A Phase I Pilot Study to Evaluate the Bioequivalence, Pharmacokinetics, and Safety of Inhaled Afatinib Dimaleate Compared to the Reference Oral Afatinib Dimaleate in Healthy Smoking Volunteers (EDDIS-a1)

This is a pilot Phase I open-label randomized single-dose two-period crossover study (in the EDDIS project) evaluating the bioequivalence, pharmacokinetics (PK), safety, and tolerability of inhaled afatinib dimaleate compared with the reference oral afatinib dimaleate in healthy volunteer smokers.
The study will enroll healthy adult volunteers smoker to assess the systemic exposure and lung deposition of inhaled afatinib dimaleate. Participants will receive both the test inhaled formulation and the reference oral formulation in separate periods with delayed phase between treatments.
Key endpoints include maximum plasma concentration (Cmax), area under the concentration-time curve (AUC), and lung deposition assessed via bronchoalveolar lavage (BAL), frequency of occurrence of side effects and cases of toxicity during the studies

开始日期2025-04-19

申办/合作机构-

NCT06753747

/ Not yet recruiting临床1/2期IIT

A Phase 1b/2 Trial of Afatinib Plus Palbociclib in Previously Treated Recurrent or Metastatic Esophageal Squamous Cell Carcinoma

The goal of this clinical trial is to learn if Afatinib plus Palbociclib works in previously treated recurrent or metastatic esophageal squamous cell carcinoma. It will also learn about the safety of the combination of Afatinib and Palbociclib. The main questions it aims to answer are:
What is the safe and tolerable dose of Afatinib when combined with 100 mg of Palbociclib (administered orally, three weeks on and one week off)?
Does the combination therapy of Afatinib and Palbociclib induce a tumor response in patients with recurrent or metastatic esophageal squamous cell carcinoma who have received prior treatments?

开始日期2025-04-01

申办/合作机构

四川大学华西医院（四川省国际医院）

CTRI/2025/03/082447

/ Not yet recruitingN/AIIT

A comparative efficacy and safety of Oral Afatinib Targeted therapy plus chemotherapy versus Chemotherapy alone in locally advanced squamous cell cancer of Head and neck region from Tertiary care hospital in central India: A Randomized controlled trial - NIL

开始日期2025-03-30

申办/合作机构-

100 项与马来酸阿法替尼相关的临床结果

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项与马来酸阿法替尼相关的文献（医药）

2025-12-01·CANCER CHEMOTHERAPY AND PHARMACOLOGY

Evolution of computational techniques against various KRAS mutants in search for therapeutic drugs: a review article

Review

作者: Subramaniyan, Vetriselvan ; Ogaly, Hanan A ; Mehmood, Ayesha ; Khalid, Asaad ; Wadood, Abdul ; Hakami, Mohammed Ageeli

KRAS was (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog) revealed as an important target in current therapeutic cancer research because alteration of RAS (rat sarcoma viral oncogene homolog) protein has a critical role in malignant modification, tumor angiogenesis, and metastasis. For cancer treatment, designing competitive inhibitors for this attractive target was difficult. Nevertheless, computational investigations of the protein's dynamic behavior displayed the existence of temporary pockets that could be used to design allosteric inhibitors. The last decade witnessed intensive efforts to discover KRAS inhibitors. In 2021, the first KRAS G12C covalent inhibitor, AMG 510, received FDA (Food and drug administration) approval as an anticancer medication that paved the path for future treatment strategies against this target. Computer-aided drug designing discovery has long been used in drug development research targeting different KRAS mutants. In this review, the major breakthroughs in computational methods adapted to discover novel compounds for different mutations have been discussed. Undoubtedly, virtual screening and molecular dynamic (MD) simulation and molecular docking are the most considered approach, producing hits that can be employed in subsequent refinements. After comprehensive analysis, Afatinib and Quercetin were computationally identified as hits in different publications. Several authors conducted covalent docking studies with acryl amide warheads groups containing inhibitors. Future studies are needed to demonstrate their true potential. In-depth studies focusing on various allosteric pockets demonstrate that the switch I/II pocket is a suitable site for drug designing. In addition, machine learning and deep learning based approaches provide new insights for developing anti-KRAS drugs. We believe that this review provides extensive information to researchers globally and encourages further development in this particular area of research.

2025-10-01·IMMUNOLOGY LETTERS

Impact of afatinib on intestinal and salivary IgA: Immune response alterations linked to gastrointestinal side effects

Article

作者: Uemura, Ippei ; Takahashi-Suzuki, Natsuko ; Satoh, Takashi

BACKGROUND:

Afatinib, an oral molecular-targeted anticancer agent, is effective but causes significant gastrointestinal side effects. These effects are associated with EGFR inhibition in intestinal cells and changes in the microbiota.

OBJECTIVE:

To investigate the effects of afatinib on intestinal mucosal immunity in rats, focusing on IgA levels in the intestine and saliva, and to understand the innate and acquired immune responses to these side effects.

METHODS:

Male Wistar rats received afatinib (5.2 mg/kg) daily for 24 h (Day 1) and for 2 weeks (Day 14). Gene expression in the intestine was analyzed using quantitative polymerase chain reaction. IgA levels in the intestine and saliva were measured using enzyme-linked immunosorbent assay.

RESULTS:

Afatinib suppressed α-defensin 5 and pIgR in the jejunum and ileum, indicating reduced innate immunity. It increased IgA levels in the intestine and saliva, suggesting altered acquired immunity. Salivary IgA levels significantly correlated with intestinal IgA levels.

CONCLUSIONS:

Afatinib affects gastrointestinal mucosal immunity, suppresses innate defense, and alters IgA production. Salivary IgA could serve as a marker for monitoring these effects, aiding cancer therapy management.

