Phase Ib/II Study to Investigate the Safety and Efficacy of Afatinib When Administered As Therapy in Fanconi Anemia Patients with Unresectable and / or Metastatic Locoregionally Advanced Squamous Cell Carcinoma of the Oral Cavity, Oropharynx or Hypopharynx or Larynx.

This research study is a phase Ib/II, single-arm, non-randomized, non-blind, multicenter study designed to determine whether Afatinib is effective and safe in patients with locoregionally unresectable and / or metastatic HNSCC with Fanconi Anemia.
The main hypothesis, based on preclinical evidence, is that treatment with afatinib, an epithelial growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitor (TKI), could be an effective treatment option to control cancer for patients with FA - HNSCC.

开始日期2024-11-08

申办/合作机构

Fundacio Institut De Recerca De L'Hospital De La Santa Creu I Sant Pau

NCT06085755 / Recruiting临床1/2期IIT

Ph 1/2 Study of Trastuzumab Deruxtecan(T-DXd) and Afatinib Combination in HER2-low Advanced Gastric Cancer(VIKTORY-2)

Despite recent advances, the prognosis of patients with advanced gastric cancer remains poor. At present, regimens that combine a platinum and fluorouracil agent either alone or in combination with a third drug such as epirubicin or taxane constitute the most effective treatment option in the first-line metastatic setting, resulting in a median OS of approximately 10 months. In the second-line setting, ramucirumab (a vascular endothelial growth factor receptor 2 antagonist) was recently approved by the United States Food and Drug Administration, and has demonstrated modest activity in patients with advanced gastric or GEJ adenocarcinoma who progressed after first-line platinum- or fluoropyrimidine-containing chemotherapy. Median OS was 5.2 months in the ramucirumab group versus 3.8 months in the placebo group.
At the updated DCO of 03 June 2020 in the DS8201-A-J202 (DESTINY-Gastric01) study in HER2-positive GC or GEJ adenocarcinoma subjects assigned to T-DXd 6.4 mg/kg, T-DXd further demonstrated clinically meaningful efficacy. The median OS was 12.5 months for the T-DXd group and 8.9 months for the physician's choice group (HR = 0.60, 95% CI: 0.42, 0.86). In a prespecified subgroup analysis, the percentages of patients with an objective response were analyzed in HER2-low group. The response rate in HER2 2+ was 29% (8 of 28) with T-DXd monotherapy.
Refer to the figure below for the response rate in HER2-low group in previous DESTINY trials.
This is a two part, phase I/Ⅱ, open-label, single center study of afatinib in combination with T-DXd, in 2L/3L gastric cancer patients with HER2-low. The study design allows an investigation of combination dose of afatinib with T-DXd, with intensive safety monitoring to ensure the safety of the patients.

开始日期2024-09-30

申办/合作机构

Samsung Medical Center

NCT06494189 / Recruiting临床1期IIT

A Prospective, Single-arm Clinical Study of Low-dose Radiotherapy Plus Tislelizumab in Combination With Afatinib for Neoadjuvant Treatment of Surgically Resectable Head and Neck Squamous Carcinoma

The purpose of this study was to evaluate the safety and tolerability of low-dose radiotherapy plus tislelizumab in combination with afatinib neoadjuvant therapy for patients with surgically resectable squamous carcinoma of the head and neck.

开始日期2024-06-28

申办/合作机构

四川大学华西医院（四川省国际医院）

100 项与马来酸阿法替尼相关的临床结果

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100 项与马来酸阿法替尼相关的转化医学

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100 项与马来酸阿法替尼相关的专利（医药）

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2,072

项与马来酸阿法替尼相关的文献（医药）

2025-01-01·NEOPLASIA

A novel regimen for pancreatic ductal adenocarcinoma targeting MEK, BCL-xL, and EGFR

Article

作者: Licht, Jonathan ; Trevino, Jose G ; Hughes, Steven J ; Zheng, Guangrong ; Trevino, Jose G. ; Huo, Zhiguang ; Tushoski-Alemán, Gerik W ; Zhang, Peiyi ; Han, Song ; Allegra, Carmen ; Zhou, Daohong ; Hughes, Steven J. ; George, Thomas J. ; George, Thomas J ; Tushoski-Alemán, Gerik W.

Oncogenic KRAS signaling plays a critical role in pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) biology. Recent studies indicate that the combination of MEK and BCL-xL inhibition is synthetically lethal and holds promise for some types of solid cancers, however, patient response was poorly observed in PDAC predominantly due to amplified EGFR signaling. Here, we leverage the advantage of the combinational treatment strategy and designed a triplet regimen targeting the comprehensive RAS activation networks through simultaneously blocking MEK/BCL-xL/EGFR. The cytotoxicity of trametinib (MEK inhibitor), DT2216 (BCL-xL degrader) and afatinib (pan-EGFR inhibitor) and their combination was tested in patient-derived, primary PDAC cells using a live cell imaging system. Patient-derived xenograft (PDX) model was employed for the evaluation of the therapeutic efficacy and safety of the combinational regimen. Targeted pathway cascades activities were analyzed using multiplex phosphor-immune assays. In vitro comparisons showed the addition of afatinib as a third agent was statistically superior compared to a doublet of trametinib+DT2216 in suppressing cell growth and inducing cell death in all cell lines tested. This triplet similarly demonstrated significant superiority over the doublet of MEK/BCL-xL inhibition in the in vivo murine model. The triplet regimen was well tolerated in vivo. Overall tumor growth rates were significantly reduced in doublet treatment compared to controls, and further reduced in the triplet treatment group. Pathway analysis revealed the addition of afatinib in triplet regimen further inhibited PI3K/AKT effectors of p90RSK, p70S6K, and GSK3α/β along with a secondary pathway of P38 MAPK. Our study identifies an important contribution of EGFR inhibition to elevate the response of PDAC, supporting a clinical assessment of this triplet combination in patients.

2024-12-01·NEOPLASIA

Specifying the choice of EGFR-TKI based on brain metastatic status for advanced NSCLC with EGFR p.L861Q mutation

Article

作者: Li, Jun-Jun ; Liao, Jun ; Zhang, Li ; Zhuang, Wei-Tao ; Pang, Lan-Lan ; Fang, Wen-Feng ; Li, Meng-Di ; Huang, Yi-Hua ; Li, Bing

BACKGROUND:

In-depth insight into the genomic features of the uncommon EGFR p.L861Q mutant NSCLC is scarcely performed, and no consensus on the preferred treatment strategy has been established. Moreover, the therapeutic implications of EGFR-TKI stratified by clinical and molecular features remained largely unknown.

