Alrizomadlin

点击蓝字 关注我们 导读 儿童肿瘤在类型、发病机制及预后等方面与成人肿瘤存在显著差异，其治疗通常采用化疗、手术、放疗、靶向治疗和造血干细胞移植等相结合的多学科综合治疗模式。由于儿童处于身体与神经系统生长发育的关键阶段，内科治疗方案的设计不仅需要关注短期疗效，更需特别权衡对患儿远期生长发育、认知功能和生存质量的影响。 2026 年 5 月，全球儿童肿瘤内科治疗领域发表了一系列极具临床影响力的学术成果，分别见于《The New England Journal of Medicine》（NEJM）、《The Lancet》、《The Lancet Oncology》、《Journal of Clinical Oncology》（JCO）、《JAMA Network Open》及《JNCI: Journal of the National Cancer Institute》等高影响力 SCI 期刊和美国临床肿瘤学会（ASCO）年会。本综述对当月在血液系统肿瘤、实体瘤靶向与细胞免疫、支持治疗与远期生存质量优化，以及全球儿科临床试验公平性等维度的重磅研究进展进行深度系统剖析，以期为儿科肿瘤学界提供前沿的学术参考。 儿童肿瘤分类与基本特征 为了建立系统性的学术框架，必须首先明确儿童肿瘤的精细病理分类。儿童肿瘤主要分为血液系统肿瘤和实体瘤两大类： 一、血液系统肿瘤白血病 ：约占儿童肿瘤的 30-35%。其中急性淋巴细胞白血病（ALL）最为常见，占小儿白血病的 75-80%；急性髓系白血病（AML）约占 15-20%；而在儿童中，慢性粒细胞白血病（CML）则相对罕见。淋巴瘤 ：约占儿童肿瘤的 10-15%，包括霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤（如伯基特淋巴瘤、弥漫大 B 细胞淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤等）。 二、实体瘤中枢神经系统肿瘤 ：即脑肿瘤，约占儿童肿瘤的 20-25%，主要包括髓母细胞瘤、胶质瘤（如星形细胞瘤、室管膜瘤等）、颅咽管瘤和生殖细胞肿瘤。神经母细胞瘤 ：起源于交感神经系统的胚胎性肿瘤，是婴儿期最常见的恶性肿瘤。肾母细胞瘤（Wilms 瘤） ：最常见的儿童肾脏恶性实体瘤，多见于 2-5 岁儿童。软组织肉瘤 ：包括横纹肌肉瘤（最常见）和非横纹肌肉瘤类软组织肉瘤。骨肿瘤 ：主要包括骨肉瘤和尤文肉瘤。肝母细胞瘤 ：儿童最常见的肝脏原发性恶性肿瘤，多见于 3 岁以下幼儿。视网膜母细胞瘤 ：起源于视网膜的胚胎性恶性肿瘤，具有强烈的遗传倾向。生殖细胞肿瘤 ：可发生于卵巢、睾丸等性腺内，亦可发生于骶尾部、纵隔等性腺外部位。 儿童肿瘤在流行病学及生物学层面的基本特征如下表所示： 表 1：儿童肿瘤基本特征汇总 特点 说明 总体发病率 约为每 10 万儿童中 10-15 例 年龄分布 多见于 5 岁以下儿童 病因 与胚胎发育、遗传易感因素关系极为密切，环境致癌因素相对次要 病理类型 以胚胎性肿瘤和血液系统肿瘤为主 预后 总体治愈率可达 70-80%，远高于成人肿瘤 血液系统肿瘤内科治疗进展 1. 人源化 CAR-T 细胞疗法 pCAR-19B 治疗复发/难治性 B-ALL 的中国多中心注册临床研究与神经毒性管理 复发/难治性（R/R）B 细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）是导致儿童及青少年白血病死亡的主要原因。在 2026 年 5 月发表的进展中，中国自主研发的首个人源化 CD19 靶向嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）回输制剂 pCAR-19B（Priscabtagene Autoleucel Injection）在关键性 II 期注册临床试验（NCT05334823）中取得了具有里程碑意义的数据1。该多中心单臂试验由国家儿童医学中心北京儿童医院、华中科技大学同济医院等 10 余家三甲医院联合开展，共纳入 89 例 3 至 21 岁的重度复发/难治性 B-ALL 患儿1。 数据分析显示，在 64 例实际接受 pCAR-19B 细胞回输的患儿中，尽管高达 75% 的患者携带至少一种高危基因改变，且 93.75% 经历过多线既往化疗甚至异基因造血干细胞移植（HSCT）失败，该制剂仍展现了极强的疗效3：最佳客观缓解率（ORR）高达 90.63%（58/64），其中完全缓解（CR）率为 78.13%（50/64），伴骨髓恢复不全的完全缓解（CRi）率为 12.50%（8/64）3。更具临床意义的是，在实现缓解的患儿中，高灵敏流式细胞术检测显示微小残留病（MRD）转阴率达到了 98.27%（57/58），提示实现了深度的骨髓清除3。中位随访 211 天时，中位缓解持续时间（DOR）为 10.61 个月，中位总生存期（OS）达到 23.92 个月，其临床表现显著优于已上市的同类进口产品3。 然而，伴随高活性的细胞因子释放综合征（CRS）与免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的发生率亦不可忽视，其发生率分别为 98.44% 和 50.00%，其中 3 级及以上重度 CRS 和 ICANS 分别占 29.69% 和 39.06%3。由于严重的脑水肿和呼吸抑制等神经症状往往进展迅速，临床管理面临严峻考验5。针对两例发生 4 级重度 ICANS 且常规静脉糖皮质激素治疗不敏感的极危重患儿，研究团队探索了联合鞘内注射地塞米松的新型干预方案5。 临床实践表明，鞘内给予地塞米松可显著降低脑脊液中一过性炎性因子（如 IL-6、CRP、PCT）的浓度，迅速将 4 级 ICANS 降至 2 级，并成功挽救了神经认知及呼吸衰竭5。更为关键的是，药代动力学及生物学评估证实，局部鞘内皮质类固醇的使用并未抑制外周血中 CAR-T 细胞的基因拷贝数扩增，亦未损害其持久性与后期的骨髓缓解深度5。这一策略改变了学术界此前因担心"免疫抑制剂会彻底消灭 T 细胞"而不敢局部用药的顾虑，极大提升了细胞疗法在儿科白血病中的安全性5。 2. Menin 抑制剂 Revumenib 移植后维持治疗的系统性评价 针对携带 KMT2A 重排（KMT2Ar）、NPM1 突变（NPM1m）或 NUP98 重排（NUP98r）等极高危遗传学异常的急性白血病（包括 AML 及混合表型急性白血病），异基因造血干细胞移植（HSCT）是唯一的治愈手段，但移植后高达 30-50% 的复发率成为影响长期存活的主要瓶颈。在 2026 年 5 月的 ASCO 年会上，公布了 Menin-KMT2A 相互作用抑制剂 Revumenib（Revuforj）用于该高危群体移植后维持治疗的汇总系统分析6。 此项汇总分析共纳入 24 例处于移植后缓解状态的高危患者，其中包含 11 名儿童和 13 名成人，中位既往系统化疗线数达 3 线（范围 1-11）6。患者在中位移植后 82 天启动 Revumenib 维持治疗，中位用药时间为 10 个月6。 研究结果显示，在新一代小分子维持治疗的压制下，中位随访 21 个月时，全体群体的 2 年总体生存（OS）率达到了极为惊人的 90.00%6。相较于未经维持治疗的同类遗传学亚型历史对照组（2 年 OS 仅为 51.00%），其生存率实现了几乎成倍的提升6。在移植时处于首次缓解（CR1）的亚组中，维持治疗期间的 1 年累积复发率为 0.00%（历史对照组为 12.00%）；而对于移植前即反复复发、在二次或更晚缓解期（CR2+）进行移植的极重度患者，其 1 年复发率也仅为 17.00%（历史对照组高达 40.00%）6。 在毒性反应方面，最常见的任意级别不良反应为血小板减少，导致了 46.00% 的患者发生剂量调整，13.00% 发生永久停药6。