2025-07-01·CANCER LETTERS

Phase 3 randomized study of physician choice vs metronomic chemotherapy in platinum refractory/ineligible head and neck cancer in palliative setting with survival outcomes

Article

作者: Khatwani, Itesh ; Modi, Gaurang ; Pathak, Anand ; Wilson, Lovin ; Thavarool, Sajith Babu ; Karpe, Ashay ; Gupta, Tara Chand ; Rajamanickam, Deepan ; Turkar, Siddharth ; Shenoy Vp, Praveen Kumar ; Singh, Gunjesh ; Jadhav, Monica ; Prabhash, Kumar ; Mandal, Tanmoy Kumar ; Bhosale, Bharat ; Jha, Bhavya ; Pande, Nikhil ; Katna, Rakesh ; Poladia, Bhavesh ; Talreja, Vikas T ; Rajamanickam, Saravana ; Chandrasekharan, Arun ; Bhagyavant, Priyanka ; Avaronnan, Manuprasad ; Das, Sudeep ; Muley, Sonal ; Singh, Unnati ; Sonwani, Vaibhav ; Peelay, Zoya ; Madankar, Kamlesh ; Raut, Nirmal ; Kolkur, Manali ; Alone, Mitali ; Patil, Vijay ; Noronha, Vanita ; Pathak, Shruti ; Sen, Nibedita ; Kothari, Rushabh ; Singh, Ravikant ; Banavali, S D ; Kumar, Gautam ; Bhatt, Palak ; Madala, Ravi Krishna ; Shrirangwar, Sameer

There are multiple options of treatment in second line therapy for locally advanced head and neck squamous cell carcinoma (LAHNSCC) treated with palliative intent. However, triple metronomic chemotherapy is oral, cost-effective, and resource-efficient. Hence this phase 3 randomized trial compares National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recommended physician choice therapy versus triple metronomic chemotherapy (TMC) in the second-line treatment of head and neck cancer This study, designed to establish superiority, was conducted in India across 16 sites under the Cancer Research Statistics Foundation. The study recruited 114 LAHNSCC who were treated with palliative intent in second line. These patients underwent 1:1 central stratified randomization to either triple metronomic chemotherapy or physician choice therapy (taxane, 5fu/capecitabine, afatinib, nivolumab/pembrolizumab, cetuximab).At a median follow-up of 258 (95 % CI 209-306) days, the median overall survival of the triple metronomic chemotherapy was 181 days (95 %CI 142.7-219.2) versus 123 days (95 %CI 94-152) in the physician choice therapy arm (P = 0.00.002). The median progression free survival was 120 days (95 %CI 89.2-150.8) versus 70 days (95 % CI 58.2-81.8) in metronomic chemotherapy and in the physician choice therapy arms respectively (P < 0.001).These results suggest that TMC significantly improves survival outcomes over physician choice therapy in platinum-refractory head and neck cancer.

