Chloroquine Phosphate

4.30知识分子The Intellectual 导读当地时间4月30日，美国国家科学院（National Academy of Sciences）公布了2025年新当选院士名单。今年共有120位院士和30位外籍院士入选，其中包括中国中医科学院青蒿素研究中心研究员屠呦呦。现年94岁的她，因发现青蒿素治疗疟疾的突破性贡献，于2015年获得诺贝尔生理学或医学奖。她还获得过国家最高科学技术奖、并被授予共和国勋章。不过，她仍未当选中国科学院或中国工程院院士。2015年诺奖揭晓后，公众对屠呦呦未能入选院士的质疑随之而来。获奖后接受《纽约时报》采访时，屠呦呦表示自己过去曾多次申请中国科学院院士，但未能成功。“卫生部长部长曾亲自推荐我当院士。但是，有许多因素在起作用。情况很复杂”。青蒿素发现于大型研究抗疟疾药物的“523任务”中，这个项目规模大、参与人员众多，关于屠呦呦能否成为这个项目成果的代表性人物，一直存在争议。饶毅与合作者曾在《中国科学》发表文章，基于原始中文论文、文件和访谈资料，他们肯定屠呦呦为“发现青蒿素的代表性人物”，在青蒿素的发现过程中起了“关键作用”，青蒿素发现是“中药的科学研究丰碑”。尽管作出如此原创性且具有全球影响的贡献，屠呦呦在很长一段时间内并没有获得国内重要奖项或是类似院士等重要荣誉头衔。诺奖之后，屠呦呦依然未能入选两院院士。年龄或许是一个限制因素。屠呦呦获奖时已84岁，而中国科学院和中国工程院对院士增选设有一定的年龄门槛。根据2014年修订的《中国科学院院士增选工作实施细则》，65周岁以上的候选人需由6名或以上院士推荐，且其中至少4人须来自候选人申请学部，推荐方为有效。2023年改革后对这一标准有所调整，但还是要求至少两位院士推荐。尽管这一规定并未将候选人年龄严格限定在65岁以下，但也为高龄候选人增选院士制造了障碍。以2023年为例，中国工程院院士增选的有效候选人中，最年长者77岁。中国科学院方面，最年长的候选人为68岁。而美国国家科学院院士的入选没有年龄限制。纵观屠呦呦的荣誉历程，国际科学界的认可始终走在国内前面。她先是在2011年、2015年先后获得拉斯克奖与诺贝尔奖，随后才在2016年，数度无缘之后终于获颁国家最高科学技术奖。如今，获得诺奖十年后，先授予这位中国科学家院士荣誉的，仍然是美国国家科学院。2009年4月21日，正在北京大学医学部读硕士学位研究生的黎润红（现任职于北京大学医学人文研究院），在饶毅和张大庆教授指导下，以青蒿素为科学史研究课题，曾在中国中医科学院中药研究所对屠呦呦进行了访谈。访谈中，屠呦呦详细回顾了青蒿素发现的过程，《知识分子》获黎润红授权刊发访谈实录。撰文 ｜ 黎润红●                  ●                   ●黎＝黎润红屠＝屠呦呦黎：请问您当时是怎么参加“523任务”的?主要做了哪些方面的工作？屠：青蒿素研究时间长、牵涉面宽，好在我们编了一本《青蒿及青蒿素类药物》，刚刚出版，现送你们三本，一本请留给饶毅和你、另外两本请转给我母校，你可回去看看，书里有比较详细的叙述，现只能概要地聊聊。我们中药所1967年没有参加“523任务”。早期，中医研究院广安门医院和针灸所搞针灸的同事们参加了。1969年，“523办公室”的领导到中医研究院，我们领导负责接待工作。“523办公室”的领导说：中央领导十分重视抗疟防治的研究工作，为解决问题，希望你们能参加此项任务。院领导当即表示，虽然处于文化大革命，中国中医研究院科研工作全部停顿，但我们不能推辞，要尽最大努力承担工作。后来就指定我为课题组长。当时就是这样一个情况。1969年2月，我先开始收集历代的文献资料、收集单秘验方，从中挑选出要研究的中药，提取后送236部队（军事医学科学院）做药效。当时，我们还没动物试验，到1970年年中，筛了百余种，包括青蒿在内，都没有理想结果。后来，236因其他任务也不再协助我们了，我们这个组也就停了。直到1971年5月广州会议以后，我们这个组经过调整和加强，才重新开展工作。