需要重点警示的是，Revumenib 在 17 岁以下儿科群体中的 QTc 间期延长发生率达到 21.00%，临床中需警惕严重心律失常风险6。 此外，针对 Menin 抑制剂特异性的致死性不良反应——分化综合征（DS），研究确定了专门针对儿童的用药干预指南：一旦怀疑发生 DS，对体重小于 40 kg 的儿科患儿应立即启动地塞米松 0.25 mg/kg/次 静脉给药（每 12 小时一次），直至临床症状完全缓解，这不仅可防范致命的全身炎症反应，还可最大程度保障化疗和造血干细胞移植后维持治疗的连续性6。 3. 社会医疗政策对白血病及淋巴瘤患儿生存率的因果关联分析 除了基础和临床用药突破，社会医学视角的卫生政策干预对儿童血液肿瘤预后的影响同样显著。在 2026 年 5 月发表于 JCO 增刊的一项基于 SEER-Medicaid 数据库的大样本（n=6,794，确诊年龄 ≤18 岁）前瞻性关联分析中，深入评估了 Medicaid（国家医疗补助）保险扩张对白血病和淋巴瘤患儿参保连续性及 2 年总体生存率的潜在因果关系7。 研究结果表明，在实施 Medicaid 扩张政策的区域，低收入家庭患儿在确诊前 12 个月至确诊后 2 个月内的保险连续参保率实现了 8.2% 的净增长（p<0.05，95% CI: 5.1%–11.3%）7。因政策红利获得持续保险覆盖的血液肿瘤患儿，其 2 年总生存（OS）率从 85.7% 显著提升至 86.9%；而在未推行 Medicaid 扩张、参保中断率高的对照地区，患儿生存率则由 87.7% 下降至 82.9%（政策净增获益达 6.2%，p<0.05，95% CI: 3.8%–8.6%）7。 中介效应分析显示，确诊前后的保险连续性直接解释了其中 4.9% 的生存获益7。由于儿童白血病与高侵袭性非霍奇金淋巴瘤具有进展迅速、缺乏常规筛查手段、极度依赖即刻诱导化疗的临床特点，任何由于自费额度超标、审批流转延迟或参保中断引发的给药延误，都将导致病情失控。这一发现证明，提供无断点的国家医保连续覆盖与临床新药研发具有同等重要的公共卫生价值7。 4. 加拿大儿科中心青少年治疗疗效对比研究与多学科模式探讨 青少年与青年（AYA）肿瘤患者往往面临着"介于儿科与成人之间"的治疗窘境。2026 年 5 月的 ASCO 报告中（Abstract 10024），一项涉及 6,794 例癌症患者的加拿大全国性队列研究，对比了在儿科中心接受专门治疗的青少年（15-18 岁，n=1,247）与较年轻儿童（1-15 岁）的预后差异8。其最频繁的病种包括霍奇金淋巴瘤（20%）、胶质瘤（12%）、急性淋巴细胞白血病（11%）及骨肉瘤（6%）8。 Kaplan-Meier 与多因素 Cox 模型评估证实，在纯儿科多学科体系（包括高密度的护理、心理支持和高度规范的儿科诱导/维持化疗方案）的管理下，15-18 岁青少年白血病患者的 5 年无事件生存（EFS）率（71.2%）及总生存（OS）率（83.0%）与 1 至 15 岁儿童（EFS 79.0%，OS 89.0%）相比，在统计学上无显著差异（p=0.28 与 p=0.34）8。在非中枢神经系统实体瘤及肉瘤中，青少年的生存率同样与儿童完全等同8。 该研究结论强力挑战了传统认为"青少年血液肿瘤及肉瘤预后必定差于儿童"的成见，证明只要将 AYA 患儿完全收治于专业的儿科多学科病房，并严格遵循大剂量、连续性的儿科化疗及维持方案，便能完全克服所谓的"年龄预后劣势"，从而为推动 AYA 患者内科收治模式的变革提供了科学依据8。 实体瘤精准靶向、细胞免疫与转化医学前沿 1. 酪氨酸激酶抑制剂卡博替尼在前沿维持与一线联合化疗中的多场景探索 多靶点受体酪氨酸激酶（TKI）抑制剂卡博替尼（Cabozantinib）由于能协同抑制 VEGFR2、c-MET、AXL、RET 等多条肿瘤新生血管与侵袭相关通路，近年来在儿童高危实体瘤的后线挽救中崭露头角9。2026 年 5 月，两项关于卡博替尼治疗场景前移的重要临床试验公布了关键数据。 首项研究是探讨在控制期后进行"无残留病灶/微小病灶维持"的 II 期多中心前瞻性研究CaboMain（NCT05135975）11。针对 1 年无进展生存（PFS）率预测低于 25% 的"超高危"（UHR）实体瘤患儿（包含神经母细胞瘤及骨关节肉瘤），在完成手术、放化疗及造血干细胞移植等全部常规治疗并达到稳定（SD）或更好状态后，给予卡博替尼（40 mg/m²）持续口服维持 1 年11。 中期分析结果显示（截至 2025 年 11 月 1 日，纳入 13 例已随访满 1 年的 Stratum A 超高危患儿），研究已顺利达到预设的贝叶斯优化设计疗效终点（即至少 5/18 例患儿在 1 年时无疾病进展），证明卡博替尼能够将 UHR 患儿的 1 年 PFS 显著提升至 45% 以上，从而获得了数据监察委员会（DSMC）的准许继续招募11。令人警醒的是，有 2 例自愿停药的患儿（1例神经母细胞瘤在停药 1 个月后、1例骨肉瘤在停药 5 个月后）迅速发生了广泛的复发进展，这直接证实了卡博替尼对于处于休眠状态的微小残留实体瘤病灶具有持续、强效的血管新生压制作用11。 另一项进展（JCO 2026 Suppl, Abstract 10030）则是在一线初始治疗中评估卡博替尼联合经典大剂量 MAP 方案（顺铂 + 阿霉素 + 大剂量甲氨蝶呤）的安全性和可行性10。该研究在 10 例新诊断高危转移性骨肉瘤患儿（中位年龄 11.5 岁）中进行了卡博替尼的剂量爬坡10。 研究成功确立了剂量二级（DL2，40 mg/m²，单日最大剂量 60 mg）作为后续联合化疗的推荐研究剂量（RP2D），且在关键性评估窗口期内未观察到协议规定的剂量限制性毒性（DLT），MAP 各组分的累计给药剂量和给药周期均维持良好，无因引入卡博替尼而导致的减量10。 然而，研究提示临床需警惕两种毒性的叠加：由于卡博替尼对血管内皮生长因子的阻断，6 例患者发生了需要暂停用药的 3 级及以上不良反应，包括大剂量甲氨蝶呤给药后由于协同肾毒性导致排泄延迟并引发的 3 级转氨酶升高（3例）、严重伤口愈合延迟与输液港伤口开裂（3例，包含2例 3 级切口事件），以及 1 例 3 级气胸10。为此，联合方案在后续的随机双盲 III 期研究中进行了修正：将卡博替尼的启动时间推迟至输液港置入术后至少 2-4 周，且在涉及大范围肿瘤切除、人工关节置换手术前后，需至少提前 7 天停用卡博替尼并在术后确保皮瓣完全愈合方可复药，以规避致死性大出血及骨不连风险10。 2. pan-FGFR 抑制剂厄达替尼在胶质瘤中的靶向效能与骺板骨骼毒性 成纤维细胞生长因子受体（FGFR）基因改变（尤其是 FGFR1 突变和 FGFR3-TACC3 融合）广泛存在于儿童低级别（LGG）和高级别（HGG）脑胶质瘤中15。2026 年 5 月发表的 RAGNAR II 期多中心研究儿童队列的终期分析中（Abstract 10002），披露了厄达替尼（Erdafitinib）在 11 例既往经历过手术、放疗及至少一线系统化疗失败的 FGFR 变异复发难治性胶质瘤/实体瘤儿童患者（中位年龄 13 岁）中的疗效与安全性15。 在疗效方面，厄达替尼展现了出色的实体瘤抑制活性，在低级别胶质瘤（LGG）中实现了 100% 的疾病控制率（DCR），在高级别胶质瘤（HGG）中的 DCR 也达到了 67.00%15。1 例携带 FGFR1-TACC1 融合的极危重、放化疗耐药 HGG 患儿获得了由独立评审委员会确认的部分缓解（PR），其疗效持续生存期长达 19.8 个月15。 然而，由于成纤维细胞生长因子（FGF）通路是儿童骺板（生长板）软骨细胞增殖分化和长骨生长成熟的核心调节因子，厄达替尼在儿科患者中引发了成人中未见的、极具儿科特异性的骨骼发育毒性17：高达 36.40%（4/11）的生长发育期儿童出现了生长发育障碍或肢体疼痛15。