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项与马来酸阿法替尼相关的新闻（医药）

2025-05-15

·精准药物

共价药物典型药代动力学特征及案例分享

前言共价药物（covalent drug）是一类通过与靶标（通常是酶或受体）形成共价结合，从而抑制其生物功能的一类化合物。许多早期的共价药物是偶然发现的，它们通过结合活性位点来抑制酶的活性[1]。这些药物往往都含有丙烯酰胺、β-内酰胺等官能团，能与靶蛋白中特定的氨基酸残基形成共价键，发生不可逆或可逆的化学反应。因其特殊的作用机制，共价药物在某些方面表现出与传统小分子药物不同的药效学和药代动力学特征。共价药物因能与靶蛋白发生非平衡的共价结合，从而克服内源性底物的竞争，能够靶向不可成药靶点，延长药物的作用时间等多方面的优点而倍受关注，并已取得了巨大成功。如表1不完全统计，自2011年来，至少已有30款共价药物已被批准用于治疗癌症、胃肠道疾病、心血管疾病、感染等不同的疾病，引领了小分子药物研发的前沿。已上市及在研的共价药物主要靶向EGFR、BTK、FGFR2、KRAS及JAK3蛋白等。由于共价作用特殊的机制，其在药代动力学方面也表现出了与其他常规小分子药物不一样的特点，本文总结了共价药物这些特殊的药代特征，供研发人员参考。表1. 2011-2024年已上市共价药物（下滑查看更多）*于2024年4月退市注：共价弹头以红色标出。共价药物与蛋白发生共价结合共价药物与靶蛋白共价结合是发生药效的关键。除了与靶蛋白，共价药物还可能与其他蛋白发生共价结合，包括血液系统中的蛋白和组织蛋白如肝脏蛋白等。从而影响药物在体内的分布、代谢及可能产生的毒性。1共价药物与血清白蛋白（HSA）发生共价结合共价药物进入体内血液循环系统后，可能与血清白蛋白（HSA）发生共价结合。Wang等人[2]使用液相色谱-质谱联用（LC-MS）技术分析了来那替尼（neratinib，HKI-272）与HSA的结合产物并确定了结合位点。研究表明HSA的Lys190残基与来那替尼共价结合，发生迈克尔加成形成了来那替尼-HSA加合物。此外，当来那替尼-HSA加合物在pH 7.4的磷酸盐缓冲液中重新孵育18小时，来那替尼会逐渐游离出来，证明了来那替尼与HSA的共价结合具有缓慢的可逆性。图1. 来那替尼与血清白蛋白发生可逆的共价结合Paul A. Dickinson等人[3]发现奥希替尼（osimertinib）会与HSA发生不可逆的共价结合。不同浓度的奥希替尼（0.1、1、10和100 μM）分别与不同种属的血浆在37℃下孵育6小时以评价奥希替尼的稳定性。实验发现，与小鼠血浆、大鼠血浆、犬血浆、人血浆、HSA以及人源α1-酸性糖蛋白（AGP）相比，奥希替尼在人血浆和HSA的中的剩余百分比非常低（分别小于1%和15%，表2）。10 μM 14C标记的奥希替尼在37℃下与雄性大鼠血浆、人类（男性，n=3）血浆、磷酸盐缓冲液中的HSA（40 mg/mL）中进行孵育。在所有样品中，初始时间点测得的共价结合量≤1 pmol eq/mg蛋白质。随着时间的推移，蛋白共价结合物逐渐增加，在6小时孵育后，大鼠血浆、人类血浆和HSA的共价结合物的量分别达到159、196和158 pmol eq/mg蛋白，并且这些共价结合具有不可逆性，不同种属的血清白蛋白由于结构差异，形成共价结合物的程度不一样。表2. 在37℃孵育6小时后，不同浓度的奥希替尼在小鼠血浆、大鼠血浆、犬血浆、人血浆、HSA和人α1-酸性糖蛋白（AGP）中剩余百分比（%）索托拉西布（sotorasib）是一种首创的靶向KRASG12C的共价抑制剂，Upendra P. Dahal等人[4]通过与大鼠血液或血浆与索托拉西布体外共孵育实验，利用蛋白质组学技术证明了索托拉西布会与大鼠的血清白蛋白或大鼠血红蛋白发生共价结合形成共价结合物。Irene Vuu等人[5]对索托拉西布给药后的人体内血浆样品进行了蛋白质组学分析。结果表明，索托拉西布的会与HSA的137位的赖氨酸残基（lysine-137）发生共价结合。而布鲁替尼、来那替尼和奥希替尼与HAS的共价结合为190位的赖氨酸（lysine-190）残基。与血浆蛋白发生共价结合的直接影响是使用常规平衡透析实验测试血浆蛋白结合率的时候，获得低的回收率，进而导致游离分数fu值的可靠性低。除此以外，与血浆蛋白共价结合，很可能是某些共价药物的在体内的消除途径之一，具体在本文的2.2部分讨论。2共价药物与肝脏蛋白发生共价结合用3H标记的奥希替尼与人肝细胞共孵育，0和4小时与肝细胞蛋白形成共价结合物的量分别为16.7和693 pmol eq/mg蛋白[6]。3H标记的奥希替尼与大鼠肝细胞共孵育后，0和4小时与肝细胞蛋白形成共价结合物的量分别为10.9和228 pmol eq/mg蛋白（表3）。3H标记的奥希替尼与人肝细胞和大鼠肝细胞共同孵育后，共价结合分数分别为0.29和0.02。肝脏作为人体的主要代谢和解毒器官，与肝脏蛋白的共价结合可能导致肝脏毒性或免疫毒性。但迄今为止，在临床或临床前研究中没有发现表明奥希替尼或其代谢物与蛋白的共价结合与任何毒性相关，包括特异性肝脏毒性或免疫介导的毒性。表3. 奥希替尼在体外与人肝细胞和大鼠肝细胞形成共价结合物的情况共价药物的代谢和消除共价药物的代谢和消除与常规小分子药物有很多相似之处，比如都会发生CYP450介导的一相代谢。带有丙烯酰胺弹头的共价药物会与谷胱甘肽（GSH）或半胱氨酸形成共价结合物。会随着血清白蛋白共价加合物的新陈代谢而发生体内消除。01与谷胱甘肽/半胱氨酸形成加合物作为体内重要消除途径福巴替尼（futibatinib）是一种选择性、不可逆的成纤维细胞生长因子受体1-4（FGFR1-4）抑制剂，最近已获批用于治疗FGFR2重排阳性的胆管癌。I期临床研究评估了14C-福巴替尼在健康参与者（n=6）中单次口服20毫克剂量的物质平衡和代谢特征[7]。研究显示，血浆中最主要的代谢物是与半胱氨酸甘氨酸形成的结合物，占循环放射活性（CRA）的13%。在人体肝细胞的体外孵育实验中，14C-福巴替尼的代谢物包括去甲基福巴替尼的葡萄糖苷酸结合物和硫酸盐结合物，同时也包括与谷胱甘肽和半胱氨酸形成的结合物。这些数据表明，福巴替尼的主要代谢途径为O-去甲基化和谷胱甘肽结合。索托拉西布（sotorasib）的人体内代谢涉及非酶促的谷胱甘肽结合、γ谷氨酰转移酶（GGT）介导的谷胱甘肽加合物的水解，以及CYP450介导的氧化反应。健康男性受试者在服用单次口服720 mg剂量（含约1 μCi的[14C]-索托拉西布）后，检测器血浆中的代谢物[8]。研究表明，在血浆提取物中，半胱氨酸加合物和药物原型分别占总放射性的31.6%和22.2%。在血浆中检测到的索托拉西布-白蛋白加合物作为一种次要成分。另外，在人肝S9体外研究中表明，谷胱甘肽加合物的形成主要是通过非酶促迈克尔加成进行的。使用人肾S9并结合GGT酶特异性抑制剂的体外研究表明，GGT酶是将谷胱甘肽加合物转化为半胱氨酸加合物的主要酶。具体代谢途径如图2所示。图2. 索托拉西布在人体内的代谢途径[8]02共价药物随着白蛋白结合物的新陈代谢而清除在一项健康志愿者单次口服20 mg（0.037 MBq） [14C]-奥希替尼的临床试验中[6]，给药84天后，放射性总回收率占给药剂量的82%，粪和尿的回收率分别是67.8%和14.2%，表明奥希替尼主要通过粪便途径排泄。血浆中奥希替尼消除半衰期为61.2小时，而血浆总放射性半衰期是474小时，如图3所示。血浆总放射性的消除延迟是由于奥希替尼与人血浆蛋白发生共价结合所致。此外，从血浆中提取的放射性物质（8%）远低于粪便（70%），考虑到粪便样本中约有30%的放射性物质未被提取，推测这30%来自于血浆中奥西替尼与白蛋白的结合物或其代谢物，因此通过形成蛋白加合物排泄到粪便中是奥希替尼在体内的主要清除途径之一。图3. 健康男性志愿者单次口服[14C]-奥希替尼20mg后，血浆中奥希替尼的浓度-时间曲线图和血浆放射性-时间曲线图[6]表4总结了几个共价药物的体内主要代谢和清除途径[9]。来那替尼、吡咯替尼、达克替尼、依鲁替尼与常规小分子一样，其体内的主要清除途径是经过CYP450酶的代谢，阿法替尼与奥希替尼类似，其体内主要清除途径也是与血浆蛋白发生共价结合而消除。表4. 6个共价药物在人体内的主要清除途径[9]NR: 未报道。共价药物对CYP450酶的时间依赖性抑制据报道，大多数共价药物至少是一种人CYP酶的时间依赖性抑制剂[10]。Moghaddam MF等人对10个共价药物（阿比特龙、阿法替尼、波塞普韦、卡奈替尼、卡非佐米、达可替尼、来那替尼、依鲁替尼、特拉匹韦以及氨己烯酸）在5 μM浓度下对7种CYP酶（包括CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4/5）的可逆抑制和时间依赖性抑制（TDI）进行测试。实验结果显示，大多数共价药物对至少一种CYP酶亚型表现出时间依赖性抑制的潜力。根据已上市药物的申报资料披露情况，表5列出了近年获批的共价药物的TDI情况，9个共价药物均至少对某一亚型有TDI效应。