SIPO1-AD: A Phase II Clinical Trial for the Assessment of Safety, Tolerability, and Efficacy of Siponimod in Patients With Mild Alzheimer&Amp;#39;s Disease Dementia

Collaboration with multiple sclerosis (MS) specialty colleagues led us to formulate the central hypothesis that Siponimod could lower the rate of brain atrophy in Alzheimer's disease (AD) subjects. To test our central hypothesis, we will carry out an 18-month Phase II, double-blind, randomized, twoarmed, placebo controlled, proof-of-concept clinical study in early AD subjects (i.e. mild AD) who will be receiving an escalating dose of Siponimod or placebo in the ratio 2:1 for 12 months, followed by a 6-month washout period. The primary outcome measures are safety and tolerability of Siponimod in mild AD subjects. The secondary outcome measures are the rates of brain atrophy derived from volumetric MRI (vMRI) as a proxy for neurodegeneration conducted at baseline, 6, 12, and 18 months. The tertiary outcome measures are the changes in cognition and the levels of AD-associated (e.g., Aβ and tau) and inflammatory biomarkers in CSF after Siponimod exposure. In an exploratory effort, we will also measure plasma inflammatory markers during the entire duration of the study to investigate whether one or more of these markers can be used as dynamic surrogate markers of treatment response. Using our unique experience with the repurposing of immunomodulatory drugs for AD (and NCT #04032626), in the present project we are using elements of clinical trial design that we believe were successful and made some adjustments to fit the pharmacologic and toxic properties of Siponimod.

开始日期2025-07-01

申办/合作机构

St. Joseph's Medical Center, Inc.

[+5]

CTR20232992

/ CompletedN/A

西尼莫德片的人体生物等效性研究

研究空腹/餐后状态下单次口服受试制剂西尼莫德片与参比制剂西尼莫德片（万立能®）在健康成年受试者体内的药代动力学，评价空腹/餐后状态下口服两种制剂的生物等效性和安全性。

开始日期2023-09-23

申办/合作机构

齐鲁制药有限公司

CTIS2024-512283-65-00

/ Recruiting临床4期IIT

Exploring the effect of a novel therapy on chronic intrathecal inflammation in patients with active progressive multiple sclerosis

开始日期2023-05-29

申办/合作机构

Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata Verona

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2026-01-01·BRAIN RESEARCH BULLETIN

Cerebellar subregional atrophy in relapsing-remitting multiple sclerosis: Stage-dependent dynamics and pharmacological modulation

Article

作者: Li, Yongmei ; Yu, Bin ; Feng, Jinzhou ; Zhang, Zhiwei ; Zhang, Xiaohui ; Chen, Xiaoya ; Zhang, Kai ; Du, Silin

BACKGROUND:

Cerebellar atrophy is increasingly recognized as an important pathological feature of multiple sclerosis (MS). However, the specific patterns at different stages and their alteration by disease-modifying therapies (DMTs) are not well comprehended.

OBJECTIVE:

This study aimed to investigate stage-dependent cerebellar subregional volume changes in relapsing-remitting MS (RRMS) and evaluate the effects of different DMT classes on cerebellar atrophy and clinical outcomes.

METHODS:

A total of 181 patients with RRMS and 99 healthy controls were recruited for this study. Patients were stratified by lesion activity into acute-active, chronic-active, and chronic-inactive subgroups, and by pharmacological mechanism into untreated, sphingosine-1-phosphate (S1P)_T (siponimod, fingolimod, and ozanimod) and not_S1P_DMT (dimethyl fumarate and teriflunomide). Cerebellar subregional volumes were quantified using the deep learning-based tool, CerebNet. Group comparisons were conducted, and interaction effects were examined. The correlations between the cerebellar subregions and cognition were subsequently analyzed.

RESULTS:

In the lesion-activity subgroups, significant volume loss was detected in several posterior cerebellar lobules, including Crus II, VIIIa/b, VIIb, X, Crus I, and IX (all p < 0.05). The acute-active subgroup exhibited additional atrophy in anterior lobules I-IV and vermis IX compared with the chronic-active subgroup (all p < 0.05). In the treatment subgroups, widespread reductions were observed in the posterior lobules Crus I/II, V, VIIb, VIIIb, IX, and X, with most decreases appearing in the untreated groups (all p < 0.05). Pairwise comparisons displayed region-specific patterns: left VIIIa volume was reduced in the MS_noDrug and MS_not_S1P_DMT groups but increased in the S1P_DMT group, whereas right lobule V in the S1P_DMT and vermis VI in the MS_not_S1P_DMT were both higher (all p < 0.05). The interaction effects of disease stage and treatment were mainly localized to lobules IX and VIIIb, and the volumes of bilateral IX lobules showed a weak positive correlated with cognitive performance.

CONCLUSION:

This study demonstrated stage-specific patterns of cerebellar atrophy in RRMS and the heterogeneous, stage-dependent effects of DMTs on posterior cerebellar subregions. Lobules IX and VIIIb emerged as critical loci linking pharmacological modulation with cognitive outcomes. These findings suggest that these regions may serve as potential imaging biomarkers of therapeutic response and prognosis in MS.

2026-01-01·MOLECULAR NEUROBIOLOGY

Dual Mechanisms of Cognitive Function and Pathological Improvements by the Selective S1PR1/5 Modulator Siponimod in 3xTg-AD Mice

Article

作者: Ding, Yaqi ; Lei, Xiaoyang ; Yang, Sushuang ; He, Dian ; Tang, Chao ; Xu, Bingyang ; Zhang, Ming

Alzheimer's disease (AD) is characterized by progressive cognitive decline, with neuroinflammation and myelin dysfunction as crucial pathological mechanisms. Siponimod, a selective S1PR1/5 modulator, shows promising therapeutic potential through enhanced brain penetration and improved pharmacokinetic properties compared to first-generation modulators. Network pharmacology and molecular docking analyses were utilized to comprehensively elucidate the underlying mechanisms of Siponimod in the context of AD. Specifically, network pharmacology identified key targets and pathways associated with Siponimod, while molecular docking facilitated predictions of binding affinities to these targets. For in vitro assessments, BV2 microglia cells were used to investigate the effects of Siponimod after stimulation with LPS, focusing on inflammatory responses and cellular signaling pathways. Concurrently, in vivo studies employed the 3xTg-AD mouse model to investigate behavioral outcomes related to cognitive function, alongside evaluations of neuroinflammation and the integrity of myelin sheaths. Siponimod treatment resulted in a significant reduction in pro-inflammatory cytokines and ROS production in BV2 microglia cells, thereby indicating its robust anti-inflammatory and antioxidant properties. In the 3xTg-AD mouse model, administration of Siponimod led to marked improvements in cognitive performance as assessed through various behavioral tests. Additionally, there was a noteworthy decrease in Aβ plaque deposition, coupled with evidence of myelin repair, which was reflected in the increased expression of myelination-related proteins, namely OLIG2 and MBP. Furthermore, Siponimod was found to activate the PI3K-AKT signaling pathway, which plays a crucial role in promoting neuroprotection and enhancing cellular resilience against neurodegenerative processes. This study demonstrates that Siponimod effectively treats AD through dual mechanisms: reducing neuroinflammation and promoting myelin repair via the S1PR1/5 and PI3K-AKT signaling pathway. These findings suggest Siponimod's potential as a promising therapeutic agent for AD treatment.

2026-01-01·JOURNAL OF THE NEUROLOGICAL SCIENCES

Siponimod enhances brain-derived neurotrophic factor secretion from immune cells in multiple sclerosis: A longitudinal study

Article

作者: Golan, Maya ; Avizov, Roy ; Karni, Arnon ; Fuchs, Lior

BACKGROUND:

Siponimod is an approved drug for secondary progressive multiple sclerosis (SPMS), and may exert neuroprotective effects beyond its established immunomodulatory properties. Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) is a key molecule supporting neuronal survival and plasticity, and its secretion by immune cells may contribute to neuroregeneration in MS. We studied the impact of long-term siponimod therapy on the secretion of BDNF and other neurotrophic factors by immune cells in MS patients.

METHODS:

Twenty patients diagnosed with relapsing-remitting MS (RRMS) or SPMS and receiving siponimod were assessed at baseline, 6 months, and 18 months. Peripheral blood mononuclear cells, CD3⁺ T cells, CD14⁺ monocytes, and B cell-enriched fractions were isolated and cultured ex vivo. Supernatants were analyzed for BDNF, nerve growth factor, glial cell line-derived neurotrophic factor, neurotrophin-3, and neurotrophin-4 levels.