METHODS:

A multi-center NGS database comprising 44,993 NSCLC samples was utilized for the genomic landscape profiling of EGFR p.L861Q mutation. Furthermore, a real-world cohort of 207 patients harboring EGFR p.L861Q mutation with complete treatment history was curated for comprehensive clinical analysis.

RESULTS:

L861Q is prevalent in approximately 2.1% of EGFR-mutated NSCLC and is typically co-mutated with EGFR p.G719X on the same allele (20%) and exhibits co-occurrent EGFR copy number amplification in approximately 17% of cases. In the first-line setting, afatinib and third-generation EGFR-TKI have been shown to yield notably superior treatment outcomes compared to first-generation EGFR-TKI (1^st vs.2^nd vs.3^rd generations, ORR: 15.8% vs.56.5% vs.46.7%, P=0.01; median PFS: 6.4 vs.13.5 vs.15.1 months, P=0.002). This finding consistently held for patients without CNS metastases (1^st vs.2^nd vs.3^rd generations, median PFS:6.0 vs.18.2 vs.14.1 months, P=0.003). In contrast, third-generation EGFR-TKI demonstrated superior efficacy compared to afatinib or first-generation TKI among the subgroup of brain metastasis (Pooled 1^st/2^nd-generation vs.3^rd-generation TKI, brain ORR:0.00% vs.33.33%; median PFS:7.9 vs.19.3 months, P=0.021). Additional concurrent EGFR mutations or EGFR amplification did not yield a discernible impact on the efficacy of EGFR-TKI.

CONCLUSIONS:

The present study comprehensively elucidates the molecular features of EGFR p.L861Q mutation and underscores the optimal therapeutic choice of first-line EGFR-TKI based on brain metastatic status.

2024-11-01·LUNG CANCER

Afatinib plus bevacizumab combination after osimertinib resistance in advanced EGFR-mutant non-small cell lung cancer: Phase II ABCD-study

Article

作者: Morita, Satoshi ; Kijima, Takashi ; Takase, Naoto ; Mori, Masahide ; Tamiya, Motohiro ; Yamanaka, Yuta ; Kibata, Kayoko ; Sakai, Kazuko ; Katakami, Nobuyuki ; Nishio, Kazuto ; Hata, Akito

INTRODUCTION:

Many clinical studies showed a synergy of epidermal growth factor receptor (EGFR)-tyrosine kinase inhibitors (TKIs) and vascular endothelial growth factor inhibitors. We hypothesized afatinib plus bevacizumab exerts clinical potency after developing various osimertinib resistant mechanisms.

METHODS:

EGFR-mutant non-small cell lung cancer patients were enrolled after osimertinib resistance. Afatinib at 30-40 mg/day and bevacizumab at 15 mg/kg tri-weekly were administered until progression. Plasma/histologic rebiopsied samples after osimertinib failure were analyzed to examine resistant mechanisms: gene alterations/copy-number gain using cancer personalized profiling by deep sequencing.

RESULTS:

Between January 2018 and October 2020, 28 patients were enrolled. Response and disease control rates were 17.9 % and 78.6 %, respectively. Median duration of response was 9.0 (range, 4.2-22.3) months. Median progression-free and overall survivals were 2.7 and 9.3 months, respectively. Twenty-eight (100 %) plasma and/or 21 (75 %) histologic rebiopsies identified: 17 (61 %) TP53; 15 (54 %) T790M; 9 (32 %) uncommon EGFR; 9 (32 %) MET; 6 (21 %) C797S; 3 (11 %) BRAF; 2 (7 %) HER2; 2 (7 %) KRAS; and 2 (7 %) PI3K mutations. One (17 %) of 6 C797S patients showed complete response. Three (33 %) of 9 uncommon EGFR-mutated patients achieved radiographic response. Neither 15 T790M-positive nor 6 EGFR downstream signaling mutations: BRAF; KRAS; or PI3K-positive patients responded, but 5 (38 %) of 13 T790M-negative patients responded. Adverse events ≥ grade 3 and incidence ≥ 5 % were: hypertension (29 %); proteinuria (7 %); and diarrhea (7 %). There were neither treatment-related death nor interstitial lung disease.

CONCLUSIONS:

Selected population could obtain clinical benefit from afatinib plus bevacizumab, based on rebiopsy results after osimertinib resistance.