1 例发生了 3 级骨骺板滑脱（epiphysiolysis，股骨头坏死的前驱改变），另有多例发生了管状骨骨折和关节脱位15。 此外，由于高磷血症（64%）是该靶向药的药效学副反应，过高的血清磷酸盐可能加剧骨骼基质的病理性骨化15。这一数据警示临床：在使用强效 FGFR 抑制剂治疗儿童脑瘤时，必须建立严密的骨骼生长监视机制，定期行手腕部 X 线评估骨龄及双侧股骨头 MRI，一旦怀疑生长板受损或出现中度关节痛，须即刻行剂量微调、给予限磷饮食，并在生长发育完全停止前进行高度谨慎的个体化药代/药效学剂量滴定15。 3. 新型靶向小分子 APG-115 联合 Bcl-2 抑制剂治疗及双靶点 CAR-T 的多中心早期临床探索 针对复发/难治性儿童恶性肉瘤（如横纹肌肉瘤、尤文肉瘤），由于传统化疗和局部放疗的效果已达瓶颈，亟需引入全新的分子生物疗法。在 2026 年 5 月的 ASCO 年会上，公布了我国自主研发的口服高选择性 MDM2-p53 拮抗剂 Alrizomadlin（APG-115）在儿童实体瘤中的首个前瞻性临床试验数据（Abstract 6513）20。 该多中心研究招募了多例复发难治的肉瘤患儿21。研究表明，APG-115 通过阻断 MDM2-p53 蛋白-蛋白相互作用，在野生型 p53 的儿童肉瘤中表现出了强烈的诱导细胞凋亡和生长的压制功效21：在单药治疗队列中，1 例多线复发的横纹肌肉瘤患儿获得了持续的完全缓解（CR）21。 而在 APG-115 联合选择性 Bcl-2 抑制剂 Lisaftoclax（APG-2575）的联合用药队列中，在 17 例可评估疗效的极危重患儿里获得了 23.50% 的客观缓解率（ORR），其中包括 1 例尤文肉瘤患儿获得 CR，另有 3 例获得部分缓解（PR）21。该结果首次证实了 MDM2 与 Bcl-2 双通路协同阻断在儿科肉瘤中的可行性，目前已被国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）纳入"火花计划"（SPARK Plan），进行多场景的儿科实体瘤前瞻性开发21。 在细胞免疫治疗领域，旨在攻克儿童实体瘤物理微环境屏障与免疫抑制逃逸的全球最大规模 CAR-T 临床试验——NexTGen项目在美英两地启动了广泛招募22。该试验由英国癌症研究中心（CRUK）和美国国家癌症研究所（NCI）共同资助，计划纳入 60 例经大剂量放化疗失败的复发性横纹肌肉瘤、尤文肉瘤及促结缔组织增生性小圆细胞瘤患儿22。 由于单一靶点 CAR-T 在实体瘤中极易因靶点丢失或抗原异质性导致免疫逃逸，NexTGen 团队通过"first-in-human and child"设计，利用 Reprogramming 技术同时靶向两个不同的恶性实体瘤靶点，并集成了两套异质性的 T 细胞辅助活化平台，以极大地提升 CAR-T 细胞在实体肿瘤实质内部的浸润深度和穿透力，致力于在儿童实体瘤免疫中取得突破22。 另外，针对罕见血管源性肉瘤——上皮样血管内皮瘤（EHE），ASCO 2026 会议上也公布了 nab-sirolimus（SARC046 试验）以及 TEAD 抑制剂 ODM-212 治疗的最新转化医学设计，标志着针对极端孤儿实体瘤的内科靶向探索正进入快速通道23。 4. 液体活检（ctDNA）在儿童实体瘤精准诊断与 GAIN 研究中的应用 由于活检手术对幼小儿童具有较高的创伤性与麻醉风险，且单点活检难以克服胚胎性肿瘤高度的异质性，液体活检（外周血循环肿瘤 DNA，ctDNA）在儿科肿瘤中的应用正经历爆发式增长。 2026 年 5 月发表的前瞻性队列分析（GAIN 研究）证实，在儿童和青年进展期实体瘤患者中，外周血 ctDNA 的检测具有极高的基因改变捕获率与临床指导价值24。在包括神经母细胞瘤、骨肉瘤和横纹肌肉瘤在内的恶性实体瘤中，通过无创的 ctDNA 高通量分子谱检测，可精准捕获诸如 ALK 扩增（神经母细胞瘤）、TP53 缺失等关键耐药遗传变异，其基因谱特征与实体肿瘤组织活检的一致性极高14。 在 2026 年 5 月举办的亚洲儿科肿瘤学术会议上，专家组达成共识：鉴于发展中国家及中低收入国家（LMICs）普遍缺乏小儿微创活检设备及小儿麻醉专家，外周血 ctDNA 应当被推荐作为无创早期分期、MRD 动态监测以及耐药 clonal 演变预警的重要诊断工具26。 在治疗随访中，ctDNA 浓度的一过性反弹往往比常规临床影像学（如 CT、MRI）能提前 3 至 6 个月提示原发灶的复发或微小远端转移，从而为内科医师争取到了极宝贵的挽救性靶向或二线化疗干预时间窗口14。 5. 患者衍生异种移植（PDX）平台与 COG 协作网对 FDA 儿科适应症批准的支撑 儿童肿瘤的分子分型和前沿药物研发极大地受益于高仿真 Preclinical 模型的建立。在 2026 年 5 月的进展中，儿科肿瘤研究联合体（PROXC）披露了其基于大规模高通量小儿衍生异种移植（PDX）模型的转化医学前沿突破27。 通过将手术切除的极微量患儿原发肿瘤组织直接接种于特种免疫缺陷小鼠体内，PROXC 平台成功建立了保留原发实体瘤精细三维空间结构、多克隆异质性及转录组特征的活体"肿瘤银行"27。利用该平台开展的单细胞 RNA 测序及大规模药筛研究证实，阻断骨肉瘤局部的 IL1 信号传导能显著抑制其特异性的长骨骨质破坏和远端肺转移；同时，已批准用于治疗肺纤维化的多靶点抑制剂尼达尼布（Nintedanib），通过阻断肺部转移灶前驱的病理性微环境纤维化反应，在 PDX 活体模型中实现了近乎完全的远端肺转移预防27。 更具标志性的是，PROXC 平台成功解释了为什么此前在儿童骨肉瘤的 II 期研究中抗 HER2 抗体偶联药物（Trastuzumab Deruxtecan，T-DXd）未能达到理想终点27。PDX 药效学测算表明，T-DXd 在儿童骨肉瘤及部分肾脏/实体瘤中的敏感性并不单纯取决于组织学上的 HER2 表达丰度，而是与特定癌细胞内溶酶体蛋白酶（如组织蛋白酶 B）的加工效能密切相关27。基于此项突破性机制，COG 协作网于 2026 年正式重新启动了 T-DXd 治疗儿童肾脏实体瘤及促结缔组织小圆细胞瘤的全新靶向富集筛选临床试验27。 从更宏观的协作效益来看，2026 年 5 月发表于《JNCI: Journal of the National Cancer Institute》的一项全面回顾性研究，系统评估了自 2000 年至 2024 年底期间，儿童癌症协作组（COG）在支持美国食品药品监督管理局（FDA）批准儿童肿瘤药物及适应症中发挥的关键角色29。 数据显示，在此期间 FDA 批准的所有 53 项儿童肿瘤治疗适应症（涉及 37 种不同的创新小分子靶向药或生物制剂）中，有高达 25 项（47.00%）是完全依赖于 COG 协作网开展的高水平、跨国多中心临床试验数据作为其关键性疗效和安全性佐证而获得最终批准的29。其中，26% 的适应症（14项）直接得到了美国国家癌症研究所（NCI）专门资助的 COG 协作研究的支撑29。 这一统计学发现深刻地揭示了公共资金资助的非营利性科研协作网在攻克罕见、低商业回报的儿童癌症中所起到的决定性中流砥柱作用，因为在纯商业化导向的抗癌药临床试验中，仅有极低的 16.00% 愿意出资设立专门针对儿童实体瘤的独立研究队列29。 以下表格系统总结了本章节讨论的、2026 年 5 月期间实体瘤内科治疗及转化医学领域的关键参数对比： 表 2：实体瘤精准治疗与转化研究核心试验数据汇总 药物/治疗平台 靶点/分析维度 涉及病种 临床及 Preclinical 参数 核心结论与儿科特异性启示 参考文献CaboMain (NCT05135975) VEGFRs, MET, AXL, RET 超高危(UHR)实体瘤/复发肉瘤 卡博替尼 40 mg/m² 维持 1 年 中期分析（n=13）顺利跨越贝叶斯预设疗效红线，卡博替尼对控制期后的超高危微小病灶具有强效压制活性。