Mometasone Furoate

支气管哮喘（bronchial asthma, BA）是儿童常见的一种慢性气道疾病，以慢性气道炎症和气道高反应性为特征。近30年我国儿童哮喘患病率呈明显上升趋势[1]。BA常因接触变应原、刺激物、呼吸道感染、运动以及过度通气等诱发[2]。单一诱因，如变应原暴露导致的哮喘发作病情恢复较快，多在1周内恢复；而多种触发因素、呼吸道感染导致的哮喘发作病情恢复则需要更长时间，通常在1周以上[3]。其治疗原则，强调基于症状控制的管理模式，坚持长期、持续、规范、个体化治疗。急性发作期要求快速减轻急性症状，通过使用速效吸入或短效口服β₂受体激动剂等药物迅速解除支气管痉挛从而缓解哮喘症状[1]。慢性持续期重视抗炎治疗，降低气道高反应，预防复发；根据不同年龄哮喘儿童采用阶梯治疗方案，通过使用吸入型糖皮质激素（inhaled corticosteroids, ICS）等药物维持哮喘临床控制。 尽管我国已规范了儿童哮喘的治疗，但仍有20%以上儿童哮喘未能达到良好控制，我国哮喘儿童总体控制情况尚不理想[1]。既往临床研究表明，中药或中药联合化学药治疗BA患儿安全有效，可以减轻哮喘症状、改善肺功能以及缩短哮喘急性发作恢复时间等[4-5]。 2015年，笔者所在团队发表了《小儿支气管哮喘中药新药临床试验设计与评价技术指南》[6]。随着国际上对本病认识的不断深入、相关诊疗指南的更新以及评价方法的逐渐完善，该文内容已不能满足临床试验设计与评价的现实需要。对此，笔者系统研究了全球哮喘防治创议（global initiative for asthma, GINA）、国内外相关诊疗指南、临床试验技术指导原则、临床试验方案或报告，结合本团队的实践经验，从临床定位、有效性评价、试验总体设计、诊断标准、受试者的选择与退出、治疗方案和安全性观察等方面进行系统整理，为临床及科研工作者在本病的中药临床试验设计中提供借鉴和参考。同时，也为中华中医药学会标准化项目——《儿童支气管哮喘中药临床试验设计与评价技术指南》的制定奠定基础。 1 临床定位 Part.1 主要有2种。一是缩短急性发作期时长或缓解哮喘发作症状，分别以哮喘急性发作缓解比例/时间、哮喘发作症状评分为主要评价指标，也可将肺功能指标，如一秒用力呼气容积（forced expiratory volume in one second, FEV₁）较基线变化值作为关键次要指标[4,7]；二是协同控制或控制哮喘非急性发作期病情，以哮喘控制评估工具[如儿童哮喘控制测试（childhood asthma control test, C-ACT）]评分或哮喘良好控制率、肺功能指标（如FEV₁）为主要评价指标[8]。 2 试验总体设计 Part.2 采用多中心临床研究的设计方法。考虑到哮喘疾病特点和伦理要求，建议在应急治疗和基础治疗前提下，采用安慰剂/极低剂量对照，或开展剂量对照研究[9]。定位于缩短急性发作期时长或缓解哮喘发作症状的试验，也可选择已上市中药作对照，建议做优效设计；或阳性药（丙卡特罗）作对照，建议做差异性设计或非劣效设计[5]。定位于控制哮喘非急性发作期病情的试验，也可选择已上市中药作对照，建议做优效设计；或选择阳性药[如ICS、ICS与长效β₂受体激动剂（long-acting beta-2 agonist, LABA）的复合制剂或白三烯受体拮抗剂（leukotriene receptor antagonists, LTRA）]作对照，建议做非劣效设计或差异性设计[10]。 根据适应证范围和研究需要，一般采用分层区组随机设计。分层因素主要包括年龄段（如<6岁、6~11岁、≥12岁）、哮喘病情严重程度或哮喘急性发作严重程度等。 3 诊断标准与中医辨证标准 Part.3 西医诊断标准建议参照《儿童支气管哮喘诊断与防治指南（2025）》[1]及《Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2025》[11]。《儿童支气管哮喘诊断与防治指南（2025）》[1]指出，哮喘的诊断及急性发作严重程度均以6岁为界。