Afatinib Dimaleate

近期Journal of Thoracic Oncology（JTO, IF 20.8）发表了20周年系列综述，“Advances in the Basic Sciences in Thoracic Oncology in the Last 20 Years and Their Translational Impact”，回顾20年间在胸部肿瘤（肺癌、间皮瘤及胸腺恶性肿瘤）领域的关键进展。本期专注于分享肺癌领域内容，其余内容详见文末原文，若有学习需要，欢迎留言。 文章目录 摘要 本综述系统总结了 2005—2025 年间在肺癌、间皮瘤及胸腺上皮恶性肿瘤领域取得的关键进展。我们邀请多学科胸部肿瘤学专家共同参与，重点探讨基础科学的转化成果如何推动这些肿瘤在诊断、预后评估及治疗策略上的深刻变革。 过去二十年间，人们逐渐认识到，“肺癌”并非单一疾病，而是由在组织学、免疫学及基因组学层面高度异质的肿瘤所构成，这些差异深刻影响疾病的生物学行为及治疗反应。例如，程序性死亡配体 1（PD‑L1）表达已成为重要免疫特征，用于指导免疫治疗的选择。 流行病学研究显示，肺癌患者的一级亲属罹患肺癌的风险增加约 85%。随着生殖系致病性突变的识别不断增加，越来越多的肺癌被发现发生于携带易感基因的人群中，这提示早期筛查策略可能惠及其家属。 在强调遗传学作用的同时，研究者在携带 BAP1 及其他肿瘤抑制基因生殖系失活突变的人群中鉴定出一种与传统石棉相关间皮瘤截然不同的疾病类型，其中包括由基因融合驱动的新型间皮瘤。这些变异型间皮瘤具有独特的组织学与分子特征，通常侵袭性较低，对治疗更为敏感，使其成为精准医学策略的重要受益者。 对于罕见的胸腺上皮肿瘤，尽管整体进展相对有限，但随着对其生物学特征的深入理解，近年来已出现若干具有临床意义的治疗突破。引言 过去二十年间，胸部恶性肿瘤的预防、诊断与治疗经历了前所未有的快速发展。要全面概括全球无数科学家与临床医生在此期间所作出的所有里程碑式贡献几乎是不可能的。本综述难免有所取舍，对未能涵盖的工作，我们深表敬意，并不意味着其价值不重要。 国际肺癌研究协会（IASLC）在推动胸部肿瘤学的发展中发挥了核心作用。通过年度会议及在《Journal of Thoracic Oncology》等高影响力期刊上发表的研究成果，IASLC 促进了全球范围内知识的传播与实践的更新。本综述尝试将过去二十年的进展划分为若干主题板块，但我们也清楚，这些领域之间往往相互交织、界限并不绝对。 在此期间，肺癌的防治格局发生了深刻变革，涵盖预防、早期检测、精准诊断以及个体化治疗等多个方面。全球及美国的吸烟率持续下降，为肺癌防控奠定了重要基础。世界卫生组织的最新趋势报告显示，自 2000 年以来，全球成年烟草使用率稳步下降；在美国，成年吸烟率已从 2005 年的 20.9% 降至 2022 年的不足 11.5%。 基于低剂量 CT（LDCT）的群体级肺癌筛查已从概念验证走向成熟实践。美国国家肺癌筛查试验（NLST）首次证实，与胸片相比，LDCT 可将肺癌死亡率降低 20%，奠定了 CT 筛查的救命价值；这一结果随后在欧洲 NELSON 试验中得到强化。基于这些证据，国家与国际指南相继出台，明确了筛查适用人群，使肺癌的诊断阶段显著前移至更可治愈的早期。 与此同时，精准肿瘤学推动了非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的个体化。国际指南开始推荐常规开展肿瘤测序，以识别 EGFR、ALK、ROS1、BRAF、MET exon 14 skipping、RET、NTRK、HER2、KRAS G12C 等驱动基因，从而匹配高效口服靶向治疗，大幅改善患者生存与生活质量。 液体活检（cfDNA）进一步加速了诊疗流程，可在诊断及疾病进展时提供快速、微创的基因分型。FDA 批准的多项血浆检测方法及临床试验（如 AURA3）显示其与组织检测具有高度一致性，并能识别可操作的耐药突变（如 EGFR T790M），从而优化辅助治疗策略。 免疫肿瘤学同样带来了颠覆性进展。在晚期 NSCLC 中，PD‑1/PD‑L1 抑制剂取代化疗成为生物标志物选择患者的一线治疗；在铂类治疗失败后，免疫治疗显著改善生存。随后，免疫治疗进入联合治疗时代：在不可切除 III 期疾病中，化放疗后的 durvalumab 巩固治疗（PACIFIC 研究）显著延长 PFS 与 OS，并在真实世界中得到重复验证；在可切除疾病中，新辅助化疗联合免疫治疗（CheckMate‑816）提高了病理完全缓解率并改善无事件生存。 外科与放疗领域也同步取得重要进展。I 期肺癌的局部切除逐渐成为标准实践，机器人技术在诊断与手术中的应用不断扩大。立体定向体部放疗（SBRT）从实验性技术发展为医学上不可手术的 I 期 NSCLC 的治愈性治疗方式，在有限毒性的前提下实现持久局部控制，使治愈性治疗的边界得以拓展。 总体而言，这些创新共同将肺癌从一种几乎必然致命的疾病，重新定义为一种可通过早期检测、生物学驱动的个体化治疗与长期控制而有效管理的疾病，使“例外”逐渐成为“常态”。图 1 展示了过去二十年肺癌主要发现的时间轴。 对于更为罕见的间皮瘤与胸腺恶性肿瘤，由于其孤儿病特性，临床前研究与临床试验均面临显著挑战，产业界支持有限，因此新疗法的发展相对缓慢。这些疾病的进展几乎完全依赖有限的科研资助与慈善捐赠。 值得欣慰的是，随着西方国家在 20 世纪 80–90 年代大幅减少石棉暴露，过去二十年间美国、澳大利亚等国的间皮瘤发病率有所下降。然而，石棉仍然是胸膜间皮瘤（PM）的主要致病因素。 腹膜间皮瘤如今很少与石棉暴露相关，因为其历史上多发生于高剂量暴露者，而此类暴露在现代社会已极为罕见。研究显示，约 12%–15% 的间皮瘤由 BAP1 及其他基因的生殖系突变引起，这类疾病侵袭性显著更低，与石棉诱导的间皮瘤相比预后更佳，对患者及其家庭具有重要意义。 相比之下，散发性、通常由石棉诱导的间皮瘤治疗进展有限。在化疗基础上加入 bevacizumab 可将上皮样间皮瘤的中位生存期延长至约 18 个月。近期免疫治疗也带来数个月的生存改善，主要见于肉瘤样亚型；但其在上皮样亚型中的获益仍存在争议，近期《JTO》发表的两篇文章对此进行了深入讨论。 2008 年，Flores 等人证实，与胸膜外肺切除术相比，胸膜切除术可带来更佳的总体结局，从根本上改变了全球间皮瘤的外科治疗模式。然而，2011 年的一项 III 期试验质疑手术的价值，而近期另一项 III 期试验则提示手术可能弊大于利。