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【导读】 在许多肿瘤中，泛素连接酶MDM2的高表达是p53失活的主要原因，使其成为一个有希望的治疗靶点。然而，MDM2抑制剂在临床试验中失败，因为p53诱导的反馈增强了MDM2的表达。因此迫切需要找到一种有效的适应性基因型或靶标组合。 8月30日，中山大学李轩教授团队在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表了研究论文，题为“Synthetic lethality of combined ULK1 defection and p53 restoration induce pyroptosis by directly upregulating GSDME transcription and cleavage activation through ROS/NLRP3 signaling”，本研究中，研究人员通过高通量筛选，确定ULK1是MDM2抑制剂APG115的合成致死基因。结果表明，ULK1的缺失显著增加了敏感性，细胞发生典型的焦亡。在机制上，p53通过直接介导GSDME转录诱导基础水平的焦亡，从而促进焦亡的发生。此外，ULK1缺失减少了线粒体自噬，导致受损线粒体的积累和随后活性氧(ROS)的增加。这反过来又通过NLRP3-Caspase炎症信号轴切割和激活GSDME。另外，铂耐药肿瘤中线粒体自噬增强，ULK1耗竭/p53激活对这些肿瘤具有协同致死作用，直接通过GSDME诱导细胞焦亡。 https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-024-03168-8#Sec24 背景知识 01 肿瘤蛋白p53 (TP53)是细胞命运的核心决定因素，通过直接转录激活调控细胞周期阻滞和程序性细胞死亡途径的激活等细胞过程。在绝大多数肿瘤中P53是无活性的。虽然野生型p53基因在肿瘤中的比例高达50%，但泛素连接酶MDM2通过蛋白酶体途径介导其泛素化及随后的降解，最终导致p53蛋白的功能缺陷。抑制MDM2活性以恢复p53功能被高度期待作为这一野生型肿瘤亚群的临床治疗策略。然而，由于MDM2的反馈激活等机制，现有的MDM2抑制剂的临床应用时间有限，且不良反应较大。临床试验的结果并不令人满意，这凸显了确定辅助治疗靶点以优化治疗策略的迫切需要。 细胞焦亡是一种新发现的不同于细胞凋亡的程序性细胞死亡方式，其发生需要炎症性半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(caspase)裂解和激活一类GSDM家族蛋白。GSDM裂解释放该蛋白的N末端结构域，导致细胞的裂解性死亡。GSDM家族蛋白的表达是细胞焦亡激活的关键决定因素。以往的研究从多个阶段和多个角度探讨了细胞内GSDM家族基因表达的调控，包括DNA甲基化、转录调控和蛋白质稳定性控制。这些研究结果表明，肿瘤中GSDM家族成员的失活或低表达是促进肿瘤进展和治疗抵抗的关键因素。炎症小体通路的激活是细胞焦亡的重要触发因素。然而，既往的研究主要集中在炎症小体通路在单核巨噬细胞中的作用，其是否参与上皮源性细胞的焦亡尚不清楚。 P53激活联合ULK1缺乏可启动细胞焦亡 02 研究人员进一步研究了为什么MDM2i治疗和ULK1缺乏能有效杀死癌细胞。研究人员先用APG-115预处理ULK1敲除细胞24小时，发现死亡的细胞显示出明显的细胞焦亡形态，有类似囊泡的结构从细胞膜和胞质中向细胞一极聚集。此外，通过流式细胞术检测Annexin V/碘化丙啶(PI)双阳性细胞的比例，发现在用MDM2i处理的ULK1敲除细胞中，双阳性细胞的比例显著快速增加；这种效应与在最初仅Annexin V阳性、然后逐渐变为PI阳性的凋亡细胞中观察到的效应显著不同，这表明在此条件下细胞膜的通透性发生了快速变化。此外，研究人员进行了乳酸脱氢酶(LDH)检测，观察到在用APG-115处理的ULK1敲除细胞中，LDH迅速释放到细胞外。这些结果表明，MDM2抑制剂与ULK1缺乏相结合可导致癌细胞发生强效的细胞焦亡，表现为细胞膜孔形成和细胞肿胀。为了阐明p53激活和ULK1缺乏在诱导细胞焦亡中的不同作用，研究人员在癌细胞中过表达p53或敲除ULK1，并用TNFα+cycloheximide（CHX）处理以诱导经典的细胞焦亡。