Background:
Mesothelioma is a rare cancer typically caused by exposure to asbestos and related fibers. Most people with mesothelioma survive less than 5 years after diagnosis. About 3000 people in the United States die from this disease each year. People with inherited mutations in the BAP1 gene [called BAP1 Cancer Syndrome (BCS)] are more likely to develop mesothelioma and other cancers such as melanomas and renal cell carcinomas without asbestos exposure. Almost all people with BCS develop multiple cancers, of which mesothelioma is the most commonly observed.
Objective:
To test a study drug (APG-115) in participants with BAP1 Cancer Syndrome (BCS) and early-stage mesothelioma.
Eligibility:
People aged 18 years and older with germline BAP1 mutations and early-stage mesothelioma that does not yet need standard treatment are eligible for protocol enrollment. Participants will be required to also enroll in NIH protocols 20-C-0106 and 06-C-0014 which allow for pre- and post-treatment biopsies and bloodwork to be obtained for additional research studies.
Design:
Participants will be screened. They will have a physical exam with blood tests. Their medical records will be reviewed. They will have imaging scans and tests of their heart and lung functions. A procedure using a flexible tube with a camera and light will be inserted into the participant s chest and abdomen through a small cut to look at the tumors and to collect a tissue sample (biopsy).
APG-115 capsules are taken by mouth. Participants will take the drug at home every other day for the first 13 days of the 21-day treatment cycles.
On the first day of each cycle, researchers will call or email participants to check on their health.
Participants will have blood tests 2 times a week during the first 2 cycles; after that, the blood tests will be weekly. These blood tests can be done at a local medical facility or at the NIH Clinical Center.
Participants may continue treatment for up to 16 cycles.
Imaging scans, biopsy, and other tests will be repeated after 8 and 16 cycles.

开始日期2024-12-09

申办/合作机构

National Cancer Institute

CTR20230193 / Recruiting临床1期

APG-115单药或联合APG-2575治疗复发或难治儿童神经母细胞瘤或实体肿瘤的安全性、药代动力学和有效性的I期临床研究

评价APG-115单药或联合APG-2575治疗复发或难治儿童神经母细胞瘤或实体肿瘤的安全性、有效性和药代动力学特征。

开始日期2023-02-28

申办/合作机构

苏州亚盛药业有限公司

NCT05701306 / Recruiting临床1期

A Phase I Clinical Study of APG-115 Alone or in Combination With APG-2575 in Children With Recurrent or Refractory Neuroblastoma or Solid Tumors

An open, non-randomized Phase I trial of dose-escalation and cohorts expansion to evaluate the safety, pharmacokinetic profile and initial efficacy of APG-115 alone or in combination with APG-2575 in the treatment of recurrent or refractory pediatric neuroblastoma or solid tumors.

开始日期2023-02-28

申办/合作机构

Ascentage Pharma Group, Inc.

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100 项与 Alrizomadlin 相关的临床结果

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100 项与 Alrizomadlin 相关的转化医学

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100 项与 Alrizomadlin 相关的专利（医药）

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项与 Alrizomadlin 相关的文献（医药）

2023-01-04·Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research

Lisaftoclax in Combination with Alrizomadlin Overcomes Venetoclax Resistance in Acute Myeloid Leukemia and Acute Lymphoblastic Leukemia: Preclinical Studies

Article

作者: Zhang, Kaixiang ; Yang, Dajun ; Tang, Qiuqiong ; Xue, Sheng-Li ; Fang, Douglas D. ; Deng, Jing ; Yin, Yan ; Fu, Chengcheng ; Li, Na ; Wang, Qixin ; Zhou, Feng ; Zhai, Yifan

Abstract:

Purpose::

Despite approval of B-cell lymphoma (BCL)-2 inhibitor venetoclax for certain hematologic malignancies, its broader clinical benefit is curtailed by resistance. Our study aimed to determine if treatment with novel anticancer agents targeting BCL-2 and mouse double minute 2 (MDM2) could overcome venetoclax resistance in preclinical models.

Experimental Design::

Venetoclax-sensitive and venetoclax-resistant acute myeloid leukemia (AML) and acute lymphoblastic leukemia cells and xenograft models were used to evaluate antitumor effects and underlying mechanisms associated with combined BCL-2 inhibitor lisaftoclax (APG-2575) and MDM2 inhibitor alrizomadlin (APG-115).

Results::

The combination exhibited synergistic antiproliferative and apoptogenic activities in TP53 wild-type AML cell lines in vitro. This synergy was further exemplified by deep antitumor responses and prolonged survival in AML cell line–derived and patient-derived xenograft models. Interestingly, the combination treatment resensitized (to apoptosis) venetoclax-resistant cellular and mouse models established via chronic drug exposure or genetically engineered with clinically relevant BCL-2 gene mutations. Synergistic effects in reducing cellular viability and proliferation were also demonstrated in primary samples of patients with venetoclax-resistant AML treated with lisaftoclax and alrizomadlin ex vivo. Mechanistically, alrizomadlin likely primes cancer cells to BCL-2 inhibition-induced cellular apoptosis by downregulating expression of antiapoptotic proteins myeloid cell leukemia-1 and BCL–extra-large and upregulating pro-death BCL-2–associated X protein.

Conclusions::

Lisaftoclax in combination with alrizomadlin overcomes venetoclax resistance mediated by various mechanisms, including BCL-2 mutations. In addition, we posit further, putative molecular mechanisms. Our data rationalize clinical development of this treatment combination in patients with diseases that are insensitive or resistant to venetoclax.

