COVID-19 Vaccine (ChAdOx1-S [recombinant])(AstraZeneca Plc)

点击蓝字 关注我们 原创：瓦希德·马兰迪 编译：CPIVC原文：https://ophrp.org/journal/view.php?doi=10.24171/j.phrp.2025.0208 摘要 目的：探究巴西、古巴、印度、伊朗四国的国家创新体系与政策架构如何支撑本国疫苗研发工作，并为中低收入国家实现疫苗自主可控总结经验。 方法：采用系统化检索与筛选方式，对2020-2023年同行评审文献及灰色文献开展叙述性综述；结合国家与行业创新体系视角、技术成熟度等级开展整合分析。 结果：古巴与伊朗依托使命导向型公共研发体系及本土技术平台推进研发；印度融合自主研发与规模化授权生产模式；巴西科研能力则受治理碎片化、供应链对外依存度高的制约。适应性监管机制（如紧急使用授权、附条件审批）、定向技术转让及南南合作有效加快研发生产进程，但也引发知识产权管控、长期经济可持续性相关问题。 结论：对于中低收入国家实现疫苗自主保障能力而言，机构协同一致性、战略性知识产权管理及区域疫苗生产联盟建设等重要性不亚于科研技术实力。政策重点包括：预先敲定技术转让框架、完善监管应急储备，以及加大公共研发领域投入，配套布局分散式本地化生产。 关键词：发展中国家；技术转让；疫苗 简介 COVID-19大流行暴露全球疫苗获取严重不平等，中低收入国家疫苗到货晚、供应量少，反映全球健康治理弱点及卫生系统创新能力不均。巴西、古巴、印度、伊朗等中低收入国家，依托国家主导或政企融合模式展现疫苗自主研发能力，可突破多重壁垒推进卫生技术创新。尽管全球有新冠技术获取池（C-TAP）、新冠疫苗实施计划（COVAX）等倡议推动疫苗公平，但在地缘政治壁垒、市场门槛阻碍专有技术平台开放时，各国本土研发战略往往会补充甚至替代多边合作机制。 本文聚焦上述四国，探究其疫苗研发中的技术管理与成果转化难题，结合实践梳理未来疫情防控储备的政策启示，重点围绕完善疫苗创新生态、适配知识产权规则、构建可持续研发体系三大方向展开研究，兼顾各国本土特质与多边借鉴价值。拟定三大核心问题：（1）各国依托何种本土创新策略研发疫苗？（2）通过哪些机制破解发展障碍？（3）实践经验为中低收入国家筑牢疫苗自主保障能力提供哪些政策参考？ 亮点 本综述探究巴西、古巴、印度与伊朗在资源受限背景下，依托国家创新体系开展COVID-19疫苗研发的路径。 研究采用结构化叙事分析法，梳理各国政策工具、监管框架及产业化转化路径。 经对比分析明确核心赋能要素，包括成熟的机构体系、灵活的监管机制与地缘政治抗风险能力。 研究成果可为中低收入国家提供实操性政策参考，如强化南南合作、搭建区域疫苗中心。 本研究总结的经验，可为全球大流行应急储备体系建设、优化疫苗技术转让机制提供理论支撑，助力实现疫苗公平可及的核心目标。 材料与方法 本研究采用定性叙事综述设计，聚焦4个中低收入国家，分析其疫苗研发政策环境、创新体系与商业化布局。因研究资料异质性强、侧重政策制度分析，不适合开展系统综述，故采用结构化可重复的四步分析框架，保证研究严谨性与透明度。 文献筛选 本研究系统检索PubMed、Scopus、Web of Science等数据库，筛选中低收入国家（LMIC）在疫苗创新、技术管理及商业化领域的研究成果，并重点关注巴西、古巴、印度、伊朗四国的新冠疫苗研发生产实践。同时辅以灰色文献检索，收录各国卫生、药监部门、多边机构及国家级医药研究机构发布的报告，以补充期刊文献未覆盖的行业背景与实操信息。 框架设计 本研究基于国家创新体系（NIS）理论构建概念框架，旨在剖析创新体系、技术演进与制度机制的内在关联。通过NIS分析框架，可系统开展跨国对比研究，既分析正式制度、公共机构与政策网络的协同互动对创新扩散的推动作用，也兼顾医药行业外由政策驱动形成的创新能力，重点适配受复杂政治经济条件制约的中低收入国家的研究需求。 国家创新体系（NIS) 图1：具备反馈循环的一体化疫苗创新体系，关键反馈循环包括： （A）规模化生产过程中遇到的难题，可为疫苗设计或配方优化提供改进思路，进而推动开展后续研究； （B）疫苗接种率与配送物流的真实世界数据，可指导研发策略调整，提升疫苗可及性与有效性；（C）持续监测疫苗在人群中的使用效果与安全性，所获得的关键结论可影响研发的各个阶段。 研究结果 呈现了四个国家案例的关键对比研究结果，内容从创新政策框架入手，依次延伸至政策实施与地缘政治层面展开分析。 疫苗创新政策框架 一个国家快速应对突发公共卫生事件的能力，不仅取决于其科研实力，还依赖于协调统一的创新政策、目标导向的治理体系，以及统筹指导研发与推广应用的战略采购框架。 国家创新体系与疫苗研发 国家创新体系（NIS）理论认为，创新并非孤立产生，而是公共机构、产业界、学术界及监管部门多方协同互动的结果。新冠疫情期间，印度、古巴已将生物技术纳入国家创新战略，能更高效调动机构网络支撑疫苗研发。巴西虽具备成熟的国家创新体系，但受官僚壁垒及公私部门协同不足制约，新技术应用进程放缓。伊朗在国际制裁环境下，依托公立科研机构与准私营生物技术企业构成的集中化模式，实现疫苗研发自主可控。 公私合作与战略采购 公私合作伙伴关系成为四国疫苗研发的关键支撑。印度血清研究所通过与印度政府及全球疫苗免疫联盟（Gavi）等国际组织签订预购协议扩大产能。巴西奥斯瓦尔多・克鲁斯基金会（Fiocruz）与布坦坦研究所虽获得国际技术转让，但受流程与物流问题影响出现推进延迟。