RESULTS:

A significant increase in BDNF secretion was observed in PBMCs and T cells after 18 months of siponimod treatment. The other neurotrophins remained below detectable thresholds. Correlation of RRMS vs. SPMS analyses (age, sex, disease duration, baseline Expanded Disability Status Scale, and disease course), and multivariable regression modelling revealed no significant associations between them and treatment-induced changes in BDNF.

CONCLUSION:

These findings suggest that prolonged siponimod therapy enhances BDNF secretion by immune cells, demonstrating a heretofore unreported neuroprotective mechanism contributing to siponimod's clinical efficacy in reducing disability progression in MS.

KEY POINTS:

Our study found that long-term treatment with siponimod, a drug for multiple sclerosis MS, led to a significant increase in the release of a BDNF by immune cells. This effect was seen after 18 months and was not influenced by patients' age, disease type, or disability level. The findings suggest that siponimod may support neuroprotection and repair in MS through a newly identified mechanism beyond its known immune effects.

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2026-01-20

·丁香园风湿时间

2025 风免领域研究最热的疾病有哪些？风湿年终盘点干货总结来了

2026 年 1 月 18 日，丁香园主办的「2025 风湿免疫科年终盘点」活动以线上的形式隆重举行。这既是对过去一年学术进展的系统梳理，亦是对未来方向的一次理性眺望。本次大会特邀北京协和医院曾小峰教授担任大会主席，汇聚国内风湿免疫领域顶尖专家，并携手多位风湿免疫疾病领域权威专家，共同围绕系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、脊柱关节炎、痛风、IgG4 相关疾病等重点方向，深入解读年度突破性进展，并揭晓「2025 风湿免疫领域疾病研究热度榜单」。 PART 01 主席致辞图 1. 曾小峰教授致辞会议伊始，由曾小峰教授作主席致辞。曾小峰教授首先感谢了主办团队的付出，指出过去一年，风湿免疫学科在临床诊疗、基础研究与转化医学等方面均取得了令人瞩目的进展。从疾病机制的深入探索，到新型靶向药物、生物制剂及小分子药物的不断涌现；从诊疗指南的持续更新，到个体化、精准化治疗理念的日益深入 —— 我们正共同见证并推动着这个学科迈向更高质量的发展阶段。此外，他也提到，本次会议将首次发布「2025 风湿免疫疾病研究热度榜单」，旨在从学术关注度的角度梳理学科热点、揭示发展趋势，为临床与科研提供参考。最后，曾教授强调，持续的学术交流与务实协作是推动风湿免疫事业向前发展的核心动力，并向奋战在临床、科研一线的全体同仁致以敬意，预祝本次大会取得圆满成功。 PART 02 2025风湿免疫疾病研究热度榜单该榜单数据源自 2025 年度风湿免疫疾病领域六大核心期刊。在初步检索的 1209 篇文献基础上，通过对标题与摘要进行疾病关键词提取和内容匹配，最终确定 785 篇高质量研究纳入分析体系。并依据各疾病相关研究数量、方向进行研究热度解析，整理成排行榜。大会主席曾小峰教授随后揭榜了 2025 风湿免疫疾病研究热度榜单。图 2. 2025 风湿免疫疾病研究热度榜单第五名是骨关节炎。57 篇骨关节炎相关研究呈现出多维度并进的格局。病理机制与生物标志物研究仍是基石（38%），核心是深入探究 OA 的分子、细胞及系统生物学机制。重点方向包括：免疫系统的作用（Treg 细胞、巨噬细胞、B 细胞、滑膜炎症）、软骨代谢与信号通路（如 Wnt/GDF5/Sirt5）、神经血管重塑与疼痛、脂质组学 / 蛋白质组学变化，以及利用多组学数据和机器学习进行疾病分型和风险预测标志物的发现。第四名是系统性硬化症。63 篇系统性硬化症相关研究，其中主要发病机制与生物标志物研究占比 41%，重点研究成纤维细胞的异质性、活化与分化机制，免疫系统异常（特别是 B 细胞、血小板、自身抗体等），以及遗传、表观遗传、微生物组、代谢组在疾病中的作用。同时致力于发现用于诊断、预测疾病严重程度和器官受累（特别是 ILD）的新型生物标志物（如 I 型干扰素评分、端粒长度、基因表达谱）。第三名是脊柱关节炎。88 篇脊柱关节炎研究，其中 57 篇银屑病关节炎，聚焦于银屑病关节炎的流行病学、诊断、表型分型、治疗策略（特别是生物制剂如 IL-23、IL-17 抑制剂及 JAK 抑制剂）和预后评估。中轴型脊柱关节炎（含强直性脊柱炎）共 31 篇，专注于中轴型脊柱关节炎的影像学（特别是 MRI 在诊断和疾病活动评估中的价值）以及治疗（生物制剂、JAK 抑制剂、NSAIDs 对结构进展的影响）方面的研究。第二名是系统性红斑狼疮。106 篇 SLE 相关文章，探讨 SLE 发病的分子、细胞、免疫及代谢机制研究占比超 36%。治疗策略与新型疗法相关研究占比29.2%，评估现有治疗策略（如激素减停、免疫抑制剂撤药）和新型靶向药物的疗效与安全性。重点关注B 细胞靶向治疗、I 型干扰素通路抑制剂、细胞因子调节剂）以及 JAK 抑制剂、S1P 受体调节剂等，涵盖从临床前到 Ⅲ 期试验的研究。第一名是类风湿关节炎。173 篇类风湿关节炎相关研究，其中病理机制与免疫学研究最多，占比 29%，聚焦于 RA 发病的细胞与分子机制，特别是免疫细胞、信号通路、自身抗体以及微生物菌群在驱动炎症、骨侵蚀中的作用。其次是治疗与临床管理研究，占比 21%，主要为评估各类药物的疗效 / 安全性，以及不同治疗策略（联合治疗、减停策略、治疗顺序）的比较和优化。曾小峰教授指出，从此次榜单可以看出，我们风湿免疫疾病的研究依然是伴随着相关药物发展而发展。今年的研究排行榜，可谓是预料之中，当然也是我们希望能够有重大突破的疾病领域。 PART 03 诊疗进展主题报告本环节中科大附一医院陈竹教授，北京协和医院吴婵媛教授，北京协和医院张文教授，分别围绕「2025 年系统性红斑狼疮诊疗年度进展」、「2025 年类风湿关节炎诊疗年度进展」、「2025 年 IgG4 相关性疾病诊疗进展」展开年度进展盘点，系统梳理并分享了风湿领域 3 大疾病领域的最新研究成果。 ✦在「2025 年系统性红斑狼疮（SLE）诊疗年度进展」专题，陈竹教授首先介绍了 SLE 发病机制的 3 个重要进展，如 PLD4 基因功能缺失性突变的作用、EB 病毒重编程 B 细胞在 SLE 发病机制中的作用等，为 SLE 的精准诊疗埋下伏笔。