2021-04-01·Nature immunology1区 · 医学

The ubiquitin ligase MDM2 sustains STAT5 stability to control T cell-mediated antitumor immunity

1区 · 医学

Article

作者: Zou, Weiping ; Liao, Peng ; Vatan, Linda ; Kryczek, Ilona ; Wang, Weichao ; Zhou, Jiajia ; Yan, Yijian ; Yu, Jiali ; Wang, Shaomeng ; Li, Xiong ; Grove, Sara ; Wang, Weimin ; Wei, Shuang ; Li, Gaopeng ; Li, Shasha ; Li, Jing ; Aguilar, Angelo ; Lang, Xueting ; Du, Wan ; Lin, Heng

Targeting the p53-MDM2 pathway to reactivate tumor p53 is a chemotherapeutic approach. However, the involvement of this pathway in CD8⁺ T cell-mediated antitumor immunity is unknown. Here, we report that mice with MDM2 deficiency in T cells exhibit accelerated tumor progression and a decrease in tumor-infiltrating CD8⁺ T cell survival and function. Mechanistically, MDM2 competes with c-Cbl for STAT5 binding, reduces c-Cbl-mediated STAT5 degradation and enhances STAT5 stability in tumor-infiltrating CD8⁺ T cells. Targeting the p53-MDM2 interaction with a pharmacological agent, APG-115, augmented MDM2 in T cells, thereby stabilizing STAT5, boosting T cell immunity and synergizing with cancer immunotherapy. Unexpectedly, these effects of APG-115 were dependent on p53 and MDM2 in T cells. Clinically, MDM2 abundance correlated with T cell function and interferon-γ signature in patients with cancer. Thus, the p53-MDM2 pathway controls T cell immunity, and targeting this pathway may treat patients with cancer regardless of tumor p53 status.

2020-11-01·Leukemia1区 · 医学

MDM2 inhibition: an important step forward in cancer therapy

1区 · 医学

Review

作者: Daver, Naval ; Martinelli, Giovanni ; Mascarenhas, John ; Papayannidis, Cristina ; Ott, Marion ; Higgins, Brian ; Wei, Andrew ; Konopleva, Marina ; Andreeff, Michael

Targeting the interaction between tumor suppressor p53 and the E3 ligase MDM2 represents an attractive treatment approach for cancers with wild-type or functional TP53. Indeed, several small molecules have been developed and evaluated in various malignancies. We provide an overview of MDM2 inhibitors under preclinical and clinical investigation, with a focus on molecules with ongoing clinical trials, as indicated by ClinicalTrials.gov . Because preclinical and clinical exploration of combination strategies is underway, data supporting these combinations are also described. We identified the following molecules for inclusion in this review: RG7112 (RO5045337), idasanutlin (RG7388), AMG-232 (KRT-232), APG-115, BI-907828, CGM097, siremadlin (HDM201), and milademetan (DS-3032b). Information about each MDM2 inhibitor was collected from major congress records and PubMed using the following search terms: each molecule name, "MDM2"and "HDM2." Only congress records were limited by date (January 1, 2012-March 6, 2020). Special attention was given to available data in hematologic malignancies; however, available safety data in any indication are reported. Overall, targeting MDM2 is a promising treatment strategy, as evidenced by the increasing number of MDM2 inhibitors entering the clinic. Additional clinical investigation is needed to further elucidate the role of MDM2 inhibitors in the treatment of human cancers.

