Ponesimod

S1P1受体药物研究进展：从非选择性到高选择性，从海外到国产突围 靶点机制 · 已上市药物 · 国内外管线 · 临床数据 · 最新文献一、靶点概述：S1P受体家族如何调控免疫 鞘氨醇-1-磷酸（Sphingosine-1-phosphate, S1P）是一种由鞘氨醇激酶生成的溶血磷脂类信号分子，通过结合五个G蛋白偶联受体亚型 S1PR1–S1PR5（又称 Edg-1/5/3/6/8）发挥生物学作用1,2。其中 S1PR1 是调控 T、B 淋巴细胞向外周迁移的核心受体：体内存在明显的 S1P 浓度梯度——血浆中较高（约 1 µM），淋巴组织间质中较低（约 100 nM）。淋巴细胞借助 S1PR1 感知该梯度，从而迁出淋巴结进入体循环1,2。 合成的小分子 S1P1 调节剂（激动剂/功能性拮抗剂）与 S1PR1 结合后，诱导受体内化并被降解，使淋巴细胞"听不见"外周 S1P 梯度，从而滞留于淋巴结、无法进入外周血与炎症组织。这一"药理性的淋巴细胞隔离"正是其抑制中枢神经系统、肠道与皮肤炎症的共同机制1,2。 五个亚型功能各异：S1PR1 主导淋巴细胞迁移；S1PR3 与心动过缓、房室（AV）传导阻滞等心血管不良反应相关，是第二代药物重点规避的"脱靶"；S1PR5 主要表达于少突胶质细胞，常与 S1PR1 联用（1/5 选择性）；S1PR2 参与血管与发育调控2,3。因此，提升对 S1PR1 的选择性、尤其是规避 S1PR3，成为该领域药物化学的核心命题。 图 1 S1P1 受体调节剂的作用机制。左图：生理状态下 S1P 浓度梯度（淋巴结内低、体液/循环中高）驱动 CCR7+ naive / central memory T、B 淋巴细胞从淋巴结迁出；S1PR1 调节剂诱导 S1PR1 内化/功能拮抗，阻断淋巴细胞沿 S1P 梯度离开淋巴结，从而减轻外周组织（肠、脑、皮肤等）炎症。右图：已上市/在研 S1PR1 调节剂（ozanimod、etrasimod、VTX002 等）对 S1PR1–5 的选择性差异及相应功能。引自 Bencardino, S.; et al. J. Clin. Med. 2023, 12 (15), 5014[33]（MDPI，CC BY 4.0）。二、适应症版图：靶向不同亚型，能治什么 以 S1PR1 为核心的调节剂已覆盖多类自身免疫与炎症疾病：多发性硬化（MS，包括复发缓解型 RRMS 与继发进展型 SPMS）、溃疡性结肠炎（UC）、克罗恩病（CD）、银屑病、系统性红斑狼疮（SLE）、以及移植物抗宿主病（GvHD）/造血干细胞移植3,5,6,10,15。但安全性始终是天花板——已知风险包括首剂心动过缓、AV 阻滞、黄斑水肿、肝酶升高、淋巴细胞减少，以及芬戈莫德特有的进行性多灶性脑白质脑病（PML）与感染风险1,2。其中芬戈莫德与珀奈莫德需首剂心电监测与剂量滴定；奥扎莫德与依曲莫德因对 S1P3 活性极弱，通常无需首剂心脏监测，临床便捷性更优3,10,11。正因 S1PR3 关联心脏毒性，第二代药物普遍追求"高 S1P3 选择性"以降低心血管事件2,3,13,14。三、已上市药物：从非选择性到高选择性的演进 S1P 调节剂的上市史是一条"选择性递进"的清晰轨迹：芬戈莫德（非选择性 1/3/4/5）→ 西尼莫德/奥扎莫德（1/5 选择性）→ 珀奈莫德/依曲莫德（1 选择性/高 S1P1 亲和）。下表汇总五款已上市药物的关键信息。 表1 已上市 S1P 受体调节剂汇总 名称（商品名） 靶点选择性 开发公司 首次上市年 中国上市（年） 主要适应症 优缺点 参考文献 芬戈莫德Fingolimod（捷灵亚/Gilenya） S1PR1/3/4/5（非选择性） Novartis 2010（美国） 2019-07 RRMS 优：首个口服 MS 疾病修正药（DMT），开创靶点。缺：非选择性→首剂心动过缓、黄斑水肿、肝毒、PML、需首剂心电监测1,2 西尼莫德Siponimod（万立能/Mayzent） S1PR1/5 Novartis 2019（美国） 2020-05 SPMS（及 RRMS） 优：首个口服 SPMS 药物；较芬戈莫德 S1P3 选择性提高。缺：首剂心脏监测、黄斑水肿、肝酶升高3,4 奥扎莫德Ozanimod（Zeposia/奥扎莫德） S1PR1/5 BMS/Celgene/Receptos 2020（美国 MS） 2023-02 RRMS、UC 优：口服、无需复杂滴定。缺：UC 疗效"天花板"明显；启动前需 LFT/CBC/眼科；CD 的 III 期 YELLOWSTONE 未达主要终点175,6,7,17 珀奈莫德Ponesimod（Ponvory） S1PR1（高选择性） Janssen/Actelion 2021（美国） 未上市（台湾 2022-01、香港 2022-10） RMS 优：已上市中对 S1P3 选择性最高（约 650 倍）、整体 S1P1 选择性突出；停药约 1 周淋巴细胞恢复（可逆快）；首个头对头优于特立氟胺者8。缺：首剂心动过缓/AV 阻滞、黄斑水肿、肝毒；中国大陆不可及8,9 依曲莫德Etrasimod（维适平/VELSIPITY） S1PR1/4/5（高亲和 1/4/5，极少 S1P3，无 S1P2） Pfizer/Arena→云顶新耀（中国权益） 2023（美国） 2026-02 中重度 UC 优：best-in-disease 潜力、深度黏膜愈合、起效快、无激素缓解、无需复杂滴定、安全性佳。缺：S1P4 参与（多属良性）；CD 的 CULTIVATE 因疗效不足中止1810,11,12,18,21 图 2 已获批上市的 5 个 S1P 受体调节剂（结构取自 PubChem 权威记录；奥扎莫德 (1S)、珀奈莫德 (2R)、依曲莫德 (3R) 为单一对映体，已按核查后的绝对构型以实楔/虚楔绘制；芬戈莫德、西尼莫德无手性中心）四、国内外在研管线（按 III / II / I 期）国外企业 III 期进行中：Mocravimod（Priothera / Kyorin，原 KRP203）——口服 S1P1 调节剂，用于急性髓系白血病（AML）异基因造血干细胞移植后 GvHD 预防。全球 III 期 MO-TRANS（NCT05429632）正在入组，预计 2027–2028 年读出，并已获 FDA/EMA 孤儿药认定19。其作用特点是在保留移植物抗白血病（GvL）效应的同时降低 GvHD，是 S1P 机制在血液肿瘤领域的差异化拓展。 III 期受挫（重要警示）：奥扎莫德 CD 的 YELLOWSTONE III 期诱导研究未达临床缓解主要终点，项目已终止17；依曲莫德 CD 的 CULTIVATE II/III 期因亚组疗效不足提前终止18。这提示 S1P 调节剂在 CD 这一适应症上集体遭遇瓶颈。 II 期及以前：Amiselimod（MT-1303，三菱田边→Biogen）——高选择性 S1P1 前药，CD II 期未优于安慰剂（CDAI100 应答 48.7% vs 54.1%）15，MS（MOMENTUM）因策略原因停止；Ceralifimod（ONO-4641，Ono/Merck）——S1P1/5、S1P3-sparing，MS II 期（DreaMS）显示病变减少但未推进 III 期（策略原因）14；CS-0777（Daiichi Sankyo）——选择性 S1P1，MS II 期（已停）13。国内企业（按进展排序） III 期在望 / II 期后期：TT-01688（药捷安康 / TransThera，源自 LG Chem）——高选择性口服 S1P1 调节剂。溃疡性结肠炎 Ib/II 期已完成、即将启动 III 期注册临床；特应性皮炎（AD）处于 II 期。这是目前国产 S1P1 进展最快的品种22。 II 期：HE009（南昌弘益）——选择性 S1P1 调节剂（拮抗剂），用于系统性红斑狼疮（SLE）。II 期（IIa/IIb）于 2025-08 组长单位（北京大学人民医院）启动，多中心推进中23。 II 期：CBP-307 / Icanbelimod（康乃德，苏州）——选择性 S1P1 调节剂，中重度 UC 的 II 期剂量探索研究（CN002，NCT04700449）已完成，并公布诱导期与 48 周维持期阳性数据；公司 2026 年披露将推进下一阶段临床20。 I 期 / IND：艾托莫德 Ethoximod（渐宽生物，苏州，联合中国医学科学院药物研究所）——高选择性 S1PR1 激动剂，用于银屑病。已完成健康受试者 Ia（单次给药）与 Ib（多次给药）PK/PD 研究，显示剂量依赖性降低外周淋巴细胞；2026-08-03 递交银屑病 IND 并获 CDE 受理24。全球在研 S1P1 调节剂结构总览 为便于一览全球在研分子，下文给出整合管线表（表 2）与对应结构总览（图 3）。Cenerimod（Idorsia/Viatris）和 Mocravimod（Kyorin/Asahi Kasei）为全球 III 期在研：Cenerimod 用于系统性红斑狼疮（SLE，OPUS-1/2）19,25；Mocravimod 用于急性髓系白血病异基因移植后 GvHD 预防（MO-TRANS）19。TT-01688（药捷安康/LG Chem）是国产最快 S1P1，UC 注册性 II/III 期在望、AD II 期22；CBP-307（康乃德）UC II 期已完成阳性数据20；HE009（南昌弘益）SLE II 期已启动，但结构未公开，详见其专利 WO2021/175225 / CN115210223B31。其余中小型 I/II 期项目（Amiselimod、ONO-4641、ASP4058、CS-0777、Udifitimod、Vibozilimod、SAR247799、GSK2018682、AKP11、艾托莫德等）多处于停滞或已终止状态，反映该靶点临床开发门槛较高15,14,28,13,26,27,29,30,32,24。 图 3 全球临床在研 S1P1 受体调节剂结构（11 个有公开结构 + 1 个 HE009 专利占位；GSK2018682、AKP11 等见下表）。立体化学标注说明：奥扎莫德等之外的在研分子中，Cenerimod、ASP4058 各含 1 个手性中心（均为 S 构型），CS-0777 为 (3R)，Udifitimod 含 3 个手性中心，CBP-307 为 cis-(1s,3s)-3-氨基环丁烷-1-甲酸头基（1,3-二取代环丁烷的两个环碳非 CIP 手性中心，只能以 cis/trans 描述，无法给出 R/S）——以上均按 PubChem/ChEMBL 权威记录以楔键绘制；Mocravimod、TT-01688(zectivimod)、Amiselimod、ONO-4641、Vibozilimod、SAR247799、GSK2018682 无手性中心，故不标立体化学符号。 表 2 全球临床在研 S1P1 受体调节剂汇总（含结构来源 / 专利） 编号 代号（通用名） 研发公司（国家/地区） 最高阶段·适应症 结构来源（PubChem CID / 专利） 参考文献 1 Cenerimod(ACT-334441) Idorsia / Viatris（瑞士/美） SLE III 期（OPUS-1 NCT05648500；OPUS-2 NCT05672576） PubChem CID 4987197325 2 Mocravimod(KRP-203) Kyorin / Asahi Kasei（日） AML 异基因移植后 GvHD 预防 III 期（MO-TRANS NCT05429632） PubChem CID 1115587419 3 TT-01688(zectivimod) 药捷安康 / LG Chem（中/韩） UC 注册性 II/III 期（2024-12 NMPA 批）；AD II 期（2025-01 完成） PubChem CID 9035630722 4 CBP-307(icanbelimod) 康乃德生物 Connect（中） UC II 期（NCT04700449 完成）；Crohn、AD PubChem CID 139266790（C24H26FN3O3；cis-(1s,3s)-3-氨基环丁烷-1-甲酸头基）20 5 HE009 南昌弘益药业（中） SLE II 期（2025-08 启动） 结构未公开：专利 WO2021/175225 / CN115210223B31 6 Amiselimod(MT-1303) Mitsubishi Tanabe（日） CD II 期（未优于安慰剂）；MS / PsO PubChem CID 1612948315 7 Udifitimod(BMS-986166) Bristol-Myers Squibb（美） AD II 期（NCT05014438）；UC I 期（NCT03038711） PubChem CID 11887751626 8 Vibozilimod(SCD-044) Sun Pharma Advanced Research（印） PsO / AD II 期（SOLARES 未达终点，终止） PubChem CID 6657456427 9 ONO-4641(ceralifimod) Ono / Merck KGaA（日/德） MS II 期（2014 终止） PubChem CID 1150299614 10 ASP4058 Astellas（日） I 期（NCT01998646 完成） PubChem CID 1675514328 11 CS-0777 Mitsubishi Tanabe / Daiichi Sankyo（日） MS I 期（NCT00616733） PubChem CID 1137129013 12 SAR247799 Sanofi（法） I 期（已终止；G 蛋白偏向型，不致脱敏/淋巴细胞减少） PubChem CID 5331212729 13 GSK2018682 GSK（英） MS / 健康人 I 期（NCT01387217 等） PubChem CID 2498820130 14 AKP11 Kyorin / Asahi Kasei（日） 外用 PsO I/II 期（ANZCTR ACTRN12613001226796 等） 结构/代号待公司披露32五、临床数据分析 表 3 关键注册临床研究疗效汇总 药物 研究 适应症 关键疗效（活性药 vs 安慰剂） 备注 参考文献 奥扎莫德 RADIANCE RRMS 年化复发率（ARR）0.17/0.22 vs 0.28（IFNβ-1a） 复发率显著降低5 奥扎莫德 True North UC 临床缓解：诱导 18.4% vs 6.0%；维持 37.0% vs 18.5% NEJM 20216 珀奈莫德 OPTIMUM RMS ARR 0.202 vs 0.290（特立氟胺），相对降低 30.5% 头对头优于活性对照8 依曲莫德 ELEVATE UC 52 UC 临床缓解：12 周 27.0% vs 7.0%；52 周 32.1% vs 6.7% Lancet 202310 依曲莫德 ENLIGHT UC UC（亚洲） 维持 40 周临床缓解 48.1% vs 12.5%；黏膜愈合 51.9% vs 8.8% Lancet Gastroenterol Hepatol 202511 奥扎莫德 YELLOWSTONE CD 诱导 12 周临床缓解未达主要终点 项目终止17 依曲莫德 CULTIVATE CD 亚组 1 内镜应答低（2 mg 21%、3 mg 10%） 因疗效不足提前终止18 Amiselimod CD II 期 CD CDAI100 应答 48.7% vs 54.1% 未优于安慰剂15哪些分子最优？ UC 领域：依曲莫德（Etrasimod）数据最优——ENLIGHT UC 黏膜愈合率达 51.9%、维持期临床缓解 48.1%，且起效快、无需滴定、安全性特征良好，被普遍认为具 best-in-disease 潜力10,11；奥扎莫德 True North 维持缓解约 37%，疗效天花板明显，且 CD 已失败6,17。MS 领域：珀奈莫德在头对头研究（OPTIMUM）中优于特立氟胺，是已上市品种中 S1P1 选择性最高、可逆性最好者；西尼莫德则是首个口服 SPMS 药物3,8。总体趋势是"1 选择性 / 高 S1P3 选择性"，但 CD 已成为 S1P 调节剂集体折戟的适应症。国内进展最快、药效最好的是谁？ 自研进度：药捷安康 TT-01688 领跑（UC 即将 III 期、AD II 期），南昌弘益 HE009、康乃德 CBP-307 紧随其后20,22,23。若论"中国可及的 S1P1 商业化成功"，云顶新耀引进的依曲莫德（维适平）于 2026-02 在中国获批，是当前国产权益下最成功的 S1P1 相关药物21。六、最新文献（2024–2026）：代表性小分子（年份 / 数据优点 / 参考文献） 以下汇总 2024–2026 年发表的高选择性 S1P1（及 S1P1/5）激动剂代表性工作。核心方向有二：① 继续提升对 S1P3 的选择性以根除心动过缓等心血管风险；② 探索偏向性（β-arrestin biased）或计算设计的新机制 / 新骨架。表中标注发表年份；代表性分子结构见图 4（化合物 28 结构暂以原文献为准）。 表 4 代表性 S1P1 / S1P1·5 调节剂文献汇总（2024–2026） 编号 年份 分子 数据 / 优点 参考文献 1 2024 HY-X-1011（R 型）计算设计 S1PR1高选择性激动剂（任若冰/竺立哲 等，复旦·港中大深圳） 物理驱动自动化路径搜索（PNAS 2024）计算设计的全新骨架；BRET 证实其激活 S1PR1 达纳摩尔级，对 S1PR3/5 选择性约 100 倍（2 个数量级）；S/R 两构型均高选择性激活 S1PR1，为“仅靶向 S1PR1”的超选择性激动剂提供计算方法范式。其 S1PR1–Gi 复合物冷冻电镜结构已解析，配体坐标见 PDB 9VNZ。 Ti R, Pang B, Yu L, et al.; Ren R, Zhu L, Warshel A. Fine-tuning activation specificity of GPCRs via automated path searching. Proc Natl Acad Sci U S A. 2024;121(8):e2317893121. DOI:10.1073/pnas.2317893121. PMID:38346183. 2 2025 Y18（叶天宇/李洪林 等，华东理工） 反转型 1,2,4-噁二唑骨架（氮杂环丁烷-3-甲酸头、2-氯苄基连接、4-异丁基-3-三氟甲基苯尾，分子式 C24H23ClF3N3O3）；对 S1PR1 EC50 = 0.98 nM，对 S1PR2/3/5 > 10,000 倍选择性、对 S1PR4 109 倍选择性；强效诱导受体内化并阻断回收，从源头规避心血管风险。 Ye T, Zhu L, Li H, et al. Discovery and SAR study of highly selective and potent 1,2,4-oxadiazole-based S1PR1 agonists. Eur J Med Chem. 2025;300:118097. DOI:10.1016/j.ejmech.2025.118097. PMID:40911968. 3 2025 化合物 28（S1P1 agonist 7）（Lee 等，KIST，韩国） 首个 β-arrestin 偏向性 S1P1 激动剂；EC50(G-protein)=12.7 nM、EC50(β-arrestin)=3.23 nM，偏向因子 4.51（vs 芬戈莫德）；外周淋巴细胞降至基线 24.4%，iPSC 心肌细胞无心率影响；EAE 模型有效。 Lee CY, Gotina L, Kim J, et al. Discovery of Novel β-Arrestin Biased Sphingosine-1-Phosphate-1 Receptor Agonists for the Treatment of Multiple Sclerosis. J Med Chem. 2025;68(17):18289–18313. DOI:10.1021/acs.jmedchem.5c00859. PMID:40853740. 4 2026 TYY-31（叶天宇/贺欢/李洪林 等，华东理工） 3-芳基-5-双芳基-1,2,4-噁二唑；对 S1PR1 EC50 = 1.13 pM（单 digit pM），对 S1PR2/3/5 EC50 > 10 μM、对 S1PR4 > 30,000 倍选择性；DSS 结肠炎 0.3 mg/kg ≈ 奥扎莫德 1 mg/kg；斑马鱼心脏安全性优异。 Ye T, Xiao Y, Tang C, et al. Rational Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Potent, Highly Selective 1,2,4-Oxadiazole-Based S1PR1 Agonists for UC Treatment. J Med Chem. 2026;69(9):10660–10684. DOI:10.1021/acs.jmedchem.5c03837. PMID:41996212. 5 2026 化合物 19（S1PR1/S1PR5 agonist-1）（魏欣欣/柳红/王江 等，上海药物所） 头基为 trans-4-甲基吡咯烷-3-羧酸（图中按原文献所绘对映体，指定为 (3R,4R)；原文仅命名相对构型 trans）；3-(萘-1-基)-1,2,4-噁二唑；S1PR1/5 双重激动，EC50 = 40.0 / 22.9 nM，对 S1PR2/3/4 的 EC50 均 > 10,000 nM（基于 S1PR1 EC50 40.0 nM，计算选择性 > 250 倍；原文摘要报道 > 1000 倍选择性）、无 S1PR3 活性；对小鼠心率影响极小；DSS-IBD 显著缓解。 Wei X, Yuan K, Zhao J, et al. Discovery of Novel Selective Dual Agonists Targeting S1PR1 and S1PR5 for the Treatment of Inflammatory Bowel Disease. J Med Chem. 2026;69(5):5575–5593. DOI:10.1021/acs.jmedchem.5c02690. PMID:41712781. 6 2026 化合物 37（S1PR1/S1PR5 agonist-2）（魏欣欣/柳红/王江 等，上海药物所） 头基同为 trans-4-甲基吡咯烷-3-羧酸（图中指定为 (3R,4R)）；3-(萘-1-基)-1,2,4-噁二唑；化合物 19 的正丙氧基（n-propoxy）异构体；S1PR1/5 双重激动，EC50 = 33 / 173.8 nM，对 S1PR2/3/4 的 EC50 均 > 10,000 nM；DSS-IBD 与化合物 19 疗效相当、对小鼠心率影响极小。 Wei X, Yuan K, Zhao J, et al. Discovery of Novel Selective Dual Agonists Targeting S1PR1 and S1PR5 for the Treatment of Inflammatory Bowel Disease. J Med Chem. 2026;69(5):5575–5593. DOI:10.1021/acs.jmedchem.5c02690. PMID:41712781. 图 4 代表性 S1P1 调节剂结构（HY-X-1011、Y18、TYY-31、化合物 19、化合物 37）。注：① 化合物 19 与 37 共用同一手性砌块 trans-4-甲基吡咯烷-3-羧酸，原文化合物名仅标注相对构型“trans”，图中按其结构图所绘对映体绘制，RDKit 指定为 (3R,4R)；其对映体 (3S,4S) 亦属 trans，若原文实际使用另一对映体，两者互为镜像，相对构型描述不受影响。② TYY-31 的 cis 相对构型（COOH 与 NH 位于环丁烷平面同侧）已用三维几何验证；1,3-二取代环丁烷的两个环碳并非 CIP 手性中心，故只能以 cis/trans 描述而无 R/S。③ Y18 的头基氮杂环丁烷-3-甲酸无手性中心（C3 的两个环 CH2 等价）。④ HY-X-1011 结构取自其与 S1PR1–Gi 复合物的冷冻电镜结构（PDB 9VNZ，配体 A1ESY，磷酸酯形式 C25H28F4N3O6P），该记录中手性碳标注为 (2S)，而 PNAS 原文称 HY-X-1011 为 R 型（S 型为 HY-X-1010），此处按 PDB 沉积结构绘制。七、总结与未来方向 现有结果：已有 5 款 S1P 调节剂上市，选择性沿"非选择性→1/5→1 选择性"递进。UC 是 S1P 调节剂最成功的新战场，其中依曲莫德疗效与安全性综合最佳；MS 领域珀奈莫德、西尼莫德各有定位；而 CD 则是该机制集体受挫的适应症。国产力量正在崛起——自研的 TT-01688、HE009、CBP-307、艾托莫德与商业化引进的依曲莫德（维适平）共同构成中国 S1P1 赛道的多点布局20,21,22,23,24。 未来方向：① 继续提升 S1P3 选择性（如 Y18 对 S1P3 >10000 倍），从源头规避心动过缓与 AV 阻滞；② 拓展适应症边界（SLE、AD、GvHD/移植、银屑病）；③ 明确口服小分子相对生物制剂的定位与联用策略；④ 积累真实世界长期安全性数据；⑤ 推进国产替代与本地化生产，提升可及性16,24。S1P1 靶点已从"概念验证"走向"差异化竞争"，高选择性、口服便捷与更广适应症，将是下一阶段的主旋律。参考文献 参考文献 [1] Kappos, L.; Radue, E.; O'Connor, P.; Polman, C.; Hohlfeld, R.; Calabresi, P.; Selmaj, K.; Agoropoulou, C.; Leyk, M.; Zhang-Auberson, L.; Burtin, P. 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█ 神经科学 Nature：杏仁核星形胶质细胞初级纤毛机制参与应激行为 Cell：人类首次获得雄性果蝇完整中枢神经系统连接组：16.6万神经元与1.25亿突触 鼻-脑回路解码鼻吸入频率对焦虑的双向调控 高焦虑可能改变青春期前青少年大脑的睡眠开关 丘脑活动调控发育中视觉丘脑的中间神经元密度 迷幻药与麻醉剂在大脑中产生镜像网络模式 大脑如何检测最微弱的感觉信号：皮层神经元编码性能取决于形态与神经生理特性 NMDA受体关闭速度决定锥体神经元稳定还是混沌放电 无线模块化平台让自然栖息地中的神经行为记录与闭环操控成为可能 大脑如何在决策时保持选项清晰：前额叶神经子空间动态重组 云基微型显微镜实现自由活动动物长期神经监测 纹状体内源性大麻素驱动小鼠的一次性学习 美为何能被共享：大脑将艺术审美拆分为视觉语义与享乐价值 局部神经连接设定大脑活动模式的范围 █ 认知科学 Nature：丹尼索瓦人在中国西南部的生活 Nature：哺乳动物嵌合mRNA突破：炎症诱导跨染色体RNA融合并编码功能性蛋白 Nature：大五人格与DNA有何关系？ Science：气候变暖加速欧洲高山植物局部灭绝 法国COVID-19封锁期间负面帖子与大脑恐惧网络代谢变化相关 数据驱动框架揭示树突棘形态是连续谱而非离散类别 大脑利用联想记忆网络帮助做出有利决策 闭环听觉刺激同步睡眠慢波可增强人脑脊液流动 形式逻辑推理不依赖自然语言 身体功能与老年听力相关，收缩压并非中介因素 音乐通过重构压力调控网络加速急性应激恢复 自控力比工作记忆更晚成熟 █ 疾病与健康 Nature：胰腺癌仅5%癌细胞可构建免疫堡垒：丝氨酸蛋白酶抑制剂-髓系细胞轴驱动免疫逃逸与耐药 Science：工程化tRNA跳过无义突变，为囊性纤维化等罕见病带来治疗新希望 Science：肿瘤释放抗氧化酶PRDX1清除活性氧，抑制T细胞激活实现免疫逃逸 Science：SGLT2抑制剂直接激活心肌PANK1，改善心衰心肌能量与收缩功能 Cell：热量限制减少小鼠全基因组体细胞突变，维持基因组稳定性 Cell：鉴定肌腱/韧带干细胞：揭示其在腰椎管狭窄等疾病中的核心作用 诺奖风向标拉斯克奖出炉：揭开睡眠本质、开发A型血友病双抗与推动帕金森病研究 全球首例猪肾桥接人肾移植：患者无透析生存271天并成功过渡至人类肾脏移植 超紧凑基因激活工具 TIGRa：体积小、效率高，可在体内多基因调控并保护视力 新型双光子与光声显微镜实现清醒小鼠脑内单细胞神经代谢成像 █ AI 驱动科学 Nature：西湖大学郭天南等开发蛋白质组虚拟细胞模型 ProteinTalks，助力三阴性乳腺癌药物发现 Nature：AI重设计蛋白作为进化起点，可提升蛋白酶定向进化效果并产生高特异性ataxin-2蛋白酶 Nature：AI如何设计物理实验：从自动探索到科学发现 AI设计蛋白在BCMA肿瘤控制中优于现有CAR T结合物 AI赋能临床试验：新框架提出四阶段工程化路径 将酶工程物理直觉翻译为基于物理模拟设计的开放平台 物理传递学习理论解析脑形貌发育复杂性 ProPlay：面向自进化LLM智能体的程序化世界模型 DeepMind 发布 AlphaGenome Atlas：AI 预测人类基因组全部 90 亿种单碱基突变影响 母婴AI智能体可从常规产检数据提前预测孕期与婴儿健康风险 AI实现原子级自动化：逐原子构建具定制电子态的人造石墨烯 PathSegmentor 基础模型实现跨尺度灵活分割与可解释癌症诊断 自然语言提示实现病理图像分割：PathSegmentor 与最大数据集 PathSeg 推动可解释癌症诊断 为AI增强科研引入认知反思性：抵御科学单一文化 █ 意识与脑机接口 清华天眸芯：类脑互补视觉范式重塑AI感知世界的方式 双能量水凝胶耦合磁电刺激与代谢支持促进脊髓再生 轴突theta振荡在目标海马亚区诱发爆发活动 让AI模型“吵架”：用模型分歧探索大脑计算 类器官智能赋能孤独症谱系障碍研究 EEG–MRI多模态信号处理为中风诊断与康复提供新框架 脊髓运动神经元：大规模神经接口的平衡靶点 脑启发计算与脑机接口融合：神经形态神经技术提出 BI-BCIs 框架 人机协作如何推动自主诊所走向临床 神经科学 Nature：杏仁核星形胶质细胞初级纤毛机制参与应激行为 压力如何引发焦虑和抑郁仍是神经科学难题。