Artemether/Lumefantrine

全球药品注册与研发日报 Global Pharmaceutical Registration & R&D Daily Report 2026年7月27日（星期一） 覆盖周期：2026年7月23日— 7月27日 （培训期间没更新，补追7月23-24日周四至周五期间重要动态） 报告生成日期：2026年7月27日 09:00 信息来源：各国药监局官网、专业媒体公开报道 本报告仅供参考，不构成任何投资或注册决策建议一、本期核心事件/头条新闻 ▶ FDA批准首个眼科贝伐珠单抗LYTENAVA用于湿性AMD 2026年7月24日，Outlook Therapeutics宣布FDA批准LYTENAVA（bevacizumab-vikg）用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性（wet AMD），成为首个且唯一获FDA批准的眼科用贝伐珠单抗。该产品享有BPCIA法案下预计12年的市场独占期，美国视网膜市场规模约85亿美元。 ▶ EMA CHMP 7月会议推荐12种新药批准 —— Susvimo、Icotyde等里程碑产品 2026年7月20-23日EMA CHMP会议共推荐12种新药批准，包括Susvimo（首个眼内可再填充植入体，治疗湿性AMD）、Icotyde（首个口服IL-23受体抑制剂治疗银屑病）、三款降脂药物（Lyrokaul/Evlarco/Ubeslo）等。同时3款药物被否定（KemSu/Meplyffa/Qezzaqar），Tavneos仍维持撤销建议。8个适应症扩展推荐，涵盖Enhertu、Trodelvy等多款重磅药。 ▶ Revolution Medicines daraxonrasib胰腺癌NDA获FDA受理 —— OS近乎翻倍 2026年7月22日，Revolution Medicines宣布daraxonrasib（口服RAS(ON)多选择性抑制剂）治疗转移性胰腺癌的NDA获FDA受理。III期RASolute 302试验中位OS 13.2月 vs 化疗6.6月（HR=0.40），PFS 7.3 vs 3.5月（HR=0.45），堪称胰腺癌治疗的里程碑突破。二、药品注册动态2.1 中国 NMPA/CDE 动态 日期 机构/企业 药品名称 关键内容 7月21日 NMPA 选择性食欲素2型受体激动剂（发作性睡病） 全球首款同步研发的新靶点创新药在中国首报首发获批，用于16岁以上1型发作性睡病。该药获CDE突破性治疗+优先审评"双重加速通道"，中美日欧同步申报，中国率先获批。 7月23日 海思科 HSK39297（琥珀酸思普可泮片） NMPA批准海思科1类创新药HSK39297用于阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH），为全球首个每日一次口服补体B因子（CFB）抑制剂，通过优先审评程序获批。 7月17日 CDE 安尼妥单抗（KN026） CDE将安尼妥单抗（HER2双抗）2项乳腺癌适应症纳入优先审评：一线治疗HER2+转移性乳腺癌、新辅助治疗早期/局晚期HER2+乳腺癌。该药已于5月获批用于胃癌。 7月15日 CDE突破性治疗 CM512注射液（康诺亚） 康诺亚CM512（TSLP×IL-13双阻断剂）纳入突破性治疗品种，用于慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP），为全球首款IgG-like长效TSLP/IL-13双抗。 7月14日 CDE突破性治疗 TRD205（AT2R拮抗剂） 中国生物制药/北京泰德TRD205纳入突破性治疗，用于外周镇痛，系AI辅助药物发现平台开发的高选择性AT2R拮抗剂。 7月24日 NMPA 酒石酸长春瑞滨软胶囊（人福医药） 人福医药全资子公司武汉普克获酒石酸长春瑞滨软胶囊药品注册证书，用于NSCLC和转移性乳腺癌。 7月25日 NMPA 达芦那韦片（艾迪药业） 艾迪药业达芦那韦片首仿获批（抗HIV药物），实现非核苷逆转录酶抑制剂、整合酶抑制剂、蛋白酶抑制剂三大主流抗艾靶点全覆盖。 7月25日 NMPA 科源制药3个新产品 科源制药全资子公司力诺制药获3个药品注册证书，制剂产品线持续扩容。2.2 美国 FDA 动态 日期 类型 药品名称 企业 适应症 关键内容 7月24日 FDA批准 LYTENAVA（bevacizumab-vikg） Outlook Therapeutics wet AMD 首个FDA批准的眼科用贝伐珠单抗，专门用于眼部疾病治疗，BPCIA下12年市场独占期。 7月22日 FDA批准 Jideytro（zidesamtinib） GSK（收购Nuvalent，106亿美元） ROS1+ NSCLC 下一代ROS1抑制剂，高度选择性、覆盖多种耐药突变、穿透血脑屏障。ORR 44%。 