A Phase I Pilot Study to Evaluate the Bioequivalence, Pharmacokinetics, and Safety of Inhaled Afatinib Dimaleate Compared to the Reference Oral Afatinib Dimaleate in Healthy Smoking Volunteers (EDDIS-a1)

This is a pilot Phase I open-label randomized single-dose two-period crossover study (in the EDDIS project) evaluating the bioequivalence, pharmacokinetics (PK), safety, and tolerability of inhaled afatinib dimaleate compared with the reference oral afatinib dimaleate in healthy volunteer smokers.
The study will enroll healthy adult volunteers smoker to assess the systemic exposure and lung deposition of inhaled afatinib dimaleate. Participants will receive both the test inhaled formulation and the reference oral formulation in separate periods with delayed phase between treatments.
Key endpoints include maximum plasma concentration (Cmax), area under the concentration-time curve (AUC), and lung deposition assessed via bronchoalveolar lavage (BAL), frequency of occurrence of side effects and cases of toxicity during the studies

开始日期2025-04-19

申办/合作机构-

NCT06753747

/ Not yet recruiting临床1/2期IIT

A Phase 1b/2 Trial of Afatinib Plus Palbociclib in Previously Treated Recurrent or Metastatic Esophageal Squamous Cell Carcinoma

The goal of this clinical trial is to learn if Afatinib plus Palbociclib works in previously treated recurrent or metastatic esophageal squamous cell carcinoma. It will also learn about the safety of the combination of Afatinib and Palbociclib. The main questions it aims to answer are:
What is the safe and tolerable dose of Afatinib when combined with 100 mg of Palbociclib (administered orally, three weeks on and one week off)?
Does the combination therapy of Afatinib and Palbociclib induce a tumor response in patients with recurrent or metastatic esophageal squamous cell carcinoma who have received prior treatments?

开始日期2025-04-01

申办/合作机构

四川大学华西医院（四川省国际医院）

CTRI/2025/03/082447

/ Not yet recruitingN/AIIT

A comparative efficacy and safety of Oral Afatinib Targeted therapy plus chemotherapy versus Chemotherapy alone in locally advanced squamous cell cancer of Head and neck region from Tertiary care hospital in central India: A Randomized controlled trial - NIL

开始日期2025-03-30

申办/合作机构-

100 项与马来酸阿法替尼相关的临床结果

登录后查看更多信息

100 项与马来酸阿法替尼相关的转化医学

登录后查看更多信息

100 项与马来酸阿法替尼相关的专利（医药）

登录后查看更多信息

3,778

项与马来酸阿法替尼相关的文献（医药）

2025-12-01·CANCER CHEMOTHERAPY AND PHARMACOLOGY

Evolution of computational techniques against various KRAS mutants in search for therapeutic drugs: a review article

Review

作者: Subramaniyan, Vetriselvan ; Ogaly, Hanan A ; Mehmood, Ayesha ; Khalid, Asaad ; Wadood, Abdul ; Hakami, Mohammed Ageeli

KRAS was (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog) revealed as an important target in current therapeutic cancer research because alteration of RAS (rat sarcoma viral oncogene homolog) protein has a critical role in malignant modification, tumor angiogenesis, and metastasis. For cancer treatment, designing competitive inhibitors for this attractive target was difficult. Nevertheless, computational investigations of the protein's dynamic behavior displayed the existence of temporary pockets that could be used to design allosteric inhibitors. The last decade witnessed intensive efforts to discover KRAS inhibitors. In 2021, the first KRAS G12C covalent inhibitor, AMG 510, received FDA (Food and drug administration) approval as an anticancer medication that paved the path for future treatment strategies against this target. Computer-aided drug designing discovery has long been used in drug development research targeting different KRAS mutants. In this review, the major breakthroughs in computational methods adapted to discover novel compounds for different mutations have been discussed. Undoubtedly, virtual screening and molecular dynamic (MD) simulation and molecular docking are the most considered approach, producing hits that can be employed in subsequent refinements. After comprehensive analysis, Afatinib and Quercetin were computationally identified as hits in different publications. Several authors conducted covalent docking studies with acryl amide warheads groups containing inhibitors. Future studies are needed to demonstrate their true potential. In-depth studies focusing on various allosteric pockets demonstrate that the switch I/II pocket is a suitable site for drug designing. In addition, machine learning and deep learning based approaches provide new insights for developing anti-KRAS drugs. We believe that this review provides extensive information to researchers globally and encourages further development in this particular area of research.

2025-10-01·IMMUNOLOGY LETTERS

Impact of afatinib on intestinal and salivary IgA: Immune response alterations linked to gastrointestinal side effects

Article

作者: Uemura, Ippei ; Takahashi-Suzuki, Natsuko ; Satoh, Takashi

BACKGROUND:

Afatinib, an oral molecular-targeted anticancer agent, is effective but causes significant gastrointestinal side effects. These effects are associated with EGFR inhibition in intestinal cells and changes in the microbiota.

OBJECTIVE:

To investigate the effects of afatinib on intestinal mucosal immunity in rats, focusing on IgA levels in the intestine and saliva, and to understand the innate and acquired immune responses to these side effects.

METHODS:

Male Wistar rats received afatinib (5.2 mg/kg) daily for 24 h (Day 1) and for 2 weeks (Day 14). Gene expression in the intestine was analyzed using quantitative polymerase chain reaction. IgA levels in the intestine and saliva were measured using enzyme-linked immunosorbent assay.

RESULTS:

Afatinib suppressed α-defensin 5 and pIgR in the jejunum and ileum, indicating reduced innate immunity. It increased IgA levels in the intestine and saliva, suggesting altered acquired immunity. Salivary IgA levels significantly correlated with intestinal IgA levels.

CONCLUSIONS:

Afatinib affects gastrointestinal mucosal immunity, suppresses innate defense, and alters IgA production. Salivary IgA could serve as a marker for monitoring these effects, aiding cancer therapy management.