古巴采用垂直整合的国有模式，由古巴生物制药集团（BioCubaFarma）统筹研发、生产与采购，实现科研与政策高效协同。伊朗则通过希法制药（Shifa Pharmed ）、辛纳根（CinnaGen）等企业引入私营部门参与，并依托紧急使用授权框架加快审批流程。 技术管理挑战 疫情期间开展疫苗研发，需攻克从早期配方到规模化生产全流程的技术与制度壁垒。在基础设施薄弱、供应链脆弱的中低收入国家，此类挑战更为突出。 科技壁垒 高难度疫苗研发需具备抗原设计、佐剂配方、冷链稳定性及质量控制等多领域专业能力。受限于mRNA平台与专利技术可及性，古巴、伊朗依托自身成熟的重组生物技术，转而研发蛋白亚单位与结合疫苗。印度巴拉特生物技术公司联合印度医学研究理事会研制的Covaxin疫苗，在Ⅱ/Ⅲ期临床试验中备受争议，但凭借快速迭代与广泛的数据共享合作顺利推进。巴西布坦坦研究所则因制剂工艺瓶颈、分装产能受限，导致科兴CoronaVac疫苗规模化生产受阻。 监管与临床试验管理 监管灵活性是关键的差异化因素之一。印度和伊朗实施了适应性许可机制和滚动评审，在保障安全的前提下，加快临床试验进程。巴西的伦理与监管流程虽严谨，但多层级审批导致试验获批延迟；相比之下，古巴依托国家卫生机构集中统筹，实现受试者快速招募与临床试验的高效推进。 原型开发与技术成熟度（TRL）视角 在中低收入国家，受资源约束与研发紧迫性影响，疫苗技术成熟度阶段常出现重叠。例如印度、伊朗在开展TRL5-6期临床试验的同时，已同步推进至TRL7级（临床级量产）阶段，体现了监管模式的灵活性。生产规模化、物流配送等下游环节的反馈，也反向指导剂量优化、给药方式改进等上游研发环节的调整。伊朗的SpikoGen、COVOPars疫苗分别与德黑兰医科大学、拉齐研究所合作研发，依托成熟的生物反应器与GMP认证车间，快速实现从原型到工业化量产转化。印度则凭借私营药企与国际临床试验网络的紧密联动，疫苗管线推进迅速。反观巴西ButanVac疫苗，研发早期即遭遇设计与监管双重障碍，凸显创新体系与监管体系不匹配所带来的技术成熟度瓶颈。 上述案例表明，机构经验、基础设施储备与弹性监管，是资源受限环境下顺利推进疫苗技术成熟度转化的核心要素，相关逻辑关系见图1。 全球协同、南南合作与公共卫生成效 COVID-19疫情期间，中低收入国家（LMIC）的疫苗自给自足进程，与促进疫苗公平可及、联合研发及区域能力建设的全球倡议深度交织。各国国家创新体系（NIS）主导本土应对策略，世卫组织新冠技术获取池（C-TAP）、南非mRNA技术转让中心及各类南南合作框架，为受结构性制约的国家提供了重要参考与发展机遇。世卫组织mRNA技术中心由南非Afrigen生物公司与药品专利池联合发起，面向巴西、印度等中低收入国家开展技术培训与法规支持，普及mRNA技术；古巴芬莱研究所与伊朗巴斯德研究所联合开发PastoCovac疫苗联盟，实现了联合研发、分散生产与监管协同审批的深度知识共享。尽管本文研究的疫苗未采用该中心技术，但其横向协作与技术普惠理念具有重要参考意义。 巴西、印度依托全球疫苗生产优势拓展多边技术交流：印度“疫苗友谊”项目向多个国家出口超6600万剂国产疫苗，彰显产业实力与区域外交价值；巴西布坦坦研究所虽在ButanVac疫苗本土化进程中受限，仍作为世卫组织认可的监管机构，为区域研发机构提供培训与协作支持。 公共卫生成效方面，各国表现各异但成果显著：伊朗在国际制裁下，2021年中快速获批多款国产疫苗并实现大规模接种；印度采取本土接种与全球合作并行策略，成为重要疫苗生产与外交主体；古巴通过强力国家统筹，2022年初用自主研发疫苗实现超90%人口接种，覆盖率居全球前列。这些案例印证了制度储备、全球协作与适应能力对中低收入国家疫苗生态体系的关键作用。 即便全球知识产权与核心技术获取不均，中低收入国家仍可通过对接多边机制搭建本土能力。以治理协同与科研共识为基础的南南合作，是降低对发达国家供应依赖的务实路径，凸显了共享创新平台对维护卫生主权的战略价值。地缘政治压力（制裁、知识产权限制等）虽构成阻碍，也推动伊朗、古巴等国转向本土攻关与南南联盟构建，为未来疫情防控储备了长期能力。 商业化路径与规模化战略 候选疫苗实现规模化推广，需构建许可授权、知识产权管理、委托生产及监管协调等商业化机制。对中低收入国家而言，这一过程还需应对供应链不足、市场准入受限及地缘政治等系统性挑战。 技术转让与授权许可 印度与巴西通过国际合作引进疫苗相关技术：印度血清研究所获阿斯利康、诺瓦瓦克斯非独家授权，本土生产Covishield和Covovax疫苗；巴西奥斯瓦尔多·克鲁斯基金会（Fiocruz）与阿斯利康达成技术转让协议，本地化生产Vaxzevria疫苗。但受工艺转让及规模化生产进度滞后影响，两国后期均出现生产瓶颈。受地缘政治限制与知识产权壁垒影响，古巴、伊朗主要依托本土技术平台推进疫苗研发：古巴在其生物制药集团统一知识产权管理下，自主研发并商业化Soberana与Abdala疫苗；伊朗巴斯德研究所与古巴联合开发Soberana-02，COVIran Barekat、SpikoGen、COVOPars等疫苗则由伊朗本土生物制药企业依托自主知识产权研发推进。双边授权模式虽快速提升了印度、巴西的疫苗产能，但两国高度依赖海外专利技术平台，对细胞株、佐剂等上游核心技术自主掌控能力不足，易引发长期自主供应隐患，尤其在知识产权限制下，后续毒株更新与核心技术获取均可能受阻。 供应链与规模化生产 疫苗产能扩张离不开稳定的原料药供应、灌装制备产能、冷链物流体系及完善的质量保障体系。