这些试验已在《JTO》近期一篇由支持与反对手术的外科医生共同撰写的观点文章中得到全面讨论。本世纪前二十五年间间皮瘤的主要进展已在表 1 中总结。 胸腺上皮肿瘤（TETs）的发病率持续上升，部分归因于影像学带来的偶然发现及病理分类的改进，也可能反映真实的地区差异。过去二十年中，TETs（尤其是胸腺瘤）的生存率有所改善，得益于更早期的诊断、外科技术的进步以及对副肿瘤性自身免疫疾病管理的提升。 随着对其生物学特征的深入理解，包括全面基因组分析、肿瘤免疫学研究以及近期关于 TKIs 与免疫治疗的相关发现，人们期待未来能够识别更多可作为治疗靶点的分子。本世纪前二十五年 TETs 的主要发现已在图 2 中呈现。 流行病学肺癌 过去二十年间，肺癌的发病率呈持续下降趋势。吸烟行为的改变深刻影响了疾病的流行病学格局，使患者构成逐渐向女性、从不吸烟者以及腺癌类型倾斜。与此同时，低剂量 CT（LDCT）筛查的推广使更多患者在更早、更可治愈的阶段被诊断，从而显著改善了总体预后。 分子标志物的应用推动了治疗的精准化，使临床能够根据驱动基因状态制定个体化方案。免疫治疗的出现进一步重塑了晚期肺癌的治疗格局，使其从传统意义上的“难治性疾病”逐步转变为可长期控制的慢性病状态。外科领域中，肺组织保留手术的普及减少了术后并发症，使更多早期患者，包括伴有合并症或体重指数较高的人群，也能够接受手术治疗。间皮瘤 间皮瘤在全球范围内仍属罕见恶性肿瘤，在发病率中排名第 32 位，在死亡率中排名第 26 位（GLOBOCAN 2022）。过去三十年中，一些高收入国家的发病率出现小幅下降，反映了石棉暴露的减少；然而，由于疾病潜伏期极长，加之低收入地区石棉使用仍未完全停止，全球疾病负担依旧沉重。 在高收入国家，明确记录的职业性石棉暴露已不再常见，许多病例发生于难以追溯的环境暴露背景下。女性患者比例的上升可能提示矿物纤维环境暴露、既往放射治疗史或潜在遗传因素的影响（详见 Carbone 等综述）。 携带 BAP1 及其他肿瘤抑制基因生殖系失活突变的个体可发生家族性间皮瘤；此外，由基因融合驱动的间皮瘤——尤其是年轻女性的腹膜间皮瘤——在生物学、组织学及临床表现上均与传统石棉相关间皮瘤显著不同，需要采用更具针对性的诊疗策略。胸腺上皮肿瘤 胸腺上皮肿瘤的发病率呈逐年上升趋势，尤其是胸腺癌的增加更为明显。随着影像学检查的普及，更多患者在偶然检查中被早期发现；病理分类体系的不断完善也提高了诊断准确性。过去二十年中，TETs（尤其是胸腺瘤）的生存率出现温和改善。 促成这一改善的因素包括：更早期的诊断、更成熟的外科技术使更多患者能够实现完全切除，以及对副肿瘤性自身免疫疾病管理的提升。随着对 TETs 生物学特征的深入理解——包括全面基因组分析、肿瘤免疫学研究以及 TKIs 和免疫治疗的最新进展——未来有望识别更多可作为治疗靶点的分子。本世纪前二十五年间 TETs 的主要发现已在图 2 中总结。肺癌：环境因素与遗传易感性环境因素与肺癌 在《Journal of Thoracic Oncology》创刊 20 周年之际，环境因素在肺癌发生中的核心地位已毋庸置疑。肺部作为人体与外界空气直接接触的界面，其约 70 平方米的巨大表面积每天暴露于约 1 万升吸入空气中的污染物之下。即便空气中毒素或致癌物的浓度极低，长期累积的暴露仍会显著增加患癌风险。 烟草吸食仍是全球范围内导致肺癌的首要原因，全球吸烟者超过 10 亿人。基因组学研究进一步揭示了烟草烟雾的致突变效应：吸烟者的肺癌突变负荷显著高于从不吸烟者，且突变谱具有独特特征。 户外空气污染同样被明确认定为肺癌的致病因素。空气污染物混合物中包含多种已知致癌物，因此这一结论并不令人意外。2013 年，国际癌症研究机构（IARC）将环境空气污染及空气中颗粒物列为肺癌的确定致癌因素。基因组分析显示，从不吸烟者的肺癌突变谱会随空气污染暴露水平而变化，进一步支持了空气污染的致突变作用。 氡气及其放射性衰变产物是另一类已被确立的肺癌致病因素，且在室内环境中普遍存在。用于制定氡暴露防控政策的风险模型主要基于地下矿工的流行病学研究，近期在国际大型 PUMA 研究中得到更新与验证。 那么，到 2025 年，环境因素导致的肺癌负担究竟有多大？图 3 展示了 1990 至 2021 年间不同病因导致的全球肺癌死亡估计。吸烟仍然是最主要、最具破坏性的致病因素。 肺癌的遗传易感性 尽管烟草烟雾和环境暴露是肺癌的主要致病因素，但遗传因素同样发挥着重要作用。一项系统性综述显示，肺癌患者的一度亲属罹患肺癌的风险增加约 85%。家系分析与连锁分析进一步提供了存在高风险遗传基因的证据。 罕见的 TP53 和 RB1 生殖系突变与极高的肺癌发生风险相关。在部分携带 EGFR 突变且对靶向治疗耐药的家族性肺癌病例中，研究者发现了遗传性的 EGFR T790M 突变，该突变在从不吸烟者中尤其显著地提高患病风险。此外，HER2、MET、MAST1 以及部分表面活性蛋白（SFTA、SFTC）中的罕见变异也被报道会增加肺癌风险。 在高风险家族中进行的测序研究识别出多种对肺癌风险具有中到高度影响的罕见变异（图 4），包括 PRKN（PARK2）、ATM、FGF5 和 APOE 等基因。 基于人群病例的全基因组关联研究（GWAS）已鉴定出大量与肺癌风险相关的单核苷酸多态性（SNP）。这类研究最擅长发现常见变异，而这些变异通常单独对疾病风险的影响较小。然而，CHRNA5 和 CYP2A6 中的常见 SNP 对肺癌风险的影响最大，同时也影响吸烟行为，并降低戒烟成功率。多项临床研究显示，携带这些变异的个体在使用伐尼克兰或安非他酮等药物干预时获益更显著。 GWAS 还揭示了多条与肺癌风险相关的生物学通路，包括端粒维持、DNA 修复、免疫监视以及尼古丁代谢等。 尽管单个变异对公共卫生的影响有限，但识别这些变异有助于优化高风险人群的筛查、预防与治疗策略。LDCT 是少数能够降低总体死亡率及特异性死亡率的癌症筛查手段之一。然而，如何最佳识别最能从筛查中获益的高风险人群仍是持续研究的重点。 携带高风险遗传变异的个体应被视为重点筛查对象。例如，导致 Li‑Fraumeni 综合征的 TP53 生殖系突变显著增加肺癌风险，尤其是在吸烟者中；携带 RB1 生殖系突变的个体则具有极高的小细胞肺癌风险。然而，TP53 和 RB1 的突变均会增加对电离辐射的敏感性，因此建议 TP53 突变携带者采用 MRI 作为监测手段。 此外，携带影响吸烟行为的风险变异的个体对药物联合行为干预的反应最为显著。最后，结合多个 SNP 信息的多基因风险评分（PRS）可用于进一步优化 LDCT 筛查的适用阈值，尤其是在根据个体风险调整筛查起始年龄方面具有潜力。