7月22日 FDA受理NDA Daraxonrasib（RAS(ON)抑制剂） Revolution Medicines 转移性胰腺癌 III期RASolute 302：OS 13.2 vs 6.6月（HR=0.40），PFS 7.3 vs 3.5月（HR=0.45）。获FDA CNPV优先审评。 7月24日 FDA批准 Tylenol with Naproxen（对乙酰氨基酚+萘普生钠） Kenvue 短期疼痛缓解 首个非处方固定剂量复方对乙酰氨基酚/萘普生钠镇痛片，12小时止痛效果。 7月14日 FDA批准 Revtorpyk（gedatolisib） Celcuity HR+HER2-乳腺癌 多靶点PAM抑制剂，联合fulvestrant±palbociclib治疗PIK3CA野生型乳腺癌。 7月14日 FDA传统批准 Retevmo（selpercatinib） 礼来 RET融合+实体瘤 从加速批准转为传统批准，覆盖成人和2岁以上儿童RET融合阳性实体瘤。7月PDUFA审评日历（未来30天） 日期 企业 药品 适应症 7月29日 Capricor Deramiocel 杜氏肌营养不良症 7月30日 Viatris 低剂量雌激素周贴片 更年期综合征 8月5日 Moderna mRNA-1010 流感疫苗 8月13日 Lantheus MK-6240 PET显像剂 8月17日 BMY/BNTX/CTMX/EVAX/RARE等 多项 密集决策周（6项） 8月24日 吉利德/Jazz/Oncopeptides等 多项 密集决策周（5项）2.3 欧盟 EMA / 日本 PMDA 动态EMA CHMP 7月会议（7月20-23日，结果7月24日发布） 药品/项目 适应症 关键内容 Susvimo（rabinizumab） 治疗湿性AMD 首个在欧盟获批的眼内可再填充植入体，每6个月补充一次 Icotyde（icotrokinra） 中重度斑块状银屑病 首个口服IL-23受体抑制剂，12岁以上青少年及成人 Lyrokaul（lerodalcibep） 高胆固醇血症 患者可自行注射，每月一次 Evlarco（obicetrapib/ezetimibe） 高胆固醇血症 口服复方降脂药 Lynavoy（linerixibat） 原发性胆汁性胆管炎瘙痒 首个针对胆汁淤积性瘙痒的治疗药物 Nezglyal（leriglitazone） 脑性肾上腺脑白质营养不良 罕见病，特殊情况批准 Zokovea（ensitrelvir） COVID-19暴露后预防 抗病毒药物 Enhertu扩展 HER2-low乳腺癌等 新增适应症推荐 Trodelvy扩展 TNBC等 新增适应症推荐 EMA负面意见（3项）：KemSu（舒芬太尼/氯胺酮）儿童急性疼痛被否；Meplyffa（arimoclomol）尼曼-匹克病C型被否；Qezzaqar（catequentinib）软组织肉瘤被否。 EMA加速审评：Revolution Medicines daraxonrasib胰腺癌进入EMA分阶段审评程序。 EMA药物警戒：Tavneos（avacopan）撤销上市许可建议维持（7月16日HPRA发布）。 EMA女性健康倡议：7月2日启动妇女健康药物加速行动。PMDA动态 日期 事项 关键内容 7月22日 复宏汉霖HLX43获PMDA临床默示许可 PD-1/VEGF双抗治疗鳞状NSCLC国际多中心2/3期临床在日本获批开展 7月7日 ICH E11A儿科药物开发外推指南发布 日本正式发布ICH E11A指导原则日文版 7月14日 药品安全信息第430号发布 含多潘立酮等药品安全性更新2.4 国际组织及其他国家注册动态各国注册法规/指南更新 国家/地区 法规更新 关键内容 中国 《药品管理法实施条例》5月15日施行 固化突破性治疗、优先审评、附条件批准四大绿色通道；儿童药≤2年、罕见病≤7年市场独占期；eCTD V3.2.2自3月1日全面实施；ICH M13A、E6(R3)等指导原则落地。 PIC/S Annex 15修订概念文件（7月16日勘误） 范围扩展至API生产商，考虑ICH Q9(R1)质量风险管理更新。Annex 6（医用气体）2月发布概念文件。哈萨克斯坦申请加入PIC/S。约旦完成首次PIC/S GMP检查（合规结论）。 EAEU 统一药品市场正式启动 2026年1月1日起所有新药按EAEU规则注册。过渡措施延至2027年12月31日。哈萨克斯坦为战略门户（85%进口药品）。 乌兹别克斯坦 第3806号循证医学评估令生效 2026年7月生效，引入基于国际科学证据的疗效评估分类（1/2/3类），影响新注册和续期。第738号决议2月26日生效，强制IP合规评估。第3848号ICH对齐指令已注册。 哈萨克斯坦 一站式注册试点延至2026年底 100个工作日内完成复合注册。讨论加速审评机制——对已在FDA/EMA/PMDA等获批的产品简化认可。 