1971年下半年，开始筛了一些中草药、也复筛了一些，都没有大的进展，后在《肘后方》“青蒿一握、绞汁服”的启示下，将青蒿用低沸点溶剂提取，得到“醚中干”［1］（乙醚提取的中性部分）的化学有效部位，当年10月，鼠疟试验全部转阴，年底猴疟也得相同效果；1972年8、9月在海南和北京用青蒿“醚中干”治疗30例间日疟、恶性疟患者，获满意效果。1972年11月，在“523”的全国性会议上做了汇报。与此同时，我们对“醚中干”进行活性成分分离，1972年11月从中获得几个结晶，12月初，鼠疟确认其Ⅱ号结晶是活性成分，曾称“青蒿素Ⅱ”，后定名为“青蒿素”，应用至今。几十毫克剂量就使疟原虫全部转阴。1972年11月得到青蒿素后，即着手其化学结构鉴定研究。经确定其分子式分子量等，并证实其不含氮元素，又结合四大光谱数据，推定为倍半萜类化合物，属于新结构类型抗疟药。为争取时间确定其分子结构，就想找条件好的单位协作，了解到中科院上海有机所刘铸晋对倍半萜类化合物的研究有较多经验，后又了解到中科院生物物理所有先进的X线衍射，先后请他们合作研究青蒿素的结构，到1975年底，确定了青蒿素的立体构型。当然，不是什么事情都会一帆风顺的。有人说我们1973年做的青蒿素不成功，临床效果不好。1973年我们开展对青蒿素化学研究以外，还从北京产的青蒿中大量提取青蒿素。因为我们剂型室没恢复工作，所以提出来的青蒿素是拿出去外加工做的片剂。同年9月到海南疟区对恶性疟患者进行临床试用，结果5例患者，仅1例有效，效果不确切。经研究发现这些片子敲都敲不碎，片剂的崩解度有问题，又赶着将青蒿素原粉直接装胶囊，改用胶囊剂。副所长章国镇同志亲自带着胶囊赴海南昌江现场，做了几例。因为季节比较晚了，海南地区工作即将收尾，只做了3例间日疟，效果都是很好的。证明青蒿素抗疟有效。后来我院医疗队用我们提取的青蒿素继续在全国做了380多例，全部有效。附注一：1973年北京中药所提取的青蒿素II临床试验情况在进行青蒿素Ⅱ的临床试用前，由于急性动物试验的结果存在一定的问题，所内部对青蒿素Ⅱ是否可以进行临床使用产生了分歧。后经3人进行临床试服，未发现明显问题后于当年9月份赴海南开展临床试用。以下为当年的临床试验结果：“1973年9－10月，北京中药所用提取出的青蒿素在海南昌江对外地人口间日疟及恶性疟共8例进行了临床观察，其中外来人口间日疟3例。胶囊总剂量3－3.5g，平均退热时间30小时，复查3周，2例治愈，1例有效（13天原虫再现）。外来人口恶性疟5例，1例有效（原虫7万以上/mm3，片剂用药量4.5g，37小时退热，65小时原虫转阴，第6天后原虫再现）；2例因心脏出现期前收缩而停药（其中1例首次发病，原虫3万以上/mm3，服药3g后32小时退热，停药1天后原虫再现，体温升高），2例无效”。屠呦呦口述的“后来我院医疗队用我们提取的青蒿素继续在全国做了380多例，全部有效。”指的是从1975年成都会议之后，全国进行大协作对青蒿素及其各种制剂进行临床验证时，中医研究院医疗队所做的总病例数。1973年临床试验回来以后就向“523办公室”汇报了。汇报以后，1974年1月，他们就说要开一个中西医结合寻找新药的会议。这个“523办公室”当时起到组织领导作用，因为当时文化大革命全部瘫痪了，只有部队来抓，而且任务期间领导关系也有变化，成为三部一院的领导，后来参加的单位越来越多。中医中药组实际上开始重点抓的是针灸，后来才是中药，中药抗疟传统多用常山，这个常山生物碱有效是有效，但有呕吐副作用，不好用到临床去，所以曾经做过好多改造结构的衍生物。西方1820年从金鸡纳树皮中提取出奎宁，后又研发好多衍生物，如阿的平、乙胺嘧啶，伯氨喹啉，最后的王牌氯喹，都是含氮的喹啉类药物，用了一百多年，已经产生抗药性了。我去了两次海南岛现场，感染疟疾的患者40多度高烧不退，又是恶性疟，后来转为脑型疟。好多年轻同志身体挺棒的，得了疟疾40度以上高烧，两天以后嘴唇都紫了，要不给他药吃，那不就送命了。当时大家都期望搞出一个全新结构的、疗效也很好的药物，来解决氯喹抗药性问题。国外，据报道美国在华盛顿陆军研究所以改造结构为主，有一个比较好的甲氟喹，但还是喹啉类的化合物。国内来说，实际上这个项目60年代中期，就是一个军工项目，军事医学科学院已经做了不少工作。1967年成立“523办公室”，全国七大省市都来做这个项目。