FCN-338

7月3日， 艾伯维宣布维奈克拉片获NMPA批准，用于治疗既往至少接受过一种治疗的伴17p缺失的成人慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤患者（CLL/SLL）。作为全球首个获批的BCL-2抑制剂，维奈克拉此次获批新适应证不仅填补了复发难治高危患者的治疗空白，更标志着中国CLL精准靶向治疗进入新阶段。维奈克拉：拉开BCL-2靶向治疗序幕维奈克拉是目前全球唯一获批上市的选择性 BCL-2 抑制剂。 在多种血液肿瘤中， BCL-2 会阻止肿瘤细胞凋亡 。 维奈克拉正是通过靶向BCL-2蛋白，帮助恢复肿瘤细胞的凋亡 过程 ，从而达到治疗目的。维奈克拉由艾伯维和罗氏共同开发。在美国市场，由艾伯维与罗氏旗下的基因泰克联合负责商业化；而在美国以外地区，则由艾伯维主导商业化进程。该药物于2016年首次获得美国FDA批准上市，用于治疗至少接受过一种疗法治疗的染色体17p缺失异常的慢性淋巴细胞（CLL）白血病患者。 此后，其适应证不断拓展，目前主要覆盖急性髓性白血病（AML）、慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）。2020年12月，维奈克拉在中国首次获批，适应证为急性髓性白血病（联合用药）。此次在中国获批新适应证是基于全球多项研究数据，其中包括一项以中国患者为主体的II期开放标签多中心试验。 该研究共入组69名既往至少接受过一种治疗、且伴有17p缺失的复发/难治性CLL/SLL患者（其中46.4%的患者曾经历B细胞受体抑制剂治疗失败），采用维奈克拉单药400mg治疗。结果显示，主要研究终点总体反应率（ORR）高达72.5%。CLL/SLL是一种好发于中老年人群的慢性血液肿瘤。随着我国老龄化进程加速，其发病率持续上升。17p缺失在复发或难治性CLL病例中发现率高达30%以上，是CLL患者预后的高危影响因素。这类患者长期以来深陷“疾病进展后无有效药物可用”的困境，在现有标准治疗下，中位生存期往往不足5年。维奈克拉的获批，为该类患者提供了新的治疗选择。国产创新力量崛起BCL-2基因家族在细胞凋亡通路中扮演着核心角色，主要通过调节胞内的促凋亡和抗凋亡信号之间的平衡发挥作用。BCL-2蛋白主要位于线粒体外膜，通过减少细胞色素C和SMAC等促凋亡因子的释放来抑制细胞凋亡，其功能失调与癌症发生密切相关。BCL-2抑制剂正是通过特异性结合BCL-2，阻断其抗凋亡功能，从而诱导癌细胞死亡。然而，BCL-2是一个公认的“难成药”靶点。自1984年靶点发现至今40余年，全球范围内仅有维奈克拉成功突围。作为全球首个上市的BCL-2抑制剂，维奈克拉已在包括美国在内的80多个国家/地区获批。其市场表现持续亮眼，根据艾伯维财报，2023年销售额达到22.8亿美元，同比增长13.9%；2024年全球销售额进一步攀升至25.83亿美元（+12.9%）；2025年第一季度销售额为6.65亿美元（+12.3%）。在维奈克拉主导市场的背景下，国产BCL-2抑制剂研发已进入竞速阶段。目前，亚盛医药的力胜克拉（Lisaftoclax）和百济神州的索托克拉（Sonrotoclax）处于领先地位，均已向国家药监局递交新药上市申请（NDA）。诺诚健华的Mesutoclax（ICP-248）紧随其后，处于III期临床阶段。此外，复创医药的FCN-338和正大天晴的TQB3909也处于II期研究阶段。2024年11月16日，力胜克拉的新药上市申请（NDA）已获CDE的受理，并拟纳入优先审评，用于治疗难治性/复发慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者。Lisaftoclax是全球第二个递交NDA的 BCL-2 抑制剂和中国首个递交NDA并进入优先审评的国产原研 BCL-2 抑制剂。目前， 力胜克拉 共有4项全球注册III期临床正在进行，覆盖CLL/SLL、 急性髓系白血病（AML）、骨髓增生异常综合征（MDS）几大适应证。而就在前不久，维奈克拉治疗骨髓增生异常综合征（MDS）的一项III期临床试验（VERONA）宣布失败。在2025年ASCO年会上，亚盛医药口头报告了力胜克拉联合去甲基化药物阿扎胞苷治疗初治或既往接受过维奈克拉治疗的髓系恶性肿瘤患者的Ib/II期临床研究最新数据。这是国际上首次报告一种BCL-2抑制剂克服另一种BCL-2抑制剂耐药的临床研究。