沙特阿拉伯 RAID计划7月2日生效 SFDA研究用新药（RAID）认定计划正式实施，加速创新药发展。2月批准OneSource-Hikma semaglutide仿制药（首个GLP-1仿制药）。 蒙古国 国家药品参比实验室启用 6月16日世界银行资助的国家药品参比实验室正式启用，年检测4000-5000份样品，加强药品质量控制。 土库曼斯坦 药物警戒指南更新 非EAEU成员国，按本国药事法监管。注册有效期5年，续期3-4个月。需提供俄语/土库曼语/英语说明书和标签。药品拒绝注册/撤销公示汇总 机构 药品/项目 申请人 拒绝原因 EMA CHMP 7月 3款 KemSu（儿童止痛）、Meplyffa（尼曼-匹克病）、Qezzaqar（软组织肉瘤） 疗效-风险平衡无法建立，临床数据不充分 FDA TAZVERIK（tazemetostat）撤市 Epizyme/益普生 确证性试验中继发性恶性肿瘤发生率升高，6月已正式撤市 FDA（2026以来） Anaphylm（肾上腺素舌下膜剂） Aquestive 人为因素验证测试瑕疵（包装开启困难） FDA（2026以来） Saphnelo SC（阿伏利尤单抗自行注射） 阿斯利康 CMC/生产质量控制问题 FDA（2026以来） Reproxalap干眼症（第3次CRL） Aldeyra 疗效证据充分性和一致性不足WHO预认证动态 机构 事项 关键内容 WHO PQ 2026年3月完成第150次评估会议 25年预认证历史：超过1060种药品、30种生物制品、240种原料药获得PQ。全球CRP合作注册程序支持超过1350项国家注册。 WHO PQ扩展 首次邀请SUD药物提交PQ申请 5月22日首次邀请阿片类药物依赖治疗药物（美沙酮、丁丙诺啡、纳洛酮）提交PQ申请。WHO阿片类药物依赖治疗指南预计2026年底/2027年初更新。 WHO PQ Coartem Baby疟疾治疗预认证 4月24日首个针对新生儿和低体重婴幼儿（2-5kg）的抗疟药物获得WHO PQ。三、医药研发进展与突破3.1 临床突破 日期 药物/方案 适应症 关键结果 7月23日 礼来Retatrutide（GIP/GLP-1/GCGR三靶点激动剂） 肥胖症 TRIUMPH-2（糖尿病+肥胖）：减重20.8%；TRIUMPH-3（心血管+重度肥胖）：减重22.6%。计划2027Q1申报BLA。 7月23日 强生Tecvayli+Talvey双抗组合 复发/难治多发性骨髓瘤 MonumenTAL-6 III期：降低疾病进展或死亡风险89%（HR=0.11），死亡风险降低62%（HR=0.38）。 7月22日 Revolution Medicines daraxonrasib 胰腺癌 RASolute 302 III期：OS 13.2 vs 6.6月（HR=0.40），PFS 7.3 vs 3.5月（HR=0.45）。NDA获FDA受理+EMA分阶段审评。 7月22日 GSK zidesamtinib（Jideytro） ROS1+ NSCLC FDA批准。ROS1选择性抑制剂，ORR 44%，脑转移和耐药突变患者均有效。106亿美元收购Nuvalent获得。 7月中旬 科伦博泰sac-TMT（TROP2 ADC）+ Keytruda PD-L1阴性NSCLC OptiTROP-Lung06 III期：PFS达到主要终点，全球首个ADC+IO在PD-L1阴性nsNSCLC一线阳性III期。 7月中旬 华海生物HBI-8000+纳武利尤单抗 晚期黑色素瘤 全球III期：PFS 11.7 vs 7.4月（改善58%），有望成为新一线方案。 7月上旬 罗氏divarasib KRAS G12C NSCLC Krascendo 1 III期：头对头击败一代KRAS G12C抑制剂，PFS和OS双重统计学显著获益。3.2 重要交易与合作 日期 合作方 项目 交易条款概要 7月22日 齐鲁制药-同源康医药 TY-9591（EGFR-TKI）肺癌 首付款7亿元（3亿现金+4亿H股认购），潜在总对价超27亿元（含20.6亿里程碑）。齐鲁获中国独家商业化权。 7月14日 迪哲医药-阿斯利康 舒沃哲®（EGFR exon20ins TKI） 首付款6亿美元（创国产小分子出海首付纪录），总金额最高15亿美元+双位数销售分成。 7月14日 翰森制药-Avere HS-20118（口服IL-23环肽） 首付款1.2亿美元，里程碑最高21.8亿美元，翰森持Avere合并后30-40%股权。 7月1日 AlzeCure-QuantumCell ACD856（Trk-PAM阿尔茨海默病） 首付1200万美元（含500万股权溢价30%），里程碑超22亿美元。Ib期耐受性良好。 7月1日 石药巨石生物-阿斯利康 肝外递送siRNA候选药物 首付3000万美元，双靶点里程碑最高5.4亿+12亿美元。