在靶向药物治疗进展方面，陈教授分别分享了阿尼鲁单抗、利妥昔单抗、奥妥珠单抗、西尼莫德、乌帕替尼等靶向药物的最新临床研究数据。陈教授强调 2025 年是细胞治疗非常重要的元年。从自体到通用，从 CAR-T 到CAR-NK，从体外到体内生成性等，都取得了非常不错的疗效数据，同时发表了很多重磅的研究，为临床治疗带来了新范式，期待未来有更多临床数据的公布。在指南更新方面，2025 年美国风湿学会（ACR）指南的更新是风湿学界的焦点，该指南不仅强调了对糖皮质激素应用的重新审视与严格管理，更将 SLE 管理细化到系统层面，对 7 大器官系统（皮肤粘膜、肌肉骨骼、浆膜、血液、神经精神、心血管、血管炎）的诊疗路径给出了详细建议（均为有条件推荐）。无论是研究数据的发表还是指南更新，都为 SLE 临床诊疗决策提供了重要参考。图 3. 陈竹教授专题报告 ✦吴婵媛教授分享了「2025 年类风湿关节炎（RA）诊疗年度进展」。吴婵媛教授指出，我国 RA 的疾病负担依然显著，截至 2025 年 12 月 12 日，符合直报标准的 RA 患者共有 149587 例，诊断延迟和多系统相关并发症问题亟须关注。吴教授指出，慢病管理，包括疾病进展、并发症及药物相关不良反应等的监测对预后有重要意义。在 RA 治疗方面，吴婵媛教授强调重视治疗策略优化的重要性，特别是「严格控制+达标治疗」的策略，是优化 RA 管理、改善疾病负担的重要策略。此外，小分子药物研究、新药与新靶点研究进展为 RA 治疗提供了新方向，未来，精准医疗、靶向成纤维细胞和更优生物标志物的研究将成为 RA 领域科研重点。2025 年以来，我国 RA 诊断与治疗完成了指南更新落地和覆盖全国的 4 级质控体系建设，这些成就将进一步推进我国 RA 的规范化诊疗，加强 RA 慢病管理，为患者减轻疾病负担。图 4. 吴婵媛教授专题报告 ✦张文教授分享了「2025 年IgG4相关性疾病（IgG4-RD）诊疗进展」。张文教授指出，2025 年，IgG4-RD 领域主要更新或夯实了 7 重疾病认知，分别是「 IgG4-RD 具有自身免疫病的背景」、「免疫细胞和上皮细胞共同参与炎症和纤维化」、「lgG4-RD 存在年龄差异、性别差异、器官异质性和复杂的临床分型」、「过敏和 2 型免疫应答参与 lgG4-RD 发病」、「血清 lgG4 浓度是疾病的重要生物标志物」、「治疗变迁」以及「疾病进展监测应重视器官损伤」。当前，IgG4-RD 的一线治疗仍以糖皮质激素为主，免疫抑制剂与糖皮质激素联合使用可以减少复发风险。生物制剂相关临床研究正在为 IgG4-RD 的诊疗带来新的转机，B 细胞清除治疗在 IgG4-RD 中具有重要前景，例如，伊奈丽珠单抗已被证实可降低疾病复发率，去年在中国也已经获批。张文教授强调，IgG4-RD 的长期管理应重视器官损伤的监测、评估与预防，平衡好获益与风险。未来，通过多中心、前瞻性的研究，期待 IgG4-RD 领域可以积累更多的临床数据。图 5. 张文教授专题报告 ✦答疑环节年度诊疗进展专题报告之后，进入了第一个答疑讨论环节，本环节由北京协和医院张文教授、中科大附一医院陈竹教授为各位同道就 IgG4-RD 与 SLE 临床诊疗难点与痛点进行了系统答疑解惑。 PART 04 指南解读主题报告本环节上海交通大学医学院附属仁济医院吕良敬教授，上海市第六人民医院戴生明教授，北京大学人民医院张学武教授，分别围绕「2025 年系统性红斑狼疮相关指南、共识更新解读」、「2025 年中轴型脊柱关节炎指南、共识更新」、「2025 年痛风相关指南、共识更新总结」展开指南进展解析盘点，系统梳理并解读了风湿领域 3 大疾病的相关的最新指南、共识成果。 ✦吕良敬教授分享了「2025 年系统性红斑狼疮相关指南、共识更新解读」。吕良敬教授指出 2025 年推出了中、美、欧三部指南的更新或补充，包括自1999 年发布以来，2025 年 ACR 进行了首次更新 SLE 诊疗指南，EULAR也在 2023 年指南的基础上发布了新的狼疮肾炎的管理建议，还有我们中国 SLE诊疗指南也迅速做了更新。这些新的指南对狼疮的治疗策略已经达成了共识，也就是达标治疗，将红斑狼疮控制在临床缓解或低疾病活动度状态。随着 SLE 指南的推陈出新，生物制剂的地位正在不断提高，《2023 年 EULAR SLE 管理指南》与《2024 年生物制剂在 SLE 中应用的中国专家共识》均将生物制剂提升至与免疫抑制剂同等推荐地位（中重度一线、轻度二线）。在 2025 年 SLE 中国诊疗指南中，生物制剂推荐等级进一步变强，覆盖的药物种类也相应增加，为 SLE 治疗带来更丰富的治疗武器。在长期干预方面，我国指南对 SLE 相关器官受累与系统受累渐趋重视，2025 指南与 ACR 指南同步，对器官受累给出 8 条明确推荐，强调了长期结局管理的重要性。从趋势上看，各国 SLE 指南/共识推荐的激素减量阈值渐趋严格，以及对生物制剂使用、器官受累的关注呈现一致性趋势，为后续 SLE 的规范化诊疗给出了共识性的指导。图 6. 吕良敬教授专题报告 ✦戴生明教授分享了「2025 年中轴型脊柱关节炎（axSpA）指南、共识更新」。戴生明教授指出，2025 年 4 月《中华医学杂志》与 6 月《Rheumatology》先后发表的两部 axSpA 指南，为 axSpA 诊疗提供了新的系统循证框架。戴教授首先带大家系统回顾了中轴型脊柱关节炎的由来与定义。我国的指南强调 nr-axSpA 的临床诊断缺乏金标准，在作出 nr-axSpA 诊断前应细致采集病史、体格检查和必要的辅助检查以完善鉴别诊断；治疗目标应遵循个体化，使患者的治疗获益-风险比尽可能达到最大；治疗目标是最大限度的提高与健康相关的生活质量。戴教授特别强调，经过规范靶向DMARDs 治疗，但无明显临床应答者，在转换另一种靶向 DMARD 之前，应重新评估 nr-axSpA 的诊断，如果诊断不准确，换来换去都会失败。相比而言，英国指南包括 3 条总则，15 条推荐，主要内容是关于生物制剂与小分子靶向药物。其中与我国指南有 7 个不同点，如未强调达标治疗，评估方法除了ASDAS 外还推荐了 BASDAI 等等，两部指南为 axSpA 的规范诊疗提供了非常重要的参考。图 7. 戴生明教授专题报告 ✦张学武教授分享了「2025 年痛风相关指南、共识更新总结」。张学武教授指出，近半数痛风患者合并代谢综合征，且痛风的致残率仍较高。传统的治疗药物无法满足长效、安全的治疗需求。2025 年，中华预防医学会风湿病预防专业委员会发布了《痛风抗炎症治疗指南 2025 版》，该指南召集多学科专家，构建了痛风全程抗炎治疗框架，涵盖急性期处理长期预防及联合治疗策略，强调「评估-分层-决策」模式，针对不同严重程度、合并症患者提供秋水仙碱非甾体抗炎药、糖皮质激素及白细胞介素-1 抑制剂等抗炎症药物的个体化推荐，并重点关注特殊人群用药安全性与监测。该指南对 11 项痛风抗炎治疗关键临床问题给出了基于循证证据的明确推荐，系统性填补了国内在痛风规范抗炎治疗策略方面的空白，为我国痛风患者的规范化管理增添了重要的临床参考。图 8. 张学武教授专题报告 ✦答疑环节指南解读专题报告之后，进入了第二个答疑讨论环节，本环节由北京大学人民医院张学武教授、北京协和医院田新平教授就痛风与 RA 指南更新中要点的临床实践难点问题为各位同道答疑解惑。图 9. 田新平教授答疑 PART 05 会议总结大会主席曾小峰教授作会议致辞与总结。他向所有线上与会者的全程坚守与倾情参与致以诚挚谢意。他表示，回顾整场会议，我们不仅系统盘点了过去一年的重要学术成果，更在交流中凝聚了共识，在思考中启迪了未来。风湿免疫学科的发展，离不开每一位同仁的深耕细作与开放共享。最后他总结道，希望大家可以将今天的收获带回临床，用更规范的诊疗、更前沿的知识、更温暖的关怀，服务于每一位患者。期待明年岁末，我们能带着更多成果、更深思考再次相聚！ ✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考整理：丁香园编辑：黄海花投稿：huanghaihua@dxy.cn 题图：丁香园创意团队