为了揭示合成致死的潜在机制，研究人员检测了细胞在MDM2i/ULK1耗竭后GSDMs的mRNA表达。研究结果表明，APG-115诱导的p53激活仅显著增加了GSDME的表达水平，而对其他任何GSDM均未观察到类似效应。另外，蛋白质免疫印迹实验分析显示，ULK1敲除增强了GSDME的切割，而GSDMD的切割未显示出显著激活。总之，这些结果表明，p53和ULK1可通过不同的机制调节细胞焦亡，其中p53可能促进GSDME mRNA的转录，而ULK1缺乏则可增强GSDME蛋白的切割和激活，从而分别诱导细胞焦亡。 P53激活与ULK1缺乏相结合可引发细胞焦亡 线粒体自噬功能缺陷与p53激活相结合可用于逆转铂类药物耐药性 03 铂类药物通常被用作治疗实体肿瘤的主要药物，而对这种药物的耐药性是肿瘤复发和转移的主要诱因之一。研究人员已经发现，线粒体自噬在这一过程中扮演着关键角色。为了研究铂类药物耐药的机制并探索可能的治疗策略，研究人员将两个野生型p53细胞系（A549和A2780）用亚致死浓度的铂类药物处理较长时间，从而产生了对铂类药物耐药的细胞系（A549/DDP和A2780/DDP）。随后通过MTT实验确认了耐药程度。随后，通过蛋白质免疫印迹实验分析发现，耐顺铂细胞株中与自噬相关的关键基因表达水平升高，而与细胞焦亡相关的关键基因GSMDE表达水平显著降低。此外，在TNFα + CHX处理24小时后，与敏感细胞相比，耐顺铂细胞中乳酸脱氢酶的释放显著减少，Annexin V/PI双阳性信号显著降低。这些发现表明，在耐顺铂细胞株中，自噬增加，而细胞焦亡受到显著抑制。因此，可以合理地假设，靶向自噬和p53介导的细胞焦亡的联合疗法可能逆转顺铂耐药性。为了验证这一假设，研究人员采用MTT法进行了药物联合试验，结果显示，ULK1敲低联合APG-115治疗可有效诱导耐顺铂细胞死亡。该研究结果表明，线粒体自噬的激活和GSDME表达的降低可能在赋予肿瘤细胞顺铂耐药性方面发挥关键作用。此外，同时使用ULK1抑制剂和激活p53的联合治疗显示出有效消除耐药细胞的潜力，为潜在的临床干预在顺铂耐药患者中的应用提供了理论基础。 研究小结 04 总之，研究人员开发了一种创新的方法，结合MDM2抑制剂治疗，靶向与自噬相关的关键基因，以有效增强细胞焦亡，诱导肿瘤细胞死亡。这种组合疗法的协同作用及其潜在的分子机制的阐明表明，过度激活自噬的癌症对MDM2抑制剂更敏感。 这一发现为激活p53的抗肿瘤疗法开辟了新的途径。此外，本研究 为选择铂类耐药患者的临床治疗策略提供了重要的理论依据。 【参考资料】 https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-024-03168-8#Sec24 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门推荐活动 点击免费报名 🕓 上海｜09月11日 ▶ 微驭万物-单细胞空间组学技术前沿与临床应用研讨会 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会 🕓 上海｜11月15日-16日 ▶ 2024第一届中国类器官转化医学大会 点击对应文字 查看详情

扭亏为盈一直是国内对未有盈利上市的Biotech的最大希冀。在资本寒冬下，一些Biotech已经走出亏损成功上岸，为中国创新药行业大大振奋了坚守与砥砺的信心。致力于在肿瘤等领域开发创新药物的领先的生物医药企业——亚盛医药（6855.HK）就成为了2024上半年最耀眼的港股创新药企之一。 日前，亚盛医药公布2024年中期业绩。报告期内，公司在“全球创新”战略引导下，在对外合作、商业化、临床开发等方面均取得突破性进展。值得一提的是，2024年上半年公司总收入创新高，并首次实现盈利。 8月22日半年报发布后，亚盛医药已经连续两个交易日股价上涨，昨日涨幅近13%，成为港股医药板块领涨股。昨日收盘价32.4港元创下一年内新高，公司总市值突破百亿港元大关。 报告期内，亚盛医药收入创新高，实现收入人民币8.24亿元，较去年同比增长477%，主要来源于产品销售收入和对外合作授权收入等。公司首次实现扭亏为盈，净利润达人民币1.63亿元。 报告期内，公司首个上市品种奥雷巴替尼（商品名：耐立克）的商业化快速推进，实现销售收入人民币1.13亿元，较去年下半年环比增长120%，较去年上半年同比增长5%。 公司与跨国制药企业武田就耐立克签署了一项独家选择权协议。