180

项与马来酸阿法替尼相关的新闻（医药）

2024-11-20

·精准药物

一文看懂7种激酶抑制剂类型及筛选策略

自2001年以来，蛋白激酶抑制剂格列卫（伊马替尼）是第一个获得FDA批准的药物，标志着针对BCR-ABL癌症治疗的重大突破，并预示着蛋白激酶抑制剂在肿瘤学和其他治疗领域的兴起。在过去的二十多年中，FDA共批准多达88种小分子抑制剂（截止到2024年8月30日），其中靶向蛋白激酶83种，靶向脂质激酶5种，详见图3。大多数获批的小分子激酶抑制剂通过结合目标的ATP结合位点来抑制蛋白激酶的活性。此外，变构抑制剂和共价抑制剂也是重要的发展方向，它们通过模拟蛋白激酶的自然调控机制，提供高特异性和治疗潜力。根据早期报告，我们将小分子蛋白激酶抑制剂分为七个主要类别: I型：这些抑制剂可以与激活环中的氨基酸残基形成氢键，通常与ATP竞争性结合。 I½型：I½型抑制剂与ATP结合位点结合，但与I型抑制剂相比，与激活环的相互作用较弱。 II型：II型抑制剂与激酶的DFG-out构象结合，这通常在激酶的非活跃状态下观察到。这些抑制剂可以稳定这种非活跃状态，从而抑制激酶活性。我们进一步将I½型和II型拮抗剂细分为A和B两个亚型。A型药物延伸过守门残基进入背部凹槽。相反，B型药物不延伸进入背部凹槽。根据不完整的数据表明，这种差异的可能意义是A型拮抗剂与其酶靶标结合的停留时间比B型阻断剂更长。图1. Type I和TypeII结合位点 III型和IV型：变构抑制剂也是蛋白激酶抑制剂开发中的一个重要方向。根据变构抑制剂的结合位点是否靠近激酶的ATP结合位点，它们可以被分为III型和IV型抑制剂。III型抑制剂的结合位点靠近激酶的ATP结合位点，所有经过临床验证的MEK1/MEK2抑制剂都属于这一类。IV型抑制剂的结合位点则离ATP结合位点更远，包括ABL抑制剂如ABL001和AKT1抑制剂如MK-2206。 V型：V型抑制剂是针对性共价不可逆抑制剂，它们与激酶的特定氨基酸残基形成共价键，导致激酶永久性失活。 VI型：针对激酶的假激酶域。假激酶约占所有人类激酶的10%，被定义为缺乏一个或多个必需的保守催化基序的激酶，因此被预测为催化活性不活跃。尽管缺乏催化活性，假激酶的突变或其表达的失调已被与多种疾病联系起来，尤其是癌症和自身免疫疾病。因此，假激酶被认为是一类重要的新兴药物靶标。 Type VII型：靶向激酶的胞外结构域。图2. Type III, IV, VI, VII抑制剂结合位点示意图小分子蛋白激酶抑制剂（PKIs）的未来前景是充满希望的。随着新药的不断开发，大约有110种新型激酶处于临床试验阶段，这表明这一领域仍有很大的未开发潜力。未来的研究将集中在克服药物抗性、优化药代动力学和药效学特性以及个性化治疗上。联合疗法也将成为提高疗效的重要策略，通过将PKIs与其他治疗方法结合，可能有效地解决药物抗性问题。图3. FDA批准的蛋白激酶抑制剂 ICE拥有用于筛选各种类型抑制剂的蛋白质，并且提供相应的筛选服务。进入下面的链接或通过我们的网站发送消息来了解更多信息：https://protein.ice-biosci.com/ ABL抑制剂在2003年，Kuriyan和Superti-Furga的研究小组报告称，肉豆蔻酰基团参与了ABL1和ABL2激酶的自我调节：通过与ABL1激酶域C-叶中的内部“肉豆蔻酰结合位点/口袋”结合，共价连接到ABL1 N-末端的肉豆蔻酰基团，诱导了一个组装的非活跃状态，即SH1,SH2,SH3自抑单元。这种在ABL1中观察到的自我抑制机制可以与BCR片段融合后丧失，BCR片段取代了包含肉豆蔻酰化位点的ABL1的N-末端帽区域，从而导致BCR-ABL1的组成性激活。这种组装的非活跃状态与II型抑制剂如Imatinib和Olverembatinib不同，他们是通过直接结合DFG-out环构象来稳定激酶域的非活跃构象。通过与肉豆蔻酰位点相互作用来抑制ABL1激酶的药物将比ATP竞争性酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）更具选择性，并且不会受到由于非靶激酶抑制而引起的不良事件的影响，因此可能具有良好的耐受性。图4. ABL非活性状态下的最小自抑结构图5. Rebastinib, Imatinib 和 Olverembatinib 为ABL II型抑制剂，ABL001为ABL type IV型抑制剂。 MEK1抑制剂 RAF/MEK/ERK通路是控制细胞生理的核心，其失调与许多癌症有关。因此，构成这一途径的蛋白一直受到强烈的药物发现和开发努力的影响。变构MEK抑制剂（Allosteric MEK inhibitors, MEKi）对RAF/ MEK/ERK通路信号通路具有复杂的作用，在临床上与BRAF抑制剂联合应用于恶性黑色素瘤。变构MEKi可以通过至少四种不同机制中的一种或多种来阻断RAF/MEK/ERK信号通路的激活：1)通过与uMEK结合并诱导阻止其与RAF结合；2)允许uMEK与RAF结合，使MEK稳定于抗磷酸化构象；3)通过阻止RAF释放pMEK，阻止ERK磷酸化；4)抑制游离pMEK以阻断其磷酸化ERK的能力。研究结果表明，MEK抑制剂除抑制MEK外还对BRAF/MEK复合物起抑制作用。图6. MEK1变构抑制剂结合位点图7. Selumetinib, Trametinib,和Avutometinibe 是III 型MEK1抑制剂 EGFR抑制剂吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼和奥西替尼已被批准用于治疗EGFR激酶中存在激活突变的非小细胞肺癌，但由于迅速产生的耐药性，最常见的是由T790M突变产生许多不良反应。而EAI045不直接与EGFR的ATP结合位点竞争，而是结合到EGFR激酶域的“C-螺旋外”（C-helix out）构象的变构位点。