肺癌筛查 在 2005 至 2010 年间，尽管低剂量 CT（LDCT）筛查逐渐受到关注，但关于假阳性、过度诊断及辐射暴露的担忧限制了其推广。真正的转折点出现在 2011 年，美国国家肺癌筛查试验（NLST）公布结果：在 55–74 岁、吸烟史 ≥30 包年、当前吸烟或戒烟不超过 15 年的重度吸烟者中，年度 LDCT 相较胸片可使肺癌死亡率降低 20%，全因死亡率下降近 7%。这一发现迅速改变了美国的筛查政策。 2013 年，美国预防服务工作组（USPSTF）发布“B 级”推荐，建议 55–80 岁、吸烟史 ≥30 包年的现吸烟者或戒烟不超过 15 年者每年接受 LDCT 筛查，与 NLST 的风险特征保持一致。2015 年，Medicare 将 LDCT 纳入全国报销范围，使支付政策与 USPSTF 框架一致，并规范了共同决策及项目要求。 为提高筛查一致性并减少不必要的随访，美国放射学会于 2014 年推出 Lung‑RADS（2019、2022 年更新），用于标准化结节报告与管理。2022 年版本进一步优化了对囊性、胸膜旁/气道旁及感染性外观结节的处理策略，有助于降低假阳性率并简化随访流程。 国际证据随后到来。荷兰‑比利时 NELSON 试验（2020 年发表）显示，采用基于体积的 LDCT 协议和结节管理策略，可使男性肺癌死亡率降低约 24%，女性降低近 33%。NELSON 的结果强化了 LDCT 在美国以外地区的外部效度，并推动了后续指南的扩展。 2021 年，USPSTF 将筛查适用范围扩大至 50–80 岁、吸烟史 ≥20 包年的人群（仍限于现吸烟者或戒烟不超过 15 年者）。支持这一调整的模型与证据综述强调：扩大筛查可带来更大的死亡率获益、改善公平性（覆盖更多女性及在较低包年数即患肺癌的黑人群体），且在现代 LDCT 协议下风险可接受。Medicare 于 2022 年同步扩大报销范围，下调起始年龄与包年要求，并简化项目规定，使新标准得以在全国范围实施。 专业学会的指南也在持续更新。2023 年，美国癌症协会（ACS）建议 50–80 岁、吸烟史 ≥20 包年的现吸烟者或既往吸烟者每年接受 LDCT，并特别取消了“戒烟超过 15 年不再筛查”的限制，理由是戒烟超过 15 年后风险仍持续升高。尽管保险通常遵循 USPSTF，但 ACS 的更新显示出进一步扩大筛查范围的趋势。 尽管 NLST 与 NELSON 均提供了强有力的死亡率降低证据，但现实世界的筛查覆盖率仍然偏低。对 2022 年 BRFSS 数据的全国性分析显示，仅约 18% 的符合条件的美国成年人按时接受筛查，且存在显著的地区与人群差异。这凸显了扩大筛查可及性、优化共同决策、并在筛查项目中整合戒烟服务的迫切需求。 总体而言，2005–2025 年间，LDCT 筛查从争议走向共识： NLST 证明了 20% 的死亡率降低； NELSON 进一步强化并扩大了这一获益； USPSTF（2013–2021）与 CMS（2015–2022）逐步扩大并落实筛查适用范围； ACR Lung‑RADS（2014、2019、2022）实现了实践标准化； ACS（2023）推动更广泛的纳入标准。 未来的挑战在于确保基于证据的筛查真正惠及高风险人群，同时维持高质量、低伤害的筛查体系，并持续吸收结节管理与风险评估方面的最新进展。另一项重要挑战是如何利用筛查与其他生物标志物识别高风险非吸烟者，例如被动吸烟者，或如部分亚洲女性家族中 EGFR 突变高发的群体。肺癌的基因组学与靶向治疗 分子与细胞生物学的快速进展深刻改变了肺癌的治疗格局。致癌基因的发现以及“致癌基因成瘾”概念的提出，使这些基因的蛋白产物成为明确的治疗靶点。抑制这些致癌蛋白的药物利用了癌细胞的关键脆弱性，从而最大化抗肿瘤效应，同时减少对正常组织的损伤。 在肺腺癌中，约 64% 的肿瘤可检测到潜在可靶向的驱动基因。随着药物研发的加速，分子病理学家建立了稳健的基因检测平台，通过检测肿瘤与血液中的 DNA 和 RNA 来识别驱动基因，以匹配相应的靶向治疗。多重检测策略的优势使其成为标准实践，即在肺腺癌诊断时同时对血液和组织活检样本进行检测。 过去二十年间，全球研究已识别出一系列肺癌驱动基因，包括 EGFR、KRAS、BRAF、MET、HER2 的突变；ALK、RET、ROS1、NTRK、NRG1 的融合；以及 HER2 和 MET 的扩增。目前已有 41 种靶向治疗获批用于这些分子亚型。 肺癌突变联盟（LCMC）在推动对肺腺癌驱动基因的理解方面发挥了关键作用。其 LCMC1 研究（14 个美国中心，2009–2012 年）显示，64% 的完全分型肿瘤存在可操作的驱动基因，且匹配靶向治疗的患者生存期显著延长（中位 3.5 年 vs 2.4 年；调整后 HR = 0.69）。该项目标准化了 10 个驱动基因的检测，并将检测结果直接用于治疗选择与临床试验入组，使多重检测在真实世界中成为可行实践。 随后，LCMC 扩大了研究范围。多中心综合分析描绘了驱动基因的频率及共突变模式，为美国的临床实践与研究奠定了长期基线。LCMC2 进一步扩展检测范围（包括 RET 和 ROS1），并利用更大的数据集探讨更深层的问题，例如吸烟史与 TP53 状态如何影响不同驱动基因亚型的临床行为。 联盟还建立了突变特异性队列，明确了 BRAF 突变和 HER2 突变肺腺癌的临床病理特征与预后，推动了后续靶向治疗的开发与试验设计。值得注意的是，LCMC 同时关注公平性与生物学，报告了不同种族间驱动基因频率与结局的差异，为检测策略与医疗可及性提供了依据。最后，LCMC 对转移性 KRAS 突变肺腺癌进行了系统描述，为这一过去被视为“不可靶向”的群体提供了基线数据，使后续 KRAS 靶向策略的评估成为可能。 总体而言，LCMC 的贡献——包括前瞻性、多中心的基因组学‑治疗关联研究、严谨的驱动基因特异性队列，以及关注公平性的分析——奠定了当今肺腺癌治疗的基本预期：每一位晚期肺腺癌患者都应接受广泛的分子检测，并在可能的情况下接受与其驱动基因匹配的治疗。 在 IV 期且存在上述分子改变的患者中，这些靶向药物通常能够产生高反应率，同时避免传统细胞毒化疗与免疫治疗常见的非靶向毒性。EGFR 的演进与 TKI 的发展 EGFR 突变型肺腺癌为靶向治疗的成功奠定了基础。过去二十年间，EGFR 突变肺腺癌的治疗从最初的概念验证，逐步发展为覆盖转移性、局部晚期以及可手术切除疾病的综合多模式策略。 早期发展阶段（2005–2012 年）确立了 EGFR 激活性突变（19 号外显子缺失和 L858R）的预测价值。