Afatinib Dimaleate

说明：本文基于国家药监局药品审评中心（CDE）公开信息、中国临床试验注册中心、ClinicalTrials.gov、公开临床研究及相关企业披露资料整理，仅用于生物医药行业信息交流，不构成任何诊疗或投资建议。未经允许，不得转载。 9月7日，CDE一次出现了3款非小细胞肺癌创新药的突破性治疗公示。 安润医药的AMX3009马来酸片，拟用于携带G719X、S768I、E709X等PACC突变以及L861Q等EGFR少见突变的局部晚期或转移性NSCLC一线治疗；石药集团的EGFR ADC SYS6010，瞄准的是免疫治疗及含铂化疗失败后的复发或转移性驱动基因阴性非鳞NSCLC；普众发现的CD44v9 ADC AMT-116，则进入既往接受PD-1/PD-L1抗体和含铂化疗后失败的EGFR野生型非鳞NSCLC。 三款药被放在同一份名单里，很容易被概括成“国产肺癌创新药集中进入突破性治疗”。但真正有意思的地方恰恰在于，它们几乎代表了三种不同的NSCLC开发逻辑。 AMX3009还在沿着经典的“驱动基因—精准抑制剂”路径往更细的人群里走；SYS6010虽然靶向EGFR，却已经不再依赖EGFR突变来定义患者；AMT-116甚至直接绕开EGFR，把CD44v9作为肿瘤表面递送入口。 也就是说，同一天的三项公示背后，实际上出现了两种完全不同的竞争：一边继续把EGFR突变拆得越来越细，另一边则试图用ADC把过去缺少明确可成药驱动靶点的患者重新划出可治疗人群。 AMX3009面对的就是前一种问题。 过去谈EGFR突变NSCLC，最成熟的治疗体系基本围绕19号外显子缺失和L858R展开。但EGFR并不只有这两种突变。G719X、S768I、E709X、L861Q以及各种复合少见突变共同组成了一批数量不算特别大、临床异质性却非常强的患者。 这里最麻烦的一点是：这些突变不能简单按照“EGFR阳性”统一处理。 G719X、S768I、E709X等突变近年来越来越多地被放入PACC，也就是P-loop and αC-helix compressing这一结构分类中。这个分类并不是按照突变位于哪个外显子划分，而是看突变怎样改变EGFR激酶结构。结构研究发现，PACC类突变会改变P-loop和αC螺旋附近的构象，因此不同代际TKI对它们的结合并不相同。系统综述也显示，G719X、S768I、E709X等PACC突变整体对第二代EGFR TKI表现出较好的敏感性，而L861Q等突变又可能呈现不同的药物响应模式。 这也是为什么少见EGFR突变已经有药可用，却仍然存在开发空间。 2026版ASCO指南对G719X、L861Q、S768I等其他激活型EGFR突变仍然分别列出了afatinib、amivantamab联合lazertinib和osimertinib等选择，但不同方案背后的证据质量并不一致。与19del和L858R已经建立起来的大规模随机临床证据相比，少见突变的治疗证据依然大量来自较小规模研究、回顾性数据以及不同突变混合后的分析。 AMX3009选择直接把G719X、S768I、E709X以及L861Q等患者拉出来做开发，意义也就在这里。 公开注册信息显示，这是一款EGFR/HER2不可逆抑制剂，目前已经开展针对局部晚期或转移性NSCLC少见EGFR突变的Ⅰb/Ⅱ期研究，Ⅱ期主要终点就是ORR。此次突破性治疗公示进一步把位置推到了一线。 但从产业角度看，这三款药里真正更值得展开的，其实是后面的两款ADC。 因为SYS6010这次最容易产生一个理解上的错位：它是一款EGFR ADC，但入组的却是“驱动基因阴性”患者。 如果习惯了EGFR TKI的开发逻辑，很容易觉得这里有矛盾。其实EGFR突变和EGFR蛋白表达是两件不同的事情。 TKI需要依赖异常激活的EGFR激酶作为肿瘤驱动因素，因此EGFR突变状态非常重要；ADC需要解决的首先是另外几个问题：肿瘤细胞表面有没有足够的靶抗原，抗体能不能结合并内化，随后释放的payload能不能有效杀伤细胞。 换句话说，一名患者没有EGFR驱动突变，并不意味着肿瘤表面没有EGFR，也不意味着EGFR不能成为ADC的递送入口。 SYS6010就是沿着这条思路在走。 它由一株人源化抗EGFR抗体、可裂解连接子以及拓扑异构酶Ⅰ抑制剂JS-1组成。2026年8月发表在《Cancer Cell》的Ⅰ期研究已经纳入236例NSCLC患者，其中一个很值得注意的结果就是：在EGFR野生型非鳞NSCLC人群中，SYS6010的ORR达到35.7%；EGFR野生型鳞癌中的ORR为20.0%。而在EGFR突变NSCLC中，经过EGFR TKI和含铂化疗后的ORR为34.7%。 