加州大学洛杉矶分校戴维·格芬医学院的 Sara G. Pelaz、Katsukuni Mitsui 等与小野药品工业等合作，发现杏仁核星形胶质细胞的初级纤毛在应激中受损，恢复其功能可改善小鼠应激行为。 ▷ 来自接受tdTomato（tdT）或Cre AAVs的小鼠的BLA星形胶质细胞代表性图像。Credit: _Nature_ (2026). 研究团队使用慢性束缚应激（chronic restraint stress，一种持续身体约束诱导的压力模型）和水回避应激（water avoidance stress，一种心理压力模型）等小鼠模型，结合星形胶质细胞特异性RNA测序、近膜蛋白质组学、免疫组织化学和三维成像，发现应激后杏仁核星形胶质细胞的初级纤毛长度和体积显著减少，纤毛相关基因与蛋白表达发生紊乱，而神经元初级纤毛长度未变。通过化学遗传学激活Gi蛋白偶联受体（Gi-coupled GPCR）或使用S1PR1激动剂ponesimod，可恢复星形胶质细胞初级纤毛长度，纠正部分分子改变，并改善小鼠在开放旷场、糖水偏好和强迫游泳测试中的焦虑、快感缺失和抑郁样行为。研究还发现，S1PR1在人和小鼠杏仁核星形胶质细胞中高表达，已获批用于多发性硬化症的ponesimod可产生类似改善；在重度抑郁症和精神病谱系障碍患者脑组织中，纤毛相关基因表达也出现紊乱。研究发表在 Nature 上。 #疾病与健康 #心理健康与精神疾病 #神经机制与脑功能解析 #星形胶质细胞 #初级纤毛 Cell：人类首次获得雄性果蝇完整中枢神经系统连接组：16.6万神经元与1.25亿突触 完整神经连接图谱是理解感觉输入如何转化为行为输出的关键，但人脑尺度仍难实现。霍华德·休斯医学研究所（HHMI）Janelia Research Campus联合英国医学研究委员会分子生物学实验室（MRC LMB）、剑桥大学、Google Research等机构，完成了成年雄性果蝇完整中枢神经系统连接组。 研究团队从电子显微镜数据出发，将果蝇中枢神经系统切成大量超薄切片并成像，再借助计算和人工智能方法把二维图像重建成三维神经元形态。为解决单根神经元突起跨越多张切片带来的追踪难题，团队开发了泛洪填充网络（利用卷积神经网络从局部像素逐步识别同一神经元的算法）和PATHFINDER重建系统，并通过加入合成神经元训练数据提升速度与精度。自动重建后仍需大量人工校对与注释。该连接组覆盖大脑、两侧视叶和腹神经索，包含超过16.6万个神经元和约1.25亿个突触连接，使研究者能够从感觉输入一路追踪到运动和行为输出。相比2020年约2.5万个神经元、2100万个连接的果蝇半脑连接组，此次工作把范围扩展到完整中枢神经系统。研究还通过比较雄性与雌性连接组，为求偶、攻击等性别差异行为提供系统比较基础。研究发表在 Cell 上。 #AI驱动科学 #神经机制与脑功能解析 #连接组学 #果蝇 #神经回路 鼻-脑回路解码鼻吸入频率对焦虑的双向调控 慢速鼻呼吸为何能缓解焦虑？复旦大学的研究团队绘制了一条从鼻腔到杏仁核的鼻-脑回路，发现鼻吸入频率可双向调节小鼠焦虑，低频缓解、高频加重。 ▷ 光遗传学操控嗅觉感觉神经元可双向调控焦虑样行为。Credit: _Proceedings of the National Academy of Sciences_ (2026). 研究以小鼠为对象，用光遗传学刺激嗅觉感觉神经元，并施加可控鼻气流。行为测试显示，2赫兹低频刺激增加小鼠在高架十字迷宫开放臂和旷场实验中央区的停留时间，7赫兹高频刺激减少这些指标，4赫兹无显著影响；与3.5赫兹和4赫兹相比，1赫兹和2赫兹降低焦虑，7赫兹和10赫兹增加焦虑，改变刺激强度或占空比不影响结果。低频刺激增强鼻周皮层（PRC）高伽马功率，激活PRC的PV+中间神经元（表达小清蛋白的抑制性神经元），并抑制后基底外侧杏仁核谷氨酸能神经元。研究识别出嗅觉感觉神经元→嗅球僧帽细胞→PRC PV+中间神经元→pBLA谷氨酸能神经元通路；化学遗传学沉默嗅球至PRC PV+通路可消除频率依赖的焦虑调节。为期两周、每日两小时的2赫兹鼻气流或光遗传学刺激改善焦虑模型小鼠行为并恢复PRC高伽马活动，效果至少持续一周。研究发表在 PNAS 上。 #疾病与健康 #神经机制与脑功能解析 #心理健康与精神疾病 #焦虑 #鼻-脑回路 高焦虑可能改变青春期前青少年大脑的睡眠开关 焦虑青少年的睡眠问题是否与松果体有关？佛罗里达国际大学等机构的 Francisco Fuertes、Aaron T. Mattfeld 等人利用脑成像和整夜睡眠监测，发现焦虑严重程度会改变松果体实质体积与睡眠质量的关系。 研究纳入200名10至13岁青春期前青少年，其中135人具有结构磁共振成像和整夜多导睡眠图（PSG）数据，最终分析样本为118人。研究者手动将松果体分割为实质（pineal parenchyma，分泌褪黑素的活性组织）和囊肿，用主成分分析整合焦虑严重程度，并用线性模型和自举法检验焦虑严重程度与松果体实质体积（PPV）对睡眠潜伏期（SOL，上床到入睡的时间）、睡眠效率（SE，实际睡眠时间占卧床时间的比例）、非快速眼动睡眠（NREM）和快速眼动睡眠（REM）时长的交互作用。结果显示，焦虑严重程度本身与总松果体、囊肿或实质体积无显著关联，但显著调节PPV与SOL、SE和NREM时长的关系。高焦虑青少年中，PPV越大，SOL越长、SE越低、NREM越短；低焦虑青少年中，PPV越大，SOL越短、SE越高、NREM越长。REM时长未发现显著交互。样本中松果体囊肿患病率为57%。研究提示，松果体形态可能与焦虑青少年的睡眠问题有关。研究发表在 Scientific Reports 上。 #疾病与健康 #心理健康与精神疾病 #神经机制与脑功能解析 #睡眠 #焦虑 丘脑活动调控发育中视觉丘脑的中间神经元密度 丘脑在视觉发育中是否只是信息中继？西班牙国家研究委员会与米格尔·埃尔南德斯·德埃尔切大学联合神经科学研究所的 Guillermina López-Bendito、Irene Huerga-Gómez 等研究人员，通过小鼠模型发现，丘脑自身活动能调控视觉丘脑抑制性中间神经元密度，并影响视觉皮层回路组织。 ▷ 视觉皮层中间神经元是组织结构受丘脑活动影响的细胞群之一。Credit: Instituto de Neurociencias UMH CSIC, Irene Huerga-Gómez. 研究使用区域特异性转基因小鼠模型，在不同发育阶段选择性改变视觉通路中不同位点的神经元活动，以区分视网膜输入与丘脑内在活动的作用。为保留视网膜投射但改变丘脑活动，研究人员使用 ThKir 模型；为分离视网膜贡献，他们使用 SertCreKir 模型、阻断 Stage I 视网膜波或进行胚胎双侧眼球摘除。随后分析背外侧膝状核（dLG）中抑制性中间神经元的数量、密度和分布，以及初级视觉皮层（V1）中小清蛋白（PV）和生长抑素（SST）表达中间神经元的层分布。结果显示，丘脑内在活动是早期出生后 dLG 中间神经元密度的关键调节因素。扰乱丘脑活动会导致中间神经元比例持续升高，且不依赖于视网膜轴突靶向；这种活动改变还会传播到皮层，造成 V1 中 PV 和 SST 中间神经元群体的层特异性变化。相反，缺失视网膜输入主要改变丘脑中间神经元的定位，而不改变总体密度。研究说明丘脑活动与视网膜输入通过不同但互补的机制组织视觉抑制性回路，并可能影响皮层回路的成熟。研究发表在 The Journal of Neuroscience 上。 #神经科学 #神经机制与脑功能解析 #视觉发育 #中间神经元 #丘脑 迷幻药与麻醉剂在大脑中产生镜像网络模式 意识如何从大脑网络中产生仍不清楚，迷幻药与麻醉剂对大规模脑网络组织的影响也缺少系统比较。密歇根大学医学院的 Rui Dai、Zirui Huang 等研究人员通过功能磁共振成像数据分析，发现迷幻状态与镇静状态呈现相反的大脑网络模式。 ▷ Credit: _Cell Reports_ (2026). 研究团队采用数据驱动方法，分析接受迷幻化合物与进入睡眠或镇静状态的参与者的功能磁共振成像数据。比较对象包括服用 LSD、psilocybin 和 nitrous oxide 的参与者，以及睡眠状态或接受丙泊酚（propofol）镇静的参与者。研究重点评估三项大规模脑网络指标：功能连接、拓扑整合和交互复杂性。结果显示，迷幻药使功能连接、拓扑整合和交互复杂性升高，而睡眠和麻醉使这些指标降低，两类状态呈现镜像般的相反网络特征。这意味着在迷幻状态下，大脑整体连接更强、通信更高效、动态变化更丰富；麻醉状态则相反。研究还表明，这些指标可较可靠地区分不同意识状态，并提示脑活动的整合、效率与复杂性可能是意识的基础。研究发表在 Cell Reports 上。 #意识与脑机接口 #意识模拟 #神经机制与脑功能解析 #功能性磁共振成像 #麻醉与迷幻剂 大脑如何检测最微弱的感觉信号：皮层神经元编码性能取决于形态与神经生理特性 大脑如何在持续内部活动中检测最微弱的感觉信号？耶路撒冷希伯来大学和德国马克斯·普朗克研究所的 Omer Revah、Fred Wolf、Michael J. Gutnick、Andreas Neef 发现，皮层神经元的形态、背景噪声和钾通道共同决定其快速可靠编码能力。 ▷ 神经元模型群体中的编码与解码。Credit: _PLOS Biology_ (2026). 研究团队用动态增益分析建立群体编码模型，并在小鼠体感皮层脑切片中对第4层（L4）和第5层（L5）兴奋性神经元进行全细胞膜片钳记录。他们向神经元注入随机波动电流和正弦信号，测量动作电位发放与输入频率的锁定程度；通过谷氨酸解笼锁激活局部网络，测量背景突触噪声相关时间；并注入人工兴奋性突触后电流（aEPSC，模拟单个丘脑皮层动作电位的电流）。结果显示，L4神经元树突短小，在相同噪声相关时间下编码高频能力弱于L5锥体神经元；但L4的背景噪声相关时间比L5长3至5倍，这与兴奋性突触后电流（EPSC，兴奋性突触输入产生的电流）衰减更慢有关。慢背景噪声拓宽动态增益带宽，使L4神经元对高频输入更敏感。模型和实验均表明，不到1000个L4神经元即可在抑制窗口内以90%置信度检测单个丘脑输入，与单个丘脑皮层轴突约接触700个L4神经元相符。阻断KV7钾通道后，这种带宽优势消失，说明KV7通道对慢背景噪声下的精确发放必需。由于KV7通道受乙酰胆碱调节，L4编码能力可能随脑状态变化。研究发表在 PLOS Biology 上。 #神经科学 #神经机制与脑功能解析 #感觉编码 #神经元形态 #钾通道 NMDA受体关闭速度决定锥体神经元稳定还是混沌放电 NMDA受体关闭速度如何影响神经元信息流？波兰科学院国际转化眼研究中心等机构的 Mehdi Borjkhani 等通过计算模型发现，过快或过慢的失活会以不同机制导致锥体神经元混沌放电，而存在最佳关闭时间窗口。 ▷ 该图展示了所建神经元模型中的兴奋性信号（AMPA和NMDA）、抑制性信号（GABA）以及离子电流。它们共同决定了该神经元如何对刺激作出反应并产生放电。Credit: _Frontiers in Computational Neuroscience_ (2026). 研究团队构建 Hodgkin-Huxley 型单室锥体神经元模型，纳入钠、钾、钙电流及 NMDA、AMPA 和 GABA 受体，并加入 CaMKII（钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II，参与突触可塑性）通路。主要变量是 NMDA 受体关闭速率 β_NMDA 和谷氨酸刺激频率。模型复现了约 -65 mV 静息电位、约 -45 mV 放电阈值和 80–100 mV 动作电位，与 NEURON 模拟器误差低于 0.1%。研究者模拟 10 秒活动，时间步长 0.05 毫秒，分析超过 290 万个脉冲间期。 结果发现，β_NMDA 过快或过慢都会造成混沌放电：快速失活路径在特定输入频率下产生确定性混沌，互信息（mutual information，衡量放电携带输入信息量的指标）约 0.185 比特；慢速失活路径在 β_NMDA 低于 0.02 ms⁻¹ 时造成持续钙内流和 CaMKII 过度磷酸化。最优窗口为 β_NMDA = 0.042 ms⁻¹，互信息 0.275 比特。提高刺激频率会缩小混沌区域，2 Hz 时有 18 个混沌参数范围，50 Hz 时几乎消失，脉冲间期集中在 15–18 毫秒 gamma 频段。GABA（γ-氨基丁酸，抑制性神经递质）抑制使稳定参数空间扩大 34.2%，50 Hz GABA 完全消除混沌。研究发表在 Frontiers in Computational Neuroscience 上。 #疾病与健康 #神经机制与脑功能解析 #NMDA受体动力学 #突触可塑性 #计算神经科学 无线模块化平台让自然栖息地中的神经行为记录与闭环操控成为可能 如何在不干扰自然行为的前提下长期记录并操控脑活动？美国康奈尔大学的 Zifang Zhao、Azahara Oliva 和 Antonio Fernandez-Ruiz 等研究人员开发了无线模块化平台 WILD，并在户外小鼠群体中完成概念验证，实现了自然栖息地中的神经行为记录与闭环操控。 ▷ 自然户外环境中自由活动小鼠的无线电生理记录。Credit: _Nature Methods_ (2026). 研究团队开发了名为无线交互轻量数据记录器（WILD）的模块化平台。该设备比美国一角硬币更轻，外形类似微型厨师帽，配有可追踪神经元群数月的柔性探针，并可通过不同模块操控脑活动，或记录动物的运动、朝向、发声和眼动。研究人员将设备用于实验室外的小鼠群体，在自然场地中连续记录其脑活动并观察互动，单次实验超过两周；设备依据电池大小可连续记录3至9小时，若在动物休眠时启动节能模式还可延长。研究验证了自然环境中无线电生理记录的可行性，并首次在实验室外记录到小鼠在大型场地中移动和内化空间时激活的位置细胞。这些位置细胞与实验室记录到的细胞部分特性相似，但也存在许多差异，有待后续研究。设备耐候、低成本、可定制，所有材料均已开源。合作者已将其用于鸟类、蝙蝠和猴子研究。研究发表在 Nature Methods 上。 #神经科学 #神经机制与脑功能解析 #脑机接口 #无线神经记录 #自然行为 大脑如何在决策时保持选项清晰：前额叶神经子空间动态重组 大脑如何在价值决策中同时保持多个选项并做出选择？麻省理工学院皮考尔学习与记忆研究所的 Huidi Li、Earl K. Miller 等通过记录非人灵长类前额叶神经元活动，发现决策会动态重组神经子空间：决策前选项按呈现顺序编码，决策后按是否被选择编码。 ▷ Credit: _iScience_ (2026). 研究团队训练两只非人灵长类执行价值选择任务。每个试次中，两个空间目标先后出现，每个目标后跟随奖励线索，提示若选择该目标可获得的奖励价值。两只动物分别记录了 316 个和 422 个外侧前额叶皮层神经元，它们选择高价值目标的比例分别为 97.77% 和 78.56%。研究使用线性判别分析解码奖励价值和目标位置，并用 Lasso 回归估计群体编码向量，进而计算神经子空间之间的对齐和正交关系。结果显示，决策前，两个潜在选项按呈现顺序保持在近正交子空间中；决策后，选择与未选择选项的表征旋转到正交子空间，被选选项的表征扩展，并且无论先呈现还是后呈现，被选目标都转入与规定动作对齐的共同子空间。奖励价值信号先于子空间正交化出现。单个神经元还能在不同试次中被招募到不同集合，说明大脑并非依赖固定专用回路，而是动态组装神经集合来完成价值决策。