项与 Alrizomadlin 相关的新闻（医药）

2024-11-17

·阿基米德Biotech

血液瘤王者利剑出鞘

下一个国产10亿美元分子上市倒计时。 11月16日，亚盛医药力胜克拉片（APG-2575）新药上市申请（NDA）获得CDE受理并拟纳入优先审评程序，用于治疗难治或复发性CLL/SLL患者。这意味着全球第二个、中国首个Bcl-2抑制剂有望在2025年获批上市。艾伯维全球首个Bcl-2抑制剂维奈克拉2024H1全球销售额12.51亿美元，同比增长16%。APG-2575凭借BIC潜力，以及4项全球注册III期临床试验，其商业化表现有望反超维奈克拉。 APG-2575的光芒，不仅是盖过维奈克拉，还将成为血液瘤下一代基石药物，基于疗效及安全性优势，可一线可后线，可单药可联用。从药物经济学的角度，APG-2575在血液瘤药物的资源配置中起着重要作用，具有大额BD潜力。对亚盛医药而言，苦心耕耘多年的双子星座耐立克和APG-2575，先后成功商业化或国际化，将延续现金流改善趋势，公司也将从高质发展阶段，进入高质+高速发展阶段。 01 BCL-2靶点简史 BCL-2抑制剂被称为血液万金油。 BCL-2是一种控制细胞凋亡的关键蛋白，在很多血液系统恶性肿瘤中高表达。当细胞开始高表达BCL-2时，相当于获得免死金牌，不能正常凋亡，从而成为恶性肿瘤细胞，在造血器官中形成堆积，甚至浸润其他组织和器官。如果能够有效抑制Bcl-2蛋白表达，让细胞恢复自杀凋亡的程序，将起到抗癌作用。通往王冠之路布满荆棘，BCL-2靶点成药性难度极大。亚盛医药共同创始人、董事长杨大俊博士曾将其总结为3点：第一，Bcl-2靶点的作用机制是PPI（protein-protein interaction），靶点的结合界面相对较大；第二，在诸多类似作用机制（PPI）的靶点中，Bcl-2靶点结合口袋相对较大，大约有13～15个氨基酸；第三，Bcl-2靶点位于线粒体膜上，由于线粒体细胞具有双膜，药物需先通过细胞膜进入细胞后再作用于线粒体膜上。 BCL-2靶点发现至今40年，仅成药一例，艾伯维Bcl-2抑制剂维奈克拉历时约20年研发，终于在2016年获批上市。中国小分子创新药，在此领域也突破在即。而亚盛医药共同创始人、首席科学顾问、APG-2575发明人王少萌与杨大俊其实从1996年就开启Bcl-2抑制剂的研发，后续筛选出天然产物衍生物AT-101，同时靶向Bcl-2、Mcl-1、Bcl-xL，且做到口服有效。此后，两人回国继续开发Bcl-2靶点药物，APG-2575选择性靶向Bcl-2，其PK/PD的特点决定能够取得更好的安全性，在2018年申报首个 IND。在门槛如此高的领域，亚盛医药能够杀出来，有赖于核心团队强大的学术背景，近30年心系一处，有着长期积累，掌握know-how。 BCL-2抑制剂在血液瘤领域具有承上启下的战略地位，亚盛医药拿下APG-2575，将站上全球血液瘤市场高地。生存期长，存量患者多，血液瘤有慢病化趋势，药物有较长销售爬坡周期，容易诞生爆款。2024H1全球畅销药TOP20中有4款肿瘤药，除K药、O药外，其余2款为血液瘤药物，分别是达雷妥尤单抗55.7亿美元、伊布替尼32.25亿美元。以伊布替尼为代表的BTKi，成为血液瘤患者的最优选择。然而，无论哪种BTKi，随着持续治疗的亚克隆的进化和选择都有很大可能会导致疾病复发和耐药性。因此亟需找到一种可以独立或联合解决BTKi “治疗死角“的新型药物。 BCL-2抑制剂挺身而出，与BTKi联用将革新血液瘤长期治疗的一线标准疗法。相比化疗或单药，这种联合方案在提高疗效和减少耐药方面都有优势：两者分别阻断BCR 信号通路和抑制抗凋亡蛋白 BCL-2，这种搭配相当于给肿瘤细胞增殖“踩刹车”，并为其凋亡“轰油门”，提高抗肿瘤效果；BTKi可以使CLL细胞从淋巴结脱落，然后由BCL-2抑制剂诱导循环系统中的肿瘤细胞凋亡；联合用药可以避免单药治疗时的耐药突变。 BCL-2抑制剂可谓站在巨人肩上，前方海阔天空。 02 三大适应症全胜血液瘤三大适应症CLL/SLL（慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤）、MM（多发性骨髓瘤）、MDS（骨髓增生异常综合征），有望被APG-2575全部拿下。在维奈克拉做到的领域（CLL/SLL）上，APG-2575做得更好，在维奈克拉尚未做到的领域（MM、MDS），APG-2575也有望大获全胜。 CLL/SLL CLL/SLL是欧美最常见的白血病类型，曾经成就伊布替尼（BTKi）的辉煌，但随着患者用药时间延长，BTKi耐药问题日益突出。既往公布的临床数据验证，APG-2575具备BIC潜力，有望成为难治或复发性CLL/SLL患者的最佳治疗选择。虽然维奈克拉对Bcl-2的抑制是CLL治疗的重大进展，但为减轻肿瘤溶解综合征和药物相互作用（DDI）风险而进行的5周剂量递增给药的治疗方式，起效较慢，需要一个多月时间才能达到最终治疗剂量，对于晚期R/R CLL患者，不利于肿瘤的控制。