11Erdafitinib (RAGNAR, Abstract 10002) pan-FGFR (1-4) 复发/难治胶质瘤 (LGG, HGG) LGG DCR 达 100%，HGG DCR 为 67%，部分融合患者实现 19.8 月超长缓解 在儿科患者中表现出 36.40% 的骨骼发育毒性，伴股骨头坏死、骺板滑脱和病理性骨折风险。15Alrizomadlin (APG-115) 联合 Lisaftoclax MDM2-p53 + Bcl-2 协同阻断 难治儿童肉瘤 (RMS, 尤文肉瘤) 联合用药组 ORR 为 23.50%，单药组 1 例 RMS 获持久 CR 协同调控细胞凋亡通路能显著克隆压制复发儿童肉瘤，安全性良好。21COG 公共合作网数据效能分析 (JNCI) FDA 批准支持率 泛儿童实体瘤及血液肿瘤 2000-2024 年 53 项儿科肿瘤适应症审查 高达 47.00%（25项）的 FDA 儿科肿瘤药特异批准完全依赖 COG 的多中心临床试验数据。29 支持治疗、遗传易感与远期生存质量优化 1. 延迟给予硫代硫酸钠（STS）对顺铂相关耳毒性的保护效能 顺铂（Cisplatin）是治疗儿童视网膜母细胞瘤、肝母细胞瘤、髓母细胞瘤及骨肉瘤等实体瘤的一线核心基石化疗药，然而，其极易引发高比例、双侧对称性、不可逆转的重度感觉神经性听力损失30。这对于幼年期处于语言习得与认知功能发育关键阶段的患儿而言，往往意味着终身的社交和智力发育受损30。 2026 年 5 月，发表于 JCO 的日本儿童癌症协作组（JCCG）STS-J01 试验（Abstract 10052）公布了其前瞻性、多中心 II 期研究数据，详细评估了延迟注射硫代硫酸钠（Sodium Thiosulfate Anhydrous，STS / PEDMARK）对高危实体瘤患儿顺铂听力毒性的中立性保护效能30。 该试验在顺铂给药结束 6 小时后，对患儿静脉注射 STS（10 g/m²）30。结果表明，STS 给药后，高达 76.00% 的患儿完全免于发生符合美国言语听力协会（ASHA）判定标准的顺铂听力受损，且有 84.00% 的患儿在经典 Brock 分级下未发生任何级别的听力退化30。 相较于仅接受顺铂化疗的历史对照组，STS 将中重度感觉神经性听力损失的相对发生风险大幅降低了 58.00%（相对风险 RR=0.42，p<0.05，95% CI: 0.31–0.57）30。尤为难得的是，药代动力学评估证实，延迟 6 小时给药确保了 STS 只在全身非特异性外周组织中中和顺铂，并未对原发实体瘤局部的顺铂暴露量、系统曲线下面积（AUC）及整体客观缓解率（本组 ORR 仍高达 95.80%）产生任何中和或干扰，实现了靶向控瘤与听力保护的完美药理平衡30。 2. 奥氮平三联方案在儿童高度致吐化疗中的非劣效性与激素免除优势 恶性实体瘤（如神经母细胞瘤、尤文肉瘤）的高强度大剂量化疗（HEC）往往伴随有灾难性的化疗诱导恶心呕吐（CINV），直接摧毁患儿的进食主动性并引发脱水与离子紊乱。传统的止吐基石地塞米松由于属于全身性强效糖皮质激素，在儿科高频应用极易导致免疫抑制、严重的医源性感染、行为情绪失常以及生长发育的持久性迟缓。 为了免除激素副作用，2026 年 5 月发表于 JCO 的一项由多中心发起、研究者主导、开放标签非劣效随机 Phase III 试验（INPHOG-SUPP-22-03/ Abstract 10017）评估了用新型非典型抗精神病药奥氮平替代地塞米松的可行性31。该研究纳入了 310 例 4 至 18 岁接受单天或多天 HEC 化疗的患儿，按 1:1 随机分配至地塞米松三联方案组（DEX 组：地塞米松 + 帕洛诺司琼 + 福沙匹坦）或无地塞米松、奥氮平为主的三联方案组（OLANZ 组：奥氮平替代地塞米松，其余相同）31。 在 299 例符合方案（PP）的分析人群中，OLANZ 组在化疗全阶段的呕吐完全缓解（CR，即完全无呕吐且无使用挽救药）率达到了 63.50%，而传统 DEX 组为 56.90%32。两组绝对差值为 6.60%（p<0.05），由于 95% 置信区间下限（-0.8%）显著高于预设的非劣效界限（-5.0%），试验顺利宣告达到了非劣效性终点32。 尽管 OLANZ 组的轻中度一过性嗜睡发生率显著偏高（52.00% vs 25.80%，但均为 1-2 级可控反应），但无任何严重安全性问题32。这一止吐方案的成功建立，使得面临 HEC 的恶性肿瘤患儿能够实现完全的"激素免除（Steroid-Sparing）"并获得同等卓越的消化道症状控制，具有里程碑式的临床改良价值31。 3. 幸存者神经认知、学业表现与医疗补助（Medicaid）保障过渡等多学科维度干预 随着治愈率的提高，学术界的研究重点开始全面转向改善儿童肿瘤治愈者在成年期的社会功能和远期并发症干预。 在 2026 年 5 月发表的一项基于儿童癌症幸存者研究（CCSS）队列的随机对照试验中（Abstract 10003，纳入 n=327 例中位年龄 44 岁、合并有顽固性失眠与神经认知功能受损的长期幸存者），系统评估了为期 9 周的网络化自动数字睡眠认知行为疗法（CBT-I）的远期修护价值33。 结果显示，接受 CBT-I 干预的幸存者在 9 周和 6 个月随访时，其失眠严重度指数（ISI）分别获得了 2.40 分和 3.50 分的持续净改善，其干预效应量 Cohen's d 分别达到中等及高强度的 0.50 与 0.7233。尤为惊人的是，睡眠质量的提升引发了对远期脑神经损伤的系统性修复，CBT-I 组患儿在工作任务效率、记忆力表现（9周和6个月时均获得 0.3SD 和 0.5SD 的标准差净增）、焦虑程度及身体/心理满意度上均表现出高度统计学显著性的连带改善33。这一因果分析首次确立了数字健康睡眠干预能够作为修复儿童肿瘤放化疗晚期脑功能损伤、增强成人后社会功能的无创靶向疗法33。 此外，ASCO 2026 会议上还公布了旨在系统推广针对儿童期幸存者结直肠发病监视的ASPIRES随机干预研究，以及一项针对脑部接受过放射治疗的幸存者学业成绩表现不协调性（Discordance）的 Florida 州数据库研究（Abstract 10045）34。 该研究（N=37 例幸存者与健康对照按 1:3 严格配对）显示，虽然标准化统考中，不合格率在两组中等同，但是那些在标准化考试中表现差或不及格的脑瘤放疗幸存者，其在学校日常生物或数学课的最终通过率（78.5%）却显著高于具有同等标准化不及格分数的健康对照学生（61.2%，p<0.05）35。 这一极具社会学的"成绩单虚高"现象提醒教育和医学界：学校和家庭由于对脑瘤幸存患儿普遍存在"同情和同理心打分"倾向，客观上人为掩盖了其由于放射线照射引发的实质性脑认知退化，导致这部分脆弱儿童错失了早期特种教育干预与神经功能重建的最佳时机，对其未来成人后的独立生存能力造成了隐形阻碍35。 在医疗体制衔接层面（Abstract e22009），对 22 名转诊专家的深度定性访谈显示，低收入 Medicaid 参保幸存者由于高度信任其原发儿科肿瘤治疗团队，极易因"过度依赖肿瘤门诊"而完全荒废了在成人全科（Primary Care）的常规健康和心脏毒性监视36。而缺少专门的"儿科向成人过渡衔接诊所（Transition Clinic）"及 Medicaid 承保服务商名录，直接导致这部分幸存者在进入成年期后陷入"医疗真空"36。 4. 