据报道已经筛了化合物、中草药等4万多种。我从北医毕业后正好中医研究院建院，就来了中医研究院中药研究所工作。当年毛主席提出来要西学中，所以那时候办了一个西学中班，希望有西医工作经验的参加学习。我从北医毕业后，来到中医研究院中药所，学了两年半的西学中［2］。确实，学完了之后还是很有收获的。当时一些中医老大夫从全国各地请来的，像蒲辅周［3］，他后来成为周总理的保健医生。青蒿素是一个原始性创新，因为它是一个全新的结构，而且疗效也很好。解决了抗性疟疾的治疗问题。所以大家比较重视，也是因为这个道理。但工作也不是一帆风顺的，从我的思路来说，中国有5000年的悠久历史，对医学也是比较重视的。我就开始搜集古代的书籍，地方的经验，我这有一本册子（疟疾单秘验方集）给你看，这是我69年做的。那时候我做了200多张卡片。黎：是否还有卡片?屠：你看看时间你就知道了，1月份开始做的，4月份就做出来了。你看这个第5页就是青蒿了，我编了这个本子，然后给“523办公室”送去，我说，我整理的这个，你们可以看看。七个省市嘛，我拿去了8本，一本给“523办公室”，每个地区一本，请大家来发掘。从青蒿中发掘出青蒿素牵涉到几个问题，一个品种问题，菊科蒿属是个很大的属，市场调查品种也不少，1963年和1977年的中国药典上就写了两种品种［4］。还有药用部位问题，梗没有效果。我就想到各种因素，后来就跑到门头沟药库，找头年新进的青蒿药材，经研究还真跟采收季节有关。早期采集的根本就没有青蒿素，因为植物体内根本就还没生物合成这些有效物质，只在花前叶茂时才合用。所以，后来药厂提取青蒿素都用那个季节的青蒿叶子为原料。还有一个提取方法问题。从青蒿中得到具有100％疟原虫抑制率的提取物是很关键的问题。由于其抗疟活性基团是过氧，在青蒿原药材中含有很多其他化学成分，在一些常用的水、乙醇做溶剂提取时，温度超过60℃就破坏了具有抗疟活性的过氧基团。后经我们实验，其实青蒿素本身是很稳定的，用水煮沸半小时或乙醇回流4小时，其抗疟活性稳定不变。在做青蒿素化学结构研究时，为确认羰基的存在，我们做了还原衍生物，得到双氢青蒿素。由于在青蒿素中引进了羟基，方便做更多的衍生物。通过青蒿素构效关系的研究，我们明确了过氧是抗疟活性基团，也认识到双氢青蒿素的抗疟活性更高，安全性也比较好。 经研究开发临床药效提高了10倍，剂量就可以减少到1/10，总剂量480mg就解决问题。完成双氢青蒿素研发后，中药所终于将1973年9月发现的双氢青蒿素于1992年获得新药证书。1981年WHO（世界卫生组织）来中国开会，安排我做青蒿素化学研究的报告。会议对于青蒿素是一片赞扬。后来，一位法国记者问，当时是为了战争，现在的话世界都在用青蒿素，你什么感想？我说，我很高兴，作为一个医药科技人员，工作就是要为人类健康服务的。国家鼓励原始性创新，加强原始性创新。我觉得要谈论的问题恐怕已经不是发明的问题了，就是一个原始性创新出来以后怎么办的问题。那么这个原始性创新不是说的，是要很多的艰苦的工作。要营造好的气氛，让学术不浮躁，科学和学术要实事求是。所以我们就一直在说，能不能以青蒿素做一个解剖，从里面吸取一些有意义的经验和教训。中药领域还有一个问题，有的人不太重视青蒿素，觉得单药单一成分，他们一下子就把它推到西药里去了。21世纪，现代科学是与时俱进的、不断发展的，你拿现在科学的观点、手段再来挖掘中医药的宝库，你就能发现一些更好的东西出来。我想在自己的书上提出这个观点，要大家多做些原始创新。另外，原始创新出来以后，应该有些政策出来保护它们。青蒿素出来多少年了，整体成果是大协作的产物，当年的协作单位和参与者从不同方面做出了各自的贡献。在北医就有一位赵燏黄［5］专门搞本草研究的。我们是学了本草的，有这个基础又系统学了中医药，“西学中”给了我思路，从祖先古代经验来找，经验还是很多的。77年在《科学通报》上发表了青蒿素结构，这是第一篇，我们打的报告给卫生部，经批准后发表的，马上就被CA（注：美国化学文摘）收载了。我们总共从青蒿中分离鉴定了17种化学成分，以及几个混乱品种的20来个化学成分，在81年后陆续发表。黎：这个国家发明奖的证书当时是发了6张还是只是这一张？屠：这个我就不知道了。