2025-07-01·CANCER LETTERS

Phase 3 randomized study of physician choice vs metronomic chemotherapy in platinum refractory/ineligible head and neck cancer in palliative setting with survival outcomes

Article

作者: Khatwani, Itesh ; Modi, Gaurang ; Pathak, Anand ; Wilson, Lovin ; Thavarool, Sajith Babu ; Karpe, Ashay ; Gupta, Tara Chand ; Rajamanickam, Deepan ; Turkar, Siddharth ; Shenoy Vp, Praveen Kumar ; Singh, Gunjesh ; Jadhav, Monica ; Prabhash, Kumar ; Mandal, Tanmoy Kumar ; Bhosale, Bharat ; Jha, Bhavya ; Pande, Nikhil ; Katna, Rakesh ; Poladia, Bhavesh ; Talreja, Vikas T ; Rajamanickam, Saravana ; Chandrasekharan, Arun ; Bhagyavant, Priyanka ; Avaronnan, Manuprasad ; Das, Sudeep ; Muley, Sonal ; Singh, Unnati ; Sonwani, Vaibhav ; Peelay, Zoya ; Madankar, Kamlesh ; Raut, Nirmal ; Kolkur, Manali ; Alone, Mitali ; Patil, Vijay ; Noronha, Vanita ; Pathak, Shruti ; Sen, Nibedita ; Kothari, Rushabh ; Singh, Ravikant ; Banavali, S D ; Kumar, Gautam ; Bhatt, Palak ; Madala, Ravi Krishna ; Shrirangwar, Sameer

There are multiple options of treatment in second line therapy for locally advanced head and neck squamous cell carcinoma (LAHNSCC) treated with palliative intent. However, triple metronomic chemotherapy is oral, cost-effective, and resource-efficient. Hence this phase 3 randomized trial compares National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recommended physician choice therapy versus triple metronomic chemotherapy (TMC) in the second-line treatment of head and neck cancer This study, designed to establish superiority, was conducted in India across 16 sites under the Cancer Research Statistics Foundation. The study recruited 114 LAHNSCC who were treated with palliative intent in second line. These patients underwent 1:1 central stratified randomization to either triple metronomic chemotherapy or physician choice therapy (taxane, 5fu/capecitabine, afatinib, nivolumab/pembrolizumab, cetuximab).At a median follow-up of 258 (95 % CI 209-306) days, the median overall survival of the triple metronomic chemotherapy was 181 days (95 %CI 142.7-219.2) versus 123 days (95 %CI 94-152) in the physician choice therapy arm (P = 0.00.002). The median progression free survival was 120 days (95 %CI 89.2-150.8) versus 70 days (95 % CI 58.2-81.8) in metronomic chemotherapy and in the physician choice therapy arms respectively (P < 0.001).These results suggest that TMC significantly improves survival outcomes over physician choice therapy in platinum-refractory head and neck cancer.

