Afatinib Dimaleate

会议推荐 2026第三届中国医药企业项目管理大会 2026第二届中国AI项目管理大会 2026第十五届中国PMO大会 2026第五届中国项目经理大会 本 文 目 录 1、共价药物的崛起:如何发现潜在的共价药物? 2、文献分享共价药物发现的进展、小分子在免疫肿瘤学中的作用不断扩大 3、艾元宝，刘森基于非共价对接的共价药物的发现 4、文献分享共价药物发现的进展、小分子在免疫肿瘤学中的作用不断扩大 一、共价药物的崛起:如何发现潜在的共价药物? （聚研生物） 近些年，小分子共价药物开始在药物研究领域崭露头角，本期我们来聊一聊共价化合物在药物研究领域的研究进展。小分子共价药物的定义和机制 小分子共价药物是一类通过共价键与靶蛋白发生不可逆结合，从而发挥生物学功能的化学分子。 那么小分子共价药物是如何起作用的呢？ 首先，它们可逆地与靶酶结合，从而将小分子中的富含电子的化学弹头近距离接近靶标中的活性残基；第二步，共价药物的两个反应实体和靶标之间发生反应形成共价键。 常见的共价靶头有丙烯酰胺、环氧、氯乙酰基以及氧磺酰氟和磺酰氟等等，常见的氨基酸活性残基有半胱氨酸、丝氨酸、酪氨酸、赖氨酸以及精氨酸和谷氨酸等等。 共价化合物的概念[1]共价药物的特点 与非共价药物相比，大多数共价药物具有哪些药理优势呢？ 作用较强并且持久； 给药剂量以及给药频率较低； 药效学与药代动力学分离，药物被迅速清除也能够维持效力； 能够预防耐药性的产生； 能够靶向特定蛋白罕见的、非保守残基，达到较高的选择性等。 但不可忽略的是，共价药物也存在脱靶导致的副作用等等缺点 虽然药物学家对共价键作用的药物存在不少偏见，但是市场上现行的许多药物均是通过共价键合原理实现药效作用的。到目前为止，共价药物要么是偶然发现的，要么是基于机制，或者两者兼而有之。 共价药物发展史上重要的药物代表（红色结构为亲电弹头）[2] 当前阶段，药物发现基础科学和技术的进步促进了这一转变。例如，蛋白质组学能够通过确定其结合位点来提高共价药物靶标的选择性。由于共价药物的优势及其临床有效性，药物化学和化学生物学领域对共价小分子的需求不断增加，开发合理设计共价药物的方法尤为关键。如何有效地确定具有共价药物潜力的化合物？ 共价药物的选择性和毒性主要由三个方面决定：弹头的亲电性、目标残基的亲核性以及药物配体-靶标之间的非共价作用。 在共价抑制剂选择性方面，弹头亲电性起着极其重要的作用。高反应性亲电试剂通常表现出较低的选择性，这是因为它们也容易攻击除目标靶标之外的细胞其它部分。这可能导致有毒产物或加合物的形成，从而引发毒副作用。鉴于过高的亲电性可能导致脱靶效应，人们通常优选具有较低反应性的弹头。 在与靶标初始非共价结合之后，目标的共价反应应该仅与目标靶标的亲核基团进行，从而降低脱靶效应和毒性。例如在一项研究中，科学家发现用富马酸叔丁酯取代丙烯酰胺弹头可减少 70% 的脱靶率。富马酸叔丁酯弹头较大的空间体积阻碍了其他的副反应，但保持了原始弹头的反应性。与靶标的非共价相互作用也赋予了抑制剂选择性。为了实现高选择性，非共价结合应该足够强，以选择性地与其靶标结合，并且实现高停留时间。 共价抑制剂设计[3]共价药物小分子未来开发方向 迄今为止，共价化合物研究范围很窄，已批准的共价药物一直集中在激酶家族和一个单一的半胱氨酸簇上。未来的创新领域是探索半胱氨酸以外的弹头。赖氨酸似乎最有可能成为共价药物靶向的下一个氨基酸。 靶向共价抑制研究概述[4] 赖氨酸是蛋白质结合位点中比半胱氨酸更普遍的氨基酸，并且与半胱氨酸不同，它不仅限于细胞内靶标。半胱氨酸以还原的游离硫醇形式存在于细胞内，可被共价抑制剂靶向，而它通常参与细胞外蛋白质中的二硫键。 ▲赖氨酸结构 然而，赖氨酸的亲核性低于半胱氨酸，因为它具有更高的pKa，取决于局部蛋白质环境。综上，赖氨酸对共价药物的靶向作用将更具挑战性。产品助力 陶术生物能够助力您新型潜在共价药物的小分子发现工作，我们准备了二十多种类型丰富多样的化合物库。主要包含 共价抑制剂预制化合物库、天然产物共价化合物库、共价片段等功能多样的共价结合化合物库。 ▲库中化合物结构特征及构建策略 结构针对性的共价库如：半胱氨酸靶向共价化合物库、冠状病毒Mpro共价化合物库、丝氨酸靶向共价化合物库、赖氨酸靶向共价化合物库、组氨酸靶向共价化合物库等等。 ▲赖氨酸靶向共价化合物库（来源chemdiv） 相信随着更多共价药物研发策略的不断开发与改进，共价化合物的筛选使用将迎来蓬勃的发展，也会为人类疾病的治疗带来新的希望。 二、文献分享共价药物发现的进展、小分子在免疫肿瘤学中的作用不断扩大 （原创  小雨  分子药讯） [nature reviews drug discovery] 共价药物发现的进展 Advances in covalent drug discovery 摘要：一个多世纪以来，共价药物一直用于治疗疾病，但促进共价药物合理设计的工具最近才出现。