This Master Protocol for Avelumab Continuation Sub-Studies is to provide continued treatment access, safety follow-up, and when applicable, overall survival follow-up for eligible participants who continue to derive a benefit from study intervention in the Pfizer-sponsored Avelumab parent studies.

开始日期2021-09-29

申办/合作机构

Pfizer Inc.

NCT03971409 / Recruiting临床2期IIT

Innovative Combination Immunotherapy for Metastatic Triple Negative Breast Cancer (TNBC): A Multicenter, Multi-Arm Translational Breast Cancer Research Consortium Study

This phase II trial studies how well the combination of avelumab with liposomal doxorubicin with or without binimetinib, or the combination of avelumab with sacituzumab govitecan works in treating patients with triple negative breast cancer that is stage IV or is not able to be removed by surgery (unresectable) and has come back (recurrent). Immunotherapy with checkpoint inhibitors like avelumab require activation of the patient's immune system.
This trial includes a two week induction or lead-in of medications that can stimulate the immune system. It is our hope that this induction will improve the response to immunotherapy with avelumab. One treatment, sacituzumab Govitecan, is a monoclonal antibody called sacituzumab linked to a chemotherapy drug called SN-38. Sacituzumab govitecan is a form of targeted therapy because it attaches to specific molecules (receptors) on the surface of tumor cells, known as Tumor-associated calcium signal transducer 2 (TROP2) receptors, and delivers SN-38 to kill them. Another treatment, liposomal doxorubicin, is a form of the anticancer drug doxorubicin that is contained in very tiny, fat-like particles. It may have fewer side effects and work better than doxorubicin, and may enhance factors associated with immune response. The third medication is called binimetinib, which may stop the growth of tumor cells by blocking some of the enzymes needed for cell growth, and may help activate the immune system. It is not yet known whether giving avelumab in combination with liposomal doxorubicin with or without binimetinib, or the combination of avelumab with sacituzumab govitecan will work better in treating patients with triple negative breast cancer.

开始日期2019-07-08

申办/合作机构

The University of California, San Francisco

[+6]

NCT03636503 / Active, not recruiting临床1期IIT

A Multi-Cohort Phase 1b Clinical Trial of Rituximab in Combination With Immunotherapy in Untreated and Previously Treated Follicular Lymphoma

This research study is studying several new investigational drug combinations as a possible treatment for follicular lymphoma.
The drugs involved are:
Rituximab
Utomilumab
Avelumab

开始日期2018-10-30

申办/合作机构

Dana-Farber Cancer Institute, Inc.

[+1]

100 项与 Ivuxolimab 相关的临床结果

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100 项与 Ivuxolimab 相关的转化医学

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100 项与 Ivuxolimab 相关的专利（医药）

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项与 Ivuxolimab 相关的文献（医药）

2024-02-01·Cancer

Phase 1/2 trial of avelumab combined with utomilumab (4‐1BB agonist), PF‐04518600 (OX40 agonist), or radiotherapy in patients with advanced gynecologic malignancies

Article

作者: Song, Juhee ; Zarifa, Abdulrazzak ; Hong, David Sanghyun ; Ahmed, Jibran ; Rodon Ahnert, Jordi ; Stephen, Bettzy ; Knisely, Anne ; Karp, Daniel ; Piha-Paul, Sarina A ; Fu, Siqing ; Alshawa, Anas ; Yang, Yali ; Dumbrava, Ecaterina E ; Jazaeri, Amir A ; Yap, Timothy A ; Naing, Aung ; Tsimberidou, Apostolia M ; Meric-Bernstam, Funda

Abstract:

Background:

Immune checkpoint blockade has shown mixed results in advanced/recurrent gynecologic malignancies. Efficacy may be improved through costimulation with OX40 and 4‐1BB agonists. The authors sought to evaluate the safety and efficacy of avelumab combined with utomilumab (a 4‐1BB agonist), PF‐04518600 (an OX40 agonist), and radiotherapy in patients with recurrent gynecologic malignancies.

Methods:

The primary end point in this six‐arm, phase 1/2 trial was safety of the combination regimens. Secondary end points included the objective response rate (ORR) according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors and immune‐related Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, the disease control rate (DCR), the duration of response, progression‐free survival, and overall survival.

Results:

Forty patients were included (35% with cervical cancer, 30% with endometrial cancer, and 35% with ovarian cancer). Most patients (n = 33; 83%) were enrolled in arms A–C (no radiation). Among 35 patients who were evaluable for efficacy, the ORR was 2.9%, and the DCR was 37.1%, with a median duration of stable disease of 5.4 months (interquartile range, 4.1–7.3 months). Patients with cervical cancer in arm A (avelumab and utomilumab; n = 9 evaluable patients) achieved an ORR of 11% and a DCR of 78%. The median progression‐free survival was 2.1 months (95% CI, 1.8–3.5 months), and overall survival was 9.4 months (95% CI, 5.6–11.9 months). No dose‐limiting toxicities or grade 3–5 immune‐related adverse events were observed.