阿拉伯人群中近亲结婚对儿童肿瘤易感综合征（CPS）隐性谱系的塑造与资源受限病房营养现状 在遗传学机制与精准预防层面，由于目前绝大部分肿瘤易感综合征（CPS）数据均来自非近亲结婚的西方发达白人群体，2026 年 5 月发表的一项针对约旦国王侯赛因癌症中心（KHCC）230 例确诊患儿（中位诊断年龄 5 岁）的胚系高通量多基因 panel 筛查研究（Abstract e22637），首次系统揭示了非西方、高比例近亲结婚群体的易感基因特异性37。 在该队列中，家族整体近亲结婚（主要是表表亲或堂表亲结婚）率高达 26.00%37。研究发现，在近亲结婚家庭的 CPS 患儿中，常染色体隐性（AR）遗传模式的病理性易感综合征占比高达 90.00%（27/30）；而在非近亲结婚群体中，98.00% 表现为常染色体显性（AD）遗传37。 最常见的隐性 CPS 病种首推 Constitutional Mismatch Repair Deficiency（CMMRD，组成性错配修复缺陷综合征，共 11 例），其次为 RB1 相关隐性易感、神经纤维瘤病与 Li-Fraumeni 综合征37。这一发现为中东及亚洲部分盛行近亲结婚的区域提供了强有力的精准诊疗启示：在此类高 consanguinity 背景的儿童病房中，内科医师必须将隐性遗传的 CMMRD 作为首要遗传筛查靶标，并强行将基于 LOGIC MS-signature 的低成本错配修复蛋白检测纳入常规诊断流转，从而绕开昂贵的全基因组测序壁垒，实现精准的胚系筛查与早期干预26。 在极低资源国家的日常多学科支持层面（Open Journal of Pediatrics, May 2026），一项针对西非贝宁 Porto-Novo 医院儿童肿瘤病房全部 47 例在研化疗患儿（包含白血病、视网膜母细胞瘤、伯基特淋巴瘤和 Wilms 瘤等）的系统性营养摄入评估显示38：由于高强度化疗副反应及经济极度贫困，高达 85.10% 的病床患儿处于极其严重每日能量及脂质/维生素 B9 摄入缺失状态38。 体格评估显示，消瘦（Wasting）总体发生率高达 57.40%，其中极重度急性营养不良（SAM）占 17.00%，中度（MAM）占 40.40%38。女性患儿（p<0.05）及恶性骨肉瘤/横纹肌肉瘤患儿（p<0.05）的消瘦发生率最高，直接导致了化疗中重度骨髓抑制后的高死亡率38。这一悲惨数据直指低收入国家内科化疗中被长期低估和忽视的致命威胁——营养失衡。研究呼吁应将治疗用强化能量泥（Plumpy-nut）、enriched 谷物糊及专用配方奶粉与抗癌药化疗制剂同等对待，作为挽救生命的核心支持治疗，彻底融入低收入国家的多学科儿童肿瘤规范中38。 全球儿童肿瘤临床试验分布失衡与可持续卫生体系建设 1. JAMA Network Open：全球儿童肿瘤临床试验的地理与经济不平等性剖析 由于临床试验是儿童肿瘤患者在复发和难治状态下能够获得的最佳、最前沿、往往也是唯一的生存希望，临床研究在不同地理区域的可及性决定了全球患儿的生存上限。 2026 年 5 月，发表于《JAMA Network Open》的一项极具国际公共卫生审视意义的横断面研究，对全球 138,595 项肿瘤登记试验进行了系统筛查，并重点剖析了符合筛选标准的 3,149 项纯儿科肿瘤临床研究的全球分布及设计特征39。 数据揭示了触目惊心的全球经济学不平等现象39：在纯儿科肿瘤临床试验中，高达 81.20%（2,558项）完全被高收入国家（HICs）的申办方或中心垄断；而在代表全球绝大部分儿童肿瘤患者来源的中高收入国家（UMICs）中，可参与的试验比例仅占 12.50%（394项）；在中低收入国家（LMICs）和极低收入国家（LICs），这一比例分别萎缩至极其贫瘠的 8.90%（281项）和 0.20%（7项）39。 不仅在绝对数量上呈现碾压性态势，临床试验的"含金量"更呈现极度分化：在 LMICs 及 LICs 注册的极少数研究中，主要局限于极低成本、无新药介入的"支持性照护/舒缓治疗（占81.70%）"；而涉及创新靶向分子、双抗、CAR-T 等能挽救生命的一线及早期"抗肿瘤活性治疗研究"的占比仅为 17.60%（在 HICs 中，抗肿瘤靶向/生物活性的开发试验占比高达 76.80%，p<0.05）40。 此外，代表国际多学科协同水准的"跨国/多中心多机构临床试验"，在 LMICs / LICs 中仅占有极低的 6.50%（在 HICs 中则高达 54.20%，p<0.05）40。这种全球临床研发资源的极端割裂，导致绝大多数不发达国家的复发实体瘤及白血病儿童被彻底排除在现代分子医学进步的红利之外，由于无法入组任何早期高活性新药试验，他们只能被迫在后线接受无休止的无效低毒/高毒化疗直至死亡40。 2. 柳叶刀肿瘤学委员会与 St. Jude - 世卫组织合作药品保障平台的系统推进 为了逆转全球因经济不平等带来的"治愈几率完全由地理位置决定"的宿命（即 HICs 平均治愈率超 80%，而 LMICs 常常只有不到 20% 的悲剧），国际多学科组织正在加速推进全球可持续卫生保障平台41。 根据柳叶刀肿瘤学委员会（The Lancet Oncology Commission）在最新发表的可持续照护报告中利用数学模型的系统测算：在 2020 年至 2050 年的 30 年内，全球预计将新增高达 1,370 万例新发儿童癌症病例41；若不采取系统性干预，在此期间将有高达 1,110 万名儿童死于肿瘤41。 该委员会强烈呼吁全球主权国家实施以下两项救治支柱41：将儿童肿瘤诊疗无条件纳入国家全民基本医保组合中 ；加速在不发达地区普及高水准的儿科癌症专科登记网络和分子分类实验室 。 模型证实，如果能系统推动上述低成本、高性价比的综合干预（如在基层普及 1-2 种基础化疗药的及时分发及儿童肿瘤规范登记），可在 2050 年前在全球范围内直接 averts 至少 620 万名（56.10%）儿童的无谓死亡，并将产生高达 3.18 亿生命年（Life-years）的社会生产力增量41。 在内科基础抗癌药的可及性保障上，作为世界卫生组织（WHO）重新认定的儿童肿瘤合作中心——美国 St. Jude 儿童研究医院（St. Jude）正在牵头推进"全球儿童抗癌药品分发平台（Global Platform for Access to Childhood Cancer Medicines）"43。该平台并非短期的一次性捐赠，而是一项旨在完全重塑发展中国家医疗市场规范的机制化采购承诺：平台承诺在未来 5 年内，向全球超过 50 个不发达国家的 120,000 名癌症儿童源源不断地提供稳定、高品质、符合国际 GMP 标准的全部儿童核心抗癌药43。 同时，世卫组织正加紧审阅，计划正式将多款在全球范围内已被证明在诱导期和复发拯救中具有绝对治愈价值、但由于企业商业定价奇高而无法进入发展中国家医保的"天价"内科靶向药与生物抗体（如用于复发 B-ALL 的双特异性单抗 Blinatumomab，以及用于脑胶质瘤的 Temozolomide）正式添加进其最新的《Model List of Essential Medicines for Children》（儿童基本药物示范目录），以借助主权国家的联合谈判力量彻底削减跨国巨头的暴利壁垒，让生命超越地理的限制44。 3. ASCO 政策声明：推动以生物学特性为导向的儿科临床研究突破 为了攻克由于儿科患者总体基数小（通常仅占肿瘤患者总数的 1% 以下）、导致大型抗肿瘤新药开发极其迟缓的科学瓶颈，ASCO 主席团于 2026 年正式对外发布了关于"彻底破除陈旧年龄壁垒、加速儿科肿瘤临床试验扩容"的重磅政策声明29。 ASCO 首席医学官 Julie Gralow 博士在声明中强调，过往绝大部分创新靶向药和细胞疗法的 registrational 试验都武断地将参研年龄限制在"18 岁以上"45。