Collaboration with multiple sclerosis (MS) specialty colleagues led us to formulate the central hypothesis that Siponimod could lower the rate of brain atrophy in Alzheimer's disease (AD) subjects. To test our central hypothesis, we will carry out an 18-month Phase II, double-blind, randomized, twoarmed, placebo controlled, proof-of-concept clinical study in early AD subjects (i.e. mild AD) who will be receiving an escalating dose of Siponimod or placebo in the ratio 2:1 for 12 months, followed by a 6-month washout period. The primary outcome measures are safety and tolerability of Siponimod in mild AD subjects. The secondary outcome measures are the rates of brain atrophy derived from volumetric MRI (vMRI) as a proxy for neurodegeneration conducted at baseline, 6, 12, and 18 months. The tertiary outcome measures are the changes in cognition and the levels of AD-associated (e.g., Aβ and tau) and inflammatory biomarkers in CSF after Siponimod exposure. In an exploratory effort, we will also measure plasma inflammatory markers during the entire duration of the study to investigate whether one or more of these markers can be used as dynamic surrogate markers of treatment response. Using our unique experience with the repurposing of immunomodulatory drugs for AD (and NCT #04032626), in the present project we are using elements of clinical trial design that we believe were successful and made some adjustments to fit the pharmacologic and toxic properties of Siponimod.

开始日期2025-08-26

申办/合作机构

St. Joseph's Medical Center, Inc.

[+5]

CTR20232992

/ CompletedN/A

西尼莫德片的人体生物等效性研究

研究空腹/餐后状态下单次口服受试制剂西尼莫德片与参比制剂西尼莫德片（万立能®）在健康成年受试者体内的药代动力学，评价空腹/餐后状态下口服两种制剂的生物等效性和安全性。

开始日期2023-09-23

申办/合作机构

齐鲁制药有限公司

CTIS2024-512283-65-00

/ Recruiting临床4期IIT

Exploring the effect of a novel therapy on chronic intrathecal inflammation in patients with active progressive multiple sclerosis

开始日期2023-05-29

申办/合作机构

Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata Verona

100 项与西尼莫德相关的临床结果

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100 项与西尼莫德相关的转化医学

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100 项与西尼莫德相关的专利（医药）

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296

项与西尼莫德相关的文献（医药）

2026-01-01·BRAIN RESEARCH BULLETIN

Cerebellar subregional atrophy in relapsing-remitting multiple sclerosis: Stage-dependent dynamics and pharmacological modulation

Article

作者: Li, Yongmei ; Yu, Bin ; Feng, Jinzhou ; Zhang, Xiaohui ; Zhang, Zhiwei ; Zhang, Kai ; Chen, Xiaoya ; Du, Silin

BACKGROUND:

Cerebellar atrophy is increasingly recognized as an important pathological feature of multiple sclerosis (MS). However, the specific patterns at different stages and their alteration by disease-modifying therapies (DMTs) are not well comprehended.

OBJECTIVE:

This study aimed to investigate stage-dependent cerebellar subregional volume changes in relapsing-remitting MS (RRMS) and evaluate the effects of different DMT classes on cerebellar atrophy and clinical outcomes.

METHODS:

A total of 181 patients with RRMS and 99 healthy controls were recruited for this study. Patients were stratified by lesion activity into acute-active, chronic-active, and chronic-inactive subgroups, and by pharmacological mechanism into untreated, sphingosine-1-phosphate (S1P)_T (siponimod, fingolimod, and ozanimod) and not_S1P_DMT (dimethyl fumarate and teriflunomide). Cerebellar subregional volumes were quantified using the deep learning-based tool, CerebNet. Group comparisons were conducted, and interaction effects were examined. The correlations between the cerebellar subregions and cognition were subsequently analyzed.

RESULTS:

In the lesion-activity subgroups, significant volume loss was detected in several posterior cerebellar lobules, including Crus II, VIIIa/b, VIIb, X, Crus I, and IX (all p < 0.05). The acute-active subgroup exhibited additional atrophy in anterior lobules I-IV and vermis IX compared with the chronic-active subgroup (all p < 0.05). In the treatment subgroups, widespread reductions were observed in the posterior lobules Crus I/II, V, VIIb, VIIIb, IX, and X, with most decreases appearing in the untreated groups (all p < 0.05). Pairwise comparisons displayed region-specific patterns: left VIIIa volume was reduced in the MS_noDrug and MS_not_S1P_DMT groups but increased in the S1P_DMT group, whereas right lobule V in the S1P_DMT and vermis VI in the MS_not_S1P_DMT were both higher (all p < 0.05). The interaction effects of disease stage and treatment were mainly localized to lobules IX and VIIIb, and the volumes of bilateral IX lobules showed a weak positive correlated with cognitive performance.

CONCLUSION:

This study demonstrated stage-specific patterns of cerebellar atrophy in RRMS and the heterogeneous, stage-dependent effects of DMTs on posterior cerebellar subregions. Lobules IX and VIIIb emerged as critical loci linking pharmacological modulation with cognitive outcomes. These findings suggest that these regions may serve as potential imaging biomarkers of therapeutic response and prognosis in MS.