3.3 热门靶点与前沿技术 ● RAS通路 Daraxonrasib胰腺癌III期阳性提交NDA；Erasca ERAS-0015泛RAS分子胶I期积极；pan-KRAS时代开启（恒瑞HRS-2329、和誉ABSK211等）。 ● ADC+IO联合 科伦博泰sac-TMT+K药PD-L1阴性NSCLC III期阳性；第一三共Enhertu适应症扩展。B7-H3 ADC（翰森HS-20093）SCLC III期OS阳性。 ● GLP-1/多重激动剂 礼来Retatrutide III期集齐5项阳性（减重22.6%）；口服orforglipron已获批；GLP-1仿制药赛道拥挤（沙特首个semaglutide仿制药获批）。 ● 双特异性抗体 强生Tecvayli+Talvey MM III期阳性（89%风险降幅）；Icotyde口服IL-23R抑制剂获CHMP推荐。国产HER2双抗KN026乳腺癌优先审评。 ● 基因治疗/CGT CDE发布2026年版CGT指导原则；CAR-T、Treg细胞疗法持续突破；全球首款口服ASO疗法Tryngolza已获批。四、国际注册策略启示与建议5.1 主流市场（FDA/EMA/PIC/S/WHO PQ）注册策略启示 ■ FDA单臂研究趋势强化 2026年2月FDA宣布一项充分对照试验+确证性证据作为新药审批标准。约60%的FIC药物在近五年基于单臂获批。建议企业早期与FDA沟通，战略性地构建"确证性证据包"，不局限于多个试验。 ■ FDA CNPV优先审评试点 Daraxonrasib成为CNPV试点项目首批入选药物。建议符合国家优先健康需求的创新药积极申请该试点，加速审评。 ■ EMA分阶段审评常态化 Daraxonrasib接受EMA分阶段审评，允许数据逐步提交。建议有重大未满足需求的产品利用这一路径加速欧盟上市。 ■ PIC/S Annex 15修订影响 Annex 15范围扩展至API生产商，考虑ICH Q9(R1)质量风险管理。建议原料药和制剂企业提前评估新版要求对验证策略的影响。哈萨克斯坦、约旦等新兴PIC/S成员国的加入意味着PIC/S标准正在全球扩展。 ■ WHO PQ扩展至SUD药物 WHO首次邀请物质使用障碍治疗药物申请PQ。建议有美沙酮、丁丙诺啡、纳洛酮等产品的企业抓住这一新窗口获取PQ资格。 ■ EMA CHMP拒绝案例警示 7月3款药被否：缺乏对照组的单臂试验设计（Yartemlea/Xervyteg）和数据完整性问题（Tacquell）是主要拒因。建议使用单臂试验支持上市时，确保数据完整性、制造质量可控，并准备充分的后续确证计划。5.2 非主流市场（中亚、西亚、东南亚、蒙古等）注册策略建议 ■ 乌兹别克斯坦：循证医学评估时代来临 第3806号令要求基于国际科学证据进行疗效评估。原研药：确保Module 5临床数据引用国际公认期刊。仿制药：确认参比制剂和活性成分有充分的国际文献支持。续期产品：早期评估疗效证据差距。第738号决议强制IP合规评估，建议提前完成商标/专利检索。 ■ 哈萨克斯坦：100天注册试点+PIC/S申请 一站式注册试点延至年底（100个工作日）。讨论加速认可FDA/EMA等审评结果。哈萨克斯坦已申请PIC/S成员。建议已有FDA/EMA批准的仿制药和创新药利用简化通道进入哈萨克市场。 ■ EAEU统一市场：窗口期策略 2026年1月起新药按EAEU规则注册。国家注册证书到期后须转为EAEU注册（延至2027年底）。建议尽早通过MRP程序进入EAEU市场，以哈萨克斯坦为门户辐射中亚。 ■ 沙特阿拉伯：RAID计划+GLP-1仿制药市场 RAID计划7月2日生效——创新药可获SFDA优先审评。SFDA eSDR全面电子化，需按eCTD格式提交。GLP-1仿制药市场快速增长（首个semaglutide仿制药已获批）。建议仿制药企关注GLP-1专利到期后的SFDA注册机会。 ■ 土库曼斯坦：独立注册路径 非EAEU成员国，独立注册体系（5年有效期，续期3-4月）。需CPP、GMP证书、PSUR、样品检测。标签和说明书需提供土库曼语/俄语/英语。建议提前规划翻译和样品准备，预留3-4个月审评周期。 ■ 蒙古：质量控制升级 国家药品参比实验室启用（年检测4000-5000份），药品质量审查全面加强。建议出口蒙古的企业提前进行自主质量检测，确保符合升级后的质量标准。 ■ 东南亚：越南ACTD/ACTR全面实施 越南2026药品法全面实施ACTD/ACTR格式要求。建议出口东南亚的企业统一按ACTD/eCTD双轨准备，提高申报效率。5.3 跨市场趋势与风险预警 ● 全球注册标准趋同化 ICH E6(R3)、M13A、M11等指导原则在全球加速落地。eCTD全面实施（中国3月、沙特SDR、新加坡eCTD）。建议企业统一按ICH-CTD/eCTD标准准备全球申报资料，实现"一套数据，多国申报"。 ● 拒绝注册风险上升 2026年以来国内外新药被拒/撤市显著增多（FDA多个CRL、EMA 3款被否、NMPA仿制药集中拒批）。