6岁以下儿童BA的诊断，在GINA的基础上增加哮喘危险因素的诊断条目。由于6岁以下儿童哮喘症状多不典型，且难以进行肺功能检测，故其诊断主要依据哮喘危险因素、病情严重程度、抗哮喘治疗反应、特异性体质等综合判断。 儿童BA的中医辨证标准，建议参照《儿童哮喘中医诊疗指南（修订）》[12]执行。 4 受试者的选择与退出 Part.4 4.1 受试人群与入选标准 一般以符合儿童BA西医诊断、分期标准和中医辨证标准的2~11岁（<12岁）儿童为受试人群。根据中药人用经验、哮喘临床分期、肺功能检查与量表评估需要，可将年龄下限定为4岁或6岁以上[9]；也可将12~16岁儿童/青少年纳入受试人群。制定入选标准时，还应注意： 缩短急性发作期时长或缓解哮喘发作症状的试验，因病毒诱发的哮喘起病稍缓、病程较长，契合中医药、儿童特点，可以考虑选择入选其中轻、中度哮喘急性发作或进入"黄区"的患儿[13]； 控制哮喘非急性发作期病情的试验，应选择症状尚未得到良好控制、病情为轻度或/和中度的持续性哮喘患儿[8,14]；正在接受控制治疗者，应规律接受固定剂量维持治疗至少4周； 为避免干扰疗效评价，可能需要对急性发作病程、诊前用药等予以限定[8,14]。 4.2 排除标准 基于儿童支气管哮喘疾病特点的排除标准，主要包括但不限于： 可能引起哮喘症状的其他疾病，包括肺炎，先天性喉、气管、支气管异常，先天性心血管异常，异物吸入，心源性哮喘，纵隔气道周围肿物压迫，胃食管反流，喉返神经麻痹，以及肺部变态反应性疾病（如过敏性肺炎、变态反应性支气管曲霉菌病、肺嗜酸性粒细胞增多症、过敏性肉芽肿）等[2]； 非典型哮喘，包括咳嗽变异性哮喘、胸闷变异性哮喘； 已出现哮喘较严重并发症，包括但不限于：呼吸系统并发症，主要包括支气管扩张、肺不张、呼吸衰竭、自发性气胸及皮下气肿和纵膈气肿等；其他系统并发症，主要包括肺源性心脏病及由于缺氧引起头痛、头晕、意识模糊、昏迷等神经系统症状等[15-16]； 重度持续哮喘或难治性哮喘患儿，除非作为适应证，一般均应排除； 以轻中度急性发作为适应证时，已应用全身糖皮质激素，或对规范增加缓解药物无反应，或既往有危及生命的哮喘发作，曾给予气管插管、机械通气治疗，或过去1年中曾因哮喘严重发作紧急就医或住院的患儿； 若基础治疗或应急治疗中包含ICS，应考虑排除近期曾发生严重消化道出血的患儿； 使用过同类中药，影响疗效评价者等； 对制剂使用存在问题的患儿，如不能正确使用气雾剂。 4.3 试验干预终止标准 为保护受试者，应制定试验干预终止标准，包括： 受试儿童发生过敏反应或严重不良事件，经研究者判断需终止给药； 试验过程中，受试儿童因病情加重需改变治疗方案，如哮喘急性发作加重至重度或危重度，或经规范的应急缓解治疗，病情缓解时间短于3~4h；或持续哮喘需要进行持久升级治疗及短程加强治疗，或每日按需使用β₂受体激动剂≥10揿、持续2d等； 出现哮喘严重并发症，或合并其他疾病，影响疗效和安全性评价者。 5 给药方案 Part.5 5.1 用药方法 根据试验药物作用特点、既往临床经验及前期研究结果，结合研究目的，确定各年龄段给药的剂量、次数和疗程。儿童用药年龄段，建议在基础上，结合《诸福棠实用儿科学》年龄分期[2]及前期人用经验等，做出决定。定位于缩短急性发作期时长或缓解哮喘发作症状的试验，疗程一般设为5~7d[5]，或更长时间[9]；定位于控制哮喘非急性发作期病情的试验，疗程一般较长通常为数周至数月。 5.2 基础治疗与合并用药 基础治疗与允许合并用药的选择，既要考虑临床治疗的基本需求和伦理学要求，又要避免天花板效应。 基础治疗：对于轻、中度哮喘发作或轻、中度病情的持续哮喘患儿，建议将正在使用的控制治疗，在试验期间维持药物种类、剂量和使用方法不变； 应急缓解治疗：试验过程中，应允许应急、按需使用吸入性短效β₂受体激动剂（short-acting beta-2 agonist, SABA）和ICS缓解症状，但需要如实记录药名、使用数量、使用原因和时间等，建议尽量统一使用药物的种类与使用方法（如雾化吸入、气雾剂/干粉剂吸入），减少混杂； 允许合并使用的药物：合并变应性鼻炎，因症状需要使用药物者，可使用局部喷剂用药，不可全身性用药；合并其他疾病，应允许使用相应的治疗药物，但应尽量避免影响疗效评价； 禁用的药物与治疗：原则上不允许使用基础控制治疗、应急缓解治疗及对照治疗以外的其他抗哮喘药物及治疗。