2026-01-01·MOLECULAR NEUROBIOLOGY

Dual Mechanisms of Cognitive Function and Pathological Improvements by the Selective S1PR1/5 Modulator Siponimod in 3xTg-AD Mice

Article

作者: Ding, Yaqi ; Lei, Xiaoyang ; Yang, Sushuang ; He, Dian ; Tang, Chao ; Xu, Bingyang ; Zhang, Ming

Alzheimer's disease (AD) is characterized by progressive cognitive decline, with neuroinflammation and myelin dysfunction as crucial pathological mechanisms. Siponimod, a selective S1PR1/5 modulator, shows promising therapeutic potential through enhanced brain penetration and improved pharmacokinetic properties compared to first-generation modulators. Network pharmacology and molecular docking analyses were utilized to comprehensively elucidate the underlying mechanisms of Siponimod in the context of AD. Specifically, network pharmacology identified key targets and pathways associated with Siponimod, while molecular docking facilitated predictions of binding affinities to these targets. For in vitro assessments, BV2 microglia cells were used to investigate the effects of Siponimod after stimulation with LPS, focusing on inflammatory responses and cellular signaling pathways. Concurrently, in vivo studies employed the 3xTg-AD mouse model to investigate behavioral outcomes related to cognitive function, alongside evaluations of neuroinflammation and the integrity of myelin sheaths. Siponimod treatment resulted in a significant reduction in pro-inflammatory cytokines and ROS production in BV2 microglia cells, thereby indicating its robust anti-inflammatory and antioxidant properties. In the 3xTg-AD mouse model, administration of Siponimod led to marked improvements in cognitive performance as assessed through various behavioral tests. Additionally, there was a noteworthy decrease in Aβ plaque deposition, coupled with evidence of myelin repair, which was reflected in the increased expression of myelination-related proteins, namely OLIG2 and MBP. Furthermore, Siponimod was found to activate the PI3K-AKT signaling pathway, which plays a crucial role in promoting neuroprotection and enhancing cellular resilience against neurodegenerative processes. This study demonstrates that Siponimod effectively treats AD through dual mechanisms: reducing neuroinflammation and promoting myelin repair via the S1PR1/5 and PI3K-AKT signaling pathway. These findings suggest Siponimod's potential as a promising therapeutic agent for AD treatment.

2026-01-01·JOURNAL OF THE NEUROLOGICAL SCIENCES

Siponimod enhances brain-derived neurotrophic factor secretion from immune cells in multiple sclerosis: A longitudinal study

Article

作者: Golan, Maya ; Avizov, Roy ; Karni, Arnon ; Fuchs, Lior

BACKGROUND:

Siponimod is an approved drug for secondary progressive multiple sclerosis (SPMS), and may exert neuroprotective effects beyond its established immunomodulatory properties. Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) is a key molecule supporting neuronal survival and plasticity, and its secretion by immune cells may contribute to neuroregeneration in MS. We studied the impact of long-term siponimod therapy on the secretion of BDNF and other neurotrophic factors by immune cells in MS patients.

METHODS:

Twenty patients diagnosed with relapsing-remitting MS (RRMS) or SPMS and receiving siponimod were assessed at baseline, 6 months, and 18 months. Peripheral blood mononuclear cells, CD3⁺ T cells, CD14⁺ monocytes, and B cell-enriched fractions were isolated and cultured ex vivo. Supernatants were analyzed for BDNF, nerve growth factor, glial cell line-derived neurotrophic factor, neurotrophin-3, and neurotrophin-4 levels.

RESULTS:

A significant increase in BDNF secretion was observed in PBMCs and T cells after 18 months of siponimod treatment. The other neurotrophins remained below detectable thresholds. Correlation of RRMS vs. SPMS analyses (age, sex, disease duration, baseline Expanded Disability Status Scale, and disease course), and multivariable regression modelling revealed no significant associations between them and treatment-induced changes in BDNF.

CONCLUSION:

These findings suggest that prolonged siponimod therapy enhances BDNF secretion by immune cells, demonstrating a heretofore unreported neuroprotective mechanism contributing to siponimod's clinical efficacy in reducing disability progression in MS.

KEY POINTS:

Our study found that long-term treatment with siponimod, a drug for multiple sclerosis MS, led to a significant increase in the release of a BDNF by immune cells. This effect was seen after 18 months and was not influenced by patients' age, disease type, or disability level. The findings suggest that siponimod may support neuroprotection and repair in MS through a newly identified mechanism beyond its known immune effects.