新冠疫情期间，印度由巴拉特生物技术公司等组成联合体，在政府“新冠防护计划”支持下实现Covaxin疫苗规模化生产；而巴西早期因依赖进口原料药，疫苗推广一度受阻。伊朗通过扩建生物安全二级实验室、依托相关企业扩大生物反应器产能，缓解了供应链瓶颈；古巴采用耐热制剂与冻干技术，降低冷链依赖，保障了国内疫苗配送。后疫情时代，中低收入国家大规模疫苗生产的可持续性仍面临挑战：巴西、印度若无持续全球采购支撑，维持产能将面临财政压力；伊朗、古巴则需政府持续强力扶持，以保障生产与监管稳定。中低收入国家要实现长期疫苗自主，不仅需要技术创新，更需要可持续的产业金融支持。 未完待续 内容仅供学术交流，不做任何接种、治疗和其他推荐，如有相关医学需求，请向专业医生咨询。更为全面、准确的信息请通过文末参考文献进一步了解。文中图片和文字来源于网络。 中国疫苗行业协会(CAV)是在国家工信部、药监局、卫健委、国资委、民政部等5部委领导和指导下，由疫苗及其相关生物制品行业的企事业单位、社会团体和个人自愿组成的全国性、行业性、非营利性的国家一级行业协会，具有社团法人资格。 中国疫苗行业协会疫苗国际合作促进分会(CPIVC)作为中国疫苗行业协会(CAV)下设分支机构，成员包括疫苗研发、生产质控、监管、疾病防控、公共卫生、免疫规划服务管理等领域的专家学者、企事业单位及社会机构，致力搭建疫苗行业学术交流、产业合作的国际性综合服务平台。 点击“阅读原文”查看原文

点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注 腺病毒载体疫苗平台技术的监管科学研究进展与药学研究考虑 来源 《中国药事》 2026年3月 第40卷第3期 作者 李小静，李长贵，李敏，王涛 国家药品监督管理局药品审评中心； 中国食品药品检定研究院 摘要 目的：阐明腺病毒载体疫苗平台技术在应对新发和再现传染病中的价值，系统梳理其关键要素、监管关注点及未来发展方向。 方法：从监管科学与药学研究的双重视角，系统梳理腺病毒载体疫苗平台的关键要素，包括载体骨架设计、生产体系构建、工艺标准化、质量控制策略及其在全生命周期中的监管考量。结合国内外平台技术相关指南与我国监管实践，进一步分析平台技术在变更管理、跨病原体应用和数据外推中所面临的挑战。 结果与结论：腺病毒载体疫苗是平台技术的典型代表技术路线，因其基因组结构明确、生产工艺成熟且免疫原性良好，在多种疫苗的快速开发中展现出显著优势。其平台建立及应用的关键在于明确载体骨架、生产体系、分析方法和关键质量属性等核心要素及适用边界；对同一生产商，在核心要素一致且经充分验证的前提下，可支持同平台产品数据适当引用和研究简化，但跨病原体应用及关键平台要素变更仍存在挑战。平台的建立及应用、变更管理及评价需在现有指南与实践基础上持续完善相关策略，并关注人工智能辅助抗原设计、连续生产工艺、质量源于设计策略、平台技术主文件体系建设以及国际监管协同等方面的发展方向，为疫苗研发与审评提供科学参考，提升我国乃至全球对新发传染病的快速应对能力。 关键词 腺病毒载体疫苗；平台技术；药学研究；质量研究；监管科学；变更管理 _ 正文 _ 新型病原体（例如严重急性呼吸综合征冠状病毒、埃博拉病毒、寨卡病毒及新型冠状病毒等）的持续出现及快速演变，已成为全球公共卫生面临的严峻挑战。针对此类病原体，快速研发、批准安全有效的疫苗是阻断传播、控制疫情的核心手段之一。近年来，疫苗平台技术的创新与发展为实现这一目标提供了关键路径。其中“即插即用（Plug and-Play）”的疫苗平台技术通过建立经过验证的标准化载体骨架，实现不同病原体特异性抗原基因的快速插入与表达，极大提升了疫苗的研发效率。 在众多疫苗技术路线中，病毒载体疫苗技术，特别是以腺病毒载体为代表的平台，已在多次公共卫生事件中展现出其快速响应的潜力。基于人腺病毒型别（Ad5、Ad26）或黑猩猩腺病毒（ChAdOx1）的载体系统，通过删除E1/E3等复制必需基因，在保证安全性的同时，增强了外源基因的携带与表达能力。该类疫苗不仅能模拟自然感染过程，激发强烈的体液与细胞免疫应答，还具备容纳大片段抗原基因、支持多种递送途径（例如肌肉注射、黏膜接种）等优势，适用于不同场景。 然而，腺病毒载体疫苗平台的规模化与规范化应用仍然面临诸多药学与监管方面的挑战，包括载体骨架的标准化界定、生产工艺的跨产品一致性、质量属性的可控性与可比性，以及在应对不同变异株乃至跨病原体转换中的数据外推与变更管理等关键问题。随着国内外药品监管机构逐步推出针对平台技术的指导原则与审评路径，包括世界卫生组织（WHO）、美国食品药品监督管理局（FDA）、欧洲药品管理局（EMA）以及中国国家药品监督管理局（NMPA）在内的监管体系，正在探索建立基于平台技术主文件（Platform Technology Master File, PTMF）的模块化审评模式，以期实现研究数据的交叉引用与合理减免。 本文立足于监管科学与药学研究的双重视角，以腺病毒载体疫苗为例，系统探讨其平台构建的关键药学要素、质量控制策略、全生命周期监管路径及未来发展方向。通过梳理国内外相关技术指南与实践经验，强化了基于监管指南和审评共识的技术要求，提出了腺病毒载体平台技术的核心要素、药学基础及质量控制策略，强调了平台变更管理和更新中的生命周期理念，并探讨了针对同一病原体不同变异株及跨病原体应用的考虑，为我国疫苗平台的科学监管与产业转化提供策略及技术参考，助力构建高效、协同、可持续的疫苗研发与审评体系，提升新发传染病的全球应对能力。 1 腺病毒载体平台技术的核心要素及药学基础 基于腺病毒载体平台技术开发疫苗产品，其核心在于建立一个经过充分验证、可重复使用的标准化体系。