研究发表在 iScience 上。 #神经科学 #神经机制与脑功能解析 #意图与决策 #工作记忆 #价值决策 云基微型显微镜实现自由活动动物长期神经监测 如何对自由活动动物的脑健康与疾病进行长期神经监测？约翰斯·霍普金斯大学医学院的 Janaka Senarathna、Arvind P. Pathak 等研究人员开发了云基微型显微镜 CloudScope，实现了超过24小时的多对比神经成像，并揭示了癫痫与脑肿瘤的神经血管变化。 ▷ CloudScope 使对健康自由活动动物进行长达24小时的远程神经监测成为可能。Credit: _Nature Methods_ (2026). 研究团队开发了 CloudScope，一种基于云架构的微型显微镜，重量小于3.5克，可安装在自由活动小鼠头部。该设备整合绿色荧光、内源光学信号（IOS）和激光散斑对比（LSC）三种成像模式，能同步监测神经元活动、脑血流、脑血容量、血管内氧饱和度（HbSAT）和细胞动态。其物联网架构支持全球远程操作，并连续采集超过24小时，视场约3×3平方毫米，空间分辨率约5.5–7微米，且无传感器过热或光漂白。 在健康小鼠中，团队用24小时神经影像数据训练深度学习模型（ResNet50与BiLSTM组合），仅凭神经活动预测动物处于静止、中等活动或奔跑状态，五只小鼠平均每类准确率为79–94%，而仅用1小时数据准确率降至34–58%。研究还发现，神经活动与脑血流在宏观时间尺度上耦合，但空间重叠系数仅0.40±0.04。在癫痫模型中，设备捕捉到药物诱导和自发癫痫，伴随血管收缩和低灌注，约1小时后恢复。在脑肿瘤模型中，72小时追踪显示胶质瘤细胞迁移、血管内渗和血管共选，并能区分肿瘤起始期与聚集期微环境。研究发表在 Nature Methods 上。 #疾病与健康 #神经机制与脑功能解析 #计算模型与人工智能模拟 #脑肿瘤 #癫痫 纹状体内源性大麻素驱动小鼠的一次性学习 一次性学习如何从单次短暂经历形成长期记忆？法国法兰西公学院、法国国家科研中心、法国国家健康与医学研究院、巴黎文理研究大学、法国国家信息与自动化研究所、里昂第一大学以及美国布兰迪斯大学等机构的 Charlotte Piette、Laurent Venance 等研究人员，通过小鼠实验发现，纹状体内源性大麻素驱动的突触可塑性是支持一次性学习的关键机制。 ▷ 单次短暂接触胶带即可在体内诱导皮层-纹状体可塑性，而这种可塑性的表达与学习相关。Credit: _Nature Neuroscience_ (2026). 研究团队开发了粘胶带回避测试。行为分析显示，单次接触即可让多数小鼠在24小时后回避，且记忆维持72小时、1周甚至1个月。利用光遗传学联合局部场电位记录监测背外侧纹状体（dorsolateral striatum，参与运动习惯和奖赏学习的脑区）的皮层-纹状体突触可塑性，发现约2至20秒的短暂接触可在24小时后诱导长时程增强，并与回避学习相关；超过20秒的接触则无此增强。Neuropixels记录显示，短接触时皮层和纹状体神经元放电稀疏，符合内源性大麻素介导的长时程增强（eCB-LTP，由内源性大麻素信号触发的突触增强）的诱导条件；计算模型预测短接触期间eCB-LTP事件增加。光纤光度记录显示，接触后背外侧纹状体内源性大麻素水平升高。离体膜片钳实验表明，短接触后eCB-LTP发生遮挡，而N-甲基-D-天冬氨酸受体介导的长时程增强（NMDAR-LTP，由NMDA受体介导的突触增强）仍可诱导；长接触则相反。条件敲除突触前CB1R或D2R，或在背外侧纹状体注射CB1R拮抗剂AM251，均破坏短接触的一次性学习，但不影响长接触学习；注射NMDAR拮抗剂D-AP5则不影响。研究发表在 Nature Neuroscience 上。 #神经科学 #记忆机制 #突触可塑性 #内源性大麻素 #纹状体 美为何能被共享：大脑将艺术审美拆分为视觉语义与享乐价值 视觉艺术为何能引发跨个体相似的美感？复旦大学类脑智能科学与技术研究院等机构的研究团队利用7T功能磁共振成像和机器学习，发现共享审美评价由视觉语义与享乐价值两个潜在维度组织，并对应可分离的脑网络。 ▷ 实验流程与分析框架。Credit: _Nature Communications_ (2026). 研究招募34名健康参与者，在7T功能磁共振成像（fMRI）扫描中观看96幅中国传统水彩画，扫描后对审美喜好评分。团队借鉴推荐系统的协同过滤算法，构建审美一致性矩阵，并用主成分分析提取两个主要维度：视觉语义（画面内容偏人物或风景）和享乐价值（主观愉悦程度）。随后用支持向量回归寻找预测这两个维度的全脑活动模式。结果显示，视觉语义由腹侧视觉通路中类别选择性区域追踪，如海马旁区和梭状脸区；享乐价值则由内侧前额叶、皮层下奖赏回路和早期视觉区等追踪。两个神经签名具有特异性，语义模型预测语义水平的相关系数达0.83，价值模型预测价值水平达0.65，并能泛化到独立数据集中的地点与面孔对比、金钱效价与中性对比。表征相似性分析发现，默认模式网络等区域编码二维审美空间，且该编码强度与视觉艺术专业知识相关。研究发表在 Nature Communications 上。 #神经科学 #神经机制与脑功能解析 #神经美学 #视觉艺术 #默认模式网络 局部神经连接设定大脑活动模式的范围 大脑如何将海量神经元的活动约束在有限模式内？于利希研究中心、华盛顿大学计算神经科学中心、艾伦研究所等机构的 David Dahmen、Stefano Recanatesi 等，结合记录与理论发现，局部递归连接和网络基序调节神经活动维度，限制大脑可探索的活动模式范围。 ▷ 视觉皮层回路中的维度与递归性 R。Credit: _Nature Neuroscience_ (2026). 研究团队分析小鼠视觉皮层高密度 Neuropixels 记录，在26个记录场次中平均每场分析319个神经元。他们用隐马尔可夫模型识别不同神经状态，用参与率计算维度，并外推到1万个神经元规模。结果显示，小鼠视觉皮层93%的神经状态递归强度大于0.8，17%大于0.9，活动维度随神经元数量增长而饱和，相对维度很低。研究还分析超过3.2万对神经元的小鼠和人类突触生理数据，发现影响维度的连接基序（network motifs，局部神经元之间反复出现的连接模式）在两种大脑中普遍存在。理论推导给出递归强度与维度的定量关系，局部连接通过互惠、链式、发散和汇聚等基序调节网络递归，进而控制活动维度。不同状态下维度变化显著，抑制性神经元活动增强会降低维度。研究为理解大脑活动模式范围和脑启发计算提供框架。研究发表在 Nature Neuroscience 上。 #神经科学 #神经机制与脑功能解析 #计算模型与人工智能模拟 #跨学科整合 认知科学 Nature：付巧妹团队、陈发虎团队揭开丹尼索瓦人在中国西南部的生活 丹尼索瓦人曾广泛分布于欧亚大陆，但中国西南部长期缺乏化石证据。中国科学院古脊椎动物与古人类研究所付巧妹团队、陈发虎团队等，联合多家机构分析云南蝙蝠洞遗骸，确认丹尼索瓦人存在并揭示其生存策略。 研究团队在云南省鹤庆县蝙蝠洞开展系统筛选，从逾6万件骨碎片中形态预筛选出22件可能古人类标本，并对76件样本进行ZooMS（动物考古质谱筛选，利用胶原蛋白指纹鉴定骨骼物种）分析，对17件样本进行古蛋白质组学分析。铀系测年显示，相关文化层年代约为19万至7万年前，古人类遗骸集中在约16.7万至13.4万年前。研究确认两件顶骨碎片、一件近端桡骨以及两颗牙齿属于丹尼索瓦人，所有标本均携带丹尼索瓦人诊断性氨基酸突变COL1A2 R996K。蝙蝠洞因此成为西伯利亚丹尼索瓦洞之外丹尼索瓦人遗骸最丰富的地点。形态分析显示，这件桡骨近端尺寸较大，桡骨粗隆可能朝向内侧，与尼安德特人相似，但整体外形和颈中截面几何更接近现代人；顶骨较厚，类似海德堡人和东亚晚中更新世古老型人类。同期第二篇论文还分析1300余件石器、动物遗存和花粉，显示当地以针叶林为主，丹尼索瓦人狩猎中大型猎物并使用简单骨器和石器。研究发表在 Nature 上。 #其他 #跨学科整合 #丹尼索瓦人 #古蛋白质组学 #人类演化 Nature：哺乳动物嵌合mRNA突破：炎症诱导跨染色体RNA融合并编码功能性蛋白 哺乳动物不同基因的mRNA能否融合并编码功能性蛋白？哈佛大学医学院等机构的 Ruaidhrí Jackson 等人发现，炎症可诱导跨染色体嵌合mRNA形成，并鉴定出参与免疫与败血症调控的GSDMD-TMEM106A蛋白。 研究团队以小鼠骨髓来源巨噬细胞和人单核细胞来源巨噬细胞为模型，结合直接RNA测序、短读长RNA测序、NanoString nCounter、PCR和Sanger测序，系统鉴定嵌合mRNA（chimeric mRNA，由不同基因片段拼接形成的RNA）。他们发现小鼠巨噬细胞中有30,390种候选嵌合mRNA，约88%来自跨染色体配对；人巨噬细胞中鉴定出900多种。Hi-C实验显示，炎症诱导染色体间DNA相互作用，使亲本基因靠近，且依赖CTCF。研究进一步锁定Gsdmd与Tmem106a融合形成的嵌合mRNA，其编码的GSDMD-TMEM106A蛋白定位于质膜，并与GSDMD-NT相互作用，加速GSDMD成孔、增强IL-1β释放和细胞焦亡（pyroptosis，一种伴随膜孔形成的程序性细胞死亡）。功能实验表明，缺失该嵌合蛋白的小鼠抗菌能力下降，但在致死性内毒素败血症中70%存活至96小时，野生型对照48小时内全部死亡；过表达则增强抗菌防御，却增加败血症致死率。研究发表在 Nature 上。 #疾病与健康 #其他 #嵌合mRNA #基因调控 #免疫 Nature：大五人格与DNA有何关系？国际研究鉴定1260个相关遗传变异 大五人格与DNA有何关联？来自15个国家的国际团队整合13个国家46项研究、逾114万名参与者，由密歇根州立大学人格遗传学复兴基因组学联盟完成汇总分析，发现1260个相关遗传变异。 研究团队纳入46个研究队列，覆盖13个国家、逾114万名参与者，各队列完成大五人格问卷。样本量随特质不同在611,037至约114万之间。研究者分别开展全基因组关联研究，再将结果荟萃分析。结果发现1260个与大五人格相关的遗传标记，其中824个为新发现；常见遗传变异可解释约5%至16%的人格差异，单个变异影响很小，说明人格具有多基因基础。除宜人性外，其余四项人格特质相关标记与大脑前额叶皮质中表达的基因联系较强，并与焦虑症、精神分裂症、注意缺陷多动障碍和双相情感障碍等存在遗传重叠。人格遗传信号还与健康行为相关：外向性对应更高新冠感染风险，尽责性对应更低身体质量指数（BMI，衡量体重与身高关系的指标）、更低吸烟概率和更少住院。研究还提示，宜人性和开放性较高者更可能完成非强制问卷，可能影响基于问卷的研究结果。由于大五人格未必适用于所有文化和语言，结果推广需谨慎。研究发表在 Nature 上。 #疾病与健康 #心理健康与精神疾病 #遗传学 #大五人格 #全基因组关联研究 Science：高山之巅的灭绝危机：气候变暖加速欧洲高山植物局部灭绝 气候变暖如何影响高山植物多样性？维也纳大学等机构的 Johannes Wessely 等依托 GLORIA 项目开展国际研究，发现物种丰富度增加背后隐藏着局部灭绝加速，并揭示气候变暖是主要驱动因素。 研究团队依托全球最大的高山植被监测网络 GLORIA 项目，对欧洲16个山区的62座山峰进行长达21年的追踪调查。每座山峰设置16个永久观测样方（permanent plots，固定位置重复调查的样地），在2001年、2008年、2015年和2022年进行四次系统普查，记录每种维管植物（vascular plants，具有根茎叶等输导组织的植物）的出现情况和覆盖面积。结果显示，样方尺度上每次重新调查记录局部灭绝事件980至1451次；山峰层面的灭绝率从第一次回访的约6.7%上升到第三次的约9.9%。每升温0.1°C，局部灭绝比例增加1.0%至1.6%；气候变暖模型解释了灭绝率变化的14%至36%，而单纯时间模型仅解释3%至17%。覆盖面积从2001年到2015年持续下降的物种，在2022年被记录为局部灭绝的可能性更高，连续递减直至消失的发生频率是随机情况的2.5倍。高山特有物种在其分布范围的低海拔边缘最易灭绝，而低海拔广布种向上扩张使群落物种丰富度增加，掩盖了珍稀特有种的消失。研究还提出灭绝债务，提示未来可能出现更多灭绝事件。研究发表在 Science 上。 #其他 #气候变化 #生物多样性 #高山植物 法国COVID-19封锁期间负面X/Twitter帖子与大脑恐惧网络代谢变化相关 集体情绪压力能否反映在个体脑功能中？法国艾克斯-马赛大学、图尔大学等机构的 Eric Guedj、Jacques-Yves Campion、Wissam El-Hage 等，结合X/Twitter情感分析与脑PET，发现法国COVID-19封锁期间每日负面情绪与右侧前额叶和扣带皮层代谢下降相关。 ▷ 法国首次COVID-19封锁期间集体情绪氛围的脑代谢相关性。A：每日集体负性情绪评分越高，右侧腹内侧前额叶皮层和前扣带皮层的葡萄糖代谢越低。B：这些区域在代谢上与一个范围更广、主要位于右侧的网络相连，该网络涉及边缘系统和额颞区，包括杏仁核、海马、丘脑和基底神经节。Credit: Adapted from Guedj et al., _Frontiers in Nuclear Medicine_ (2025), CC BY 4.0. 研究团队回顾性分析了2020年法国55天封锁期间95名成人神经疾病患者的[18F]FDG PET（氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描，一种测量脑葡萄糖代谢的影像技术）脑扫描，患者平均54.3岁，59名男性，包括认知或行为障碍、胶质瘤和局灶性癫痫。心理背景用开源X/Twitter数据集The First French COVID-19 Lockdown Twitter Dataset中的2,598,249条法语推文估计，基于NRC情感词典计算每日复合负面情绪评分。随后用统计参数图（SPM，一种脑影像体素统计方法）将评分与同日全脑葡萄糖代谢相关，并控制年龄、性别、局灶病变和封锁时长。结果显示，负面情绪评分越高，右侧腹内侧前额叶皮层和前扣带皮层代谢越低，相关系数约-0.40，p=0.00007。代谢连接分析进一步显示右侧为主的边缘-额颞网络，包括杏仁核、海马、丘脑和基底节。悲伤、恐惧和惊讶等单项情绪也呈类似负相关。该模式与封锁身体去适应的低代谢模式无重叠，与长期COVID模式基本不同。研究发表在 Frontiers in Nuclear Medicine 上。 #疾病与健康 #心理健康与精神疾病 #神经机制与脑功能解析 #脑代谢 #社交媒体情感分析 数据驱动框架揭示树突棘形态是连续谱而非离散类别 树突棘形态是否真能归为蘑菇、细长和粗短等离散类别？卡内基梅隆大学机械工程系的 Uma Shashi Sharma、Philip R. LeDuc 和 Yongjie Jessica Zhang 团队通过数据驱动框架分析小鼠海马树突棘形态，发现其沿连续谱变化，并揭示传统分类未覆盖的亚结构。 ▷ 一种数据驱动的框架，通过降维和聚类对树突棘连续体进行建模，以理解突触可塑性。Credit: _PLOS One_ (2026). 研究团队使用两个公开的双光子激光扫描显微镜小鼠海马CA1树突棘数据集，从主数据集提取35个形状、轮廓和强度特征，经验证后保留31个。