监管全面趋严，"临床价值"导向强化——单臂试验需要更强确证证据，仿制药审评标准提升。 ● 中亚市场门槛提升 乌兹别克斯坦引入循证医学评估和IP合规审查，哈萨克斯坦加速审评但标准化要求提高。中亚市场正在从"低门槛准入"向"国际标准对齐"转型，企业注册策略需要相应升级。 ● GLP-1赛道竞争白热化 礼来Retatrutide 5项III期全阳性、口服orforglipron已获批、沙特semaglutide仿制药获批。GLP-1及其多重激动剂在全球范围内的注册竞争将进入白热化阶段，建议关注差异化和联合用药策略。 ● RAS靶向治疗迎来拐点 Daraxonrasib胰腺癌III期阳性已提交NDA，Divarasib头对头击败一代KRAS G12C抑制剂，泛RAS分子胶I期积极。RAS靶向治疗经过40年攻坚即将进入临床，建议关注伴随诊断和精准患者分层策略。五、本期总结与展望 2026年7月最后一周，全球药品注册与研发领域呈现以下核心特征： 一、监管层面：全球注册标准加速对齐。EMA CHMP 7月会议创纪录推荐12种新药批准，涵盖眼科植入体、口服IL-23抑制剂、降脂新药等；FDA批准首个眼科贝伐珠单抗和首个ROS1新一代抑制剂；NMPA实现全球首款同步研发新药（发作性睡病）首报首发，凸显中国审评的国际竞争力。PIC/S Annex 15/6修订、中国eCTD全面实施、乌兹别克斯坦引入循证医学评估、沙特RAID计划启动——全球药品注册管理的标准化、数字化、循证化趋势不可逆转。 二、研发突破：胰腺癌治疗迎来里程碑。Revolution Medicines daraxonrasib将胰腺癌患者中位OS从6.6月提升至13.2月（翻倍），NDA已获FDA受理，有望成为RAS靶向治疗胰腺癌的首个标准疗法。礼来Retatrutide集齐5项III期阳性（最高减重22.6%），GLP-1/GIP/GCGR三靶点赛道格局确立。强生Tecvayli+Talvey双抗组合89%风险降幅刷新多发性骨髓瘤治疗标准。 三、BD交易活跃：中国药企出海深化。齐鲁-同源康27亿元人民币、迪哲-AZ 6亿美元首付（创国产小分子首付纪录）、翰森-Avere 1.2亿美元首付——中国创新药的全球价值正在被跨国药企认可。但石药-AZ的siRNA合作、翰森对外授权等表明，License-out仍是国内Biotech的核心变现路径。 四、注册策略启示：非主流市场门槛提升。乌兹别克斯坦、哈萨克斯坦、蒙古等中亚国家纷纷升级注册标准和检测能力，EAEU统一市场全面运行。"低门槛准入"时代结束，"国际标准对齐"时代来临。建议企业在布局中亚市场时，提前准备ICH-CTD格式的完整申报资料，并关注当地的循证医学评估和IP合规新规。 展望未来一周（7月27日-8月2日）：FDA PDUFA焦点为Capricor Deramiocel（7/29）、Viatris雌激素贴片（7/30）；EMA CHMP会议后续的欧盟委员会决策将陆续批准7月推荐的12款新药。建议持续关注Revolution Medicines daraxonrasib的FDA审评进展和礼来Retatrutide的BLA准备。 本报告基于公开可检索的监管机构和专业媒体信息编制，仅供一般参考。免责声明 本报告信息来源包括各国药监局官方网站（FDA、EMA、NMPA/CDE、PMDA、SFDA等）、世界卫生组织（WHO）、PIC/S、Xinhua News、PRNewswire、GlobeNewswire、医药魔方、识林、药时代等公开专业媒体。报告内容仅供行业研究参考，不构成任何投资建议、注册决策建议或法律意见。 报告中的信息可能因时效性原因而不完整或存在偏差。建议读者在做出任何注册策略或投资决策前，咨询专业监管事务顾问或法律顾问。 报告生成日期：2026年7月27日报告覆盖周期：2026年7月23日-7月27日

从运气到设计：药物研发的四种范式 我先问你一个问题：人类历史上救活人数最多的药是什么？ 青霉素？阿司匹林？还是什么疫苗？ 我告诉你正确答案——其实这个问题没有一个标准答案。 但有一条线索比答案本身更有意思：你发现没有，你能想到的几乎所有改变人类命运的药，最初的发现方式都不是科学家「想要找到它」。 青霉素是弗莱明度假回来发现培养皿里长了一团霉，把旁边的细菌全杀死了。 磺胺是一个德国化学家在一堆染料里翻出来的——对，你没听错，是从染布料的染料里意外筛到的。 胰岛素是加拿大一个外科医生和一个医学院学生在狗身上做实验时的灵光一闪。 青蒿素是屠呦呦带着一个团队从两千多个中医古方里一个一个筛出来的。 这四种药，四种完全不同的发现路径。 但如果你把它们串起来看，你会发现一条清晰的演化轨迹：人类找药的方式，从「撞大运」到「海选」，从「海选」到「靶向狙击」，越来越有章法。 而且最讽刺的是，最老的那一招——纯撞大运——到现在还是新药研发最大的来源。 上一期我们聊了「什么东西让你生病」，这一期我们聊一个更实际的问题：生病了之后怎么办？