对于基于该平台开发的首个腺病毒载体疫苗，需参照《中华人民共和国药典》（简称《中国药典》）及相关指导原则，开展系统、充分的药学研究，以确立平台的基础与边界。在进行产品的注册申报时，所提交的与平台技术相关的所有数据（例如固定的载体骨架、核心生产工艺、通用分析方法等）应具有合理的科学确定性。这部分数据不因平台内不同产品的外源基因改变而发生变化，是支持后续产品研发数据减免的基础。因此，在提交平台技术相关的药学研究资料时，确保生产工艺与分析体系尽可能标准化至关重要。 1.1 平台技术的内涵与界定 鉴于“平台技术”“技术平台”等术语在实践中易被交叉使用，本文首先明确“平台技术”的内涵与边界，并进一步区分其与“技术平台”的联系与差异。在此基础上，结合腺病毒载体疫苗平台的特点，阐述其平台化开发与审评的关键技术考虑。 1.1.1 平台技术的内涵 平台技术并非一个单一的技术点，而是一种或一系列经充分表征、可重复用于多个产品开发与生产的技术的集合。其核心要素可能涵盖核酸序列、分子结构、作用机制、递送方法、病毒载体、生产工艺、分析方法等，或是上述技术的有机组合。申请人需通过一系列药学、非临床及临床数据证明这些核心要素是影响平台产品结构或功能的关键，且其表现不受抗原序列变更的显著影响。基于充分的科学验证和风险获益评估，监管机构可认可该平台技术，并允许其在后续类似产品的开发中，用于部分研究数据的合理减免，从而加速研发进程。 在研发监管实践中，“平台技术”依托“技术平台”形成，两者相互关联但侧重点不同。技术平台更侧重于在同一质量管理体系下，申请人所采用的基于特定技术、生产设备、分析方法和制剂处方的标准化操作流程，用于生产具有相似质量属性的产品。而平台技术则是在技术平台的基础上，通过一系列产品的非临床和/或临床研究数据，进一步界定出对产品安全、有效性及药学控制具有决定性影响的关键要素。它更强调在充分验证基础上的通用性、快速转换灵活性，以及基于既往数据积累所获得的外推能力和风险-获益可预测性。一个成熟的技术平台经充分验证后，可转化为不同成熟程度的平台技术。 1.1.2 腺病毒载体疫苗平台 基于平台技术的通用定义，腺病毒载体疫苗平台主干通常应包含固定的载体骨架（例如Ad5/Ad26/ChAdOx1）、标准化的生产工艺、模块化的分析体系与关键质量属性（CQAs）。在此基础上，其核心要素具体包括：载体层面（病毒载体分子结构、重组载体的构建方式）、生产层面（病毒种子库和细胞库构建、病毒培养和纯化生产工艺、制剂配方及工艺、给药方式）、质控层面（分析表征方法，关键原材料/耗材/设备，以及由此衍生的CQAs等），或上述技术要素的组合。 为确立该平台，申请人应提供充分的药学、非临床及临床数据，以支持平台知识可以可靠地应用于表达不同抗原序列的新产品。最终，基于充分的科学验证和风险获益评估，该平台技术可用于支持后续产品研发中部分数据的交叉引用或减免。 1.2 平台化生产体系的建立 平台化生产体系的建立包括载体骨架的设计及构建、种子批和细胞库的构建、生产用原材料及辅料的选择及质量控制、平台化生产工艺（包括原液、制剂）的设计及建立等多个方面。 1.2.1 载体骨架的设计及构建 腺病毒载体骨架是平台技术的核心主干，影响平台产品的安全性、有效性和生产可行性。目前广泛使用的载体（例如Ad5/ChAdOx1等）多采用E1/E3缺失框架，在提高安全性的同时提供更大的基因插入容量。载体骨架的构建，应系统阐述载体设计的科学依据及原理，完整描述基因的组成、来源及功能；对任何遗传修饰（例如表达元件引入、载体功能区删除、位点突变）进行序列比对与功能学验证，证明其影响及可控性。重组体需开展全基因组测序，并在平台生命周期内定期复核，以确认序列一致性与遗传稳定性。 为保证平台可重复使用，建议采用固定、标准化的重组与包装体系，例如通过同源重组将目的基因插入同一骨架质粒并使用一致的包装系统，构建重组腺病毒载体体系，该固定化的构建方式也作为该平台技术的要素之一。在验证该要素可在同一平台技术内重复使用时，需评估确认载体骨架能否稳定且正确表达不同抗原序列，即对不同抗原的兼容性。验证研究可从以下维度展开：插入片段的长度与遗传稳定性、抗原构象/折叠特征等。 1.2.2 种子批和细胞库 （1）病毒种子批 重组腺病毒载体疫苗原始种子的构建一般通过骨架质粒与携带目的基因的穿梭质粒在适宜的细胞中同源重组构建，并经单克隆化后筛选制备。筛选的指标应聚焦于目的基因的表达水平、病毒扩增能力、目的基因的拷贝数及准确性等关键方面。对于构建的原始种子需进行完整的病毒基因组测序和限制性内切酶图谱分析，确保构建的准确性。 生产过程中，必须严格按照《中国药典》“生物制品生产检定用菌毒种管理及质量控制”的要求，建立并管理病毒种子库，并完成全面的种子库检定。通常，主种子应进行遗传稳定性研究，重点考察传代过程中复制型腺病毒（RCA）、目的基因拷贝数及序列的改变、目的基因表达的稳定性、病毒滴度变化等。 基于同一腺病毒载体平台技术开发的不同或类似产品，虽需构建包含特异性目的基因的独立种子库，并各自完成检定，但是种子库的构建策略、管理体系及核心检定方法可作为平台技术的要素，在不同产品间保持一致，从而减少重复性研究工作。 （2）生产用细胞库 应选择来源明确、培养历史清晰的细胞基质用于生产。需参照《中国药典》“生物制品生产检定用动物细胞基质制备及质量控制”的相关规定建立主细胞库及工作细胞库并进行检定。在细胞库安全性方面，除常规检定项目外，还应关注细胞种属特异性病毒的检定，例如HEK293细胞应对人源病毒进行检定。