团队比较了主成分分析、等距映射（ISOMAP）、t分布随机邻域嵌入、均匀流形近似与投影和PCUMAP（Pearson相关均匀流形近似与投影；兼顾局部与全局结构的降维方法），并用局部与全局结构保持指标及生物过渡评分评估。PCUMAP在高分辨率数据集中平衡局部与全局结构最佳。随后在三维PCUMAP嵌入上应用层次聚类、模糊C均值（FCM）和高斯混合模型（GMM），评估K=2至10，选择五簇。结果显示，五簇比传统三类更好保留结构并揭示类内异质性；蘑菇型树突棘分布在多个簇，细长型和粗短型较集中，模糊聚类显示中间形态与连续过渡。低分辨率数据集同样支持五簇，但PCA更稳健。研究发表在 PLOS One 上。 #疾病与健康 #神经机制与脑功能解析 #记忆机制 #计算模型与人工智能模拟 大脑利用联想记忆网络帮助做出有利决策 奖励如何通过记忆联想影响我们的决策？芝加哥大学的 Seoyoung Lee 和 Akram Bakkour 等研究人员通过行为实验发现，奖励能在复杂记忆网络中传播，帮助人们基于心理地图选择更可能带来好结果的选项。 ▷ 参与者凭记忆重建认知图谱或圆盘网络的尝试示例。Credit: Akram Bakkour and Seoyoung Lee 研究团队让参与者学习一个由彩色圆盘组成的网络，每个圆盘代表一个记忆节点，并连接另外两个圆盘，形成具有社区结构的认知地图。参与者通过观看约1000个图像序列，以成对或单个方式随机遍历网络，随后凭记忆对图像分组并连线。尽管重建并不完美，他们能识别出同一社区内的图像。在奖励实验中，研究者随机将一个圆盘标记为奖励（带有美元符号），让参与者选择最可能导向奖励的圆盘。结果显示，参与者倾向于选择与奖励同属一个社区、甚至相隔数步的圆盘，但选择依据是他们记忆中的地图，而非实际网络结构，说明奖励传播是渐变的，并受记忆扭曲影响。研究还指出，若延长学习时间或加入睡眠，回忆可能改善，但在40分钟的实验内，人们已能建立联想链。研究发表在 Cognition 上。 #认知科学 #记忆机制 #意图与决策 #奖励 #联想记忆 闭环听觉刺激同步睡眠慢波可增强人脑脊液流动 睡眠期间脑脊液流动有助于清除大脑代谢废物，但能否通过干预增强尚不清楚。麻省理工学院的 Joshua Levitt、Laura D. Lewis 等研究人员开发闭环听觉刺激技术，在健康成人睡眠中同步慢波并成功增强脑脊液流动。 ▷ CLAS引起第四脑室中的脑脊液流动波。Credit: _Science Translational Medicine_ (2026). 研究纳入14名健康志愿者，在日间小睡时接受同步脑电与功能性磁共振成像监测。团队开发闭环听觉刺激（CLAS），用实时去噪和基于循环神经网络的算法预测睡眠慢波相位，在慢波接近峰值时播放50毫秒粉红噪声脉冲，并以50%概率设置假刺激对照。结果显示，刺激成功提高了脑电慢波幅度，并在刺激后0.25至0.75秒诱发出事件相关电位。更关键的是，刺激后5至7秒，第四脑室的脑脊液流入信号显著增强，刺激条件平均为4.30%，假刺激为1.72%，统计检验P小于0.009。该效应具有相位依赖性，仅与慢波峰值对齐的刺激较可靠，其中后峰值相位刺激达到显著，P约0.029。功能性磁共振成像还显示刺激引起广泛灰质血氧水平依赖信号抑制，提示血流动力学波可能参与驱动脑脊液流动。研究未发现头部运动等混杂因素能解释结果，回归掉心跳和呼吸信号后效应仍存在。研究发表在 Science Translational Medicine 上。 #疾病与健康 #神经调控 #健康管理与寿命延长 #神经机制与脑功能解析 形式逻辑推理不依赖自然语言：fMRI与失语症研究揭示独立思维语言 语言是否是逻辑推理的媒介？研究团队信息未在待总结内容中列出。该研究结合功能性磁共振成像与重度失语症患者测试，发现语言网络并未参与形式逻辑的核心计算。 研究团队先用功能性磁共振成像检查29名健康英语母语成人，并在个体水平定位语言网络。参与者分别完成归纳推理、演绎三段论和矩阵推理任务，其中17人完成归纳和矩阵推理，23人完成三段论推理。结果显示，语言网络对正常句子反应强烈，网络水平差异达到P < 0.001，但在演绎和矩阵推理中并未随逻辑难度上升而显著增强；归纳推理虽有弱小效应，却远弱于语言加工，语言条件效应超过它四倍。随后，研究测试两名重度失语症患者S.A.和G.S.，并与40名年龄匹配的神经典型个体比较。S.A.解决19/25条归纳规则，G.S.解决39/40条，均与对照组无显著差异；矩阵推理分别答对25/30和26/30，高出常模均值2.3和1.8个标准差。研究还发现归纳和复杂矩阵推理显著激活多重需求网络，但三段论难度未增强该网络。研究发表在 PNAS 上。 #认知科学 #神经机制与脑功能解析 #逻辑推理 #失语症 #fMRI 身体功能与老年听力相关，收缩压并非中介因素 老年听力损失与认知衰退是否受心血管健康影响尚不清楚，身体功能和收缩压的作用尤其存疑。南卡罗来纳大学等机构的 Jean Neils-Strunjas、Meisam Arjmandi、Morteza Hajihosseini 等分析150名50至80岁成人数据，发现身体功能与更好听力独立相关，收缩压未起中介作用。 研究基于南卡罗来纳大学衰老脑队列，纳入150名50至80岁社区成人，采用横断面设计。研究者用RAND 36项健康调查评估身体功能（PF），测量收缩压（SBP）、双耳0.25至8 kHz纯音听阈（PTT）以及蒙特利尔认知评估（MoCA），并用贝叶斯广义结构方程模型（GSEM）分析路径，控制年龄和性别。 结果显示，PF每提高10分，PTT平均下降1.35 dB HL（每单位β=-0.135；95%可信区间-0.232至-0.038），且独立于SBP；年龄每增加10岁，SBP增加约7.5 mm Hg，PTT增加约8.78 dB HL。SBP与听力或MoCA无显著关联，也未中介PF对听力或认知的影响。男性听阈平均比女性高4.88 dB HL。PF对MoCA仅有极小影响。研究提示，直接促进身体活动而非仅管理血压，可能有助于维护老年听力与认知健康。研究发表在 Scientific Reports 上。 #疾病与健康 #健康管理与寿命延长 #身体功能 #年龄相关性听力损失 #认知功能 音乐通过重构压力调控网络加速急性应激恢复 急性压力如何通过音乐得到缓解，其神经机制尚不清楚。中国科学院的研究团队比较音乐与自然水声对压力恢复的影响，发现音乐能更快改善情绪与生理指标，并重构压力调控网络。 研究招募120名健康志愿者，通过限时心算任务诱发急性压力，再让每组30名参与者分别聆听放松音乐或舒缓水声，同时记录情绪、心率、皮肤电活动和皮质醇。功能性磁共振成像实验采用类似设置，并结合动态因果建模分析脑网络。结果显示，音乐组比水声组恢复更快，心率与皮肤电活动下降更明显，积极情绪提升更大，唾液皮质醇更低。脑成像发现，音乐改变了听觉皮层、脑岛和丘脑之间的通信，形成从听觉皮层到脑岛和丘脑的方向性因果通路。动态功能连接显示，音乐张力的瞬时变化与压力网络参与向神经下调的转变同步，且这些连接变化与积极情绪改善相关。益处主要出现在压力任务后的恢复阶段，而非提前聆听时。研究发表在 PNAS 上。 #疾病与健康 #心理健康与精神疾病 #神经机制与脑功能解析 #音乐与压力恢复 自控力比工作记忆更晚成熟：大规模分析绘制青少年执行功能发展基准 青少年执行功能如何发展，偏离年龄常模是否预示心理健康风险，尚缺乏大规模基准。中国医学科学院北京协和医学院、北京脑科学与类脑研究所、清华大学等机构的研究团队，基于数万名青少年数据绘制了执行功能发展轨迹，并发现心理健康敏感期。 研究分析了33,622名11至18岁中国青少年的数据，这些数据来自A-HELP项目。团队用Go/No-Go任务测量抑制控制，用1-back和2-back任务测量工作记忆。通过构建年龄常模，他们比较了不同年龄青少年的表现。结果显示，抑制控制一直成熟到青春期晚期，而工作记忆更早达到平台期，并且同龄人之间的差异随年龄下降。偏离年龄常模越大的执行功能表现，与更多同伴和品行问题、更高多动/注意力不集中以及更少亲社会行为相关；这种关联在青春期早期最明显，之后逐渐减弱。研究还在11,549名美国青少年中重复验证，得到一致结果。研究发表在 Nature Mental Health 上。 #疾病与健康 #心理健康与精神疾病 #执行功能 #青少年发展 #认知发展 疾病与健康 Nature：胰腺癌仅5%癌细胞可构建免疫堡垒：丝氨酸蛋白酶抑制剂-髓系细胞轴驱动免疫逃逸与耐药 胰腺癌为何对免疫治疗耐药？美国西奈山伊坎医学院的 Brian D. Brown 等研究人员通过空间功能基因组学发现，少数表达 Serpine1 或 Serpinb2 的癌细胞可构建局部免疫抑制生态位，帮助胰腺癌逃避免疫攻击并抵抗 PD-1 抑制剂。 胰腺导管腺癌（PDAC）五年生存率仅约13%，其致密细胞外基质和免疫抑制性髓系细胞阻碍细胞毒性T细胞。研究人员采用 Perturb-map（空间功能基因组学平台，将CRISPR基因敲除与蛋白条形码配对并原位成像），把34个基因敲除与对照混合导入KPC胰腺癌细胞，移植到小鼠胰腺，在第7、14、21天追踪。对20只小鼠中超过450万个癌细胞和免疫细胞的空间分析显示，基因驱动的局部免疫邻居重塑在第7天已出现，早于晚期克隆优势。缺失 Serpinb2 或 Serpine1 的克隆周围 CD8⁺ T 细胞增多、巨噬细胞减少，体内适应度下降；在缺少T、B细胞的 Rag2 缺失小鼠中，这些克隆反而生长更快。PD-1抑制剂单独治疗对照肿瘤中位生存期为24天，而敲除 Serpinb2 或 Serpine1 后联合 PD-1 抑制剂延长至47天。PAI1（纤溶酶原激活物抑制剂1）抑制剂 PAI-039 联合 PD-1 抑制剂也在 KPC 和 KC 模型中延长生存。Serpine1 缺失使肿瘤内巨噬细胞最多减少约80%。将95% Serpine1 缺失细胞与5%正常表达细胞混合移植，正常细胞最终增至约17%，巨噬细胞增多，GZMB⁺CD8⁺ T 细胞减少。人胰腺癌空间分析发现，罕见 SERPINE1 或 SERPINB2 阳性区域富集 SPP1⁺、MARCO⁺ 免疫抑制性巨噬细胞。研究发表在 Nature 上。 #疾病与健康 #跨学科整合 #胰腺癌 #肿瘤微环境 #免疫治疗耐药 Science：工程化tRNA跳过无义突变，为囊性纤维化等罕见病带来治疗新希望 许多遗传疾病由无义突变引起，却长期缺乏有效疗法。多伦多大学的研究团队在 Science 发表研究，设计工程化转运RNA，帮助细胞跳过提前终止信号，在囊性纤维化模型中恢复完整蛋白质生产，并与现有药物产生互补效果。 无义突变（nonsense mutation，在基因编码序列中制造提前终止信号的突变）导致约11%的人类遗传疾病。研究团队从天然转运RNA（tRNA）出发，在特定位置添加化学修饰标签，设计工程化tRNA，使细胞跳过提前终止信号。该策略将跳过效率提升数倍，增强稳定性并降低免疫刺激。他们筛选超过1000种脂质成分，开发专门针对tRNA的脂质纳米颗粒，将tRNA送入肺部目标细胞。在囊性纤维化模型中，工程化tRNA恢复了CFTR蛋白的表达和功能；在人类气道细胞中，恢复的蛋白持续发挥功能超过40天。与现有药物Trikafta联用产生互补效果：tRNA恢复完整CFTR蛋白生产，Trikafta修复其折叠和功能。约24%的致病性提前终止密码子由精氨酸密码子突变为UGA终止密码子造成，因此识别UGA并携带精氨酸的抑制性tRNA有潜力用于多种遗传病。脂质纳米颗粒可制成细雾，有望实现吸入式治疗。研究发表在 Science 上。 #疾病与健康 #个性化医疗 #无义突变 #tRNA疗法 #囊性纤维化 Science：肿瘤释放抗氧化酶PRDX1清除活性氧，抑制T细胞激活实现免疫逃逸 肿瘤为何能借抗氧化机制逃避免疫攻击？剑桥大学和俄勒冈健康与科学大学的 Alexander J. Wesolowski、Rahul Roychoudhuri 等通过肿瘤模型发现，癌细胞释放抗氧化酶 PRDX1 清除胞外活性氧，抑制 T 细胞激活并实现免疫逃逸。 研究团队从 B16-F10 和 MC38 肿瘤模型中提取肿瘤间质液，发现即使按1比50稀释，它仍能显著抑制 CD8 阳性 T 细胞产生干扰素γ、肿瘤坏死因子及 CD107a 等效应因子。质谱分析494种蛋白后锁定 PRDX1，其在肿瘤间质液中浓度达0.95 mg/ml，并以具催化活性的还原态单体存在。敲除癌细胞 Prdx1 在体外不影响肿瘤生长，但在体内显著抑制肿瘤生长，并大幅提高肿瘤对抗 PD-1 和抗 CTLA-4 抗体的敏感性。免疫健全小鼠诱导的肿瘤中 Prdx1 表达显著高于免疫缺陷小鼠，提示免疫压力促使肿瘤上调 PRDX1。 机制上，正常 T 细胞受体（TCR）衔接会促使膜上 NADPH 氧化酶产生过氧化氢，过氧化氢进入胞内使磷酸酶 SHP-1/2 氧化失活，从而传递 S6、AKT、ERK 等下游激酶信号并激活 T 细胞。PRDX1 在胞外快速清除过氧化氢，使 SHP-1/2 持续活跃，切断激酶级联。T 细胞过表达 NOX1 或使用 SHP-1/2 抑制剂均可逆转 PRDX1 的抑制作用。高剂量维生素 C 可在胞外作为促氧化剂生成过氧化氢，可能补充 T 细胞所需活性氧并与免疫治疗协同。监测肿瘤微环境中 PRDX1 或 NRF2 状态或有助于识别免疫耐药患者。研究发表在 Science 上。 #疾病与健康 #个性化医疗 #肿瘤免疫逃逸 #活性氧 #PRDX1 Science：SGLT2抑制剂直接激活心肌PANK1，改善心衰心肌能量与收缩功能 钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）改善心衰的机制长期不明，心脏也不表达SGLT2。宾夕法尼亚大学Forelli N等发现，SGLT2i可直接结合并变构激活心肌PANK1，改善衰竭心肌能量代谢与收缩舒张功能。 研究利用人室间隔心肌组织构建离体人类心肌块灌流模型，并给予临床血药浓度的恩格列净。结果显示，衰竭心肌对代谢燃料的摄取以及进入三羧酸循环（TCA cycle，细胞有氧代谢核心通路）的比例显著增加，心肌内三磷酸腺苷（ATP）水平上升、单磷酸腺苷（AMP）下降，能量电荷得到提升。代谢组学与示踪实验发现，恩格列净使泛酸（维生素B5）消耗超过2倍，并促进其向乙酰辅酶A（acetyl-CoA，进入能量代谢的关键形式）转化；辅酶A（CoA，细胞能量供给的核心物质）合成增强。 机制上，恩格列净直接结合并变构激活泛酸激酶1（PANK1，CoA合成限速酶），使PANK1二聚体折叠成更紧凑的V形构象，半最大效应浓度仅13 nM，远低于临床血浆浓度，关键激活位点为T203，达格列净和卡格列净也有相同作用。在成人心衰患者心肌细胞中，恩格列净显著提升缩短分数与收缩峰值高度，并加快舒张速度。研究提示，选择性PANK1激活剂有望保留心肌保护作用并规避尿糖相关不良反应。研究发表在 Science 上。 #疾病与健康 #个性化医疗 #心力衰竭 #SGLT2抑制剂 #心肌代谢 Cell：热量限制减少小鼠全基因组体细胞突变，维持基因组稳定性 热量限制为何能延缓衰老并延长寿命，是否通过降低体细胞突变实现尚不清楚。纽约大学格罗斯曼医学院和凯斯西储大学医学院的 Marta Grońska-Pęski、Gilad D. Evrony、Jonathan E. Shoag 等合作，发现热量限制可减少小鼠多种组织的全基因组体细胞突变，将饮食、衰老与基因组稳定性联系起来。 