最初未筛选人群的试验仅显示有限获益，但后续分析证实，携带突变的肿瘤对第一代 TKI 获益显著。IPASS 试验显示，在突变阳性患者中，吉非替尼优于化疗；WJTOG3405、OPTIMAL 和 EURTAC 则确立了吉非替尼或厄洛替尼作为一线标准治疗。T790M 作为主要耐药机制的发现，明确了开发新一代抑制剂的必要性。 第二代 TKI（2013–2017 年），如阿法替尼和达可替尼，提供更广泛的 EGFR 抑制，并在 LUX‑Lung 3/6 和 ARCHER 1050 等研究中显示较化疗或吉非替尼更长的无进展生存期，但毒性也更高。 第三代 TKI（2015–2020 年）彻底改变了治疗格局。奥希替尼专为同时抑制敏感突变和 T790M 耐药突变而设计，并具有更强的中枢神经系统（CNS）渗透性。在 AURA3 试验中，奥希替尼在 T790M 阳性患者中显著优于化疗；随后 FLAURA 试验证实其在一线治疗中较第一代 TKI 具有更优的 PFS、OS 和 CNS 控制，从而成为新的全球标准。联合方案如厄洛替尼联合雷莫芦单抗（RELAY）以及吉非替尼联合铂类‑培美曲塞（NEJ009）进一步延长了 PFS 和 OS。 进入 2020 年代后，奥希替尼的应用范围扩展至转移性疾病之外。LAURA 试验证实，在不可切除的 III 期 EGFR 突变 NSCLC 中，化放疗后的奥希替尼巩固治疗成为新标准；FLAURA2 显示，在一线奥希替尼基础上加入化疗可进一步改善 PFS，并呈现 OS 获益趋势。最新的 MARIPOSA 数据显示，埃万妥单抗联合拉泽替尼在 PFS 和 OS 上均优于奥希替尼，引入了双特异性抗体与 TKI 联合的一线新选择。 第三代 TKI 在颅内控制方面也取得了前所未有的优势，解决了 CNS 转移这一长期难题。对于不常见 EGFR 突变（G719X、L861Q、S768I），阿法替尼表现更佳；而过去难以治疗的 20 号外显子插入突变，如今在 PAPILLON 研究中显示对埃万妥单抗联合化疗有良好反应。 EGFR TKI 也被用于可手术切除疾病的研究。围手术期探索始于第一代 TKI 的辅助治疗试验。ADJUVANT‑CTONG1104 和 EVAN 显示，与化疗相比，吉非替尼在无病生存期（DFS）和耐受性方面更具优势，但总生存期（OS）结果不一致。奥希替尼彻底改变了辅助治疗模式。ADAURA Ⅲ期试验证实，在 IB–IIIA 期疾病中，奥希替尼可带来显著的 DFS 获益，并进一步显示 OS 改善，从而确立其全球标准地位。 新辅助研究也同步推进。EMERGING‑CTONG1103 显示，在 IIIA‑N2 期疾病中，厄洛替尼较化疗具有更高的缓解率和淋巴结降期率。关键性的 NeoADAURA Ⅲ期试验（ASCO 2025）显示，无论是否联合化疗，新辅助奥希替尼均可获得更高的主要病理缓解率和降期率，切除率高，EFS 数据正在成熟。ADAURA 与 NeoADAURA 共同构建了一个围手术期连续体，使奥希替尼在术前与术后均能改善结局，将分子靶向治疗纳入治愈性治疗体系。 然而，这些激酶抑制剂并不能治愈疾病，耐药的出现几乎不可避免。耐药机制多种多样，但反复的分子检测可在许多患者的肿瘤中发现新的可靶向改变。对这些耐药改变的识别推动了新药的开发，用于治疗对初始治疗耐药的肿瘤。在 IV 期携带驱动基因的患者中靶向治疗的成功，也促使研究者将靶向药物前移至新辅助治疗。完全切除后的辅助治疗试验也显示，ALK 融合患者可获得更好的生存。在不可切除的 III 期肺腺癌中，化放疗后使用突变特异性激酶抑制剂可改善生存。这些策略表明，将靶向药物与局部治疗结合可延长生存并提高治愈率。NSCLC 放射治疗的进展 现代肺癌放射治疗时代始于立体定向体部放疗（SBRT）在医学上不可手术的 I 期 NSCLC 中的应用。多中心 II 期 RTOG 0236 研究确立了 SBRT（54 Gy/3 次）作为一种高效的消融性治疗方式，显示出卓越的原发灶控制率和可接受的毒性；长期随访证实其超过 5 年的持久疗效。随后，随机证据进一步巩固了 SBRT 的地位：Ⅲ期 TROG 09.02 CHISEL 试验显示，在不可手术的 I 期疾病中，SBRT 相较常规分割放疗可显著降低局部失败率并改善生存，从而确立其作为标准治疗。 在不可切除的 III 期 NSCLC 中，三项关键进展塑造了当前的治疗实践。 第一，剂量升级策略被否定。RTOG 0617 试验显示，标准剂量 60 Gy 的同步放化疗优于 74 Gy，高剂量反而导致更差的生存，使领域从“更高剂量”转向“更精准递送”，强调保护正常组织的重要性。长期分析进一步揭示心肺剂量与结局密切相关；试验中前瞻性比较发现，IMRT 相较 3D‑CRT 可减少重度放射性肺炎并降低心脏剂量，从而支持 IMRT 成为同步放化疗的首选技术。 第二，影像引导的靶区定义从概念走向随机证据。多中心 PET‑Plan 试验证实，在剂量升级的放化疗中，基于 FDG‑PET 的缩小靶区不劣于传统靶区，且未增加毒性，支持在 II–III 期 NSCLC 中常规采用 PET 融合计划并进行选择性淋巴结照射。 第三，也是最具实践意义的进展，PACIFIC 试验确立了免疫治疗的整合地位。Ⅲ期 PACIFIC 试验显示，在同步放化疗后使用 durvalumab 作为巩固治疗可显著改善 PFS；随后随访证实明确的 OS 获益以及持续 5 年的生存改善。PACIFIC 将放疗与免疫治疗整合为围放疗标准，使优化放化疗递送（如 IMRT 心肺保护、PET 指导靶区）成为免疫治疗成功的关键基础。 总体而言，2005–2025 年间的关键进展包括： SBRT 取代常规放疗成为不可手术 I 期疾病的标准； 在 III 期疾病中，治疗理念从“更高剂量”转向“更精准递送”（RTOG 0617 + IMRT）； PET‑Plan 推动影像引导的精准放疗； PACIFIC 将免疫治疗纳入围放疗策略，显著延长生存。 这些进展共同推动了 NSCLC 放射治疗从传统模式迈向精准、整合、以生存为导向的现代体系。小细胞肺癌（SCLC） 在《JTO》创刊的第一个十年里，小细胞肺癌（SCLC）的治疗格局相对稳定，主要进展集中在放射治疗技术的改进和支持治疗的提升。对于广泛期疾病，顺铂或卡铂联合依托泊苷长期作为一线标准治疗，而拓扑替康是唯一获批用于复发性疾病的药物。局限期疾病的治疗策略类似，采用同样的铂类双药联合胸部放疗。预防性颅脑照射用于降低脑部原发进展的风险。 自 1990 年代确立标准治疗以来，第一个真正意义上的重大突破来自化疗联合免疫治疗的出现。