Conclusions:

The findings from this trial highlight that, in heavily pretreated patients with gynecologic cancer, even multidrug regimens targeting multiple immunologic pathways, although safe, did not produce significant responses. A DCR of 78% in patients with cervical cancer who received avelumab and utomilumab indicates that further research on this combination in select patients may be warranted.

2024-01-01·Annals of hematology

A multi-cohort phase 1b trial of rituximab in combination with immunotherapy doublets in relapsed/refractory follicular lymphoma

Article

作者: Davids, Matthew S ; Merryman, Reid W ; Mei, Matthew ; Fisher, David C ; Kuntz, Thomas M ; Ng, Samuel ; Kim, Austin I ; Crombie, Jennifer L ; Odejide, Oreofe O ; Bartlett, Nancy L ; Parry, Erin M ; Cohen, Jonathon B ; Jacobsen, Eric D ; Mehta-Shah, Neha ; Ahn, Inhye E ; Isufi, Iris ; Jacobson, Caron A ; LaCasce, Ann S ; Wolff, Jacquelyn ; Redd, Robert A ; Brown, Jennifer R ; Freedman, Arnold S ; Armand, Philippe ; Kline, Justin ; Rodig, Scott J

Antibodies targeting PD-1 or 4-1BB achieve objective responses in follicular lymphoma (FL), but only in a minority of patients. We hypothesized that targeting multiple immune receptors could overcome immune resistance and increase response rates in patients with relapsed/refractory FL. We therefore conducted a phase 1b trial testing time-limited therapy with different immunotherapy doublets targeting 4-1BB (utomilumab), OX-40 (ivuxolimab), and PD-L1 (avelumab) in combination with rituximab among patients with relapsed/refractory grade 1-3A FL. Patients were enrolled onto 2 of 3 planned cohorts (cohort 1 - rituximab/utomilumab/avelumab; cohort 2 - rituximab/ivuxolimab/utomilumab). 3+3 dose escalation was followed by dose expansion at the recommended phase 2 dose (RP2D). Twenty-four patients were enrolled (16 in cohort 1 and 9 in cohort 2, with one treated in both cohorts). No patients discontinued treatment due to adverse events and the RP2D was the highest dose level tested in both cohorts. In cohort 1, the objective and complete response rates were 44% and 19%, respectively (50% and 30%, respectively, at RP2D). In cohort 2, no responses were observed. The median progression-free survivals in cohorts 1 and 2 were 6.9 and 3.2 months, respectively. In cohort 1, higher density of PD-1+ tumor-infiltrating T-cells on baseline biopsies and lower density of 4-1BB+ and TIGIT+ T-cells in on-treatment biopsies were associated with response. Abundance of Akkermansia in stool samples was also associated with response. Our results support a possible role for 4-1BB agonist therapy in FL and suggest that features of the tumor microenvironment and stool microbiome may be associated with clinical outcomes (NCT03636503).

2023-12-12·bioRxiv : the preprint server for biology

Facile generation of biepitopic antibodies with intrinsic agonism for activating receptors in the tumor necrosis factor superfamily.

作者: Kwon, Na-Young ; Jhajj, Harkamal S ; O'Meara, Ryen L ; Lwo, Timon S ; Tessier, Peter M ; Khalasawi, Namir ; Desai, Alec A ; Yao, Emily L ; Schardt, John S

Agonist antibodies that activate cellular receptors are being pursued for therapeutic applications ranging from neurodegenerative diseases to cancer. For the tumor necrosis factor (TNF) receptor superfamily, higher-order clustering of three or more receptors is key to their potent activation. This can be achieved using antibodies that recognize two unique epitopes on the same receptor and mediate receptor superclustering. However, identifying compatible pairs of antibodies to generate biepitopic antibodies (also known as biparatopic antibodies) for activating TNF receptors typically requires animal immunization and is a laborious and unpredictable process. Here, we report a simple method for systematically identifying biepitopic antibodies that potently activate TNF receptors without the need for additional animal immunization. Our approach uses off-the-shelf, receptor-specific IgG antibodies, which lack intrinsic (Fc-gamma receptor-independent) agonist activity, to first block their corresponding epitopes. Next, we perform selections for single-chain antibodies from human nonimmune libraries that bind accessible epitopes on the same ectodomains using yeast surface display and fluorescence-activated cell sorting. The selected single-chain antibodies are finally fused to the light chains of IgGs to generate human tetravalent antibodies that engage two different receptor epitopes and mediate potent receptor activation. We highlight the broad utility of this approach by converting several existing clinical-stage antibodies against TNF receptors, including ivuxolimab and pogalizumab against OX40 and utomilumab against CD137, into biepitopic antibodies with highly potent agonist activity. We expect that this widely accessible methodology can be used to systematically generate biepitopic antibodies for activating other receptors in the TNF receptor superfamily and many other receptors whose activation is dependent on strong receptor clustering.