另外，根据细胞培养历史和改造过程，可能还应关注牛源性、猪源性病毒，以及既往接触病毒的感染风险，评估细胞系的成瘤性和致瘤性风险。应对细胞系的传代稳定性进行研究，关注细胞形态、细胞代谢、倍增时间等。同一平台技术下的生产用细胞库，其构建、检定和管理体系可作为核心要素保持不变，支持不同产品的开发。 1.2.3 关键生产用原材料及辅料 生产用原材料及辅料的选择一般根据工艺开发情况确定，并符合《中国药典》相关要求。对具有引入外源因子风险的原材料需经全面检定后方可投入使用。应尽量避免使用动物源性原材料，如果必须使用，应评估其对产品带来的外源因子风险。在平台技术构建初期，即对关键生产用原材料及辅料开展充分的研究工作，随着平台经验的积累，这些研究数据可用于支持新平台产品的开发，减少重复研究。 1.2.4 固定化的抗原序列构建方式 选定抗原后，通常需通过分子工程手段对其进行优化，以增强表达、稳定性和免疫原性。常见的策略包括：根据人类偏好的密码子使用模式优化抗原基因序列；为分泌性抗原添加合适的信号肽序列；对于结构敏感的抗原引入稳定性突变等。就平台构建而言，采用固定的、标准化的重组系统至关重要。如根据特异性抗原序列进行上述元素的更新或优化时，应充分评估相关调整对产品CQAs及免疫原性等的影响。 1.2.5 平台化生产工艺 平台化生产工艺涉及原液的生产工艺（包括培养、纯化等）、制剂的处方及生产工艺（制剂配制、冻干等），相关设计研究是实现平台可复用，确保疫苗稳定性、有效性和可及性的核心环节。 （1）原液生产工艺 原液生产工艺的平台化是实现产品间一致性的关键。需对生产过程的关键工艺参数（CPPs）和CQAs进行控制和监控。 培养工艺方面，通常采用批次培养或灌流培养模式。批次培养采用一次性投料或分批补料策略，培养至终点后整体收获，受养分耗竭与代谢物累积影响，细胞密度与产量相对受限。灌流培养通过持续更新培养基并去除代谢废物，使细胞维持在最佳生长状态，从而显著提高重组病毒的产量和质量。关键参数例如感染细胞密度（ICD）、感染时间（TOI）、感染复数（MOI）和培养pH值等，应通过设计试验（DoE）等方法进行系统优化，以确保工艺的稳健性和可重复性。 下游纯化方面，其目标是在保持病毒感染活性的前提下，有效去除工艺和产品相关杂质。流程一般包括细胞裂解、深层过滤与澄清、核酸酶处理、层析纯化（去除DNA、蛋白等杂质）、超滤透析（UF/DF）进行浓缩和缓冲液更换，最终进行除菌过滤和无菌分装。整个过程需重点关注病毒滴度、回收率，以及宿主细胞蛋白、宿主细胞DNA、核酸酶、空壳病毒、病毒聚集体、非感染性病毒等杂质的去除效果。 （2）制剂处方及生产工艺 制剂处方及生产工艺的开发是确保疫苗稳定性、有效性和可及性的核心环节，也是平台技术界定的首要元素之一。 处方设计：需基于临床前免疫原性数据确定合理剂量，并结合临床研究最终确定免疫程序。处方中需选择合适的保护剂（例如非离子表面活性剂、盐类、糖类等）和稳定缓冲体系，以维持病毒颗粒完整性、感染性和良好的渗透压；若平台产品已有上市经验，其处方体系可作为参考，通过稳定性试验或相容性试验进行优化。 工艺与包装：需系统研究液体制剂或冻干制剂的CPPs（例如冻干曲线），并进行工艺放大验证，确保从实验室到工业化生产的产品质量一致性。包装材料需进行相容性研究（迁移、吸附、提取试验）。若平台内使用相同的包材，部分研究可简化。 新剂型考量：对于吸入制剂、鼻喷剂、微针等特殊剂型，除上述要求外，还需额外关注辅料对呼吸道/黏膜的安全性、装置性能、递送效率、雾滴/喷雾形态及粒径分布等与CQAs相关的参数。 平台化的工艺验证策略应在验证及应用中逐步建立并持续完善。在明确平台的核心要素与适用范围的基础上，利用代表产品对CPPs与CQAs进行系统研究，验证不同产品间工艺的一致性和产品质量的可预测性，形成可重复使用的控制策略与验证数据，从而在确保质量可控与风险可接受的前提下，简化部分研究工作，加快新产品的开发与注册进程。 1.2.6 平台化生产体系的分层控制考虑 腺病毒载体疫苗平台的开发过程中，涉及多个层次的工艺要求与控制，既包括平台关键工艺单元及参数（病毒载体骨架、生产细胞系和关键生产流程），也包括产品特异性参数。对于关键要素的控制和改变须非常谨慎，因为它们直接影响疫苗CQAs和免疫原性。与此同时，每个疫苗产品特异性要素，则需要根据具体目标产品特性和免疫反应要求进行设计，并提供相应的验证数据。平台内工艺调整可按风险分级管理思路进行分类，基于对产品安全性和免疫原性的影响，开展变更可行性研究并提供证据支持。例如工艺参数小幅调整（如缓冲液的pH值或浓度）且对产品质量影响较小，通常可视为低风险变更；如改变平台工艺步骤或生产用细胞系（如从HEK293细胞系更换为PER. C6®细胞系）等，将被视为高风险变更，必要时须补充非临床/临床数据，确保变更不会对平台内产品质量、免疫原性及安全性产生不利影响。 文章内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。 2 质量研究与控制的平台化策略 建立稳健、可靠的质量控制体系是腺病毒载体疫苗平台技术成功应用的核心保障。平台化的质量研究策略旨在通过系统性的表征、分析和控制，确保基于同一平台开发的不同产品具有一致的安全性、有效性和质量属性。该策略强调方法的标准化、数据的可比性以及知识的可外推性，从而在后续产品开发中实现研究工作的合理简化。 2.1 结构分析 结构确证是理解产品本质、确保其与设计理念一致的基础。对于腺病毒载体疫苗，结构分析需涵盖基因和蛋白质2个层面，形成完整的证据链。