数据显示，截至2025年4月，在28例既往维奈克拉耐药的复发/难治AML/混合表型急性白血病（MPAL）患者中，22例疗效可评估，总反应率（ORR）为31.8%。获得治疗反应的患者既往均接受过包括维奈克拉在内的多线治疗，且大部分（71%）患者基线存在TP53突变并伴随复杂染色体核型。安全性方面，耐受性良好，可控，常见不良反应主要为血液学事件。该结果初步显示了Lisaftoclax在维奈克拉治疗失败患者中克服耐药的潜力。百济神州开发的索托克拉是一款旨在实现更深、更持久靶点抑制的强效、高选择性BCL-2抑制剂。据公司介绍，索托克拉在临床前研究和肿瘤模型中显示出更高的效力和选择性，并有望具备克服耐药性的潜力。2025年4月28日，CDE受理了索托克拉用于治疗既往接受过治疗的CLL/SLL成人患者的NDA并纳入优先审评。紧接着在5月12日，CDE又受理了其用于治疗既往接受过抗CD20治疗和BTK抑制剂（BTKi）治疗的套细胞淋巴瘤（MCL）成人患者的NDA，同样纳入优先审评。索托克拉有望成为百济神州继泽布替尼之后在血液肿瘤领域上市的又一重磅自研产品，进一步巩固其在CLL/SLL等治疗领域的地位。在2025年欧洲血液学协会（EHA）大会上，百济神州公布了索托克拉联合其BTK抑制剂百悦泽（泽布替尼）用于R/R CLL和R/R MCL患者的I期研究最新结果：在R/R CLL患者中，ORR高达96%；在R/R MCL患者中，ORR达到79%。诺诚健华的Mesutoclax于2025年5月获得CDE授予突破性疗法认定（BTD），用于治疗BTK抑制剂耐药后的复发/难治性套细胞淋巴瘤（R/R MCL）患者，成为中国首个获得BTD认定的BCL - 2抑制剂。在2024年EHA年会上公布的II期临床试验数据显示，在100mg剂量组中，ORR高达100%，完全缓解率（CR）达到50%，为R/R MCL患者带来了新希望。目前，Mesutoclax正在中国和全球开展多项临床试验，包括联合奥布替尼一线治疗CLL/SLL的注册性III期临床试验以及治疗AML的试验。结语从全球首个BCL-2抑制剂维奈克拉的成功突围，到以亚盛医药 力胜克拉 、百济神州索托克拉为代表的国产创新药相继冲刺上市，BCL-2药物研发格局已从最初的“无人区”迈向 “竞速赛道”。来源：创新药

4月21日，正大天晴在国内登记了一项Bcl-2抑制剂TQB3909的III期临床试验，适应症为复发或难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞白血病：  Bcl-2是血液瘤领域的热门靶点。今天我们一起梳理一下目前Bcl-2领域的竞争格局和专利情况。 一、Bcl-2领域竞争格局  目前国内已有三款Bcl-2抑制剂获批上市，分别是来自艾伯维的Venetoclax、亚盛医药的Lisaftoclax和百济神州的Sonrotoclax。它们获批的适应症分别如下： 药物名称 公司 获批适应症 Venetoclax 艾伯维 与阿扎胞苷联合用于治疗因合并症不适合接受强诱导化疗，或者年龄75岁及以上的新诊断的成人急性髓系白血病（AML）患者。 Lisaftoclax 亚盛医药 既往经过至少包含布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂在内的一种系统治疗的成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者。 Sonrotoclax 百济神州 用于治疗既往接受过至少包含布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂在内的一种系统治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）成人患者，以及既往接受过至少两种系统性治疗（含布鲁顿酪氨酸激酶[BTK]抑制剂）的复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）成人患者  除了已获批上市的三款Bcl-2抑制剂，另有多款药物处于临床开发阶段，按照其进入临床试验的顺序，分别如下： 药物名称 公司 开发阶段 FCN-338 复创医药 临床II期 TQB-3909 正大天晴 临床III期 Mesutoclax 诺诚健华 临床III期 TGRX-814 塔吉瑞 临床II期 Surzetoclax 艾伯维 临床II期 LP-108 麓鹏制药 临床I期 BGB-21447 百济神州 临床I期 二、化合物结构及专利情况  众所周知，专利是创新药研发过程中的核心资产，更是守护创新药商业价值的关键保障。