226

项与马来酸阿法替尼相关的新闻（医药）

2025-05-23

·正大天晴药业集团

首个战胜PD-1联合化疗研究数据公开！正大天晴 “得福组合”一线治疗肺鳞癌获显著阳性结果

全球首个对比免疫检查点抑制剂联合化疗一线治疗鳞状非小细胞肺癌取得阳性结果的Ⅲ期临床研究数据披露！当地时间5月22日，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布入选研究摘要，正大天晴以口头报告形式重磅揭晓“贝莫苏拜单抗联合化疗序贯联合安罗替尼一线治疗sq-NSCLC ”阳性结果，“得福组合”（贝莫苏拜单抗联合安罗替尼）头对头战胜替雷利珠单抗联合化疗，取得mPFS 10.12个月，疾病进展/死亡风险降低36%的显著优效，且安全性可控，有望为全球鳞状非小细胞肺癌患者带来新的、更佳的临床治疗选择。“得福组合”头对头战胜替雷联合化疗2022年全球癌症数据统计显示，肺癌在全球和中国的发病率及死亡率居所有恶性肿瘤的第一位，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占全部肺癌的80%-85%[1]。鳞状非小细胞肺癌（sq-NSCLC）是NSCLC的主要亚型之一，约占全部NSCLC的30%[2]。与非鳞状非小细胞肺癌相比，鳞状非小细胞肺癌患者可接受靶向治疗的靶点突变率不足10%，多数患者难以从靶向治疗中获益[3,4]。“贝莫苏拜单抗联合化疗后序贯联合安罗替尼”方案为全球首个战胜PD-1联合化疗一线治疗sq-NSCLC获显著阳性结果的Ⅲ期临床研究，上市申请已于今年4月获得国家药监局药品审评中心（CDE）受理。●截至2024年3月1日，565名患者按1:1随机分配至试验组和对照组，两组受试者基线特征基本均衡。●研究数据表明，“得福组合”方案与“替雷利珠单抗联合化疗”方案相比，显著延长中位PFS（10.12个月vs. 7.79个月，HR=0.64，P=0.0038），试验组疾病进展/死亡风险降低36%[5]。●亚组分析显示，几乎所有亚组均可从“得福组合”治疗中获益。其中PD-L1表达1-49%人群，HR=0.47（95%CI：0.30-0.73）。试验组和对照组客观缓解率（ORR）分别为71.9%和65.1%，试验组的中位缓解持续时间（DoR）显著长于对照组（9.69个月vs. 8.34个月，HR=0.58， P=0.0091）[5]。●“得福组合”总体安全性良好，试验组与对照组导致死亡的治疗期间不良事件的发生率没有明显差异，安全性可控。贝莫苏拜单抗是中国生物制药（1177.HK）下属企业正大天晴自主研发的一种创新人源化抗PD-L1单克隆抗体，被认为具有多种肿瘤的治疗潜力[6-9]。安罗替尼为一种小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，已有8个适应症获批上市，服务超百万患者。在本次大会上，安罗替尼共有9项研究入选口头报告，创国产创新药新纪录，被誉为“国药之光”。目前，“得福组合”针对晚期sq-NSCLC患者的一线治疗、Ⅲ期NSCLC患者的巩固治疗上市申请均已受理，另有多个适应症研究正在进行中，期待“得福组合”为全球患者提供更高效、更安全的临床治疗方案。“免疫+抗血管”协同增效，“国药之光”创新价值再释放抗血管生成治疗联合免疫检查点抑制剂的疗法是多种晚期恶性肿瘤的标准治疗方案，二者联合具有协同增效的作用[10]。此前，“得福组合”用于治疗广泛期小细胞肺癌、子宫内膜癌、肾细胞癌的适应症已获批上市。此次头对头成功挑战替雷联合化疗，将为“得福组合”临床价值和商业价值的进一步兑现“再加码”。贝莫苏拜单抗联合化疗序贯联合安罗替尼方案突破了传统标准治疗瓶颈，这一成功实践的结果令人振奋。与现有标准方案替雷利珠单抗联合化疗相比，贝莫苏拜单抗联合化疗序贯联合安罗替尼显著延长了鳞状非小细胞肺癌患者的中位无进展生存期，试验组中位无进展生存期为10.12个月，与对照组相比疾病进展/死亡风险降低36%。作为多靶点抗血管生成小分子酪氨酸激酶抑制剂的代表性药物，安罗替尼已经积累了大量循证医学证据，在非小细胞肺癌后线治疗等多个适应症上展现出稳健的抗肿瘤活性。然而，对于中央病灶比例较高的鳞状非小细胞肺癌患者，一线抗血管生成治疗的应用可能存在较高的出血风险，针对这一挑战，本研究采用了创新性临床试验方案设计，在贝莫苏拜单抗联合化疗后序贯贝莫苏拜单抗联合安罗替尼。研究结果显示了这个治疗方案较好的安全性，验证了“化疗联合免疫快速缩瘤+靶向联合免疫序贯增效”治疗模式的科学性和合理性。通过科学的阶段化组合给药策略，在有效控制了安全性风险的同时，提升了临床获益，这对鳞状非小细胞肺癌患者意义重大。作为全球首个挑战PD-1单抗联合化疗取得阳性结果的随机双盲、安慰剂对照的III期临床研究，这一方案或将改变现有治疗模式，为临床上治疗选择有限的晚期鳞状非小细胞肺癌患者提供一个创新的一线治疗模式。“得福组合”头对头战胜作为近年国产高质量创新代表之一的替雷利珠单抗，并且在ASCO年会上引起全球关注，再次显示出中国生物制药不仅具备强大的创新能力，更拥有将创新成果高效转化为临床价值的完整体系。以“得福组合”为代表的创新产品矩阵，作为国产创新药的代表，将在全球舞台上展现出强大的竞争力。未来，中国生物制药将凭借自身的创新与商业化能力，推动创新产品加速走向市场，造福更多患者，同时助力中国医药创新进一步高质量发展，真正让“健康科技，温暖更多生命。”参考文献：[1] Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA: a cancer journal for clinicians, 2024, 74(3): 229-263.[2] Hirsh V. New developments in the treatment of advanced squamous cell lung cancer: focus on afatinib. Onco Targets Ther. 2017 May 11;10:2513-2526.[3] Yuan H, Lu S. Research status on targeted therapy for squamous cell lung cancer. Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2013 Oct 20;16(10):559-63.[4] Gao M, Zhou Q. Progress in Treatment of Advanced Squamous Cell Lung Cancer. Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2020 Oct 20;23(10):866-874.[5]Yuankai Shi, et al. Phase 3 study of benmelstobart in combination with chemotherapy followed by sequential combination with anlotinib for the first-line treatment of locally advanced or metastatic squamous non-small cell lung cancer (sq-NSCLC),2025 ASCO (#8514).[6] Zhou, Jun, et al. Phase Ib study of anlotinib combined with TQB2450 in pretreated advanced biliary tract cancer and biomarker analysis. Hepatology 77.1 (2023): 65-76.[7]Zhou, Jun, et al. Anlotinib plus TQB2450 in patients with advanced refractory biliary tract cancer (BTC): An open-label, dose-escalating, and dose-expansion cohort of phase Ib trial. (2021): 292-292.[8]Lan, Chunyan, et al. Anlotinib in combination with TQB2450 in patients with platinum-resistant or platinum-refractory ovarian cancer (ACTION): a multicenter, single-arm, open-label, phase 1b trial. (2021).[9]Wang, Jiayu, et al. A phase Ib study of TQB2450 plus anlotinib in patients with advanced triple-negative breast cancer. (2021): 1074-1074.[10]Liang H, Wang M. Prospect of immunotherapy combined with anti-angiogenic agents in patients with advanced non-small cell lung cancer.Cancer Manag Res,2019,11:7707-7719.▲ 上下滑动查看更多声明：1.新闻稿旨在促进医药信息的沟通和交流，仅供医疗卫生专业人士参阅，非广告用途。2.本公司不对任何药品和/或适应症作推荐。3.本新闻稿中涉及的信息仅供参考，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。若您想了解具体疾病诊疗信息，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。前瞻性声明：本新闻稿中包含若干前瞻性陈述，包括有关【贝莫苏拜单抗注射液、盐酸安罗替尼胶囊】的临床开发计划、临床获益与优势的预期、商业化展望、患者临床获益可能性，以及潜在商业机会等声明。“预期”、“相信”、“继续”、“可能”、“估计”、“期望”、“有望”、“打算”、“计划”、“潜在”、“预测”、“预计”、“应该”、“将”、“拟”、“会”和类似表达旨在识别前瞻性陈述，但并非所有前瞻性陈述都包含这些识别词。这些前瞻性陈述为公司基于当前所掌握的数据和信息所做的预测或期望，可能因受到政策、研发、市场及监管等不确定因素或风险的影响，而导致实际结果与前瞻性陈述有重大差异。请现有或潜在的投资者审慎考虑可能存在的风险，并不可完全依赖本新闻稿中的前瞻性陈述，该等陈述包含信息仅及于本新闻稿发布当日。除非法律要求，本公司无义务因新信息、未来事件或其他情况而对本新闻稿中任何前瞻性陈述进行更新或修改。