将阿替利珠单抗或度伐利尤单抗加入铂类双药并作为维持治疗，重新定义了广泛期 SCLC 的一线治疗。尽管免疫检查点抑制剂带来的中位生存期延长幅度有限，但它们首次实现了持久缓解——包括一小部分患者似乎真正治愈了转移性疾病——这是该领域的关键里程碑。 随后，免疫治疗也改变了局限期 SCLC 的标准治疗。在根治性放化疗后使用度伐利尤单抗作为维持治疗可改善生存，使局限期疾病的治疗模式与 NSCLC 中的成功经验逐渐接轨。 在复发性疾病中，烷化剂 lurbinectedin 因其相较历史拓扑替康数据更佳的毒性表现而获得 FDA 加速批准。近期研究显示，在广泛期疾病中，将 lurbinectedin 加入阿替利珠单抗维持治疗也可改善生存。 此外，DLL3 靶向的 T 细胞衔接器（TCE） tarlatamab 获得加速批准用于复发性疾病，并在生存方面显著优于化疗。当前，多种新型且前景良好的药物正在积极开展临床研究，其中抗体‑药物偶联物（ADCs）和其他新型靶向治疗类别的早期结果尤为令人期待。免疫治疗科学与肺癌 在 2000 年代中期，免疫检查点抑制剂在胸部恶性肿瘤中可能发挥作用的设想仍停留在理论层面。然而，随后十余年的研究与临床试验迅速将这一概念转化为改变治疗格局的现实。非小细胞肺癌的免疫治疗 首个突破来自随机临床试验：在既往接受过治疗的 NSCLC 患者中，PD‑1/PD‑L1 阻断显著优于化疗。随后，在 PD‑L1 高表达患者中，一线免疫治疗的强有力证据确立了 PD‑1/PD‑L1 抑制剂作为新的标准治疗。免疫联合化疗进一步将获益扩展至不同组织学类型及不同 PD‑L1 状态的患者，使免疫治疗的适用范围显著扩大。 在局部晚期 NSCLC 中，放化疗后加入 PD‑L1 抑制剂设立了新的治疗基准，并为更早期的干预铺平道路。此后，在可切除疾病中，新辅助化疗联合免疫治疗、辅助 PD‑1/PD‑L1 抑制剂以及围手术期策略持续改善病理反应（如 pCR、MPR）、无病生存（DFS）、无事件生存（EFS）和总生存（OS）等关键终点。尽管 PD‑L1 阳性肿瘤获益更大，但在生物标志物阴性肿瘤中也观察到有意义的疗效，显示其在野生型疾病中的广泛适用性。 然而，挑战依然存在。在驱动基因阳性的 NSCLC 中，免疫检查点抑制剂的疗效有限；在无吸烟史患者中，早期进展风险更高，因此需要更加谨慎的患者选择。单细胞与空间组学分析，以及基于 ctDNA 的微小残留病灶（MRD）监测，正在帮助细化患者分层，揭示耐药机制，并指导合理的联合方案与治疗时长。 到 2026 年，免疫治疗已深度融入 NSCLC 的整个治疗连续体。未来的研究重点将聚焦于将免疫治疗与 ADC、靶向治疗以及下一代免疫调节剂整合，以进一步优化分子定义亚型的治疗效果。小细胞肺癌的免疫治疗 在广泛期 SCLC（ES‑SCLC）中，将抗 PD‑L1 抗体加入铂类化疗，在数十年来首次带来了统计学显著但幅度有限的 OS 改善，确立了新的标准治疗。然而，大多数患者仍快速复发，这凸显了开发新策略（包括维持治疗）的迫切性。 双特异性 T 细胞衔接器（BiTEs）近期在二线治疗中显示出随机试验证据的获益，并正在作为一线化疗‑免疫治疗后的维持方案进行探索，以延长缓解并推迟进展，也包括作为一线联合方案的一部分。 在局限期 SCLC（LS‑SCLC）中，CRT 后使用抗 PD‑L1 抑制剂作为巩固治疗近期显示出具有临床意义的生存改善，与此前在局部晚期 NSCLC 中确立的模式相呼应。 到 2026 年，SCLC 的研究重点在于延长疗效持续时间，并整合下一代免疫治疗，以改善这种历史上高度侵袭且对治疗高度耐受的疾病的结局。循环生物标志物与肺癌肺癌中的无细胞 DNA 与其他循环生物标志物 过去二十年间，液体活检（liquid biopsy, LB）迅速发展为胸部肿瘤学中用于肿瘤基因分型的关键工具，并有望在肿瘤早期检测与治疗监测方面带来革命性改变（补充图 3）。 Supplementary Figure 3. Liquid biopsy history 在可通过液体活检评估的多类潜在生物标志物中，循环肿瘤 DNA（ctDNA）最具临床前景。其水平随肿瘤分期而变化，使基于 ctDNA 的液体活检在不同临床情境中的应用高度依赖具体背景。 2006 年，首个在 ctDNA 中检测 EGFR 突变的研究发表，标志着 ctDNA 分析作为微创生物标志物检测方式的开端。此后，ctDNA 从用于基线或获得性耐药后的 EGFR 突变检测，逐步发展为组织活检的替代或补充工具。2016 年，FDA 批准首个基于血浆的伴随诊断 Cobas EGFR Mutation Test v2；2020 年又批准了两项血浆 NGS 检测（Guardant360 CDx、FoundationOne Liquid CDx）。NILE 研究显示血浆 NGS 不劣于组织检测，为“血浆优先”策略奠定基础。随后，研究者开始探索在病理确诊前对疑似晚期肺癌患者进行液体活检，以缩短治疗启动时间。 尽管许多肺癌患者在治愈性治疗后仍因微小残留病灶（MRD）而复发，但 MRD 的检测因其丰度极低而面临技术挑战。2017 年，基于肿瘤信息的检测方法显示 ctDNA 能够提前预测复发；随后大量证据进一步证实其预后价值。然而，即便在转移性疾病中，液体活检仍存在灵敏度不足的问题，基于 ctDNA 的前瞻性临床试验仍然必要，以验证其临床价值并明确辅助治疗中基于证据的强化或减量策略。 除血浆外，研究者还探索了血清、脑脊液、尿液、胸腔积液及支气管肺泡灌洗液等 ctDNA 的替代来源，但这些策略在临床应用前仍需进一步验证。 除 ctDNA 外，循环肿瘤细胞、ctRNA、细胞外囊泡以及肿瘤教育血小板等其他血液成分也在积极研究中，但距离广泛临床应用仍有一定距离。用于肺癌早期检测、诊断与预后的循环生物标志物 过去二十年间，肺癌早期检测领域的循环生物标志物研究取得显著进展，为筛查前后、偶发性肺结节评估以及肺癌确诊前后的临床管理提供了新的机会（表 2）。 早期概念验证研究显示，血液中可检测到 cfDNA 及肿瘤来源的分子改变，但受限于样本量小与技术不足，进展有限。LDCT 筛查的出现带来范式转变，使研究范围从单纯的肿瘤来源信号扩展至包括宿主与免疫反应的生物标志物。自身抗体、循环 microRNA 及蛋白质在前瞻性 LDCT 队列中逐渐显现出用于风险分层与早期检测的潜力（补充图 4）。 Supplementary Figure 4. Landmark studies on circulating biomarkers for early lung cancer detection. EarlyCDT‑Lung 自身抗体检测是首个在随机试验中评估的血液检测，但试验设计无法区分生物标志物本身的获益与 LDCT 的作用。