而APG-2575采用每日梯度递增的创新给药方式，能够快速达到目标治疗剂量（在4-6天后达到最终目标剂量），有助于缩短患者住院时间，提高治疗依从性。据中信建投研报，APG-2575在治疗维奈克拉无效的 BTK 耐药患者中显示出有效性，并且与 BTKi 联合使用时，对TN（初治）CLL/SLL 患者达到100%的 ORR，对R/R（复发/难治性）CLL/SLL患者也实现98%的 ORR。在安全性方面，APG-2575中性粒细胞减少症和血小板减少症的发生率分别为30.3 %和13%，相较于维奈克拉显著降低（分别为45%和21%），同时临床肿瘤溶解综合征的风险也较低。APG-2575与 BTKi 的联用中未观察到DDI，且无剂量限制毒性。基于APG-2575+BTKi的联合疗法将在CLL 适应症中大有可为。据2024年ASH 年会最新摘要，APG-2575联合阿可替尼对既往接受过维奈克拉治疗的患者，ORR为85.7%（12/14），对既往接受过维奈克拉但未接受过BTK抑制剂治疗的患者，ORR为100%（8/8），对既往接受过维奈克拉和BTK抑制剂治疗的患者中，ORR为66.7%（4/6）。这项随访时间较长的更新分析显示，在接受APG-2575单药治疗/联合治疗的TN或R/R CLL/SLL患者中未观察到DDI或新的安全性问题。好事连连，APG-2575 2025年R/R CLL/SLL有望于国内获批上市。而全球层面APG-2575 2026年将完成联合治疗经治CLL/SLL美国注册III期临床入组，随后在美国递交新药上市申请。 MM MM是全球第二大血液肿瘤，先后成就来那度胺、达雷妥尤单抗（CD38）的辉煌。 MM是一种常见恶性血液瘤，遗传复杂、高度异质性，目前仍无法治愈。VRd方案（硼替佐米+来那度胺+地塞米松）是一线标准治疗方案，对于复发难治患者缺乏标准治疗方案。维奈克拉治疗MM折戟。2023年9月29日，艾伯维公告称，维奈克拉联合地塞米松（VenDex）治疗t(11;14)阳性R/R MM患者的III期CANOVA研究结果未达到PFS主要终点。VenDex组PFS为9.9个月，泊马度胺＋地塞米松（PomDex）治疗组PFS为5.8个月，HR=0.823，差异不显著。 APG-2575联合新型治疗方案用于R/R MM的 I/II期临床研究，入选2024年ASH 年会口头报告，A 组31例可评估患者中，有3例（9.7%）达到完全缓解（CR），7例（22.6%）达到很好的部分缓解(VGPR)，9例（29.0%）达到部分缓解 (PR)。总反应率（ORR）为61.3%（19例），10例（32.3%）达到≥ VGPR。B组4例可评估患者中，有2例（50%）达到CR，2例（50%）达到≥ VGPR。这些联合疗法可提高R/R MM患者的缓解深度，并且显示出良好的安全性，尤其是血液学不良反应方面，且无药物相互作用。 MDS MDS患病人群大，现有疗法疗效不足。 MDS全球发病病例约 16-96万，仅美国 MDS 每年新发病例约4万例，相当于美国非小细胞肺癌新发病例人数的 21%。研究表明，阿扎胞苷作为初治中高危MDS 患者的首选治疗方案，可以延长患者的总生存期，但仅有20%~30%的患者能够完全缓解，仍存在巨大的未满足的临床需求。贫血是 MDS 疾病的重要症状，减少贫血和输血是 MDS 疾病治疗效果的重要指征。维奈克拉一线治疗MDS早在2021年获得FDA突破性疗法认定，至今仍没有进展，可能安全性不过关。一线治疗MDS是APG-2575的第4项注册III期临床研究，也是决胜维奈克拉的关键。据2024年ASH 年会最新摘要，APG-2575联合阿扎胞苷在高危TN或R/R MDS患者治疗中呈现良好的有效性和耐受性，60天死亡率和TLS发生率均为0，需要APG-2575减量的患者少，感染率低。在8例R/R MDS患者中，中位治疗时间（DOT）为3.2（1.2-9.4）个月，ORR为75.0%。在40例可评估疗效的TN MDS患者中，中位DOT为4.5（0.5-12.1）个月；根据IWG 2006标准，ORR率为77.5%，CR率为25.0%。 APG-2575在突破MDS适应症后，将直道超车维奈克拉。除上述适应症及联合疗法外，APG-2575还在更为广阔的世界里驰骋，适应症拓展至AML、WM、T-PLL、MCL、R/R Ph+ ALL、AL淀粉样变性患者、ER+/HER2-乳腺癌及实体瘤，与自家管线耐立克、APG-2449、APG-115、Bcl-xL蛋白降解剂联用。生物科技企业的成长路径，不能用传统的财务估值模型去预测。亚盛医药呈现出清晰的成长节点，以核心产品上市带动一波非线性跃迁。第一波是耐立克商业化及国际化带来的涟漪效应，变革行业临床治疗格局并使自己的市值大一圈，第二波是APG-2575商业化及国际化的涟漪效应，预计也将变革行业临床治疗格局并催化市值。据海通国际预计，APG-2575 2033年风险调整后全球销售额为68.2亿元，其中国内5.7亿元，海外62.5亿元。随着现金流改善的趋势强化，临床效率提速，亚盛医药的跃迁时刻将密集而至。

