Chloroquine Phosphate

1.1 ❒ 病毒溯源和传播路径 今日下午，国务院联防联控机制召开了新闻发布会，会议聚焦于新冠肺炎疫情药物研发与科研攻关的最新进展。科技部社会发展科技司司长吴远彬在发布会上透露，关于新冠病毒的溯源和传播路径研究，中国疾控中心、中科院以及中国医学科学院已联合展开深入探讨。 其中，中疾控病毒所对华南海鲜市场及武汉多家生鲜市场的585份样本进行了详细检测，发现其中33份呈新冠病毒阳性，特别值得注意的是，31份阳性样本均来自华南海鲜市场经营野生动物的西区，这一发现提示此次疫情可能与野生动物交易存在紧密联系。研究结果进一步排除了新冠病毒来源于家禽、家畜的可能性。通过新冠病毒基因组比对，科学家们推测蝙蝠可能是其天然宿主。同时，针对此前有科研团队提出的穿山甲可能是新冠病毒潜在中间宿主的观点，相关部门正组织科研团队进行深入论证，并研究新冠病毒从穿山甲到人的具体传播路径，相关进展将及时向公众公布。 此外，钟南山院士团队和李兰娟院士团队近期在患者粪便中检测出新冠病毒的发现，也提醒我们需保持高度警惕。尽管目前尚无充分证据表明新冠病毒可通过粪-口途径传播，但这一潜在风险仍不容忽视。 1.2 ❒ 疫苗研发进展 科技部生物中心主任张新民在会上介绍，疫苗的研发对于保障人民健康、减少疫情具有重要意义。自科技攻关组成立以来，疫苗研发便被视为重中之重。全国优势科研单位已联合展开攻关，力求加速推进疫苗研发进程。目前，部分疫苗已进入动物实验阶段，期待能早日取得突破性进展。 2.1 ❒ 诊断试剂和药物研发 在病毒病原和流行病学领域，吴远彬透露，已初步排除新冠肺炎与已知家禽家畜的关联。同时，研究团队成功构建了新冠肺炎感染的小鼠、猴子等动物模型，为药物和疫苗的安全性、有效性评估提供了重要基础。此外，新冠肺炎快速检测产品的研发也在加速进行中。 张新民介绍，为加快药物研发，全国优秀科研团队利用计算机对7万个药品和新化合物进行了筛选，发现5000个可能有效的药物，并进一步选定100个药物进行体外细胞实验。目前，磷酸氯喹、法匹拉韦和瑞得西韦等药物正在进行临床试验，并已初步显示出良好疗效。磷酸氯喹作为疟疾治疗药物，正在北京、广东等十多家医院进行临床试验，入组患者超过100例，临床结果显示对新冠肺炎有一定效果。瑞德西韦则由美国公司研制，正在湖北11家医疗机构进行临床试验。我国科学家进行的体外实验表明，该药物对新冠病毒具有较好的抑制作用和安全性。此外，武汉市金银潭医院等11位新冠肺炎重症患者已接受血浆治疗，临床症状和身体指标均有所改善，且无明显不良反应。 2.2 ❒ 疫苗研发挑战和策略 目前，部分疫苗已进入动物实验阶段，展现出良好的研发势头。得益于国家重大专项如重大传染病防治和新药创制的支持，我国在应对新突发传染病方面已取得显著进步，不仅掌握了最先进的疫苗研发技术，还组建了高水平研发团队和生产企业。 尽管疫苗研发需要时间，但目前我国科研人员与国际研发新冠肺炎疫苗的进展保持一致，期待能早日开发出安全有效的疫苗产品。同时，全国除湖北外其他省份的重症病例已连续5日减少，疫情防控形势持续向好。 国家卫健委新闻发言人米锋通报，2月14日，全国除湖北外其他省份新增确诊病例为221例，这已是连续第11日下降。同时，新增疑似病例为1061例，自2月6日起呈现出波动下降的趋势，其中北京、安徽、福建、广东、浙江和湖南等省份已连续6日下降。此外，新增死亡病例4例，重症病例减少了25例，这是连续5日重症病例数的减少。确诊病例中，重症病例的占比也从2月7日的9.44%降至7.45%，表明疫情形势正在持续向好。在疫情防控和救治的同时，有关省份应努力减少疫情对群众生产生活的影响，并确保医疗机构能够尽快恢复正常秩序。