如用于治疗各种癌症的共价表皮生长因子受体 (EGFR) 和布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂所示，有目的地向现有配体添加反应性官能团可以有效和选择性地抑制靶蛋白。此外，通过“亲电优先”方法鉴定共价配体也导致了共价药物的发现，例如 KRAS(G12C) 和 SARS-CoV-2 主要蛋白酶的共价抑制剂。特别是，KRAS（G12C）抑制剂的发现验证了共价筛选技术的使用，该技术在过去十年中变得更加强大和广泛。化学蛋白质组学平台已经出现，以补充共价配体筛选并协助配体发现、选择性分析和目标识别。这篇评论展示了共价药物发现的里程碑，重点是从这些项目中吸取的经验教训，以及不断发展的共价药物发现技术工具箱如何促进该领域的成功。 [nature reviews drug discovery] 小分子在免疫肿瘤学中的作用不断扩大 The expanding role for small molecules in immuno-oncology 摘要：使用针对 PD1 及其配体 PDL1 的抗体的免疫检查点抑制 (ICI) 的出现促进了开发补充药物的大量努力。尽管其中许多是针对其他检查点蛋白的抗体，但人们对解决细胞内途径的小分子免疫肿瘤药物越来越感兴趣，其中一些最近已进入临床试验。同时，已发现靶向癌细胞和肿瘤微环境中促肿瘤发生途径的小分子具有与 ICI 抗体协同作用的免疫刺激作用，从而导致越来越多的联合此类药物的方案获得批准。目前正在研究与靶向癌症代谢、细胞因子/趋化因子和先天免疫途径以及 T 细胞检查点的小分子的组合。这篇评论讨论了最近在药物开发领域遇到的里程碑和障碍，以及我们对最佳前进道路的看法。 三、艾元宝，刘森基于非共价对接的共价药物的发现 （原创 生命的化学 生命的化学） 1 FDA已批准的共价药物 2005年的一项回顾性分析发现，71个临床应用的蛋白酶靶标中，有25个蛋白酶(约35%)存在共价药物[17]。虽然这些药物的共价机制都是在临床使用后才揭示的，但是这项回顾性研究促使药物研发人员重新审视共价药物的优点(如高药效、低剂量、低代谢负担等)，并显著推动了研发人员主动开发共价药物的热情[18,19]。在制药公司和科研机构的大力投入下，近十年来已经有数十个理性开发的共价药物进入临床试验，其中十多个已经成功获得美国FDA批准上市[20]。理性发现和设计能最大限度发挥共价药物的优势，使得共价药物开发成为药物发现领域的一个新的热点方向。 截至2025年7月，FDA统计数据及相关文献共报道了133种小分子药物通过共价作用机理发挥作用，占FDA批准的所有小分子药物的7%[21,22]。在这些共价药物中，按所靶向的疾病类型分(图1A)，病原感染是应用最多的领域(约53%)，其次是肿瘤(约20%)、心血管代谢疾病(约11%)、神经疾病(约8%)，其他疾病(如非细菌性传染病、免疫疾病等)所占比例约8%。从这些共价药物发现的时间维度分析(图1B)，1962—1996年间抗生素共价药物的获批数量占主导地位，二十一世纪初开始下降。从数据中可以发现，二十一世纪初共价药物的获批数量大幅下降，而自2011年以后共价药物的批准数量开始快速增加，这个时间点恰好也是靶向共价抑制剂(targeted covalent inhibitors，TCIs)浪潮的开始。此外，从图1B数据中还可以发现，2006年以来共价药物的治疗领域多样性明显增加，可能是随着人们对共价药物不良反应的深入理解以及对共价药物设计能力的不断增强，共价药物在不同治疗领域的应用得到广泛发掘。 图1   FDA批准共价药物的治疗领域及共价作用机制分类(截至2025年7月) 上述共价药物作用机理涉及多种化学反应，可以分为四种主要类型。(1)加成-消除反应：特点是羰基型化学反应，利用靶标中的亲核体攻击亲电小分子并释放离去基团(图2A)；(2)亲核加成反应：特点是迈克尔受体和羰基加成反应，不释放离去基团(图2B)；(3)亲核取代：特点是SN1和SN2型反应(图2C和2D)；(4)其他(图中未显示)：包括靶标中亲电基团与小分子亲核基团的反应和氧化化学反应等[21]。图1C显示了上述共价药物反应机制的分布情况。大多数(56%)共价药物通过加成-消除机制起作用，有相当一部分(30%)药物通过亲核加成机制起作用，而较少一部分(10%)是通过亲核取代机制起作用的。根据时间的推移(图1D)，我们观察到2011年后利用亲核加成机制设计的药物有所增加，这也反映出迈克尔受体亲电体在TCI发现中的广泛应用。 图2  共价药物主要的共价作用机制 2 共价药物的计算机辅助发现方法 共价药物的发现方法主要有基于经验的药物发现以及计算机辅助药物发现(computer aided drug design，CADD)。