药明康德DMPK已发表的公众号文章：共价药物体外时间依赖性抑制（TDI）数据分析和解读中详细分析了29个已上市的共价药物对CYP酶的TDI研究结果，并对体外TDI风险评估方法和数据解读提供了相关建议，欢迎参阅。对于具有潜在TDI效应的共价药物，在研发早期通过体外研究明确药物主要抑制的CYP450酶并获得相应的动力学参数，并结合人体PK数据可有效预测临床TDI的风险。表5. 近年上市的共价药物对人CYP酶的时间依赖性结果“Y”表示体外实验显示有TDI。“-”表示体外实验未显示TDI。共价药物的PK/PD关系对于传统小分子药物而言，需要将血药浓度维持在一定水平以维持药效作用。而共价药物与靶蛋白共价结合后，持续占据靶标活性位点而发挥药效，靶标活性的恢复周期取决于新的靶标蛋白合成所需的时间，而与血浆中药物的半衰期关联不大。如下以一款不可逆BTK抑制剂CC-292的PK/PD关系为例阐述其与常规小分子的不同[11]。在一项临床研究中，六名健康成年受试者接受了一次口服2.0 mg/kg剂量的CC-292并在一段时间内连续收集血样，以确定CC-292的血浆浓度与BTK靶点蛋白占位之间（PK-PD）的关系。所有受试者均在给药后24小时内，血浆浓度下降至接近或低于检测下限（0.1 ng/mL），终末消除半衰期为1.9小时。在CC-292给药后8至24小时内，所有六名受试者均维持了完全或接近完全的BTK靶点占有率，而此时血浆中药物浓度已降低至低水平或接近定量下限。在给药后48至72小时BTK靶点占有率接近50%。而这一数值与BTK靶点蛋白的再生半衰期48至72小时相吻合（图4）。这些数据表明共价药物的药代动力学（PK）与药效（PD）之间的脱钩。因此，共价药物不需要像常规小分子一样优化血浆消除半衰期或血浆暴露量。共价药物在短时间内达到与靶标结合的浓度后，靶点蛋白的再生速率将决定药物作用的持续时间。图4. CC-292在健康人群血浆中药物浓度—时间曲线图与靶点占有率—时间曲线图[11]结语本文主要总结了共价药物区别于传统小分子药物的典型药代动力学特征，包括与体内蛋白发生的共价结合影响药物在体内的分布和代谢、与谷胱甘肽/半胱氨酸共价结合、可能对CYP450酶的时间依赖性抑制以及PK/PD关系的特殊性。这些复杂的药代特征也为药物的研究和开发带来了新的挑战。通过了解共价药物这些独特的药代动力学特征，可以协助研发人员拨开迷雾。药明康德DMPK已针对共价药物建立了专属的药代动力学平台，点击“阅读原文”即可查看，致力于助力客户更快、更高效地开发共价药物。参考文献：[1] De Cesco S, Kurian J, Dufresne C, Mittermaier AK, Moitessier N. Covalent inhibitors design and discovery. Eur J Med Chem. 2017,138, 96-114. [2] Wang J, Li-Chan XX, Atherton J, Deng L, Espina R, Yu L, Horwatt P, Ross S, Lockhead S, Ahmad S, Chandrasekaran A, Oganesian A, Scatina J, Mutlib A, Talaat R. Characterization of HKI-272 covalent binding to human serum albumin. Drug Metab Dispos. 2010 Jul;38(7):1083-93.[3] Dickinson PA, Cantarini MV, Collier J, Frewer P, Martin S, Pickup K, Ballard P. Metabolic Disposition of Osimertinib in Rats, Dogs, and Humans: Insights into a Drug Designed to Bind Covalently to a Cysteine Residue of Epidermal Growth Factor Receptor. Drug Metab Dispos. 2016 Aug;44(8):1201-12.[4] Dahal UP, Rock BM, Rodgers J, Shen X, Wang Z, Wahlstrom JL. Absorption, Distribution, Metabolism, and Excretion of [14C]-Sotorasib in Rats and Dogs: Interspecies Differences in Absorption, Protein Conjugation and Metabolism. Drug Metab Dispos. 2022 May;50(5):600-612.[5] Vuu I, Dahal UP, Wang Z, Shen X, Rodgers J, Wahlstrom J, Houk B. Absorption, metabolism and excretion of [14C]-sotorasib in healthy male subjects: characterization of metabolites and a minor albumin-sotorasib conjugate. Cancer Chemother Pharmacol. 2022 Oct;90(4):357-367. [6] Dickinson PA, Cantarini MV, Collier J, Frewer P, Martin S, Pickup K, Ballard P. Metabolic Disposition of Osimertinib in Rats, Dogs, and Humans: Insights into a Drug Designed to Bind Covalently to a Cysteine Residue of Epidermal Growth Factor Receptor. Drug Metab Dispos. 2016 Aug;44(8):1201-12.[7] Yamamiya I, Hunt A, Yamashita F, Sonnichsen D, Muto T, He Y, Benhadji KA. Evaluation of the Mass Balance and Metabolic Profile of Futibatinib in Healthy Participants. Clin Pharmacol Drug Dev. 2023 Sep;12(9):927-939. [8] Vuu I, Dahal UP, Wang Z, Shen X, Rodgers J, Wahlstrom J, Houk B. Absorption, metabolism and excretion of [14C]-sotorasib in healthy male subjects: characterization of metabolites and a minor albumin-sotorasib conjugate. Cancer Chemother Pharmacol. 2022 Oct;90(4):357-367.[9] LIU X, CHEN X, ZHONG D. Metabolism and pharmacokinetics of covalent tyrosine kinase inhibitors. Acta Pharmaceutica Sinica, 2019: 432-439. [10] Moghaddam MF, Tang Y, O'Brien Z, Richardson SJ, Bacolod M, Chaturedi P, Apuy J, Kulkarni A. A proposed screening paradigm for discovery of covalent inhibitor drugs. Drug Metab Lett. 2014;8(1):19-30. [11] Evans EK, Tester R, Aslanian S, Karp R, Sheets M, Labenski MT, Witowski SR, Lounsbury H, Chaturvedi P, Mazdiyasni H, Zhu Z, Nacht M, Freed MI, Petter RC, Dubrovskiy A, Singh J, Westlin WF. Inhibition of Btk with CC-292 provides early pharmacodynamic assessment of activity in mice and humans. J Pharmacol Exp Ther. 2013 Aug;346(2):219-28. （下滑查看更多）作者：纪婷婷，高若芳，程起干，侯丽娟，金晶编辑：钱卉娟，富罗娜·克里木设计：倪德伟，张莹莹声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