在EGFR的不对称二聚体中，激活子亚基的C-叶与接收子亚基的N-叶相互作用，导致接收子亚基的C-螺旋向内移动，形成活跃构象。EAI045通过稳定C-螺旋在外的位置，阻止这种构象变化，从而抑制EGFR的活性。在突变型EGFR中，由于突变导致的构象变化，二聚体的形成可能更加频繁。EAI045通过阻断这种二聚体相互作用，减少了EGFR的激活。由于EAI045的高度选择性，它不太可能抑制其他非靶标激酶，这可能减少了因非特异性抑制而产生的不良反应。因此，EAI045提供了一种新的治疗策略，尤其适用于那些对传统ATP竞争性酪氨酸激酶抑制剂产生耐药的癌症患者，有望改善治疗效果并减少副作用。图8. 变构型EGFR抑制剂的结构与结合方式图9. Afatinib和Osimertinib 为EGFR共价抑制剂。BLU-945 为I型抑制剂，EAI-045是III抑制剂。 AKT抑制剂 AKT家族蛋白在细胞信号传导中扮演着核心角色，它们参与调节细胞增殖、存活、生长、代谢和血管生成等关键生物学过程。AKT属于AGC超家族，具有N端的PH结构域、激酶结构域和C端的调节区域。在生长因子的刺激下，PI3K的激活导致AKT转移到质膜上，并在T308和S473两个位点发生磷酸化，这一过程分别由PDK1和mTORC2催化，是AKT激活的关键步骤。在多种癌症中，AKT的激活常常是由于上游基因如PIK3CA的突变或扩增，以及PTEN的失活或丢失。此外，AKT基因本身的突变，如AKT1的E17K突变，也能导致其病理性激活，这种突变改变了AKT的脂质结合特异性，导致其在细胞膜上的异常定位和持续的信号传导。最新的研究表明，在没有上游信号的情况下，AKT的PH结构域和激酶结构域之间的相互作用使其保持在一种自抑制的闭合状态，这阻止了PDK1对T308位点的磷酸化。而当接收到上游信号时，AKT会从这种自抑制状态转变为开放状态，使得磷酸化和激活成为可能。研究者通过对大量人类肿瘤样本的分析发现，PH-KD接触位点的突变在癌症中是存在的，这种突变破坏了PH和KD之间的相互作用，可能是AKT在癌症中激活的一种新机制。更重要的是，这些肿瘤特异性的突变不仅能够激活AKT，还可能改变肿瘤对变构AKT抑制剂的敏感性，这对于开发新的癌症治疗策略具有重要意义。图10. ATK两种不同激活方式图11. ATK变构抑制剂结合位点图12. Capivasertib 为I 型AKT抑制剂，MK2206为IV AKT 型AKT抑制剂 JAK抑制剂酪氨酸激酶2（TYK2）是Janus家族激酶（JAK）的成员，该家族还包括JAK1、JAK2和JAK3。JAK家族的非受体酪氨酸激酶在介导引起炎症的众多细胞因子信号传导中被认为是至关重要的。因此，JAK激酶的小分子抑制剂有望成为治疗各种严重炎症性和自身免疫性疾病的有效疗法。迄今为止，进入开发阶段的小分子JAK抑制剂绝大多数都是活性位点导向的抑制剂，它们通过结合JAK蛋白催化域（也称为JH1或“Janus同源1”域）的腺苷三磷酸（ATP）位点，阻止ATP、下游磷酸化和随之而来的信号传导途径，从而抑制激酶的催化活性。相比之下，BMS-986165选择性地结合TYK2的假激酶（JH2）域并通过变构机制抑制其功能，与之前的JAK抑制剂有所不同。由于这种独特的机制，BMS-986165与所有其他报道的JAK/TYK2抑制剂高度分化，实现前所未有的对TYK2的选择性，特别是对JAK1、JAK2和JAK3的选择性。图13. BMS-986165与TYK2 JH2共晶结构图14. BMS-986165为TYK2 VI 型抑制剂 BTK抑制剂共价 BTK 抑制剂与 BTK 的 ATP 结合口袋内的半胱氨酸481（C481）残基形成不可逆的共价键。BTK 抑制导致 PLCγ2 等主要下游信号通路的激活受损，阻止恶性 B 细胞增殖并促进细胞凋亡。此类已批准的抑制剂包括伊布替尼、阿卡替尼和泽布替尼。临床前分析显示，共价抑制剂对 C481S 突变细胞几乎没有活性，对获得性耐药性的患者构成潜在挑战。新的可逆BTK 抑制剂旨在最大限度地减少副作用和减少耐药性。Pirtobrutinib是目前FDA批准的第一个也是唯一一个非共价、可逆的BTK抑制剂。LP-168能够通过共价结合抑制野生型BTK和通过非共价结合抑制耐药突变型BTK，从而抑制B细胞受体信号传导通路，阻断B淋巴细胞的异常增殖、分化和存活。另一种针对 BTK 的新兴治疗选择是使用 BTK 降解剂NX-2127 目前正在复发或难治性 B 细胞恶性肿瘤中进行 1 期临床试验。尽管大多数CLL (chronic lymphocytic leukemia) 患者对单药治疗 BTK 抑制剂有多年的反应，但需要持续治疗，并且最终会发展出 BTK 或 PLCγ2 的耐药突变。共价抑制剂特别容易受到 C481 突变的影响，因为它们依赖于与该残基的结合。非共价 BTK 抑制剂克服了这一限制，但仍易受到新型 BTK 激酶结构域突变的影响。BTK L528W、V416L 和 A428D 被归类为激酶功能受损的耐药突变，而 BTK C481S 和 T474I 被归类为激酶功能完整突变。BTK 降解剂仍在进行临床试验，但早期结果表明它们可以克服激酶受损和激酶熟练的获得性 BTK 耐药突变，但尚不清楚它们是否可以靶向下游 PLCγ2 激活突变。图15. FDA批准的BTK抑制剂图16. Ibrutinib和Acalabrutinib 为BTK共价抑制剂，Pirtobrutinib为BTK I型抑制剂参考文献 1. Lu X, Smaill JB, Ding K. New Promise and Opportunities for Allosteric Kinase Inhibitors. Angew Chem Int Ed Engl. 2020 Aug 10;59(33):13764-13776. 2. 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2024-11-20