基于经验的共价药物发现依赖研究者的个人经验以及储备的药物库，如在开发靶向严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2) 3C样蛋白酶(3C-like protease，3CLpro)共价抑制剂时，Wang等[23]根据研究团队内部建立的天然产物药物库进行实验筛选和共价结合验证，发现了数个抑制病毒效果较强的化合物。Zhang等[24]基于筛选得到的化合物进行结构优化设计合成，从而开发出强效的抗SARS-CoV-2共价抑制剂。此外，为克服第一代酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)的耐药性问题，研究人员通过保留母核后添加一个与EGFR-TKI Cys797不可逆结合的共价弹头，开发出靶向EGFR-TKI的第二代共价抑制剂，包括阿法替尼[25]、达克替尼[26]、凡德他尼[27]、奈拉替尼[28]等。 随着共价药物发现的兴起，传统的基于经验的共价药物无法完全满足共价药物的开发需求，因此共价药物的计算机辅助筛选工具也快速发展起来[29]。目前，已有十多种各具特色的计算机辅助工具帮助筛选和设计与靶蛋白结合的共价配体。目前主要的计算机辅助共价药物发现方法及其主要特点见表1，其中很多都是基于原来的非共价对接方法改进而成。基于非共价对接的共价药物筛选方法首先考虑的是靶蛋白与配体的非共价结合作用，使得共价弹头能与靶氨基酸靠近再进行共价对接筛选(图3A)；而基于共价对接的共价药物筛选方法则是先考虑靶蛋白与配体弹头形成共价键，再进行分子对接筛选[30](图3A)。GOLD[31]是一个基于遗传算法的分子对接程序，其共价对接基于配体与蛋白质活性残基中“链接原子”的重叠。ICM-Pro[32]的共价对接模块能够根据反应类型自动识别配体的反应性基团，如通过将半胱氨酸侧链与加成时形成的所有立体异构体中的亲电弹头共价连接，自动将配体转化为反应后状态(“伪配体”)。FITTED[33]是集成于FORECASTER平台的对接工具，其首先进行非共价对接，若配体弹头位于活性残基的邻近区域，则生成共价键。CovDock是Schrödinger公司基于Glide开发的共价对接方法，有两个不同的版本——CovDock-LO[34]和CovDock-VS[35]。其中，CovDock-LO通过解析共价化合物各阶段的结合机制来预测结合模式，为强调共价键的形成需要一个能量上有利的预反应姿势，该方法首先要构建初始非共价蛋白-配体复合物。而CovDock-VS则是在CovDock-LO的基础上通过减少共价对接流程中的步骤数量来实现高通量的预测。DOCKovalent[36]是一款基于DOCK3.6的共价对接软件，通过预定义的距离、角度和二面角将配体的活性基团约束在反应性残基附近，从而缩小采样构象空间。AutoDock4[37]使用基于网格或柔性侧链的方法用于共价配体对接。DOCKTITE[38]是一款基于MOE的共价对接工作流程，通过伪受体侧链连接将活性基团与反应性残基连接。WIDOCK[39]是一种基于AutoDock4的虚拟筛选方法，通过整合配体与半胱氨酸残基的反应性来进行共价配体对接。Cov_DOX[40]是一种用于共价对接的混合方法，其对共价相互作用进行量子力学(quantum mechanical，QM)计算，在共价对接的速度与准确性之间实现了平衡。HCovDock[41]采用逐步构建的搜索策略，首先对共价部分进行全面采样，然后逐步搜索后续非共价部分的构象空间，如同沿分支逐步展开。SCARdock[42]是一种基于非共价对接的共价药物发现方法，强调初始非共价复合物的重要性，建立在稳定的非共价蛋白-配体复合物是配体共价结合先决条件的理论基础上[43]。 图3   两种代表性共价药物筛选方法原理(A)及SCARdock研究进展(B) 表1  目前主要的计算机辅助共价药物发现方法及其主要特点(按首次报道的时间排序) 对接方法 运用的基础方法 软件类型 访问性 发布年份 GOLD GOLD 独立软件 需授权 1997 FlexX FlexX 独立软件 需授权 1999 MacDOCK DOCK4/MIMIC 独立软件 需授权 2004 ICM-Pro ICM 独立软件 需授权 2007 FITTED FITTED 独立软件 需授权 2009 Covalentdock AutoDock4 网页服务器 公开 2013 MOE MOE Dock 独立软件 需授权 2013 CovDock-LO Glide/Prime 独立软件 需授权 2014 CovDock-VS Glide/Prime 独立软件 需授权 2014 DOCKovlent DOCK3.6 