2026-01-19

·中国医学论坛报壹生

2025华山年度盘点 | 多发性硬化：前沿进展与诊疗新趋势

点击下图↓，查看专题更多内容作者：复旦大学附属华山医院张昕彤全超创新成果层见叠出，诊疗探索步履不停。2025年，临床与科研界携手发力，让多发性硬化（MS）领域迎来了一波又一波的研究突破，为万千患者带来了新的希望与曙光。辞旧迎新之时，我们特别梳理出2025 MS领域的前沿进展与诊疗新趋势，助力临床医生及时把握行业动态，推动疾病诊疗迈上新台阶。2025年，MS在更早诊断、机制理解以及延缓疾病进展方面取得了实质性突破。一影像学与生物标志物双轮驱动McDonald标准经过多次修订，能够实现更早的诊断，其中2017年的标准更新使得MS在首发临床事件时就能够被诊断1。2024年最新修订的标准则通过生物标志物和影像学标志物的结合，实现了无症状MS的识别。约25%的MS患者以视神经炎为首发临床事件，将视神经纳为第五个证实空间多发性（DIS）的解剖部位，同时纳入光学相干断层扫描（OCT）、视觉诱发电位（VEP）和视神经磁共振成像（MRI）作为支持性的辅助检查，是诊断标准中的重要补充2,3。MRI检查中的中央静脉征（CVS），在特定情况下可替代时间多发性（DIT）的证据。即便缺乏DIS或DIT的证据，如果有特定MRI生物标志物[如CVS、顺磁性边缘病灶（PRL）]或脑脊液检查结果的支持，仍可作出诊断。将κ游离轻链指数作为寡克隆区带（OCB）的替代指标简化了脑脊液分析流程，减少了对等电聚焦电泳和主观条带判读的依赖。新诊断标准的目标是实现早期诊断与及时干预，但它们也增加了对MRI图像模式识别的依赖，尤其是新引入的高特异性影像学标志物——CVS和PRL，要求具有专业神经影像学知识的专家来判读。在部分情况下，通过MRI结果就可以确诊MS，而无需症状、脑脊液或DIT证据。早期诊断使得疾病修改药物（如B细胞耗竭疗法）能在疾病初期就开始使用，这有可能将MS转变为一种非致残性的慢性病。同样的，2024年MAGNIMS-CMSC-NAIMS共识4强调了大脑、视神经和脊髓影像学标准化检查的重要性，建议使用脂肪抑制的眼眶序列和磁敏感序列来检测CVS和PRL。研究显示，高T2加权像病灶负荷、脑干或脊髓病灶、PRL和脑萎缩均提示着远期致残的风险。从临床实践角度，一项关于脊髓成像尤为重要的建议是“至少在颈部区域进行T2加权自旋回波或T2梯度回波的轴位扫描”。2025年的一项基于人群的分析显示，未进行轴位成像时，半数脊髓病灶会被遗漏5。鉴于误诊通常源于MRI误判，2024年标准必须谨慎被应用，并结合神经科医生的判断，以避免过度诊断。为减少误诊，2024年新修订标准的作者也强调了判读病灶形态和位置的重要性，从而避免误判非特异性白质病变，也有助于识别类似疾病。二进展型MS治疗与病理机制双轨进展01 临床试验提供新证据针对Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂——tolebrutinib的Ⅲ期HERCULES试验6为非复发性的继发进展型MS提供了延缓进展的证据。在超过1100余名受试者中，与安慰剂相比，tolebrutinib可使6个月时经确认的残疾进展风险降低31%，同时在步行速度和MRI病灶负荷方面也显现出一致性获益。对于一个一直期待治疗成功的群体来说，这些发现为进展型MS患者带来了希望。然而，需要保持谨慎的原因包括：在25%接受tolebrutinib治疗的患者中观察到了持续进展，以及4%的患者出现肝酶升高相关并发症7。然而，在复发性MS试验（GEMINI 1和GEMINI 2）中，tolebrutinib在减少复发或MRI活动方面并未优于特立氟胺8，这种差异在机制上引人深思。Tolebrutinib在复发型疾病中仅表现出温和的抗炎效果，这与其在非复发进展型疾病中对残疾累积的作用形成鲜明对比，这一现象提示：BTK抑制作用可能调控的是小胶质细胞介导的慢性隐匿性炎症，而非淋巴细胞介导的急性炎症反应。BTK抑制作用到底是标志着一类全新的针对疾病进展的疗法，还是仅为临床治疗打开了一个短暂的窗口期？这仍有待进一步验证。02 新证据助力探索新机制两项免疫病理学研究凸显了一个关键点：要想找到能够阻断疾病进展的潜在治疗靶点，获取新的机制层面洞见至关重要9,10。在第一项研究中，研究人员采用荷兰脑库的尸检脑组织样本开展实验，发现了一种特征性病变，称为“宽边缘病灶”，它表现为至少1 mm宽的巨噬细胞与小胶质细胞浸润带，该病变具有独特的免疫及转录组特征，而这一特征与疾病的快速进展密切相关。研究人员发现，这种病变的边缘区域表现出强烈的18 kDa转位蛋白（TSPO）免疫反应，被视作髓系细胞活化的标志。TSPO是一种已经验证过的正电子发射体层摄影（PET）影像标志物，研究团队随后对114名MS患者进行了独立的TSPO PET影像研究，旨在寻找影像学层面的宽边缘病灶，发现约34%的患者存在影像学的广泛边缘病灶，这些病灶与疾病进展、更高的病灶负荷以及MRI下可见的弥漫性白质损伤均存在显著关联。1/3的快速进展型患者未检出广泛边缘病灶，这一现象可由疾病的异质性解释，同时也提示存在其他神经退行性或弥漫性炎症机制，未来针对不同的病理机制或许需要采用个体化的诊断与治疗手段。在第二项研究中，高分辨率空间转录组图谱揭示了慢性活动性病灶中免疫系统与细胞代谢相互作用、维持中枢神经系统炎症的机制10。在慢性活动性病灶边缘，研究者发现了一类CD8⁺组织驻留型T细胞的细胞巢，与干扰素（IFN）-γ反应性、富含脂质的小胶质细胞相互交织。这些泡沫状小胶质细胞在胆固醇外流受阻的情况下，不断累积有毒的髓鞘衍生脂质，使炎症状态持续存在。在动物模型中，敲除小胶质细胞的胆固醇运输通道，会加剧脱髓鞘病变，并促进T细胞募集，而通过药物刺激脂质外流则逆转了炎症，并改善了疾病小鼠模型的病理学和临床严重程度评分。这一纠正小胶质细胞胆固醇外流缺陷的途径，或可为进展型MS患者提供一条全新的治疗路径。总之，2025年MS科研领域持续深化对疾病的认知，将其重新定义为一种病理机制统一、病程进展具有生物学连续性且日益可调控的疾病。三华山篇——四大板块全面开花2025年，华山医院神经内科脱髓鞘疾病亚专业组围绕“科研—临床—教学—科普”四大板块协同推进，形成了高水平学术产出与临床转化并重的年度成绩。01科研团队聚焦MS、视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）、髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）抗体相关疾病（MOGAD）及相关神经免疫疾病的机制研究与转化应用，持续推进多层次课题布局并稳定产出高质量论文成果，进一步巩固了在神经免疫领域的研究优势。02临床团队高质量开展并推进3项重点临床试验/研究，包括“一项抗水通道蛋白4（AQP-4）-免疫球蛋白（Ig）G抗体阳性的NMOSD患者接受Alexion补体5(C5)抑制剂(ALXN-C5IT)治疗的长期性、前瞻性、观察性登记研究”、“两项独立的在复发型MS成人受试者中对比frexalimab（SAR441344）与特立氟胺疗效和安全性的随机、双盲Ⅲ期研究主方案”（牵头）以及“一项在复发性MS、原发进展型MS或非复发性继发进展型MS受试者中研究tolebrutinib长期安全性和耐受性的干预性Ⅲ期扩展研究”，推动创新药物治疗与真实世界证据积累同步前行。同时积极参与诊疗规范制定与学科引领，执笔/参与《中国髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病诊断和治疗指南（2025版）》、《中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断和治疗指南（2025版）》、《儿童中枢神经系统炎症性脱髓鞘疾病的治疗专家共识》及《伊奈利珠单抗治疗视神经脊髓炎谱系疾病临床实践专家建议（2024）》等多项指南/共识工作，有效促进专病诊疗规范化与同质化水平提升。03教学团队举办“第六届华山神经脱髓鞘时间会议”、“神免蒲公英华山学苑”和“视神经脊髓炎床旁诊疗培训班”等系列活动，正式启动“泛长三角脱髓鞘疾病协作组2.0计划”，持续强化规范化培训体系与人才梯队建设。04科普与国际交流团队全年开展多项患者教育与科普活动，并参加“Pan-Asian Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis”及“European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis”等国际会议口头或壁报交流，进一步提升了华山脱髓鞘专业在国内外的学术影响力与社会服务能力。