临床3期申请上市优先审批临床申请上市批准

2024-09-02

·今日头条

诱导细胞焦亡！中山大学李轩教授团队：揭示肿瘤联合治疗新策略

【导读】在许多肿瘤中，泛素连接酶MDM2的高表达是p53失活的主要原因，使其成为一个有希望的治疗靶点。然而，MDM2抑制剂在临床试验中失败，因为p53诱导的反馈增强了MDM2的表达。因此迫切需要找到一种有效的适应性基因型或靶标组合。 8月30日，中山大学李轩教授团队在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表了研究论文，题为“Synthetic lethality of combined ULK1 defection and p53 restoration induce pyroptosis by directly upregulating GSDME transcription and cleavage activation through ROS/NLRP3 signaling”，本研究中，研究人员通过高通量筛选，确定ULK1是MDM2抑制剂APG115的合成致死基因。结果表明，ULK1的缺失显著增加了敏感性，细胞发生典型的焦亡。在机制上，p53通过直接介导GSDME转录诱导基础水平的焦亡，从而促进焦亡的发生。此外，ULK1缺失减少了线粒体自噬，导致受损线粒体的积累和随后活性氧(ROS)的增加。这反过来又通过NLRP3-Caspase炎症信号轴切割和激活GSDME。另外，铂耐药肿瘤中线粒体自噬增强，ULK1耗竭/p53激活对这些肿瘤具有协同致死作用，直接通过GSDME诱导细胞焦亡。 https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-024-03168-8#Sec24 背景知识 01 肿瘤蛋白p53 (TP53)是细胞命运的核心决定因素，通过直接转录激活调控细胞周期阻滞和程序性细胞死亡途径的激活等细胞过程。在绝大多数肿瘤中P53是无活性的。虽然野生型p53基因在肿瘤中的比例高达50%，但泛素连接酶MDM2通过蛋白酶体途径介导其泛素化及随后的降解，最终导致p53蛋白的功能缺陷。抑制MDM2活性以恢复p53功能被高度期待作为这一野生型肿瘤亚群的临床治疗策略。然而，由于MDM2的反馈激活等机制，现有的MDM2抑制剂的临床应用时间有限，且不良反应较大。临床试验的结果并不令人满意，这凸显了确定辅助治疗靶点以优化治疗策略的迫切需要。细胞焦亡是一种新发现的不同于细胞凋亡的程序性细胞死亡方式，其发生需要炎症性半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(caspase)裂解和激活一类GSDM家族蛋白。GSDM裂解释放该蛋白的N末端结构域，导致细胞的裂解性死亡。GSDM家族蛋白的表达是细胞焦亡激活的关键决定因素。以往的研究从多个阶段和多个角度探讨了细胞内GSDM家族基因表达的调控，包括DNA甲基化、转录调控和蛋白质稳定性控制。这些研究结果表明，肿瘤中GSDM家族成员的失活或低表达是促进肿瘤进展和治疗抵抗的关键因素。炎症小体通路的激活是细胞焦亡的重要触发因素。然而，既往的研究主要集中在炎症小体通路在单核巨噬细胞中的作用，其是否参与上皮源性细胞的焦亡尚不清楚。 P53激活联合ULK1缺乏可启动细胞焦亡 02 研究人员进一步研究了为什么MDM2i治疗和ULK1缺乏能有效杀死癌细胞。研究人员先用APG-115预处理ULK1敲除细胞24小时，发现死亡的细胞显示出明显的细胞焦亡形态，有类似囊泡的结构从细胞膜和胞质中向细胞一极聚集。此外，通过流式细胞术检测Annexin V/碘化丙啶(PI)双阳性细胞的比例，发现在用MDM2i处理的ULK1敲除细胞中，双阳性细胞的比例显著快速增加；这种效应与在最初仅Annexin V阳性、然后逐渐变为PI阳性的凋亡细胞中观察到的效应显著不同，这表明在此条件下细胞膜的通透性发生了快速变化。此外，研究人员进行了乳酸脱氢酶(LDH)检测，观察到在用APG-115处理的ULK1敲除细胞中，LDH迅速释放到细胞外。这些结果表明，MDM2抑制剂与ULK1缺乏相结合可导致癌细胞发生强效的细胞焦亡，表现为细胞膜孔形成和细胞肿胀。为了阐明p53激活和ULK1缺乏在诱导细胞焦亡中的不同作用，研究人员在癌细胞中过表达p53或敲除ULK1，并用TNFα+cycloheximide（CHX）处理以诱导经典的细胞焦亡。为了揭示合成致死的潜在机制，研究人员检测了细胞在MDM2i/ULK1耗竭后GSDMs的mRNA表达。研究结果表明，APG-115诱导的p53激活仅显著增加了GSDME的表达水平，而对其他任何GSDM均未观察到类似效应。另外，蛋白质免疫印迹实验分析显示，ULK1敲除增强了GSDME的切割，而GSDMD的切割未显示出显著激活。总之，这些结果表明，p53和ULK1可通过不同的机制调节细胞焦亡，其中p53可能促进GSDME mRNA的转录，而ULK1缺乏则可增强GSDME蛋白的切割和激活，从而分别诱导细胞焦亡。 P53激活与ULK1缺乏相结合可引发细胞焦亡线粒体自噬功能缺陷与p53激活相结合可用于逆转铂类药物耐药性 03 铂类药物通常被用作治疗实体肿瘤的主要药物，而对这种药物的耐药性是肿瘤复发和转移的主要诱因之一。研究人员已经发现，线粒体自噬在这一过程中扮演着关键角色。为了研究铂类药物耐药的机制并探索可能的治疗策略，研究人员将两个野生型p53细胞系（A549和A2780）用亚致死浓度的铂类药物处理较长时间，从而产生了对铂类药物耐药的细胞系（A549/DDP和A2780/DDP）。随后通过MTT实验确认了耐药程度。随后，通过蛋白质免疫印迹实验分析发现，耐顺铂细胞株中与自噬相关的关键基因表达水平升高，而与细胞焦亡相关的关键基因GSMDE表达水平显著降低。此外，在TNFα + CHX处理24小时后，与敏感细胞相比，耐顺铂细胞中乳酸脱氢酶的释放显著减少，Annexin V/PI双阳性信号显著降低。这些发现表明，在耐顺铂细胞株中，自噬增加，而细胞焦亡受到显著抑制。因此，可以合理地假设，靶向自噬和p53介导的细胞焦亡的联合疗法可能逆转顺铂耐药性。为了验证这一假设，研究人员采用MTT法进行了药物联合试验，结果显示，ULK1敲低联合APG-115治疗可有效诱导耐顺铂细胞死亡。该研究结果表明，线粒体自噬的激活和GSDME表达的降低可能在赋予肿瘤细胞顺铂耐药性方面发挥关键作用。此外，同时使用ULK1抑制剂和激活p53的联合治疗显示出有效消除耐药细胞的潜力，为潜在的临床干预在顺铂耐药患者中的应用提供了理论基础。研究小结 04 总之，研究人员开发了一种创新的方法，结合MDM2抑制剂治疗，靶向与自噬相关的关键基因，以有效增强细胞焦亡，诱导肿瘤细胞死亡。这种组合疗法的协同作用及其潜在的分子机制的阐明表明，过度激活自噬的癌症对MDM2抑制剂更敏感。这一发现为激活p53的抗肿瘤疗法开辟了新的途径。此外，本研究为选择铂类耐药患者的临床治疗策略提供了重要的理论依据。【参考资料】 https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-024-03168-8#Sec24 【关于投稿】转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。热门推荐活动点击免费报名 🕓 上海｜09月11日 ▶ 微驭万物-单细胞空间组学技术前沿与临床应用研讨会 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会 🕓 上海｜11月15日-16日 ▶ 2024第一届中国类器官转化医学大会点击对应文字查看详情