一般包括病毒颗粒形态及粒径、衣壳蛋白组成、病毒颗粒聚集状态、基因组与插入序列的完整性等表征，用于支持对产品CQAs的确认、可比性评估及科学决策。 基因水平：采用多种方法，例如全基因组测序（WGS）、限制性酶切谱图等，对重组载体完整的基因序列进行确认，尤其是目的基因以及相关的调控元件；通过设计专属性引物，采用PCR方法，针对病毒载体基因和目的基因进行鉴别。 蛋白与颗粒水平：通过衣壳蛋白的分离鉴定（例如SDS-PAGE、LC/MS方法）、病毒颗粒形态（例如电镜法）、聚集体（例如DLS、SEC-MALS方法）等分析，对病毒载体结构蛋白的正确表达和颗粒的正确组装进行鉴定。 在平台策略下，针对载体骨架本身的结构分析方法一旦经过充分验证，可在平台内不同产品间保持稳定或仅需简化验证。而与目的基因序列直接相关的结构性指标（例如目的基因序列确认）则需为每个新产品建立特异性方法并进行全面验证。 2.2 生物学活性 生物学活性是衡量疫苗有效性的直接体现，应建立能反映其作用机制的效力测定方法。应建立相应方法，检测表达抗原水平及特异性，例如抗原分子量、电泳分布等，确认其符合理论预期。对于体内效力试验，首选的方法为中和抗体检测方法（例如小鼠ED50法）。应选择适宜的实验动物品系，建立检测动物血清中和抗体或总抗体的方法，包括中和试验毒株、包被抗原、参比品的研究等。如有必要和可能，鼓励建立抗体性质的评价方法，例如亚型测定、针对抗原中和位点的分析等。同时，可结合病毒滴度、目的抗原表达量与比活、结合抗体效力、真/假病毒中和抗体效力等表征研究，进一步开展相关性研究，最终建立和确定简化的生物学活性表征和质量控制指标。 2.3 含量、纯度和杂质分析 病毒载体产品结构复杂，需采用多种互补的分析技术，对其含量、纯度及相关杂质进行全面控制。 对于病毒载体类疫苗，含量指标通常包括病毒颗粒数和感染性滴度，病毒颗粒数的物理定量需较高的样品纯度，适用于纯化后的样品，对于收获液及工艺过程样品IPC（In-Process Control）的适用性受限。为及时、准确地进行过程样品检测，建议开发高专属性的qPCR或ddPCR方法检测病毒颗粒数，以同步控制纯化工艺中的产品回收率。 病毒类产品结构复杂，在贮存中易发生聚集和降解，通常需要采用多种分析手段对其纯度进行控制，例如采用沉降速度法分析型超速离心（SV-AUC）、高效液相色谱法（HPLC）、十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳（SDS-PAGE）、动态光散射（DLS）、体积排阻色谱-多角度光散射联用技术（SEC-MALS）等。 产品相关杂质分析一般应包括空壳病毒、错误包装病毒、无活性病毒颗粒、病毒聚集体、复制型病毒等杂质在产品中的残留水平，并对其安全性进行评估。例如采用SV-AUC或RP-HPLC检测不完整病毒颗粒，采用DLS或SEC-MALS检测病毒聚集体。对于复制型病毒的检测，可以采用细胞培养法或基于细胞培养扩增的qPCR、ddPCR、ELISA等联合方法。工艺相关杂质通常主要包括宿主细胞DNA、宿主细胞蛋白、核酸酶等。不同的宿主系统，宿主细胞的DNA残留控制标准考虑会有所不同。以宿主细胞HEK293为例，一般需控制在10ng/剂以内，并将DNA片段大小限制在200bp以内。基于HEK293细胞基因组的高度不稳定、高致瘤性等特点，产品开发过程中应采用适宜方法对宿主细胞残留DNA片段的大小及其分布进行深入研究，例如qPCR、毛细管电泳法等，同时应尽可能降低DNA残留量。 2.4 质量标准的建立及验证 平台化质控标准的建立，需参考国内外相关技术指导原则，并结合平台自身特性。不同病毒载体系统质控项目差异不大，质控关键阶段样品通常包括病毒收获液、原液、半成品和成品。腺病毒载体疫苗产品的质控项目一般包括但不限于：（1）鉴别试验，例如载体鉴别、目的基因鉴别及目的抗原表达图谱鉴别等；（2）纯度和杂质，例如总纯度、宿主细胞蛋白质/宿主DNA残留量、核酸酶残留、复制型腺病毒（RCA）、腺相关病毒等；（3）生物学活性，例如比活、抗原表达、免疫原性等；（4）含量，例如病毒感染滴度、病毒颗粒数等；（5）安全性，修饰如支原体、无菌检查、细菌内毒素检查、外源病毒等。 在同一技术平台的不同产品开发中，需要考虑产品特异性检测方法及限度标准的必要调整。分析平台的验证原则：在相同骨架下，已验证的方法可适当简化；而与目的基因序列相关的特异性指标应开展针对性研究验证。具体来说，同一腺病毒载体在充分验证后可作为有效平台，产品通用型安全性特征与CQAS（例如RCA、纯度及工艺/产品相关杂质）所形成的数据可支持新产品开发，相关分析方法的验证可适度简化，以加快开发评估符合平台范围的新候选产品，但必要时仍需分析产品序列替换对上述质控标准的影响。针对与目的基因序列相关的指标（例如目的基因鉴别与表达、效力等），仍建议进行全面验证，以确保产品质量。 2.5 稳定性研究 稳定性研究是病毒类载体疫苗药学开发工作的核心之一，通常将对温度等条件较敏感的指标作为考察项目，例如病毒颗粒数、感染滴度、比活、目的抗原表达等，同时可考虑对病毒颗粒大小、病毒聚集体、病毒降解蛋白等进行考察。在平台技术框架下，采用相同骨架、工艺、处方等生产的产品，稳定性趋势通常具有可预测性；可通过平台产品稳定性数据积累以及可比性分析，证明平台的序列兼容性及稳健性，并据此简化后续产品稳定性方案。 3 平台技术的监管进展与理念 3.1 国际监管进展 随着疫苗平台技术在应对新发、突发传染病中展现出巨大潜力，全球监管机构正加快构建相应监管框架。WHO指出，在平台核心要素不变且证据充分的前提下，基于既有平台开发埃博拉疫苗可适度简化Ⅰ期临床试验前研究（例如免疫原性、毒性研究）。