阿巴西普注射液（恩瑞舒®）【药品说明书】 【通用名称】阿巴西普注射液 【商品名称】恩瑞舒（Orencia） 【英文名称】Abatacept Injection 【汉语拼音】Abaxipu Zhusheye 【成份】活性成份：阿巴西普 分子量：表观分子量 92kDa 辅料：蔗糖，泊洛沙姆188，磷酸二氢钠一水合物，无水磷酸氢二钠，注射用水 活性成份来源：阿巴西普是一种可溶性融合蛋白，是由人源CTLA-4 细胞外功能区与经过修饰的人源IgG1 Fc 片段（铰链区-CH2-CH3 结构域）组成。阿巴西普采用重组脱氧核糖核酸（DNA）技术在哺乳动物细胞表达系统中生成。 【性状】无色至浅黄色、澄清至微乳光，目视检查基本无颗粒物质的溶液。 【适应症】类风湿关节炎（RA） 本品与甲氨蝶呤合用，用于治疗对改善病情抗风湿药（DMARDs），包括甲氨蝶呤（MTX），疗效不佳的成人中重度活动性类风湿关节炎。 与甲氨蝶呤联合用药时，可以减缓患者关节损伤的进展速度（X 线检测），并且可以改善身体机能。 本品不推荐与其他免疫抑制剂（如生物制剂类改善病情抗风湿药（bDMARDs）、Janus激酶（JAK）抑制剂）合用。 【规格】125mg（0.95ml）/支（预充式注射器）。 【用法用量】对于患有类风湿关节炎的成人患者，建议用量为皮下注射给药阿巴西普125mg，每周一次。 【不良反应】注 （注：本品的静脉输液剂型尚未在中国上市，以下数据引用国外临床试验结果。） 由于临床试验是在不同情况及不同对照条件下进行的，一个药物的临床试验中所观察到的不良反应发生率不能与另一个药物的临床试验的不良反应发生率直接比较，并且临床试验中观测到的不良反应率也不能用来预测这种药物在更广泛人群中实际临床使用的不良反应发生率。 临床试验经验 静脉输注阿巴西普的不良反应 这部分列举的数据反映了在安慰剂对照研究中活动性类风湿关节炎患者静脉输注阿巴西普的情况（1955 例患者应用阿巴西普，989 例应用安慰剂）（见【临床试验】）。这些临床试验中包含一项为期 6 个月的双盲、安慰剂对照（258 例患者应用阿巴西普，133例应用安慰剂）临床试验，一项为期 1 年的双盲、安慰剂对照（1697 例患者应用阿巴西普，856 例应用安慰剂）临床试验。这些患者中，有一个亚组合用生物制剂DMARD 治疗，例如 TNF 拮抗剂（204 例患者用阿巴西普，134 例用安慰剂）。 不推荐阿巴西普与TNF 拮抗剂合用（见【适应症】）。在这些临床试验中，大多数患者合用以下一种或多种药物：甲氨蝶呤，非甾体类抗炎药（NSAIDs），糖皮质激素，TNF拮抗剂，硫唑嘌呤，氯喹，金制剂，羟基氯喹，来氟米特，柳氮磺胺吡啶，阿那白滞素。最严重的不良反应是严重感染和恶性肿瘤。 最常见的不良事件（阿巴西普组患者中的发生率≥10%）是头痛、上呼吸道感染、鼻咽炎和恶心。 导致临床干预（中断或停用阿巴西普）的最常见不良反应是感染。导致用药中断的最常见感染是上呼吸道感染（1%）、支气管炎（0.7%）和带状疱疹（0.7%）。 导致停药的最常见感染是感染性肺炎（0.2%）、局部感染（0.2%）、支气管炎（0.1%）。 最常见的不良反应 表1 总结了在安慰剂对照的类风湿关节炎研究中，发生率≥3%且在阿巴西普治疗组（静脉注射）的发生率至少比安慰剂组高 1%的不良反应。 表1：安慰剂对照类风湿关节炎研究中静脉注射阿巴西普治疗组最常见不良反应* * 发生率≥3%且在阿巴西普治疗患者中的发生率比安慰剂组发生率＞1%。 a包括204 例合用生物制剂DMARDs（阿达木单抗，阿那白滞素，依那西普，英夫利昔单抗）的患者 b包括134 例合用生物制剂DMARDs（阿达木单抗，阿那白滞素，依那西普，英夫利昔单抗）的患者 感染 在类风湿关节炎患者的安慰剂对照试验中，阿巴西普静脉注射组患者的感染发生率为54%，安慰剂组为48%。最常见的感染（见于5% - 13%患者）是上呼吸道感染、鼻咽炎、鼻窦炎、尿路感染、流行性感冒和支气管炎。在其他报告的发生率不到 5%的感染中，阿巴西普组发生率（>0.5%）高于安慰剂组的是鼻炎，单纯疱疹和感染性肺炎（见【注意事项】）。 阿巴西普组患者的严重感染发生率为3%，安慰剂组1.9%。阿巴西普组最常见（0.2%-0.5%）的严重感染是感染性肺炎、蜂窝织炎、尿路感染、支气管炎、憩室炎和急性肾盂肾炎（见【注意事项】）。 恶性肿瘤 在安慰剂对照的临床试验中（1955 例患者应用阿巴西普治疗类风湿关节炎，中位治疗时间12 个月），阿巴西普组和安慰剂组的恶性肿瘤总体发生率相似（分别为1.3%和1.1%）。但阿巴西普组（4 例，0.2%）比安慰剂组（0 例，0%）观察到较多的肺癌病例。在类风湿关节炎患者中累积静脉注射阿巴西普临床试验中（安慰剂对照和非对照开放试验），2688 例患者（3827 患者-年）中总计观察到8 例肺癌（0.21 例/100 患者-年）和4 例淋巴瘤（0.10 例/100 患者-年）。