我们也看到过网络上出现过与我们持有的不一样的国家发明奖证书，不知是什么道理。出现有关青蒿素成果的不同认识也不奇怪，但客观事实不会是多版本的。首先要认定事实，认识才能正确，不然只能浪费时间和精力做无谓的争议。我们需要向前看，国家需要大力促进科学发展，实现科教兴国。科技工作者要有责任感，要努力创新。附注二：有关国家发明奖的争议一、国家发明奖名单与鉴定会名单的差异1978年在高邮举办青蒿素鉴定会，会上确定的主要研究单位为卫生部中医研究院、山东省中西医结合研究院、云南省药物研究所、广州中医学院、四川省中药研究所、江苏省高邮县卫生局六家，其他单位为协作单位，1979年9月18日、20日、21日，国家发明奖评选委员会召开第三次会议，审定发明项目及相应的奖励等级，审查批准了十五项发明创造，并分别评定为二、三、四等发明奖。其中抗疟新药——青蒿素的制造获国家发明奖（二等）。10月15日《人民日报》第四版报道了卫生部中医研究院中药研究所、山东省中医药研究所、云南省药物研究所、中国科学院生物物理所、上海有机化学研究所，以及广州中医学院发明的抗疟新药——青蒿素的制造获得国家二等发明奖。由于对外公开报道的就是这六家，至于其他的协作单位包括之前在鉴定会上确定在主要研究单位中的四川省中药研究所、江苏省高邮县卫生局两个单位完全没有提到。在《迟到的报告》一书出版后，四川省中药研究所曾经参加过“523任务”的研究人员还给科技部成果局写过相应的文件要求“还历史于本来面目”。他们认为：“当时的评奖是不公正的，尤其是在鉴定书上他们作为第5家主研单位，为青蒿研究做了大量的工作，但是当青蒿素研究获得奖励时，四川一线的科技工作者却无一人授奖。在青蒿素获国家发明证书时，他们所的“523”科技人员均不知道，未将他们排入获奖单位并没有征求他们的意见。”［6］为什么1978年的鉴定会上提出的6家研究单位到了1979年获奖的时候变了，《迟到的报告》一书上认为：鉴定会由于是把青蒿简易制剂和青蒿素的研究两个项目作为一个大项，合并进行鉴定的，因此，青蒿素的研究部分排了4个单位；青蒿简易制剂的研究排了2个单位。后来国家科委发明奖评选委员会在评审中，认为青蒿素作为一个新药的发明，确认药物的化学结构必不可少。一个新药若不清楚其化学结构，就不可能确定为新药。因此，提出负担青蒿素化学结构研究的中国科学院生物物理研究所和中国科学院上海有机化学研究所应列入主要研究单位。四川省中药研究所和江苏省高邮县卫生局，研制的主要成果是青蒿生药片，对于青蒿素成果的研究发明，应列入主要协作单位。在当时的发明奖励条例中有规定：第十三条对发明项目如有争议，可向上级机关反映，上级机关应认真调查审理。第十四条各部门和各单位对群众的发明，应当给予鼓励，采取严肃认真和实事求是的科学态度。在贯彻执行奖励制度时，必须加强思想政治工作，提出社会主义大协作精神，反对本位主义、个人主义互不协作等不良倾向。对打击、压制发明和在发明尚弄虚作假，剽窃他人劳动成果的行为，应当批评教育，加以纠正，情节恶劣者，应给以处分，甚至依法惩办。［7］对于发明权的争议和处理：凡国家科委发明评选委员会通过的奖励项目，自公布之日起三个月内，任何人如有意义，均可向国家科委发明评选委员会办公室提出。公布三个月后如无人提出异议，即行授奖，超过三个月提出的异议，一般不予受理。凡国家科委发明评选委员会通过奖励的项目，自公布之日起三个月内，如有争议，一般由发明申报部门负责处理。为及时解决争议问题。正以任何一方，均应按照争议处理部门的要求，及时地如实的提供有关争议的补充材料和旁证文件。如在六个月内不作答复，即判为弃权，由争议处理部门裁决。［8］四川省中药研究所并没有在1979年公布结果的时候依据发明奖条例上的规定向国家科委提出意见而是到2005年才提出意见。此时国家科委并没有给出明确的解释。对此，笔者认为，这是文革后国家发明奖首次评选，在没有一个十分明确、细致的评审标准的情况下，国家发明奖评选委员会在评审时认为：作为一个新药的发明，确认药物的化学结构必不可少；一个新药若不清楚其化学结构，就不可能确定为新药。这种依据，也符合当时的历史事实。