四华山重磅成果集锦01. AQP-4抗体滴度波动：在NMOSD中的临床意义Journal of Neurology (2025) 272:403.目的研究探讨了血清AQP4-IgG抗体滴度动态变化在NMOSD中的临床意义，重点关注其与疾病复发、不同治疗方案效果及血清学转阴相关因素的关系。方法研究回顾性纳入171名至少接受两次血清AQP4-IgG检测（固定细胞法）且至少一次阳性的NMOSD患者，中位随访时间81.3个月。结果44例（25.7%）患者出现至少一次血清AQP4-IgG转阴（即“血清学转阴”），且转阴后年复发率显著降低。Cox回归分析表明，抗体滴度下降或持续阴性状态是降低复发风险的保护因素。进一步分析发现，与全病程使用非特异性免疫抑制剂治疗相比，早期且持续使用单克隆抗体（以B细胞耗竭疗法为主）作为一线和唯一维持治疗的患者，其AQP4-IgG血清学转阴率显著更高（图A）；即使后续转换为单抗治疗，早期使用免疫抑制剂组的转阴率也低于初始即用单抗组。此外，男性、较低的基线AQP4-IgG滴度以及全病程单抗治疗是抗体转阴的独立有利因素。图A 初始并全程使用单克隆抗体的患者血清转阴率显著高于全程免疫抑制剂组结论AQP4-IgG滴度动态变化与NMOSD复发风险相关，滴度下降预示更低的复发可能性；早期启用单克隆抗体对抑制AQP4自身免疫反应的抑制效果更优。在NMOSD临床管理中，监测AQP4-IgG滴度变化可能有助于评估治疗效果和复发风险，且早期启用高效生物制剂可能优于传统升级治疗策略。02.κappa游离轻链（KFLC）指数区分中国队列中的MS、MOGAD和AQP4抗体疾病J Neurol Neurosurg Psychiatry 2025;0:1–10.目的研究旨在评估KFLC指数在MS患者中的诊断准确性，及其区分MS与MOGAD和水通道蛋白-4抗体阳性视神经脊髓炎谱系疾病（AQP4+NMOSD）的能力。方法研究纳入了428例中国患者，分为MS（130例）、MOGAD（41例）、AQP4+NMOSD（25例）、其他炎症/感染性神经系统疾病（OIND，123例）和非炎症性神经系统疾病（NIND，109例）五组。结果MS组的中位KFLC指数显著高于MOGAD组、AQP4+NMOSD组、OIND组和NIND组。区分MS与非选择性对照（含其他所有组）的最佳KFLC指数界值为8.3，其诊断效能[曲线下面积（AUC）=0.84]与OCB（AUC=0.81）相当。KFLC指数与OCB联合应用，在区分MS与非选择性对照及MOGAD方面，其诊断准确性优于单独使用OCB。区分MS与MOGAD、MS与AQP4+NMOSD的最佳界值分别为18.5和12.1。研究还发现，3例伴有低滴度血清MOG抗体（1:10）的患者具有极高的KFLC指数（66.35～112.85），且OCB阳性，其MRI特征符合MS，最终被诊断为MS。此外，女性及较高的脑脊液白细胞计数是MS患者KFLC指数升高的独立相关因素。结论KFLC指数是中国人群中诊断MS及鉴别MS与其他抗体介导的脱髓鞘疾病的有效工具，其与OCB联合使用可提高诊断准确性，尤其在鉴别伴有低滴度MOG抗体的MS与伴有OCB阳性的MOGAD病例中具有重要价值。03. 依库珠单抗治疗NMOSD急性期发作Front Immunol 16:1645401.目的本研究回顾性分析了9例在急性发作期（发病30天内）接受依库珠单抗治疗的AQP4+NMOSD患者的临床结果。方法纳入7例视神经炎（ON）和2例长节段横贯性脊髓炎（LETM）患者。所有患者均在接受大剂量甲泼尼龙冲击治疗后，接受为期4周（每周900 mg）的依库珠单抗治疗，并随访8周（图2）。图2 9例患者治疗流程结果功能改善表现为：7例ON患者中，6例的视力及视野显著改善，其中5例恢复至接近正常或发作前水平;视野平均缺损从-22.4 dB改善至-2.0 dB;2例LETM患者肌力均有恢复。生物标志物变化表现为：血清胶质纤维酸性蛋白（GFAP）水平在治疗2周后显著下降，而血清神经丝轻链（sNfL）水平在4周内呈上升趋势后趋于稳定。OCT显示所有ON患者的视盘周围视网膜神经纤维层（pRNFL）和神经节细胞层（mGCIPL）厚度在8周内仍进行性变薄，提示急性期炎症后神经退行性变持续存在。安全性方面，2例LETM患者发生感染（尿路感染、肺炎），经抗生素治疗后控制；无脑膜炎球菌感染病例。结论本研究初步表明，依库珠单抗可能为NMOSD急性发作患者带来神经功能改善，尤其是在ON中。然而，急性期视网膜结构退行性变仍在持续，且严重脊髓炎患者需警惕感染风险。研究为依库珠单抗在急性期的应用提供了探索性证据。04. MS中pRNFL变薄：临床意义、认知关联及疾病修饰疗法(DMT)效果Journal of Neurology (2026) 273:25.目的研究探讨了MS患者中pRNFL变薄的临床意义、与认知功能的相关性以DMT对其的影响。方法共纳入了354名中国MS患者，通过OCT测量pRNFL厚度，并结合神经学评估与脑部MRI数据进行分析。结果pRNFL变薄与疾病持续时间较长、ON病史、9孔柱测试完成时间延长以及顺磁性边缘病灶数量增多独立相关。纵向分析表明，较快的pRNFL变薄速度能够独立预测符号数字模态测试（SDMT）评分下降，即认知功能恶化，但未能预测残疾程度的进展。此外，混合效应模型得出3类不同机制的DMT[包括代谢类的特立氟胺/富马酸二甲酯、1-磷酸鞘氨醇（S1P）受体（S1PR）调节剂的西尼莫德/芬格莫德和抗CD20单抗类的奥法妥木单抗/利妥昔单抗]在延缓pRNFL变薄方面未显示出统计学差异。图3 按疾病修饰疗法（DMT）分类的视盘周围视网膜神经纤维层（pRNFL）厚度随时间的预测变化结论pRNFL变薄可作为反映MS疾病严重程度和预测认知功能下降的敏感生物标志物，支持其在临床常规监测中的应用。此外，现有DMT对视神经退行性变的保护作用有限，凸显了未来药物研发和临床治疗的方向。该研究为MS的早期神经退行性评估和长期管理提供了重要依据。05. 伊奈利珠单抗治疗AQP4+NMOSD中国患者复发及严重肺炎的结局及预测因素：前瞻性队列研究Front. Immunol. 16:1718896.目的本研究作为首个发表的中国AQP4+NMOSD患者的前瞻性队列研究，旨在评估伊奈利珠单抗在真实世界中的疗效和安全性，并识别与治疗期间复发及发生严重肺炎相关的预测因素。方法研究共纳入136名患者（平均年龄40.3岁，女性占91.9%），中位治疗时间为13.8个月。结果疗效方面，12个月无复发率为88.1%，13名患者共发生14次复发，首次复发的中位时间为5.2个月，年复发率较基线显著下降（从1.496降至0.117）；在缓解期开始治疗的患者中，中位扩展残疾状态量表（EDSS）从2.5改善至2.0；12个月药物保留率为88.9%。多变量分析得出第1年治疗期内复发的独立危险因素，包括发病年龄≤20岁、病程>5年，以及开始治疗之前2年内有过复发。安全性方面最常见的不良事件是输注相关反应（64.7%）和感染（52.9%）；严重不良事件发生率为8.1%，其中7名患者出现严重肺炎，严重肺炎的独立危险因素包括基线EDSS评分≥6.5和基线血清IgG水平<6 g/L。结论本研究证实了伊奈利珠单抗在中国NMOSD患者中的真实世界的有效性，也识别出具有不同复发和感染风险特征的临床亚组。发病早、病程长或疾病活动度高的患者复发风险更高，而残疾程度高和低丙种球蛋白血症的患者需警惕严重肺炎。这些发现支持采用风险分层管理策略以优化治疗结局。06. 以癫痫、认知损害为主要表现的MOGAD中国临床神经科学 2025年第33卷第6期546-554.目的本文报道了5例以癫痫和认知损害为主要临床表现的MOGAD患者，旨在分析其临床特征及预后。方法研究回顾性纳入了2017年1月至2024年9月复旦大学附属华山医院的267例MOGAD患者，筛选出5例以癫痫和认知损害为主要表现者进行分析。结果5例患者中，3例首发症状为癫痫，2例为认知损害伴性格改变。所有患者均存在进行性认知障碍，MRI显示颅内广泛脱髓鞘病灶，类似脑白质营养不良表现，其中3例病灶进展、4例伴脑萎缩，血清MOG抗体滴度较高（1:32～1:100）。所有患者均为复发型，在急性期接受了激素治疗，长期预防使用利妥昔单抗、托珠单抗等生物制剂，部分患者复发得以控制，但认知损害仍进展，1例患者最终死亡。