网页服务器 公开 2014 DOCKTITE MOE/DSX SVL脚本 开源 2015 AutoDock4 AutoDock4 独立软件 开源 2016 SCARdock AutoDock Vina 自行实施 开源 2016 WIDOCK AutoDock4 自行实施 开源 2020 Cov_DOX DOX 网页服务器 开源 2022 HCovDock HCovDock 网页服务器 开源 2023 SCARdock AutoDock Vina 网页服务器 开源 2023 3 基于非共价对接的共价药物发现方法 共价药物与靶标(通常是蛋白质)结合的过程可以分为两个步骤：第一步是小分子配体与靶标形成可逆的非共价复合物(E·I)，第二步是两者进一步形成共价复合物(E-I)。在这种结合模式中，kinact/Ki值代表共价药物的效价，即非共价结合亲和力(Ki)和共价反应活性(kinact)对共价药物的结合都有贡献[42,44]。对靶向性共价药物来说，共价弹头(共价反应基团)的反应活性通常比较适中，以避免反应活性过高产生非特异性的共价结合和反应活性过低造成共价反应效率低下。因此，理论上来说，第一步的非共价复合物的形成对于靶向性共价药物来说至关重要，因为其不仅决定药物结合的特异性，也决定着小分子的共价弹头能否靠近靶标的反应基团，并有足够的反应时间。基于这一理论假设，Ai等[42]率先提出了基于非共价对接的共价药物发现方法——SCARdock。随后，另一个基于非共价对接的共价药物发现理论——WIDOCK也被提出，其采用反应性对接方法对含有混合弹头化学成分的共价化合物库进行虚拟筛选，用于识别蛋白质组中的半胱氨酸配体[39]。该方法侧重于评估结合位点中发生的非共价相互作用，并对能够将弹头置于目标半胱氨酸附近的化合物进行反应性“奖励”。然而，迄今为止，WIDOCK方法并没有实验性的验证研究进行支持。因此，本文将着重介绍SCARdock方法的研究进展(图3B)。3.1 SCARdock方法的提出 腺苷甲硫氨酸脱羧酶(adenosylmethionine decarboxylase，AdoMetDC)是细胞内多胺合成途径的关键限速酶之一，也是肿瘤治疗的潜在靶标。AdoMetDC的第一代抑制剂MGBG、第二代抑制剂SAM486A、第三代抑制剂AbeAdo等都进入了肿瘤治疗的临床试验。为了发现具有全新结构骨架的非共价AdoMetDC抑制剂，Liao等[45]建立了利用非共价对接软件AutoDock Vina进行AdoMetDC非共价抑制剂计算机辅助筛选的方法。AdoMetDC蛋白表达后会发生自激活，其Glu67-Ser68肽键会自催化裂解，同时Ser68转化为非天然氨基酸残基丙酮酰基(Pyr68)，该基团在催化反应过程中与底物腺苷甲硫氨酸(S-adenosylmethionine，SAM)的末端伯胺形成席夫碱。在计算机分子对接过程中，考虑到非天然的Pyr残基在分子对接软件中通常没有对应的参数以及Pyr与Ser的结构类似性，Liao等[45]将AdoMetDC活性结构中的Pyr突变为Ser，然后利用AutoDock Vina进行计算机高通量虚拟筛选。结合他们根据AdoMetDC脱羧反应机理建立的一种简便、经济且无放射性的酶学检测方法(AdoMetDC-PEPC-MDH法)[45]，成功发现了一个具有全新骨架结构的AdoMetDC非共价抑制剂AO-476/41610153。该抑制剂随后被其他研究人员证明可通过抑制AdoMetDC而抑制慢性髓系白血病细胞的生长[46]。 在上述研究中，研究人员注意到Pyr突变为Ser后，非共价AdoMetDC抑制剂的对接构象与晶体结构接近，但共价AdoMetDC抑制剂(第三代底物类似物中的部分抑制剂)在对接后会有较大偏差。进一步分析发现，共价AdoMetDC抑制剂对接构象中，主要的偏差是共价基团(弹头)部分，而其余部分的构象与晶体结构非常接近。基于这一发现，Ai等[42]在随后的工作中提出了基于非共价对接的共价抑制剂虚拟筛选方法——SCARdock。当AdoMetDC结构中的Pyr突变为Ser后，虽然基团化学性质类似，但使用非共价对接程序AutoDock Vina对共价抑制剂进行对接时，受到共价键原子间空间碰撞的影响，共价抑制剂的弹头部分发生旋转，从而偏离共价键形成后的实际构象。为消除这种空间立体碰撞，Ai等[42]将AdoMetDC蛋白结构中的Pyr68完全去除(Pyr68为活性AdoMetDC的alpha链的N末端残基)，从而完全去除其引起的空间位阻，并利用Rosetta软件对突变的蛋白质结构进行了能量最小化处理。通过这一“空间位阻弱化受体(steric-clashes alleviating receptor，SCAR)”策略共价抑制剂与靶标蛋白共价反应残基间的立体碰撞被消除，从而确保可以利用成熟的非共价对接软件进行共价抑制剂的对接。