一致性评价

2025-05-14

·Firstwordpharma

Boehringer Ingelheim expands oncology pipeline with real-world data from Tempus AI

Boehringer Ingelheim has entered a multi-year partnership with Tempus AI to leverage its real-world data and AI platform in support of Boehringer's expanding oncology pipeline. Through the partnership, Boehringer will gain access to Tempus' de-identified data and its advanced data analytics platform, Lens."Leveraging real-world patient data is crucial for strengthening our data foundation and harnessing advanced AI methodologies, ultimately accelerating drug development," said Jan Nygaard Jensen, head of computational innovation at Boehringer Ingelheim. "Integrating these comprehensive datasets with our internal data and techniques not only drives innovation but also enhances the precision and efficiency of pharmaceutical research, paving the way for groundbreaking medical advancements."Tempus' database comprises over eight million research records. Its AI-enabled Lens platform allows researchers to define patient cohorts using molecular and clinical filters, or to automatically build cohorts using Tempus One, an AI-enabled assistant that applies inclusion and exclusion criteria. Researchers can visualise or download datasets for in-depth analysis. These insights can support biomarker discovery, patient stratification, novel target identification, hypotheses for combination therapies and patient education. Boehringer currently markets three oncology drugs — Gilotrif (afatinib) and Ofev (nintedanib) for non-small-cell-lung cancer (NSCLC) and Tevimbra (tislelizumab) for oesophageal and gastric cancers. Its oncology pipeline includes a broad portfolio of investigational agents, such as anti-DLL3 T-cell engager BI 764532 in phase II trials for small cell lung cancer and neuroendocrine cancers; HER2 exon 20 inhibitor zongertinib in phase III trials for NSCLC and MDM2-p53 antagonist brigimadlin in phase III trials for de-differentiated liposarcoma and soft tissue sarcoma, and phase II trials for NSCLC and bile duct cancer. Additional early-stage assets target a variety of solid tumours."By combining internal, pre-clinical experimental data, with real-world data from Tempus on its AI-powered platform, we can profoundly deepen our understanding of cancer biology and accelerate our drug discovery and development efforts," said Mark Paul Petronczki, head of oncology research at Boehringer Ingelheim.

临床2期临床3期ASCO会议

2025-05-10

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文献速递｜JCO杂志重磅公布：阿法替尼一线治疗 EGFR 非经典突变肺癌可显著延长患者PFS