结论部分MOGAD患者可表现为癫痫与认知损害为主，MRI见脑白质营养不良样大病灶，提示预后较差。此类患者可能须早期使用高效生物制剂干预，目前相关研究较少。07. 胶质纤维酸性蛋白自身免疫在可逆性胼胝体压部病变综合征（RESLES）中的作用：诊断与治疗意义Front. Neurol. 16:1650256.目的本研究探讨了RESLES中自身免疫性胶质纤维酸性蛋白星形胶质细胞病（GFAP-A）的诊断与治疗意义。RESLES是一种影像学表现为胼胝体压部短暂性、可逆性病变的综合征，病因多样，包括感染、癫痫、代谢异常等。GFAP-A是一种罕见的自身免疫性神经炎症疾病，其典型影像学特征为脑室周围线样或放射状强化，累及胼胝体者仅约5%，与RESLES共存时易与病毒性脑炎混淆。方法研究回顾性分析了12例GFAP-A合并RESLES患者和10例病毒性脑炎合并RESLES患者，发现二者在临床表现、实验室检查和预后方面存在显著差异。结果GFAP-A患者更常出现排尿功能障碍、低钠血症，脑脊液多表现为细胞数增多、蛋白升高和糖降低，且部分患者遗留神经后遗症；而病毒性脑炎患者脑脊液改变较轻，预后良好，多完全恢复。此外，GFAP-A患者对免疫治疗反应良好。在RESLES患者中，若出现排尿功能障碍、运动障碍或低钠血症等特征，应警惕GFAP-A可能，建议及时进行血清和脑脊液GFAP抗体检测，并尽早启动免疫治疗，以改善预后。结论该研究为RESLES的病因鉴别提供了重要临床依据，尤其强调了GFAP-A与病毒性脑炎在诊疗策略上的不同。08. 表现为复发性脑炎的神经元核内包涵体病(NIID)BMC Neurology (2025) 25:442.本文报告了2例以复发性脑炎样发作（表现为发热、头痛、癫痫、卒中样症状及精神行为异常）为主要表现的成人NIID。病例一为63岁男性，有偏头痛史，在4年内经历2次急性发作，表现为发热、头痛、运动性失语、行为异常、癫痫及卒中样症状。病例二为38岁男性，有父母近亲婚配史，在5年内频繁发作发热、肢体无力、失语及精神症状。2例患者均曾被疑诊为线粒体脑肌病（MELAS），但相关检测阴性。脑MRI显示发作期存在非特异性皮层肿胀，而缺乏NIID典型的皮质髓质交界处弥散加权成像（DWI）高信号。最终通过基因检测确诊为NOTCH2NLC基因GGC重复序列异常扩增（93次和101次重复）。文章强调，对于临床表现为复发性脑炎，尤其MRI显示交替性皮层病变的患者，需将NIID纳入鉴别诊断，及时进行NOTCH2NLC基因检测是避免误诊为MELAS或自身免疫性脑炎的关键。目前NIID无特效治疗，以对症支持为主。09. 晚发型MOGAD患者复发更少，但预后更差J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2025 Jun 12;96(7):655-664.目的该研究旨在系统刻画晚发型MOGAD（LO-MOGAD，起病≥50岁）的临床特征与长期结局，并与早发型（18～50岁）进行比较。方法研究纳入199例成人MOGAD患者，其中42例为LO-MOGAD。结果LO-MOGAD患者在起病及全病程中视神经炎发生率更高，但复发比例更低；然而其功能残疾进展更快，最终EDSS与视功能损害更重。倾向性评分匹配后分析进一步证实：LO-MOGAD复发风险降低，但达到EDSS≥2及视力≤0.6的风险显著升高。维持免疫抑制治疗可降低年复发率，但晚发组不良反应导致停药与住院风险更需关注。结论研究提示老年起病MOGAD应更积极规范治疗并加强安全监测。10. 特立氟胺在中国复发性MS(RMS)成人患者中的安全性：一项Ⅳ期24周多中心研究Chinese Medical Journal 2025;138(4).目的本研究是一项在中国RMS成人患者中进行的特立氟胺安全性研究，旨在探讨ABCG2基因多态性（c.421C>A）对特立氟胺药代动力学及安全性的影响。方法该研究为一项为期24周、非随机、多中心、前瞻性的IV期临床研究，共纳入82名患者，分为变异型（n=42）和野生型（n=40）两组，所有患者每日口服特立氟胺14 mg。结果两组患者之间的稳态前剂量浓度和药时AUC（AUCtau）均无显著差异，表明ABCG2 c.421C>A多态性未对特立氟胺的稳态暴露量产生影响。在安全性方面，87.8%的患者出现了至少1项治疗期间不良事件，其中最常见的是尿路感染、头痛、脱发和腹泻。变异型与野生型组的不良事件发生率相似，未出现新的安全性问题，也无死亡病例报告。结论在RMS患者中，ABCG2 c.421C>A基因多态性不影响特立氟胺的稳态药代动力学，变异型与野生型患者具有相似的安全性和耐受性。该结果为特立氟胺在中国人群中的个体化用药提供了重要依据。参考文献1. Thompson AJ, Banwell BL, Barkhof F, et al. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria. Lancet Neurol 2018;17: 162–73.2. Montalban X, Lebrun-Frénay C, Oh J, et al. Diagnosis of multiple sclerosis: 2024 revisions of the McDonald criteria. Lancet Neurol 2025;24: 850–65.3. Miller D, Barkhof F, Montalban X, Thompson A, Filippi M. Clinically isolated syndromes suggestive of multiple sclerosis, part I: natural history, pathogenesis, diagnosis, and prognosis. Lancet Neurol 2005;4: 281–88.4. Barkhof F, Reich DS, Oh J, et al. 2024 MAGNIMS-CMSC-NAIMS consensus recommendations on the use of MRI for the diagnosis of multiple sclerosis. Lancet Neurol 2025; 24: 866–79.5. Cacciaguerra L, Madhavan A, Sechi E, et al. Utility of spinal cord axial-T2 sequence in a population-based cohort of multiple sclerosis. J Neurol 2025; 272: 367–73.6. Fox RJ, Bar-Or A, Traboulsee A, et al. Tolebrutinib in nonrelapsing secondary progressive multiple sclerosis. N Engl J Med 2025;392: 1883–92.7. Calabresi PA. Progress toward mitigating disability progression in multiple sclerosis. N Engl J Med 2025; 392: 1966–68.8. Oh J, Arnold DL, Cree BAC, et al. Tolebrutinib versus teriflunomide in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2025; 392: 1893–904.9. Klotz L, Smolders J, Lehto J, et al. Broad rim lesions are a new pathological and imaging biomarker for rapid disease progression in multiple sclerosis. Nat Med 2025; 31: 2016–26.10. Feng R, Spieth L, Liu L, et al. Single-cell spatial transcriptomic profiling defines a pathogenic inflammatory niche in chronic active multiple sclerosis lesions. Immunity 2025; 58: 1–17.年度盘点，精彩继续