药从哪来？ 认知拉高：四种范式，四种知识观 这一期的认知框架来自创新经济学。 麻省理工学院的经济学家埃里克·冯·希佩尔提出过一个概念叫 「用户创新」 ，他发现很多重大创新不是实验室里的科学家想出来的，而是在一线、在使用者手里直接冒出来的。 为什么？因为使用者离问题最近。 我觉得这个框架特别适合解释药物研发的历史。 人类发现药物的方式，本质上可以归纳为四种范式： 第一范式：纯偶然。 不是你想找药，是药自己撞上来的。你在培养皿上不小心打了个喷嚏、你在实验室里偷懒没洗仪器、你去海边度假忘了盖上盖子——然后回来一看，哇，有了。 第二范式：海选模式。 你不知道哪个行，但你有一个范围。你把几千个候选者全部筛一遍——不是靠聪明取胜，是靠数量取胜。本质上就是把「碰运气」系统化了。 第三范式：靶向设计。 你先搞清楚敌人的分子结构，然后量体裁衣地设计一把恰好能插进敌人锁孔的钥匙。这是人类第一次从「试」变成「设计」。 第四范式：AI+大数据。 机器帮你筛。万亿级别的分子空间里，AI自动找最可能有效的候选者。现在还处于早期阶段，但方向已经非常清晰了。 我想强调的是：这四种范式之间不是淘汰关系——第四范式出来了不代表第一种就退休了。今天的制药行业里，这四种模式是同时运转的。 而每一种范式的背后，其实都对应着一种不同的知识观： 偶然范式对应的是「经验主义」——我不知道为什么行，但我知道它行。 海选范式对应的是「系统试错」——我不知道哪个行，但我知道怎么筛。 靶向范式对应的是「还原论」——我知道敌人的长相，所以我知道该造什么样的子弹。 AI范式对应的是「计算主义」——我不知道为什么，但机器知道。 这四种知识观，在今天的人类文明中同时存在。你打开手机刷短视频，AI在给你推一个你从来没想过但就是想看的内容——这是第四范式。你去药店买一瓶枇杷膏，止咳的原因是「老祖宗都这么用」——这是第一范式。 了解这四种范式，不光能帮你理解医学史，还能帮你理解这个世界运作的方式。 一、第一范式：纯偶然——青霉素和度假的弗莱明 1928年9月3日，伦敦圣玛丽医院的细菌学教授亚历山大·弗莱明度假回来了。他走进实验室，发现走之前忘了洗的一堆培养皿里有一种奇怪的霉菌——一团蓝绿色的霉，周围的葡萄球菌全都不见了，像被一道隐形的墙推开了一样。 弗莱明是一个极其好奇但同时也极其懒散的人。他的实验室永远是乱糟糟的——各种用过的培养皿堆在脸盆里，堆了两个星期才洗一次。他的同事回忆说：「弗莱明的实验室是我见过最混乱的地方。但也正是这种混乱，给了他别人没有的观察机会。」 弗莱明把这种霉菌分离出来，鉴定为青霉菌。他把培养液——后来被称为「青霉素」——滴到各种致病菌上，发现它对葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、淋球菌都有杀灭效果，而且对白细胞没有毒性。这是一个完美的抗生素的特征：只杀敌人，不伤友军。 但弗莱明遇到了一个他一生没能跨过去的坎：他不会提纯青霉素。他用尽了当时所有的化学方法，都无法从培养液中稳定地提取出有效成分。1929年，他在《英国实验病理学杂志》上发表了一篇论文，报告了青霉素的发现——但这篇论文在接下来的十年里几乎无人问津。 弗莱明从此放弃了把青霉素做成药物的努力。他把菌种留了下来，偶尔有人来找他要一点做实验，他就送一点。青霉素在他的实验室冰箱里躺了整整十年。 直到1939年，牛津大学的霍华德·弗洛里和恩斯特·钱恩接手了这个项目。他们俩一个是从澳大利亚移民来的病理学家，一个是从德国逃难来的犹太化学家。他们在二战爆发前夕——整个英国都在准备防空——做了一件近乎疯狂的事：用牛奶瓶、浴缸、饼干罐当发酵罐，手工培养青霉素。 1940年5月25日，牛津团队完成了历史性的实验。他们给八只感染了链球菌的小白鼠注射了青霉素，四只活到了第二天。而对照组的四只没有注射，全部在十六小时内死亡。人类第一次用系统性的动物实验，证明了一种抗生素可以在体内杀死细菌。 但问题又来了——产量。1941年牛津团队治疗第一个人类病人的时候，他们动用了全牛津大学的培养皿来生产青霉素。病人的尿液必须回收再提取——因为里面还有没被代谢掉的青霉素。病人一度好转，最后因为储存的青霉素用完了，还是死了。 1941年7月，弗洛里和同事诺曼·希特利飞到美国，说服美国制药公司投入工业化生产。辉瑞——当时还是一家做柠檬酸发酵的普通化工厂——用深罐发酵技术把青霉素的产量提高了上千倍。1943年，美国军方把青霉素列为仅次于原子弹的第二优先项目。1944年6月6日诺曼底登陆，盟军已经装备了足够的青霉素。 从弗莱明发现霉菌到青霉素大规模上市，整整过了十五年。1945年，弗莱明、弗洛里和钱恩共同获得诺贝尔生理学或医学奖。弗莱明在获奖演讲中说了一句大实话：「大家都说是我发明了青霉素。不是这样的，是大自然制造了青霉素。我只是碰巧注意到了它。」 我想请你特别注意这个故事里的一个细节：弗莱明发现了青霉素、牛津团队证明了它有效、美国药厂解决了量产——这一整条链上，没有一个人是奔着「我要发明一种抗生素」去的。