这组数据的重要性并不只是“35.7%看起来不错”。 它至少说明，SYS6010在早期研究中观察到的抗肿瘤活性，并没有被限制在EGFR突变患者里。EGFR从一个“驱动突变靶点”变成了一个“细胞表面递送靶点”。 石药后面的开发动作也已经把这个判断写得很清楚。 除了针对EGFR突变NSCLC的Ⅲ期SYNSTAR01之外，石药还登记了一项专门针对既往标准治疗失败的EGFR野生型非鳞NSCLCⅢ期研究SYNSTAR03，直接比较SYS6010与多西他赛。也就是说，这次突破性治疗公示并不是一个孤立事件，而是已经进入注册性开发框架的一部分。 更值得注意的是，SYS6010正在迅速把EGFR ADC的适应症向外铺。 它此前已经获得过EGFR突变NSCLC、食管鳞癌和复发/转移性头颈鳞癌等突破性治疗认定。9月1日刚刚公布的头颈鳞癌适应症，目前也已经推进关键Ⅲ期研究。 这意味着石药现在验证的已经不只是“EGFR ADC能不能做”，而是另外一个更大的命题：EGFR能不能像HER2、TROP2这些靶点一样，成为跨瘤种的ADC递送入口。 AMT-116则把这个逻辑又往外推了一步。 它甚至不再使用一个已经被大量靶向药验证过的经典肿瘤靶点，而是选择CD44的剪接变体CD44v9。AMT-116由CD44v9抗体、可水解连接子和贝洛替康衍生的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂payload组成，DAR约为7–8。普众发现目前将其定义为全球首个进入临床阶段的CD44v9 ADC。 CD44v9本身并不像EGFR、HER2那样已经拥有成熟的药物商业史。它更像一个典型的ADC新靶点：重点不是阻断某一条肿瘤依赖的信号通路，而是寻找一个在肿瘤细胞表面具有足够差异化表达、能够完成内化，并适合作为payload入口的膜蛋白。 AMT-116早期人体数据因此非常关键。 2025年ESMO披露的数据中，在接受超过3 mg/kg AMT-116治疗的15例EGFR野生型NSCLC患者里，ORR为40%，DCR为93%；其中5 mg/kg组只有5例患者，但观察到了4例缓解，对应ORR 80%。这个80%显然不能因为数字高就直接外推——样本只有5例，早期剂量探索研究很容易受到患者筛选和小样本波动影响——但40%的整体ORR已经足以支持继续向这个人群推进。 而现在开发已经开始越过“看一下有没有信号”的阶段。 公开登记信息显示，AMT-116已经启动面向EGFR野生型非鳞NSCLC的全球随机Ⅱ/Ⅲ期研究，目标患者正是铂类化疗和PD-1/PD-L1治疗后进展的人群，后续将与研究者选择的标准治疗进行比较；另外，AMT-116与依沃西单抗AK112的Ib/Ⅱ期联合研究也已经登记。 把SYS6010和AMT-116放在一起看，这次公示所反映出的变化会更清楚。 在驱动基因阳性的NSCLC里，过去十多年最成功的开发方式是不断寻找ALK、EGFR、ROS1、RET、MET、KRAS等真正控制肿瘤生长的分子异常，然后用高选择性抑制剂把它们压住。但驱动基因阴性患者没有这样一条天然清晰的路线。免疫治疗和化疗之后，治疗选择迅速变少，后线疗效也开始下降。 ADC提供的是另一种划分患者的方法。 它不一定要求靶点是肿瘤的“发动机”。只要这个蛋白能够把足够多的药物带进肿瘤细胞，就可能成为治疗入口。 因此，SYS6010进入EGFR野生型人群，AMT-116进入CD44v9这类新靶点，本质上都在尝试把“没有经典驱动突变的NSCLC”重新拆分。 这也是现在ADC竞争越来越难的地方。 早几年判断一款ADC有没有价值，很多时候先看靶点够不够新、payload够不够强。现在进入临床以后，真正需要回答的问题已经变成：在人群并没有按照靶点表达严格预筛的情况下，能否保持稳定的ORR和PFS；疗效到底来自靶点选择、旁观者效应，还是高活性Top1 payload本身；随着剂量提高，骨髓抑制、胃肠道毒性以及其他ADC相关毒性能不能控制在长期治疗可以接受的范围内。 SYS6010的236例Ⅰ期数据已经让EGFR ADC跨越了最初的概念验证，但在EGFR野生型非鳞NSCLC中，35.7%的ORR最终能否在随机Ⅲ期中转化成相对于多西他赛明确的PFS乃至OS优势，还没有答案。它的Ⅰ期研究中≥3级治疗相关不良事件比例为57.2%，主要包括中性粒细胞减少、白细胞减少和血小板减少，后续注册研究里的剂量管理同样重要。 AMT-116面临的问题更直接。CD44v9作为ADC新靶点很有辨识度，但目前最亮眼的NSCLC数据仍然来自规模很小的早期队列。