BioMILD 试验证实，基于血液的 microRNA 特征可用于风险分层，并指导对 LDCT 可疑结节的随访。INTEGRAL 项目整合国际前诊断样本资源，开发用于筛查前风险分层与结节管理的蛋白质面板。 近年来，基于 cfDNA 甲基组与片段组分析的多癌种早期检测（MCED）测试进入大规模试验。尽管其对早期肺癌的筛查敏感性仍有限，但可能具有预后价值，并可纳入多模态风险模型。展望未来，将循环生物标志物与 LDCT 影像组学及临床风险模型整合的前瞻性研究，有望进一步优化早期检测并实现个体化筛查策略。肺癌诊断的演变 过去二十年中，分子病理学从根本上改变了对肺癌的理解、诊断与管理。2000 年代初，肺癌分类主要依赖形态学与免疫组化（IHC），用于区分小细胞肺癌（SCLC）与非小细胞肺癌（NSCLC），并进一步将 NSCLC 分为腺癌、鳞癌和大细胞癌。当形态学存在不确定性时，IHC 在诊断中发挥关键作用。IASLC 病理委员会于 2020 年发布了肺腺癌分级的特定亚型分类。 2011 年，IASLC、ATS 与 ERS 联合发布的肺腺癌分类指南是首批基于证据推荐进行分子检测的指南之一。EGFR 突变与 ALK 重排的发现标志着向基因型驱动治疗的重大转变，为靶向治疗的成功奠定基础。随后，ROS1、RET、MET 14 号外显子跳跃、BRAF V600E、NTRK、HER2、KRAS G12C 等可操作驱动基因的发现进一步扩展精准医学的范围，使 NGS 成为现代诊断流程的核心。 2015 年与 2021 年的 WHO 胸部肿瘤分类将分子特征正式纳入诊断标准，强调组织学与分子结果的整合报告。与此同时，免疫治疗的兴起使 PD‑L1 IHC 与肿瘤突变负荷成为关键预测性生物标志物，进一步拓展病理学家在治疗决策中的角色。 近年来，基于 ctDNA 的液体活检在晚期肺癌中逐渐成为检测可操作突变与监测耐药机制的微创替代或补充方式，尤其适用于接受 TKI 治疗的患者。此外，液体活检为术前肺癌的 MRD 评估提供新的可能性，有望指导术后治疗的强化或减量策略。新技术也展示了利用液体活检进行肺癌早期检测的潜力。 数字病理学、多重免疫荧光与空间转录组学的进步，使研究者能够更深入地理解肿瘤异质性与肿瘤微环境。随着早期 NSCLC 诊断比例的持续上升，这些技术的重要性愈发凸显。最新研究显示，B 细胞受体（BCR）与 T 细胞受体（TCR）库分析揭示，肿瘤组织中 BCR/TCR 克隆型数量更多，BCR 克隆性更高。腺癌的五种组织学亚型显示，组织学模式越复杂，免疫浸润越高；而肿瘤近端区域的低 TCR 克隆性与早期 NSCLC 的预后相关。 总体而言，这些创新将肺癌重新定义为一种分子高度异质的疾病，需要整合、多学科的检测策略。如今的分子病理学不仅用于诊断，还在实时治疗决策中发挥关键作用。肺癌外科治疗的演进 自 2005 年以来，在 IASLC 分期项目的推动下，肺癌分期系统经历了两次关键更新。2009 年发布的第七版分期系统基于大型国际数据库，对 T 分期的肿瘤大小界值及分期分组进行了优化，并引入新的纵隔淋巴结图谱，以协调历史上 Naruke 与 Mountain‑Dresler 系统之间的差异。2017 年全球实施（美国于 2018 年采用）的第八版进一步将 T1/T2 以 1 cm 为单位细分至 5 cm，明确了多发肿瘤结节、原位腺癌及微浸润腺癌的定义，并将 M1 分为单发与多发胸腔外转移（M1b 与 M1c），从而提升预后分层的精细度并改善临床试验的分层设计。第九版（2025 年 1 月 1 日起实施）进一步更新了 T/N/M 及分期分组，以更好反映当代临床结局；早期摘要强调了更细化的 N 亚分类及优化的 M 类别。 与此同时，术前分期将 18F‑FDG PET/CT 纳入标准流程，以发现未预期的淋巴结或远处转移，从而减少无效开胸手术，并辅助放疗计划制定。然而，真正改变实践格局的是内镜超声引导穿刺技术的兴起。2007 至 2014 年间，证据汇总与指南逐步将支气管镜或食管超声引导针吸（EBUS/EUS‑FNA）确立为潜在可手术 NSCLC 的纵隔评估首选手段，而将手术分期保留用于结果阴性/不确定或特定淋巴结站。最新 CHEST 指南强调，EBUS‑TBNA 作为首选侵入性检查具有高敏感性、高阴性预测值，并能提供足量组织用于分子检测——在免疫治疗时代尤为关键。 在手术室内，过去二十年的演进主要集中在三个方面：（1）淋巴结手术范围的确定；（2）向微创解剖性切除的持续转变（VATS → 单孔 VATS → 机器人手术）；（3）经随机试验证实的肺实质保留性切除。 第一，淋巴结手术范围的优化。ACOSOG Z0030 随机试验显示，在临床 N0/部分 N1 的早期肿瘤中，常规完全纵隔淋巴结清扫与严格系统性取样相比，在总体生存方面无显著差异，支持在术前分期阴性时采用质量可控的取样策略。尽管后续分析与荟萃分析在更广泛人群中对生存影响仍有争议，但多数指南更强调淋巴结站的完整覆盖，而非“清扫 vs 取样”的标签本身。 第二，微创解剖性切除的快速发展。自 2000 年代中期 VATS 叶切除术确立以来，其较开胸手术具有更低的疼痛、并发症与住院时间，且长期生存相当。2010–2011 年，随着可弯曲器械与新型暴露技术的发展，VATS 演进为单孔 VATS，并迅速推广。2010 年代后期，机器人胸外科（RATS）进一步扩展，提供更佳的灵活性与可视化；当代比较研究与荟萃分析显示其肿瘤学质量与 VATS 相当，但转开胸率与围手术期表现因中心经验而异。近期随机证据的荟萃分析甚至提示 VATS 相较开胸叶切除可能具有总体生存优势，反映了技术与围手术期管理的累积进步。 第三，肺实质保留性切除的证据确立。两项现代随机试验从根本上改变了早期肺癌的手术策略。 日本 JCOG0802/WJOG4607L 试验（≤2 cm 外周 cT1a‑bN0）显示，段切除较叶切除可改善总体生存，但局部复发率更高，支持在该人群中采用段切除作为标准。 北美 CALGB 140503（Alliance）试验显示，在 ≤2 cm 外周 cT1aN0 NSCLC 中，亚肺叶切除（段切除/楔形切除，伴充分切缘与淋巴结评估）在无病生存方面不劣于叶切除，且总体生存相似，支持在肿瘤学原则下更广泛采用肺实质保留策略。 总体而言，这些试验确立了解剖性段切除在小外周肿瘤中的标准地位，尤其是在严格控制切缘与淋巴结评估的前提下。 技术辅助进一步推动了精准切除的发展。