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项与西尼莫德相关的新闻（医药）

2026-03-06

·E药经理人

营收734亿！京东健康2025年财报背后，给药企的三份答卷

3月5日，京东健康发布2025年全年业绩公告，炸响医药圈。这份财报的核心数据令人瞩目：全年总收入734亿元，同比增长26.3%；Non-IFRS净利润65亿元，同比增长36.3%，净利润率达8.9%，为上市以来最高；连续四个季度收入增速超20%；年度活跃用户2.18亿，较上年末净增超3400万…… 亮眼数字背后，是一份具有多个切面的答卷。对于资本市场，它意味着连续四季度高增长的成长性；对于用户，它意味着更丰富的药品供给和更便捷的健康服务。而真正值得药企关注的，在于这份财报回答了一个核心问题：一家线上平台，究竟能为药企提供怎样的价值？京东健康交出了三份答卷，重新定义与药企之间的合作生态。 01 从30到100的跨越背后在京东健康的财报中，有一个数据直观又亮眼：2025年，京东健康全网首发超100款新药，较2024年的30余款实现了跨越式增长。这便是京东健康给药企交出的第一份答卷。2025年，京东健康持续深化与国内外药企的战略合作，“新药全网首发第一站”优势持续扩大。信达生物信尔美®、卫材中国达卫可®及三款国产抗流感病毒药物伊速达®、安睿威®、济可舒®等重磅新药，均选择在京东健康独家首发。对药企来说，“新特药全网首发第一站”究竟意味着什么？众所周知，新药上市是一场不能输的战役，走过漫漫研发路，过了重重审批关，新药才得以进入商业化阶段。如何迅速触达精准患者，是对药企真正的生死考验。然而，“进院难、落地慢”已成为新药商业化进程中的普遍挑战。每一款新药都具有自身独特的机制、适应症与患者画像，无论是进入医保目录、实现终端准入，还是建立学术影响力、完成销售放量，往往是一关难过一关。在此背景下，京东健康通过与药企深度协同，形成具有针对性的市场沟通方案，并凭借“超级医药供应链”与专业服务体验，稳稳承接住药企的新药“需求”。作为最早入局医药电商的互联网巨头之一，京东健康早在2020年就实现了多款全球重磅新特药的首发，包括乐伐替尼、西尼莫德、维万心等多家跨国药企的新特药都选择了在京东大药房在线首发。凭借多年在自营上的长足深耕，京东健康构建了强大供应链能力、医疗专业服务和数字化技术。2025年，多款重磅药品在京东线上首发。 2025年初，利舒仁®米托坦片作为肾上腺皮质癌罕见病用药，实现线上线下同步首发。这背后，京东健康的“超级医药供应链”，为罕见病患者的用药需求“保驾护航”，以高效供应链的响应，有效满足患者需求。值得一提的是，针对肾上腺皮质癌治疗过程中需精准控制血药浓度、治疗周期长且不良反应管理难度较大的特点，京东健康组建了由执业药师与专家医生组成的专业服务团队，全程跟踪患者用药依从性，指导血药浓度监测，及时干预非医嘱停药风险，从而提升患者用药安全性及平台信任度。 8月初，治疗成人失眠的创新药达卫可在京东健康首发当日销量超8000，一个月销量超2万。这背后，是京东健康精准的路径规划与患者沟通。通过对潜在失眠人群进行精准挖掘，以及在“夜间高关注时段”饱和式沟通，京东健康证明了自身在触达患者上的独特价值。此外，伊速达在非流感季、院内外未覆盖场景下，首周销量破千盒，完成从0到1的市场引爆；针对耐药结核病的特效药普瑞尼，在京东健康上架3个月破百万销售……多款新药在京东健康拿下亮眼的首发战报。新药首发不仅是简单的商品上架，更是一场对供应链能力、医疗专业服务和数字化技术的综合考验。2025年，国内外药企投出的100多张“信任票”，以及实实在在的销售数据，是京东健康给药企的第一份答卷。 02 迈向“深度共建” 如果仅仅是卖药，京东健康或许只是一个高效的渠道，但药企关注的显然不止这些。 