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2026-01-15

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罕见病药物新进展，骨肉瘤新药完成I期首例患者入组并获FDA孤儿药资格认定

近期，罕见病领域又有很多好消息，特别是在药物进展方面，取得了很多惊人的成绩。医时周见整理如下： CDE受理多发性硬化症新药申请 1月6日，多发性硬化症(MS)新药西尼莫德片申请获国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)受理。MS是一种严重、终身、进行性、致残性的中枢神经系统脱髓鞘疾病，好发于20-40岁的中青年人群，已被纳入中国《第一批罕见病目录》。西尼莫德是全球首个获批用于活动性继发进展型MS(SPMS)的口服疾病修正治疗药物，可针对复发缓解型MS(RRMS)向SPMS转化的关键阶段，显著降低患者残疾进展风险、减少脑容量丢失、改善认知功能下降，助力患者维持自理能力、提升生活质量。该药的受理有望为国内患者新增便捷治疗选择，进一步提升药物可及性。信息来源：国家药品监督管理局药品审评中心原发性胆汁性胆管炎新药国内首方落地 1月6日，原发性胆汁性胆管炎(PBC)创新药司拉德帕(Seladelpar)在北京友谊医院顺义院区开出内地首张处方。原发性胆汁性胆管炎是一种慢性胆汁淤积性肝病，以肝内小胆管的进行性破坏为特征。司拉德帕可快速、有效改善患者生化指标，并对中重度瘙痒有一定缓解作用，安全性良好。该药仅历时两个多月即获批上市，为罕见病患者带来新的治疗选择。此次首方落地，标志着我国罕见病领域取得重要进展，也为更多创新药引进提供可借鉴的路径。来源：北京顺义腓骨肌萎缩症新药获批临床试验近日，腓骨肌萎缩症(CMT)创新药RTX-117获国家药品监督管理局(NMPA)核准签发《药物临床试验批准通知书》，将按计划于2026年第一季度开启I期临床试验。CMT是一种进展较快、致残风险较高的罕见病，全球患病率为17.7-40/10万，已被纳入我国《第一批罕见病目录》。RTX-117为国内首款获批进入临床的CMT 1类创新药，意味着中国在CMT治疗领域的创新研发取得重要进展。信息来源：晶泰科技庞贝病基因疗法获FDA批准进入临床 1月8日，庞贝病(Pompe Disease)新药AB-1009获美国食品药品监督管理局(FDA)临床试验申请批准，并被授予快速通道和孤儿药资格。庞贝病是一种罕见的遗传性代谢障碍，患者体内缺乏分解糖原的关键酶，导致糖原在肌肉(尤其是骨骼肌和心肌)中蓄积，造成进行性肌无力和呼吸衰竭。AB-1009是一种腺相关病毒(AAV)基因疗法，此次批准使该疗法可进入I/II期临床研究，旨在评估其通过一次给药来提升患者酶活性、减少对外源性酶替代疗法依赖的潜力。信息来源：AskBio公司斯塔加特病基因疗法启动剂量扩展研究 1月8日，一项针对斯塔加特病(Stargardt Disease)的基因疗法SB-007开启了其I/II期临床试验的剂量扩展阶段。斯塔加特病是一种罕见的遗传性视网膜疾病，因ABCA4基因突变导致中央视力进行性丧失，目前尚无获批疗法。SB-007采用创新的“双载体”技术，克服了该致病基因尺寸过大、传统基因疗法难以装载的挑战，旨在恢复视网膜中的功能性蛋白表达，从根本上解决病因，有望治疗所有ABCA4基因突变患者。该疗法此前已获得美国食品药品监督管理局(FDA)和欧盟的孤儿药认定，本次进展是评估其安全性与有效性的关键一步。信息来源：SpliceBio公司多发性骨髓瘤新药上市申请获NMPA受理 1月8日，多发性骨髓瘤(MM)双特异性抗体新药GR1803注射液上市申请获国家药品监督管理局(NMPA)受理。多发性骨髓瘤是常见血液系统恶性肿瘤，因异常浆细胞增殖、异常M蛋白分泌，易损害骨骼、肾脏等多器官。GR1803注射液作用靶点为BCMA与CD3，通过非对称亲和力设计，可募集激活T细胞杀伤肿瘤细胞，同时减少T细胞非特异性激活以降低毒副作用。该药上市申请获受理，为复发难治性多发性骨髓瘤患者增添了新的治疗选择，其低毒高效的设计有望改善患者治疗体验与预后，进一步丰富国内多发性骨髓瘤的靶向治疗管线，助力提升疾病整体诊疗水平。信息来源：智翔金泰公司杜氏肌营养不良症基因疗法在长期研究中显现积极功能性结果 1月11日，美国生物技术公司针对一项杜氏肌营养不良症(DMD)的在研基因疗法AFFINITY DUCHENNE®公布了其I/II期临床试验的长期积极数据。DMD是一种罕见且致命的X连锁隐性遗传病，主要影响男孩，会导致进行性肌肉退化和无力。数据显示，在关键剂量组中，接受治疗的患者在长达18个月的观察期内，其运动功能表现在主要评估指标上超过了预期的疾病自然进展对照模型。这表明该疗法在延缓疾病进展、改善患者运动功能方面具有潜力。研发方计划在2026年3月的MDA临床与科学大会上公布更多数据，并准备于年中提交生物制品许可申请。信息来源：REGENXBIO公司 Menkes病突破性小分子疗法获FDA批准上市 1月13日，美国食品药品监督管理局(FDA)批准新药Zycubo(组氨酸铜)注射液上市，用于治疗Menkes病。Menkes病是一种由遗传缺陷引起的神经退行性疾病，患者因肠道铜吸收障碍而出现严重铜缺乏。Zycubo是一种通过皮下注射给药的铜替代疗法，可绕过肠道吸收缺陷向机体递送铜元素，从而提高铜的生物利用度。该药物是FDA批准的首个用于治疗Menkes病儿科患者的疗法，填补了该疾病长期缺乏获批治疗方案的临床空白，为患儿提供了标准化治疗选择。信息来源：Sentynl Therapeutics公司青少年黄斑变性新药FDA临床试验申请获批 1月12日，针对青少年黄斑变性(Stargardt病)的新药DC6001片向美国食品药品监督管理局(FDA)提交的新药临床试验申请(IND)已正式生效，可推进临床试验。Stargardt病由ABCA4基因突变引发，全球发病率约1/10000，患者多在12-20岁发病，表现为中心视力进行性下降，严重者可致盲。DC6001片一款新型口服药，通过减少维生素A衍生毒性产物A2E在视网膜中的蓄积发挥作用。临床前研究显示其具有良好的安全性与有效性。此前，该药已获FDA罕见儿科疾病认定，并获国家药监局临床试验批准，有望成为该领域的潜在同类最优候选药。信息来源：华润双鹤公司 Dravet综合征基因疗法获FDA突破性疗法认定 1月12日，治疗SCN1A+型德拉韦综合征(Dravet综合征)基因疗法ETX101，获美国食品药品监督管理局(FDA)突破性疗法认定。Dravet综合征是严重遗传性发育性和癫痫性脑病，婴儿期起病，表现为难治性癫痫发作及认知、行为、运动功能障碍。ETX101为AAV9介导的基因调控疗法，通过提升SCN1A基因表达、恢复钠通道功能靶向病因，有望改善疾病全部症状。该认定基于其较现有疗法在关键临床终点可能具备显著改善的初步证据，标志着其研发取得关键监管进展。信息来源：Encoded Therapeutics公司国家药监局受理原发性轻链型淀粉样变新药临床试验申请 1月12日，针对复发/难治性原发性轻链型淀粉样变(ALA)创新疗法FKC289注射液的临床试验申请(IND)获国家药品监督管理局(NMPA)受理。原发性轻链型淀粉样变(ALA)是与克隆性浆细胞异常增殖相关的罕见病，淀粉样蛋白沉积可致多器官功能衰竭，复发/难治性患者治疗手段匮乏、预后极差，已被纳入罕见病相关诊疗范畴。FKC289注射液针对性突破传统治疗局限，有望为患者带来新的治疗选择，同时推动国内非肿瘤领域CAR-T治疗技术的临床应用进程。信息来源：复星凯瑞公司 FSGS新药审评周期获美国FDA延长 1月13日，美国食品药品监督管理局(FDA)宣布，延长一款用于治疗局灶节段性肾小球硬化症(FSGS)的新药审评决定周期。FSGS是一种导致肾脏瘢痕形成和功能衰竭的罕见肾脏疾病。FDA已将对该药物用于FSGS适应证的审评决定截止日期延长至2026年4月13日。此举旨在让监管机构有更充分的时间审查申请方提交的补充数据，以最终评估该药物针对这一严重罕见疾病的获益风险比，并做出是否批准的决定。信息来源：Reuters 弗里德赖希共济失调基因疗法获多项FDA资格认定 1月12日，弗里德赖希共济失调(FA)SGT-212双途径基因疗法获美国食品药品监督管理局(FDA)孤儿药资格认定。此前，SGT-212已获FDA快速通道、罕见儿科疾病认定。FA是致神经、心脏损伤的罕见遗传性退行性疾病，尚无根治手段。SGT-212通过精准靶向给药修复致病根源，其1b期FALCON试验首位患者已完成给药，初步临床数据预计2026年下半年公布。信息来源：Solid Biosciences 公司骨肉瘤新药完成I期首例患者入组并获FDA孤儿药资格认定近日，用于治疗骨肉瘤的创新药物HC016脂质复合物注射液获两项重要进展，其一，该药获得美国食品药品监督管理局(FDA)授予的孤儿药资格认定；其二，其临床研究I期已于1月5日成功完成首例患者入组，并于1月6日顺利完成首次给药。骨肉瘤是一种高发于青少年和儿童的罕见、高度恶性骨肿瘤。HC016为TLR9激动剂，采用QTsome™脂质纳米颗粒技术瘤内递送，可激活肿瘤特异性免疫反应，且能减少全身暴露、提升安全性。此次双重进展标志着该创新疗法正式进入人体评估阶段。信息来源：浙江海昶生物医药股份有限公司编辑：陈敏佳