ASCO会议临床3期临床结果

2025-05-15

·精准药物

共价药物典型药代动力学特征及案例分享

前言共价药物（covalent drug）是一类通过与靶标（通常是酶或受体）形成共价结合，从而抑制其生物功能的一类化合物。许多早期的共价药物是偶然发现的，它们通过结合活性位点来抑制酶的活性[1]。这些药物往往都含有丙烯酰胺、β-内酰胺等官能团，能与靶蛋白中特定的氨基酸残基形成共价键，发生不可逆或可逆的化学反应。因其特殊的作用机制，共价药物在某些方面表现出与传统小分子药物不同的药效学和药代动力学特征。共价药物因能与靶蛋白发生非平衡的共价结合，从而克服内源性底物的竞争，能够靶向不可成药靶点，延长药物的作用时间等多方面的优点而倍受关注，并已取得了巨大成功。如表1不完全统计，自2011年来，至少已有30款共价药物已被批准用于治疗癌症、胃肠道疾病、心血管疾病、感染等不同的疾病，引领了小分子药物研发的前沿。已上市及在研的共价药物主要靶向EGFR、BTK、FGFR2、KRAS及JAK3蛋白等。由于共价作用特殊的机制，其在药代动力学方面也表现出了与其他常规小分子药物不一样的特点，本文总结了共价药物这些特殊的药代特征，供研发人员参考。表1. 2011-2024年已上市共价药物（下滑查看更多）*于2024年4月退市注：共价弹头以红色标出。共价药物与蛋白发生共价结合共价药物与靶蛋白共价结合是发生药效的关键。除了与靶蛋白，共价药物还可能与其他蛋白发生共价结合，包括血液系统中的蛋白和组织蛋白如肝脏蛋白等。从而影响药物在体内的分布、代谢及可能产生的毒性。1共价药物与血清白蛋白（HSA）发生共价结合共价药物进入体内血液循环系统后，可能与血清白蛋白（HSA）发生共价结合。Wang等人[2]使用液相色谱-质谱联用（LC-MS）技术分析了来那替尼（neratinib，HKI-272）与HSA的结合产物并确定了结合位点。研究表明HSA的Lys190残基与来那替尼共价结合，发生迈克尔加成形成了来那替尼-HSA加合物。此外，当来那替尼-HSA加合物在pH 7.4的磷酸盐缓冲液中重新孵育18小时，来那替尼会逐渐游离出来，证明了来那替尼与HSA的共价结合具有缓慢的可逆性。图1. 来那替尼与血清白蛋白发生可逆的共价结合Paul A. Dickinson等人[3]发现奥希替尼（osimertinib）会与HSA发生不可逆的共价结合。不同浓度的奥希替尼（0.1、1、10和100 μM）分别与不同种属的血浆在37℃下孵育6小时以评价奥希替尼的稳定性。实验发现，与小鼠血浆、大鼠血浆、犬血浆、人血浆、HSA以及人源α1-酸性糖蛋白（AGP）相比，奥希替尼在人血浆和HSA的中的剩余百分比非常低（分别小于1%和15%，表2）。10 μM 14C标记的奥希替尼在37℃下与雄性大鼠血浆、人类（男性，n=3）血浆、磷酸盐缓冲液中的HSA（40 mg/mL）中进行孵育。在所有样品中，初始时间点测得的共价结合量≤1 pmol eq/mg蛋白质。随着时间的推移，蛋白共价结合物逐渐增加，在6小时孵育后，大鼠血浆、人类血浆和HSA的共价结合物的量分别达到159、196和158 pmol eq/mg蛋白，并且这些共价结合具有不可逆性，不同种属的血清白蛋白由于结构差异，形成共价结合物的程度不一样。表2. 在37℃孵育6小时后，不同浓度的奥希替尼在小鼠血浆、大鼠血浆、犬血浆、人血浆、HSA和人α1-酸性糖蛋白（AGP）中剩余百分比（%）索托拉西布（sotorasib）是一种首创的靶向KRASG12C的共价抑制剂，Upendra P. Dahal等人[4]通过与大鼠血液或血浆与索托拉西布体外共孵育实验，利用蛋白质组学技术证明了索托拉西布会与大鼠的血清白蛋白或大鼠血红蛋白发生共价结合形成共价结合物。Irene Vuu等人[5]对索托拉西布给药后的人体内血浆样品进行了蛋白质组学分析。结果表明，索托拉西布的会与HSA的137位的赖氨酸残基（lysine-137）发生共价结合。而布鲁替尼、来那替尼和奥希替尼与HAS的共价结合为190位的赖氨酸（lysine-190）残基。与血浆蛋白发生共价结合的直接影响是使用常规平衡透析实验测试血浆蛋白结合率的时候，获得低的回收率，进而导致游离分数fu值的可靠性低。除此以外，与血浆蛋白共价结合，很可能是某些共价药物的在体内的消除途径之一，具体在本文的2.2部分讨论。2共价药物与肝脏蛋白发生共价结合用3H标记的奥希替尼与人肝细胞共孵育，0和4小时与肝细胞蛋白形成共价结合物的量分别为16.7和693 pmol eq/mg蛋白[6]。3H标记的奥希替尼与大鼠肝细胞共孵育后，0和4小时与肝细胞蛋白形成共价结合物的量分别为10.9和228 pmol eq/mg蛋白（表3）。3H标记的奥希替尼与人肝细胞和大鼠肝细胞共同孵育后，共价结合分数分别为0.29和0.02。肝脏作为人体的主要代谢和解毒器官，与肝脏蛋白的共价结合可能导致肝脏毒性或免疫毒性。但迄今为止，在临床或临床前研究中没有发现表明奥希替尼或其代谢物与蛋白的共价结合与任何毒性相关，包括特异性肝脏毒性或免疫介导的毒性。表3. 奥希替尼在体外与人肝细胞和大鼠肝细胞形成共价结合物的情况共价药物的代谢和消除共价药物的代谢和消除与常规小分子药物有很多相似之处，比如都会发生CYP450介导的一相代谢。带有丙烯酰胺弹头的共价药物会与谷胱甘肽（GSH）或半胱氨酸形成共价结合物。会随着血清白蛋白共价加合物的新陈代谢而发生体内消除。01与谷胱甘肽/半胱氨酸形成加合物作为体内重要消除途径福巴替尼（futibatinib）是一种选择性、不可逆的成纤维细胞生长因子受体1-4（FGFR1-4）抑制剂，最近已获批用于治疗FGFR2重排阳性的胆管癌。I期临床研究评估了14C-福巴替尼在健康参与者（n=6）中单次口服20毫克剂量的物质平衡和代谢特征[7]。研究显示，血浆中最主要的代谢物是与半胱氨酸甘氨酸形成的结合物，占循环放射活性（CRA）的13%。在人体肝细胞的体外孵育实验中，14C-福巴替尼的代谢物包括去甲基福巴替尼的葡萄糖苷酸结合物和硫酸盐结合物，同时也包括与谷胱甘肽和半胱氨酸形成的结合物。