例如：白三烯调节剂（如孟鲁司特钠），长效抗胆碱能药物（如异丙托溴铵、噻托溴铵），茶碱类药物（如氨茶碱、多索茶碱、茶碱缓释片），抗过敏、抗组胺药物（如酮替芬、氯雷他定、阿司咪唑、氮卓司汀、特非那定、曲尼司特），以及具有平喘作用的中药与中医外治法等。 6 有效性评价 Part.6 6.1 评价指标 缩短急性发作期时长或缓解哮喘发作症状的试验：应分别以哮喘发作缓解比例/时间、哮喘发作症状评分较基线变化值作为主要评价指标[4,9]，也可将肺功能指标（如FEV₁）较基线变化值作为关键次要指标[9]。次要疗效指标包括但不限于： 不作为主要指标或关键次要指标的其他指标； 其他肺功能指标[如FEV₁/用力肺活量（forced vital capacity, FVC）、呼气峰值流速（peak expiratory flow, PEF）日变异率][5,17]； 重度哮喘发作发生率或中国儿童哮喘行动计划（China Childrens Asthma Action Plan, CCAAP）进入"红区"的哮喘患儿比例[18]； 呼出气一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide, FeNO）检测值[17]； 缓解药物（SABA、ICS）使用次数； 血清免疫球蛋白（如IgE）、炎症因子（如IL-4、IL-5等）相关指标较基线的变化情况[4]； 嗜酸粒细胞计数（Eosinophils, EOS）较基线的变化情况[4]； 治疗后中医证候疗效（有效率）、中医证候积分较基线的变化值。 控制哮喘非急性发作期病情的试验：应以基于哮喘控制评估工具[如C-ACT、哮喘控制问卷（asthma control questionnaire 7-item version, ACQ-7）]的评分或哮喘良好控制率、肺功能指标（如FEV₁），共同作为主要评价指标[8,19]。次要指标包括但不限于： 未作为主要指标的其他指标（如C-ACT、ACQ-7评分）； 其他肺功能指标（如FEV₁/FVC、PEF周平均日变异率）[8]； 哮喘急性发作次数[8,20]； 标准化儿科哮喘生命质量调查问卷[Paediatric Asthma Quality of Life Questionnaire      (Standardised), PAQLQ (S)]评分变化值[21]； FeNO检测[19]； 缓解药物（SABA、ICS）使用次数[20]； 血清免疫球蛋白（如IgE）、炎症因子（如IL-4）相关指标较基线的变化情况[20]； 治疗后中医证候疗效（有效率）、中医证候积分较基线的变化值。 6.2 指标观测方法 哮喘急性发作症状评分[3]：参照《CCAAP·悠然呼吸APP哮喘日志》。受试者通过日志卡对哮喘急性发作症状（喘息、气促、咳嗽、胸闷及夜间因哮喘憋醒等），按照"无、轻、中、重"分级记录。 肺功能检测： FEV₁、FEV₁/FVC：6岁及以上患儿采用肺通气功能测量方法（肺量计法），测量并记录FEV₁、FEV₁/FVC数值[22-23]。入组前的肺功能检测，因诊断需要做支气管舒张试验时，应测量支气管舒张前后FEV₁的变化值。若FEV₁增加≥12%，则为支气管舒张试验阳性。试验观察期访视点的肺功能检测，需在当日使用药物前进行检测，且检测时间较基线避免相差2h以上； PEF日变异率/PEF周平均日变异率：使用峰流量计，采用昼夜检查法，通过日志卡记录，监测哮喘病情变化趋势。PEF周平均日变异率需连续监测至少7d；其作为诊断指标（原文此处截断，通常以PEF日变异率>13%等作为参考）。 儿童哮喘控制水平： C-ACT[24]：用于评估4~11岁儿童的哮喘控制水平的测试问卷，4周测评1次。