一旦选择权被行使，武田将获得开发及商业化耐立克的全球权利许可，惟中国大陆、中国香港特别行政区、中国澳门特别行政区、中国台湾等地区除外。亚盛医药已收到选择权付款人民币7.2亿元和股权投资款项人民币5.4亿元。 公司现金流持续获得改善，保持稳健充沛：截至2024年6月30日，货币资金余额为人民币11亿元；截至2024年7月初，货币资金余额为人民币18亿元。 01 开启重磅全球合作，达成中国小分子肿瘤药最大BD 亚盛医药一直积极寻求全球合作伙伴，在报告期内与跨国制药企业武田就耐立克达成独家选择权协议。 该合作总交易额达人民币93.6亿元，包含7.2亿元的选择权付款，和共计86.4亿元的选择权行使费及额外的潜在里程碑付款。同时，公司还将获得基于年度销售额双位数的递增销售分成。截至目前，此项合作为国内小分子肿瘤药领域的最大的对外权益许可。此外，亚盛医药还获得武田的股权投资。 该合作充分彰显了耐立克在全球的临床和商业化价值，也为其将来的全球商业化进程奠定了基石。目前，亚盛医药已收到武田人民币7.2亿元的选择权付款和人民币5.4亿元的股权投资款项。 02 耐立克商业化快速推进，造血能力不断增强 随着公司原创1类新药耐立克的首个适应症于2023年1月获纳入医保；新适应症于2023年11月获批，耐立克正不断释放增长空间，亚盛医药的商业化造血能力也在逐步增强。报告期内，耐立克实现销售收入人民币1.13亿元，环比增长120%，同比增长5%。 亚盛医药正快速推进上市品种的商业化。截至2024年6月30日，耐立克的全国准入医院和DTP药房共达到670家，其中准入医院数量较去年底增长达79%。继去年11月新适应症获批至今年6月30日，耐立克已获20个省83个城市114个项目的重特大疾病补充保险或惠民保报销，其中在河北省、海南省、内蒙古自治区、无锡、湖州、深圳、烟台等20个省级或者地市被纳入惠民保特殊药品目录，大大减轻患者就医负担，提高用药可及性。 作为中国首个获批上市的第三代BCR-ABL抑制剂，耐立克的临床价值和潜力在报告期内不断得到国内外肿瘤领域的权威认可。2024年1月，该药物获纳入美国国家综合癌症网络（NCCN）慢性髓细胞白血病（CML）治疗指南；此外，耐立克于报告期内获2024 CSCO恶性血液病诊疗指南升级推荐，涉及CML、费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）领域的治疗，并新增多项I级推荐。 今年7月，耐立克在中国澳门获批上市，获批的适应症分别为治疗任何酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药、并伴有T315I突变的CML慢性期（-CP）和加速期（-AP）的成年患者；以及治疗对一代和二代TKI耐药和/或不耐受的CML-CP成年患者。这是该药物继在中国内地获批上市后的又一重大里程碑。 03 全球创新成果斐然，8项注册临床全面推进 在"全球创新"的战略引导下，亚盛医药于报告期内在临床开发方面取得多项里程碑进展，全球临床布局持续高速推进。截至目前，公司两大核心品种，耐立克及Bcl-2抑制剂APG-2575（Lisaftoclax）共斩获11项注册临床试验许可，其中3项已经完成，其他8项正全力推进。 2024年2月，耐立克获美国食品药品监督管理局（FDA）许可开展一项全球注册III期临床研究，用于治疗既往接受过治疗的CML-CP成年患者。这是耐立克获美国FDA许可的首个注册III期临床研究，也是亚盛医药全球血液肿瘤布局的重要一步。 而在血液肿瘤之外，耐立克于今年6月获国家药品监督管理局（NMPA）药物审评中心（CDE）临床试验许可，开展其针对系统性全身治疗失败的琥珀酸脱氢酶（SDH）缺陷型胃肠间质瘤（GIST）患者的全球注册III期临床研究，这是公司在实体瘤领域临床开发的重大里程碑。 此外，亚盛医药也在同步深耕Bcl-2选择性抑制剂APG-2575（Lisaftoclax）在血液肿瘤领域的临床布局。报告期内，APG-2575（Lisaftoclax）获CDE临床试验许可，开展一项该品种联合阿扎胞苷（AZA）一线治疗新诊断的中高危骨髓增生异常综合征（MDS）患者的注册III期临床研究，此为APG-2575（Lisaftoclax）获批开展的第四个注册III期临床研究。 04 耐立克商业化快速推进，造血能力不断增强 作为始终聚焦全球创新的创新医药企业，亚盛医药打造了一条具有"First-in-class"与"Best-in-class"潜力的高价值产品管线，已在中国、美国、澳大利亚、欧洲及加拿大开展40多项临床试验。