这一策略基于共价药物的两步结合机理和第一步非共价结合过程的决定性作用，创造性地将非共价对接步骤从共价反应过程中分离出来，避免了其他共价药物发现过程中计算机辅助筛选方法中繁杂的共价反应参数化问题，也避免了人为共价约束对对接构象的潜在干扰。同时，Ai等[42]发现，这一策略并不明显影响非共价抑制剂的对接。为验证该策略的有效性，Ai等[42]利用SCARdock方法首次开展了AdoMetDC共价抑制剂的高通量虚拟筛选研究，从19个候选分子中发现了3个具有全新骨架的AdoMetDC非底物类似物的共价抑制剂[42]。 Ai等[42]的研究中，AdoMetDC的Pyr68非常特殊，是一个N末端残基，并且能在共价反应过程中作为亲电受体。在SCARdock过程中，Pyr68被完全去除，为共价抑制剂弹头基团的正确对接留下空间。然而，对于多数蛋白质来说，共价反应残基往往不是末端残基，而是位于蛋白链的中间，且通常为亲核受体(如Ser、Cys、Lys等)。为了检验SCAR策略在其他蛋白质中的通用性，Ai等[42]利用一个共价抑制剂-蛋白质晶体复合物数据库进行了验证。在SCARdock过程中，Ai等[42]将位于蛋白质中间的共价反应残基突变为无侧链的甘氨酸(Gly)，从而消除侧链的空间位阻。分析发现，SCARdock能够对非AdoMetDC蛋白的共价抑制剂进行对接，获得接近晶体结构的优势构象，并优于同期其他共价抑制剂对接方法[42]。该研究表明，SCARdock方法具有广泛的适用性。3.2 SCARdock的应用及拓展 SCARdock作为一种有效的计算机辅助虚拟筛选方法，在药物重利用、靶向酶抑制剂开发及共价变构抑制剂发现中展现出重要价值。为进一步提升筛选效率，Ai等[47]采用量化计算并优化SCARdock流程，将AdoMetDC共价抑制剂筛选成功率提升至70%，推动了AdoMetDC第四代抑制剂的开发。此外，Song等[48]搭建的SCARdock服务器为普通用户提供了高质量数据集和便捷的筛选服务。SCARdock通过多领域应用和技术迭代，成为共价药物发现的重要工具。 3.2.1 SCARdock用于药物重利用 3.2.5 SCARdock公共服务器 四、文献分享共价药物发现的进展、小分子在免疫肿瘤学中的作用不断扩大 （原创 小雨 分子药讯） [nature reviews drug discovery] 共价药物发现的进展 Advances in covalent drug discovery 摘要：一个多世纪以来，共价药物一直用于治疗疾病，但促进共价药物合理设计的工具最近才出现。如用于治疗各种癌症的共价表皮生长因子受体 (EGFR) 和布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂所示，有目的地向现有配体添加反应性官能团可以有效和选择性地抑制靶蛋白。此外，通过“亲电优先”方法鉴定共价配体也导致了共价药物的发现，例如 KRAS(G12C) 和 SARS-CoV-2 主要蛋白酶的共价抑制剂。特别是，KRAS（G12C）抑制剂的发现验证了共价筛选技术的使用，该技术在过去十年中变得更加强大和广泛。化学蛋白质组学平台已经出现，以补充共价配体筛选并协助配体发现、选择性分析和目标识别。这篇评论展示了共价药物发现的里程碑，重点是从这些项目中吸取的经验教训，以及不断发展的共价药物发现技术工具箱如何促进该领域的成功。 [nature reviews drug discovery] 小分子在免疫肿瘤学中的作用不断扩大 The expanding role for small molecules in immuno-oncology 摘要：使用针对 PD1 及其配体 PDL1 的抗体的免疫检查点抑制 (ICI) 的出现促进了开发补充药物的大量努力。尽管其中许多是针对其他检查点蛋白的抗体，但人们对解决细胞内途径的小分子免疫肿瘤药物越来越感兴趣，其中一些最近已进入临床试验。同时，已发现靶向癌细胞和肿瘤微环境中促肿瘤发生途径的小分子具有与 ICI 抗体协同作用的免疫刺激作用，从而导致越来越多的联合此类药物的方案获得批准。目前正在研究与靶向癌症代谢、细胞因子/趋化因子和先天免疫途径以及 T 细胞检查点的小分子的组合。这篇评论讨论了最近在药物开发领域遇到的里程碑和障碍，以及我们对最佳前进道路的看法。 end 本公众号声明： 1、如您转载本公众号原创内容必须注明出处。 2、本公众号转载的内容是出于传递更多信息之目的，若有来源标注错误或侵犯了您的合法权益，请作者或发布单位与我们联系，我们将及时进行修改或删除处理。 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编者按：2026年欧洲肺癌大会（ELCC 2026）将于2026年3月25日至28日在丹麦哥本哈根召开。