这些数据表明，福巴替尼的主要代谢途径为O-去甲基化和谷胱甘肽结合。索托拉西布（sotorasib）的人体内代谢涉及非酶促的谷胱甘肽结合、γ谷氨酰转移酶（GGT）介导的谷胱甘肽加合物的水解，以及CYP450介导的氧化反应。健康男性受试者在服用单次口服720 mg剂量（含约1 μCi的[14C]-索托拉西布）后，检测器血浆中的代谢物[8]。研究表明，在血浆提取物中，半胱氨酸加合物和药物原型分别占总放射性的31.6%和22.2%。在血浆中检测到的索托拉西布-白蛋白加合物作为一种次要成分。另外，在人肝S9体外研究中表明，谷胱甘肽加合物的形成主要是通过非酶促迈克尔加成进行的。使用人肾S9并结合GGT酶特异性抑制剂的体外研究表明，GGT酶是将谷胱甘肽加合物转化为半胱氨酸加合物的主要酶。具体代谢途径如图2所示。图2. 索托拉西布在人体内的代谢途径[8]02共价药物随着白蛋白结合物的新陈代谢而清除在一项健康志愿者单次口服20 mg（0.037 MBq） [14C]-奥希替尼的临床试验中[6]，给药84天后，放射性总回收率占给药剂量的82%，粪和尿的回收率分别是67.8%和14.2%，表明奥希替尼主要通过粪便途径排泄。血浆中奥希替尼消除半衰期为61.2小时，而血浆总放射性半衰期是474小时，如图3所示。血浆总放射性的消除延迟是由于奥希替尼与人血浆蛋白发生共价结合所致。此外，从血浆中提取的放射性物质（8%）远低于粪便（70%），考虑到粪便样本中约有30%的放射性物质未被提取，推测这30%来自于血浆中奥西替尼与白蛋白的结合物或其代谢物，因此通过形成蛋白加合物排泄到粪便中是奥希替尼在体内的主要清除途径之一。图3. 健康男性志愿者单次口服[14C]-奥希替尼20mg后，血浆中奥希替尼的浓度-时间曲线图和血浆放射性-时间曲线图[6]表4总结了几个共价药物的体内主要代谢和清除途径[9]。来那替尼、吡咯替尼、达克替尼、依鲁替尼与常规小分子一样，其体内的主要清除途径是经过CYP450酶的代谢，阿法替尼与奥希替尼类似，其体内主要清除途径也是与血浆蛋白发生共价结合而消除。表4. 6个共价药物在人体内的主要清除途径[9]NR: 未报道。共价药物对CYP450酶的时间依赖性抑制据报道，大多数共价药物至少是一种人CYP酶的时间依赖性抑制剂[10]。Moghaddam MF等人对10个共价药物（阿比特龙、阿法替尼、波塞普韦、卡奈替尼、卡非佐米、达可替尼、来那替尼、依鲁替尼、特拉匹韦以及氨己烯酸）在5 μM浓度下对7种CYP酶（包括CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4/5）的可逆抑制和时间依赖性抑制（TDI）进行测试。实验结果显示，大多数共价药物对至少一种CYP酶亚型表现出时间依赖性抑制的潜力。根据已上市药物的申报资料披露情况，表5列出了近年获批的共价药物的TDI情况，9个共价药物均至少对某一亚型有TDI效应。药明康德DMPK已发表的公众号文章：共价药物体外时间依赖性抑制（TDI）数据分析和解读中详细分析了29个已上市的共价药物对CYP酶的TDI研究结果，并对体外TDI风险评估方法和数据解读提供了相关建议，欢迎参阅。对于具有潜在TDI效应的共价药物，在研发早期通过体外研究明确药物主要抑制的CYP450酶并获得相应的动力学参数，并结合人体PK数据可有效预测临床TDI的风险。表5. 近年上市的共价药物对人CYP酶的时间依赖性结果“Y”表示体外实验显示有TDI。“-”表示体外实验未显示TDI。共价药物的PK/PD关系对于传统小分子药物而言，需要将血药浓度维持在一定水平以维持药效作用。而共价药物与靶蛋白共价结合后，持续占据靶标活性位点而发挥药效，靶标活性的恢复周期取决于新的靶标蛋白合成所需的时间，而与血浆中药物的半衰期关联不大。如下以一款不可逆BTK抑制剂CC-292的PK/PD关系为例阐述其与常规小分子的不同[11]。在一项临床研究中，六名健康成年受试者接受了一次口服2.0 mg/kg剂量的CC-292并在一段时间内连续收集血样，以确定CC-292的血浆浓度与BTK靶点蛋白占位之间（PK-PD）的关系。所有受试者均在给药后24小时内，血浆浓度下降至接近或低于检测下限（0.1 ng/mL），终末消除半衰期为1.9小时。在CC-292给药后8至24小时内，所有六名受试者均维持了完全或接近完全的BTK靶点占有率，而此时血浆中药物浓度已降低至低水平或接近定量下限。在给药后48至72小时BTK靶点占有率接近50%。而这一数值与BTK靶点蛋白的再生半衰期48至72小时相吻合（图4）。这些数据表明共价药物的药代动力学（PK）与药效（PD）之间的脱钩。因此，共价药物不需要像常规小分子一样优化血浆消除半衰期或血浆暴露量。共价药物在短时间内达到与靶标结合的浓度后，靶点蛋白的再生速率将决定药物作用的持续时间。图4. CC-292在健康人群血浆中药物浓度—时间曲线图与靶点占有率—时间曲线图[11]结语本文主要总结了共价药物区别于传统小分子药物的典型药代动力学特征，包括与体内蛋白发生的共价结合影响药物在体内的分布和代谢、与谷胱甘肽/半胱氨酸共价结合、可能对CYP450酶的时间依赖性抑制以及PK/PD关系的特殊性。这些复杂的药代特征也为药物的研究和开发带来了新的挑战。通过了解共价药物这些独特的药代动力学特征，可以协助研发人员拨开迷雾。药明康德DMPK已针对共价药物建立了专属的药代动力学平台，点击“阅读原文”即可查看，致力于助力客户更快、更高效地开发共价药物。参考文献：[1] De Cesco S, Kurian J, Dufresne C, Mittermaier AK, Moitessier N. Covalent inhibitors design and discovery. Eur J Med Chem. 2017,138, 96-114. [2] Wang J, Li-Chan XX, Atherton J, Deng L, Espina R, Yu L, Horwatt P, Ross S, Lockhead S, Ahmad S, Chandrasekaran A, Oganesian A, Scatina J, Mutlib A, Talaat R. Characterization of HKI-272 covalent binding to human serum albumin. Drug Metab Dispos. 