项与 Ivuxolimab 相关的新闻（医药）

2024-03-17

·生物制药小编

靶向肿瘤Treg的五类疗法

【前言】瘤内浸润的Treg细胞亚群复杂，通过不同途径促进免疫抑制微环境的塑造，是肿瘤。也因此，很多已上市的抗体疗法都和Treg作用相关，也有希望特异性影响Treg的疗法在开发中。Front. Immunol.（一）通过表面蛋白特异性耗竭Treg进入临床阶段的疗法包括：靶点药物/管线名称其他CD25daclizumab人源IgG1单抗basiliximabADCT-301ADCRO7296682IL-2非阻断抗体RM-1995近红外光免疫疗法Denileukin diftitox重组免疫毒素CTLA-4Ipilimumab人源化IgG1单抗ADU-1604NurulimabTicilimumab人源化IgG2单抗XMAB20717CTLA-4/PD-1双特异性单抗XMAB22841CTLA-4/LAG-3双特异性单抗ATOR-1015CTLA-4/OX40双特异性单抗OX40MEDI6383人OX40L-IgG4 Fc融合蛋白PF-04518600激动型单抗BMS 986178BGB-A445MEDI6469MOXR0916MEDI0562GITRMEDI1873激动型六价GITR配体融合蛋白TRX518人源化、非耗竭性、琼脂糖基IgG1单抗MK-1248人源化IgG4单抗BMS-986156人源IgG1单抗GWN323ICOSJTX-2011激动型人源化IgG1单抗KY1044MEDI-570Fc段糖基化人源化单抗GSK3359609XMAB23104ICOS/PD-1双特异性单抗肿瘤浸润Treg抑制相关的表面分子表达包括：CD25、CTLA-4、PD-1、ICOS、LAG-3和TIGIT；TNF受体超家族GITR、4-1BB和OX-40；趋化因子受体CCR4、CCR5和CCR10。Treg细胞还可以通过释放IL-10、TGF-β和IL-35等抗炎细胞因子来抑制TME的免疫反应。几种CTLA-4单克隆抗体还可以通过ADCC效应杀伤Ti-Tregs。然而，一些临床研究表明，在CTLA-4抗体给药后，肿瘤内的Tregs数量不会减少，反而促进了Ti-Tregs的CD28依赖性扩增。此外，由于微环境中的其他免疫细胞也表达CTLA-4，因此非选择性靶向CTLA-4可能会无意中减少抗肿瘤免疫细胞。许多研究已经探索了以CD25为靶点的抗肿瘤策略，或者将IL-2与细胞毒分子或CD25 ADC结合以耗尽Treg细胞。然而，这些方法在不同的背景下表现出不同的有效性。（二）减少Tregs募集：抑制趋化因子信号通路进入临床阶段的疗法包括：靶点药物/管线名称特征CCR4MogamulizumabFc段糖基化人源化单抗FLX475口服特异性激动剂CCR8GS-1811Fc段糖基化人源化单抗BAY3375968BMS-986340S-531011通过抑制趋化因子信号通路，Tregs在肿瘤中的积聚可以得到缓解(肿瘤浸润Treg的趋化和代谢特征)。很早就有在小鼠实验中实验CCR10或CCR5单抗，显示能显著延缓肿瘤生长。CCR4单抗还能通过ADCC效应特异性地清除Treg。（三）减弱Tregs相关细胞间信号进入临床阶段的疗法包括：靶点药物/管线名称特征PI3K8Parsaclisib小分子抑制剂IOA-244AZD8186LCKDasatinib多靶点TKIImatinibTreg细胞通过高表达CD39和CD73来适应微环境，最终将瘤内的ATP转化为腺苷。CD39：当ATP作用于Treg的P2XR时，可以诱导Treg的凋亡并抑制Treg的功能(172,173)。CD39可降低TME中的ATP水平，间接保护Treg细胞免受ATP诱导的细胞凋亡。CD73：提高了微环境中的腺苷浓度。腺苷与效应T细胞膜上的A2aR和A2bR结合，从而抑制其活性。IDO：作为一种色氨酸消耗酶，可导致TME内色氨酸水平降低，从而影响T细胞的激活及其抗肿瘤能力。值得注意的是，给予免疫检查点抑制剂后，TME中过表达IDO，同样导致Tonvs功能障碍，Tregs和MDSCs激活和增殖水平提高，建立了免疫抑制环境。不过，尽管Epacadostat在内的几种口服IDO1抑制剂在过去几年中已进入人体临床试验，没有出现重大安全问题，但其单药试验并未达到客观疗效。