日前，大会官网公布了部分入选研究题目。《肿瘤瞭望》精选部分代表性研究，以飨读者。 摘要号：1O 英文标题：Efficacy and safety of setidegrasib in patients with advanced NSCLC with KRAS G12D mutation 中文标题：setidegrasib在晚期KRAS G12D突变非小细胞肺癌患者中的疗效与安全性 讲者：Luis Paz-Ares（西班牙） 该研究聚焦于KRAS G12D突变，并公布针对该靶点药物的疗效及安全性。KRAS突变包括KRAS G12C/V/S/D等不同的突变类型，目前针对KRAS G12C突变已经包括有Adagrasib、Sotorasib、格索雷赛、格来雷赛、氟则雷塞等相应靶向药物获批二线单药应用于这部分患者，初步解决了患者靶向治疗的用药需求，但是对于KRAS这一靶点的其他突变亚型，包括KRAS G12D突变，目前尚无获批的靶向药物。目前，携带KRAS G12D突变的晚期非小细胞肺癌患者，一线标准治疗仍然为含铂双药化疗联合免疫检查点抑制剂，二线标准治疗为多西他赛单药，ORR通常为15%以内，中位PFS通常在4个月以内，因此，如果该药的ORR能超过40%，中位PFS能超过6个月，未来有可能在二线治疗领域改变这部分患者的标准治疗模式。 摘要号：3O 英文标题：Anti-Tumor Activity of Gotistobart Compared to Docetaxel in Patients with Metastatic Squamous Non-Small Cell Lung Cancer (sqNSCLC) Progressing on PD-(L)1 Inhibitors: Stage 1 PRESERVE-003 Phase 3 Trial 中文标题：Gotistobart对比多西他赛在PD-(L)1抑制剂治疗期间进展的转移性鳞状非小细胞肺癌患者中的抗肿瘤活性：PRESERVE-003 III期试验第1阶段 讲者：Kai He（美国） 该研究比较了针对CTLA4的免疫检查点抑制剂Gotistobart与多西他赛二线治疗晚期NSCLC患者的疗效及安全性。对于驱动基因突变阴性的晚期非小细胞肺癌患者，一线含铂双药化疗联合免疫检查点抑制剂一旦耐药，患者的二线治疗选择为多西他赛单药，既往多项研究挑战多西他赛单药的标准治疗地位，但疗效提高有限或为阴性结果，因此，突变阴性的晚期肺癌患者，免疫耐药之后仍然存在巨大的未满足的临床需求。目前，针对CTLA4的免疫检查点抑制剂后线单药应用的报道较少，该研究能否带来新的惊喜值得期待。 摘要号：409O 英文标题：A phase I dose escalation trial of obrixtamig + ezabenlimab in patients with small cell lung cancer or other neuroendocrine carcinomas expressing DLL3 中文标题：obrixtamig联合ezabenlimab在DLL3表达的小细胞肺癌或其他神经内分泌癌患者中的I期剂量递增试验 讲者：Julien Mazieres（法国） 该研究报道了Obrixtamig联合Ezabenlimab治疗小细胞肺癌及其他神经内分泌癌的疗效及安全性。两款药物分别为针对PD-1的免疫检查的抑制剂和针对CD3/DLL3的双特异性连接器。对于广泛期小细胞肺癌而言，双特异性连接器代表了未来几年的研究热点和方向，塔拉脱单抗的二线III期临床研究数据发现，该药相较于广泛期小细胞肺癌二线标准化疗，能带来PFS和OS的获益并获批上市。早期的探索性临床研究发现，该药一线与阿替利珠单抗的联合中展示出了良好的疗效及持久的抗肿瘤响应，因此，这一新型组合在广泛期小细胞肺癌患者中的疗效值得期待。 摘要号：6MO 英文标题：Zongertinib in treatment-na?ve patients with HER2-mutant NSCLC, including those with active brain metastases: Beamion LUNG-1 中文标题：Zongertinib在初治HER2突变非小细胞肺癌患者（包括活动性脑转移患者）中的疗效：Beamion LUNG-1研究 讲者：John Heymach（美国） HER-2突变定义了一类特殊类型的晚期非小细胞肺癌患者，虽然在乳腺癌患者中围绕HER2突变建立了完善的治疗体系，但在非小细胞肺癌患者中，很长一段时间始终没有获批的靶向治疗药物，几款治疗药物包括波奇替尼、阿法替尼以等，虽有相关临床研究数据，但由于疗效有限，均未能获批临床。