2025年，京东健康将“深度共建”融入与药企的合作肌理。从全周期健康管理服务到全渠道服务网络建设，这些比单纯销量更有价值的资产，正在成为双方合作的核心。京东健康财报中指出，公司持续深化与国内外药企的战略合作，与诺和诺德、礼来中国、信达生物、拜耳、卫材中国、美纳里尼等知名药企携手，在全渠道拓展、数字化营销、患者服务等领域开展创新实践。这种合作升级，在2025年8月的进博会上得到了集中呈现。彼时，京东健康一举与数十家顶级MNC、以及多家海外保健食品企业达成合作，合作的企业数量以及规模超出以往。更关键的是，京东健康与跨国药企们正从渠道合作，进一步升级为共建健康生态，合作的深度远超往年。除了拓展与药企的合作版图，京东健康也在纵向深耕垂直领域。过去一年，京东健康在减重、眼科、肝病、戒烟、精神心理等众多垂直领域的展开深度共建，举办了一系列高质量的行业会议，吸引诸多专家、医生以及药企合作伙伴的深度参与，极大促进了前沿思想的碰撞与产业共识的形成。这些“深度共建”的成绩背后，是京东健康持续构建的系统性能力。 2025年，京东健康持续加强“医检诊药”服务闭环，实现全链条贯通。过去一年，通过与北京儿童医院等机构共建“儿科大药房”和专病科研转化平台，京东健康正逐步打通院内诊疗能力与院外药品服务。处方流转、儿科医联体、互联网诊疗、患者用药服务……一系列环节的打通，正在让儿科患者获得更高水准、同质化的药品服务。与此同时，针对乳腺癌、肝癌等7大高发癌种，京东健康跑通了“云DTP”模式。京东健康不仅提供药品，还为患者提供专属药师1对1深度服务。在乳腺癌管理中，除药物治疗外，平台将体重控制、营养补充、心理疏导等综合要素融入服务体系，近一年服务患者及家属达2.6万人。从渠道拓展到深度共建，这是京东健康给药企的第二份答卷。 03 AI赋能药企京东健康手中的“AI王牌”，正在为药企带来新的增长点。过去一年，京东健康以“AI+供应链”为核心抓手，持续优化搜索推荐、智能选品、动态库存与精准营销四大环节。智慧供应链能力的提升，带来了实打实的效率回报——库存周转天数缩短30%。在慢病管理、用药指导、健康科普等场景中，这套系统也已深度落地。对于药企而言，这意味着更少的渠道浪费、更精准的市场预判，以及更确定性的增长路径。除供应链提效外，2025年京东健康还发布了“AI京医”产品体系，并将“京医千询” 医疗大模型启动开源，成为国内首个全面开源的医疗垂类大模型。这些面向广大用户的AI健康服务矩阵，也给药企带来了巨大的想象空间。其中，“AI京医”产品体系，包括AI医生、AI药师、AI营养师等十多类专业智能体。截至2025年底，“AI京医”产品已完成数亿次交互，好评率高达98%。作为“AI京医”的技术底座，“京医千询”以循证数据引擎、临床病例引擎和医患交互仿真引擎完成可信数据训练，锻造出多模态感知、拟人对话、可信推理三大核心能力，构建起适配医疗健康全场景的技术体系。值得一提的是，就在近期，全球权威医疗大模型评测平台MedBench更新多模态大模型评测榜单，京东健康自研医疗大模型“京医千询”位列综合得分榜首。与此同时，京东面向医院全场景应用的AI产品“京东卓医”也已在温州医科大学附属第一医院、华中科技大学同济医学院附属协和医院等多家顶尖医院落地，累计服务患者超500万人次。 AI不再只是概念，而是成为增收增利的引擎，这是京东健康给药企的第三份答卷。 2025年的这份财报，京东健康展现的不仅是734亿的收入和2.18亿的用户，更是一套日益成熟的“超级供应链+全周期服务+AI赋能”的底座。对于药企而言，当“进院难、落地慢”成为新药商业化的普遍困境，当患者管理从“卖药”走向“全周期服务”，当AI技术开始重塑医药供应链——这三份答卷，重新定义了京东健康与药企之间的合作生态。一审| 石宛佳二审| 李芳晨三审| 李静芝