多管线品种在多领域的治疗潜力不断得到探索和验证，多项临床进展接连在各大国际学术会议上获得披露，进一步展现公司的产品研发优势与全球临床开发实力。 报告期内，亚盛医药三个重点品种耐立克、APG-2575（Lisaftoclax）和APG-2449的四项临床进展入选2024美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，这也是公司连续第七年在ASCO年会亮相。其中，耐立克治疗TKI耐药的SDH-缺陷型GIST患者的最新数据获口头报告。数据表明，耐立克在SDH-缺陷型GIST这一目前尚无标准治疗方案的疾病领域显示出良好的治疗前景，患者的临床获益率（CBR）达92.3%，中位无进展生存期（PFS）为 25.7个月。FAK/ALK/ROS1三联TKI APG-2449在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的最新数据也获ASCO年会展示，再次体现了该品种在NSCLC领域的治疗潜力。 而在今年6月举办的2024年欧洲血液学协会年会（EHA 2024）上，亚盛医药展示了五项研究的最新进展，涉及耐立克、APG-2575（Lisaftoclax）和APG-5918三个重点品种，充分展现公司在血液肿瘤的竞争实力。耐立克有三项研究入选EHA 2024，其中一项在2023年美国血液学会（ASH）年会公布的数据基础上，更新了耐立克治疗CML和Ph+ ALL患者的中位1年随访数据。数据显示，耐立克在经过多个TKI治疗（包括对ponatinib或/和asciminib耐药），伴有或不伴有T315I突变的患者中，都表现出优异持续的临床疗效，且长期药物耐受性良好。 APG-2575（Lisaftoclax）在今年的ASCO年会和EHA年会上也有多项临床进展入选，均展现了该品种在多个血液肿瘤领域的治疗潜力。在本届ASCO年会上，亚盛医药展示了APG-2575（Lisaftoclax）联合AZA治疗初治（TN）或复发/难治性（R/R）急性髓性白血病（AML）患者的Ib/II期临床研究的最新积极数据、APG-2575（Lisaftoclax）单药或联合治疗华氏巨球蛋白血症（WM）患者的全球多中心Ib/II期研究最新积极数据。而在EHA 2024上，APG-2575（Lisaftoclax）治疗 R/R多发性骨髓瘤（MM）或免疫球蛋白轻链（AL）淀粉样变性患者的最新积极数据获展示。 此外，耐立克、APG-115、APG-2449和APG-5918四个品种在今年美国癌症研究协会年会（2024AACR）上公布了三项临床前研究最新成果，为进一步临床探索提供了重要支持。 05 深化全球创新战略布局，迈向全新发展阶段 为配合公司长期战略及发展，报告期内，亚盛医药已向美国证券交易委员会保密递交一份关于建议首次公开发售代表公司的普通股的美国存托股份的F-1表格登记草案。 亚盛医药始终坚守"全球创新"战略，并坚持全球范围内的知识产权布局。截至2024年6月30日，公司在全球拥有520项授权专利，其中367项专利为海外授权。 亚盛医药董事长、CEO杨大俊博士表示： “2024年上半年，亚盛医药在全球BD、产品商业化及全球临床开发方面均取得了多项里程碑式进展，充分展现了公司的全球创新实力、在血液肿瘤领域的竞争优势。 报告期内，我们就耐立克与跨国制药企业武田达成高达逾人民币90亿元的全球合作，并将获得基于年度销售额双位数的递增销售分成。这是目前为止国内小分子肿瘤药的最大BD。此外，公司还获得武田5.4亿元人民币的股权投资。这一合作再次验证公司在行业的领先地位以及耐立克的全球实力，并有望在更多无药可医的领域释放临床价值。今年2月，耐立克获美国FDA许可，开展全球注册III期临床，也是该产品的全球化进程的重大里程碑。 特别值得关注的是，公司在报告期内首次实现盈利。随着耐立克被纳入国家医保目录并获新适应症上市批准，公司商业化能力持续提升。同时，公司全球临床开发全面推进，管线重点品种的适应症获得不断拓展，进一步筑牢了公司在血液肿瘤领域的坚实竞争壁垒。 未来我们将继续秉承以患者为中心、‘全球创新’的理念，进一步提升商业化能力，并加速在研品种在全球范围内的临床开发。我们期待能早日将多个全球创新药物推入国际市场，真正践行‘解决中国乃至全球患者尚未满足的临床需求’的使命，惠及全球患者，并为社会和股东创造更多价值。” 一审| 黄佳 二审| 李芳晨 三审| 李静芝