·ioncology

乳腺癌HER2 ADC相关的HER2耐药机制

点击上方蓝字关注我们人表皮生长因子受体2（HER2）在乳腺癌的发生发展中扮演着重要角色，作为大分子单克隆抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的研发热点之后，近年来，众多抗体偶联药物（ADC）也将HER2作为靶点。ADC的常见耐药机制可总结四类——抗体介导的耐药、药物转运受损、溶酶体功能破坏和有效载荷相关的耐药[1]。然而，在HER2表达的乳腺癌中，使用ADC治疗也可发生与HER2靶点相关的几种耐药机制。 △乳腺癌常见的ADC耐药机制（图源：参考文献[1]）一、HER2结合受损 HER2结合受损是导致ADC耐药性的一个重要机制。这种结合受损可能由多种因素引起，严重影响了ADC的治疗效果。首先，HER2的可溶性截断胞外域（由HER2脱落产生）的生成，会导致HER2的胞内域（如p95HER2）的残留[2]。高水平的p95HER2与曲妥珠单抗耐药相关，而且同样可以导致T-DM1药物敏感性降低。这是因为p95HER2的存在可能干扰了ADC与HER2的正常结合，从而减少了药物的有效递送。其次，膜结合型糖蛋白黏蛋白4（MUC4）也被认为是T-DM1耐药的一个来源。肿瘤坏死因子α（TNFα）诱导的MUC4上调，会通过掩盖曲妥珠单抗的表位，损害ADC的结合并抑制抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC）。在临床试验中，MUC4阳性的肿瘤与不利的无病生存期（DFS）相关，进一步证实了MUC4在T-DM1耐药中的临床相关性[3]。通过沉默MUC4可以恢复对T-DM1的敏感性，这表明MUC4的调控可能是克服耐药性的一个潜在策略。二、HER2异质性 HER2异质性是指同一肿瘤内HER2表达或扩增状态的不同，这是HER2+乳腺癌中ADC耐药的另一个重要机制。HER2异质性可以通过荧光原位杂交（FISH）等技术进行识别，表现为HER2扩增的肿瘤细胞比例在5%至50%之间，或存在HER2阴性的肿瘤区域[4]。 HER2异质性在HER2低级别扩增和HER2表达模糊的乳腺癌中更为常见。T-DM1在面对具有HER2异质性的肿瘤时，疗效有限。在KRISTINE试验中，没有HER2异质性的患者对T-DM1治疗有反应，而在探索性生物标志物分析中，HER2异质性肿瘤的病理完全缓解（pCR）率较低[5]。此外，一项针对早期乳腺癌患者的II期试验也表明，HER2异质性与T-DM1耐药相关，其中HER2非扩增细胞的比例是关键因素[6]。 HER2异质性不仅影响ADC的疗效，还可能与染色体不稳定性和染色体非整倍体相关。染色体非整倍体是癌症中多药耐药的一个已知原因，也是预后不良的一个指标。因此，HER2异质性可能通过促进染色体非整倍体的形成，进一步加剧T-DM1的耐药性[7]。三、HER2下游信号通路失调 PI3K/Akt和mTOR信号通路是与癌症发展相关的重要HER2下游通路。该通路的上调是抗HER2治疗耐药的一个已知机制。在该通路中，首先，PTEN是肿瘤抑制基因，作为该通路的负调控机制。在T-DM1耐药的BT-474M1细胞中，PTEN呈表达降低状态。体外研究显示，使用PI3K抑制剂GDC-0941能够重新使T-DM1耐药的BT-474M1细胞敏感[8]。再者，该通路中的PIK3CA突变与早期HER2+/激素受体+乳腺癌的不良预后显著相关[9]。然而，在晚期HER2+乳腺癌中，PIK3CA突变状态对T-DM1治疗的无进展生存期（PFS）的影响存在矛盾结果。EMILIA、TH3RESA等研究显示，T-DM1作为二线或后线治疗，PIK3CA突变状态对T-DM1治疗的临床疗效影响不显著[10-11]。研究者认为这可能由于对于经过多线治疗的患者，同时发生HER2扩增和PIK3CA突变的肿瘤比例较小。此外，其他酪氨酸激酶与HER2共享的下游信号通路异常也可能导致T-DM1耐药。例如，（1）HER3配体heregulin（NRG-1b）在某些细胞系中通过诱导HER2-HER3异二聚化并激活下游PI3K信号通路，降低了T-DM1的细胞毒性[12]；（2）ROR1阳性细胞比ROR1阴性细胞表现出更高的T-DM1耐药性。ROR1过表达由T-DM1治疗诱导，并通过Hippo/YAP通路和干细胞性及自我更新特性的增加导致T-DM1耐药[13]。（3）YES1是非受体酪氨酸激酶，其扩增导致对包括T-DM1在内的HER2靶向药物的耐药，添加YES1抑制剂可以使耐药细胞恢复HER2敏感性[14]。四、HER2不稳定性 HER2对于ADCs被运输到溶酶体至关重要，因为ADCs在溶酶体中经历降解并释放细胞毒性载荷。然而，HER2存在内吞缺陷，导致快速循环，这影响了ADCs的有效运输。在T-DM1耐药的JIMT-1细胞中，由于内体回收过多，溶酶体转运不足，更多的ADCs被转移到回收途径并返回细胞膜，而不是被运输到溶酶体[15]。此外，HER2的膜稳定性和信号传导与热休克蛋白90（HSP90）伴侣密切相关。HER2+乳腺癌细胞上过度活跃的HER2需要HSP90的伴侣作用来维持其稳定性，而抑制HSP90则促进HER2经历泛素依赖的降解。不可逆的酪氨酸激酶抑制剂如奈拉替尼已被证明可以通过从HER2上解离HSP90并触发泛素化来诱导HER2的内体-溶酶体内吞作用[16]。这种机制被进一步应用于提高ADC的效力，例如不可逆的泛HER激酶抑制剂（如奈拉替尼、阿法替尼）与T-DM1联合使用。这种联合疗法在体外增强了T-DM1的活性，并在一项临床试验（NCT01494662）中得到验证，该试验中的一名HER2扩增型乳腺癌患者在T-DM1进展后使用该联合疗法表现出部分缓解[17]。 △乳腺癌ADC相关的HER2耐药机制（图源：参考文献[1]）综上所述，HER2+乳腺癌中ADC耐药性的产生涉及多个复杂机制。为了克服这些耐药性并提高治疗效果，需要深入研究这些机制的分子基础并开发相应的干预策略。通过联合使用多种靶向疗法、开发新型ADC和其他类型的靶向疗法，以及深入研究HER2不稳定性的分子机制等措施，有望为HER2+乳腺癌患者提供更加有效的治疗方案并改善其预后。声明：材料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士参考 CN-147620 Expiration Date: 2025-11-17 参考文献上下滑动查看更多内容 [1]Chen YF, Xu YY, Shao ZM, Yu KD. Resistance to antibody-drug conjugates in breast cancer: mechanisms and solutions. Cancer Commun (Lond). 2023;43(3):297-337. doi:10.1002/cac2.12387 [2]Nami B, Wang Z. HER2 in Breast Cancer Stemness: A Negative Feedback Loop towards Trastuzumab Resistance. Cancers (Basel). 2017;9(5):E40 [3]Mercogliano M, De Martino M, Venturutti L, Rivas M, Proietti C, Inurrigarro G, et al. TNFα-Induced Mucin 4 Expression Elicits Trastuzumab Resistance in HER2-Positive Breast Cancer.Clin Cancer Res. 2017;23(3):636–48 [4]Hamilton E, Shastry M, Shiller S, Ren R. Targeting HER2 heterogeneity in breast cancer. Cancer Treat Rev. 2021;100:102286. [5]de Haas S, Hurvitz S, Martin M, Kiermaier A, Lewis Phillips G, Xu J, et al., editors. Abstract P6-07-09: Biomarker analysis from the neoadjuvant KRISTINE study in HER2-positive early breast cancer (EBC). Poster Session Abstracts; 2017: American Association for Cancer Research. [6]Filho O, Viale G, Stein S, Trippa L, Yardley D, Mayer I,et al. Impact of HER2 Heterogeneity on Treatment Response of Early-Stage HER2-Positive Breast Cancer: Phase II Neoadjuvant Clinical Trial of T-DM1 Combined with Pertuzumab.Cancer Discov. 2021;11(10):2474–87. [7]Sauveur J, Conilh L, Beaumel S, Chettab K, Jordheim L, Matera E, et al. Characterization of T-DM1-resistant breast cancer cells.Pharmacol Res Perspect. 2020;8(4):e00617 [8]Li G, Guo J, Shen B, Yadav D, Sliwkowski M, Crocker L, et al.Mechanisms of Acquired Resistance to Trastuzumab Emtansine in Breast Cancer Cells. Mol Cancer Ther. 2018;17(7):1441–53. [9]Harbeck N, Nitz U, Christgen M, Kuemmel S, Braun M,Biehl CM, et al. LBA13 Predictive impact of biomarkers on pCR and survival after de-escalated neoadjuvant T-DM1 with or without endocrine therapy (ET) vs. trastuzumab+ET in HER2+/HR+ early breast cancer: WSG ADAPT TP trial. Ann Oncol. 2021;32:S1285. [10]Kim S-B, Wildiers H, Krop IE, Smitt M, Yu R, Lysbet de Haas S, et al. Relationship between tumor biomarkers and efficacy in TH3RESA, a phase III study of trastuzumab emtansine (T-DM1)vs. treatment of physician’s choice in previously treated HER2-positive advanced breast cancer. Int J Cancer.2016;139(10):2336-42 [11]Baselga J, Lewis Phillips G, Verma S, Ro J, Huober J, Guardino A, et al. Relationship between Tumor Biomarkers and Efficacy in EMILIA, a Phase III Study of Trastuzumab Emtansine in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. Clin Cancer Res.2016;22(15):3755-63 [12]Phillips GDL, Fields CT, Li G, Dowbenko D, Schaefer G, Miller K, et al. Dual Targeting of HER2-Positive Cancer with Trastuzumab Emtansine and Pertuzumab: Critical Role for Neuregulin Blockade in Antitumor Response to Combination Therapy. Clin Cancer Res. 2014;20(2):456-68 [13]Islam S, Uddin M, Noman A, Akter H, Dity N, Basiruzzman M, et al. Antibody-drug conjugate T-DM1 treatment for HER2+ breast cancer induces ROR1 and confers resistance through activation of Hippo transcriptional coactivator YAP1.EBioMedicine. 2019;43:211-24. [14]ang L, Wang Q, Xu P, Fu L, Li Y, Fu H, et al. YES1 amplification confers trastuzumab-emtansine (T-DM1) resistance in HER2-positive cancer. Br J Cancer. 2020;123(6):1000-11. [15]Loganzo F, Tan X, Sung M, Jin G, Myers J, Melamud E,et al. Tumor cells chronically treated with a trastuzumabmaytansinoid antibody-drug conjugate develop varied resistance mechanisms but respond to alternate treatments. Mol Cancer Ther. 2015;14(4):952–63. [16]Zhang Y, Zhang J, Liu C, Du S, Feng L, Luan X, et al. Neratinib induces ErbB2 ubiquitylation and endocytic degradation via HSP90 dissociation in breast cancer cells. Cancer Lett. 2016;382(2):176-85. [17]Li B, Michelini F, Misale S, Cocco E, Baldino L, Cai Y, et al. HER2-Mediated Internalization of Cytotoxic Agents in ERBB2 Amplified or Mutant Lung Cancers. Cancer Discov.2020;10(5):674-87 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