点击蓝字关注我们前言二代EGFR-TKI是治疗携带EGFR非经典突变患者的首选药物，基于的是LUX-2/3/6研究的汇总分析，但缺乏随机对照临床研究数据支持。近期，JCO杂志公布了阿法替尼与含铂双药化疗一线治疗携带EGFR非经典突变的临床研究数据1。研究封面研究背景EGFR驱动基因突变具有多样性，最常见的两种为19del或21L858R突变，约占EGFR突变谱的85%，并被认为是常规突变，剩余的10~15%被认为是非经典突变。非经典突变具有极强的异质性并可被进一步细分为几个亚组：第一个亚组为最常见的突变，包括G719X、L861Q和 S768I，称为主要非经典突变，二代或三代EGFR-TKI类药物治疗这部分患者有效；第二个亚组包括T790M突变及20外显子插入突变，T790M突变对于三代靶向药物奥希替尼有效，而20插入突变对绝大多数EGFR-TKI类药物耐药；第三种突变为复合突变，即EGFR酪氨酸激酶域内存在两种或两种以上的突变。阿法替尼是唯一获得美国FDA批准治疗携带EGFR非经典突变的药物，作为一款二代EGFR-TKI类药物，其展示了对多种突变的抗肿瘤活性。阿法替尼治疗非经典突变的疗效数据主要来自于LUX-Lung 2/3/6研究的荟萃分析，ORR为71.1%，中位PFS为10.7个月。但该适应症的批准仅基于38例患者，没有随机对照临床研究数据支持。奥希替尼是一款三代EGFR-TKI类药物，在两项单臂、前瞻性临床研究及一项回顾性临床研究中，奥希替尼治疗EGFR非经典突变患者的ORR为50%~60%，中位PFS为8.2-9.5个月。这项前瞻性临床研究拟评估对于携带EGFR非经典突变的晚期非小细胞肺癌患者，阿法替尼或标准含铂双药治疗在这部分患者中的疗效及安全性。研究方法这是一项多中心、开放标签、研究者发起的随机对照临床研究。研究纳入年龄大于等于20周岁、分期为IIIb/IIIc/IVa或IVb期的非小细胞肺癌患者，患者携带EGFR非经典突变，PS评分0-1分，既往未接受过治疗。符合入组标准的患者按2:1的比例随机分为阿法替尼组或含铂双药治疗组。阿法替尼由研究者决定给予40mg或30mg，研究基于EGFR突变类型(单突变或复合突变)、分期(III期、IV期、复发)、是否有中枢神经系统转移及阿法替尼的起始剂量(30mg或40mg)进行分层。含铂双药治疗的剂量为培美曲塞500 mg/m2，联合卡博AUC=6或顺铂75 mg/m2，每三周一次，4周期后接受培美曲塞维持治疗。主要研究终点为研究者评估的PFS，次要研究终点包括ORR、DCR、TTF、OS、DOR及安全性等。研究结果从2019年3月至2023年2月，共计109例患者纳入研究，阿法替尼组和化疗组分别入组73例和36例患者，化疗组有1例患者在开始治疗前撤销知情同意。两组之间基线特点均衡可比，阿法替尼组和化疗组分别有25%和19%的患者为复发患者，基线存在中枢神经系统转移患者的比例均为31%，复合突变占比分别为33%和31%，接受阿法替尼40mg剂量的患者占比分别为49%和47%。疗效全组患者的中位随访时间为12.5个月，阿法替尼组和含铂双药化疗组的中位PFS分别为10.6个月和5.7个月，HR=0.42，P=0.001，不同亚组的患者均可以从这一治疗中获益。40mg和30mg起始剂量组的患者，HR值分别为0.128和0.704。两组的疗效数据OS数据尚不成熟，共观察到29例OS事件，疾病进展后，22例化疗组患者交叉接受EGFR-TKI类药物治疗。ORR分别为61.4%和47.1%，P=0.2069，中位DOR分别为10.6个月和5.6个月，1年响应持续率分别为43.4%和22.0%；2年响应持续率分别为28.5%和7.3%，DCR分别为82.9%和82.4%，18G719X、21L861Q和20S768I突变的患者，接受阿法替尼治疗后的ORR分别为66.7%、46.2%和0%。对于复合突变的患者而言，常见/非常见复合突变患者、罕见/罕见突变复合的患者，ORR分别为100%和64.7%，其他非常见突变的患者，ORR为60%，中位PFS分别为9.5个月、21.0个月和8.0个月。瀑布图安全性全因任何级别不良反应发生率分别为97%和94%，其中，3度以上不良反应发生率分别为44%和37%。阿法替尼组最常见的不良反应包括腹泻82%，皮疹56%，口腔黏膜炎55%；而化疗组最常见的不良反应为食欲下降43%和恶心34%。因为不良反应而导致治疗终止的患者占比分别为16%和5.7%，阿法替尼组因不良反应导致剂量降低的患者比例为53%，最终接受阿法替尼40mg、30mg、20mg以及20mg，隔日一次治疗的患者比例，分别为23%、41%、27%和8%。安全性数据研究结论对于携带EGFR敏感非经典突变的患者，阿法替尼应当被考虑为一线标准治疗选择。EGFR通路是肺癌中最常见，也是研究最为透彻的一条驱动基因突变通路，由于该通路在亚裔人群中相对更为常见，因此，在该通路的药物研发中，中国学者做了大量的贡献。目前，该通路已经有接近200种不同的突变亚型被发现，其中19del和21L858R点突变是最常见的突变类型。除20插入突变和T790M突变以外，其他发生于18-21号外显子酪氨酸激酶域的突变被认为是非经典突变。一项基于亚太地区的分子流行病学研究(IGNITE研究)显示2，在亚太人群中，EGFR插入突变，仅18G719X突变、仅21L861Q突变和其他复合突变占比分别为2.2%、1.2%、1.3%和6.2%，整体而言，EGFR非经典突变约占EGFR突变谱的10.9%。LUX-Lung 2/3/6研究纳入600例患者进行评估，其中12%的患者携带EGFR非经典突变。既往一项纳入1.6万例患者的真实世界的研究发现，EGFR非经典突变占整个EGFR突变谱的8.4%3，这与高加索人群中的一项大样本临床研究中10%的比例类似4。因此，EGFR这一驱动基因突变比例在亚裔人群和高加索人群中虽然存在差异，但其具体突变谱可能并不存在东西方人种的差异。需要注意的是，EGFR突变的检出率与采用的方法有关，基于PCR的检测方法，如国内应用相对较为常见的ARMS法仅能发现套餐内的固定突变，而二代测序(NGS)技术可以发现更多非经典突变，因此，以NGS为基础的检测方法可以发现更多非经典突变。随着二代测序技术在临床应用的普及，未来将会有更多非经典突变被发现和报道。由于一代EGFR-TKI类药物在临床应用较为广泛，因此一代靶向治疗药物在非经典突变患者中的疗效有零星有报道。在一项真实世界回顾性研究中，接受一代药物治疗的18G719X和21L861Q突变的患者，ORR分别为42.9%和46.7%，DCR分别为78.6%和80.0%，中位PFS分别为5.98个月和8.90个月，接受EGFR-TKI治疗和不接受EGFR-TKI治疗的患者，两组中位OS分别为18.96个月和和12.22个月，差异有统计学意义5；而在另外一项真实世界研究中，携带18G719X突变且接受一代EGFR-TKI类药物治疗的患者，ORR为50%，中位PFS为11.6个月6。接受与不接受一代EGFR-TKI治疗的患者的OS数据从间接比较数据看，一代EGFR-TKI治疗非经典突变的疗效差于治疗经典突变的疗效，这在一项真实世界的回顾性研究中确认。携带经典突变和非经典突变患者，接受一代EGFR-TKI治疗的患者，ORR分别为74.1%和47.5%，中位PFS分别为8.5个月和5.0个月，中位OS分别为19.6个月和15.0个月7。经典突变、非经典突变、插入突变及野生型患者的PFS二代药物是目前临床应用最为广泛的选择，而其依据的临床研究数据为LUX-Lung 2/3/6的荟萃分析。该研究共纳入75例患者，并根据突变类型分为三组：第1组为点突变组，第2组为以T790M突变为基础的单个或复合突变组，第3组为携带原发性20外显子插入突变。数据分析发现，第2组和第3组的ORR分别为14.3%和8.7%，中位PFS分别为2.9个月和2.7个月，中位OS分别为14.9个月和9.2个月；而第1组患者则展示了较好的疗效，ORR、DCR、中位PFS和中位OS分别为71.1%、84.2%、10.7个月和19.4个月8。阿法替尼治疗非经典突变的疗效另外一项大样本、真实世界的研究得到类似数。在几项回顾性临床研究中，二代药物治疗非经典突变的整体疗效优于一代靶向治疗药物，这也奠定了二代靶向治疗药物在这部分患者中的治疗地位。目前，三代靶向治疗药物有两项前瞻性、单臂、II期临床研究数据公布。第一项研究是 1509研究，这项研究于2017年在ASCO年会率先公布9。研究共纳入36例携带EGFR非经典突变的患者，其中18G719X、21L861Q和20S768I突变的患者占比分别为53%、25%和22%，ORR分别为50%、8.2%和11.2个月；而在另外一项纳入40例患者的单臂临床研究，三代靶向治疗药物治疗这部分患者的疗ORR、DCR、中位PFS和中位OS分别为55%、90%、8.7个月和未达到。三代药物治疗非经典突变的瀑布图整体而言，目前对于携带EGFR非经典突变的患者，二代与三代靶向药物都是可以考虑的治疗选择，从现有的数据看，二代靶向治疗药物疗效略优，但是需要考虑到药物的安全性问题；三代靶向药物的安全性更好，但疗效不及二代靶向治疗药物。且非经典突变涉及非常多的亚型，需要根据IC50值等，进行综合判断。参考文献：（上下滑动可查看）1、Miura S et al. J Clin Oncol. 2025:JCO2402007. 2、Han B Lung Cancer.2017 Nov;113:37-443、Han B et al. Cancer. 2018 Jun 1;124(11):2399-24064、BeauFaller M et al. Ann Oncol. 2014 Jan;25(1):126-315、Xu J, Jin B, Chu T, et.al. lung cancer 2016,87-926、Tu HY, Ke EE, Yang JJ, et al. Lung Cancer. 2017 Dec;114:96-1027、Wu JY et al. Clin Cancer Res. 2011 Jun 1;17(11):3812-21.8、Yang JC et al. Lancet Oncol. 2015 Jul;16(7):830-8.9、Cho JH et al. J Clin Oncol. 2020 Feb 10;38(5):488-495.（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