未来全球Ⅱ/Ⅲ期能否复现这一信号，以及CD44v9表达水平最终需不需要成为真正的伴随筛选条件，会决定它究竟是一款依靠高活性payload取得早期响应的ADC，还是能够真正建立一个新的肺癌治疗靶点。 所以，9月7日的这三项CDE公示不太适合简单归纳成“国产创新药再获突破”。 AMX3009正在继续解决EGFR精准治疗留下的少见突变空白；SYS6010在尝试证明，即便没有EGFR驱动突变，EGFR仍然可以成为ADC入口；AMT-116则进一步测试，一个过去几乎没有成熟靶向药开发历史的CD44v9，能不能直接被建立成新的ADC治疗靶点。 三个项目真正共同的地方，并不是都在做NSCLC。 它们都在把过去一个很大的肺癌人群继续切小，只是切分患者的方法已经不再只有基因突变这一种。未来如果SYS6010和AMT-116的随机研究能够把现在的早期缓解信号转化成明确的生存获益，驱动基因阴性NSCLC的下一轮分层，可能越来越多地由“哪些膜蛋白适合递送ADC”来决定。 资料说明：本文主要依据CDE突破性治疗品种公开信息、中国临床试验注册中心AMX3009研究登记、ClinicalTrials.gov公开的SYS6010及AMT-116研究登记，以及SYS6010发表于《Cancer Cell》的Ⅰ期NSCLC研究、AMT-116在ESMO等公开会议披露的数据整理。涉及早期临床研究的数据均存在样本量、随访时间和非随机研究设计等限制，应以未来完整临床研究及监管审评结果为准。

作者：Bio-four 过去两周百利天恒的EGFR/HER3 ADC药物iza-bren，以及石药集团的EGFR ADC药物SYS6010均宣布，在用于既往经EGFR-TKI治疗失败的EGFR敏感突变非小细胞肺癌中达到首要临床终点，加上此前已经获批上市的科伦博泰的TROP2 ADC药物sac-TMT，ADC让这一曾经医疗界的经典难题得到突破。 非小细胞肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，占肺癌病例总数的85%左右。由于患者群体广泛且高度异质性，大致上可分为驱动基因突变（actionable oncogenic alterations，AGA）阴性和驱动基因突变阳性两大类，AGA驱动基因突变阳性则占到NSCLC的25-30%，腺癌中最高可达到60%。 AGA驱动基因阳性的NSCLC突变亚型众多，其中EGFR突变占到30%，亚洲患者发生率更是高达60%，多款三代EGFR-TKI的研发显著改善了这一人群的生存状态，但三代EGFR-TKI耐药后人群治疗一度成为成为过去十年最大的医学难题，显然以上三款ADC药物的研发成功，已经为这一经典人群带来了福音。 但仅EGFR内部还分为其它罕见突变，这一领域通常为小众领域，同时加之EGFR突变以外的人群仍然比较广泛，但相关治疗药物也比较分散，因此广谱药物的需求仍然紧迫，ADC的进展则让这些小众不再小众。 EGFR内的小众突变   非小细胞肺癌的EGFR基因突变主要发生在18-21外显子，可主要分为三类突变。经典突变包括Del19和L858R，总计占到85～90%，对传统EGFR-TKIs敏感。 Ex20ins突变占到5～10%，而非经典突变包括G719X、S768I和L861Q ，三者共计占到5-10%。基于EGFR结合口袋的构象变化，EGFR-TKIs对经典突变以外的敏感性各有不同，表现出显著的异质性，广谱治疗策略选择极为有限。 值得注意的是，以上三款ADC药物除了在经典EGFR突变耐药人群中，均取得了三期临床的成功，同时在Ex20ins突变和非经典突变以外耐药人群中进行了早期临床的探索，相关数据总结如下。 Ex20ins突变的二线治疗方面，目前伏美替尼、舒尼替尼和Amivantamab单药疗法已经获批上市，其相关中位PFS仅为8.3~9个月，显然几款ADC药物7.6个月以上的中位PFS同样具有竞争力，sac-TMT的中位OS更是达到21.3个月。 G719X、S768I和L861Q为主的非经典EGFR突变治疗方面，目前仅有Afatinib获批用于一线治疗，其ORR达到71.1%，中位PFS达到10.7个月，几款ADC药物二线及以上的治疗取得7.3-10.9个月的中位PFS，未来同样值得期待。 EGFR外的广泛突变   除了以上的EGFR突变，EGFR以外的AGA阳性非小细胞肺癌的治疗同样值得关注，这些基因突变呈现广谱离散型，虽然部分TKI小分子药物取得显著的治疗进展，但是广谱药物的需求紧迫。 基于ADC药物广谱作用特性，多款ADC药物同样这一治疗领域显示治疗潜力，未来有望和TKI小分子产生协同作用。 