抗体药物偶联物临床2期临床1期临床结果

2024-11-12

·今日头条

纳入肺癌诊疗指南的国研新药-舒沃替尼闯美成功，疾病控制率超90%

近日，我国自研的一款EGFR外显子20插入突变（EGFR exon20ins）的靶向药物——舒沃替尼（Sunvozertinib），已正式向美国食品药品监督管理局（FDA）提交了新药申请（NDA），用于经治的EGFR exon20ins局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗。此前该药曾先后获得中美的突破性疗法认定（BTD），舒沃替尼也成为了EGFR exon20ins肺癌领域，首个且目前唯一斩获中、美BTD大满贯的抗癌新药！一、舒沃替尼片：同时获中美认证的肺癌靶向药舒沃替尼片（Sunvozertinib，舒沃哲®，代号DZD9008）于2023 年 8 月，获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于在铂类化疗期间或之后出现病情进展的局部晚期或转移性EGFR exon20ins非小细胞肺癌（NSCLC）成年患者的治疗。值得一提的是，舒沃替尼片也是我国首个获批上市的国研EGFR外显子20插入突变（EGFR exon20ins）的靶向疗法。 2024年4月，该药被列入《2024版中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南》，作为EGFR exon20ins 非小细胞肺癌（NSCLC）后线治疗的唯一Ⅰ级推荐方案。二、EGFR exon20ins肺癌的新曙光，半数患者达到客观缓解舒沃替尼本次获批主要是基于2024ASCO年会上公布的一项2期WU-KONG1临床试验（NCT03974022）的关键结果。本次共入组184例存在EGFR外显子20插入突变（exon 20ins）的经治非小细胞肺癌（NSCLC）患者，所有患者均接受过晚期NSCLC的铂类化疗，将其按1:1的比例随机接受200mg或300mg的舒沃替尼治疗。结果显示：最佳客观缓解率（ORR）高达54.3% ，完全缓解（CR）率达2.9% ，疾病控制率（DCR，包括CR、PR和疾病稳定）高达90.8% ！其中，接受300mg剂量舒沃替尼治疗的患者（n=107），最佳总体缓解率（ORR）达 53.3% （97.5%CI,42.0%-64.3%），确认的ORR达到 44.9% （97.5%CI,34.0%-56.1%）。最佳完全缓解（CR）率为 2.8% ；确认的CR率为1.9%；部分缓解（PR）率高达 50.5% 。此外，36.4%的患者达到病情稳定（SD）（详见下图）。 ▲图源“JCO”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除三、舒沃替尼为EGFR-TKI耐药的晚期肺癌患者带来曙光，无进展生存超7个月舒沃替尼不仅对携带EGFR exon20ins的肺癌患者表现出显著疗效，而且在 EGFR-TKI 耐药的情况下，也具有一定的治疗效果。近期，《转化医学杂志》报道了一个携带 EGFR 外显子 18 delE709_T710insD突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，在对阿法替尼、奥希替尼产生原发性耐药性的情况下，接受舒沃替尼治疗后，表现出显著的临床和放射学反应，不仅有效控制了脑转移，并最终奇迹般获得疾病缓解。 1、个人史及诊断结果该患者为一位43岁男性，有近10年的吸烟史，因右侧肩痛3个月就诊，胸部计算机断层扫描（CT）发现右下叶肺肿块，伴弥漫性多发性肺转移（图B）、 4R区和右肺门纵隔淋巴结肿大。脑部MRI示多灶性病变，且水肿明显（图B）；同位素骨扫描显示存在多处骨转移。最终病理活检确诊为右肺腺癌伴多发性转移（IV期），ctDNA（循环肿瘤DNA）测序发现存在 EGFR外显子18DelE709_T710insD突变（仅占非小细胞肺癌突变总数的0.16%左右，但目前尚无获批的特定靶向疗法）、 TAP1、TP53、JAK3、FGFR2突变。 2、既往治疗该患者既往曾接受过多种治疗，包括阿法替尼 [曾短暂达到部分缓解（PR）（图1C）]、全脑放疗（WBRT）、奥希替尼、化疗免疫联合抗血管生成药物治疗（培美曲塞、卡铂、贝伐单抗、替雷利珠单抗）等，但均未有效控制病情进展，不仅出现新的颅内病变，而且因严重治疗副作用（如疼痛、头晕等），而无法耐受全身治疗，同时体能状态（PS）下降至3分。 3、舒沃替尼治疗后，无进展生存超7个月考虑到目前尚无其他针对EGFR外显子18 DelE709_T710insD突变且适合该患者的靶向药，加之舒沃替尼对EGFR exon20ins肺癌的治疗效果显著，抱着最后一丝希望，该患者开始入组接受舒沃替尼治疗。舒沃替尼治疗2个月后，复查结果显示： 1）颅内转移灶缩小：该患者颅内右下叶肿块，出现不同程度缩小（图F）。 2）症状改善：该患者头晕、头痛症状明显减轻（PS = 1），总体反应达到部分缓解（PR）。且截至数据统计时止，该患者无进展生存期（PFS）已超过7个月。 ▼患者治疗史及肿瘤病变反应的时间线 ▲图源“BMC”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除注： ①图A：治疗时间线； ②图B–G：患者结节的计算机断层扫描（CT）图像、脑部磁共振成像（MRI）。四、小编寄语我国抗癌新药的研发速度，正以前所未有的中国速度，迈向世界前列！除了舒沃替尼外，还有多款针对EGFR突变的抗癌新药正在研发或即将上市,为晚期肺癌患者带来了新的希望与选择！全球肿瘤医生网小编温馨提示广大癌友，即便是标准治疗方案失败，亦或是现有治疗药物耐药，也要考虑出现新药靶点的可能。如果您还想了解抗癌新药的更多信息，也可将基因检测报告、近期病理检查、治疗经历等，提交至全球肿瘤医生网医学部，进行初步评估。五、参考资料 [1]Yang J C H,et al.A multinational pivotal study of sunvozertinib in platinum pretreated non-small cell lung cancer with EGFR exon 20 insertion mutations: Primary analysis of WU-KONG1 study[J]. 2024. https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.8513 [2]Ding K,et al.Sunvozertinib overcoming resistance to afatinib and osimertinib in lung adenocarcinoma harboring an EGFR exon 18 DelE709_T710insD mutation[J]. Journal of Translational Medicine, 2024, 22(1): 761. https://translational-medicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12967-024-05522-y [3]https://www.onclive.com/view/fda-approval-sought-for-sunvozertinib-in-pretreated-egfr-exon-20-advanced-nsclc 本文为全球肿瘤医生网原创，未经授权严禁转载