研究使用19个月大雄性小鼠，共36只，每组12只，分为随意进食（AL）、夜间限时热量限制（CR-night-2h，总热量减少30%，在黑暗周期开始后前2小时集中喂食）和全天均匀热量限制（CR-spread，总热量减少30%，食物均匀分配至24小时）。团队用高保真双链DNA测序（NanoSeq）分析肝脏、肾脏、肝细胞和小脑神经元。结果显示，热量限制降低多个组织/细胞类型的全基因组体细胞突变负荷。肝脏、肾脏和肝细胞的替换突变负荷，随意进食组与热量限制组比值分别为1.41、1.17和1.64，相当于减少29%、15%和39%；肝脏和肝细胞的插入/缺失突变负荷比值分别为1.52和1.35，减少34%和26%。热量限制还降低SBS5突变过程活性。突变减少在转录不活跃区域最显著，在最高表达区域基本消失。两种热量限制方案对中位寿命影响不同，CR-night-2h延长35%，CR-spread约10%，但突变负荷减少无显著差异。研究发表在 Cell 上。 #疾病与健康 #健康管理与寿命延长 #热量限制 #体细胞突变 #基因组稳定性 Cell：鉴定肌腱/韧带干细胞：揭示其在腰椎管狭窄等疾病中的核心作用 腰椎管狭窄（LSS）缺乏药物疗法，部分因黄韧带（LF，连接相邻椎弓板的韧带）增生和脊髓压迫的肌腱/韧带干细胞（TLSC）身份不明。威尔康奈尔医学院 Matthew B. Greenblatt 团队与纽约特种外科医院 Sravisht Iyer 团队合作，胡玲玲为第一作者，在人类和小鼠中鉴定出 TLSC，并发现其分化失调参与 LSS。 研究团队对小鼠和人类肌腱/韧带组织进行细胞表面标志物分选，将小鼠 TLSC 鉴定为 Lin−Thy1.2−Sca-1−CD73+CD140α− 细胞，将人类 TLSC 鉴定为 Lin−Thy1−CD146−CD73+CD140α− 细胞。通过系列移植、肌腱类器官形成、极限稀释和染料稀释实验，结合体内体细胞变异条形码谱系追踪、单细胞与批量 RNA 测序、空间蛋白质组和空间转录组分析，以及 Chodl-Cre、Chodl-CreERT2、Scx-CreERT2 等遗传学工具，研究团队确认 TLSC 具有自我更新能力，位于分化层级顶端，可分化为肌腱/韧带前体细胞（TLPC），再生成腱鞘肌腱细胞和腱体肌腱细胞。空间分析显示 TLSC 位于骨附着点附近的附着点周围微环境。在 LSS 诱导模型中，TLSC 发生钙信号依赖、可药物干预的细胞内源性重编程，肌腱细胞输出增加。Chodl 谱系细胞耗竭会导致肌腱尺寸和运动功能严重缺陷，尤其后爪跖屈。研究还发现 Ctsk-Cre、Tppp3-CreERT2 和 CD140α-Cre 不能唯一标记 TLSC。人类黄韧带手术样本中存在对应人类 TLSC。研究发表在 Cell 上。 #疾病与健康 #其他 #肌腱韧带干细胞 #腰椎管狭窄 #钙信号 诺奖风向标拉斯克奖出炉：揭开睡眠本质、开发A型血友病双抗与推动帕金森病研究 睡眠、出血和帕金森病为何难以攻克？2026年拉斯克奖授予Emmanuel Mignot、Masashi Yanagisawa、Kunihiro Hattori、Tomoyuki Igawa、Takehisa Kitazawa和Michael J. Fox，以表彰食欲素、双特异性抗体和帕金森病倡导。 基础医学奖方面，Masashi Yanagisawa从功能未知的细胞蛋白出发，发现其激活多肽食欲素（Orexin），并证明该信号系统可使动物保持清醒；Emmanuel Mignot追踪犬类遗传性发作性睡病，最终发现食欲素受体-2（OX2R）。阻断食欲素受体的药物已用于失眠治疗，激活OX2R的药物Orzeyful于2025年8月获美国FDA批准。临床医学奖方面，Kunihiro Hattori、Tomoyuki Igawa和Takehisa Kitazawa发明双特异性抗体，一端结合凝血因子IXa（F-IXa，活化形式的凝血因子IX），另一端结合凝血因子X（F-X，凝血因子X），从而在缺乏凝血因子VIII（F-VIII，参与血液凝固的蛋白质）时恢复凝血。该抗体艾美赛珠单抗已获美国FDA批准上市，半衰期约29天，许多患者可每四周给药一次。公共服务奖方面，Michael J. Fox于1998年公开帕金森病，2000年创立Michael J. Fox帕金森病研究基金会，已资助约30亿美元，成为全球最大的帕金森病研究非营利资助者之一。相关介绍发表在 PNAS 上。 #疾病与健康 #神经机制与脑功能解析 #睡眠调控 #A型血友病 #帕金森病 全球首例猪肾桥接人肾移植：患者无透析生存271天并成功过渡至人类肾脏移植 终末期肾病患者面临人类供肾严重短缺，猪肾异种移植能否作为安全桥接尚不明确。哈佛医学院和麻省总医院的 Leonardo V Riella、Thiago J Borges、Ivy A Rosales 等开展首例人体研究，报告患者无透析生存271天后成功接受人类肾移植。 这项首次人体研究在美国FDA扩展使用新药临床试验申请下进行，患者为66岁男性，因2型糖尿病导致终末期肾病，血型O，预计等待人类供肾超过5年，5年内获得死者供肾概率约9%，死亡或退出等待名单风险超过40%。2025年1月25日，他在麻省总医院接受基因编辑猪肾（EGEN-2784）移植，供体为Yucatan迷你猪，含69处基因组修饰，包括敲除三个主要糖抗原、插入七个人类转基因，并用CRISPR-Cas灭活猪内源性逆转录病毒。免疫抑制采用基于共刺激阻断的方案，并监测肾功能、流式细胞交叉配型、抗HLA抗体、宏基因组测序和活检。猪肾移植后立即发挥功能，血清肌酐从7.0 mg/dL降至1周内约1.5 mg/dL，患者无透析生存271天。第14天出现T细胞介导的排斥反应，治疗后第25天组织学缓解。约6个月后因非人畜共患病细菌感染降低免疫抑制，出现微血管炎症并进展为血栓性微血管病，最终移植物衰竭并切除；组织分析显示巨噬细胞和自然杀伤细胞浸润为主，未检测到猪病原体传播，抗HLA抗体未变。猪肾切除82天后，患者接受人类肾移植，移植肾立即恢复功能，随访231天无致敏证据。研究发表在 The Lancet 上。 #疾病与健康 #跨学科整合 #异种移植 #肾移植 #基因编辑 超紧凑基因激活工具 TIGRa：体积小、效率高，可在体内多基因调控并保护视力 精确调控基因表达在疾病治疗中潜力巨大，但传统 CRISPR 系统体积过大，难以通过腺相关病毒递送。斯坦福大学医学院等机构的刘志权、陈思宇、汪文敏、周金琼等研究人员开发了超紧凑转录激活工具 TIGRa，实现了多基因激活和体内视网膜保护。 研究团队系统筛选了八种小型 RNA 引导核酸酶及其增强变体，并与 VPR 等转录激活域（TAD，能增强基因转录的蛋白模块）融合，在 HEK293T 细胞中通过 qPCR（实时定量聚合酶链反应，用于测量基因表达量）评估靶基因激活。dParTasR-VPR 在 HBB 启动子上达到 7,486 倍诱导；进一步工程化获得 TIGRa-Mini、TIGRa-Pro 和 TIGRa-Ultra。TIGRa在 24 个 tigRNA 位点中激活 83%，最高诱导达 36,782 倍。TIGRa-Mini 仅 540 个氨基酸，约为 dSpCas9 的四分之一、dCasMINI 的一半；TIGRa-Pro 为 727 个氨基酸；TIGRa-Ultra 激活效率最高。其天然 TIGR 阵列可同时激活多达 12 个内源基因，Multi1 架构仅 414 bp，约为传统 U6 驱动架构 1,224 bp 的三分之一。TIGRa 介导的多基因激活成功将人成纤维细胞重编程为诱导多能干细胞，所需同时激活 7 个基因。在小鼠 NMDA 诱导视网膜损伤模型中，全合一 AAV-TIGRa 载体激活内源 CaMKII 后，治疗组小鼠保留部分视力，未治疗组几乎失明。研究发表在 Cell Stem Cell 上。 #疾病与健康 #个性化医疗 #基因治疗 #AAV递送 #视网膜保护 新型双光子与光声显微镜实现清醒小鼠脑内单细胞神经代谢成像 大脑功能依赖神经元活动与局部氧供的精确匹配，但现有技术难以在活体中同时观察单个神经元和单个红细胞。圣路易斯华盛顿大学和西北大学等机构的研究团队开发了集成双光子和光声显微镜平台，实现了清醒小鼠脑内单细胞水平的神经代谢成像。 ▷ 图像展示了神经元钙活动（绿色）和血管血红蛋白浓度（红色）。圣路易斯华盛顿大学开发的一种新型显微技术能显示大脑中的红细胞如何向神经元输送氧气，这一工具有望更好地推动中风和痴呆症研究。Credit: Song Hu 研究团队将双光子显微镜与光声显微镜整合为 TPM-PAM。为克服光路与超声探测的冲突，他们采用透明微环谐振器（MRR, micro-ring resonator，一种将超声信号转换为光信号的光学传感器）作为超声探测器，并利用双波长 kymography（沿血流轨迹扫描并追踪单个红细胞氧饱和度变化）量化单个红细胞的氧释放率。在清醒小鼠中，系统以约3 Hz在200×200 µm²视野内同时记录单神经元钙活动与单红细胞氧合、血流及氧释放。触须刺激后，小动脉扩张14%±2%，毛细血管氧释放率增加113%±48%，且血流速度响应早于血氧饱和度变化。单毛细血管闭塞后，目标血管消失，附近神经元放电增加，平均每30秒放电数从闭塞前1升至晚期7.4；单神经元刺激则引起短暂激活后抑制，平均每15秒放电数从5.2降至1.6。神经活动与局部氧释放呈中度至强相关（r=0.48至0.89）。研究发表在 Nature Communications 上。 #疾病与健康 #神经机制与脑功能解析 #跨学科整合 #神经血管耦合 #脑氧代谢 AI驱动科学 Nature：西湖大学郭天南等开发蛋白质组虚拟细胞模型 ProteinTalks，助力三阴性乳腺癌药物发现 如何构建具有实际应用价值的虚拟细胞模型，是人工智能与生物医药交叉领域的前沿难题。西湖大学、西湖实验室、北京科学智能研究院、北京大学等机构合作开发了基于扰动蛋白质组的虚拟细胞模型 ProteinTalks，并在三阴性乳腺癌药物反应预测中验证其潜力。 研究团队生成超过3800万项时间分辨蛋白质丰度测量值，覆盖16个三阴性乳腺癌（TNBC）细胞系、2个非TNBC细胞系、63种临床小分子药物及59种药物组合，并在0、6、24和48小时采样。他们开发 ProteinTalks，将基线蛋白质组与药物扰动信息编码为潜在表示，用神经常微分方程学习动态轨迹，再预测药效与协同作用。留出测试集中，模型准确率为0.86，受试者工作特征曲线下面积（AUROC）为0.92，精确率-召回率曲线下面积（AUPRC）为0.84；留一细胞系验证平均准确率0.90、AUROC 0.95、AUPRC 0.89，优于3种转录组基础模型和4种传统机器学习模型。在81种抗癌化合物的独立数据集中，未经微调取得0.90的AUPRC、0.90的AUROC和0.88的准确率；跨癌种少样本迁移平均AUROC为0.77。患者来源异种移植零样本测试平均AUROC提高24%，501名未治疗TNBC患者可被预后分层，三个患者来源类器官中约3000种化合物虚拟筛选发现citarinostat、THZ-1和CAY10603等候选药物。敲低AKR1C3可提高BT20细胞对多西他赛的敏感性。研究发表在 Nature 上。 #AI驱动科学 #计算模型与人工智能模拟 #个性化医疗 #疾病与健康 #蛋白质组学 Nature：AI重设计蛋白作为进化起点，可提升蛋白酶定向进化效果并产生高特异性ataxin-2蛋白酶 AI 重设计蛋白能否成为比天然蛋白更优的定向进化起点？布罗德研究所、哈佛大学和霍华德·休斯医学研究所的 Nicholas A. Krasnow、David R. Liu 等将 AI 蛋白设计与连续进化结合，发现 AI 重设计起点能进化出活性、特异性和稳定性更优的蛋白酶。 研究团队使用 ProteinMPNN（一种基于深度学习的蛋白质序列设计模型）对三种肉毒神经毒素蛋白酶（BoNT）进行重设计，并约束底物结合、锌离子结合、催化及保守残基，以提升稳定性并保留催化功能。随后，他们将 AI 重设计与野生型蛋白酶分别作为起点，在 PACE（噬菌体辅助连续进化，一种能连续进行突变、筛选和复制的蛋白质定向进化方法）中并行进化。对 BoNT/E 的 74 个重设计变体，58 个具有功能，33 个切割率不低于野生型，22 个兼具更高可溶产量和活性；顶级变体 D1–D3 的催化效率（kcat/Km，衡量酶催化底物转化效率的指标）为 190–310 mM⁻¹ s⁻¹，高于野生型的 110 mM⁻¹ s⁻¹。在三个新底物上，AI 重设计起点进化出的蛋白酶活性均高于野生型起点；在最难底物 412 上，D3 的四个平行进化全部成功，而野生型四个中有两个失败。针对与神经退行性疾病相关的 ataxin-2，重设计起点进化出的蛋白酶切割速度比最佳野生型进化变体快 1.4 至 1.7 倍，选择特异性提升超过 79 倍，其中 D3(428)2 未检测到对天然底物 SNAP25的切割。研究发表在 Nature 上。 #AI驱动科学 #自动化科研 #蛋白质工程 #定向进化 #神经退行性疾病 Nature：AI如何设计物理实验：从自动探索到科学发现 AI如何从参数调优走向从头实验设计，并让算法提出人类未曾想到的物理实验？ Klimesch, J., Arlt, S., Ruiz-Gonzalez, C. 等系统梳理了这一问题，将AI实验设计归纳为搜索空间、物理模拟器、目标函数和探索算法四个核心环节，并评估其在多个物理领域的潜力与挑战。 该文以综述和框架归纳为主，把AI设计物理实验拆解为四个相互连接的环节。搜索空间分为组件、拓扑和参数三层，分别决定可用积木、连接方式和连续变量。作者指出，即使只有10个干涉仪组件，也可能产生超过十亿种拓扑；仅由电感、约瑟夫森结和电容三类组件构成的小型电路空间，就已能包含文献中报道的所有超导量子比特设计。物理模拟器负责快速评价候选方案，但可能因近似和漏洞被算法利用；代理模型（surrogate model，近似复杂模拟器的快速模型）、自动微分和硬件加速可提高效率。目标函数（需兼顾灵敏度、成本与约束，也可最大化信息量，或用Pareto前沿（Pareto front，多目标下的一组权衡最优解）处理冲突目标。探索算法涵盖梯度优化、贝叶斯优化、进化算法、强化学习和扩散模型等，并需删除冗余组件以简化设计。AI已在量子物理、等离子体与聚变、粒子物理、中微子探测、引力波和超分辨显微镜等方向展现超过传统设计的潜力；但实验实现的AI原创设计仍少，障碍包括建设周期长、设计难解释、非常规结构难制造。作者还提出基础模拟器和巨大目标空间设想，并认为大型语言模型当前直接影响有限，未来突破更可能来自经典优化、机器学习和大型语言模型的融合。研究发表在 Nature 上。 #AI 驱动科学 #自动化科研 #跨学科整合 #计算模型与人工智能模拟 #物理实验设计 AI设计蛋白在BCMA肿瘤控制中优于现有CAR T结合物 纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Arthur Chow、Hoyin Chu、Ruofan Li和Caleb A. Lareau等探索AI设计的蛋白结合物能否提升CAR T疗法效果。他们筛选了靶向BCMA、CD19和CD22的1758个新设计蛋白，发现针对BCMA的最优设计在小鼠中显著优于FDA批准的CAR T结合物。 ▷ 左图：实验发现，MSK研发的CAR T结合剂对小鼠肿瘤生长（彩色区域）的控制效果显著优于现有的、经FDA批准的结合剂。右图：该图显示，与MSK研发的结合剂相比，使用已获批结合剂时肿瘤生长高出数倍。Credit: Chow, Chu, Li, et al., _Nature Biomedical Engineering. 研究采用生成式人工智能设计流程，包括RFdiffusion和BindCraft，针对BCMA、CD19和CD22生成蛋白结合物，并筛选1758个候选。通过酵母表面展示、生物层干涉、CAR Jurkat细胞和原代T细胞激活、细胞因子释放及体外杀伤实验评估功能，同时在小鼠异种移植模型中测试疗效。针对BCMA的进化结合物B5.I0在RPMI-8226模型中控制肿瘤，效果与或优于FDA批准的C11D5.3单链可变片段（scFv，源自抗体的抗原识别片段），在低效应细胞与靶细胞比1:10的高肿瘤负荷模型中接近完全控制，而C11D5.3和CARVYKTI使用的VHH1-VHH2未能控制。研究还发现，CD19设计结合物靶向被天然CD81遮蔽的表位，导致CAR不激活，敲低CD81后恢复；CD22结合物D1存在脱靶激活，经非界面序列进化得到D1.N0，保留靶向活性并降低脱靶。正电荷过高与紧张性信号（tonic signalling，无靶标时CAR仍持续激活）相关，ipSAE≥0.85可预测结合成功。研究发表在 Nature Biomedical Engineering 上。 #疾病与健康 #个性化医疗 #AI驱动科学 #CAR-T细胞疗法 #蛋白质设计 AI赋能临床试验：新框架提出四阶段工程化路径 随机对照试验面临成本高、招募困难和终点长期等挑战。法国国家健康与医学研究院（INSERM）、巴黎西岱大学、约翰斯·霍普金斯大学等机构的 Marc Raynaud、Alexandre Loupy 等研究人员综述并提出AI赋能临床试验工程框架，旨在用AI工具改进试验设计与实施。 作为一篇综述，研究团队系统梳理了AI在临床试验价值链中的潜在作用，并提出AI赋能临床试验工程框架。该框架包括四个阶段：首先组装和协调多模态数据，开发并验证适配工具；其次将工具匹配到具体研究问题和目标结局；第三，AI支持试验实施，包括患者-试验匹配、替代终点（surrogate end points，用生物标志物或中间结局替代长期临床结局）、外部匹配对照臂、数字孪生以及自动化数据收集与整理；第四，更快做出循证go/no-go决策，尽早剔除无效药物。三项贯穿原则为适配目的验证、持续监管沟通和人类监督。案例涵盖移植中的iBox、多发性硬化中的年复发率、室性心动过速的心脏数字孪生、肝病中的AI辅助组织学AIM-MASH和用于患者-试验匹配的大型语言模型。研究还梳理了EMA、FDA和EU AI Act的监管进展，认为审慎应用可缩短试验时间线、降低成本，并加速有效疗法的识别和无效疗法的早期淘汰。研究发表在 Nature Reviews Bioengineering 上。 #AI驱动科学 #预测模型构建 #个性化医疗 #临床试验 #数字孪生 MutexaGPT：将酶工程物理直觉翻译为基于物理模拟设计的开放平台 酶工程中，定性物理直觉难转化为定量设计原则。范德堡大学的 Qianzhen Shao、Zhongyue J. Yang 等开发 MutexaGPT，一个多智能体大语言模型平台，将自然语言直觉翻译为物理模拟和可执行酶设计，并在两个任务中验证。 MutexaGPT 采用多智能体大语言模型架构。QuestionAnalyzer 先补全用户请求中缺失的信息，WorkPlanningBoard 将工程目标映射为可计算的物理指标并规划突变库，ResultExplainer 则把模拟结果整理成排序变体和后续实验建议。平台集成 EnzyHTP，自动执行高通量分子动力学（MD，模拟原子和分子随时间运动的计算方法）模拟。在卤化物甲基转移酶空腔工程中，平台评估600个组合突变体，每个进行50纳秒模拟，按空腔体积排序；前10名中4个为实验确认命中，命中率40%，较基线约4倍富集。最优变体 L39H V11F 的空腔体积分布中心约2870 ų，野生型约542 ų，对多种较大底物活性提高10至50倍。在双域淀粉酶（bidomain amylase）连接子工程中，平台用域分离指数筛选连接子变体，psAt5 和 psAt6 的实验相对活性分别比野生型提高1.7倍和3.7倍。代理评估中，QuestionAnalyzer 相关性通过率97.0%，MetricsPlanner 91%，MutantPlanner 95%，ResultExplainer 99%。研究发表在 Nature Computational Science 上。 #AI驱动科学 #自动化科研 #大模型技术 #计算模型与人工智能模拟 #酶工程 物理传递学习理论解析脑形貌发育复杂性 复杂物理系统在数据稀缺时如何实现可靠预测与泛化？清华大学航天航空学院徐志平、赵英杰与复旦大学智能机器人与先进制造创新学院徐凡等组成的研究团队提出物理传递学习理论，用于脑形貌发育预测并实现复杂脑发育过程的高精度重构。 研究团队提出物理传递学习（PT，将简单物理模型知识逐级迁移到复杂系统的机器学习框架），构建由简单体系到复杂系统逐级连接的锚定域链（CADs，从简单到复杂逐级连接的模型序列），把多种简单几何结构中的非线性形变物理嵌入神经网络，再迁移到真实脑模型。该框架还给出泛化界和收敛界的理论表述，用于评估数据极端缺失时零样本外推的可靠性。团队将其用于脑形貌发育预测，并以临床磁共振成像数据验证。结果显示，PT能连续、高精度重构脑发育轨迹，在曲率和形貌预测上优于传统人工智能模型，且物理可解释性更强；模型还产生降维演化表示，提炼脑形态发生的关键物理。研究为脑数字孪生和理解生命复杂系统提供新基础。研究发表在 Nature Computational Science 上。 #AI驱动科学 #预测模型构建 #跨学科整合 #计算模型与人工智能模拟 #脑形貌发育 ProPlay：面向自进化LLM智能体的程序化世界模型 在部分可观测环境中，自进化LLM智能体难以通过有限反馈持续精炼环境理解。美国圣母大学和康涅狄格大学的 Yijun Ma, Zehong Wang, Yiyang Li 等提出 ProPlay，用程序化世界模型提升环境理解与自进化能力。 研究将成功交互轨迹抽象为程序，并组织成程序图。每个转移带有可靠性记录嵌入。每个任务回合开始前，ProPlay 执行程序级预演，将生成的程序轨迹作为软指导（soft guidance，允许智能体在执行中偏离的结构化先验）注入上下文。执行后，系统根据环境反馈归纳新程序、更新转移并修正可靠性记录。在 ScienceWorld、τ-Bench 和 PlanCraft 三个公开交互基准上，ProPlay 的 ScienceWorld 成功率为 70.2%，τ-Bench 总体得分为 85.5%，PlanCraft 总体得分为 44.4%，综合平均排名为 1.6，优于 ReAct、Reflexion、ExpeL、LATS、Wall-E 和 WorldCoder 等基线。研究发表在 arXiv 上。 #大模型技术 #计算模型与人工智能模拟 #自进化智能体 #世界模型 #程序级预演 DeepMind 发布 AlphaGenome Atlas：AI 预测人类基因组全部 90 亿种单碱基突变影响 人类基因组约98%的非编码区仍未被充分理解，单碱基突变如何影响疾病风险也缺乏系统预测。谷歌 DeepMind 团队发布 AlphaGenome Atlas，用 AI 预测人类基因组全部约90亿种单碱基突变的影响，并免费向学术界开放。 研究团队基于 AlphaGenome 模型，对参考基因组 hg38 中约90亿个可能的单碱基突变逐一预测，构建 AlphaGenome Atlas。每个碱基有3种改变可能，因此覆盖全部单碱基变化。他们开发 AlphaGenome Variant Impact（AVI，突变影响程度评分），把染色质可及性、转录因子结合、RNA剪接等多维预测整合成一个数字，并用 SHAP 特征归因解释评分来源。研究还提取2601个 DNA 调控基序，涵盖94个主要转录因子和122个锌指转录因子。实战验证中，在癫痫脑病患儿中，传统方法未找 到病因，AVI 锁定 DNM1 基因内含子区非编码突变，评分24.7，该突变产生大脑特异性隐蔽剪接位点，使蛋白质插入13个氨基酸，实验验证吻合度 AUPRC=0.943（精确率-召回率曲线下面积，衡量预测与实验一致性的指标）。在 UK Biobank 54189人的血浆蛋白分析中，使用 Atlas 筛选使罕见非编码突变发现率提高22%；PLA2G7 基因上游原526个突变经筛选后只剩4个关键突变。可解释性显示，高 AVI（大于45）主要由蛋白质编码效应驱动，中等 AVI（22.5至45）主要影响剪接，低至中等 AVI（5至22.5）更多涉及调控元件。该资源已通过官网免费向学术研究开放。 #AI驱动科学 #预测模型构建 #基因组学 #单碱基突变 #AlphaGenomeAtlas 母婴AI智能体可从常规产检数据提前预测孕期与婴儿健康风险 全球孕产妇与新生儿健康风险预测常依赖医生经验或侵入性检查，难以及时预警。川北医学院/达州中心医院曾凡新、上海交通大学夏虞斌、重庆医科大学附属第一医院吴昊、温州医科大学/澳门科技大学张康、澳门科技大学王凯、复旦大学李晋等共同开发了基于大语言模型的母子AI智能体MoChiAgent。 研究团队收集来自三家医院超过100万名孕妇和近40万名婴儿、总计超过440万次就诊的电子健康档案，开发了基于大语言模型的临床辅助工具MoChiAgent，其核心预测引擎MoChiFormer可重建缺失化验值、校正医院间批次效应并学习纵向健康轨迹。模型仅凭常规血液检查估算胎儿孕龄，误差约3周，估算婴儿月龄误差约0.06岁。对当前疾病诊断，妊娠期糖尿病、妊娠期高血压和流产的受试者工作特征曲线下面积分别达0.91、0.92和0.88；提前30天以上预测时分别为0.79、0.79和0.71；胎盘早剥、胎膜早破和早产的AUROC分别为0.89、0.89和0.91。风险分层发现，某些孕期簇群的妊娠期糖尿病风险为其他簇群的2.7倍，异位妊娠风险高2.2倍。跨代际分析显示，特定孕期簇群所生婴儿的新生儿黄疸风险比为2.81（95%置信区间2.60至3.03），血液系统疾病风险比为2.83（95%置信区间2.62至3.05），整合母婴数据还能改善染色体异常和呼吸系统疾病预测。原型接口经6位围产医学专家对25个真实病例双盲评估，在诊断准确性、方案完整性和临床安全性上优于GPT-5.5、Gemini 3.1 Pro等通用模型。研究发表在 Nature Medicine 上。 #疾病与健康 #预测模型构建 #母婴健康 #大语言模型 #临床决策支持 AI实现原子级自动化：逐原子构建具定制电子态的人造石墨烯 如何让扫描隧道显微镜自动、精准、大规模地操纵单个分子，是原子级材料制造的关键难题。美国橡树岭国家实验室的 Ganesh Narasimha、Mykola Telychko、Wooin Yang、An-Ping Li、Rama Vasudevan 等研究人员开发了基于强化学习的自动化系统，在铜基底上逐分子构建出人造石墨烯晶格，并验证其具有特征性电子态。 研究团队把扫描隧道显微镜与两类人工智能结合。第一层用深度学习目标检测模型 YOLO 定位一氧化碳分子，并通过线性分配算法把分子分配到设计好的目标位点。第二层使用强化学习控制操纵过程：先随机采样样品偏压、隧穿电流设定值和操纵速度等参数，记录动作轨迹训练智能体，再将其部署到扫描隧道显微镜上实时微调参数，并配合路径规划与主动漂移补偿。结果显示，系统连续工作超过25小时，成功用37个分子搭建出人造石墨烯晶格，确认了狄拉克点（Dirac point，石墨烯能带中导带与价带相交的特殊电子结构），表明其电子行为与真实石墨烯一致。系统还能用分子拼出 ORNL 字样。研究为自动化制造具有定制电子态的人工材料提供了概念验证。研究发表在 ACS Nano 上。 #AI驱动科学 #自动化科研 #跨学科整合 #计算模型与人工智能模拟 PathSegmentor 基础模型实现跨尺度灵活分割与可解释癌症诊断 病理图像分割通常依赖任务特定模型或重复空间提示。香港科技大学等机构的研究团队构建了 PathSeg 数据集并开发 PathSegmentor 基础模型，实现了用自然语言统一分割病理结构并支持可解释乳腺癌分类。 研究团队从21个公开病理图像分割数据集组装了 PathSeg，共包含275,200个图像-掩码-标签三元组（image–mask–label triples，图像、分割掩码和类别标签配对的数据单元），并按三级层次组织：解剖区域（anatomical region，如乳腺、前列腺等身体部位）、组织学结构（histological structure，如组织、细胞核、细胞）和对象类型（object type，如上皮、淋巴细胞等）。PathSegmentor 使用自然语言描述作为提示，在16个内部数据集上与6种竞争方法比较，并在外部公共和临床队列（external public and clinical cohorts，独立于训练集的公共数据和医院临床数据）中验证。结果显示，单一模型在16个内部数据集总体性能最高，并能泛化到外部公共和临床队列；文本提示减少了对每个对象逐一使用点或框进行标注的需求，且对措辞变化保持稳健。研究还利用预测结构，通过对象级扰动（object-level perturbation，通过改变特定对象观察模型输出变化）和激活图（activation maps，显示模型关注区域的可视化图）解释乳腺癌分类模型，支持可解释的癌症诊断。研究发表在 Nature Computational Science 上。 #疾病与健康 #跨学科整合 #自动化科研 #可解释AI 自然语言提示实现病理图像分割：PathSegmentor 与最大数据集 PathSeg 推动可解释癌症诊断 病理图像分割面临高质量标注数据稀缺和类别定义固定等挑战。香港科技大学、中国科学技术大学、腾讯AI平台部、香港中文大学等机构的研究团队提出首个文本提示病理图像分割基础模型 PathSegmentor，并构建大规模数据集 PathSeg，在多个内部和外部评估中表现领先。 研究团队构建了 PathSeg 数据集，整合21个公开来源，包含275k 图像-掩码-标签三元组，覆盖160个类别，并划分为20个解剖区域、3种组织学结构和61种对象类型的三级层次。PathSegmentor 采用 Transformer 编码器-解码器，包含图像编码器、文本编码器和联合特征交互模块，用户只需输入自然语言提示即可完成语义分割，无需逐实例提供点或框。内部验证中，PathSegmentor 总体 Dice 分数（Dice score，衡量分割结果与真实标注重叠度的指标）为0.671，优于 nnU-Net 的0.502、DeepLabV3+ 的0.462 和 SAM-Path 的0.472；比空间提示模型 MedSAM 和 SAM-Med2D 分别高0.145 和0.239，比文本提示模型 BiomedParse 高0.429。模型参数为0.45B，较一组16个 SAM-Path 模型减少75%大小，并支持160个类别。外部评估中，PathSegmentor 在 CPM17、CPM15、Kumar、Lizard 上分别取得0.705、0.485、0.427、0.319 Dice 分数，在 CoNSeP 上比 BiomedParse 高0.074。