孤儿药上市批准基因疗法快速通道临床1期

100 项与西尼莫德相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
-	西尼莫德	L04AA42	DB12371

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
继发进展型多发性硬化	欧盟	Novartis Europharm Ltd.	2020-01-13
继发进展型多发性硬化	冰岛	Novartis Europharm Ltd.	2020-01-13
继发进展型多发性硬化	列支敦士登	Novartis Europharm Ltd.	2020-01-13
继发进展型多发性硬化	挪威	Novartis Europharm Ltd.	2020-01-13
多发性硬化症	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2019-03-26

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
复发性多发性硬化	临床3期	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2019-02-14
复发性多发性硬化	临床3期	波多黎各	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2019-02-14
横纹肌肉瘤	临床3期	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2019-02-14
横纹肌肉瘤	临床3期	波多黎各	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2019-02-14
阿尔茨海默症	临床2期	美国	Novartis AG	2025-07-01
阿尔茨海默症	临床2期	美国	Laboratory Corporation of America Holdings	2025-07-01
轻度认知障碍	临床2期	美国	Laboratory Corporation of America Holdings	2025-07-01
轻度认知障碍	临床2期	美国	Novartis AG	2025-07-01
脑出血	临床2期	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2017-12-24
出血性卒中	临床2期	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2017-12-24

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04925557 (CTgov)	临床2/3期	继发进展型多发性硬化	8	Ocrevus (Ocrevus)	鏇襯網範鑰顧醖淵淵網(製範膚糧網壓製選製鏇) = 鏇鹽積網繭顧糧積膚積觸憲選壓衊膚膚選壓憲 (鏇糧壓襯遞鑰膚衊鑰獵, 廠憲蓋醖壓淵夢顧製築 ~ 網窪糧夢艱壓獵糧壓齋) 更多	-	2025-05-13
				Mayzent (Mayzent)	鏇襯網範鑰顧醖淵淵網(製範膚糧網壓製選製鏇) = 夢願夢鏇壓廠觸憲網簾觸憲選壓衊膚膚選壓憲 (鏇糧壓襯遞鑰膚衊鑰獵, 淵遞衊夢壓願範範網鹹 ~ 鑰夢醖齋鹽艱壓鏇選鹹) 更多
NCT03623243 (EXCHANGE, Pubmed \| Mult Scler)	临床3期	复发性多发性硬化	185	Siponimod	鏇遞範夢網淵衊餘觸窪(夢鑰簾鏇膚蓋艱鬱鏇鹹) = 3.8% (n = 7) 觸簾淵艱範齋膚憲艱齋 (醖鏇簾廠簾鬱獵襯鹹簾 ) 更多	积极	2025-05-01
NCT04792567 (AMA-VACC, CTgov)	临床4期	继发进展型多发性硬化	41	BAF312+BNT162+mRNA-1273 (Siponimod - Continuous)	齋廠遞淵選餘鏇醖餘鑰 = 憲簾鹹鬱糧艱鹹夢製構鏇鏇蓋壓網艱蓋淵憲願 (繭選窪顧淵積夢醖窪廠, 糧鬱廠獵願遞鬱餘鹽網 ~ 獵鹹積廠鑰鑰淵膚網鏇) 更多	-	2024-05-17
				BAF312+BNT162+mRNA-1273 (Siponimod- Interrupted)	齋廠遞淵選餘鏇醖餘鑰 = 築膚製鏇簾願築積醖蓋鏇鏇蓋壓網艱蓋淵憲願 (繭選窪顧淵積夢醖窪廠, 製願夢窪淵觸網壓廠鹹 ~ 醖鹹夢遞構齋鹽遞選遞) 更多
ECTRIMS2023	N/A	多发性硬化症	67	Siponimod	齋積糧蓋鬱願餘遞願範(願憲選衊醖糧積獵築醖) = 繭繭衊構築願齋願鹽醖範築艱簾鹹窪醖築糧夢 (鹹鑰艱衊繭壓窪鑰膚製 )	-	2023-10-01
NCT03623243 (EXCHANGE, CTgov)	临床3期	横纹肌肉瘤 \| 复发性多发性硬化	185	Siponimod	膚築膚顧觸遞壓觸獵艱 = 製艱廠簾簾顧觸蓋衊鹹製衊觸襯襯蓋憲醖醖憲 (鏇獵夢夢糧壓築構選窪, 築襯鏇淵膚簾餘憲窪積 ~ 鹽窪範鑰襯範獵築網遞) 更多	-	2023-07-20
ACTRIMS2023	N/A	继发进展型多发性硬化二线	29	Siponimod	築簾廠鹽願觸壓顧醖獵(淵願蓋憲繭餘積繭觸願) = 4 patients discontinued treatment due to adverse events and one by personal decision. 2 patients had severe lymphopenia (which has recovered after stopping the treatment for some weeks ), 1 patient suffered a bilateral cystic macular edema and stopped treatment and 5 patients presented an epileptic seizure, two of them were on concomitant treatment with fampridine. Three of them have discontinued the treatment. No alterations in liver enzymes have been observed. No documented increase in frequent infections. 鹹廠遞齋築襯齋壓選獵 (齋鬱淵衊觸齋網繭網願 ) 更多	积极	2023-05-30
EXPAND (ECTRIMS2022)	临床3期	多发性硬化症	1,651	Siponimod	窪選簾淵廠網積憲築積(衊淵鏇網獵選範鹹憲鬱) = only 29% of 243 possible EQ-5D health profiles were observed. Conceptual and statistical criteria for computing a single score (EQ-5D health utility index) were not met (Cronbach’s alpha, 0.61; first principal component explained 40%; person separation index, 0.56). EQ-5D item-scored health status correlated only 0.40 with EQ-5D thermometer-scored health status (16% shared variance). EQ-5D item scores remained unchanged in up to 93.5% of patients, when there was change in other related PROs. Results question EQ-5D’s validity and responsiveness 製簾鑰觸築鬱鹽艱鹹醖 (顧鹽顧製蓋夢製夢餘願 ) 更多	-	2022-10-26
				Placebo
ECTRIMS2022	N/A	继发进展型多发性硬化 CYP2C9 genotype	-	Siponimod 2mg	製範願遞遞餘構艱範選(鑰糧鑰衊築蓋簾齋壓夢) = A total of 90 patients discontinued the study; 48 prior to and 42 after siponimod exposure 構觸願餘夢願膚餘鹹鏇 (觸鏇鹽夢糧壓觸鬱廠鑰 )	-	2022-10-12
				Siponimod 1mg
ECTRIMS2022	N/A	新型冠状病毒感染	-	Fingolimod	鏇鬱繭遞網製艱製積鑰(製鹹壓淵範繭願窪鹽網) = 艱範襯繭獵襯襯糧鬱壓壓鏇構觸獵齋鹽範範顧 (襯積構廠夢餘艱壓簾觸 ) 更多	-	2022-10-12
				Siponimod	鏇鬱繭遞網製艱製積鑰(製鹹壓淵範繭願窪鹽網) = 選獵製簾構遞顧獵積製壓鏇構觸獵齋鹽範範顧 (襯積構廠夢餘艱壓簾觸 ) 更多
NCT01665144 (EXPAND, Pubmed)	临床3期	继发进展型多发性硬化	779	Siponimod	夢膚願願顧範鬱餘襯範(顧觸顧鏇艱範願醖構糧) = 獵膚選網鹹襯積壓膚觸鑰艱壓鹹積膚積衊網衊 (構醖積遞獵鑰顧夢鏇齋 )	积极	2022-05-31
				Placebo	夢膚願願顧範鬱餘襯範(顧觸顧鏇艱範願醖構糧) = 簾鏇淵選遞願夢構築簾鑰艱壓鹹積膚積衊網衊 (構醖積遞獵鑰顧夢鏇齋 )