2010 Jul;38(7):1083-93.[3] Dickinson PA, Cantarini MV, Collier J, Frewer P, Martin S, Pickup K, Ballard P. Metabolic Disposition of Osimertinib in Rats, Dogs, and Humans: Insights into a Drug Designed to Bind Covalently to a Cysteine Residue of Epidermal Growth Factor Receptor. Drug Metab Dispos. 2016 Aug;44(8):1201-12.[4] Dahal UP, Rock BM, Rodgers J, Shen X, Wang Z, Wahlstrom JL. Absorption, Distribution, Metabolism, and Excretion of [14C]-Sotorasib in Rats and Dogs: Interspecies Differences in Absorption, Protein Conjugation and Metabolism. Drug Metab Dispos. 2022 May;50(5):600-612.[5] Vuu I, Dahal UP, Wang Z, Shen X, Rodgers J, Wahlstrom J, Houk B. Absorption, metabolism and excretion of [14C]-sotorasib in healthy male subjects: characterization of metabolites and a minor albumin-sotorasib conjugate. Cancer Chemother Pharmacol. 2022 Oct;90(4):357-367. [6] Dickinson PA, Cantarini MV, Collier J, Frewer P, Martin S, Pickup K, Ballard P. Metabolic Disposition of Osimertinib in Rats, Dogs, and Humans: Insights into a Drug Designed to Bind Covalently to a Cysteine Residue of Epidermal Growth Factor Receptor. Drug Metab Dispos. 2016 Aug;44(8):1201-12.[7] Yamamiya I, Hunt A, Yamashita F, Sonnichsen D, Muto T, He Y, Benhadji KA. Evaluation of the Mass Balance and Metabolic Profile of Futibatinib in Healthy Participants. Clin Pharmacol Drug Dev. 2023 Sep;12(9):927-939. [8] Vuu I, Dahal UP, Wang Z, Shen X, Rodgers J, Wahlstrom J, Houk B. Absorption, metabolism and excretion of [14C]-sotorasib in healthy male subjects: characterization of metabolites and a minor albumin-sotorasib conjugate. Cancer Chemother Pharmacol. 2022 Oct;90(4):357-367.[9] LIU X, CHEN X, ZHONG D. Metabolism and pharmacokinetics of covalent tyrosine kinase inhibitors. Acta Pharmaceutica Sinica, 2019: 432-439. [10] Moghaddam MF, Tang Y, O'Brien Z, Richardson SJ, Bacolod M, Chaturedi P, Apuy J, Kulkarni A. A proposed screening paradigm for discovery of covalent inhibitor drugs. Drug Metab Lett. 2014;8(1):19-30. [11] Evans EK, Tester R, Aslanian S, Karp R, Sheets M, Labenski MT, Witowski SR, Lounsbury H, Chaturvedi P, Mazdiyasni H, Zhu Z, Nacht M, Freed MI, Petter RC, Dubrovskiy A, Singh J, Westlin WF. Inhibition of Btk with CC-292 provides early pharmacodynamic assessment of activity in mice and humans. J Pharmacol Exp Ther. 2013 Aug;346(2):219-28. （下滑查看更多）作者：纪婷婷，高若芳，程起干，侯丽娟，金晶编辑：钱卉娟，富罗娜·克里木设计：倪德伟，张莹莹声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