美国国家癌症研究所的监测、流行病学和预后（SEER）数据库显示，与年龄、性别相当的一般人群的预期发生率相比，研究中观察到的淋巴瘤发生率约高3.5 倍。类风湿关节炎患者，特别是高度活动性疾病的患者，发生淋巴瘤的风险更高。其他恶性肿瘤包括皮肤癌、乳腺癌、胆管癌、膀胱癌、宫颈癌、子宫内膜癌、淋巴瘤、黑色素瘤、骨髓异常增生综合征、卵巢癌、前列腺癌、肾癌、甲状腺癌和子宫癌（见【注意事项】）。阿巴西普对人体恶性肿瘤发生的潜在影响尚不清楚。 输液反应和超敏反应 在临床试验中，急性输液反应（输液开始后1小时内发生的不良反应）（见【临床试验】）在阿巴西普组内比安慰剂组内更常见（阿巴西普组9%，安慰剂组6%）。最常见的事件（1%-2%）是头晕、头痛和高血压。 阿巴西普治疗的患者中，发生率＞0.1%且≤1%的急性输液反应包括心肺症状，如低血压、血压升高、呼吸困难；其他症状包括恶心、潮红、荨麻疹、咳嗽、超敏反应、瘙痒症、皮疹和哮鸣。多数反应为轻（68%）到中度（28%）。阿巴西普治疗的患者中，因急性输液相关反应停药的不到 1%。对照试验中，6 例阿巴西普组患者因急性输液相关反应停药，安慰剂组有 2 例患者因急性输液相关反应停药。 在2688 例成人类风湿关节炎患者的临床试验中，出现速发过敏反应 2 例（< 0.1%）。在阿巴西普输注 24 小时内发生其他可能与药物性超敏相关的反应，如低血压、尊麻疹和呼吸困难，阿巴西普治疗的患者中不到 0.9%。如果发生超敏反应，应立即采用适当的治疗措施（见【注意事项】）。 在慢性阻塞性肺病（COPD）患者中静脉注射阿巴西普的不良反应 在研究V 中（见【临床试验】），有37 例 COPD 患者使用阿巴西普治疗，17 例 COPD患者使用安慰剂治疗。阿巴西普治疗的 COPD 患者与安慰剂治疗的 COPD 患者相比，不良事件更常见（分别为 97%和 88%）。阿巴西普治疗的患者与安慰剂治疗的患者相比，呼吸道不良事件更常见（分别为 43%和 24%），包括 COPD 加重、咳嗽、干性啰音和呼吸困难；而且发生严重不良事件的比例较高（分别为27%和6%），包括 COPD 加重（37 例患者中有 3 例（8%））和肺炎（37 例患者中有1 例（3%））（见【注意事项】）。 皮下注射阿巴西普的不良反应 研究SC-1 是一项随机、双盲、双模拟、非劣效性研究，在1457 例应用甲氨蝶呤基础治疗且甲氨蝶呤疗效不佳（MTX-IR）的类风湿关节炎患者中比较皮下注射（SC）或静脉输注（IV）阿巴西普的有效性和安全性（见【临床试验】）。接受皮下注射阿巴西普治疗的患者中的不良反应与接受静脉注射治疗的患者中的不良反应相近，并且也与其他静脉注射阿巴西普的临床试验结果一致。 注射部位反应 研究 SC-1 比较了皮下注射或静脉输注阿巴西普的安全性，包括注射部位反应。皮下注射阿巴西普组和静脉输注阿巴西普组（皮下注射安慰剂）注射部位反应总体发生率分别为 2.6%（19/736）和2.5%（18/721）。所有这些注射部位反应（包括血肿、瘙痒症和红斑）均为轻度（83%）至中度（17%），并且不需要停药。 免疫原性 与所有蛋白类治疗药物一样，使用阿巴西普治疗可能会产生免疫原性。并且抗体检测结果高度依赖于检测的灵敏度及其特异性。此外，抗体阳性率（包括中和抗体）可能受到多种因素的影响，包括检测方法种类、样本处理方法、取样时间、合用药物和基础疾病等。由于这些原因，将下述不同研究或不同阿巴西普产品的抗阿巴西普抗体的发生率进行比较，结果可能是不准确的。 静脉注射阿巴西普的免疫原性 在 2 年内重复接受阿巴西普治疗（静脉注射）的类风湿关节炎患者中，采用 ELISA 法检测阿巴西普全抗体或阿巴西普 CTLA-4 部分抗体。1993 例患者中，34 例（2%）出现了阿巴西普全抗体或阿巴西普 CTLA-4 部分抗体。由于阿巴西普的谷浓度会干扰检测结果，因此进行了一次亚组分析。在亚组分析中，观察到停用阿巴西普（静脉注射）治疗56 天的154 例患者中，9 例患者（6%）出现了抗体。 对于确定与 CTLA-4 有结合活性的标本，采用基于细胞的荧光素酶报告基因检测评估有无中和抗体。9 例可评估的患者中，6 例（67%）有中和抗体。但是，中和抗体的产生可能由于检测灵敏度不足而有漏报。 没有观察到产生抗阿巴西普抗体与临床疗效或不良事件之间有相关性。 