吲哚菁绿荧光（ICG‑FI）技术——最初用于胸部段切除，并在 2010–2020 年代不断优化——改善了肺段间平面的识别；结合三维 CT 重建与现代定位技术，可显著提升复杂段切除的规划与实施。 最终，可切除 NSCLC 的现代围手术期治疗范式由 CheckMate‑816 推动形成。该研究显示，新辅助 nivolumab 联合铂类双药化疗较单纯化疗显著提高病理完全缓解率并改善 EFS，5 年 OS 绝对改善约 10%，确立了新辅助免疫‑化疗的持久获益。KEYNOTE‑671 的围手术期 pembrolizumab 方案进一步显示，当 pembrolizumab 在术前与术后均给予时，可较单纯新辅助化疗与手术显著改善 EFS，并随后带来 OS 获益，支持在 II–IIIB 期疾病中采用“夹心式”策略。AEGEAN 研究显示，围手术期 durvalumab（新辅助免疫‑化疗后接续辅助 durvalumab）显著改善 EFS 与病理完全缓解率，更新分析中出现但尚未完全确立的 OS 改善信号。 与此同时，单纯辅助免疫治疗也逐渐成熟。IMpower010 证实，在 II–IIIA 期 NSCLC 完全切除并接受辅助化疗后，atezolizumab 可改善 DFS，且在 PD‑L1 阳性肿瘤中获益最为显著；长期随访进一步强化了疗效的持久性。PEARLS/KEYNOTE‑091 则显示，在术后（无论是否接受辅助化疗）的全人群中，辅助 pembrolizumab 可改善 DFS，将其应用范围扩展至非 PD‑L1 限定人群，并在后续分析中显示持续获益。Reference Advances in the Basic Sciences in Thoracic Oncology in the Last 20 Years and Their Translational Impact Carbone, Michele et al. Journal of Thoracic Oncology, Volume 21, Issue 1, 41 - 76 PIIS1556086425028953.pdf

阿美替尼（阿美乐）是国产首款三代 EGFR-TKI，由翰森制药研发，该药创新性地引入环丙基结构，具有良好的脂溶性和稳定性，能更好地透过血脑屏障，且不良反应发生率低。 阿美替尼对EGFR敏感突变和T790M耐药突变均具有活性，克服了第一、二代EGFR-TKI耐药性的问题，显示出良好的疗效与安全性，这种获益并非局限于单一的治疗阶段，而是渗透术后辅助治疗、一线、二线和局部晚期巩固治疗多个场景，为我国非小细胞肺癌患者提供了新的用药选择。 阿美替尼基本信息 【通用名称】: 甲磺酸阿美替尼片 【商品名称】: 阿美乐 【成份】:主要成份为甲磺酸阿美替尼。 【性状】: 本品为淡黄色薄膜衣片，除去包衣后显类白色至淡黄色。 阿美替尼适应症 本品适用于： 具有表皮生长因子受体（EGFR）外显子19缺失或外显子21（L858R）置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的一线治疗。 既往经EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。 接受含铂放化疗期间或之后未出现疾病进展，及具有EGFR外显子19缺失或外显子21（L858R）置换突变的局部晚期、不可切除（III期）NSCLC成人患者的治疗。（获批时间：2025年3月4日） 用于II-IIIB期具有表皮生长因子受体（EGFR）外显子19缺失或外显子21（L858R）置换突变的成人非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗，患者须既往接受过手术切除治疗，并由医生决定接受或不接受辅助化疗。（获批时间：2025年4月30日） 联合培美曲塞和铂类化疗药物适用于具有表皮生长因子受体（EGFR）外显子 19 缺失或外显子 21（L858R）置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的一线治疗。（获批时间：2026年1月8日） 阿美替尼用法用量 本品应在具有丰富经验的肿瘤专科医生指导下使用。 在使用本品治疗前，首先需要明确 EGFR 突变状态。应采用经批准的检测方法确定存在 EGFR 突变。 剂量及给药方法 本品推荐剂量为 110mg，每天一次口服使用，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性。 本品空腹或餐后服用均可。建议每天大致同一时间服用，整片吞服，并用一整杯水送服，不要咀嚼或压碎。如果漏服本品 1 次，若距离下次服药时间大 于 12 小时，则应补服本品。 如果患者无法整片吞咽药物，可将药片直接溶于 50 mL 不含碳酸盐的饮用水中，搅拌至完全分散后服用。随后加入半杯饮用水，保证杯内无残留，随即迅速饮用。 需要经鼻胃管喂饲时，应首先用 15 mL 不含碳酸盐的饮用水将药物溶解分散，再用 15 mL 饮用水冲洗残余物。汇集这 30 mL 液体，按照鼻胃管生产商说明书进行喂饲，再用适量的饮用水冲洗鼻胃管。整个喂饲过程应在药物投入饮用水中 30 分钟内完成。 阿美替尼不良反应 对来自阿美替尼的一项 III 期随机对照多中心临床试验（HS-10296-03-01；一线治疗）和一项 I/II 期联合设计的国际多中心临床试验（HS-10296-12-01；二线治疗）的数据进行汇总分析。两项试验总计有 793 例晚期 NSCLC 患者接受本品治疗，其中有 497 例患者暴露于 110mg（每天一次）剂量水平。 在 497例患者中，不良反应导致 13.5%的患者暂停治疗，导致暂停治疗的不良反应（≥1%）为血肌酸磷酸激酶升高（5.2%）和肝损伤指标异常（1.8%）；3.2%的患者因不良反应而减量，导致减量的不良反应（≥1%）为血肌酸磷酸激酶升高（2.0%）；3.0%（15 例）的患者因不良反应而永久停药。 常见的（≥10%）实验室检查异常包括肝损伤指标异常（29.6%）、血肌酸磷酸激酶升高（26.8%）、白细胞计数降低（16.5%）和血小板计数降低（13.5%）。 临床试验中接受阿美替尼 110mg 剂量治疗发生的常见（≥10%）不良反应详见下表。 剂量调整 根据患者个体的安全性和耐受性，可暂停用药或减量。如果需要减量，则剂量应减至 55 mg，每天一次。 出现不良反应后的减量原则详见下表。 特殊人群用药 无需因为患者的年龄、体重、性别和吸烟状态对剂量进行调整。 肝功能损害：轻度肝功能损害患者无需进行剂量调整。中重度肝功能损害患者使用本品的安全性和有效性尚不明确。