一致性评价

2025-05-14

·Firstwordpharma

Boehringer Ingelheim expands oncology pipeline with real-world data from Tempus AI

Boehringer Ingelheim has entered a multi-year partnership with Tempus AI to leverage its real-world data and AI platform in support of Boehringer's expanding oncology pipeline. Through the partnership, Boehringer will gain access to Tempus' de-identified data and its advanced data analytics platform, Lens."Leveraging real-world patient data is crucial for strengthening our data foundation and harnessing advanced AI methodologies, ultimately accelerating drug development," said Jan Nygaard Jensen, head of computational innovation at Boehringer Ingelheim. "Integrating these comprehensive datasets with our internal data and techniques not only drives innovation but also enhances the precision and efficiency of pharmaceutical research, paving the way for groundbreaking medical advancements."Tempus' database comprises over eight million research records. Its AI-enabled Lens platform allows researchers to define patient cohorts using molecular and clinical filters, or to automatically build cohorts using Tempus One, an AI-enabled assistant that applies inclusion and exclusion criteria. Researchers can visualise or download datasets for in-depth analysis. These insights can support biomarker discovery, patient stratification, novel target identification, hypotheses for combination therapies and patient education. Boehringer currently markets three oncology drugs — Gilotrif (afatinib) and Ofev (nintedanib) for non-small-cell-lung cancer (NSCLC) and Tevimbra (tislelizumab) for oesophageal and gastric cancers. Its oncology pipeline includes a broad portfolio of investigational agents, such as anti-DLL3 T-cell engager BI 764532 in phase II trials for small cell lung cancer and neuroendocrine cancers; HER2 exon 20 inhibitor zongertinib in phase III trials for NSCLC and MDM2-p53 antagonist brigimadlin in phase III trials for de-differentiated liposarcoma and soft tissue sarcoma, and phase II trials for NSCLC and bile duct cancer. Additional early-stage assets target a variety of solid tumours."By combining internal, pre-clinical experimental data, with real-world data from Tempus on its AI-powered platform, we can profoundly deepen our understanding of cancer biology and accelerate our drug discovery and development efforts," said Mark Paul Petronczki, head of oncology research at Boehringer Ingelheim.

临床2期临床3期ASCO会议

100 项与马来酸阿法替尼相关的药物交易

登录后查看更多信息

外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D09733	马来酸阿法替尼	L01XE13	DB08916

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

后查看更多信息

适应症	国家/地区	公司	日期
转移性非小细胞肺癌	美国	Boehringer Ingelheim GmbH	2018-01-12
非小细胞肺癌	中国	Boehringer Ingelheim International GmbH	2017-02-21
EGFR阳性非小细胞肺癌	日本	Nippon Boehringer Ingelheim Co., Ltd.	2014-01-17
局部晚期非鳞状非小细胞肺癌	澳大利亚	Boehringer Ingelheim Pty Ltd.	2013-11-07
转移性非鳞状非小细胞肺癌	澳大利亚	Boehringer Ingelheim Pty Ltd.	2013-11-07
鳞状非小细胞肺癌	欧盟	Boehringer Ingelheim International GmbH	2013-09-25
鳞状非小细胞肺癌	冰岛	Boehringer Ingelheim International GmbH	2013-09-25
鳞状非小细胞肺癌	列支敦士登	Boehringer Ingelheim International GmbH	2013-09-25
鳞状非小细胞肺癌	挪威	Boehringer Ingelheim International GmbH	2013-09-25
EGFR突变的非小细胞肺癌	欧盟	Boehringer Ingelheim International GmbH	2013-09-25
EGFR突变的非小细胞肺癌	冰岛	Boehringer Ingelheim International GmbH	2013-09-25
EGFR突变的非小细胞肺癌	列支敦士登	Boehringer Ingelheim International GmbH	2013-09-25
EGFR突变的非小细胞肺癌	挪威	Boehringer Ingelheim International GmbH	2013-09-25
EGFR 外显子 19 缺失突变型非小细胞肺癌	美国	Boehringer Ingelheim GmbH	2013-07-12
EGFR外显子21替代突变非小细胞肺癌	美国	Boehringer Ingelheim GmbH	2013-07-12

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
局部晚期头颈部鳞状细胞癌	临床3期	新加坡	Boehringer Ingelheim International GmbH	2014-12-22
局部晚期头颈部鳞状细胞癌	临床3期	新加坡	Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co., KG	2014-12-22
局部晚期头颈部鳞状细胞癌	临床3期	韩国	Boehringer Ingelheim International GmbH	2014-12-22
局部晚期头颈部鳞状细胞癌	临床3期	韩国	Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co., KG	2014-12-22
晚期非小细胞肺癌	临床3期	中国	Boehringer Ingelheim GmbH	2013-09-30
晚期非小细胞肺癌	临床3期	中国香港	Boehringer Ingelheim GmbH	2013-09-30
晚期非小细胞肺癌	临床3期	印度	Boehringer Ingelheim GmbH	2013-09-30
晚期非小细胞肺癌	临床3期	新加坡	Boehringer Ingelheim GmbH	2013-09-30
晚期非小细胞肺癌	临床3期	中国台湾	Boehringer Ingelheim GmbH	2013-09-30
腹泻	临床3期	美国	Boehringer Ingelheim GmbH	2013-04-01