C-ACT包括7个问题（4题由儿童回答，3题由家长回答），总分27分。≥23分提示哮喘完全控制；20~22分提示哮喘部分控制；≤19分提示哮喘未得到妥善控制。12岁以上儿童及成人使用哮喘控制测试（ACT）：总分25分，≥20分提示哮喘控制良好；16~19分提示哮喘控制不佳；5~15分提示哮喘控制很差； ACQ-7[25]：用于评估6~16岁儿童哮喘控制水平，每周测量1次，需将7个问题的得分相加后取平均值。总分范围为0~6分，≤0.75分提示控制良好；0.75~1.5分提示未良好控制；≥1.5分提示未控制； 改良中文版儿童呼吸和哮喘控制测试（Test for Respiratory and Asthma Control in Kids, TRACK）[26]：用于5岁以下儿童的客观评估哮喘控制水平的量化工具，4周测评1次。通过5个问题评估5岁以下儿童哮喘控制水平，总分0~100分，≥80分提示哮喘控制良好； 哮喘控制水平分级[1]：通过评估近4周的哮喘症状和缓解药物使用情况，来确定哮喘控制水平，分为良好控制、部分控制、未控制三级。 FeNO检测[27]：使用FeNO分析仪测量并记录FeNO数值。FeNO水平与气道嗜酸粒细胞炎症密切相关，可协助判断患儿是否存在II型炎症、预测哮喘急性发作风险等。 PAQLQ (S)[28]：是2012年由Elizabeth Juniper教授团队与法国MAPI生命质量研究机构合作研发。PAQLQ (S)有2种版本：一个是推荐11至17岁的儿童和青少年使用的自我施测版本[PAQLQ (S)-SA]，由受试者自行填写；另一个是推荐7至11岁儿童使用的访谈者施测版本[PAQLQ (S)-IA]，由受过培训的研究者询问儿童填写。PAQLQ (S)为1周测评1次，共有23道题，涵盖3个维度，包括症状10题、活动受限5题和情感8题。该问卷采用7分制评分法，1分为最差，7分为最好，总分为3个维度得分的平均值。 中医证候分级量化表[6,12]：分为主症（喘息、气促、咳嗽、胸闷、夜间因哮喘憋醒、咯痰）及次症，按程度分级记分。 并发症 呼吸系统：主要包括气道感染（如支气管炎、肺炎）、支气管扩张、肺不张、呼吸衰竭、自发性气胸，以及皮下气肿、纵膈气肿等； 其他系统：主要包括肺源性心脏病、过敏性支气管肺曲霉菌病、生长发育迟缓、以及因缺氧引起的头痛、头晕、意识模糊、昏迷等神经系统症状； 药物相关：主要包括糖皮质激素、β₂受体激动剂及LTRA相关的并发症等[15-16]。 6.3 相关指标定义 哮喘发作缓解：定义为哮喘发作症状（喘息、气促、咳嗽、胸闷、夜间憋醒等）消失，或达到哮喘发作前状态，西医控制治疗方案不变（如有），随访1周，病情稳定[3]； 哮喘良好控制：参照《儿童支气管哮喘诊断与防治指南（2025）》[1]，可定义为4周内无须使用应急缓解药，未见哮喘症状（喘息、气促、胸闷、咳嗽、夜间喘憋）及活动受限。参照不同哮喘控制评估工具，可分别定义为ACT/C-ACT评分≥20，或ACQ评分≤0.75，或TRACK总分≥80分； 哮喘急性发作：定义为患儿喘息、气促、胸闷、咳嗽及夜间因哮喘憋醒等症状突然发生，或原有症状急剧加重[1]； 中医证候有效：参照《中药新药临床研究一般原则》[29]制定，通常指证候疗效指数≥50%为有效。 7 安全性观察 Part.7 一般只需选用常规安全性指标，包括临床不良事件、实验室理化检查、生命体征等。根据处方特点、毒性试验及前期临床研究结果等，可以选择有针对性的安全性指标。化学药常作为中药临床试验的基础治疗、应急用药或对照药，可能出现相关的安全性问题。本团队更新完善了哮喘药物相关不良反应，主要包括： ICS常见的不良反应：主要包括咳嗽（尤其是吸入时）、嘶哑（声音变沙哑）、咽炎、口腔念珠菌感染（鹅口疮）、唇周皮炎、舌肥大、口干及咽部刺激感；生长抑制、肾上腺轴抑制（可能引发低血糖、低血压）、骨矿密度下降（长期大剂量吸入可能影响骨骼发育）、皮肤变薄、紫癜、血糖代谢改变等； SABA的相关不良反应：主要包括心悸、手颤、低血钾等； LTRA相关不良反应：主要包括头痛、恶心、呕吐、转氨酶升高等，个别患儿还可能出现嗜睡、精神神经症状等。 