临床结果ASCO会议突破性疗法CSCO会议上市批准

100 项与马来酸阿法替尼相关的药物交易

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KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D09733	马来酸阿法替尼	L01XE13	DB08916

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
鳞状非小细胞肺癌	美国	Boehringer Ingelheim GmbH	2016-04-15
EGFR阳性非小细胞肺癌	欧盟	Boehringer Ingelheim International GmbH	2013-09-25
EGFR阳性非小细胞肺癌	冰岛	Boehringer Ingelheim International GmbH	2013-09-25
EGFR阳性非小细胞肺癌	列支敦士登	Boehringer Ingelheim International GmbH	2013-09-25
EGFR阳性非小细胞肺癌	挪威	Boehringer Ingelheim International GmbH	2013-09-25
转移性非小细胞肺癌	欧盟	Boehringer Ingelheim International GmbH	2013-09-25
转移性非小细胞肺癌	冰岛	Boehringer Ingelheim International GmbH	2013-09-25
转移性非小细胞肺癌	列支敦士登	Boehringer Ingelheim International GmbH	2013-09-25
转移性非小细胞肺癌	挪威	Boehringer Ingelheim International GmbH	2013-09-25
非小细胞肺癌	欧盟	Boehringer Ingelheim International GmbH	2013-09-25
非小细胞肺癌	冰岛	Boehringer Ingelheim International GmbH	2013-09-25
非小细胞肺癌	列支敦士登	Boehringer Ingelheim International GmbH	2013-09-25
非小细胞肺癌	挪威	Boehringer Ingelheim International GmbH	2013-09-25
EGFR 外显子 19 缺失突变型非小细胞肺癌	美国	Boehringer Ingelheim GmbH	2013-07-12
EGFR外显子21替代突变非小细胞肺癌	美国	Boehringer Ingelheim GmbH	2013-07-12
EGFR突变的非小细胞肺癌	中国台湾	Boehringer Ingelheim GmbH	-

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
局部晚期头颈部鳞状细胞癌	临床3期	新加坡	Boehringer Ingelheim International GmbH	2014-12-22
局部晚期头颈部鳞状细胞癌	临床3期	新加坡	Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co., KG	2014-12-22
局部晚期头颈部鳞状细胞癌	临床3期	韩国	Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co., KG	2014-12-22
局部晚期头颈部鳞状细胞癌	临床3期	韩国	Boehringer Ingelheim International GmbH	2014-12-22
晚期非小细胞肺癌	临床3期	中国	Boehringer Ingelheim GmbH	2013-09-30
晚期非小细胞肺癌	临床3期	中国香港	Boehringer Ingelheim GmbH	2013-09-30
晚期非小细胞肺癌	临床3期	印度	Boehringer Ingelheim GmbH	2013-09-30
晚期非小细胞肺癌	临床3期	新加坡	Boehringer Ingelheim GmbH	2013-09-30
晚期非小细胞肺癌	临床3期	中国台湾	Boehringer Ingelheim GmbH	2013-09-30
腹泻	临床3期	美国	Boehringer Ingelheim GmbH	2013-04-01