（四）靶向Treg代谢进入临床阶段的疗法包括：靶点药物/管线名称特征CD36VT1021多为抑制剂MCT1AZD3965IDOEpacadostatNLG802GDC-0919CD73LY3475070小分子酶抑制剂CPI-006MEDI9447Sym024CD39TTX-030SRF617肿瘤细胞与TI-Tregs有一些共同的代谢特征。在人源卵巢癌、结肠癌和黑色素瘤的小鼠模型中，ROS可诱导Tregs的凋亡。此外，特定浓度的乳酸为TI-Tregs提供碳源以产生磷酸烯醇式丙酮酸(糖酵解的中间体)。然而，目前尚不清楚在TME中限制Treg代谢最终对免疫有利还是有害。正面作用的靶点包括CD36，例如在黑色素瘤移植小鼠模型中，CD36拮抗剂破坏脂质代谢，从而选择性地耗尽Ti-Tregs，恢复抗体对PD-1的效力，而不会产生严重的自身免疫反应。PI3K-AKT-mTOR通路作为协调糖酵解的枢纽，也是Treg代谢靶点之一。黑色素瘤小鼠模型中，雷帕霉素和GO-Y030(mTOR抑制剂)可通过限制葡萄糖摄取和糖酵解，来限制Tregs的数量和功能。此外，当Poly-G3和ssRNA40在体外与人卵巢癌细胞共同培养时，可以刺激TLR8信号，干扰mTOR-HIF-1α诱导的葡萄糖代谢，降低Treg的功能。在胃癌临床前模型中，PI3K-β抑制剂GSK2636771减少了Tregs中游离FA的产生、脂肪的吸收和代谢，抑制了它们的迁移和功能。此类药物还通过信号传递、表观遗传调节和翻译后修饰对Treg产生影响。例如，idelalisib(第一种用于人类慢性淋巴细胞白血病的PI3K-δ抑制剂)可选择性地阻止T细胞分化为Treg细胞和后续分泌IL-10的能力。脂质代谢：主要依赖脂肪酸合成(FAS)和FAO来扰乱肿瘤浸润Treg细胞的代谢适应性。在小鼠黑色素瘤模型中，CD36等脂质代谢靶点比CTLA-4和OX40等传统靶点显示出更好的特异性，阻止了功能性Tregs的积累，而不会系统性地耗竭全身Tregs。抗CD36和抗PD-1阻断的联合治疗可防止小鼠在治疗后出现严重的自身免疫。氨基酸代谢：通过吲哚胺2，3-双加氧酶(IDO)靶向犬尿氨酸途径有可能消除小鼠胶质母细胞瘤模型中的Tregs。不过几种IDO1抑制剂目前尚无较好数据，也少有进入临床阶段的管线。（五）靶向TME进入临床阶段的疗法包括：靶点药物/管线名称特征VEGFBevacizumabRamucirumabVEGFR2单抗Sorafenib多靶点小分子抑制剂TGF-βGalunisertibTGFR1抑制剂M7824PD-1/TGFβTrapTreg在肿瘤微环境中对血管新生具有极大的促进作用。小结：Treg细胞的特征分子和代谢途径并不是它们自己独有，而是与效应T细胞和外周Tregs共享靶点。因此，全身给药方法可能导致消除或抑制肿瘤外的非肿瘤Tregs以及其他效应细胞，不仅抑制pTreg功能，破坏免疫动态平衡，引发自身免疫性炎症，而且还减弱抗肿瘤效率。也就是说，要么找到表达水平具有足够特异性的单一靶点，要么采用复合靶点以改善这种表达差异。参考文献：1.Qin D, Zhang Y, Shu P, Lei Y, Li X and Wang Y (2024) Targeting tumor-infiltrating tregs for improved antitumor responses. Front. Immunol. 15:1325946. doi: 10.3389/fimmu.2024.13259462.Wang Y, Huang T, Gu J, Lu L. Targeting the metabolism of tumor-infiltrating regulatory T cells. Trends Immunol. 2023 Aug;44(8):598-612. doi: 10.1016/j.it.2023.06.001. 3.Christopher Tay, Atsushi Tanaka, Shimon Sakaguchi,Tumor-infiltrating regulatory T cells as targets of cancer immunotherapy,Cancer Cell,Volume 41, Issue 3,2023.doi:10.1016/j.ccell.2023.02.014.