这种陈旧且缺乏生物学逻辑的"年龄一刀切"限制，不仅导致正值生长发育关键发育期的 AYA 患者（15-39 岁）在临床试验入组率上长期低于 20.00%（年轻儿童入组率在 50-60% 左右），而且直接将 12 岁以上在骨骼、脏器和免疫系统成熟度上与成人已高度一致的青少年患儿阻隔在精准医疗之外45。 ASCO 政策声明指出：临床试验应彻底废除传统的基于绝对年龄的入组红线，全面过渡到"以生物学和肿瘤分子靶标为导向"的精准试验模型45 ；在所有评估针对成人实体瘤共有分子靶点（如 RET 融合、FGFR 改变、NTRK 融合等）的成人临床试验中，只要无明确的心肺发育反向指征，必须常规将 12 岁及以上的青少年患者作为独立或混合亚组纳入试验范围中45 ；呼吁联邦和国家层面提供更加充裕的长期财政专项公共资金支持，以维系庞大儿科肿瘤临床研究协作网（如 COG、PEP-CTN）的日常运转，破除商业申办方由于商业利益匮乏而对孤儿实体瘤研发积极性极度低下的困境28 。 在实践中，ASCO 旗下的标志性分子靶向篮子试验（TAPUR研究）已于 2026 年正式将其最低入组年龄成功降低至 12 岁，从而让更多骨肉瘤、尤文肉瘤及罕见脑胶质瘤的青少年患者能够通过简单的生物学全外显子测序靶标，匹配并入组最前沿的精准小分子靶向治疗，极大拓宽了儿科精准肿瘤医学的发展通道45。 为了给临床研究和全球公共卫生工作者提供一目了然的概览，下表系统梳理并量化了 2026 年 5 月公布的关于全球儿科肿瘤临床试验分布失衡、可持续卫生保障及政策改革的核心参数： 表 3：全球临床试验分布与卫生政策演进汇总表 核心评估对象 关键指标与量化参数 发达国家(HICs) 现状 中低/低收入国家(LMICs/LICs) 现状 主要因果机制与政策出路 参考文献JAMA 试验横断面分析 n=3,149 项纯儿科临床研究的资源分布 占全球总体儿科试验资源的81.20% LMICs 占8.90%；LICs 占0.20%。 发展中国家极度匮乏早期活性试验，高达81.70%的研究仅能涉及低成本的支持舒缓治疗。39柳叶刀委员会测算 2020-2050 年 1,370 万儿童肿瘤负担80.00% 以上的儿童癌症可在高收入地区获得基本治愈。 在低收入地区治愈率常低于20.00%，且全球有高达44.9%(610万) 患儿因无筛查而死于"未诊断"盲区。 推动核心抗癌药的机制化集中采购与分发（如圣犹达全球药品平台），并普及低成本 LOGIC 筛查，可 averts56.1%的死亡。41,42,44ASCO 儿科新药政策 AYA(15-39岁) 及青少年临床入组率 12岁以下年轻儿童临床入组率在50-60%左右。 青少年及 AYA 入组率长期低于20.00%。 呼吁废除年龄壁垒，推动以"生物学靶标/分子谱导向"入组。TAPUR 试验已将最低入组年龄正式降至 12 岁。45 总结与展望 2026 年 5 月发表的高影响力研究充分表明，全球儿童肿瘤内科治疗正经历着从传统的"最大耐受剂量细胞毒化疗"向"基于分子驱动的靶向/免疫维持治疗，及注重远期生存质量的多学科精准支持"的深层次范式转变。 在血液系统肿瘤中，以我国自主研发的 pCAR-19B 为代表的人源化细胞治疗在难治性患儿中取得了瞩目的极高缓解深度，同时在鞘内地塞米松的使用细节上探索出安全干预严重神经毒性的全新给药方法3。而 Menin 抑制剂 Revumenib 维持方案的推出，则有效打破了高危白血病移植后高复发的临床僵局6。在实体瘤治疗领域，多靶点 TKI 卡博替尼在新诊断和超高危维持中的场景前移展示了靶向压制的科学性，但同时在骨骺发育毒性（如厄达替尼）及化疗联合用药后的切口延迟愈合上，提示临床医师必须在内科治疗中对儿科生长板成熟和外科手术衔接设计严苛的安全红线10。 此外，延迟给予硫代硫酸钠对听觉系统的无损保护、奥氮平无激素止吐方案的非劣效性确立，以及网络 CBT-I 对幸存者晚期神经认知损伤的无创逆转，极大丰富了多学科支持治疗的维度，保障了患儿能以更高的质量度过整个生命周期30。 展望未来，攻克儿童肿瘤的最大挑战不仅在于实验室和临床新药的技术研发，更在于如何通过 St. Jude-世卫组织等国际协作采购平台、无偿的 PDX Preclinical 药理信息共享网络以及 ASCO 倡导的"去年龄化/生物学导向"的全球临床试验入组变革，彻底消弭横亘在不同国家和家庭之间的地理与经济鸿沟27。让每一个癌症儿童，无论身处何地，都能平等且无缝地享受到现代精准肿瘤内科医学的阳光，这是全球儿科医学界最神圣、最不可妥协的共同使命。 引用的著作 pCAR-19B, Independently Developed by Precision Biotech, Granted Breakthrough Therapy Designation by the NMPA as the First CAR-T Product for The Treatment of Childhood Leukemia in China,https://en.precision-biotech.com/2023/163.html Puzolcabtagene Autoleucel - Drug Targets, Indications, Patents - Patsnap Synapse,https://synapse.patsnap.com/drug/344f773681254e7e80873ec5a2d442e9 A Phase 2 Clinical Trial of Anti-CD19 CAR-T (pCAR-19B) in Chinese Pediatric and Young Adult with Relapsed/Refractory (R/R) CD19+ B-ALL: The First Pivotal Study in an Asian Population | Blood | American Society of Hematology - ASH Publications,https://ashpublications.org/blood/article/144/Supplement%201/4205/532428/A-Phase-2-Clinical-Trial-of-Anti-CD19-CAR-T-pCAR A Study of pCAR-19B in the Treatment of CD19-positive Relapsed/Refractory B-ALL in Children and Adolescents - ClinicalTrials.Veeva,https://ctv.veeva.com/study/a-study-of-pcar-19b-in-the-treatment-of-cd19-positive-relapsed-refractory-b-all-in-children-and-adol Frontline therapy combining with intrathecal dexamethasone effectively alleviate immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome in pediatric relapsed B-ALL receiving pCAR-19B-cases report | springermedizin.de,https://www.springermedizin.de/frontline-therapy-combining-with-intrathecal-dexamethasone-effec/51531760 Syndax Highlights Revuforj® (revumenib) Data Presented at ASCO 2026, Including an Oral Presentation of Post-Transplant