临床研究临床终止

2024-08-27

·E药经理人

总收入创新高，头部创新药企2024上半年扭亏为盈

扭亏为盈一直是国内对未有盈利上市的Biotech的最大希冀。在资本寒冬下，一些Biotech已经走出亏损成功上岸，为中国创新药行业大大振奋了坚守与砥砺的信心。致力于在肿瘤等领域开发创新药物的领先的生物医药企业——亚盛医药（6855.HK）就成为了2024上半年最耀眼的港股创新药企之一。日前，亚盛医药公布2024年中期业绩。报告期内，公司在“全球创新”战略引导下，在对外合作、商业化、临床开发等方面均取得突破性进展。值得一提的是，2024年上半年公司总收入创新高，并首次实现盈利。 8月22日半年报发布后，亚盛医药已经连续两个交易日股价上涨，昨日涨幅近13%，成为港股医药板块领涨股。昨日收盘价32.4港元创下一年内新高，公司总市值突破百亿港元大关。报告期内，亚盛医药收入创新高，实现收入人民币8.24亿元，较去年同比增长477%，主要来源于产品销售收入和对外合作授权收入等。公司首次实现扭亏为盈，净利润达人民币1.63亿元。报告期内，公司首个上市品种奥雷巴替尼（商品名：耐立克）的商业化快速推进，实现销售收入人民币1.13亿元，较去年下半年环比增长120%，较去年上半年同比增长5%。公司与跨国制药企业武田就耐立克签署了一项独家选择权协议。一旦选择权被行使，武田将获得开发及商业化耐立克的全球权利许可，惟中国大陆、中国香港特别行政区、中国澳门特别行政区、中国台湾等地区除外。亚盛医药已收到选择权付款人民币7.2亿元和股权投资款项人民币5.4亿元。公司现金流持续获得改善，保持稳健充沛：截至2024年6月30日，货币资金余额为人民币11亿元；截至2024年7月初，货币资金余额为人民币18亿元。 01 开启重磅全球合作，达成中国小分子肿瘤药最大BD 亚盛医药一直积极寻求全球合作伙伴，在报告期内与跨国制药企业武田就耐立克达成独家选择权协议。该合作总交易额达人民币93.6亿元，包含7.2亿元的选择权付款，和共计86.4亿元的选择权行使费及额外的潜在里程碑付款。同时，公司还将获得基于年度销售额双位数的递增销售分成。截至目前，此项合作为国内小分子肿瘤药领域的最大的对外权益许可。此外，亚盛医药还获得武田的股权投资。该合作充分彰显了耐立克在全球的临床和商业化价值，也为其将来的全球商业化进程奠定了基石。目前，亚盛医药已收到武田人民币7.2亿元的选择权付款和人民币5.4亿元的股权投资款项。 02 耐立克商业化快速推进，造血能力不断增强随着公司原创1类新药耐立克的首个适应症于2023年1月获纳入医保；新适应症于2023年11月获批，耐立克正不断释放增长空间，亚盛医药的商业化造血能力也在逐步增强。报告期内，耐立克实现销售收入人民币1.13亿元，环比增长120%，同比增长5%。亚盛医药正快速推进上市品种的商业化。截至2024年6月30日，耐立克的全国准入医院和DTP药房共达到670家，其中准入医院数量较去年底增长达79%。继去年11月新适应症获批至今年6月30日，耐立克已获20个省83个城市114个项目的重特大疾病补充保险或惠民保报销，其中在河北省、海南省、内蒙古自治区、无锡、湖州、深圳、烟台等20个省级或者地市被纳入惠民保特殊药品目录，大大减轻患者就医负担，提高用药可及性。作为中国首个获批上市的第三代BCR-ABL抑制剂，耐立克的临床价值和潜力在报告期内不断得到国内外肿瘤领域的权威认可。2024年1月，该药物获纳入美国国家综合癌症网络（NCCN）慢性髓细胞白血病（CML）治疗指南；此外，耐立克于报告期内获2024 CSCO恶性血液病诊疗指南升级推荐，涉及CML、费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）领域的治疗，并新增多项I级推荐。今年7月，耐立克在中国澳门获批上市，获批的适应症分别为治疗任何酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药、并伴有T315I突变的CML慢性期（-CP）和加速期（-AP）的成年患者；以及治疗对一代和二代TKI耐药和/或不耐受的CML-CP成年患者。这是该药物继在中国内地获批上市后的又一重大里程碑。 03 全球创新成果斐然，8项注册临床全面推进在"全球创新"的战略引导下，亚盛医药于报告期内在临床开发方面取得多项里程碑进展，全球临床布局持续高速推进。截至目前，公司两大核心品种，耐立克及Bcl-2抑制剂APG-2575（Lisaftoclax）共斩获11项注册临床试验许可，其中3项已经完成，其他8项正全力推进。 2024年2月，耐立克获美国食品药品监督管理局（FDA）许可开展一项全球注册III期临床研究，用于治疗既往接受过治疗的CML-CP成年患者。这是耐立克获美国FDA许可的首个注册III期临床研究，也是亚盛医药全球血液肿瘤布局的重要一步。而在血液肿瘤之外，耐立克于今年6月获国家药品监督管理局（NMPA）药物审评中心（CDE）临床试验许可，开展其针对系统性全身治疗失败的琥珀酸脱氢酶（SDH）缺陷型胃肠间质瘤（GIST）患者的全球注册III期临床研究，这是公司在实体瘤领域临床开发的重大里程碑。