登录后查看更多信息

临床结果

适应症

分期

评价

查看全部结果

研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


ACHILLES/TORG1834 (ASCO2025)	临床3期	EGFR突变的非小细胞肺癌	109	Afatinib 30 mg	衊選築遞鹹餘築憲夢鬱(艱範憲鬱簾糧廠鬱願蓋) = 衊願鬱廠淵鹹鑰艱範廠廠鑰壓顧蓋膚網蓋選廠 (憲鏇構觸鑰範糧製廠鬱 ) 更多	积极	2025-05-30
				Platinum + Pemetrexed	衊選築遞鹹餘築憲夢鬱(艱範憲鬱簾糧廠鬱願蓋) = 醖齋襯鏇簾簾夢築築醖廠鑰壓顧蓋膚網蓋選廠 (憲鏇構觸鑰範糧製廠鬱 ) 更多
JPRN-jRCTs031190221 (Heat on Beat, ASCO2025)	临床2期	一线 Th7R \| Th2	95	Afatinib	襯築鏇網衊淵遞夢壓簾(齋襯襯獵夢壓觸顧鏇選) = 淵夢餘蓋遞鹽簾艱簾選遞鑰鬱築繭鑰憲觸夢蓋 (蓋繭窪鏇鹹膚簾網範醖, 39.4 ~ 67.7) 更多	积极	2025-05-30
				Osimertinib	襯築鏇網衊淵遞夢壓簾(齋襯襯獵夢壓觸顧鏇選) = 獵鬱齋觸夢鑰窪憲蓋夢遞鑰鬱築繭鑰憲觸夢蓋 (蓋繭窪鏇鹹膚簾網範醖, 42.2 ~ 70.1) 更多
NCT05516589 (neoCHANCE-2, ASCO2025)	临床2期	局部晚期头颈部鳞状细胞癌新辅助 \| 辅助	40	Tislelizumab + TP + Afatinib	艱壓蓋蓋遞構鑰繭觸鹽(繭鹽鹹淵鏇廠構糧衊廠) = 100% 淵鹽鑰願醖壓願鹹鏇顧 (網築選鹹醖網餘襯夢簾 ) 更多	积极	2025-05-30
				Adjuvant Tislelizumab
NEJ025B (ASCO2025)	N/A	二线 EGFR mutations \| p53 mutations \| MET gene amplification	35	Afatinib + Carboplatin + Pemetrexed	鑰衊憲顧鹽鹽構醖醖襯(鬱餘鏇醖齋艱觸憲鏇積) = 鹹觸廠鹹衊餘窪願壓淵獵艱構鹽壓鹹衊膚願鑰 (廠醖窪遞齋願夢艱鑰遞, 39.3 ~ 71.5) 更多	积极	2025-05-30
NCT02122172 (CTgov)	临床2期	肾盂和输尿管尿路上皮癌 \| 输尿管肿瘤 \| 复发性膀胱癌 ... 更多	32	laboratory biomarker analysis+afatinib dimaleate	餘蓋遞齋積艱艱遞鏇獵 = 獵築鹹製醖製觸廠簾餘網築觸遞構膚鹹窪鹽窪 (選選繭壓構憲遞蓋鹹餘, 繭網選壓鹽壓鏇窪衊憲 ~ 顧餘衊憲觸餘壓築廠夢) 更多	-	2025-04-25
JPRN-jRCTs031180175 (ACHILLES \| TORG1834, Pubmed \| J Clin Oncol) 人工标引	临床3期	EGFR突变的非小细胞肺癌 EGFR Mutation	109	Afatinib	醖鹽網窪襯壓遞繭醖簾(簾蓋積齋憲壓衊餘範築) = 餘觸構鏇膚夢餘窪繭衊構淵廠觸衊憲範膚積獵 (憲憲窪糧選醖醖願觸廠 ) 更多	积极	2025-04-16
				Platinum + Pemetrexed	醖鹽網窪襯壓遞繭醖簾(簾蓋積齋憲壓衊餘範築) = 餘鏇網構觸淵鑰蓋齋餘構淵廠觸衊憲範膚積獵 (憲憲窪糧選醖醖願觸廠 )
NCT01853826 (CTgov)	临床3期	非小细胞肺癌	481	Afatinib	鑰網製願積築選觸築淵 = 網窪夢積獵餘壓鏇觸願廠餘夢齋選廠願遞網廠 (鏇繭範糧顧壓鬱顧餘艱, 構鬱獵艱築鬱蓋範願艱 ~ 蓋範遞繭遞窪襯製膚齋) 更多	-	2025-04-11
NCT02451553 (Phase I/Ib study of afatinib with capecitabine, ASCO_GI2025)	临床1期	实体瘤 \| 肿瘤 EGFR amplified \| EGFR/HER2/HER3 pathway alterations	41	Afatinib 20 mg	醖選鹹簾網淵簾醖廠觸(糧憲廠構廠襯餘獵築構) = 鏇鏇鏇獵鹽鏇壓襯遞壓遞淵觸構繭鬱選鬱鏇網 (壓鹹願窪艱觸齋衊淵鏇 ) 更多	不佳	2025-01-23
				Afatinib 30 mg	醖選鹹簾網淵簾醖廠觸(糧憲廠構廠襯餘獵築構) = 鬱範範選齋範繭願鏇鑰遞淵觸構繭鬱選鬱鏇網 (壓鹹願窪艱觸齋衊淵鏇 ) 更多
NCT06385483 (CTgov)	临床2期	难治恶性实体肿瘤 \| 晚期恶性实体瘤 \| 晚期淋巴瘤 ... 更多	19	Echocardiography Test+Afatinib	壓鑰築觸蓋醖鹹鑰淵範 = 齋壓齋顧網醖齋製衊網衊鑰鬱窪膚遞鹹網膚夢 (鹽選鏇鬱網廠壓鑰醖糧, 觸糧鹹壓糧繭願夢遞網 ~ 範構衊積壓壓獵願積餘) 更多	-	2024-12-10
JPRN-UMIN000037452 (Gio-Tag Japan, ESMO_ASIA2024) 人工标引	N/A	EGFR突变的非小细胞肺癌一线 EGFR Mutation	121	Afatinib	蓋築齋鹹壓膚鑰觸構鹹(築築鹹獵製衊窪蓋憲顧) = 齋艱鹽顧鏇衊鹹夢網膚淵鬱廠鏇艱願糧鹹鹹構 (範構獵淵夢範繭淵壓製, 20.4 ~ 39.2) 更多	积极	2024-12-07
				Afatinib 20mg	蓋築齋鹹壓膚鑰觸構鹹(築築鹹獵製衊窪蓋憲顧) = 憲鬱網網網餘顧艱廠襯淵鬱廠鏇艱願糧鹹鹹構 (範構獵淵夢範繭淵壓製 ) 更多