皮下注射阿巴西普的免疫原性 研究 SC-1 比较了皮下注射或静脉输注给药阿巴西普的免疫原性。皮下注射组和静脉输注组的阿巴西普免疫原性发生率分别为 1%（8/725）和 2%（16/710）。发生率与既往经验一致，且免疫原性对药代动力学、安全性和有效性均无影响。 撤药并重新开始皮下注射阿巴西普的免疫原性 研究 SC-3 是在联合使用甲氨蝶呤的类风湿关节炎患者中评估撤药（3 个月）和重新开始皮下注射阿巴西普治疗对免疫原性的影响。在第一个阶段入组 167 例受试者，接受3个月的阿巴西普治疗，其中 120 例应答患者在第 2 个阶段随机化接受3 个月的皮下注射阿巴西普或安慰剂（撤药期）。在研究的最后3 个月所有患者应用阿巴西普治疗（第3阶段）。撤药阶段结束时，在持续接受阿巴西普皮下注射的38 例患者中，没有患者（0%）产生抗阿巴西普抗体，而撤药的73 例患者中有7 例（10%）产生了抗药抗体。撤药期间接受皮下注射安慰剂的患者，在阶段3 开始时一半接受单次静脉输注阿巴西普，另一半接受单次静脉输注安慰剂。随后所有患者均接受皮下注射阿巴西普直至阶段 3 结束。在阶段3 结束时，全程接受阿巴西普皮下注射的38 例患者中，1 例（3%）出现免疫原性阳性；撤药期间接受安慰剂治疗的73 例患者中，2 例（3%）出现免疫原性阳性。不论重新开始治疗时是否伴或不伴静脉输注负荷剂量，与持续皮下注射治疗的患者相比较，暂停皮下注射给药3 个月患者中没有注射部位不良反应和疗效的差异。本研究中的安全性与其他研究所观察到的一致。 上市后应用经验 阿巴西普在国外上市后的应用中曾经报告过以下不良反应。由于这些反应是样本大小不确定的人群自发报告的反应，因此，难以可靠地估计它们的发生率或确定不良反应与阿巴西普的因果关系。根据上市后应用阿巴西普的经验，确定了下列不良反应： ● 血管炎（包括皮肤血管炎和白细胞破裂性血管炎） ● 新发或恶化的银屑病 ● 非黑色素瘤皮肤癌（基底细胞癌和鳞状细胞癌） ● 血管性水肿反应（见【注意事项】） 静脉注射阿巴西普上市后应用经验中观察到的全身性注射反应，除 1 例致命的速发过敏反应外，与临床试验经验中的静脉注射阿巴西普的全身性注射反应相似（见【注意事项】）。皮下注射阿巴西普上市后使用中发生全身性注射反应（如瘙痒症、咽喉缩紧感、呼吸困难）己有报告。 【禁忌】 1.对本品中活性成份或任何辅料成份（见【成份】）过敏者。 2.存在脓毒血症、机会性感染等严重和不能控制的感染患者。 【注意事项】与TNF拮抗剂、其他生物制剂类类风湿关节炎治疗药物或JAK抑制剂的合用 在类风湿关节炎成人患者对照临床试验中，静脉输注阿巴西普合用 TNF 拮抗剂患者感染（63%）和严重感染（4.4%）发生率高于单用 TNF 拮抗剂患者（分别为 43%和 0.8%）（见【不良反应】）。这些试验没有证明阿巴西普合用 TNF 拮抗剂时疗效显著增强。因此，不推荐阿巴西普与 TNF 拮抗剂合用。此外，也不推荐阿巴西普与其他生物制剂类类风湿关节炎治疗药物或 JAK 抑制剂合用。 超敏反应 静脉输注阿巴西普临床试验中（2688 例类风湿关节炎成人患者），有 2 例速发过敏反应病例（<0.1%）。阿巴西普治疗患者中其他可能与药物超敏相关的反应（例如低血压、荨麻疹、呼吸困难）发生率均低于 0.9%。上市后经验中己有首次输注阿巴西普发生致命的速发过敏反应和危及生命的血管性水肿的病例报告。血管性水肿可出现在首次给予阿巴西普后，也可以在后续给药时发生。血管性水肿反应可以在给药后数小时内出现，有时也会延迟发生（即，数天内）。如发生超敏反应，应立即给予合适的支持治疗。如果发生速发过敏或其他严重过敏反应，应该立即停用阿巴西普并给予适当的治疗，并且永久停用阿巴西普。 感染 阿巴西普治疗患者中报告了严重感染，包括脓毒症和感染性肺炎（类风湿关节炎患者静脉注射阿巴西普和安慰剂，严重感染发生率分别为 3%和 1.9%）（见【不良反应】）。其中某些感染为致死性的。许多严重感染发生在合用免疫抑制疗法的患者中，除了其基础疾病外，合用免疫抑制疗法患者更易发生感染。在接受 TNF 拮抗剂和阿巴西普合并用药的类风湿关节炎成人患者中，观察到更高的严重感染发生率（见【注意事项】）。在有反复感染病史、基础疾病易致感染患者中或有慢性、潜伏性或局部感染患者中，医生应慎用阿巴西普。