2026-02-17

·有驾

诺华集团（Novartis Group）：全球纯创新药物领导者

诺华集团（Novartis AG，股票代码：NVS.NYSE/ROG.SW）是一家总部位于瑞士巴塞尔的全球领先纯创新药物公司，1996年3月7日由瑞士两大化工医药巨头山德士（Sandoz）与汽巴-嘉基（Ciba-Geigy）合并创立，拉丁文"Novartis" 意为"新技术"，中文译名谐音"承诺中华"。截至2026年2月，公司市值约2645亿美元，2025年全年总收入达545.32亿美元，同比增长8%，核心营业利润率达40%。一、发展历程：从化工巨头到纯创新药企的华丽转型 - 前身积淀（18世纪-1996）：山德士（1886年创立）与汽巴-嘉基（1758年创立）拥有合计超过250年历史� �在染料、化工、制药领域奠定技术基础 - 合并新生（1996）：两家公司剥离化工、农药等非核心业务，合并成立诺华，专注生命科学领域 - 战略聚焦（2000-2020）： - 2002年：并购法玛西亚（Pharmacia）部分业务，强化肿瘤与免疫产品线 - 2015年：分拆爱尔康（Alcon）眼科业务独立上市 - 2018年：出售消费者保健业务给葛兰素史克，专注创新药 - 2020年：完成对仿制药业务山德士（Sandoz）的分拆，正式转型为纯创新药物公司 - 创新升级（2020至今）：聚焦四大治疗领域与五大技术平台，成功应对Entresto等核心产品专利到期挑战，实现增长动能平稳切换二、核心业务板块：四大领域驱动的创新引擎诺华聚焦心血管-肾脏-代谢、免疫、神经科学、肿瘤四大核心治疗领域，依托五大技术平台（化学疗法、生物疗法、xRNA疗法、放射配体疗� �、基因和细胞疗法）构建强大产品矩阵。治疗领域核心产品适应症 2025年表现肿瘤学（第一增长引擎） Kisqali（瑞博西利） HR+/HER2-乳腺癌销售额48亿美元，同比+57%，远超同类产品 Pluvicto（镥177-PSMA-617）转移性去势抵抗性前列腺癌核药龙头，销售额28亿美元，同比+45% Tasigna（尼洛替尼）慢性髓性白血病成熟产品，持续贡献稳定收入 Tabrecta（卡马替尼）非小细胞肺癌精准靶向治疗，增长强劲免疫学 Cosentyx（司库奇尤单抗）银屑病、强直性脊柱炎等全球"药王"之一，年销售额超50亿美元，同比+8% Ilaris（卡那单抗）罕见病、自身炎症性疾病年销售额超20亿美元，同比+15% 心血管-肾脏-代谢 Entresto（沙库巴曲缬沙坦）心力衰竭、高血压全球心衰治疗金标准，年销售额超40亿美元 Leqvio（英克西兰）高胆固醇血症全球首个siRNA降胆固醇药物，增长迅速 Fabhalta（伊伐沙班）非典型溶血尿毒综合征肾病领域新增长点神经科学（增速最快） Mayzent（西尼莫德）多发性硬化症年销售额超10亿美元，同比+30% Zolgensma（诺西那生钠）脊髓性肌萎缩症全球首个一次性基因治疗药物，年销售额超15亿美元三、核心竞争力：五大技术平台与研发双轨制 1. 研发投入与效率：2025年研发投入超120亿美元，占总营收22%，临床管线**200+**项目，15款产品进入III期临床 - 独创NIBR（诺华生物医学研究中心）：设在美国麻省剑桥，独立于瑞士总部，专注"10年后才可能上市的科幻技术"，年预算约30亿美元 - Data42系统：与Palantir合作，将传统一周的研发工作压缩到2小时，效率提升98% 2. 技术平台优势：五大技术平台协同发力，尤其在放射配体疗法� ��核药）和xRNA/siRNA疗法领域全球领先 3. 战略转型成效：通过分拆非核心业务，累计创造超800亿美� ��价值，使资源高度集中于创新药研发 4. 专利策略与产品迭代：提前布局下一代产品，成功抵消Entresto等专利到期影响，实现平稳增长 5. 精准医疗布局：在基因编辑、细胞治疗、伴随诊断等领域深度布局，打造从诊断到治疗的完整精准医疗生态四、中国业务：全球第二大市场，加速本土化创新 - 市场地位：中国是诺华全球第二大市场，2025年中国区收入42亿美元，同比增长8% - 本土化战略： - 研发同步：自2022年起，中国新� ��及新适应症开发100%与全球保持同步 - 生产布局：在华建立3大生产基地，包括苏州小分子药物生产基地和上海生物药生产基地 - 合作生态：设立诺华中国加速器，与本土创新药企达成近20项全球合作，推动中国创新走向世界 - 产品覆盖：在华拥有35+款产品，覆盖8大治疗领域，开� ��**120+**项临床试验，加速创新药可及性 - 战略调整：2026年起优化县域业务运营模式，聚焦高价值市场与创新产品，提升资源效率五、财务表现与未来展望 - 2025年业绩亮点：总收入545.32亿美元（+8%），核心每股收益增长10%；肿瘤板块销售168.30亿美元（+17%），神经科学板块5 9.93亿美元（+25%），成为两大增长引擎 - 增长动力切换：成功抵消Entresto等专利到期产品下滑影响，Kisqali、Pluvicto、Zolgensma等新产品全面发力，贡献超**40%**增长 - 未来战略： - 2030年前推出25款新药，其中20款具备重磅炸弹潜力，12款峰值预计突破30亿美元 - 强化放射配体疗法和基因治疗领域领导地位，挑战传统治疗模式 - 进军减重领域，开发创新疗法，目标成为全球前五玩家 - 深化AI驱动研发，将新药研发周期缩短至8年，成功率提升3倍诺华集团已成功完成从多元化健康集团到纯创新药物公司的战略转型，凭借强大的研发能力、五大技术平台协同优势和全球化布局，持续为全球患者提供突破性治疗方案，成为全球生物医药行业创新的标杆企业。