不过，无论是国家发明奖评奖委员会还是“523办公室”在1979年并未对四川和江苏这两家单位排除在获奖名单之外做出公开说明或者说并未告知他们，这说明当时在荣誉分配的问题上处理的不是很好，也从一个侧面反映了“523任务”在快要结束时的收尾工作做的不够完善。虽然后来《迟到的报告》一书中对四川省中药研究所和江苏省高邮县卫生局未能出现在获奖名单名单上做出了解释，也肯定了四川省中药研究所在“523任务”开展过程中的大量工作，但是这样的说明似乎有点晚而且权威性并不够。二、国家发明奖证书编号引发的误解我们在最初拥有的资料中发现《迟到的报告》一书与《青蒿素研究》一书中所使用的青蒿素的发明证书主要内容相同，只有其中的证书号码与排版方式略有不同，《迟到的报告》一书中编号为A00011，而《青蒿素研究》一书中的编号为A00612。为此，笔者在访谈不同的老科学家时也提到这个疑问，但是他们都不清楚这是为什么，有人说可能有真有假，也有人说是所里面弄丢了后来补发的，但是具体什么时候补发的就不知道。随着我们深入了解与资料搜集的完善，终于使该疑问有了一个比较清晰的答案。目前收集到的关于青蒿素的国家发明奖证书有几个不同编号的证书，第一个是中医研究院目前保存的编号为00011的发明证书［9］，其他为保存在其余获奖单位的证书，编号为别为A00609（山东省中医药研究院）［10］、A00610（云南省药物所）［11］、A00612（中国科学院上海有机化学研究所）［12］。这几个单位拥有的证书原件如下：由于条件所限，我们未能获得全部的证书原件，根据证书的编排判断还有两张编号不同的证书，其中之一为中国科学院生物物理所的，证书编号应该为A00611，另一张为广州中医学院的证书编号为A00613，这些证书是连号的。根据发明奖规定的奖金分配原则：集体发明（包括协作单位），所得奖金按照发明者贡献大小，合理分配。几个单位共同完成的发明，其奖金由申报部门负责进行合理分配。针对青蒿素是卫生部作为申报部门申报的，因此奖金分配也由卫生部进行。有关发明奖证书、奖章以及奖金的分配情况，有如下记载［13］：图5青蒿素发明奖奖章（屠呦呦提供）图6卫生部科技局下发青蒿素发明奖奖金分配的通知图7中医研究院中药研究所向其他单位写的通知信函根据卫生部当时的文件指明：国家科委颁发的青蒿素发明证书（见中医研究院的发明证书）、奖章（只有一份，如上图为复制件）［14］，建议由中医研究院照相复制给其他五个单位，原件由中医研究院中药研究所保存。根据中医研究院的信函以及相关单位的档案显示，当时中医研究院中药研究所将影印件给了其他单位。因此，当时虽然是六家单位为发明单位，但是拥有证书和奖章原件的只有中医研究院中药研究所一家。其实卫生部的这份通知为后来的多张证书的出现既提出的异议又为后面的争议埋下的伏笔。既然当时只有一张证书，现在为什么出现了6张，而且编号相差很多，但是后5张却是连号？为此笔者询问了原国家科委的一位对此有所了解的工作人员，据他所述：“青蒿素是1979年获得的国家发明二等奖，但是后来因为获奖单位和发明人的排名问题一直存有争议，后经较长时间的调解，达成较为一致的排名顺序（但还是有些单位和人员不服），重新打印了获奖证书。这就是二个证书的来由，应该是以第二张证书为准。”［15］其实前后的证书，内容都是一样，不同的只是证书编号和排版方式。因此，经过上述的说明，笔者认为，两种版本的4张证书以及还可能出现的两张不同编号的证书从根本上来说都是真的。根据科委工作人员所说的对排名问题一直存在争议，说明这个问题一直未得到很好的解决，就算是重新打印了获奖证书之后，很多研究人员并不知情，有关争议还是存在。注释：（上下滑动可浏览）［1］醚中干，指的是在研究植物药有效成分时用乙醚提取，先将植物中的混合成分按其极性大小粗略地分开，乙醚提取液中含有的主要是极性小的脂溶性混合物，再用不同强度的碱溶液（碳酸氢钠、碳酸钠或氢氧化钠溶液）依次提取，将得到强度不同的酸性成分；经过碱提取的残余液可以再用酸溶液（盐酸或硫酸溶液）提取，得到碱性成分（一般是生物碱或其它碱性成分），乙醚残余液中剩下的就只有中性混合成分。这是一种经典的系统分离方法。屠呦呦在分离过程中使用的是2%的氢氧化钠溶液提取，并省略了用酸溶液提取这一步，得到的乙醚中性部分（简称“醚中干”）［2］屠呦呦与余亚纲同为中医研究院西医离职学习中医班第三期学生，学习时间为1959年10月至1962年2月。