其输出还可用于特征重要性估计和影像生物标志物发现，增强癌症诊断模型可解释性。研究发表在 arXiv 上。 #疾病与健康 #个性化医疗 #病理图像分割 #基础模型 #可解释人工智能 为AI增强科研引入认知反思性：抵御科学单一文化 生成式AI用于科研可能把研究推向算法平均，形成科学单一文化。美国明尼苏达大学的 Panayiota Kendeou、George Veletsianos 和 Clay Whetung 提出，个人与机构应实践认知反思性，让AI增强科研而不牺牲智识多样性。 这篇观点文章没有开展实验或数据收集，而是通过概念论证提出应对生成式AI同质化风险的策略。作者区分AI的助手模式（aide mode，指AI仅辅助语言编辑等影响有限的任务）与伙伴模式（partner mode，指AI深度参与构思、分析、论证并塑造用户判断），主张研究者识别模式并在高风险时审慎使用。个人层面建议采用对抗性认知提示（adversarial epistemic prompting，让AI扮演范式颠覆者挑战主流假设）、轮换认知干扰者、使用多个大语言模型进行三角验证、审计各阶段AI使用、维护分歧日志（divergence log，记录被拒绝的AI建议及理由）、设置认知暂停、检索少数范式文献并考虑立场性。机构层面建议将认知反思性（epistemic reflexivity，反思我们如何知道而非仅知道什么）嵌入研究生与导师培训，要求出版商设立AI反思性声明，并推动资助机构奖励概念分歧。文章认为，生成式AI导致科学单一文化的威胁真实但非必然；关键不是禁用AI，而是把AI同时当作反思工具和审查对象。研究发表在 Communications Psychology 上。 #AI驱动科学 #其他 #认知反思性 #科学单一文化 #生成式AI 意识与脑机接口 清华天眸芯再登 Nature Sensors 封面：类脑互补视觉范式重塑AI感知世界的方式 开放世界的运动模糊、过曝和闪烁会造成机器感知失真，传统监督学习又缺可靠真值。清华大学类脑计算研究中心施路平、赵蓉团队及合作者提出类脑互补视觉学习框架，并基于天眸芯完成验证，推动互补视觉走向算法与软件生态。 研究借鉴人类视觉原语（Visual Primitives，即构成视觉信息的基本表示单元），建立基于天眸数据构造视觉原语的方法，并提出无需真值标注的退化数据自监督表征学习框架。团队构建内部模型IGFNet，利用跨通路注意力和记忆模块，形成估计视觉真值（e-VGT），并以天眸芯采集的极端场景实测数据验证。结果显示，IGFNet能在闪烁、过曝、运动模糊及混合退化下生成高质量视觉表示，并迁移至单目深度估计、视频实例分割等任务；配套开源的TianMouCV工具链形成算法应用生态。基于该体系，团队称可减少90%以上冗余视觉信息，使多模态大模型与世界模型的首token延迟降低20倍以上，Token处理速度提升10倍以上，训练成本降低一个数量级。研究发表在 Nature Sensors 上。 #其他 #计算模型与人工智能模拟 #类脑视觉 #视觉原语 #自监督学习 双能量水凝胶耦合磁电刺激与代谢支持促进脊髓再生 脊髓损伤后神经与血管网络受损，造成生物电和生化能量双重缺乏，限制神经再生。Jie Zhang、Kunkoo Kim、Yaosai Liu 等组成的研究团队开发了一种能量增强水凝胶，将磁电刺激与持续代谢支持结合，并在大鼠模型中验证其促进脊髓修复的效果。 研究团队用水热法合成可生物降解的铌酸钾钠/四氧化三铁（KNN/FO）磁电纳米颗粒，并制备磷酸肌酸接枝壳聚糖（PCr-C）。体外实验显示，在60 Hz、50%占空比、15 mT、每天30 min的脉冲磁场下，KNN/FO 促进背根神经节（DRG）神经元迁移和神经突生长，并上调轴突再生相关基因。转录组和代谢组分析提示，磁电刺激通过丙酮酸脱氢酶（PDH）去磷酸化重编程能量代谢，但在氧糖剥夺（OGD，体外模拟缺血缺氧）环境中效果减弱。团队随后将 PCr-C 与 KNN/FO 整合到可3D打印的 GelMA 水凝胶中，构建 PCr-CGNP。该水凝胶可持续释放磷酸肌酸（PCr，可在胞质内转化为 ATP 的储能分子）约4周，并在抑制线粒体呼吸链时维持细胞内 ATP。在大鼠 T9 节段 2 mm 完全横断模型中，PCr-CGNP 加磁场组在1周增加损伤区神经发生，4周促进神经锥尖浸润，12周提高神经元与星形胶质细胞比例，并出现跨损伤示踪、髓鞘化和突触形成。该组从第3周起 BBB 评分改善，10至12周运动恢复优于其他组，运动诱发电位潜伏期缩短、振幅升高。研究发表在 Biomaterials 上。 #疾病与健康 #神经调控 #脊髓损伤 #磁电刺激 #神经再生 轴突theta振荡在目标海马亚区诱发爆发活动 海马记忆回路如何协调信息传递？加州大学欧文分校的 Samuel Brandon Lassers 和 Gregory J. Brewer 等研究人员利用微流控装置发现，轴突中的慢速 theta 节律可增强目标脑区的爆发活动，表明轴突可能不只是传递锋电位的导线，还能参与调控脑区通信。 研究团队开发了一种微流控装置（microfluidic device，一种让神经元在微小通道中生长并形成连接的芯片），使海马不同亚区的神经元通过微通道自行连接，从而隔离单个轴突的活动。研究人员重点记录连接 CA3 和 CA1 两个海马亚区的轴突信号。结果显示，这些轴突中存在自发 theta 频段活动（theta-band activity，约4至10赫兹的慢速脑电节律），其功率谱与同时发生的锋电位活动无关。最高 theta 振幅间歇性出现在从 CA3 投射到 CA1 的稀疏轴突中，并通过互相关分析追溯来源神经元。进一步分析发现，轴突 theta 的相位和振幅与目标亚区的锋电位活动相关，与爆发长度的相关性更强。研究者提出，轴突中的 theta 电压振荡可能激活慢电压门控钙通道，促进神经递质释放，从而协调海马亚区之间的活动。他们还将这一现象视为一种多路复用编码机制，即快速锋电位和慢速 theta 节律可能同时传递不同信息。研究发表在 Journal of Neural Engineering 上。 #神经科学 #神经机制与脑功能解析 #记忆机制 #海马 #轴突振荡 让AI模型“吵架”：用模型分歧探索大脑计算 如何判断AI模型是否真正描述大脑计算？哥伦比亚大学祖克曼研究所的 Nikolaus Kriegeskorte 与以色列本-古里安大学、卢森堡大学等合作者综述了让模型产生分歧的方法，发现生成式计算对视觉识别很重要。 ▷ 主失真的概念将这一方法推广到超过两个模型。右侧两幅图展示了分别添加每种失真后的原始图像。Credit: _Nature Reviews Neuroscience_ (2026). 为判断哪些AI模型真正模拟了大脑计算，研究团队用AI优化合成视觉图像，使不同计算模型对同一图像给出不同预测，例如让一个模型认为是7、另一个认为是3，再让人类被试判断这些模糊图像。若某模型与人类判断更一致，就说明它更接近大脑实际计算。该方法被称为有争议刺激（controversial stimuli，即专门制造模型间分歧的刺激），并可通过主失真（将模型比较推广到两个以上模型）扩展。结果发现，纯判别式识别无法解释人类对模糊图像的判断；视觉系统还依赖生成式计算，兼顾快速粗略判断和从较少感官数据中学习。研究还指出，当所有竞争模型都与人类行为不符时，说明现有模型均存在缺陷，需要新模型。研究发表在 Nature Reviews Neuroscience 上。 #AI驱动科学 #计算模型与人工智能模拟 #视觉识别 #生成式计算 #判别式识别 脑类器官与人工智能融合新范式：类器官智能赋能孤独症谱系障碍研究 孤独症谱系障碍（ASD）机制解析与诊疗受异质性制约，脑类器官与人工智能长期平行发展。陆军军医大学范晓棠团队在 Molecular Psychiatry 发表综述，系统梳理二者应用与局限，提出类器官智能整合范式，为孤独症研究提供新框架。 研究团队采用综述方法，系统梳理脑类器官与人工智能在ASD研究中的现状与局限，并提出类器官智能（OI）整合范式。OI通过生物类器官与计算系统的双向闭环协同，让AI实时采集和处理类器官产生的光学、生化与电信号，再以光学、生化与电刺激反馈，实现培养优化与机制推断。其四层体系包括优化类器官平台、先进计算与分析系统、虚拟类器官建模、脑机接口与反馈调控。ASD建模由此实现标准化、类器官芯片精准化与虚拟类器官高效化。治疗转化方面，OI覆盖药物发现、基因编辑优化和精准医疗：AI辅助挖掘靶点、预测不同ASD亚型药物反应，并整合患者iPSC与BCI构建个体化治疗框架。文中提到，临床前研究向临床转化成功率不足10%，多模态融合模型在ASD影像分类中准确率超过80%。研究同时指出性别差异、伦理审查、数据偏差与模型可解释性等挑战，强调多学科合作。研究发表在 Molecular Psychiatry 上。 #疾病与健康 #跨学科整合 #类器官智能 #孤独症谱系障碍 #神经机制与脑功能解析 EEG–MRI多模态信号处理为中风诊断与康复提供新框架 中风是全球主要致残原因，如何利用脑电与磁共振的互补信息改善诊断和康复尚待系统梳理。印度东北山大学与赖普尔国家技术学院的 Hrishita Das、Dinesh Bhatia、Vijay Kumar、Sudip Paul 等进行了这项叙事综述，指出多模态信号处理与机器学习正推动中风诊疗和康复评估。 该综述检索了 PubMed/MEDLINE、IEEE Xplore、ScienceDirect 和 Google Scholar 中 2015 年 1 月至 2026 年 5 月 31 日的文献，纳入同时使用脑电图与结构或功能磁共振成像、扩散张量成像的缺血性和出血性中风研究，排除单模态、仅短暂性脑缺血发作、非血管和人工数据研究。作者梳理了预处理、伪影去除、特征提取、多模态融合和机器学习流程。结果显示，EEG 的毫秒级时间分辨率与 MRI 的高空间分辨率互补；Delta/Alpha 比值、脑对称指数、功能连接等脑电标志物可用于急性筛查和康复监测，MRI 可评估病灶、白质和功能网络。融合策略中，中期注意力融合在中风分类中达到 95.8% 准确率和 100% 敏感性，晚期融合对缺失模态更稳健。深度学习、Transformer 和基础模型开始用于病灶分割、预后预测和个体化康复，脑机接口也被用于运动康复。但公开多模态数据有限、纵向研究缺乏、标准化不足仍是转化障碍。 #疾病与健康 #跨学科整合 #脑卒中 #多模态神经影像 #脑机接口 脊髓运动神经元：大规模神经接口的平衡靶点 脊髓运动神经元能否成为大规模神经接口的靶点？帝国理工学院的 Dario Farina 在评论文章中提出，神经接口的关键在于平衡神经信息丰富度与可读性，而脊髓运动神经元正处于这一平衡点。 Dario Farina 以评论文章形式整合现有神经接口研究，分析从大脑、脊髓和肌肉采集信号的取舍。皮层接口能提供意图形成、动作规划和精细控制等丰富活动，但需反复任务标注训练模型，常表现为任务限定的分类器。文章引用数据称，2021年一名参与者利用尝试手写产生的皮层活动，以每分钟90个字符输入文字，在线原始准确率94.1%；2023年大词表语音系统达到每分钟62个词，词错误率约23.8%。这些结果依赖特定任务、训练数据和语言模型，且神经特征随时间漂移，许多植入式系统需重新校准。向下游，肌电包络、足底压力、关节角度和视频动作易与现实行为对齐，却主要说明身体已经如何运动。Farina 提出，脊髓运动神经元是平衡点：一个脊髓运动神经元及其支配的全部肌纤维构成运动单位，表面肌电是大量运动单位活动的叠加，既保留大脑、脑干、脊髓局部网络和感觉反馈的汇合信息，又能通过肌肉力量与关节运动反向校验。面向功能恢复，系统还需将解码意图转成刺激时序，通过脊髓刺激、外周神经刺激或功能性电刺激写回身体，并利用感觉和动作反馈持续校正。研究发表在 Nature Reviews Bioengineering 上。 #意识与脑机接口 #脑机接口 #神经调控 #运动控制 #脊髓运动神经元 脑启发计算与脑机接口融合：神经形态神经技术提出 BI-BCIs 框架 神经疾病负担持续上升，如何让脑机接口更智能、低功耗并实现闭环治疗？斯坦福大学、奥胡斯大学、南丹麦大学、热那亚大学、于利希研究中心和亚琛工业大学的 Hoda Fares、Margherita Ronchini、Milad Zamani 等合作，综述神经接口与脑启发计算进展，提出脑启发脑机接口（BI-BCIs）框架。 文章为综述，没有生成或分析数据。作者系统梳理神经记录、刺激、解码与编码技术，涵盖脑机接口、神经假体与神经调控。记录方面比较非侵入式脑电、功能磁共振与侵入式皮层脑电（ECoG，在皮层表面记录电活动）、皮层内记录；刺激方面涉及深部脑刺激（DBS，植入电极调节深部脑区活动）、经颅磁刺激等。文章重点介绍神经形态计算（neuromorphic computing，模仿大脑脉冲事件驱动方式的低功耗计算）和脉冲神经网络（SNN，以离散脉冲传递信息的类脑网络），并讨论脉冲编码、学习规则及 CMOS 神经形态芯片。作者提出脑启发脑机接口（BI-BCIs）框架，由记录神经接口、解码与编码单元、刺激神经接口三模块组成，核心是嵌入可穿戴或植入式 BI-Chip，实现低功耗闭环交互，减少数据量并延长电池寿命。其目标应用包括癫痫、帕金森病等神经和精神疾病治疗，以及记忆、运动等功能康复。文章也指出电极寿命、刺激伪迹、延迟和安全性等挑战。研究发表在 npj Biomedical Innovation 上。 #意识与脑机接口 #计算模型与人工智能模拟 #脑机接口 #神经调控 #疾病与健康 人机协作如何推动自主诊所走向临床 人工智能已能进行临床推理，机器人也具备感知与操作能力，但如何与医生组成可进入临床的自主系统仍待回答。香港理工大学、澳门大学、清华大学等机构的研究团队发表综述，提出专业脑与物理脑双脑框架，并指出有限任务自主加医生监督是较现实路径。 这篇综述通过检索 PubMed、Web of Science、IEEE Xplore 和 Google Scholar 等数据库，对医学影像、康复机器人、手术机器人、门诊服务与人工智能决策支持等研究进行定性综合。作者提出专业脑与物理脑双脑架构：专业脑负责临床信息理解、推理和治疗规划，物理脑负责感知环境、规划动作与执行操作。文章按人类控制权和任务风险把自主性分为低自主、辅助自主、任务自主和高级自主，强调自主等级应与临床风险匹配。综述汇总的代表性研究显示，床旁毫米波雷达的患者存在检测准确率可达94%；模仿学习使机器人导航成功率最高提高25%，双臂操作性能提升4%至28%；强化学习在仿真中达到100%任务成功率，迁移到真实机器人后为80%。在血管介入中，一项自动机器人辅助腔内主动脉瘤修复首次人体研究纳入4例患者，技术和临床成功率均为100%，无重大不良事件；机器人辅助经皮冠状动脉介入研究纳入164名受试者，临床操作成功率97.6%，设备技术成功率98.8%，主要术者辐射暴露降低95.2%。眼科机器人辅助视网膜下药物递送首次人体随机研究纳入12名受试者，操作安全且耐受良好。康复外骨骼在亚急性卒中患者中经过20次训练改善了步行独立性等指标，社会辅助机器人在229名外科患者中可嵌入病房但临床获益有限。研究发表在 MedComm 上。 #疾病与健康 #机器人及其进展 #跨学科整合 #健康管理与寿命延长