基因疗法专利到期siRNA细胞疗法并购

2026-02-04

·智享药界

G蛋白偶联受体药物概览

1. G蛋白偶联受体（GPCRs）药物大家族：是一类功能多样且至关重要的蛋白质，参与多种生理过程和反应，如感觉感知（如视觉、味觉和嗅觉）、免疫反应、激素调节和神经传递。目前有516种已批准的药物靶向GPCRs，占所有已批准药物的36%。这些药物作用于121个GPCR靶点，占所有非感觉GPCR的三分之一。此外，有337种药物正在临床试验中，它们靶向133个GPCRs，包括30个新靶点。值得注意的是，其中165种药物是正在测试其他适应症的已批准药物，而新型药物越来越多地是变构调节剂和生物制剂。令人瞩目的是，2023年，靶向GPCRs的糖尿病和肥胖症药物销售额接近300亿美元，代谢疾病、肿瘤学和免疫学领域GPCR调节剂的临床试验数量也在强劲增长。图1. GPCRs药物发现时间轴由于慢性病患病率的上升和对创新治疗方案需求的增加，针对GPCR的药物市场正在经历强劲增长。G蛋白偶联受体（GPCR）在细胞信号传导中起着关键作用，与各种生理过程有关，使其成为药物开发的主要靶点。这些药物在治疗心脏病、糖尿病和精神健康障碍等疾病方面至关重要，展示了它们在加强患者护理和健康结果方面的现实重要性。2024年，以药物市场收入为目标的GPCR价值为500亿美元，预计到2033年将达到800亿美元，2026年至2033年的复合年增长率为5.5%。图2. 预计从2026年到2033年，针对GPCR的药物市场将以5.5%的复合年增长率增长 2. GPCRs （G protein-coupled receptors）结构： G蛋白偶联受体（GPCR）是最大的细胞表面膜受体超家族，由大约1000个基因编码，共享由三个细胞内环和三个细胞外环连接的保守的七个跨膜（7TM）螺旋。图3. GPCR 结构图4. 截至2023年11月，蛋白质数据库已经积累了554个复杂结构，其中523个是使用冷冻电镜解析的。 3. GPCR激活和信号传导机制：当与GDP结合时，Gαβγ异三聚体是不活跃的。激动剂结合导致GPCR形成活性构象，从而启动涉及G蛋白募集和激活的信号级联。活化的GPCR催化Gα亚基上的GDP/GTP交换，导致Gα与Gβγ二聚体解离。由于高细胞浓度的GTP，Gα在核苷酸结合位点迅速结合GTP分子。Gα-GTP和Gβγ都可以调节随后的效应蛋白。Gα-GTP可以激活或抑制腺苷酸环化酶（AC）、磷脂酶C（PLC）或离子通道等酶，具体取决于特定的G蛋白类型。Gβγ还可以调节各种信号通路并与靶蛋白相互作用。Gα-GTP或Gβγ激活效应蛋白会产生第二信使，如环AMP（cAMP）。细胞信号传导的最终步骤是Gα亚基将GTP水解为GDP，随后与Gβγ亚基重新结合，导致G蛋白失活。此后，Gα亚基通过与Gβγ重新结合完成G蛋白活化循环。图5. GPCR信号机制图及Gs、Gq、Gi和arrestin下游通路 β-arrestin 偏向性调节机制： βarrestin信号通路依赖于GPCR激酶（GRKs）对GPCR羧基末端或细胞内环区的磷酸化修饰，这一修饰是GPCR与βarrestin相互作用的关键。除通过脱敏和内化作用阻滞G蛋白依赖的信号传导外，研究发现βarrestin还能介导GPCR激活的多种信号事件，例如MAP激酶ERK1/2的磷酸化。虽然单个βarrestin及其与GPCR复合物的结构研究揭示了βarrestin在失活与激活状态间的构象重组，但这些结构中βarrestin的羧基末端（负责结合网格蛋白、衔接蛋白及ERK2等下游信号蛋白）往往被截断或无法解析。因此，阐明βarrestin与GPCR相互作用的动态过程以及激活态βarrestin尾段的释放机制，对于深入理解βarrestin介导的信号转导及指导βarrestin偏向性药物研发具有重要意义。图6. GPCR激活过程及激动剂诱导信号事件示意图 β-抑制蛋白1（arrestin 2）和β-抑制蛋白2（arrestin 3）是广泛表达的胞质衔接蛋白，最初因其通过G蛋白介导的信号通路抑制GPCR信号传导的功能而被发现。这两种蛋白具有约80%的氨基酸序列同源性及高度保守的结构特征，但在GPCR信号传导与调控中既承担共同功能，也发挥独特作用。当受体被激活时，β-抑制蛋白可作为衔接蛋白，通过网格蛋白包被小凹触发活化GPCR从细胞膜表面的内吞清除。β-抑制蛋白1和2通过这种内化作用终止GPCR信号传导的能力，被称为其经典或规范作用。图7. GPCR 偏向性激动剂 4. 临床获批的GPCRs药物： 133种GPCR目前正在临床试验中被药物靶向，其中30种尚未获得靶向药物的批准。值得注意的是，目前在药物开发的所有4个阶段都有51种受体。总的来说，这将治疗靶向受体增加到GPCR超家族所有非感觉成员的151或41%。表1. 自2019年以来批准的针对GPCR的新分子实体 4.1 糖尿病药物概述：现有七大类抗糖尿病药物，其中一类为GPCR激动剂。该类药物于2005年随GLP-1类似物艾塞那肽和胰淀素类似物普兰林肽的获批而进入市场。此后，另有六种靶向肽类GPCR的糖尿病药物获批上市，其作用靶点主要为胰高血糖素家族受体（GIPR与GLP-1R）或降钙素受体——这些受体均参与葡萄糖水平的调控。此类药物包括畅销药司美格鲁肽和替尔泊肽，二者在2023年针对2型糖尿病的销售额分别达到约140亿美元和50亿美元，目前在肥胖症治疗领域也实现显著销售额。 4.2 免疫调节剂：截至目前，已有五款GPCR药物获批作为免疫调节剂使用。