其中，化合物专利作为核心基础专利，其权利稳定性与自由实施（FTO）可行性，直接决定着创新药研发的成败与市场价值，堪称整个新药开发过程中的执牛耳者。  首先，我们梳理当前已上市及处于临床阶段的 Bcl-2 抑制剂分子结构。截至目前，已公开化学结构的 Bcl-2 抑制剂如下： 通过专利检索，可以查询到这些Bcl-2抑制剂在国内的化合物专利状态分别如下： 药品名称 对应化合物专利 专利状态 Venetoclax CN102448959B 授权 CN104876927B（分案） 授权，权利要求1的通式被无效 Lisaftoclax CN109311871B 授权 CN110483501B（分案） 授权 Sonrotoclax CN112437772B 授权 CN117430601A（分案） 实质审查中 CN117683029A（分案） 实质审查中 TQB-3909 CN112888687B 授权 CN116199686A 实质审查中 Mesutoclax CN116419753B 授权 Surzetoclax CN119053610A 实质审查中  可以看出，在已公开化学结构的 Bcl-2 抑制剂中，除尚处于临床 Ⅱ 期早期阶段的 Surzetoclax 外，其余品种均已在国内取得化合物专利。然而，获得专利授权仅为管线研发过程中知识产权布局的第一步。化合物能否实现自由实施（即是否落入他人专利权保护范围），以及专利本身是否具备足够稳定性以应对无效宣告挑战（即专利质量），才是对研发项目真正的考验。接下来，我们逐一分析一下各家分子的可自由实施情况，以及核心化合物专利本身的成色。 1. Venetoclax Venetoclax作为最早开发上市的Bcl-2抑制剂，其分子结构并未落入任何其他已有专利范围，具有充分的可自由实施度。查询其化合物专利审查过程可以发现，专利审查员在母案审查中并未提出有关新颖性和创造性的审查意见，而在分案审查中则引用了一篇艾伯维此前的专利CN1906183A针对创造性提出了质疑。 值得一提的是，艾伯维的化合物专利进入中国后的分案CN104876927B，扩大了保护范围，并且获得了授权，后被亚盛医药和自然人侯晓菲发起无效申请，2022年10月，国家知识产权局判定该化合物专利部分无效，尤其是涉及通式保护的权利要求1已被成功无效，无疑为后续结构类似物在中国的开发扫清了障碍，但涉及具体分子的从属权利要求仍然有效，稳定性很强。 2. Lisaftoclax 亚盛医药的Lisaftoclax是首款上市的中国原创Bcl-2抑制剂，也是全球第二款上市的Bcl-2抑制剂。主要是在维奈克拉的结构基础上将“四氢吡喃”替换成了“二氧六环”，并将环己烯上的偕二甲基改造为螺环。专利CN109311871B已授权，保护了具体分子，分案CN110483501B保护通式化合物，该篇专利在说明书中提供了包括Lisaftoclax在内的多个化合物的从蛋白抑制活性、细胞增殖抑制活性到药代动力学性质（如半衰期和生物利用度）的全套数据，具备全面的数据基础，专利稳定性强。 3. Sonrotoclax 百济神州的Sonrotoclax是国内第三款上市的Bcl-2抑制剂，主要结构修饰在于哌嗪环替换了螺哌啶环，同时将环己烯环替换为了吡咯环，授权的核心化合物专利CN112437772B保护了通式、具体化合物以及相应的用途，预估专利到期日是2039-04-29。另外还有两篇分案CN117430601A和CN117683029A处于审查阶段，这也是专利期限延长制度实施以来，企业最常用的专利申请策略。 4. FCN-338 复创医药即复星医药子公司开发的Bcl-2抑制剂FCN-338曾经在2020年与礼来公司达成交易，交易额4.4亿美元，在当时也是一笔不小的交易，但2年后，复星医药发布公告宣布礼来决定终止许可合作，官方发布是由于礼来研发管线策略发生调整，但内情不得而知，后复星医药继续开发，但进展缓慢，只是在2025年中欧洲血液学年会上公布了I期研究结果。 5. TQB-3909 如前文所述，正大天晴刚在国内登记了一项Bcl-2抑制剂TQB-3909的III期临床试验。TQB-3909的专利突破策略是在结构末尾的苯环上引入三氟甲基，仔细分析艾伯维中国专利授权范围，不难发现，其通式中限定的R72是烷基，其是未取代的或被一个或两个F取代，因此正大天晴的专利分析可谓做得十分到位，进行了非常“取巧”的设计。