新冠疫情后进一步将生产流程的一致性和GMP合规性作为证据使用前提。欧盟方面，EMA兽用药品委员会于2021年提出疫苗平台技术主文件（vPTMF）概念，2022年发布《疫苗平台技术主文件的数据要求指南》以系统规定平台主文件数据及应用要求。2024年，流行病防范创新联盟（CEPI）、欧洲制药工业协会（EFPIA）和欧洲疫苗协会（VE）建议将vPTMF由兽药扩展至人用疫苗，支持跨产品线数据交叉引用。美国方面，FDA于2024年5月在FD&C506K框架下发布了《药物开发平台技术认定行业指南（草案）》，将平台技术定义为“一种充分理解且可重现的技术”，并明确申请前提及认定流程，以提升平台化产品审评的可预期性与效率。 总体看，尽管各机构对平台技术的定义和监管路径各有侧重，但是核心理念趋同，即在平台核心要素保持一致且证据充分时，对采用同一平台技术的新产品予以适当研发和审评的简化，以在“快速可及”与“安全有效”之间实现科学平衡，并通过对已验证平台技术的认定，实现数据合理外推与流程优化。 3.2 我国平台技术的监管实践 我国药品监管体系近年来快速响应，在一系列技术指导原则中逐步纳入并明确了平台技术的监管考量，鼓励创新与科学监管并重。例如《人乳头瘤病毒疫苗临床试验指导原则（试行）》、《治疗用重组蛋白产品临床试验申请病毒清除工艺平台验证技术指导原则(试行)》、《临床试验期间生物制品药学研究和变更技术指导原则（试行）》等，针对不同场景下平台技术的定义、需满足的前提及可简化的研究类型等提出了具体的指导意见。 为提升效率，监管机构鼓励申请人在平台建立的早期即开展前置沟通，与NMPA、FDA、EMA等机构明确技术平台的边界，包括病毒骨架的范围、插入基因的类型、制造工艺变更的容忍程度、数据交叉引用策略，从而提升后续新疫苗注册审批的效率和可预测性。 3.3 全生命周期监管研究理念 平台技术并非一成不变，在整个产品生命周期中不可避免地会发生不同程度的变化。因此，基于风险的变更管理与可比性评估是平台技术监管的核心要求。针对腺病毒载体疫苗，常见关键变更内容包括工艺及处方优化、生产场地变更及规模放大、载体元件及表达盒调整等，均应参照临床期间变更及上市后变更的相关指南完成相关研究，据此确立平台稳定性及平台界限。 3.3.1 平台更新研究的基本考虑 在平台技术框架下，变更评估需遵循分层分级、基于风险的原则，按变更影响及风险等级进行研究，并将其纳入平台全生命周期管理及持续验证，以优化平台产品性能一致性，并科学、适当地进行平台的优化更新。例如，当平台变更提示其可能影响产品CQAs或既往先验知识无法支持变更对产品安全有效性的预测性时，需考虑结合非临床和临床验证开展综合评估；若变更未影响平台核心要素，且通过有效控制措施，可证明产品CQAs等关键属性可比前提下，可采取低风险等级研究。 3.3.2 平台技术在不同变异株及病原体的应用及变更考虑 对于同一病原体的不同变异株，利用腺病毒载体平台技术获得的先验经验及保护效力数据，可极大简化质量研究，并通过免疫桥接试验有效加速疫苗研发。以新冠病毒变异株疫苗为例，在已有上市原型疫苗的前提下，针对变异株的开发可能仅为抗原序列的迭代。此时，药学研究的重点在于建立变异株特异性的鉴别和效力检测方法，其核心生产工艺和质量标准可基本沿用原型疫苗的数据。若伴随生产场地、规模等变更，则需按指南开展可比性研究，并审慎分析任何质量差异的来源（源于序列变异还是药学变更），评估其对安全和有效性的影响。 对于跨病原体的抗原转化，平台技术的应用则更为复杂，需进行严格的可行性评估。其可行性取决于病原体的致病机制、疫苗构建与作用机制，以及平台技术本身的稳健性（包括已有的临床数据）。监管机构会审慎评估平台数据在多大程度上能支持质量研究和临床研究的简化。例如强生公司的新冠疫苗在原有腺病毒载体埃博拉疫苗的基础上研发，欧盟监管方充分参考了埃博拉疫苗的质量数据，部分简化了生产工艺验证、GMP认证、关键过程参数和质量属性验证等环节的数据要求。借助腺病毒载体平台的历史数据，合理缩小了免疫原性和安全性临床试验的规模。但是由于埃博拉病毒和新冠病毒之间存在显著差异，针对该疫苗仍要求其开展保护效力的临床试验以确证疫苗有效性。 以AstraZeneca的ChAdOx1为例，其采用复制缺陷黑猩猩腺病毒载体开发新冠原始株疫苗AZD1222（Vaxzevria）；在载体骨架保持一致的前提下，通过替换插入基因序列开发变异株疫苗AZD2816（Beta/B.1.351Spike）。同一载体骨架亦用于跨病原体开发，例如ChAdOx1NipahB已启动全球首个Ⅱ期临床试验，其插入序列替换为NiV目标抗原。药学评价通常遵循基于充分研究验证数据的可比性比较研究及全生命周期管理原则：对同病原序列迭代产品，在充分研究及对比分析数据支持下，载体骨架、核心工艺及通用杂质控制（如宿主细胞DNA/蛋白、残留试剂等）可复用，重点关注插入序列相关的特异性研究，尤其是表达产物的鉴别与效价方法及其标准体系的更新；对跨病原扩展应用，由于抗原变化更大，通常需要更全面的产品特异性质量研究，并需要相应的非临床研究支持。 4 挑战与未来方向 尽管腺病毒载体疫苗平台技术在应对新发传染病中展现出巨大潜力，但其从概念验证走向成熟、规范化的应用仍面临一系列科学与监管挑战。清晰地认识这些挑战，并系统地规划未来优化方向，对于充分释放该平台技术的价值至关重要。 4.1 当前核心挑战 平台边界的科学界定：目前，对于“何种指标何种程度的变化仍在同一平台技术范畴内”尚缺乏全球统一、精确的科学界定标准。