Data,https://ir.syndax.com/news-releases/news-release-details/syndax-highlights-revuforjr-revumenib-data-presented-asco-2026 Association of Medicaid expansion with pre-diagnosis coverage continuity and 2-year overall survival in pediatric patients with blood cancer. - 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ResearchGate,https://www.researchgate.net/publication/405564230_Interim_analysis_of_CaboMain_A_prospective_single-arm_phase_2_clinical_trial_of_cabozantinib_as_maintenance_therapy_for_patients_with_ultra-high-risk_pediatric_solid_tumors NCT05135975 | A Study of Cabozantinib as a Maintenance Agent to Prevent Progression or Recurrence in High-Risk Pediatric Solid Tumors | ClinicalTrials.gov,https://clinicaltrials.gov/study/NCT05135975 Damon R. 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Cure Today,https://www.curetoday.com/view/new-car-t-cell-trial-for-children-with-solid-tumors-opens-in-us-and-uk ASCO 2026: Conquering Cancer on the Global Stage - EHE Foundation,https://fightehe.org/asco-2026-conquering-cancer-on-the-global-stage/ Pediatric Oncology | ASCO Daily News,https://dailynews.ascopubs.org/topics/pediatric-oncology 2026 International Childhood Cancer Day : Adapting to Provide Better Care: A New Era for Pediatric Cancers at Institut Curie,https://institut-curie.org/news/2026-international-childhood-cancer-day-adapting-provide-better-care-new-era-pediatric-cancers Advancing Pediatric Cancer Care in Asia: Outcomes From the 17th Annual SIOP Asia Congress, Riyadh, Saudi Arabia | JCO Global Oncology - ASCO Publications,https://ascopubs.org/doi/10.1200/GO-25-00499 Speeding Up Science With Patient-Derived Xenografts - Pediatrics Nationwide,https://pediatricsnationwide.org/2026/04/13/speeding-up-science-with-patient-derived-xenografts/ Pediatric Early Phase‑Clinical Trial Network (PEP‑CTN) - 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第三届小核酸药物2026盛会详情请点击图片了解，招商热线：李欣欣 177 0186 0390 今天益普生收购了，主角终于不是那些红到发紫的肿瘤自免靶点，而是一个长期被冷落的凋亡通路靶点。Ipsen宣布收购Kartos Therapeutics，最高对价17.5亿美元，其中首付款4.5亿美元，里程碑付款最高13亿美元，核心资产是navtemadlin，一个口服MDM2抑制剂。 MDM2确实从来算不上很热门的靶点，这场收购也基本就是一个看点：凭什么让Ipsen愿意拿出4.5亿美元真金白银的首付款？答案或许和MDM2市场价值突然变大关联不大。在今天大药厂的算盘里，一个接近注册、适应症清晰、商业路径可计算的小众资产，已经比一个泛泛而谈的早期平台更有价格。 然后还有一个值得看点的就是，亚盛有个同靶点管线的映射了。 01 收购的海专精算 （注：海专精算的梗来源于知乎，全称为海量专家精确计算）  Ipsen买Kartos，最关键的问题只有一个：这笔钱到底在买个啥。我们很早就对收购这种东西给出过数轴框架，越早期越接近买平台想象力，越后期越接近买确定性现金流。 navtemadlin还没有获批，POIESIS三期topline预计2027年，最快商业化也要等到2028年前后。从时间表看，Ipsen拿到的并非一份已经放量的存量现金流。可这也绝非纯粹的远期故事。它已经有了非常清楚的临床场景：在骨髓纤维化MF中，针对ruxolitinib应答不充分患者做加用治疗；也有了相对明确的注册路径：POIESIS是一项超过600例患者、覆盖250多个中心的全球三期；商业化时间表同样摆在桌面上，Ipsen已经给出2028年成为潜在治疗选择、2029年开始贡献核心经营利润的预期。 把这些条件放在一起，这笔交易更像一份离现金流足够近的注册性期权。今天的大药厂并非不买创新，它们只是越来越不愿意为空泛平台和遥远故事付太多真钱。真正能让买方掏出首付款的，往往是那些三到五年内可能进利润表的创新。 MF就是这样一个适合被精算的市场。 它是罕见血液肿瘤，患者基数不大，商业池子却不小。美国罕见血液肿瘤支付能力强，JAK抑制剂又已经把医生教育和支付路径铺好。ruxolitinib作为标准治疗，证明了这个市场能装得下高价慢性用药；它留下的问题也很现实：不少患者应答不充分，脾脏和症状改善有限，最终还会走向停药。 navtemadlin切入的正是这个缝隙。它没有选择推翻ruxolitinib，而是站在ruxolitinib已经教育好的市场上，做add-on therapy。这个定位很舒服：不用重新教育整个市场，也不用和JAK抑制剂正面硬刚，目标患者本来就在血液科医生的视野里。一个好做的小众适应症，往往不追求人群最大，反而追求支付清楚、路径清楚、现有疗法又留有缺口。MF恰好踩中了这三条。 更重要的是，navtemadlin讲的故事不只停在缩脾和症状。MF治疗传统上最常看的终点是SVR35和TSS50：前者看脾脏体积至少缩小35%，后者看症状评分至少改善50%。navtemadlin在早期研究和add-on场景里，还强调了驱动突变等位基因频率下降、骨髓纤维化改善、外周血CD34+祖细胞下降等指标。这些指标让它有机会从普通症状改善药，往疾病修饰叙事上走一步。 当然，这一步能不能真正迈过去，还要等POIESIS三期数据落地。