其中首款药物芬戈莫德于2010年获批，其余四款则在2019至2021年间相继获批。芬戈莫德、奥扎莫德、西尼莫德及泊内莫德均靶向1-磷酸鞘氨醇（S1P）受体，基于该受体在淋巴细胞迁移中的作用，用于治疗复发型多发性硬化症。尽管芬戈莫德疗效显著，但其对S1P受体亚型的选择性不足、消除时间较长等局限，为后续开发的新型S1P调节剂提供了优化空间——这些新药对S1P₁和S1P₅受体具有更高选择性，安全性更佳和/或半衰期更短。另一款免疫调节类GPCR药物阿伐可泮于2021年获批，成为全球首个靶向补体5a受体的药物。该受体拮抗剂用于治疗抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎，这是一种罕见的自身免疫性疾病。 4.3 抗肿瘤药物： GPCR在癌症中的作用最早可追溯至1986年MAS原癌基因的发现。尽管肿瘤学领域长期以来主要关注激酶靶点，但随着2012年至2018年间靶向SMO受体的抗肿瘤药物陆续获批（用于治疗急性髓系白血病与基底细胞癌），针对GPCR的抗肿瘤药物研发也取得显著进展。SMO受体属于F类（卷曲蛋白家族）GPCR，是Hedgehog信号通路的关键组分，该通路异常活化被认为导致超过25%的癌症相关死亡。目前另有两种靶向SMO受体的抗肿瘤药物已进入II期和III期临床试验阶段。 4.4 首创创新药： 2023年获批的非佐利奈坦，作为NK3受体拮抗剂用于治疗更年期相关潮热；2024年4月获批的马沃利沙福，成为WHIM综合征（一种以中性粒细胞和淋巴细胞减少为特征的罕见免疫缺陷疾病）的首个特异性疗法。2024年9月，KarXT（商品名Cobenfy）获FDA批准用于治疗精神分裂症，这是自20世纪50年代以来该疾病治疗领域的首个全新作用机制药物。其他首创药物还包括用于降低IgA肾病患者蛋白尿的ETA/AT1双拮抗剂司帕生坦，该药成为该疾病的首个非免疫抑制疗法。在肿瘤领域，由靶向分子与放射性同位素偶联形成的放射性配体疗法近年来因临床成功备受关注，例如首个获批用于治疗胃肠胰神经内分泌肿瘤的放射性配体疗法——镥[177Lu]多他肽。图8. 按照国际疾病分类（ICD11）标准，疾病领域的排序（从左至右）按照在研药物与已批准药物的数量比值由低至高排列。 5. GPCR变构药理学与药物研发：目前FDA批准的GPCR药物主要靶向其正构位点——即内源性配体的结合口袋。虽然GPCR靶向药物的成功已得到验证，但由于同一亚型中正构位点的高度保守性，针对单个GPCR设计选择性配体或候选药物仍面临挑战。因此，开发新的研究方法与策略来发现治疗药物势在必行。变构调节剂通过与正构口袋不同的位点结合，已成为GPCR药物研发的重要方向。这类调节剂具有独特性质，并展现出提升选择性的潜力。迄今为止，已有31种变构药物进入临床阶段，其中六种获得FDA批准。 5.1 处于临床阶段的GPCR变构药物： 5.2 处于临床阶段的GPCR抗体药物： 5.3 处于临床阶段的作用于GLP-1R、GCGR和GIPR的双重及三重激动剂配体药物：参考文献： [1].GPCR drug discovery: new agents, targets and indications. https://doi.org/10.1038/s41573-025-01139-y [2]. Structure, function and drug discovery of GPCR signaling. https://doi.org/10.1186/s43556-023-00156-w [3]. G Protein-Coupled Receptors as Targets for Approved Drugs: How Many Targets and How Many Drugs? https://doi.org/10.1124/mol.117.111062. [4]. An online GPCR drug discovery resource. https://doi.org/10.1038/s44386-025-00010-9 [5]. G protein-coupled receptors (GPCRs): advances in structures, mechanisms and drug discovery. https://doi.org/10.1038/s41392-024-01803-6 [6]. Dynamic mechanism of GPCR-mediated β-arrestin: a potential therapeutic agent discovery of biased drug. https://doi.org/10.1038/s41392-022-01140-6 [7]. Metabolic Functions of G Protein- Coupled Receptors and b-Arrestin- Mediated Signaling Pathways in the Pathophysiology of Type 2 Diabetes and Obesity. doi: 10.3389/fendo.2021.715877. [8]. GPCR-targeting Drug Market Size and Forecast. https://www.verifiedmarketreports.com/product/gpcr-targeting-drug-market/