中重度肝功能损害患者应慎用本品。 肾功能损害：轻中度肾功能损害患者无需进行剂量调整。重度肾功能损害患者使用本品的安全性和有效性尚不明确。患有重度或终末期肾功能损害的患者应慎用本品。 避孕：育龄期男/女性服用本品期间应避免生育，在完成本品治疗后3个月内仍应使用有效的避孕措施。合并服用本品后，不能排除激素类避孕药暴露量下降的风险。 妊娠期妇女：目前尚无妊娠女性使用本品的数据，对胎儿可能的安全性风险不详。根据作用机制，妊娠女性使用本品时可能对胎儿造成危害。 哺乳期妇女：目前尚不明确本品或其代谢产物是否会通过人的乳汁排泄。建议本品治疗期间及末次给药后至少 3 个月内停止哺乳。 儿童用药：小于 18 周岁的儿童或青少年使用本品的有效性和安全性尚不明确。 老年用药：目前的临床研究数据表明，老年患者的安全性特征与总体人群无明显差异，在医生指导下使用时无需进行剂量调整。 阿美替尼禁忌 对本品活性成份或任何一种辅料过敏者，禁用本品。 阿美替尼注意事项 EGFR 突变状态的评价 当考虑使用本品治疗时，首先需要明确EGFR基因突变阳性状态。应采用经批准的检测方法，对采自肿瘤组织样本的DNA或血浆中循环肿瘤DNA（ctDNA）进行检测。 通过肿瘤组织或血浆ctDNA检测后，如果EGFR突变状态为外显子19缺失、L858R突变阳性或T790M突变阳性，提示可使用本品治疗。然而，如果使用的是血浆ctDNA检测，且结果为阴性，由于血浆检测结果可能会出现假阴性，建议在可能的情况下进行肿瘤组织检测。 血肌酸磷酸激酶升高 对于血肌酸磷酸激酶升高＞5 倍正常值上限（CTCAE≥3 级）的患者，医师应建议患者立即报告是否存在不明原因的肌肉疼痛、肌肉压痛、肌肉抽搐或肌肉无力等肌肉症状，根据患者的情况进行相应的剂量调整。同时应密切监测患者的血肌酸磷酸激酶、肌红蛋白、肾功能（如血肌酐、血尿素氮和尿蛋白）、体温及血钾，建议每周检测一次。 阿美替尼与下列药物合用有可能增加血肌酸磷酸激酶升高和/或肌肉症状的风险，包括具有升高血肌酸磷酸激酶的药物（如他汀类药物）和 CYP3A4 酶强抑制剂类药物（如环孢菌素、红霉素、克拉霉素、依曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、烟酸、吉非贝齐、其他纤维酸衍生物或抗人类免疫缺陷病毒蛋白酶抑制剂） QT 间期延长 本品临床研究中排除了心脏节律或传导方面有临床显著异常的患者（如QTc 间期>470 ms）。患有先天性长 QT 间期综合征的患者应避免使用本品。伴有充血性心力衰竭、电解质异常或使用已知能够延长 QT间期药物的患者应定期接受心电图或电解质的监测。至少两次独立心电图检测提示 QTc 间期＞500ms 的患者应进行剂量调整。QT间期延长合并下列任何一种情况的患者需永久停用本品：尖端扭转性室性心动过速、多形性室性心动过速或严重心律失常的症状或体征。 心肌收缩力改变 对于有已知心血管风险及存在可能影响 LVEF 情况的患者，需要考虑监测心脏功能，包括在服药前和服药期间测定 LVEF。对于本品治疗期间出现心脏事件相关症状和体征的患者，需要考虑心脏监测包括 LVEF 测定。 间质性肺病 本品临床研究中，排除了既往存在间质性肺病病史、药物诱导性间质性肺病、需要类固醇激素治疗的放射性肺炎及临床存在活动性间质性肺病证据的患者，无此类患者使用本品的数据。本品在 110mg 剂量水平出现 2 例 2 级间质性肺病，在终止本品治疗及对症治疗后恢复。 对于用药过程中出现肺部症状（呼吸困难、咳嗽或发热等）急性发作和/或不明原因加重的患者，应排除间质性肺病。在查找病因期间，应暂停使用本品。如果确诊为间质性肺病，则应永久停用本品，并采取必要的治疗措施。 对驾驶和操作机器能力的影响 阿美替尼对驾驶和操作机器能力影响的研究尚未开展。由于可能出现乏力和头晕等不良反应，建议患者在服用本品期间驾驶或操作机器应谨慎。 阿美替尼贮藏 密封，在 30℃以下保存。 有效期：24个月。 阿美替尼问与答 1.阿美替尼的结构进行了哪些优化？ 阿美替尼的分子结构优化是其高效透脑和强效抑瘤的基础。其通过在吲哚氨基位引入环丙基进行关键结构优化。环丙基环独特的化学结构能增强药物药效，降低血浆清除率，提高对靶点的亲和力，增加代谢稳定性，并显著增加血脑屏障渗透率。 这一改造使得阿美替尼能更好地填充EGFR T790M突变形成的紧凑疏水性口袋，从而获得良好的抑制活性和对野生型EGFR的选择性。 更重要的是，其在脑组织中的药峰浓度（Cmax）更高，脑组织/血浆Cmax比值达7.38倍，显著高于其他第三代TKI，体现了其卓越的入脑能力。 2.阿美替尼真实世界研究疗效如何？ 一项回顾性研究分析报告了阿美替尼在真实世界中一线和非一线治疗晚期NSCLC患者的疗效和安全性数据。治疗方案方面，77例（43.8%）的患者在一线接受了阿美替尼治疗，其他患者则在一线接受了吉非替尼、埃克替尼、阿法替尼、奥希替尼等方案的治疗。此外，23.1%的患者有TP53共突变。 疗效方面，根据RESIST 1.1评估标准，数据截止于2023年2月时，接受一线阿美替尼治疗的患者的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为77.92%和100%，中位PFS则达到了24.97个月，中位OS尚未到达。 对于既往接受EGFR-TKI治疗后进展的患者，阿美替尼后线治疗的ORR为46.88%，DCR为89.58%，中位PFS达到了15.17个月，中位OS为21.4个月。 其中，对于T790M阳性患者（n=32），ORR达到了71.88%，DCR为96.88%，中位PFS为15.27个月，中位OS未到达；T790M阴性/未知患者的ORR和DCR则分别为32.81%和85.94%，中位PFS为12.20个月，中位OS为20.00个月。两组间的中位PFS (p = 0.20) 和中位OS (p = 0.19) 不存在显著性差异。 3.阿美替尼指南推荐吗？ 在《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2025版）》中，阿美替尼的表现获得权威指南肯定，获得针对EGFR突变阳性III期不可切除NSCLC患者放化疗后巩固治疗的I级推荐，成为首个获得该推荐等级的中国原研三代EGFR-TKI。 传递药讯信息，分享前沿资源⬇︎⬇︎⬇︎ 由于微信公众号改变了推送规则，如果您想经常看到我们的文章，可以在每次阅读文章后，点击文末右下角的「点赞」和「在看」。这样每次推送的文章才会第一时间出现在您的订阅列表里，感谢大家的支持与关注！