免疫疗法抗体药物偶联物临床申请

2023-11-06

·CPHI制药在线

研发 | OX40靶点前途可期，辉瑞、安进领跑，国内多家药企积极布局

关注并星标CPHI制药在线OX40，又称CD134或TNFRSF4，最初被定义为T细胞活化标记物，后被发现是具有共激活功能的NGFR/TNFR超家族成员，主要在活化的效应T细胞和调节性T细胞（Tregs）上表达，也在NKT细胞、NK细胞和嗜中性粒细胞上表达。此外，在肿瘤微环境中，免疫激活也可导致OX40表达。 OX40与其配体OX40L结合有助于提高免疫系统应答能力，一是通过增加效应T细胞和记忆T细胞的存活和扩增，增加细胞因子（例如IL-2、IL-4、IL-5、IFN-γ）的分泌，二是降低Tregs的免疫抑制活性，进一步放大T细胞活化效应。鉴于OX40/OX40L 相互作用在炎性疾病、自身免疫性疾病、肿瘤以及移植免疫的发生、发展中发挥非常重要的作用，OX40和OX40L 成为国内外药企争相布局的热门靶点。 OX40靶向药进展目前，全球药企针对OX40已开发出多款新药，详见下表。在研OX40靶向药包括抑制剂和激动剂，而且其药物类型多样，涉及单克隆抗体、双特异性抗体、融合蛋白。适应症上，在研OX40靶向药主要被开发用于治疗肿瘤和自身免疫性疾病。研发进度上，在研OX40靶向药大多处于１期临床。具体品种上，Ivuxolimab和Rocatinlimab进展较快，已进入３期临床。其中Ivuxolimab是一种针对OX40的人源化IgG2单克隆抗体激动剂。研究显示Ivuxolimab通常在临床相关剂量下具有良好的靶向免疫激活耐受性，具有初步的抗肿瘤活性，并可作为联合疗法使用。 Rocatinlimab是一款潜在首创抗OX40全人源单克隆抗体，采用协和麒麟专有的POTELLIGENT技术，降低了抗体糖链结构中的岩藻糖成分，从而增强其抗体依赖性细胞毒性作用（ADCC）。2021年6月，安进从协和麒麟引进Rocatinlimab，获得该药在除日本外全球所有市场的开发、生产和商业化权益。目前，Rocatinlimab治疗中重度特应性皮炎的2期临床试验已达到主要终点--与安慰剂相比，16周后，接Rocatinlimab治疗的患者湿疹面积和严重程度指数（EASI）评分获得统计显著改善。具体数据为：600 mg每两周（Q2W）组EASI降低57.4%，600mg Q4W组降低49.7%，300 mg Q2W组降低61.1%，150 mg Q4W组降低48.3%，安慰剂组降低15%（所有剂量组与安慰剂相比，P<0.001）。此外，所有治疗组也在关键性次要终点获得改善，包括达到EASI评分比基线降低至少75%的患者比例等。而且，在16周之后，Rocatinlimab的疗效继续改善。 BGB-A445、BAT6026等处于２期临床。其中BGB-A445是百济神州自主研发的一款新型OX40激动剂，其不阻断OX40-OX40L结合，保持抗原递呈细胞OX40L的信号，天然配体刺激达到OX40最大程度激活，在包括 PD-1 耐药模型在内的临床前模型中表现出广泛的单药疗效。目前，BGB-A445联合替雷利珠单抗治疗实体瘤的临床试验已进入2期。 BAT6026是百奥泰开发的无岩藻糖基化的全人源抗OX40单克隆抗体，拟用于治疗晚期恶性实体瘤和特应性皮炎。目前，该药已完成肿瘤的1期临床试验爬坡，最高剂量组为10mpk，未观察到DLT。在自身免疫性疾病模型中，BAT6026的动物体内药效评价采用了人PBMC重建的NCG小鼠的GVHD模型。实验结果表明，高中低剂量BAT6026治疗的GVHD小鼠的存活率都是100%，且几乎无GVHD症状。 IMG-007是一款靶向OX40的新型拮抗性单克隆抗体，最初由和黄医药发现，创响生物拥有其全球权利的独家选择权。因Fc区经过生物工程改造，IMG-007具有超长半衰期但没有抗体依赖性细胞介导的细胞毒性 (ADCC) 效应。在健康成人的单次给药剂量递增研究中，IMG-007显示的半衰期超过了传统IgG抗体的平均半衰期。而且，IMG-007在高达600 mg的剂量下耐受性良好，没有严重或重度不良事件，也没有发热或寒颤的报告。 BMS-986178是一种全人源抗OX40的IgG1类单克隆抗体，临床前研究结果显示其与免疫检查点抑制剂联用，可提高抗肿瘤活性。1期临床试验证实：BMS-986178与纳武利尤单抗或伊匹木单抗联用的给药剂量-体内暴露水平成线性药代动力学，也能增加CD4+/CD8+效应细胞的增值。