此外，亚盛医药也在同步深耕Bcl-2选择性抑制剂APG-2575（Lisaftoclax）在血液肿瘤领域的临床布局。报告期内，APG-2575（Lisaftoclax）获CDE临床试验许可，开展一项该品种联合阿扎胞苷（AZA）一线治疗新诊断的中高危骨髓增生异常综合征（MDS）患者的注册III期临床研究，此为APG-2575（Lisaftoclax）获批开展的第四个注册III期临床研究。 04 耐立克商业化快速推进，造血能力不断增强作为始终聚焦全球创新的创新医药企业，亚盛医药打造了一条具有"First-in-class"与"Best-in-class"潜力的高价值产品管线，已在中国、美国、澳大利亚、欧洲及加拿大开展40多项临床试验。多管线品种在多领域的治疗潜力不断得到探索和验证，多项临床进展接连在各大国际学术会议上获得披露，进一步展现公司的产品研发优势与全球临床开发实力。报告期内，亚盛医药三个重点品种耐立克、APG-2575（Lisaftoclax）和APG-2449的四项临床进展入选2024美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，这也是公司连续第七年在ASCO年会亮相。其中，耐立克治疗TKI耐药的SDH-缺陷型GIST患者的最新数据获口头报告。数据表明，耐立克在SDH-缺陷型GIST这一目前尚无标准治疗方案的疾病领域显示出良好的治疗前景，患者的临床获益率（CBR）达92.3%，中位无进展生存期（PFS）为 25.7个月。FAK/ALK/ROS1三联TKI APG-2449在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的最新数据也获ASCO年会展示，再次体现了该品种在NSCLC领域的治疗潜力。而在今年6月举办的2024年欧洲血液学协会年会（EHA 2024）上，亚盛医药展示了五项研究的最新进展，涉及耐立克、APG-2575（Lisaftoclax）和APG-5918三个重点品种，充分展现公司在血液肿瘤的竞争实力。耐立克有三项研究入选EHA 2024，其中一项在2023年美国血液学会（ASH）年会公布的数据基础上，更新了耐立克治疗CML和Ph+ ALL患者的中位1年随访数据。数据显示，耐立克在经过多个TKI治疗（包括对ponatinib或/和asciminib耐药），伴有或不伴有T315I突变的患者中，都表现出优异持续的临床疗效，且长期药物耐受性良好。 APG-2575（Lisaftoclax）在今年的ASCO年会和EHA年会上也有多项临床进展入选，均展现了该品种在多个血液肿瘤领域的治疗潜力。在本届ASCO年会上，亚盛医药展示了APG-2575（Lisaftoclax）联合AZA治疗初治（TN）或复发/难治性（R/R）急性髓性白血病（AML）患者的Ib/II期临床研究的最新积极数据、APG-2575（Lisaftoclax）单药或联合治疗华氏巨球蛋白血症（WM）患者的全球多中心Ib/II期研究最新积极数据。而在EHA 2024上，APG-2575（Lisaftoclax）治疗 R/R多发性骨髓瘤（MM）或免疫球蛋白轻链（AL）淀粉样变性患者的最新积极数据获展示。此外，耐立克、APG-115、APG-2449和APG-5918四个品种在今年美国癌症研究协会年会（2024AACR）上公布了三项临床前研究最新成果，为进一步临床探索提供了重要支持。 05 深化全球创新战略布局，迈向全新发展阶段为配合公司长期战略及发展，报告期内，亚盛医药已向美国证券交易委员会保密递交一份关于建议首次公开发售代表公司的普通股的美国存托股份的F-1表格登记草案。亚盛医药始终坚守"全球创新"战略，并坚持全球范围内的知识产权布局。截至2024年6月30日，公司在全球拥有520项授权专利，其中367项专利为海外授权。亚盛医药董事长、CEO杨大俊博士表示： “2024年上半年，亚盛医药在全球BD、产品商业化及全球临床开发方面均取得了多项里程碑式进展，充分展现了公司的全球创新实力、在血液肿瘤领域的竞争优势。报告期内，我们就耐立克与跨国制药企业武田达成高达逾人民币90亿元的全球合作，并将获得基于年度销售额双位数的递增销售分成。这是目前为止国内小分子肿瘤药的最大BD。此外，公司还获得武田5.4亿元人民币的股权投资。这一合作再次验证公司在行业的领先地位以及耐立克的全球实力，并有望在更多无药可医的领域释放临床价值。今年2月，耐立克获美国FDA许可，开展全球注册III期临床，也是该产品的全球化进程的重大里程碑。特别值得关注的是，公司在报告期内首次实现盈利。随着耐立克被纳入国家医保目录并获新适应症上市批准，公司商业化能力持续提升。同时，公司全球临床开发全面推进，管线重点品种的适应症获得不断拓展，进一步筑牢了公司在血液肿瘤领域的坚实竞争壁垒。未来我们将继续秉承以患者为中心、‘全球创新’的理念，进一步提升商业化能力，并加速在研品种在全球范围内的临床开发。我们期待能早日将多个全球创新药物推入国际市场，真正践行‘解决中国乃至全球患者尚未满足的临床需求’的使命，惠及全球患者，并为社会和股东创造更多价值。” 一审| 黄佳二审| 李芳晨三审| 李静芝

