Ivuxolimab

关注并星标CPHI制药在线OX40，又称CD134或TNFRSF4，最初被定义为T细胞活化标记物，后被发现是具有共激活功能的NGFR/TNFR超家族成员，主要在活化的效应T细胞和调节性T细胞（Tregs）上表达，也在NKT细胞、NK细胞和嗜中性粒细胞上表达。此外，在肿瘤微环境中，免疫激活也可导致OX40表达。       OX40与其配体OX40L结合有助于提高免疫系统应答能力，一是通过增加效应T细胞和记忆T细胞的存活和扩增，增加细胞因子（例如IL-2、IL-4、IL-5、IFN-γ）的分泌，二是降低Tregs的免疫抑制活性，进一步放大T细胞活化效应。       鉴于OX40/OX40L 相互作用在炎性疾病、自身免疫性疾病、肿瘤以及移植免疫的发生、发展中发挥非常重要的作用，OX40和OX40L 成为国内外药企争相布局的热门靶点。       OX40靶向药进展       目前，全球药企针对OX40已开发出多款新药，详见下表。在研OX40靶向药包括抑制剂和激动剂，而且其药物类型多样，涉及单克隆抗体、双特异性抗体、融合蛋白。适应症上，在研OX40靶向药主要被开发用于治疗肿瘤和自身免疫性疾病。研发进度上，在研OX40靶向药大多处于１期临床。       具体品种上，Ivuxolimab和Rocatinlimab进展较快，已进入３期临床。其中Ivuxolimab是一种针对OX40的人源化IgG2单克隆抗体激动剂。研究显示Ivuxolimab通常在临床相关剂量下具有良好的靶向免疫激活耐受性，具有初步的抗肿瘤活性，并可作为联合疗法使用。       Rocatinlimab是一款潜在首创抗OX40全人源单克隆抗体，采用协和麒麟专有的POTELLIGENT技术，降低了抗体糖链结构中的岩藻糖成分，从而增强其抗体依赖性细胞毒性作用（ADCC）。2021年6月，安进从协和麒麟引进Rocatinlimab，获得该药在除日本外全球所有市场的开发、生产和商业化权益。       目前，Rocatinlimab治疗中重度特应性皮炎的2期临床试验已达到主要终点--与安慰剂相比，16周后，接Rocatinlimab治疗的患者湿疹面积和严重程度指数（EASI）评分获得统计显著改善。       具体数据为：600 mg每两周（Q2W）组EASI降低57.4%，600mg Q4W组降低49.7%，300 mg Q2W组降低61.1%，150 mg Q4W组降低48.3%，安慰剂组降低15%（所有剂量组与安慰剂相比，P<0.001）。此外，所有治疗组也在关键性次要终点获得改善，包括达到EASI评分比基线降低至少75%的患者比例等。而且，在16周之后，Rocatinlimab的疗效继续改善。       BGB-A445、BAT6026等处于２期临床。其中BGB-A445是百济神州自主研发的一款新型OX40激动剂，其不阻断OX40-OX40L结合，保持抗原递呈细胞OX40L的信号 ，天然配体刺激达到OX40最 大程度激活，在包括 PD-1 耐药模型在内的临床前模型中表现出广泛的单药疗效。目前，BGB-A445联合替雷利珠单抗治疗实体瘤的临床试验已进入2期。       BAT6026是百奥泰开发的无岩藻糖基化的全人源抗OX40单克隆抗体，拟用于治疗晚期恶性实体瘤和特应性皮炎。目前，该药已完成肿瘤的1期临床试验爬坡，最高剂量组为10mpk，未观察到DLT。在自身免疫性疾病模型中，BAT6026的动物体内药效评价采用了人PBMC重建的NCG小鼠的GVHD模型。实验结果表明，高中低剂量BAT6026治疗的GVHD小鼠的存活率都是100%，且几乎无GVHD症状。       IMG-007是一款靶向OX40的新型拮抗性单克隆抗体，最初由和黄医药发现，创响生物拥有其全球权利的独家选择权。因Fc区经过生物工程改造，IMG-007具有超长半衰期但没有抗体依赖性细胞介导的细胞毒 性 (ADCC) 效应。在健康成人的单次给药剂量递增研究中，IMG-007显示的半衰期超过了传统IgG抗体的平均半衰期。而且，IMG-007在高达600 mg的剂量下耐受性良好，没有严重或重度不良事件，也没有发热或寒颤的报告。       BMS-986178是一种全人源抗OX40的IgG1类单克隆抗体，临床前研究结果显示其与免疫检查点抑制剂联用，可提高抗肿瘤活性。1期临床试验证实：BMS-986178与纳武利尤单抗或伊匹木单抗联用的给药剂量-体内暴露水平成线性药代动力学，也能增加CD4+/CD8+效应细胞的增值。已公布的BMS-986178单药或与纳武利尤单抗和/或伊匹木单抗联合治疗实体瘤的临床研究数据显示：BMS-986178单药或与纳武利尤单抗和/或伊匹木单抗安全性可控，但疗效没有达到优于纳武利尤单抗和/或伊匹木单抗的预期。       Telazorlimab是一种抗OX40的人源化单克隆抗体。