已公布的BMS-986178单药或与纳武利尤单抗和/或伊匹木单抗联合治疗实体瘤的临床研究数据显示：BMS-986178单药或与纳武利尤单抗和/或伊匹木单抗安全性可控，但疗效没有达到优于纳武利尤单抗和/或伊匹木单抗的预期。 Telazorlimab是一种抗OX40的人源化单克隆抗体。已公布的Telazorlimab治疗特应性皮炎的2a期结果显示：第71天，Telazorlimab治疗组在湿疹面积和严重程度指数（EASI）评分较基线改善≥50%的患者比例为76.9%（20/26），显著高于安慰剂组的37.5%（3/8）。安全性方面，Telazorlimab组（63.0%）和安慰剂组（63.0%）的治疗期不良事件（TEAEs）发生率相当。最常报告的TEAEs是头痛，但两组间无临床意义上的差异。 MEDI-6469、INBRX-106等处于１期临床。其中INBRX-106是科望生物从Inhibrx引进的一款靶向激活OX40的六价抗体，具有更强的免疫激活能力。在临床前动物肿瘤模型中，INBRX-106显示出较好的单药抗肿瘤药效，同时还具有良好的PD-1协同作用。 KN052是康宁杰瑞自主研发的PD-L1/OX40双特异性抗体，能够同时识别PD-L1与OX40，可有效阻断PD-L1与PD-1的相互作用，并激活OX40信号通路。临床前研究显示，KN052具有可接受的药代动力学与安全性，抗肿瘤活性明显强于两个单靶点对照抗体单用及联用。 HLX51为复宏汉霖自主研发的抗OX40激动型人源化单克隆抗体，今年3月在国内获批临床，用于治疗晚期/转移性实体瘤和淋巴瘤。临床前研究结果显示，HLX51可显著抑制肿瘤生长，具有良好的耐受性和安全性。 HFB-3010是一款针对OX40的第二代潜在best-in-class全人源IgG1类激动性抗体，具有优化的药理学特性。与第一代抗OX40抗体不同，HFB-3010的激动活性在内源性配体OX40L存在下进一步增强，其独特的结合表位使OX40受体下调作用最小化，并且在人源OX40敲入小鼠肿瘤模型中显示出比对照抗体更强的抗肿瘤活性。 EMB-09是基于岸迈生物专有的FIT-Ig®（Fabs-In-Tandem）技术自主研发的双特异性抗体，可阻断PD-1和PD-L1的相互作用并通过PD-L1介导的交联反应有条件地激活OX40信号通路。其OX40结合位点的选择以及对Fc区域的优化，使EMB-09在同类产品中具备明显的差异化优势。同时，EMB-09在增强T细胞活化的同时可大幅减少非肿瘤环境下的非特异性免疫细胞的激活。该分子在临床前体外和体内模型都展示出比PD-L1或OX40单抗以及两个单抗联用更好的免疫细胞激活能力和抗肿瘤活性，显示出双抗分子独特的协同效应。 MEDI0562是一款靶向OX40的人源化单克隆抗体。已公布的MEDI0562联合durvalumab（durva，PD-L1单抗）或tremelimumab（treme，CTLA-4单抗）治疗经治晚期实体肿瘤的临床试验结果显示：在晚期实体瘤患者中，MEDI0562联合durva或treme组间安全性相似，且MEDI0562+durva显示出临床活性。 IBI101是信达生物制药研发的具有自主知识产权的OX40激动剂，拟用于治疗多种实体肿瘤。临床前研究数据证实，IBI101作用机制明确，能显著增强效应T细胞的活化，并介导调节性T细胞的清除，从而起到抑制肿瘤细胞生长的作用。与已公开的同类靶点抗体相比，IBI101具有更强的活化T细胞能力和抗肿瘤效果。 STAR-0310是一种结合YTE半衰期延长技术的单克隆抗体OX40拮抗剂，具有良好的差异化安全性和耐受性。今年10月，Astria Therapeutics与Ichnos Sciences达成一项全球独家许可协议，获得靶向OX40研发产品组合，用于治疗特应性皮炎（AD），以及其他过敏反应和免疫疾病。总结整体来看，OX40是肿瘤和自身免疫性疾病药物研发的潜力靶点，但该领域目前还没有任何药物获批上市，不过辉瑞的Ivuxolimab和安进巨资引进的Rocatinlimab已进入３期临床。我国药企也积极布局OX40靶点，但大多处于１、２期临床，其中百济神州的BGB-A445、百奥泰的BAT6026和创响生物的IMG-007进展较快，已进入２期临床。期待在药企的不懈努力下，OX40靶点早日迎来首款药物。来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