近年来，以宗艾替尼为代表的靶向治疗药物，引起人们的注意。在2025年世界肺癌大会上公布的初步临床研究中，该药在初治且携带HER2突变的非小细胞肺癌患者中，ORR达到75%，且公布的有限病例中，该药对脑转移的患者同样具有良好的入颅脑活性。本次数据的公布，为这部分患者的用药提供更充分的理论依据，尤其是系统的PFS数据和整体颅内数据，值得期待。 摘要号：222MO 英文标题：Exploratory Analysis of Participants Without Pathological Complete Response (pCR) in the KEYNOTE-671 Study of Perioperative Pembrolizumab (Pembro) in Early-Stage NSCLC After 5 Years of Follow-Up 中文标题：KEYNOTE-671研究中帕博利珠单抗围手术期治疗早期NSCLC中无病理学完全缓解患者的5年随访探索性分析 讲者：Martin Reck（德国） 摘要号：223MO 英文标题：Five-Year Outcomes of Participants With Pathological Complete Response (pCR) Enrolled in the KEYNOTE-671 Trial of Perioperative Pembrolizumab (Pembro) in Early-Stage NSCLC 中文标题：KEYNOTE-671研究帕博利珠单抗围手术期治疗早期NSCLC中获得病理学完全缓解患者的5年结局 讲者：Margarita Majem（西班牙） KeyNote-671研究探索了对于可手术切除的1~3期非小细胞肺癌患者，术前在含铂双药化疗基础上进一步联合免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗的疗效及安全性。在早期公布的数据中，联合帕博利珠单抗给患者带来了p-CR、MPR、EFS的提高，并最终转化为OS的获益，因此获批用于这部分患者的治疗。但对于已经达到完全缓解的患者和未达到完全缓解的患者，其长期预后的情况并不清楚。因此，该探索性研究不仅为围术期患者基于不同结局的长期生存提供重要数据，同时也有可能为患者基于术后病理残留制定治疗策略，提供相应的理论依据。 摘要号：16P 英文标题：Dacomitinib in advanced NSCLC patients with uncommon EGFR mutations: a multicenter, single-arm, phase II study and biomarker analysis (DANCE study) 中文标题：达可替尼治疗伴罕见EGFR突变的晚期NSCLC患者的多中心、单臂Ⅱ期研究及生物标志物分析（DANCE研究） 在中国人群中，50%左右的非小细胞肺癌患者携带EGFR基因突变，目前已经发现了近200种不同的突变类型，19del和21L858R是最常见的突变类型。除此以外，其他发生于18~21号外显子的突变称之为非经典突变。携带非经典突变首先推荐二代靶向治疗药物，如阿法替尼。达克替尼同样是一款二代靶向治疗药物，在经典突变中，该药相较于阿法替尼展示了更好的PFS和OS数据，但在非经典突变中，该药物的疗效及安全性并不明确。因此 ，DANCE研究数据将为达可替尼应用于非经典突变患者提供重要依据。此外该研究还公布了生物标志物的数据。在携带EGFR经典突变患者中接受一/二代靶向药物治疗后，最常见的耐药机制为T790M突变，此外，小细胞肺癌转化、MET扩增等同样是重要的耐药机制。但对于非经典突变的耐药机制，目前并未经过系统性研究，此外在经典突变中，循环肿瘤DNA的动态变化与患者长期预后及疗效存在相关性，但在经典突变中建立的这一联系，是否在非经典突变中同样适用目前仍然不清楚，因此，DANCE研究不仅为达克替尼在这部分患者中的用药提供数据，同时为非经典突变患者的耐药机制以及循环肿瘤DNA在这部分患者中的疗效提供重要数据。 