阿巴西普治疗期间发生新感染的患者应密切监测。如果患者发生严重感染，应停用阿巴西普。 开始阿巴西普治疗之前，应通过皮肤结核菌素试验筛查有无潜伏性结核感染。尚未在结核筛查试验阳性患者中评估阿巴西普的安全性，所以阿巴西普在有潜伏性结核感染患者中的安全性尚不清楚。结核筛查试验阳性患者应按照标准诊疗常规进行治疗后再开始阿巴西普治疗。 抗风湿药物治疗与乙肝复发相关，因此开始阿巴西普治疗之前，应根据已发表的指南筛查病毒性肝炎。阿巴西普临床试验中排除了肝炎筛查阳性患者。 免疫接种 在成年患者使用阿巴西普前，根据当前疫苗接种指南更新新苗接种信息。接受阿巴西普治疗的患者可能可以接种当前的灭活疫苗。应用阿巴西普治疗时或停药后 3 个月之内不能接种活疫苗。目前没有阿巴西普治疗患者因接种活疫苗导致二次感染的数据。根据其作用机制，阿巴西普可能会降低疫苗的有效性。 在慢性阻塞性肺病（COPD）患者中的应用 与安慰剂治疗患者相比，阿巴西普治疗 COPD 成人患者不良事件发生率更高，包括COPD 加重、咳嗽、干性啰音和呼吸困难。与接受安慰剂治疗的患者相比，接受阿巴西普治疗的患者发生严重不良事件的比例更高（分别为 6%和 27%）（见【临床试验】和【不良反应】）。COPD 合并类风湿关节炎患者应慎用阿巴西普，应监测这些患者呼吸系统临床表现加重的情况。 免疫抑制 因为T 细胞介导细胞免疫应答，抑制 T 细胞活化药物（包括阿巴西普在内）有可能影响机体抗感染和抗恶性肿瘤防御能力。类风湿关节炎成年患者临床试验中，阿巴西普组患者感染发生率比安慰剂组患者高（见【注意事项】和【不良反应】）。阿巴西普治疗对恶性肿瘤发生和发展的影响尚未完全了解（见【不良反应】）。在接受阿巴西普治疗患者中有报告恶性肿瘤发生，包括皮肤癌（见【不良反应】）。建议对接受阿巴西普治疗的患者定期进行皮肤检查，尤其是具有皮肤癌风险因素的患者。 【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠期妇女不推荐使用阿巴西普，除非其存在明确需要使用阿巴西普治疗的疾病情况。 育龄期妇女自开始使用阿巴西普至最后一次给药结束后14 周内，应当采取有效的避孕措施。 阿巴西普可通过胎盘进入胎儿血清。因此，可能导致胎儿出现感染的风险增加。对宫内暴露于阿巴西普的胎儿使用活疫苗的安全性尚不明确。因此，对于宫内暴露于阿巴西普的胎儿自其母亲孕期最后一次接受阿巴西普用药后的14 周内不建议使用活疫苗。 阿巴西普是否能分泌至人母乳中尚不明确，因此不能排除哺乳对于婴儿带来的风险。故接受阿巴西普治疗期间应停止哺乳。如需要哺乳应与末次给药至少间隔14 周。 【儿童用药】不适用。 【老年用药】一项共纳入323 例 65 岁及以上患者的应用阿巴西普治疗的临床研究中（其中包括53 例75 岁及以上的患者），老年患者（65 岁及以上患者）总体安全性和疗效与年轻患者没有区别，其他临床应用经验报告也未发现老年患者与年轻成人患者之间应答存在差异，但不排除某些老年患者敏感性更高。与 65 岁以下阿巴西普的治疗患者相比，65 岁以上患者严重感染和恶性肿瘤发生率更高。由于老年人感染和恶性肿瘤发生率总体更高，因此阿巴西普应慎用于老年人患者。 【药物相互作用】免疫抑制剂 TNF 拮抗剂合用阿巴西普引起严重感染风险升高，而且与单用 TNF 拮抗剂相比未见疗效明显增强。不建议阿巴西普合用 TNF 拮抗剂（见【注意事项】）。 尚没有充分经验评估阿巴西普合用其他生物制剂类类风湿关节炎治疗药物（如阿那白滞素）和 JAK 抑制剂的安全性和疗效，因此不建议二者合用（见【注意事项】）。 血糖检测 皮下注射给药的阿巴西普中不含麦芽糖；因此患者不需要改变其血糖监测情况。 【药物过量】静脉输注给药剂量高达 50mg/kg（最大推荐剂量的 5 倍），未见明显毒性反应。如果发生药物过量，建议监测患者的不良反应体征或症状，并给予合适的对症治疗。 【临床试验】注 （注：本品的静脉输液剂型尚未在中国上市，以下数据引用国外临床试验结果。） 类风湿关节炎（RA） 静脉注射阿巴西普的临床研究描述 根据美国类风湿病学会（ACR）标准诊断为活动性类风湿关节炎的≥18 岁患者中开展的多项随机、双盲、对照研究，评估静脉输注阿巴西普的疗效和安全性。研究 I、II、III 要求患者在随机化时至少有 12 个压痛关节和 10 个肿胀关节。