细胞疗法

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外链

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-	西尼莫德	L04AA42	DB12371

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
继发进展型多发性硬化	欧盟	Novartis Europharm Ltd.	2020-01-13
继发进展型多发性硬化	冰岛	Novartis Europharm Ltd.	2020-01-13
继发进展型多发性硬化	列支敦士登	Novartis Europharm Ltd.	2020-01-13
继发进展型多发性硬化	挪威	Novartis Europharm Ltd.	2020-01-13
多发性硬化症	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2019-03-26

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
复发性多发性硬化	临床3期	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2019-02-14
横纹肌肉瘤	临床3期	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2019-02-14
原发性进行性多发性硬化	临床3期	意大利	Novartis AG	2012-11-21
阿尔茨海默症	临床2期	美国	Laboratory Corporation of America Holdings	2025-08-26
阿尔茨海默症	临床2期	美国	Novartis AG	2025-08-26
轻度认知障碍	临床2期	美国	Novartis AG	2025-08-26
轻度认知障碍	临床2期	美国	Laboratory Corporation of America Holdings	2025-08-26
脑出血	临床2期	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2017-12-24
出血性卒中	临床2期	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2017-12-24
多发性肌炎	临床2期	捷克	Novartis Pharma AG	2013-02-20

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04925557 (CTgov)	临床2/3期	继发进展型多发性硬化	8	Ocrevus (Ocrevus)	鑰夢願衊範壓簾鬱鬱夢(鏇襯鑰憲艱廠鏇鑰獵積) = 製遞糧鹽鏇蓋範壓簾範獵觸獵簾顧壓鑰網遞鏇 (淵積鏇選壓壓鹽積壓選, 膚網鬱鏇鑰鹽鬱鹽膚鹹 ~ 獵築顧觸廠構膚鬱遞築) 更多	-	2025-05-13
				Mayzent (Mayzent)	鑰夢願衊範壓簾鬱鬱夢(鏇襯鑰憲艱廠鏇鑰獵積) = 糧餘鑰網築淵淵醖網廠獵觸獵簾顧壓鑰網遞鏇 (淵積鏇選壓壓鹽積壓選, 窪遞獵淵鑰鹽築廠繭憲 ~ 醖鬱憲鹽網膚醖構廠願) 更多
NCT03623243 (EXCHANGE, Pubmed \| Mult Scler)	临床3期	复发性多发性硬化	185	Siponimod	窪簾築顧顧鬱積積蓋糧(糧憲夢憲餘艱壓窪醖鹹) = 3.8% (n = 7) 繭顧鏇網壓簾蓋鹽艱選 (獵構願製觸淵蓋衊鬱蓋 ) 更多	积极	2025-05-01
NCT04792567 (AMA-VACC, CTgov)	临床4期	继发进展型多发性硬化	41	BAF312+BNT162+mRNA-1273 (Siponimod - Continuous)	製願顧鑰觸夢衊簾網壓 = 憲膚憲襯構憲積糧糧顧選積襯廠蓋鏇淵醖齋簾 (鏇醖齋選鹽蓋餘構壓築, 繭簾蓋鏇獵憲製簾廠網 ~ 餘壓築齋鏇蓋選壓襯糧) 更多	-	2024-05-17
				BAF312+BNT162+mRNA-1273 (Siponimod- Interrupted)	製願顧鑰觸夢衊簾網壓 = 襯淵醖遞鹹鑰糧糧齋壓選積襯廠蓋鏇淵醖齋簾 (鏇醖齋選鹽蓋餘構壓築, 選範製糧膚膚積簾製獵 ~ 憲蓋繭壓築願鬱醖鹹壓) 更多
ECTRIMS2023	N/A	多发性硬化症	67	Siponimod	積廠網遞製觸繭醖壓餘(遞願範鹽製製願艱夢繭) = 構夢壓蓋簾網網觸艱觸鹽鬱廠膚顧範遞衊簾鏇 (遞衊廠鏇簾蓋糧壓鏇鹽 )	-	2023-10-01
NCT03623243 (EXCHANGE, CTgov)	临床3期	横纹肌肉瘤 \| 复发性多发性硬化	185	Siponimod	積鬱醖積鏇醖蓋齋積網 = 衊網壓築鑰窪遞繭廠憲廠夢觸窪簾襯蓋鑰範網 (積構窪鑰鏇網衊窪糧餘, 簾廠餘獵鑰顧蓋願繭糧 ~ 網築壓淵築觸遞築蓋鑰) 更多	-	2023-07-20
ACTRIMS2023	N/A	继发进展型多发性硬化二线	29	Siponimod	壓獵繭遞餘範願觸蓋網(醖範憲遞構齋窪齋糧憲) = 4 patients discontinued treatment due to adverse events and one by personal decision. 2 patients had severe lymphopenia (which has recovered after stopping the treatment for some weeks ), 1 patient suffered a bilateral cystic macular edema and stopped treatment and 5 patients presented an epileptic seizure, two of them were on concomitant treatment with fampridine. Three of them have discontinued the treatment. No alterations in liver enzymes have been observed. No documented increase in frequent infections. 鑰網餘獵簾網糧窪簾膚 (構餘獵鬱鹽範鹽夢範襯 ) 更多	积极	2023-05-30
EXPAND (ECTRIMS2022)	临床3期	多发性硬化症	1,651	Siponimod	網膚鬱願鏇齋鑰夢餘廠(醖築壓鏇壓齋蓋齋繭顧) = only 29% of 243 possible EQ-5D health profiles were observed. Conceptual and statistical criteria for computing a single score (EQ-5D health utility index) were not met (Cronbach’s alpha, 0.61; first principal component explained 40%; person separation index, 0.56). EQ-5D item-scored health status correlated only 0.40 with EQ-5D thermometer-scored health status (16% shared variance). EQ-5D item scores remained unchanged in up to 93.5% of patients, when there was change in other related PROs. Results question EQ-5D’s validity and responsiveness 鹹廠窪衊醖鑰糧範壓願 (憲蓋顧網餘觸窪鏇鏇遞 ) 更多	-	2022-10-26
				Placebo
ECTRIMS2022	N/A	继发进展型多发性硬化 CYP2C9 genotype	-	Siponimod 2mg	鬱齋糧齋顧積範夢衊遞(鬱遞製壓淵願製觸構積) = A total of 90 patients discontinued the study; 48 prior to and 42 after siponimod exposure 鑰膚醖艱淵膚選夢膚夢 (壓膚簾醖鏇壓膚鹹範獵 )	-	2022-10-12
				Siponimod 1mg
ECTRIMS2022	N/A	新型冠状病毒感染	-	Fingolimod	鹹醖築積壓製夢餘廠觸(簾繭蓋衊憲繭繭積觸鬱) = 觸蓋構繭製簾醖觸顧築鹹鑰繭壓願糧夢積製蓋 (網廠積糧膚憲觸鹽鑰製 ) 更多	-	2022-10-12
				Siponimod	鹹醖築積壓製夢餘廠觸(簾繭蓋衊憲繭繭積觸鬱) = 淵選製選夢構鬱糧製選鹹鑰繭壓願糧夢積製蓋 (網廠積糧膚憲觸鹽鑰製 ) 更多
NCT01665144 (EXPAND, Pubmed)	临床3期	继发进展型多发性硬化	779	Siponimod	鹽窪膚構醖廠淵簾築獵(艱遞願餘選網簾顧廠獵) = 淵製淵淵衊夢蓋積簾艱鬱憲廠憲願鹽鑰獵鬱艱 (壓齋繭蓋鏇繭膚蓋餘鬱 )	积极	2022-05-31
				Placebo	鹽窪膚構醖廠淵簾築獵(艱遞願餘選網簾顧廠獵) = 衊醖醖膚積遞憲範鬱壓鬱憲廠憲願鹽鑰獵鬱艱 (壓齋繭蓋鏇繭膚蓋餘鬱 )