摘要号：73P 英文标题：A Comparison of Tislelizumab (TIS) Plus Chemotherapy (CT) vs Programmed Cell Death Protein-1 (PD-1) Inhibitor Monotherapy in First-Line (1L) Non-Squamous (nsq) Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) Patients (pts) With Programmed Cell-Death Ligand 1 (PD-L1) ≥50% 中文标题：替雷利珠单抗联合化疗对比PD-1抑制剂单药一线治疗PD-L1≥50%的非鳞型NSCLC患者的研究 摘要号：110P 英文标题：Pembrolizumab vs atezolizumab as first-line treatment for advanced NSCLC with PD-L1-expression ≥50% 中文标题：帕博利珠单抗对比阿替利珠单抗一线治疗PD-L1表达≥50%的晚期NSCLC 对于PD-L1≥50%的晚期非小细胞肺癌患者，免疫检查点抑制剂单药以及在此基础上联合含铂双药化疗，均是这部分患者的标准治疗选择，但哪种治疗策略的疗效更优目前研究并不充分。在去年世界肺癌大会上，一项小型随机对照临床研究发现，对于这部分患者，进一步联合含铂双药化疗并未给患者带来ORR、PFS和OS的获益，但缺乏更多外部数据的支持，本研究数据的公布将为这一重要临床问题提供额外循证医学证据。此外，对于PD-L1≥50%的患者，除帕博利珠单抗外，阿替利珠单抗同样获批一线应用于这部分患者，针对PD-1和PD-L1的药物，何者才是最优选择，同样缺乏头对头对照数据。因此，本研究数据公布将为PD-L1≥50%晚期肺癌患者的一线应用优化提供临床研究支撑。 摘要号：48P 英文标题：First-line lorlatinib versus sequential second-generation ALK TKI followed by lorlatinib in advanced ALK-positive non-small cell lung cancer A real-world cohort study 中文标题：洛拉替尼一线治疗对比第二代ALK-TKI序贯洛拉替尼治疗晚期ALK阳性NSCLC的真实世界队列研究 在非小细胞肺癌患者中，ALK融合是第二常见的驱动基因突变，3~7%的患者携带这一突变，目前，二代药和三代靶向治疗药物均已经获批一线治疗这部分患者，但最佳用药的顺序目前并不清楚。CROWN研究中，一线使用洛拉替尼的中位PPS经过5年随访尚未达到；包括阿来替尼、恩沙替尼、布格替尼等二代靶向药物公布的一线临床研究数据中，这部分药物一线应用的中位PFS为25~35个月，如何排兵布阵才能优化患者最终的OS，是好药先用还是序贯应用？该研究将给出重要数据。 摘要号：36P 英文标题：First-line limertinib versus gefitinib in EGFR-mutated advanced NSCLC: Updated overall survival results from a randomized, double-blind, phase 3 trial 中文标题： 利厄替尼对比吉非替尼一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的随机、双盲Ⅲ期研究：总生存期最新结果 利厄替尼是一款三代靶向治疗药物，前期随机对照临床研究数显显示，该药相对于一代靶向治疗药物展示了更好的PFS。目前，多项随机对照临床研究显示，三代靶向药物的疗效优于一代靶向治疗药物，但三代靶向药物的一线应用能否转化为OS的优势，目前只有FLAURA研究在公布的最终OS数据中展示了阳性结果。但考虑到FLAURA研究开始时间较早，三代靶向药物的可及性今非昔比，因此，在三代靶向药物可及性更好的今天，能否转化为OS的获益值得关注。 摘要号：21P 英文标题：Progression-Free Survival and Overall Survival With Pumitamig (PD-L1 × VEGF-A bsAb) Plus Chemotherapy in Patients With EGFR-Mutated Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Following Progression With EGFR TKI in China: Phase 2 Study Results 中文标题：中国人群中 Pumitamig （PD-L1×VEGF-A双特异性抗体）联合化疗治疗EGFR-TKI进展后EGFR突变晚期NSCLC的Ⅱ期研究：无进展生存期和总生存期结果 对于EGFR-TKI类药物耐药的非小细胞肺癌患者化疗，联合PD-1和VEGF的双抗已经获批临床应用。本研究报道了一款新型双抗类药物——针对PD-L1和VEGF的抗体与化疗联合，在EGFR突变非小细胞肺癌患者中的疗效及安全性。此外，该研究还将公布OS数据，对于免疫治疗而言，PFS的短期获益能否转换为OS的获益至关重要。 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。