［3］蒲辅周（1888-1975），四川省梓潼县人。现代中医学家，长期从事中医临床、教学和科研工作，精于内、妇、儿科，尤擅治热病。伤寒、温病学说熔于一炉，经方、时方合宜而施。1955-1975年历任中医研究院广安门医院内科医师、内科主任，中医研究院副院长等职务。曾任全国政协第三、四届委员。［4］《中华人民共和国药典》（以下简称《药典》）1977 版中药青蒿的原植物为黄花蒿（Artemisia annua L.）或青蒿（ArtemisiaapiaceaHance）二种植物，在解释性状时也分为黄花蒿和青蒿两种。不过从《药典》1985版开始，中药青蒿的原植物只有黄花蒿（Artemisia annua L.）一种植物。［5］赵燏黄（1883-1960），江苏省武进县，本草学家和中国生药学先驱者。1909年毕业于日本东京药学专门学校。他毕生致力于本草学和生药学的教学和科学研究，应用现代科学方法整理本草，研究中药，考订本草药品名实，为编修中国新本草做了大量开拓性工作，在澄清中药品种混乱方面做出了贡献，并为中国培育了几代药学科技人才。先后担任过任上海国立中央研究院化学研究所研究员，北京大学医学院药学系教授，中央卫生研究院中医（祖国医学）研究所生药室顾问、中国药学会北平分会副理事长、中医研究院中药研究所研究员等职务。［6］齐尚斌、万尧徳．还历史于本来面目——青蒿素研制中鲜为人知的故事．2005-11-1［7］中华人民共和国发明奖励条例（1978年12月28日国务院发布）［8］中华人民共和国发明奖励条例（1978年12月28日国务院发布，1984年4月25日国务院修订）［9］屠呦呦提供［10］山东省中医药研究院档案处提供［11］罗泽渊提供［12］中国科学院上海有机化学研究所档案处提供［13］中国科学院档案馆．青蒿素的结构和反应．档案号D144-357［14］屠呦呦提供［15］有关获奖证书的回忆．北京大学医学史研究中心．523任务相关档案20101119[16]https://cn.nytimes.com/china/20151010/c10sino-tuyouyou/亲爱的读者们，不星标《知识分子》公众号，会错过每日科学新知！星标《知识分子》，紧跟前沿科学，一起探索科学的奥秘吧！  请戳上图卡片添加星标关注《知识分子》视频号get更多有趣、有料的科普内容END

原发性干燥病（Sjögren′s disease，SjD）是一种免疫介导的慢性、炎症性疾病，临床表现极为复杂。除常见的外分泌腺功能障碍外，神经和精神系统也常受影响，严重影响患者的生活质量、社会参与度和预后。然而，在SjD患者中，其神经和精神症状常被忽视，且尚未得到全面、系统的评估。 鉴于SjD引起的神经、精神和认知障碍的病理生理学基础尚不完全清楚，且缺乏明确的诊断、调查及管理标准，当前的治疗策略主要遵循一般指导方针。因此，深入探索SjD患者神经和精神系统病变的病理机制，寻找共同的分子特征，并结合临床参数进行综合分析，对于提高诊断准确性、优化治疗方案及改善患者预后具有重要意义。 巴西风湿病学会工作小组对原发性SjD的中枢、周围和自主神经系统表现的诊断和患病率进行了系统回顾，并提出针对性的诊断和管理建议，以期为临床实践提供新的思路与参考。 研究共纳入51项研究，重点关注并分析了周围神经系统和中枢神经系统相关内容，并在此基础上制定了10条建议。 ▲选择用于荟萃分析的关于SjD的神经和精神表现的诊断和流行的研究流程图（图片来源：参考文献[1]) 主要观点 SjD的神经系统受累在解剖学上分为三大类：中枢神经系统、周围神经系统和自主神经系统。 尽管欧洲抗风湿病联盟干燥综合征疾病活动指数（ESSDAI）这一疾病活动评估工具纳入了部分神经系统表现，但其并未对某些神经和精神方面的表现进行评估。 神经系统症状可能比干燥症状早几年出现，这进一步增加了诊断SjD的困难性。 与干燥综合征相关的神经和精神障碍展现了一个广泛且高度异质性的临床表现谱系，其中一些症状往往未被识别为潜在疾病的一部分。 推荐意见 01 建议将ESSDAI作为诊断和评估SjD期间神经系统疾病活动的辅助工具。