临床2期临床3期临床1期临床结果

2023-02-27

·药渡Daily

OX40靶点研发：道阻且长，行则将至

OX40（又称CD134）是一类重要的T细胞共刺激分子，是肿瘤坏死因子受体（TNF）超家族中的一员，主要在活化的T细胞上表达。OX40的配体OX40L（又称CD252）以三聚体的形式和3个分子的OX40蛋白结合形成六聚体复合物，从而激活下游NF-κB、PI3K以及AKT等信号通路，进而调控T细胞分裂和存活的基因，以及促进细胞因子基因的转录以及细胞因子受体的表达，对于细胞存活至关重要。OX40/OX40L结构来源：参考1OX40靶点的研发热度最初主要集中在肿瘤领域，开发的是OX40激动剂。其主要原理是OX40信号的传导可以促进常规CD4+和CD8+T细胞存活，增加细胞因子如IL-2、IL-4、IL-5的表达，增强肿瘤特异性效应T细胞免疫反应，从而起到杀灭肿瘤细胞的作用。相反的，阻断OX40与OX40L的结合，可改善自身抗原特异性T细胞反应，从而降低自免疾病的免疫活性。因此，OX40/OX40L抑制剂对于自身免疫性疾病具有治疗潜力。OX40的这种生物学特性，意味着其有望对多种免疫系统疾病带来治疗效果，如肿瘤、器官移植、哮喘、自身免疫性疾病等。目前，关于OX40的药物研发主要聚焦于肿瘤和自免疾病领域。OX40在肿瘤领域的应用上文已经提到，在肿瘤领域，针对OX40的药物开发主要是OX40激动剂，相关机制为OX40 促进活化 T 细胞的增殖并阻止抑制性T细胞的免疫抑制活性。在最初的研发中，由于缺乏有效性等原因，不少制药巨头相继折戟于OX40激动剂的研发。OX40免疫激动剂抗癌作用机理来源：Immunology and Cell Biology (2014) 92, 473–474辉瑞的PF-04518600是一种针对OX40的人源化IgG2单克隆抗体激动剂。在I期、开放标签、剂量递增研究中评估PF-04518600的研究结果显示，PF-04518600在评估的剂量下总体耐受性良好，没有剂量限制性毒性，且治疗相关不良事件大多为1- 2级。然而2019年1月份，辉瑞则宣布终止PF-04518600的研发，具体原因未做披露。同样的还有罗氏的OX40激动剂MOXR0916，由于部分缓解率仅4%（2/51），公司于2019年5月决定终止对MOXR0916的研发工作。GSK的OX40激动剂GSK3174998也因缺乏足够的疗效证据于2021年2月终止研发。不过制药巨头的折戟并未打消大家的积极性，目前仍有10余款OX40激动剂处于临床研发阶段。OX40激动剂全球研发进展根据公开资料整理 IBI-101IBI-101是信达生物自主研发的OX40激动剂。临床前研究显示，IBI101能显著增强效应T细胞的活化，并介导调节性T细胞（Treg）的清除，从而起到抑制肿瘤细胞生长的作用。与已公开的同类靶点抗体相比，IBI101具有更强的活化T细胞能力和抗肿瘤效果。 BGB-A445BGB-A445是百济神州自主研发的一款新型OX40激动剂。根据公司披露的资料，BGB-A445与其他所有临床在研OX40 抗体具有差异，其不阻断 OX40/OX40L结合，保持抗原递呈细胞OX40L的信号，在包括 PD-1 耐药模型在内的临床前模型中表现出广泛的单药抗肿瘤疗效。 YH-002YH-002是祐和医药自主研发的重组抗OX40人源化单克隆抗体。临床前研究表明，YH002可以与OX40L竞争性的与OX40结合，激活OX40/OX40L及一系列信号通路，促进T细胞的活化和增值。另外，YH002可逆转肿瘤内Treg细胞的免疫抑制作用，包括直接抑制Tregs活化并介导抗体依赖性细胞毒性（ADCC）清除，进一步放大T细胞活化效应。YH002具有非常独特的抗原结合表位，使其具有非常优异的免疫激活作用以及良好的安全性。 INBRX-106INBRX-106是科望生物从Inhibrx引进的OX40抗体，它是一款靶向激活OX40的六价抗体，具有更强的免疫激活能力，在没有外源性交联的情况下也能强效激活OX40通路。在临床前动物肿瘤模型中，INBRX-106显示出了较好的单药抗肿瘤药效，同时还具有良好的PD-1协同作用。OX40在自身免疫性疾病的应用自身免疫性疾病是OX40的重要应用领域。OX40通过与与OX40L结合导致T细胞活化以及效应功能增强。OX40/OX40L阻断可改善自身抗原特异性T细胞反应并降低自身免疫性疾病中的免疫活性。因此，阻断 OX40/OX40L通路对于治疗自身免疫性疾病具有重要意义，目前有多个项目正在临床研发中。OX40抑制剂全球研发进展根据公开资料整理 KHK-4083KHK-4083是由协和麒麟和安进公司共同开发的全人源化单抗药物，是一款OX40L抑制剂，其利用协和麒麟公司专有的POTELLIGENT去岩藻糖基化技术生产。POTELLIGENT技术平台通过敲除FUT8（CHO细胞系），去除了IgG糖链中的岩藻糖，在保持细胞稳定性、生长速度等特征的前提下，生产出了可有效增强ADCC的抗体产品。KHK4083作用机理来源：参考2KHK-4083拟开发的适应症为溃疡性结肠炎、特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）。2021年，协和麒麟宣布KHK-4083治疗中重度AD的II期研究成果，数据显示，在第16周时，300mg剂量组的患者湿疹面积严重程度指数（EASI评分）与基线相比降低了61.07%（安慰剂组为15.01%），展现了显著的有效性。 INBRX-106KY1005作为一款OX40抑制剂，最初由Kymab公司开发，其适应症为中重度特应性皮炎。2021年，赛诺菲以14.5亿美元收购Kymab公司，获得了KY1005。目前KY-1005处于临床II期阶段，研究结果尚未公布。 INBRX-106IMG-007是创响生物研发的一款新型OX40抑制剂，适应症仍为特应性皮炎。临床前研究表明，MG-007能够以高亲和力与人OX40结合，从而高效阻断其与OX40L的结合，这种阻断作用可以有效降低OX40依赖性下游信号传导和T细胞释放的细胞因子。通过选择关闭OX40+T细胞功能，IMG-007有可能为多种免疫性疾病提供治疗方案。目前IMG-007正在完成I期临床研究。据弗若斯特沙利文数据显示，全球和中国的特应性皮炎市场份额将于2030年分别达到234亿美元和43亿美元，由此可见，OX40市场潜力巨大。现阶段，全球针对OX40靶点的在研管线约50个，但大部分集中于临床前阶段。值得注意的是，作为TNFR超家族成员，OX40靶点抗体自带风险，这类抗体如果引起靶点交联，会在短时内极大的激活T细胞，引起细胞因子风暴，严重时甚至危及生命。因此，如何降低其体内交联风险、如何开展试验对风险进行充分评估等，都是确保OX40抗体成功开发的重点与难点。OX40/OX40L新药研发纵然有很多艰难挑战，但是我们相信，道阻且长，行则将至。参考来源A phase 1 study of KHK4083 in subjects with Atopic Dermatitis. Dec. 3, 2018 from https://ir.kyowakirin.com/en/library/events/main/03/teaserItems1/0/linkList/00/link/181203_02_KHK4083_en.pdf；A phase 1 study of KHK4083 in subjects with Atopic Dermatitis. Dec. 3 , 2018 from https://ir.kyowakirin.com/en/library/events/main/03/teaserItems1/0/linkList/00/link/181203_02_KHK4083_en.pdf；https://www.amgen.com/newsroom/press-releases/2021/06/amgen-and-kyowa-kirin-to-jointly-develop-and-commercialize-khk4083-a-phase-3ready-potential-firstinclass-treatment-for-atopic-dermatitis；Saghari M, Gal P, Gilbert S, et al. OX40L Inhibition Suppresses KLH‐driven Immune Responses in Healthy Volunteers: A Randomized Controlled Trial Demonstrating Proof‐of‐Pharmacology for KY1005[J]. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2022, 111(5): 1121-1132.END👇关注药渡数据媒体矩阵