临床结果临床3期CSCO会议ASCO会议

100 项与马来酸阿法替尼相关的药物交易

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KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D09733	马来酸阿法替尼	L01XE13	DB08916

研发状态

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适应症	国家/地区	公司	日期
转移性非小细胞肺癌	美国	Boehringer Ingelheim GmbH	2018-01-12
非小细胞肺癌	中国	Boehringer Ingelheim International GmbH	2017-02-21
EGFR阳性非小细胞肺癌	日本	Nippon Boehringer Ingelheim Co., Ltd.	2014-01-17
局部晚期非鳞状非小细胞肺癌	澳大利亚	Boehringer Ingelheim Pty Ltd.	2013-11-07
转移性非鳞状非小细胞肺癌	澳大利亚	Boehringer Ingelheim Pty Ltd.	2013-11-07
鳞状非小细胞肺癌	欧盟	Boehringer Ingelheim International GmbH	2013-09-25
鳞状非小细胞肺癌	冰岛	Boehringer Ingelheim International GmbH	2013-09-25
鳞状非小细胞肺癌	列支敦士登	Boehringer Ingelheim International GmbH	2013-09-25
鳞状非小细胞肺癌	挪威	Boehringer Ingelheim International GmbH	2013-09-25
EGFR突变的非小细胞肺癌	欧盟	Boehringer Ingelheim International GmbH	2013-09-25
EGFR突变的非小细胞肺癌	冰岛	Boehringer Ingelheim International GmbH	2013-09-25
EGFR突变的非小细胞肺癌	列支敦士登	Boehringer Ingelheim International GmbH	2013-09-25
EGFR突变的非小细胞肺癌	挪威	Boehringer Ingelheim International GmbH	2013-09-25
EGFR 外显子 19 缺失突变型非小细胞肺癌	美国	Boehringer Ingelheim GmbH	2013-07-12
EGFR外显子21替代突变非小细胞肺癌	美国	Boehringer Ingelheim GmbH	2013-07-12

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
局部晚期头颈部鳞状细胞癌	临床3期	新加坡	Boehringer Ingelheim International GmbH	2014-12-22
局部晚期头颈部鳞状细胞癌	临床3期	新加坡	Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co., KG	2014-12-22
局部晚期头颈部鳞状细胞癌	临床3期	韩国	Boehringer Ingelheim International GmbH	2014-12-22
局部晚期头颈部鳞状细胞癌	临床3期	韩国	Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co., KG	2014-12-22
晚期非小细胞肺癌	临床3期	中国	Boehringer Ingelheim GmbH	2013-09-30
晚期非小细胞肺癌	临床3期	中国香港	Boehringer Ingelheim GmbH	2013-09-30
晚期非小细胞肺癌	临床3期	印度	Boehringer Ingelheim GmbH	2013-09-30
晚期非小细胞肺癌	临床3期	新加坡	Boehringer Ingelheim GmbH	2013-09-30
晚期非小细胞肺癌	临床3期	中国台湾	Boehringer Ingelheim GmbH	2013-09-30
腹泻	临床3期	美国	Boehringer Ingelheim GmbH	2013-04-01