（同意度100%） 02 建议对患有神经系统综合征的患者进行SjD检查，即使患者没有出现干燥症状，尤其是当其他诊断线索无明显进展时。（同意度100%） 03 对于有自身免疫证据（如抗核抗体、抗Ro/SSA抗体、抗La/SSB抗体、冷球蛋白、类风湿因子）、存在生物标志物（高γ球蛋白血症、低补体水平）、有干燥症状或既往诊断为SjD的患者，建议关注神经系统疾病。（同意度100%） 04 建议对SjD和神经系统疾病患者进行管理，或与专业知识中心密切合作，采用多学科方法。（同意度100%） 周围神经系统 主要观点 周围神经系统的表现通常与体质和内脏症状以及血清生物标志物的改变有关。这些情况可能与ESSDAI评估的较高疾病活动率相关，尽管该工具没有考虑到许多潜在的表现。 周围神经系统受累比中枢神经受累更常见，其中一些可导致较差的生活质量和淋巴瘤的风险增加。 周围神经病变患者的生存率似乎降低，尤其是那些患有多发性单神经炎的患者。 SjD的神经学表现需要特别注意与感染性疾病（麻风病和丙型肝炎病毒感染、人类免疫缺陷病毒感染、人类嗜T淋巴细胞病毒感染）、代谢性疾病（糖尿病）、遗传性疾病（法布雷病、淀粉样变性）、副蛋白血症和肿瘤、维生素B12和硒缺乏、酒精或药物毒性以及其他自身免疫性炎症性疾病（乳糜泻、重症肌无力和桥本氏甲状腺炎）进行鉴别诊断。 一些与周围神经症状有关的药物包括抗生素（异烟肼、甲硝唑、乙胺丁醇、呋喃妥因、粘菌素、氨苯砜）、抗有丝分裂药物（长春新碱、顺铂、紫杉醇、阿霉素）、抗病毒药物（双脱氧肌苷、双脱氧胞苷、干扰素）以及其他药物（沙利度胺、秋水仙碱、金制剂、青霉胺、氯喹、环孢素、胺碘酮、苯妥英、双硫仑、碳酸锂片、西咪替丁）。 推荐意见 05 建议在诊断时准确评估每位患者的神经体征和症状以及随访期间的任何不适。（同意度100%） 06 建议对患有SjD和神经系统疾病的患者进行最全面的评估，首先进行完整的神经系统检查。在根据综合征和病变部位进行临床诊断后，应采用适当的辅助检查。（同意度100%） 07 由于淋巴瘤风险增加，建议对SjD和周围神经损伤患者进行血清生物标志物（细胞减少、冷球蛋白、补体C4部分、γ球蛋白血症）、涎腺肿大、淋巴结病和体质症状（发热、盗汗、体重减轻）的评估。（同意度100%） 中枢神经系统 主要观点 SjD的中枢神经系统表现多样，影像学和脑脊液分析是诊断和鉴别诊断的重要工具。 中枢神经系统受累可分为局灶性/多灶性受累（如卒中、视神经炎、多发性硬化样病变和假性肿瘤病变）和弥漫性受累（无菌性脑膜脑炎、认知功能障碍和精神障碍）。 中枢神经系统受累可能导致严重的功能丧失以及更高的发病率和死亡率。 认知障碍、抑郁症、脑病和脑膜炎是弥漫性受累的特征，这种情况更常见，但不是特别严重。血管炎、脱髓鞘疾病伴脊髓炎、视神经炎和运动神经元损伤是局灶性受累的特征，这些疾病罕见且危及生命。 SjD患者神经系统表现的主要危险因素是以前发生过另一种神经系统受累。 辅助诊断评估和管理 推荐意见 08 建议进行辅助检查以明确神经疾病的综合征和病变部位特征，避免误诊。（同意度100%） Ⅰ. 脑脊液对于感染和中枢神经系统肿瘤的鉴别诊断至关重要。在大多数神经精神性SjD病例中，脑脊液检查结果在参考范围内。蛋白升高、淋巴细胞增多和寡克隆带均为非特异性表现，在多达1/4的中枢、颅神经或周围神经系统受累的患者中被观察到。 Ⅱ. 影像学检查，如脑部和神经轴的磁共振成像（MRI），有助于检测局灶性和弥漫性、血管性和脱髓鞘病变。在约80%的有症状或无症状个体的检查中，主要发现是白质中的血管源性病变，这些病变不具有特异性。 Ⅲ. 单光子发射计算机断层成像（SPECT）在评估受损脑区的灌注情况时具有一定价值，尽管其结果并不具有特异性，但当与磁共振成像（MRI）结合分析时，可提供有用信息。 Ⅳ. 肌电图（EMG）和神经传导研究（NCS）是诊断和验证病变部位的重要工具，特别是对于周围神经病变，应在神经系统体格检查之外进行。 Ⅴ. 神经、背神经节、肌肉和皮肤的活检和组织病理学检查分别有助于发现血管炎、神经血管坏死、炎性T细胞浸润和表皮无髓纤维密度降低。 Ⅵ. 建议所有视神经炎或脊髓炎患者进行抗水通道蛋白4抗体筛查。 