研究 V 没有规定压痛或肿胀关节的数量。静脉输注给药研究中阿巴西普或安慰剂的给药时间是第 0、2、4 周静脉输注，此后每 4 周输注一次。 ● 研究 I 在 122 例有活动性类风湿关节炎且至少应用一种非生物制剂 DMARD 或依那西普治疗无效的患者中评价作为单药治疗的阿巴西普疗效。 ● 研究 II 和 III 在对甲氨蝶呤疗效不佳且继续保持稳定剂量的甲氨蝶呤治疗的患者中评估阿巴西普的疗效。 ● 研究 V 主要在目前应用 DMARD 治疗但仍需要其他干预的活动性类风湿关节炎患者中评估阿巴西普的安全性；入选时应用的所有 DMARD 仍继续应用。研究 V 中的患者没有因为合并症而被排除。 研究I 的患者随机分组，应用三种阿巴西普剂量中的任意一种（0.5，2 或 10mg/kg）或安慰剂，持续 8 周。研究 II 的患者随机分组，应用2 或 10mg/kg 阿巴西普，或安慰剂，持续 12 个月。研究 III 和 V 的患者随机分组，根据体重范围计算阿巴西普的剂量，或应用安慰剂，持续 12 个月，体重不到60kg 的患者，接受阿巴西普剂量为 500mg；体重 60到100kg 的患者，接受阿巴西普剂量为 750mg；体重超过 100kg 的患者，接受阿巴西普剂量为1000mg。 皮下注射或静脉注射阿巴西普的临床研究描述 在研究 SC-1 中评价皮下注射阿巴西普的有效性，这是一项随机、双盲、双模拟、非劣效性研究，在 1457 例接受甲氨蝶呤基础治疗且对甲氨蝶呤疗效不佳的类风湿关节炎受试者中比较皮下注射或静脉输注阿巴西普。在研究 SC-1 中，患者按体重分层（60kg，60-100kg，>100kg）随机化，单次静脉输注负荷剂量（根据体重）后，皮下注射阿巴西普 125mg 每周一次，或第 1、15、29 天静脉输注阿巴西普，随后每4 周给药一次。受试者从随机化当天继续应用其目前甲氨蝶呤剂量。 临床应答 表2 列举了多个研究中阿巴西普组患者达到 ACR 20、50 和 70 应答及主要临床应答的比例。阿巴西普组与安慰剂组患者相比，治疗 6 个月后的 ACR 20、50 和 70 应答率较高。研究 II 中，10mg/kg 组第 6 个月的 ACR 应答率与研究 III 中的阿巴西普组相似。研究 III 中观察到一些阿巴西普组患者与安慰剂组相比，15 天内出现 ACR 20 应答率改善。研究 II 和 III 中，阿巴西普组患者的ACR 应答率一直维持到第12 个月。研究 II 的开放延长期内，ACR 应答率一直维持长达3 年。在研究III 中，阿巴西普治疗患者中晨僵改善高于安慰剂治疗患者。 在研究SC-1 中，第6 个月时主要结果指标为 ACR 20，预设的非劣效界值为-7.5%的治疗差异。如表2 所示，研究证明在治疗 6 个月时的 ACR 20 应答方面，皮下注射阿巴西普非劣于静脉输注阿巴西普。ACR 50 和 70 应答也列于表2 中。在根据体重分类（小于60kg，60-100kg 和大于 100kg；未列出数据）的亚组中，静脉输注组与皮下注射组之间没有观察到 ACR 应答存在明显差异。 表 2：对照试验中的临床应答率（成年类风湿关节炎患者） ‡ p<0.001，阿巴西普与安慰剂或甲氨蝶呤相比 §P95%CI：-4.2，4.8（预设的非劣效界值为-7.5%）。 a 10mg/kg. b 根据体重范围计算剂量 c 主要临床应答是指连续 6 个月达到 ACR 70 应答标准 d 关于更多其余关节活动度的描述请参考正文 e符合方案集结果见表。对于ITT 集：SC 和 IV 阿巴西普分别为 n=736 和 721 研究III 和 SC-1 中ACR 应答标准各部分的结果见表3（基线［BL］和 6 个月［6M］时结果）。在阿巴西普治疗组与安慰剂组相比，6 到12 个月内，ACR 应答标准所有组成部分的改善均较大。 表 3：国外临床试验第 6 个月时的 ACR 应答组成部分（成年类风湿关节炎患者） ‡p<0.001，ORENCIA 与安慰剂相比，基于与基线相比的平均百分比改变 a视觉模拟量表：0=最好；100=最差 b健康状况评估问卷：0=最好，3=最差；20 个问题；8 类：穿衣和梳洗，起床，吃饭，走路，个人卫生，拿，握，活动 c SC-l 是一项非劣效性研究。