同样的，正大天晴也参考了亚盛的Lisaftoclax，将四氢吡喃替换为二氧六环。其中国专利CN112888687B已授权，还有一篇分案专利在实审过程中。 6. Mesutoclax 诺诚健华于2026年2月26日宣布其研发的Bcl-2抑制剂Mesutoclax（ICP-248）联合BTK抑制剂奥布替尼一线治疗慢性淋巴细胞白血病/小淋巴白血病(CLL/SLL)的注册性III期临床试验完成患者入组。Mesutoclax化合物专利的突破策略是在哌嗪环上进行了甲基取代，据称这一修饰主要是阻断类似于Venetoclax的M27代谢产物的产生，提高体内生物利用度。但Mesutoclax化合物仍然落入艾伯维中国分案专利CN104876927B权利要求1通式的范围内，但目前看该通式已被成功无效，诺诚健华成功“搭便车”，可谓“取巧”。 另外，笔者还疑惑于在艾伯维Venetoclax和亚盛医药Lisaftoclax的化合物专利均已经公开的情况下，Mesutoclax仅仅是在哌嗪环上进行了甲基修饰，其化合物专利为何还能够被授权？为此笔者查询了该化合物专利的审查过程，发现Mesutoclax化合物专利的审查过程可谓十分曲折，审查员在授权前发了三次通知书，每次都涉及到新颖性或创造性的实质性问题，并且其中引用的一篇艾伯维的专利中同样已经公开了哌嗪环被甲基取代的化合物。另外，Mesutoclax的专利说明书中仅记载了化合物的酶活性和细胞活性，并未记载生物利用度数据。因此，可以说虽然该专利已经授权，但其稳定性存在严峻的挑战。 7. TGRX-814 深圳塔吉瑞也有一个Bcl-2抑制剂TGRX-814处于临床II期，该产品适应症与上述产品有所区别，针对的是复发/难治非霍奇金淋巴瘤患者。通过其公开的专利检索，并通读说明书中提供的试验数据，推测其结构可能为： TGRX-814突破专利的点在于将艾伯维的维奈克拉中尾段的亚烷基氢进行氘代，该种改造方式也是药化领域的一个常规操作，但是专利性和侵权判定上却一直存在争议，目前中国专利CN108658938B倒是已经授权，授权的点可能在于正是该种改造过于常规，说明书中提供的数据较多，不仅提供了酶活性、细胞活性，还提供了如肝微粒代谢试验、代谢稳定性试验、大鼠药代动力学试验等数据。 8. Surzetoclax 艾伯维一直想开发维奈克拉在多发性骨髓瘤患者中的应用，但2019年和2023年接连宣布两项III期临床试验均未达到终点，虽两度折戟也并未放弃，而是专门针对多发性骨髓瘤，又设计开发了一款新的分子Surzetoclax，与维奈克拉主要区别在于哌嗪和环己烯之间的大环冠醚，专利CN119053610A还在审查过程中。 9. LP-108 乐托克拉（LP-108）是麓鹏制药的BCL-2抑制剂。开发的适应症包括复发难治（R/R）CLL/SLL和非霍奇金淋巴瘤（NHL），目前处于II期临床试验阶段。 10. BGB-21447 BGB-21447是百济神州开发的第二款Bcl-2抑制剂，目前仍处于I期临床试验阶段。根据百济神州自身宣传，BGB-21447可对BCL-2野生型和多种耐药突变型（包括G101V、D103Y等）进行高效靶点抑制。 三、总结 自首款 Bcl-2 抑制剂维奈克拉（Venetoclax）2016 年在美国上市后，长期独占全球 Bcl-2 靶点药物市场。直至 2025 年，亚盛医药率先打破其垄断格局，成功推出全球第二款 Bcl-2 抑制剂 Lisaftoclax，此后该赛道入局者持续增加，行业竞争日趋白热化。 当前，全球已上市及进入 III 期临床阶段的五款 Bcl-2 抑制剂，虽均已取得核心化合物专利授权，但专利自由实施度与权利稳定性参差不齐。其中，亚盛医药通过成功挑战艾伯维的核心专利，不仅为自身产品扫清商业化障碍，也为后续同类靶点玩家释放了关键专利空间。 进一步结合各药物分子结构与化合物专利文本分析可见：部分产品通过较早的专利布局形成专利壁垒，另有企业在核心化合物专利中完整披露关键试验数据，大幅提升了专利稳定性；反观分子结构高度相似、布局时间较晚且专利申请中数据披露不完善的品种，其专利稳定性堪忧。而目前国内的创新药普遍需要全球布局与 BD 合作，海外尤其美国对化合物专利的保护范围更广，这类结构极为相近但试验数据记载有限的产品，在海外面临专利被驳回、遭遇侵权诉讼及无法自由实施的风险将进一步放大，出海专利隐患更为突出。