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


JPRN-UMIN000037452 (Gio-Tag Japan, ESMO2024) 人工标引	N/A	EGFR阳性非小细胞肺癌 EGFR T790M	119	sequential afatinib to osimertinib	選鏇窪淵遞夢網鬱膚願(鹽夢鹽製壓鏇遞醖繭構) = 網獵觸衊築範齋鹽憲構鏇淵鏇窪鹹蓋鏇醖選壓 (窪觸憲衊鹽廠顧廠襯鏇 ) 更多	积极	2024-09-14
				sequential afatinib to osimertinib (EGFR Del-19 mutations)	選鏇窪淵遞夢網鬱膚願(鹽夢鹽製壓鏇遞醖繭構) = 齋選夢繭衊齋製鹽顧壓鏇淵鏇窪鹹蓋鏇醖選壓 (窪觸憲衊鹽廠顧廠襯鏇 )
ESMO2024	N/A	脊索瘤 phosphoproteomic TUPAC scores \| EGFR activity \| type I IFN signature	100	Afatinib	構膚艱鏇壓膚窪廠觸憲(憲夢鬱鑰構襯簾糧壓鬱) = 鏇襯遞遞積艱鹽醖構鹽鑰壓鹽顧願襯艱構膚鬱 (願鹹鹽鏇構襯遞鹹觸壓 )	积极	2024-09-14
				Placebo	構膚艱鏇壓膚窪廠觸憲(憲夢鬱鑰構襯簾糧壓鬱) = 廠鬱壓顧網製淵繭醖醖鑰壓鹽顧願襯艱構膚鬱 (願鹹鹽鏇構襯遞鹹觸壓 )
WCLC2024 人工标引	N/A	EGFR突变的非小细胞肺癌	343	Afatinib	廠壓襯繭醖餘膚繭築鬱(鹽鬱夢齋窪範夢夢網願) = 窪選鹽鏇鏇構構觸鹹憲構鑰憲願選鹹鏇壓網窪 (餘艱襯範醖壓遞餘蓋糧, 29.4 ~ 32.9)	积极	2024-09-07
				Osimertinib	廠壓襯繭醖餘膚繭築鬱(鹽鬱夢齋窪範夢夢網願) = 衊顧鹽鑰構襯淵廠醖窪構鑰憲願選鹹鏇壓網窪 (餘艱襯範醖壓遞餘蓋糧 )
WCLC2024 人工标引	N/A	EGFR突变的非小细胞肺癌一线 EGFR Mutation	156	Afatinib	鏇繭鬱糧餘選選齋鏇窪(鹹蓋廠鑰繭繭餘淵鹹鑰) = 廠餘膚積築選鬱艱艱獵鏇憲膚鹽糧觸築簾淵範 (膚蓋鏇製膚鬱構齋鏇簾 ) 更多	不佳	2024-09-07
				Osimertinib	鏇繭鬱糧餘選選齋鏇窪(鹹蓋廠鑰繭繭餘淵鹹鑰) = 顧齋鏇膚蓋選夢觸膚網鏇憲膚鹽糧觸築簾淵範 (膚蓋鏇製膚鬱構齋鏇簾 ) 更多
JPRN-jRCTs031200021 (YAMATO study (TORG1939/WJOG12919L), ASCO2024)	临床2期	肺癌 \| 非小细胞肺癌 \| 非鳞状非小细胞肺癌一线	113	Afatinib followed by Osimertinib	衊鹽鑰鏇構鹽獵製齋壓(窪獵願襯築鹽憲範製鏇) = 顧淵憲膚膚觸艱鏇蓋鏇糧衊廠觸鹽範餘鏇壓鑰 (壓顧願製鹹遞遞鏇糧襯, 29.0 ~ 45.5) 更多	不佳	2024-05-24
				Osimertinib alone	衊鹽鑰鏇構鹽獵製齋壓(窪獵願襯築鹽憲範製鏇) = 構襯齋齋夢遞淵積範膚糧衊廠觸鹽範餘鏇壓鑰 (壓顧願製鹹遞遞鏇糧襯, 38.5 ~ 55.7) 更多
NCT02780687 (LUX-Bladder 1, Pubmed \| Br J Cancer) 人工标引	临床2期	晚期尿路上皮癌二线 ERBB1-3 alterations	-	Afatinib 40 mg/d (urothelial tract carcinoma carrying ERBB2 or ERBB3 (Erythroblastic leukaemia viral oncogene homolog of the human epidermal growth factor family of receptors) mutations or ERBB2 amplifications)	願遞艱膚鏇觸鹽鑰醖網(遞簾簾獵鏇鹹鏇鹹顧築) = 窪繭淵糧築鹹餘餘艱鹽蓋襯繭衊鑰網鬱淵鬱糧 (鑰醖網蓋繭鬱獵夢觸蓋 ) 更多	积极	2024-02-24
				EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) amplification positive tumours	願遞艱膚鏇觸鹽鑰醖網(遞簾簾獵鏇鹹鏇鹹顧築) = 製糧願糧鑰願製築壓願蓋襯繭衊鑰網鬱淵鬱糧 (鑰醖網蓋繭鬱獵夢觸蓋 ) 更多
ESMO_ASIA2023	N/A	肺癌 EGFR-mutated	599	Patients with afatinib-related adverse events	衊簾觸範積鹹衊願範蓋(餘鏇鬱鏇窪壓範餘醖鑰) = 鑰鹹獵糧衊獵醖醖淵蓋糧遞獵餘選鹹窪醖顧獵 (鬱壓憲獵簾襯製夢夢鑰 )	-	2023-12-02
				Patients without afatinib-related adverse events	衊簾觸範積鹹衊願範蓋(餘鏇鬱鏇窪壓範餘醖鑰) = 憲製蓋觸壓獵鹽醖簾壓糧遞獵餘選鹹窪醖顧獵 (鬱壓憲獵簾襯製夢夢鑰 )
NCT01522768 (CTgov)	临床2期	食管癌 \| 胃癌	42	Afatinib+Paclitaxel	糧蓋繭衊簾繭積糧蓋築(壓遞齋網鏇觸製選夢網) = 觸艱願夢鹽夢獵鹹糧獵衊衊網獵醖膚簾衊鹹積 (窪網選蓋餘顧壓製鏇鏇, 艱獵鏇遞衊鏇餘鹹夢鹹 ~ 衊壓構醖鹽築鹽鬱蓋蓋) 更多	-	2023-11-01
EUCTR2016-003411-34-BE (ESMO2023) 人工标引	临床2期	实体瘤 ERBB3 Mutation \| EGFR Mutation \| ERBB2 Mutation	45	Afatinib (EGFR mutated)	夢鹽遞觸繭憲範鑰壓網(壓襯獵淵鹹遞淵窪製鹹) = 觸製鹹繭鹹積獵積鑰願鑰鹹鏇繭餘選膚窪蓋齋 (鏇蓋鏇窪構夢獵積遞鬱 ) 更多	不佳	2023-10-21
				Afatinib (HER2 mutated)	夢鹽遞觸繭憲範鑰壓網(壓襯獵淵鹹遞淵窪製鹹) = 憲鹹襯餘鏇窪夢顧簾範鑰鹹鏇繭餘選膚窪蓋齋 (鏇蓋鏇窪構夢獵積遞鬱 ) 更多
NCT02795156 (CTgov)	临床2期	膀胱尿路上皮癌 \| 非小细胞肺癌 \| 头颈部肿瘤 ... 更多	100	Afatinib+Regorafenib+Cabozantinib (Arm 1)	艱簾鹹選壓範積齋憲鑰(醖鑰製網鬱簾壓遞蓋憲) = 鏇膚餘鹽襯膚蓋壓艱衊繭憲糧糧衊齋鹽壓網積 (選網廠衊願壓醖觸獵鏇, 觸願製構蓋憲繭鹹製繭 ~ 襯觸糧鏇壓構選艱網蓋) 更多	-	2023-09-15
				Afatinib+Regorafenib+Cabozantinib (Arm 2)	艱簾鹹選壓範積齋憲鑰(醖鑰製網鬱簾壓遞蓋憲) = 壓憲衊鹽網簾製鏇壓積繭憲糧糧衊齋鹽壓網積 (選網廠衊願壓醖觸獵鏇, 顧網鑰壓壓糧鹽鹽膚壓 ~ 糧窪衊襯夢簾衊壓衊襯) 更多