现在能说的，是Ipsen买到了一条足够清楚的路径：如果三期证明navtemadlin在ruxolitinib应答不充分患者中既能进一步缩脾、改善症状，又能触及疾病生物学基础，它在MF治疗路径里的位置就会明显抬高。 MDM2-p53通路有没有外扩潜力？有。但这个外扩不能太飘。 这条通路的理论基础很清楚：肿瘤细胞通过MDM2压制p53，逃避凋亡；MDM2抑制剂把p53功能拉回来，让肿瘤细胞重新接受凋亡程序。问题在于，这套逻辑对患者选择很挑剔。TP53最好是野生型，否则恢复p53功能的逻辑会变弱；肿瘤最好存在MDM2扩增、过表达或明确的p53通路抑制依赖；安全性窗口还必须撑得住，尤其是血液学毒性和胃肠道毒性。 所以MDM2不是一个可以随便往所有癌种里撒的靶点。它的想象力更像一把窄刀：在TP53野生型、MDM2驱动或MDM2依赖的人群里，切出足够窄、但足够精准的适应症。血液肿瘤和MPN是当前最清晰的方向，MF是最接近商业化的那条路；MDM2扩增实体瘤，例如部分脂肪肉瘤、肉瘤basket，也有探索价值；再往后，则是和PD-1、BCL-2抑制剂、化疗或其他靶向药联用，提高肿瘤细胞凋亡压力。 主适应症仍然是MF。外扩更像Ipsen留给未来的一份带着点希望的call（看涨期权）。 按销售峰值算，机构口径下，美国MF治疗市场已经接近20亿美元，7MM市场大约26亿美元，并且还在增长。这个市场主要由JAK抑制剂教育出来，患者、医生、支付方都已经习惯了长期用药和高价血液肿瘤治疗。 如果navtemadlin获批，最可能的首发人群是美国中高危、TP53野生型、ruxolitinib治疗后应答不充分的MF患者，作为加用治疗使用。按外资研报，分为保守，基准和乐观三种情形去看。 中性假设下，美国MF市场到2030年前后可能达到25亿到30亿美元量级。若navtemadlin在目标人群中取得25%到35%的渗透率，并维持较高年治疗费用，美国峰值销售额大致可以落在5亿到8亿美元。 若POIESIS数据足够强，疾病修饰证据清晰，治疗时长也能拉长，峰值有机会向10亿美元靠近。 若数据只是在缩脾和症状上做出边际改善，安全性又限制用药，峰值可能会停在3亿到5亿美元。 这就是Ipsen这笔收购最底层的精算：它没有冲着百亿美元超级单品去，瞄准的是一个美国峰值5亿到10亿美元、全球有望过10亿美元、且2028年前后可能上市的血液肿瘤资产。对一家需要补充血液肿瘤后期管线的欧洲药企来说，这个价格不便宜，但也不算离谱。 说白了，Ipsen买的不是MDM2的所有未来，它买的是MF里已经快要看见现金流的那一截未来。 02 对亚盛的映射 这笔交易之所以会牵动咱们的神经，是因为亚盛医药手里也有一条MDM2-p53轴上的管线：APG-115，通用名alrizomadlin。 APG-115同样是口服MDM2-p53抑制剂，机制上通过阻断MDM2与p53之间的蛋白相互作用，恢复p53肿瘤抑制功能，并诱导肿瘤细胞凋亡。从靶点轴看，它和navtemadlin确实站在同一条通路上。 但适应症拓展分歧这点得说清楚。Kartos的navtemadlin主线在MF，尤其是ruxolitinib应答不充分患者的加用治疗；亚盛APG-115目前更多探索实体瘤、儿童实体瘤、唾液腺癌/ACC、黑色素瘤以及联合治疗。两者的机制相近，商业故事完全不同。 所以Kartos卖出17.5亿美元，并不意味着APG-115就该机械对标这个数字。真正重要的映射，是靶点价值和交易偏好的映射：MDM2-p53这种小众凋亡通路，只要临床场景足够清楚，依然能进入大药厂的采购视野。小众靶点不等于没人看，小众靶点只是需要更精准地回答三个问题：病人是谁，终点是什么，钱从哪里来。 这对亚盛很重要。过去市场看亚盛，主要盯着奥雷巴替尼和APG-2575。这个标签当然合理：奥雷巴替尼已经商业化，又和武田达成合作选择权，是亚盛当前最明确的价值支柱。但亚盛底层一直做的，是蛋白-蛋白相互作用和细胞凋亡通路，BCL-2、MDM2-p53都在这个框架里。 Kartos交易提醒市场：大药厂的采购清单上不只有ADC、双抗和GLP-1，后期、明确、差异化的小分子凋亡资产，照样有人愿意付不菲价格。 APG-115现在的临床信号也不好写得太飘，但也不能忽略。 儿童实体瘤方向，亚盛在ASCO 2026披露过APG-115单药或联合lisaftoclax/APG-2575用于复发/转移性横纹肌肉瘤及其他软组织肉瘤儿童患者的数据。单药组中，1例难治性横纹肌肉瘤患儿达到CR；联合组17例可评估的复发/难治性儿童实体瘤患者ORR为23.5%，其中包括1例尤文肉瘤CR，以及3例PR，分别来自横纹肌肉瘤和神经母细胞瘤患者，DCR为70.6%。安全性方面，研究未观察到DLT，主要不良事件为胃肠道和血液学事件。 这组数据样本量不大，证据等级也还早。但它至少说明一件事：儿童实体瘤加凋亡通路组合，已经跑出了可见应答。尤其是CR案例，在复发难治儿童实体瘤这种缺药场景里，叙事价值不低。 唾液腺癌/ACC方向，APG-115单药在TP53野生型人群中也有一定活性。公开数据中，ACC患者单药确认ORR约20%，DCR较高，mPFS接近10个月。对ACC这种缺乏高效系统治疗、传统TKI客观缓解率有限的肿瘤来说，这个信号可以拿出来讨论。它展示的是MDM2-p53通路更适合的开发方式：在人群不大的适应症里，通过TP53野生型、MDM2相关生物学背景，寻找更高响应概率。 黑色素瘤方向，APG-115联合pembrolizumab也曾在PD-1/PD-L1耐药患者中观察到ORR和DCR信号，皮肤黑色素瘤和黏膜黑色素瘤亚型均有应答案例。这说明APG-115不只适合单药探索，也可以作为免疫治疗后的增敏或逆转耐药组合之一。不过黑色素瘤竞争非常激烈，这条线目前很难成为亚盛最清晰的商业主线。 把这些数据合在一起看，APG-115的问题并不在于没有信号。真正的难点在于，信号还没有收敛成一条足够清楚的注册路径。 Kartos的优势是路径已经收窄。MF方向进入三期，POIESIS把临床问题、患者人群、终点和商业化路径都框住了。APG-115的优势则在于探索面更宽，组合可能性更多，尤其和APG-2575的内部组合，可以形成凋亡双靶点的叙事。但宽也有宽的问题：现有数据多为早期、小样本或探索性数据，适应症分散，市场很难给它一个统一估值模型。MDM2抑制剂的安全性窗口和最佳给药方案，也还需要继续验证。 这就是两者最大的差别：Kartos更像现金流期权，亚盛APG-115更像适应症选择权。前者已经快走到收割季，后者还在寻找最适合扎根的土壤。 所以这笔交易对亚盛最直接的影响，是让APG-115重新回到讨论桌。过去市场看亚盛，多数时候只看奥雷巴替尼商业化、武田合作，以及APG-2575等血液肿瘤管线。APG-115在叙事里相对边缘。Kartos之后，市场至少要承认：MDM2并非无人问津，凋亡通路资产也不一定只能停留在实验室故事里。 如果亚盛接下来能把APG-115进一步收敛到某个清晰场景，例如儿童实体瘤、ACC，或者某个分子筛选后的实体瘤basket，并且把样本量、DoR、PFS、安全性和注册路径都做厚，它的估值可见度会明显抬升。反过来，如果它始终停留在多个早期信号之间游走，市场给它的定价就很难上得去。 结语：Kartos交易给亚盛的启示其实很简单：小众靶点可以被买走，前提是走到可注册、可支付、可商业化的位置。 创新药市场里，机制从来不缺。真正稀缺的，是把机制变成确定性路径的能力。navtemadlin在MF里已经把这条路跑到了后半程。APG-115也有信号，但它还需要找到属于自己的那条窄门。 窄门不宽，但走过去的人，往往能被重新定价。 END 免责声明：本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。 第三届小核酸药物2026盛会详情请点击图片了解，招商热线：李欣欣 177 0186 0390 戳“阅读原文”立即抢占小核酸药物论坛免费参会名额!