8 试验流程 Part.8 针对非急性发作期的试验，必要时可考虑设计1~4周的导入期，以对诊前用药进行洗脱，并稳定基线；导入方式可以采用基础治疗或安慰剂[30]；导入期内出现哮喘急性发作者，应按照规范的流程处理，不再纳入。 治疗观察期：针对急性期的试验，可每3~7d设一个访视时点。应设立《受试者日志》，每日记录哮喘相关症状变化情况，或每日早、晚进行肺功能PEF测定等。针对非急性发作期的试验，控制哮喘非急性发作期病情的试验，应每2~4周设一个访视时点。 随访期：根据试验目的和指标观察需要，考虑是否进行有效性随访。针对急性期的试验，症状消失或用药结束后应至少随访24h；针对非急性发作期的试验，一般随访3~6个月。试验中出现不良事件应按规范记录和随访。 9 试验的质量控制 Part.9 做好以下几点： 制定肺功能检测和FeNO检测的标准操作流程，试验前对检查医生、受试儿童及其家长进行培训； 应对研究者及研究人员开展方案及相关附属文件、评估量表等内容的培训； 设立《受试者日志》，急性发作期日志卡的内容可包括PEF测定值、哮喘发作症状评分等；非急性发作期日志卡的内容可包括PEF测定值、缓解药使用次数、哮喘急性发作次数及PAQLQ (S)等。应根据选择的评估工具，做好测量方法的解释和培训工作，规定填写时间和填写人。研究人员应对《受试者日志》填写情况及时核查。 10 总结与展望 Part.10 本文从临床定位、有效性评价、试验总体设计、诊断标准与中医辨证标准、受试者的选择与退出、治疗方案、试验流程、安全性观察及试验的质量控制等方面，系统阐述了中药治疗儿童BA临床试验设计与评价的技术要点。对于急性发作期的临床定位，提出了以"缩短急性发作期时长"为方向，以"哮喘急性发作缓解比例/时间"为主要评价指标，尤其适用于病毒诱发的哮喘发作。病毒诱发的哮喘起病稍缓、病程较长，更契合中医药、儿童特点[31]。试验设计方面，考虑到哮喘疾病特点和伦理要求[32]，建议在应急治疗和基础治疗前提下，采用加载设计；可采用分层区组随机，分层因素主要包括年龄段（如<6岁、6~11岁、≥12岁）、哮喘病情严重程度或哮喘急性发作严重程度等。国内哮喘的诊断及急性发作严重程度均以6岁为界。由于6岁以下儿童哮喘症状多不典型，且难以进行肺功能检测，故其诊断主要依据哮喘危险因素、病情严重程度、抗哮喘治疗反应等综合判断。国内外新药研发及临床研究多以6和12岁为节点，故建议2~11岁（<12岁）符合诊断及辨证儿童为受试人群，也可根据中药人用经验、肺功能检查与量表评估需要，对其年龄、病情严重程度及病程进行限定。根据处方特点、毒性试验、前期临床研究结果、哮喘相关并发症及基础治疗常用化药的安全性风险，合理设计安全性观察指标。 本研究尚存在一些局限性。主要是针对缓解期（预防哮喘急性发作的试验，多以一年内哮喘急性发作次数为主要评价指标，虽具有较高的临床价值，也有相应的文献报告，但因所研究的中药制剂多非哮喘专用，特异性不高，暂未采纳）。此外，针对非急性发作期预防哮喘复发的试验，可选择慢性持续期症状良好控制或临床缓解期患儿，以降级/停止治疗后的哮喘症状复发比例为主要评价指标，但迄今尚缺乏临床研究实践的支持。 参考文献 [1] 中华医学会儿科学分会呼吸学组, 中华儿科杂志编辑委员会, 中国医药教育协会儿科专业委员会. 儿童支气管哮喘诊断与防治指南(2025)[J]. 中华儿科杂志, 2025, 63(4): 324-337.  [2] 王天有, 申昆玲, 沈颖. 诸福棠实用儿科学[M]. 9版. 北京: 人民卫生出版社, 2022.  [3] 国家呼吸系统疾病临床医学研究中心, 中华医学会儿科学分会呼吸学组哮喘协作组, 中国医药教育协会儿科专业委员会, 等. 中国儿童哮喘行动计划临床应用专家共识[J]. 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