2024年ESMO会议期间，第一三共首次报告了TROP2 ADC药物Dato-Dxd，用于EGFR突变以外的非小细胞肺癌后线治疗数据，虽然入组多种类型EGFR突变以外的人群，但是仅仅公布了ALK重排的相关患者数据，其ORR达到23.5%，中位PFS达到4.3个月。 不久前，百利天恒公布了EGFR/HER3双抗ADC药物iza-bren，在EGFR非经典突变以为的非小细胞肺癌后线治疗数据，为当前该领域最全面的研究。 其在KRAS突变、BRAF突变、MET突变、HER2突变、ROS1突变和RET突变中，均观察到疗法信号，在KRAS突变人群的ORR达到40%，期待进一步的开发。 科伦博泰的TROP2 ADC药物sac-TMT，在即将召开的WCLC会议上，进一步更新用于除经典EGFR突变以外的经治AGA阳性NSCLC的治疗结果。 经过21.2个月的中位随访，sac-TMT单药治疗在总人群中的客观缓解率(ORR)为34.4%，疾病控制率(DCR)达85.6%，中位缓解持续时间(DOR)为12.7个月，中位无进展生存期(PFS)为9.4个月，中位总生存期(OS)尚未达到。 AGA各亚组亦观察到一致的获益，有力地证明了芦康沙妥珠单抗在EGFR非经典突变、KRAS和ALK等多种不同突变群体的后线治疗中均具有确切疗效，凸显其广谱价值。 总结   ADC药物正在重塑驱动基因突变阳性非小细胞肺癌的治疗格局。在EGFR经典突变TKI耐药这一经典难题上，sac-TMT、iza-bren和SYS6010三款ADC药物相继取得关键临床突破，为患者带来了远超传统化疗的疗效获益。 更为重要的是，凭借其"抗体靶向识别+细胞毒载荷广谱杀伤"的作用机制，ADC药物天然契合了AGA阳性NSCLC高度异质、突变分散的特点——无论是在Ex20ins、非经典突变等EGFR内部的小众亚型，还是在KRAS、ALK、MET、RET、HER2等EGFR以外的广泛突变人群中，均已观察到一致且可观的抗肿瘤信号，部分数据已可媲美甚至超越现有标准疗法。 曾经因患者分散而被视为"小众"的突变人群，正在ADC的广谱覆盖下汇聚成不可忽视的临床价值。未来，随着三期临床数据的成熟、联合用药策略（如与TKI小分子协同）的探索，以及更多靶点ADC的研发推进，有望进一步打通驱动基因阳性NSCLC"一药多靶、多药联用"的治疗路径，让精准医疗的获益边界不断拓宽。 欢迎大家加入BioPlus Partners微信交流群。 入群申请联系人 ：Lisa 邮箱：lisa.li@bp-bioplus.com 电话：18662346610（同微信） 入群申请，请先添加Lisa微信，并分享名片 入群画像 ：Biotech/药厂研发/BD、投资机构、临床医生等 入群福利：不定时行业资料包分享 参考文献： 1.Sacituzumab Tirumotecan in EGFR-TKI–Resistant, EGFR-Mutated Advanced NSCLC. 2.Phase I/II Study of iza-bren (BLB01D1) as Monotherapy in Patients with Locally Advanced or Metastatic EGFR Mutated NSCLC.2025 WCLC 3.SYS6010, epidermal growth factor receptor targeting antibody-drug conjugate for advancednon-small cell lung cancer: A phase 1 trial. 4.Izalontamab Brengitecan in Locally Advanced or Metastatic Non–Small Cell Lung Cancer With Actionable Genomic Alterations Outside of Classical EGFR Mutations: A Phase Ib Study. 5. TROPION-Lung05: Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in previously treated non-small cell lung cancer with actionable genomic alterations. 2023 ESMO 6. Sac-TMT in Pts With Previously Treated Advanced NSCLC With Actionable Genomic Alterations Other Than Classic EGFR Mutations. 2026 WCLC