符合方案数据集见表 研究 III 中每次访视时达到 ACR 50 应答的患者百分比见图 1。 图 1：每次访视时达到 ACR 50 应答的患者百分比*（研究 III） ACR 50 应答的时间进程对甲氨蝶呤的疗效不佳（研究 III） *同一患者可能不在每个时间点都应答 研究 SC-1 中，皮下注射（SC）阿巴西普和静脉输注（IV）阿巴西普各治疗组中达到 ACR 50 应答的患者百分比如下：第 15 天 SC 3%，IV 5%；第 29 天 SC 11%，IV 14%；第 57 天 SC 24%，IV 30%；第 85 天 SC 33%，IV 38%；第 113 天 SC 39%，IV 41%；第141 天 SC 46%，IV 47%；第 169 天 SC 51%，IV 50%。 放射学影像检查应答 研究III 中，用放射学影像检查评估关节的结构受损，并以Genant 改良总Sharp 评分（TSS）及其组成部分、侵蚀评分（ES）和关节间隙狭窄（JSN）评分与基线相比的改变表示。阿巴西普/甲氨蝶呤组与安慰剂/甲氨蝶呤组相比，经过12 个月的治疗后，结构受损的进展变缓，如表4 所示。 表 4：研究 IIIa中的平均放射学影像检查改变 a 对甲氨蝶呤应答不佳的患者 c 患者应用了1 年的安慰剂/甲氨蝶呤治疗，随后应用了1 年的阿巴西普/甲氨蝶呤治疗 d 基于非参数ANCOVA 模型 在研究III 开放延长期中，有75%的双盲期为阿巴西普/甲氨蝶呤组的患者和65%的双盲期为安慰剂/甲氨蝶呤组的患者，在第2 年时进行了放射影像学检查评价。如表4 所示，阿巴西普/甲氨蝶呤组患者在第2 年的治疗期间，结构损害进展进一步减缓。 阿巴西普/甲氨蝶呤治疗2 年后，51%患者没有结构破坏的进展：这是指 TSS 与基线相比的改变≤0.56%阿巴西普/甲氨蝶呤组患者第1 年无进展，而安慰剂/甲氨蝶呤组比例为45%。第2 年的阿巴西普/甲氨蝶呤治疗期间，没有进展的患者比第1 年多（65%对比56%）。 躯体机能应答和健康相关结果 躯体机能的改善通过健康状况问卷残疾指数（HAQ-DI）评估。与安慰剂组患者相比，阿巴西普组患者 HAQ-DI 较基线改善程度更大。研究 SC-1 中，皮下注射和静脉输注给药间第 6 个月时和随时间推移 HAQ-DI 较基线改善相似。研究 II 和 III 的结果如表5 所示。研究 II 的开放期内，躯体功能的改善一直维持长达 3 年。 表 5：国外临床研究健康状况问卷致残指数（HAQ-DI）与基线相比的平均改善（成年类风湿关节炎患者） ***p<0.001，阿巴西普与安慰剂相比 a 10mg/kg. b 根据体重范围计算剂量 c 改良健康状况问卷：0=最好，3=最差；8 个问题；8 类：穿衣和梳洗，起床，吃饭，走路，个人卫生，拿，握，活动 d 健康状况问卷：0=最好，3=最差；20 个问题；8 类：穿衣和梳洗，起床，吃饭，走路，个人卫生，拿，握，活动 研究 II 和 III 在第 6 个月和第 12 个月时，通过 SF-36 问卷评估健康相关生活质量。这些研究中，阿巴西普组与安慰剂组相比，SF-36 的全部 8 个项目以及躯体功能评分（PCS）、心理功能评分（MCS）均可见改善。 【药理毒理】药理作用 阿巴西普是一种选择性共刺激调节剂，通过与 CD80 和 CD86 结合，阻断与 CD28 的相互作用，抑制 T 淋巴细胞活化。这种相互作用可提供 T 淋巴细胞完全活化所需的共刺激信号。活化的 T 淋巴细胞涉及类风湿关节炎发病机制，在类风湿关节炎患者滑膜腔液中可观察到活化的 T 淋巴细胞。 体外试验中，阿巴西普可减少 T 细胞增殖，抑制 TNFα、干扰素-γ、白介素-2 细胞因子产生。大鼠胶原蛋白诱发关节炎模型中，阿巴西普可抑制炎症，减少抗胶原蛋白抗体产生，减少抗原特异性干扰素-γ 产生。这些生物学标志物与阿巴西普发挥临床疗效机制的关系尚不明确。 毒理研究 生殖毒性 雄性或雌性大鼠每 3 天一次给予阿巴西普剂量高达 200mg/kg（以 AUC 计算暴露量约为人体推荐最大剂量（MRHD）的 11 倍），未见对大鼠生殖能力的影响。 妊娠小鼠静脉注射阿巴西普 10、55 或 300mg/kg/天，妊娠大鼠静脉注射10、45或200mg/kg/天，妊娠兔静脉注射 10、45 或 200mg/kg/天，以 AUC 计算大鼠与兔的暴露量约为 MRHD 的 29 倍（母体大鼠和兔 200mg/kg/天），未见致畸作用。 