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02122172 (CTgov)	临床2期	肾盂和输尿管尿路上皮癌 \| 输尿管肿瘤 \| 复发性膀胱癌 ... 更多	32	laboratory biomarker analysis+afatinib dimaleate	遞膚膚齋廠艱艱遞夢夢 = 範糧網衊鑰獵選簾積鹹衊鹽夢選憲鑰簾築蓋願 (觸網鬱願憲選憲壓網顧, 鬱醖積壓餘襯積獵齋蓋 ~ 廠壓構鏇鬱選構壓淵鬱) 更多	-	2025-04-25
NCT01853826 (CTgov)	临床3期	非小细胞肺癌	481	Afatinib	廠憲膚膚遞齋鬱獵繭製 = 選餘蓋簾鹽網糧鹽繭蓋夢鏇鑰窪鹽獵築鹹醖網 (鹽廠醖憲築積願簾襯糧, 遞襯鏇齋構餘艱顧構鬱 ~ 醖膚鬱簾範糧壓製願獵) 更多	-	2025-04-11
NCT02451553 (Phase I/Ib study of afatinib with capecitabine, ASCO_GI2025)	临床1期	实体瘤 \| 肿瘤 EGFR amplified \| EGFR/HER2/HER3 pathway alterations	41	Afatinib 20 mg	繭齋觸艱選糧遞醖遞廠(範膚遞淵鹹憲築鬱顧餘) = 壓願壓築壓淵網襯衊襯觸範鑰蓋繭鏇築鑰積選 (糧窪廠窪襯鑰鹽鬱窪鹹 ) 更多	不佳	2025-01-23
				Afatinib 30 mg	繭齋觸艱選糧遞醖遞廠(範膚遞淵鹹憲築鬱顧餘) = 壓憲願積夢願醖觸廠壓觸範鑰蓋繭鏇築鑰積選 (糧窪廠窪襯鑰鹽鬱窪鹹 ) 更多
NCT06385483 (CTgov)	临床2期	难治恶性实体肿瘤 \| 晚期恶性实体瘤 \| 晚期淋巴瘤 ... 更多	19	Echocardiography Test+Afatinib	廠繭積艱淵製鹹膚艱窪 = 積鏇廠製壓窪鏇壓襯構鬱膚範獵膚網壓艱衊蓋 (構廠遞製淵繭獵鏇遞壓, 範齋淵齋觸衊鏇鹽醖選 ~ 構醖築鏇膚簾衊廠選鹹) 更多	-	2024-12-10
JPRN-UMIN000037452 (Gio-Tag Japan, ESMO_ASIA2024) 人工标引	N/A	EGFR突变的非小细胞肺癌一线 EGFR Mutation	121	Afatinib	衊艱範鏇鏇蓋獵夢醖襯(鬱鑰積觸範遞鹹築願鹹) = 選鏇構齋鏇顧醖願觸蓋鏇鬱廠醖製鬱夢鹽鬱繭 (醖鏇膚鹽顧顧憲醖糧積, 20.4 ~ 39.2) 更多	积极	2024-12-07
				Afatinib 20mg	衊艱範鏇鏇蓋獵夢醖襯(鬱鑰積觸範遞鹹築願鹹) = 壓鹹醖淵網蓋醖遞淵範鏇鬱廠醖製鬱夢鹽鬱繭 (醖鏇膚鹽顧顧憲醖糧積 ) 更多
JPRN-UMIN000037452 (Gio-Tag Japan, ESMO2024) 人工标引	N/A	EGFR阳性非小细胞肺癌 EGFR T790M	119	Afatinib (Aafatinibosimertinib	醖獵願顧餘糧鹹願艱襯(積餘鏇遞遞鬱夢餘憲觸) = 顧顧範艱廠築鹽範積鑰範憲憲膚夢壓顧鹹襯鹹 (鏇夢壓鬱齋鏇網膚壓膚 ) 更多	积极	2024-09-14
				sequential afatinib to osimertinib (EGFR Del-19 mutations)	醖獵願顧餘糧鹹願艱襯(積餘鏇遞遞鬱夢餘憲觸) = 鬱糧窪積遞願顧壓顧蓋範憲憲膚夢壓顧鹹襯鹹 (鏇夢壓鬱齋鏇網膚壓膚 )
ESMO2024	N/A	脊索瘤 phosphoproteomic TUPAC scores \| EGFR activity \| type I IFN signature	100	Afatinib	憲製範簾築蓋淵膚齋範(網遞範願鏇窪壓鹹鬱簾) = 製鹽艱醖簾窪襯顧鬱遞鏇糧範製憲窪構夢遞衊 (選壓構夢製顧襯窪鹽網 )	积极	2024-09-14
				Placebo	憲製範簾築蓋淵膚齋範(網遞範願鏇窪壓鹹鬱簾) = 糧鏇齋獵淵糧積鹹鑰憲鏇糧範製憲窪構夢遞衊 (選壓構夢製顧襯窪鹽網 )
WCLC2024 人工标引	N/A	EGFR突变的非小细胞肺癌	343	Afatinib 30 mg	遞願鏇襯齋獵鹹廠積構(壓衊壓繭夢鹹淵鑰構遞) = 廠餘膚夢範膚窪醖窪糧憲網蓋簾鏇獵觸鑰鏇壓 (鬱淵選鏇淵襯觸顧築鏇, 29.4 ~ 32.9)	积极	2024-09-07
				Osimertinib	遞願鏇襯齋獵鹹廠積構(壓衊壓繭夢鹹淵鑰構遞) = 憲繭夢鏇繭餘鑰鹽襯鬱憲網蓋簾鏇獵觸鑰鏇壓 (鬱淵選鏇淵襯觸顧築鏇 )
WCLC2024 人工标引	N/A	EGFR突变的非小细胞肺癌一线 EGFR Mutation	156	Afatinib	鏇築遞壓鏇齋獵膚簾鑰(艱餘製觸餘鹹衊繭壓廠) = 製鬱壓網積願選廠遞鑰鑰範糧醖鹽壓簾壓鏇鹽 (構築糧鏇衊鑰鹽憲淵觸 ) 更多	不佳	2024-09-07
				Osimertinib	鏇築遞壓鏇齋獵膚簾鑰(艱餘製觸餘鹹衊繭壓廠) = 餘顧遞積廠網願窪顧顧鑰範糧醖鹽壓簾壓鏇鹽 (構築糧鏇衊鑰鹽憲淵觸 ) 更多
EAY131 (Pubmed \| JCO Precis Oncol)	临床2期	EGFR mutations	-	Afatinib 40 mg	繭鹹襯窪壓壓鑰齋淵齋(簾構繭製鏇鏇壓簾齋鬱) = 醖衊夢襯簾選鏇遞繭構顧糧鹹遞積淵壓顧憲積 (襯構憲艱夢積醖憲簾廠, 2.1 ~ 32.6) 更多	不佳	2024-07-01