弗莱明在研究溶菌酶，结果霉菌飞进了培养皿。弗洛里本来在研究溶菌酶，读到弗莱明的旧论文觉得有意思就顺便试试。辉瑞在帮政府生产柠檬酸，领导说「你们罐子闲着也是闲着，不如试试青霉素」——然后就成了。 这就是第一范式的本质： 它拒绝被计划。它永远出现在你没有在看的地方。 而第一范式最大的问题是——一旦拼图没有全部到位，就转不起来。弗莱明有菌种，但没有化学方法。弗洛里有想法，但没有工业能力。辉瑞有设备，但没有菌种。这三个节点只要有一个断了，青霉素就永远躺在培养皿里，二战期间会有几百万伤兵死于感染。弗莱明有运气撞上真理，但没有能力把真理变成可以批量分发的东西——这是第一范式最要命的短板。 二、第二范式：海选——青蒿素和2000个方子的代价 1967年5月23日，在越南战争的高峰期，中国秘密启动了代号「523」的军事科研项目。任务是：找到一种对抗耐药性疟疾的新药。北越游击队在丛林里被疟疾大量减员，胡志明向中国紧急求援——「请帮我们解决疟疾问题，这比打美国人还重要。」 当时的疟疾治疗主要靠氯喹，但越南战场的恶性疟原虫已经对氯喹产生了严重的耐药性。中国从全国调集了60多个科研单位、500多名科学家进入523项目。他们的任务就是用尽一切办法找到一种新药。 屠呦呦在1969年以中国中医科学院研究员的身份加入523项目，负责中药方向。她的团队做了一个非常「笨」的选择：把从公元350年到公元1700年间所有记载了治疗疟疾的古代医书全部翻出来——一共五百多本书——从中整理出2000多个方子，涉及640多种草药。 然后呢？一个一个试。对，你没理解错——就是一个一个试。用疟疾小鼠模型，把每个方子的提取物注射进去，看不看得住疟原虫。这大概是人类医学史上最大规模的药物海选行动之一。 屠呦呦的团队试了几个月中了方药的提取物，绝大多数都没用。青蒿一开始也被筛掉了——因为用的是高温煎煮，有效成分被破坏了。直到屠呦呦在东晋葛洪的《肘后备急方》里看到一句话：「青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之。」注意「绞取汁」三个字——不是煮，是绞取。不是水煎，是榨汁。 屠呦呦猛然意识到：青蒿中的有效成分怕热。于是换了低温萃取方法——用乙醚在低温下提取。1971年10月4日，屠呦呦团队在第191次实验中，观察到青蒿提取物对疟原虫的抑制率达到了100%。 接下来的事情更有戏剧性。乙醚提取出来的东西到底安不安全？得做人体实验。但在那个没有伦理委员会的年代，屠呦呦说：我自己来。她和两个同事直接喝下了青蒿素提取物，观察毒副作用。确认安全之后，才进入临床试验。 青蒿素最终被证明是治疗恶性疟疾的「神药」。世卫组织将其列为抗疟一线药物。2015年，屠呦呦获得诺贝尔生理学或医学奖——中国大陆第一个自然科学类诺贝尔奖。 但我今天讲这个故事，不是想给你重复报章上那些「中国骄傲」的叙事。我想让你看到的是青蒿素背后的「范式成本」。海选模式的核心是什么？是用数量交换确定性。在青蒿素之前，523项目还筛了一万多种化合物——化学合成的和天然提取的都算上——绝大多数都以失败告终。屠呦呦筛了两千多个中药方子、六百多种草药、失败了190次，第191次才找到青蒿素。这不是一个天才灵光一闪的故事，这是一个赌命式的、靠规模撑出来的数据故事。 而这种模式有一个致命的缺陷，也是中国今天医学界最大的遗憾之一：“青蒿素的专利不在中国人手里。”青蒿素类药物的核心专利被瑞士的诺华公司注册——中国后来虽然拿到了诺华的同情性授权，但这意味着全世界每卖出一盒复方蒿甲醚，中国的科研机构拿不到专利授权费。青蒿素每年在全球市场的销售额超过十亿美元，但中国吃到的蛋糕大概不到百分之五。 为什么？因为中国当年没有申请国际专利的意识。523项目是军事项目，所有的研究成果都不公开不发表不申请专利。等改革开放后中国反应过来，诺华的专利申请已经过了。屠呦呦后来提到这件事，用了一个非常平静的说法：「为人类做贡献嘛。」 这听起来像爱国叙事，但我觉得这正好暴露了海选范式的另一个死穴：“筛出结果之后，你需要一套远比筛药本身更复杂的制度体系——知识产权、临床试验、药审流程——来把结果变成真正的药。”海选模式解决了「找到什么」的问题，但完全没解决「怎么把它变成产品」的问题。你没有专利意识，你花了十几年的功夫筛出来的黄金，就是别人的。 三、第三范式：靶向狙击——格列卫和费城染色体 现在我们进入完全不同的一个世界了。 1959年，费城的两名科学家——彼得·诺威尔和戴维·亨格福德——在慢性粒细胞白血病患者的血液细胞里观察到了一个奇怪的染色体。正常的22号染色体被截断了一截，像被剪刀剪掉了一样。他们把这个异常染色体命名为「费城染色体」。 这个发现引起了轰动——因为这是人类第一次在癌症中观察到一种特异性的染色体变异。但当时没有人知道这意味着什么。 又过了13年，1972年，芝加哥大学的珍妮特·罗利发现，费城染色体不是「22号丢掉了一截」那么简单——它是22号染色体和9号染色体之间发生了一次「易位」，两截断裂的染色体交换了位置。