大鼠妊娠第6天至产后21天每3 天给予阿巴西普 10、45 或 200mg/kg 后可见雌性子代免疫功能改变，包括 200mg/kg 剂量组产后 56 天可见 T 细胞依赖性抗体应答与对照组相比增加 9 倍，以及在产后 112 天 1 只雌性幼仔出现甲状腺炎症（以 AUC 计算暴露量约为 MRHD 的 11 倍）。45mg/kg 未见明显异常（以 AUC 计算暴露量约为 MRHD 的 3 倍）。尚不清楚这些发现是否提示人体宫内暴露于阿巴西普具有发生自身免疫性疾病的风险。 但幼年大鼠（也许更能代表人体胎儿的免疫系统状况）暴露于阿巴西普导致了免疫系统异常（包括甲状腺和胰腺炎症）。 遗传毒性 阿巴西普在体外细菌回复突变 Ames 试验、中国仓鼠卵巢/次黄嘌呤鸟嘌呤-磷酸核糖转移酶（CHO/HGPRT）突变试验人淋巴细胞染色体畸变试验中结果为阴性。 致癌性 在一项小鼠致癌性研究中，每周一次皮下注射阿巴西普 20、65mg/kg 或 200mg/kg（雄性持续 84 周，雌性持续 88 周）后，可见恶性淋巴瘤（所有剂量组）和乳腺肿瘤发生率升高（雌性中、高剂量组）。这项研究中的小鼠感染了鼠白血病病毒和小鼠乳腺肿瘤病毒，在免疫抑制小鼠中这些病毒可分别引起淋巴瘤和乳腺肿瘤发生率升高，本研究剂量暴露量分别高于 MRHD10mg/kg 的 0.8、2.0 和 3.0 倍（根据 AUC 计算）。该研究结果与临床应用阿巴西普的相关性尚不清楚。 猕猴连续1年每周一次静脉注射阿巴西普50mg/kg（根据AUC计算，暴露量约为 MRHD的 9 倍），未引起任何明显药物相关性毒性。可逆的药理学作用包括血清 IgG 短暂轻微的降低，脾脏和/或淋巴结生发中心轻微到重度淋巴耗竭。虽然存在一种潜隐性淋巴病毒，但未见淋巴瘤或癌前病变（已知在本研究时间段内该病毒可使免疫抑制猴发生这些病变）。该研究结果与临床应用阿巴西普的相关性尚不清楚。 其他 在一项阿巴西普在幼年动物（4-94 天幼年大鼠）的研究中，与对照组相比，阿巴西普给药组致死性感染发生率升高。可见 T 细胞亚型改变，包括辅助 T 细胞增加，调节 T 细胞减少。此外，观察到 T 细胞依赖性抗体应答（TDAR）抑制。这些动物随访至成年期，观察到甲状腺和胰岛出现淋巴细胞性炎症。 成年小鼠和猴的研究中 TDAR 抑制明显。但没有观察到感染、死亡、辅助 T 细胞改变、甲状腺及胰腺炎症。 【药代动力学】皮下注射给药 皮下注射给药阿巴西普显示为线性药代动力学。治疗85天后观察到的稳态Cmin和Cmax平均值（范围）分别为 32.5µg/mL（6.6-113.8µg/mL）和 48.1µg/mL（9.8-132.4µg/mL）。皮下注射给药相对于静脉输注给药的阿巴西普生物利用度为 79%。皮下注射剂与静脉输注剂之间全身清除率（0.28mL/h/kg）、分布容积（0.11L/kg）和消除半衰期（14.3 天）平均估计值相似。 类风湿关节炎患者皮下注射阿巴西普群体药代动力学分析显示，阿巴西普清除率有随体重增加的趋势，与静脉给药数据一致。年龄和性别（按体重校正）不影响表观清除率。合并用药（如甲氨蝶呤、皮质类固醇和 NSAIDs）不影响阿巴西普表观清除率。 【贮藏】在 2〜8°C 的冷藏环境下避光保存。 避免冷冻和振荡。 本品必须存放在儿童不可触及的地方。 【包装】1ml 玻璃注射器，带有薄壁押针和刚性针套，配备溴丁基柱塞。4 支/盒。 【有效期】24 个月。 【生产企业】企业名称：Bristol-Myers Squibb Holdings Pharma, Ltd. Liability Company 生产地址：Road 686, Km.2.3, Bo. Tierras Nuevas, Manati, PUERTO RICO 00674, USA 【境内联系机构】名称：百时美施贵宝（中国）投资有限公司 地址：上海市静安区南京西路1717号会德丰国际广场17楼 邮政编码：200040 电话：021-23218100 传真：021-53862127 医学咨询电话：8008208790（固定电话）或4008218790（手机），周一至周五9:00-17:00（节假日除外） 网址：www.bms.com.cn