引进/卖出财报医药出海

100 项与 Alrizomadlin 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
非霍奇金淋巴瘤	临床2期	美国	苏州亚盛药业有限公司	2021-07-09
非霍奇金淋巴瘤	临床2期	中国	苏州亚盛药业有限公司	2021-07-09
T细胞幼淋巴细胞白血病	临床2期	美国	苏州亚盛药业有限公司	2021-07-09
T细胞幼淋巴细胞白血病	临床2期	中国	苏州亚盛药业有限公司	2021-07-09
实体瘤	临床2期	中国	亞盛醫藥集團	2021-06-02
晚期脂肪肉瘤	临床2期	中国	苏州亚盛药业有限公司	2021-05-26
晚期脂肪肉瘤	临床2期	中国	Ascentage Pharma Group, Inc.	2021-05-26
慢性粒单核细胞白血病	临床2期	美国	Ascentage Pharma Group, Inc.	2020-12-04
高危骨髓增生异常综合征	临床2期	美国	Ascentage Pharma Group, Inc.	2020-12-04
难治性急性髓细胞白血病	临床2期	美国	Ascentage Pharma Group, Inc.	2020-12-04

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03611868 (APG-115-US002, ASCO2023) 人工标引	临床2期	不可切除的黑色素瘤	31	Pembrolizumab+Alrizomadlin	築獵積觸遞繭鹹窪廠構(膚繭鹹憲鹽願醖簾網艱) = 構遞衊鑰膚憲餘願獵願願製積衊簾窪廠壓窪艱 (膚獵膚築醖餘鏇鑰網鹽 ) 更多	积极	2023-05-26
NCT03611868 (ASCO2023) 人工标引	临床2期	神经纤维肉瘤	24	Pembrolizumab 200 mg+Alrizomadlin 150 mg	選鬱襯顧遞衊糧襯窪選(繭醖選築顧鑰廠襯築夢) = 艱憲鏇襯選網艱襯廠簾淵醖艱廠鑰衊壓淵簾願 (構衊窪網淵築齋蓋願餘 ) 更多	积极	2023-05-26
NCT03611868 (APG-115-US-002; Keynote MK-3475-B66, ASCO2022)	临床2期	实体瘤	130	Alrizomadlin 150 mg PO + Pembrolizumab 200 mg IV	繭夢齋淵積構繭選糧築(鬱網夢憲廠壓簾積繭顧) = 12% (grade 3≥ 7%) 築窪壓艱鹽願醖願願淵 (鏇膚糧願艱鏇餘築衊夢 ) 更多	积极	2022-06-02
NCT03611868 (APG-115-US-002; Keynote MK-3475-B66, ASCO2021)	临床2期	实体瘤 \| 不可切除的黑色素瘤	84	Alrizomadlin	繭淵鹹窪選簾選鏇夢夢(鹹積憲鬱襯衊壓製糧夢) = 11.9% 衊築餘顧壓鏇淵積壓衊 (鹽蓋願築艱夢製餘醖窪 ) 更多	-	2021-05-28
NCT03611868 (ASCO2020) 人工标引	临床1期	转移性实体瘤	19	pembrolizumab+APG-115	鏇鹹選範糧艱壓窪選夢(顧鏇築鏇糧艱餘願窪窪) = 廠夢艱蓋願鏇網獵鹽膚蓋憲齋餘壓範繭餘糧鏇 (構襯窪艱築鏇鏇遞選構 ) 更多	积极	2020-05-29
CTR20170975 (ASCO2020)	临床1期	晚期脂肪肉瘤	21	APG-115 100mg	築淵窪遞顧觸遞選醖遞(廠衊淵壓鏇鹽獵艱蓋鑰) = Two DLTs were observed at 200 mg, thrombocytopenia and febrile neutropenia. 構顧築壓鏇膚觸艱網夢 (鏇遞窪齋憲範觸餘醖繭 ) 更多	积极	2020-05-25
CTR20170975 (ASCO2019)	临床1期	肉瘤	13	APG-115 100mg	築糧網鹹鹹糧獵簾範觸(鹽鹽艱夢鏇繭膚淵襯遞) = ≥50% of pts 顧選襯遞製鏇願衊襯鬱 (鏇醖糧製膚襯廠醖繭鹹 ) 更多	积极	2019-05-26
CTR20170975 (ASCO2019)	临床1期	肉瘤	13	APG-115 150mg		积极	2019-05-26