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100 项与 Ivuxolimab 相关的药物交易

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
肢端雀斑恶性黑色素瘤	临床1期	美国	Pfizer Inc.	2015-04-23
肢端雀斑恶性黑色素瘤	临床1期	日本	Pfizer Inc.	2015-04-23
肢端雀斑恶性黑色素瘤	临床1期	法国	Pfizer Inc.	2015-04-23
肢端雀斑恶性黑色素瘤	临床1期	荷兰	Pfizer Inc.	2015-04-23
肝细胞癌	临床1期	美国	Pfizer Inc.	2015-04-23
肝细胞癌	临床1期	日本	Pfizer Inc.	2015-04-23
肝细胞癌	临床1期	法国	Pfizer Inc.	2015-04-23
肝细胞癌	临床1期	荷兰	Pfizer Inc.	2015-04-23
眼部黑色素瘤	临床1期	美国	Pfizer Inc.	2015-04-23
眼部黑色素瘤	临床1期	日本	Pfizer Inc.	2015-04-23

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03092856 (ESMO2024) 人工标引	临床2期	转移性肾细胞癌	60	Axitinib + PF 04518600	願蓋獵壓鹽範齋糧夢鏇(築夢構獵壓淵簾鹽壓鏇) = 醖繭鹽簾鹹築鹽鑰觸窪鹹蓋網鏇醖艱觸醖網鑰 (簾範廠淵築窪淵衊顧願, 5.9 ~ 14.5) 未达到更多	不佳	2024-09-15
				Axitinib + Placebo	願蓋獵壓鹽範齋糧夢鏇(築夢構獵壓淵簾鹽壓鏇) = 遞餘願憲積鑰鑰襯齋鬱鹹蓋網鏇醖艱觸醖網鑰 (簾範廠淵築窪淵衊顧願, 5.5 ~ 11) 未达到更多