平台边界的模糊性给监管审评和数据外推带来了不确定性，亟需基于更深入的机理研究和大量可比性数据，建立更为细化和科学的界定准则。 跨产品/跨病原体数据外推的局限性：平台技术的核心优势在于数据的外推与减免，但是其适用范围非常关键。跨变异株应用相对可行，但若抗原序列的变更导致表达水平、蛋白构象或免疫原性发生显著改变，则可能影响工艺稳健性和产品质量，不能简单外推。跨病原体应用则更具挑战性，其可行性高度依赖于病原体致病机制、抗原特性及与载体相互影响的相似性。盲目外推存在未能识别产品特异性风险的可能。 变更管理与一致性评价的复杂性：平台技术跨越多个产品和开发阶段，生命周期长，变更不可避免且频率较高。如何评估某一变更对平台内所有产品（包括已上市和在研）的潜在影响，是一项复杂任务。 4.2 技术优化与创新路径 人工智能（AI）辅助抗原设计与载体优化：利用AI与机器学习，可以对抗原序列进行理性设计，以提升其表达量、稳定性和交叉免疫原性；同时，可通过计算和AI优化腺病毒载体骨架结构设计，以减少预存免疫影响、增强特定组织或细胞靶向能力，从而提升平台的适用性与拓展潜力。 连续生产工艺的开发与应用：传统的批次生产工艺在效率与一致性上存在瓶颈。连续生产工艺可实现更稳定的产品质量、更高的产率、更小的生产设施和更快的生产周期。这对于实现疫苗的快速、大规模全球供应至关重要，也是平台技术实现产业化突破的关键。 新剂型与递送系统的拓展：当前腺病毒载体疫苗多以液体制剂肌肉注射为主。随着平台技术的发展，正逐步拓展研发方向。未来，应大力开发例如冻干制剂以提升热稳定性，以及鼻喷、吸入等黏膜递送剂型。这要求对制剂处方、递送装置及与之相关的质量属性进行深入研究。 分析方法高通量化与实时质控：推动质量分析技术向“快、准、全”理念方向发展。这将极大提升质量控制的效率和精度，为平台技术的实时放行（Real Time Release Testing，RTRT）奠定基础。 4.3 监管科学的发展与展望 平台技术主文件（PTMF）体系的建设与完善：借鉴国际平台技术认定程序的理念，推动建立我国自己的PTMF体系至关重要。PTMF作为一个独立的、动态更新的档案，可集中管理平台技术的通用数据。申请人可在申报新产品时交叉引用PTMF，避免数据重复提交，显著提高审评效率。 真实世界证据（RWE）在生命周期管理中的应用：对于基于平台技术快速获批的疫苗，其长期安全性、在不同人群中的有效性以及持久性数据往往需要在上市后持续完善。充分利用RWE，通过链接电子健康档案、免疫接种登记等大数据系统，有助于高效开展上市后安全性监测（PASS）和有效性研究（PAES），为平台的持续验证和产品的生命周期管理提供强有力的证据支持。 平台技术设计空间的建立及持续完善：在平台技术开发过程中，贯彻质量源于设计（QbD）理念，可从质量目标产品概况（QTPP）出发，识别影响平台内产品CQAs（如病毒颗粒数、感染滴度、比活、目的抗原表达等）的CPPs与关键物料属性（CMA），并基于多个抗原开发数据建立平台工艺可操作范围及控制标准，积累不同抗原下的工艺参数边界与CQAs相关性。从而支持后续产品在既定操作范围内开发时，基于风险评估采取简化研究设计并加快推进。 国际协调与互认机制的构建：平台技术是全球性议题，其健康发展离不开国际监管协同。应积极推动在ICH等国际框架下，就平台技术的定义、边界、验证标准和数据要求等形成协调指南。鼓励监管机构之间对已认定的平台技术或PTMF开展联合审评或互认，减少企业的重复申报负担，确保优质疫苗在全球范围内的快速可及。我国监管机构已经深入参与乃至引领相关国际标准的制定，分享“中国经验”。 5 结论与展望 腺病毒载体疫苗平台技术作为应对新发和再现传染病的核心策略之一，已在全球疫苗的研发与监管体系中展现出显著的效率优势与应用潜力。本文系统探讨了该平台在载体设计、生产工艺、质量控制和全周期监管等方面的药学基础与科学考量，强调了平台技术不仅是生产工艺及质量标准的简单标准化，更是整合了“质量源于设计”理念、系统化验证策略与动态监管科学的综合性解决方案。 当前，基于腺病毒载体的疫苗平台已在埃博拉病毒、新冠病毒等疫情防控中积累了大量实践数据，国内外监管机构正逐步建立针对平台技术的审评路径与指导原则，旨在为后续产品的快速开发和证据链的外推提供制度保障。然而，平台技术的深入推广仍面临多重挑战，包括平台边界的科学界定、跨病原体数据外推的局限性、变更管理的复杂性，以及分析方法标准化与实时质控能力的不足等。 展望未来，应从强化技术革新与工艺升级、完善监管科学体系与审评机制、深化国际协同与公共治理合作等方面持续推进腺病毒载体疫苗平台技术的深化与优化。将更具体的“技术抓手”融入未来平台发展，建立平台专属的“质量属性设计空间”，通过积累不同抗原下的工艺参数边界与CQAs数据关联，可为相似抗原的新产品开发提供预验证的参数范围，形成监管科学与研发相结合的“抓手”，从而提升疫苗在应对“病原体X”等未知威胁时的快速响应能力。腺病毒载体疫苗平台技术的发展，不仅是疫苗研发技术的进步，更是国家公共卫生治理与全球协同应对能力的体现。随着科研创新与监管体系的共同演进，该平台有望在未来的传染病防控中发挥更加核心的作用，为构建韧性强、响应快、覆盖广的疫苗研发与供应体系提供关键技术支撑。 参考文献 详见  《中国药事》 2026年3月 第40卷第3期 文章信息源于公众号凡默谷，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。 学如逆水行舟，不进则退； 心似平原走马，易放难收。 行舟Drug 每日更新 欢迎订阅+ 医药大数据|行业动态|政策解读