又过了十几年，科学家们逐渐拼凑出了分子层面的图景：这次易位把22号染色体上的BCR基因和9号染色体上的ABL基因拼接在一起，形成了一个新的融合基因——BCR-ABL。 BCR-ABL这个融合基因会不停地指挥细胞制造一种异常的酪氨酸激酶蛋白。正常的ABL蛋白就像一个开关——细胞需要分裂的时候就打开，分裂完了就关上。但BCR-ABL制造的蛋白是一个「开关永远卡在ON位」的永久活性版本。它不停地给细胞发号施令：「分裂！分裂！分裂！」于是白细胞疯狂增殖，塞满骨髓，挤占正常血细胞的生存空间——这就是慢性粒细胞白血病。 到这里为止，人类已经把一个疾病从「症状描述」一直追踪到了「分子靶点」。但知道靶点不等于有药。还需要有人设计出一把小分子钥匙，恰好能插进BCR-ABL这个锁孔，精准地把它卡死——而不能误伤正常的ABL蛋白和其他相似的激酶。 瑞士诺瓦蒂斯制药公司——当时叫汽巴-嘉基——的化学家们接下了这个挑战。领头的是英国化学家尼古拉斯·莱登。他的团队用化学方法合成了一系列小分子化合物，然后一个一个地在BCR-ABL蛋白上测试结合能力。最终STI571分子脱颖而出——它能像一块形状精密契合的楔子一样卡进BCR-ABL激酶的ATP结合口袋，把它死死堵住。 这个分子后来有了一个全世界都知道的名字：伊马替尼，商品名格列卫。 1998年，格列卫进入临床试验。结果让所有人下巴掉在了地上。在I期临床试验中，31名对其他治疗全部无效的加速期慢性粒细胞白血病患者，在服用格列卫后——全部出现血液学缓解。不是「部分缓解」，不是「有些效果」——是全部。在慢性期患者中，更是达到了98%的完全血液学缓解率。而副作用轻到什么程度？主要就是轻微浮肿和肌肉痉挛——和化疗那种头发掉光、呕吐不止、免疫功能直接崩溃完全不在一个量级。 2001年5月10日，美国FDA批准了格列卫的上市申请。你知道审批用了多久吗？从递交到批准——72天。FDA史上最快的抗癌药审批记录。为什么这么快？因为数据太漂亮了，好到不需要多审。 这就是第三范式的力量。第一范式和第二范式是怎么找药的？「我找到一个东西，它在杀XXX，但我不知道它具体是怎么杀的，也不知道它会不会顺便杀掉其他无辜的细胞。」所以青霉素和青蒿素从发现到大规模安全使用，中间都经历了漫长而混乱的试错过程。 而格列卫是怎么来的？“先找到靶心在哪儿——BCR-ABL融合蛋白——然后量身定制一颗恰好能击中靶心的子弹。”知道得越精确，副作用越小，效果越好。 但我需要提醒你一点：第三范式并不能取代前两种范式。因为绝大多数疾病的分子机制——到今天仍然是一个黑箱。癌症至少有几百种不同的分子突变路径，阿尔茨海默症我们连关键机制都没搞清，自身免疫病的分子网络复杂到像一团乱麻。在那些连第一层都看不清的领域，你还是只能回到第一和第二范式——试，试，不停地试。 靶向范式最美的地方，也是它最残酷的地方：它在「已知」面前无敌，在「未知」面前无能为力。 小结：四种范式背后的同一个道理 今天这一期我讲了四种找药的范式：弗莱明撞上青霉素靠运气，屠呦呦筛出青蒿素靠数量，莱登设计格列卫靠知识。 我想请你注意这四种范式共有的一条隐含逻辑：它们都是在面对同一个现实——人类的生物知识远不足以预测一个分子在活人体内的效果。 第一范式干脆放弃预测，什么都试试看。第二范式把「试试看」系统化、规模化、流程化。第三范式只能覆盖非常窄的一个子集——那些我们恰好搞清楚了分子机制的疾病。第四范式让机器承担「算」的代价——人类算不过来，那就让AI来。 而在这四种范式的背后，有一个所有医药从业者都不太愿意公开承认的残酷事实：“即便在今天，每年全球投入两千亿美元做药物研发，一种新分子从实验室走到药房柜台，平均成功率不到百分之十。”每十种进入临床试验的药物，有九种会因为无效或者副作用太大被淘汰。而进入一期临床之前被筛掉的候选分子，数目大到你不可想象。 换句话说，即便我们把范式进化到了第三甚至第四阶段，人类找药依然是一种「花巨大代价买微小概率」的行为。你听到的每一个被报章宣传为「神药」的名字——青霉素、青蒿素、格列卫——它们的背后都有一个巨大的坟场，里面埋葬着几十万种试了、错了、被丢弃的候选分子。这些失败没有名字，没有新闻，没有诺贝尔奖。但它们才是药物研发真正的主体。 人类对抗疾病的过程，本质上是用「大量的失败」去换「少量的成功」。 好，这期节目就到这里。在下一期节目中，我会跟你聊聊一个更有意思的问题——药找到了，怎么证明它确实有用？ 我们把视角从「找药」切换到「证药」——循证医学的故事。你可能会听到一个叫科克伦的医生在战俘营里的顿悟、一个叫李景均的统计学家为什么让医生们集体暴怒、以及为什么大部分「我当医生三十年」的经验判断，在证据等级里排在最后一级。我们下期见。 我是曙于李的主理人老李，欢迎来到我的阅读分享节目——书予李。感谢你听到我。 您的每一次"赞赏"与"在看"，我都认真的当作是爱！ 个人品牌：曙于李 | 阅读节目：书予李