09 建议对患有SjD并主诉听力损失（无论是否伴有认知障碍）的患者进行早期筛查和定期随访，通过纯音测听检查感音神经性听力损失。（同意度100%） 治疗 周围神经系统管理 周围神经病变的治疗方案应根据临床表现进行个体化调整，以缓解疼痛并优化功能。对于感觉及感觉运动轴索性神经病，治疗策略依据病情轻重及进展而异。轻度、稳定患者多采取对症处理；对于常规治疗无效或病情进展伴运动障碍的严重患者，静脉注射免疫球蛋白（IVIg）以每月2 g/kg剂量治疗有效。对于难治性病例，可考虑甲泼尼龙和环磷酰胺冲击治疗作为二线选择。利妥昔单抗及疾病修饰药物如吗替麦考酚酯和硫唑嘌呤等疗效有限。 小纤维神经病的治疗重点在于缓解疼痛，一线药物包括加巴喷丁和普瑞巴林，疼痛控制不佳时可考虑5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂替代或联用。三环类抗抑郁药虽有效但可能加重干燥症状，阿片类镇痛药疗效存疑。症状治疗无效时，可尝试实验性免疫调节或免疫抑制疗法，个案报告显示IVIg有效，但治疗持续时间不明。 在治疗感觉共济失调神经病时，免疫抑制药物、IVIg、抗TNF、抗CD20疗法及糖皮质激素的使用存在争议。其中，糖皮质激素使用较广泛，IVIg常作为一线药物与其联用；免疫疗法、合成药物及血浆置换的研究结果相互矛盾，或与治疗延迟有关。多发性单神经炎常用环磷酰胺和大剂量糖皮质激素治疗。利妥昔单抗可用于冷球蛋白血症性血管炎病变。颅神经病变可用糖皮质激素治疗，根神经节病变可能对IVIg有反应。慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病可采用糖皮质激素、血浆置换和IVIg治疗。自主神经病变目前仅支持性治疗有效。 中枢神经系统管理 中枢神经系统表现相对罕见，其治疗多为经验性治疗。对于严重、急性或快速进展的中枢神经系统受累患者，首选大剂量糖皮质激素和环磷酰胺，随后逐渐减少糖皮质激素剂量。替代疗法和维持缓解药物包括硫唑嘌呤和霉酚酸酯等，但由于缺乏直接比较免疫抑制剂疗效和安全性的对照研究，因此无法推荐优先使用某一种药物。利妥昔单抗可用于冷球蛋白相关血管炎和NMOSD的抢救治疗。EM样病例应接受特异性EM治疗。对于精神疾病或精神模糊等惰性症状，应进行适当的监测和支持性治疗。 主要观点 对于神经系统表现的治疗多为经验性，其依据主要来自于非对照研究的小病例系列中获得的证据，并以专家意见为指导，这些意见是从治疗SjD本身的其他腺体外表现或治疗其他自身免疫性疾病的类似表现中推断出来。 免疫抑制剂主要用作糖皮质激素保留剂，很少有证据支持选择一种药物优于另一种药物。由于缺乏比较其在SjD中疗效的研究，因此除了考虑患者的特征和合并症的安全性问题外，无法给出具体的推荐。 关于剂量、给药途径和治疗持续时间，目前尚无可用的信息。 推荐意见 10 建议神经系统表现的药物管理应侧重于致病机制，而致病机制因受累类型而异。（同意度100%） 相关阅读 《柳叶刀》：皮肤干燥、剧烈瘙痒？别担心，这类单克隆抗体治疗效果好！ 瘙痒、糜烂、水疱……《柳叶刀》：4大类措施，早日摆脱手部湿疹 嗜睡、疲劳、怕冷、变胖……多半是甲状腺出问题了！《柳叶刀》：关注甲减治疗的5大问题 欢迎投稿：学术成果、前沿进展、临床干货等主题均可，点此了解投稿详情。 参考资料 [1] de Oliveira FR, Appenzeller S, Pasoto SG, et al. Recommendations on neurologic, cognitive, and psychiatric manifestations in patients with Sjögren's disease by the Brazilian Society of Rheumatology. Adv Rheumatol. 2025 Feb 11;65(1):7. doi: 10.1186/s42358-025-00438-7. PMID: 39934881. 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 分享，点赞，在看，传递医学新知