已公布的Telazorlimab治疗特应性皮炎的2a期结果显示：第71天，Telazorlimab治疗组在湿疹面积和严重程度指数（EASI）评分较基线改善≥50%的患者比例为76.9%（20/26），显著高于安慰剂组的37.5%（3/8）。       安全性方面，Telazorlimab组（63.0%）和安慰剂组（63.0%）的治疗期不良事件（TEAEs）发生率相当。最常报告的TEAEs是头痛，但两组间无临床意义上的差异。       MEDI-6469、INBRX-106等处于１期临床。其中INBRX-106是科望生物从Inhibrx引进的一款靶向激活OX40的六价抗体，具有更强的免疫激活能力。在临床前动物肿瘤模型中，INBRX-106显示出较好的单药抗肿瘤药效，同时还具有良好的PD-1协同作用。       KN052是康宁杰瑞自主研发的PD-L1/OX40双特异性抗体，能够同时识别PD-L1与OX40，可有效阻断PD-L1与PD-1的相互作用，并激活OX40信号通路。临床前研究显示，KN052具有可接受的药代动力学与安全性，抗肿瘤活性明显强于两个单靶点对照抗体单用及联用。       HLX51为复宏汉霖自主研发的抗OX40激动型人源化单克隆抗体，今年3月在国内获批临床，用于治疗晚期/转移性实体瘤和淋巴瘤。临床前研究结果显示，HLX51可显著抑制肿瘤生长，具有良好的耐受性和安全性。       HFB-3010是一款针对OX40的第二代潜在best-in-class全人源IgG1类激动性抗体，具有优化的药理学特性。与第一代抗OX40抗体不同，HFB-3010的激动活性在内源性配体OX40L存在下进一步增强，其独特的结合表位使OX40受体下调作用最小化，并且在人源OX40敲入小鼠肿瘤模型中显示出比对照抗体更强的抗肿瘤活性。       EMB-09是基于岸迈生物专有的FIT-Ig®（Fabs-In-Tandem）技术自主研发的双特异性抗体，可阻断PD-1和PD-L1的相互作用并通过PD-L1介导的交联反应有条件地激活OX40信号通路。其OX40结合位点的选择以及对Fc区域的优化，使EMB-09在同类产品中具备明显的差异化优势。同时，EMB-09在增强T细胞活化的同时可大幅减少非肿瘤环境下的非特异性免疫细胞的激活。该分子在临床前体外和体内模型都展示出比PD-L1或OX40单抗以及两个单抗联用更好的免疫细胞激活能力和抗肿瘤活性，显示出双抗分子独特的协同效应。       MEDI0562是一款靶向OX40的人源化单克隆抗体。已公布的MEDI0562联合durvalumab（durva，PD-L1单抗）或tremelimumab（treme，CTLA-4单抗）治疗经治晚期实体肿瘤的临床试验结果显示：在晚期实体瘤患者中，MEDI0562联合durva或treme组间安全性相似，且MEDI0562+durva显示出临床活性。       IBI101是信达生物制药研发的具有自主知识产权的OX40激动剂，拟用于治疗多种实体肿瘤。临床前研究数据证实，IBI101作用机制明确，能显著增强效应T细胞的活化，并介导调节性T细胞的清除，从而起到抑制肿瘤细胞生长的作用。与已公开的同类靶点抗体相比，IBI101具有更强的活化T细胞能力和抗肿瘤效果。       STAR-0310是一种结合YTE半衰期延长技术的单克隆抗体OX40拮抗剂，具有良好的差异化安全性和耐受性。今年10月，Astria Therapeutics与Ichnos Sciences达成一项全球独家许可协议，获得靶向OX40研发产品组合，用于治疗特应性皮炎（AD），以及其他过敏反应和免疫疾病。       总结       整体来看，OX40是肿瘤和自身免疫性疾病药物研发的潜力靶点，但该领域目前还没有任何药物获批上市，不过辉瑞的Ivuxolimab和安进巨资引进的Rocatinlimab已进入３期临床。我国药企也积极布局OX40靶点，但大多处于１、２期临床，其中百济神州的BGB-A445、百奥泰的BAT6026和创响生物的IMG-007进展较快，已进入２期临床。期待在药企的不懈努力下，OX40靶点早日迎来首款药物。       来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

OX40（又称CD134）是一类重要的T细胞共刺激分子，是肿瘤坏死因子受体（TNF）超家族中的一员，主要在活化的T细胞上表达。OX40的配体OX40L（又称CD252）以三聚体的形式和3个分子的OX40蛋白结合形成六聚体复合物，从而激活下游NF-κB、PI3K以及AKT等信号通路，进而调控T细胞分裂和存活的基因，以及促进细胞因子基因的转录以及细胞因子受体的表达，对于细胞存活至关重要。OX40/OX40L结构来源：参考1OX40靶点的研发热度最初主要集中在肿瘤领域，开发的是OX40激动剂。其主要原理是OX40信号的传导可以促进常规CD4+和CD8+T细胞存活，增加细胞因子如IL-2、IL-4、IL-5的表达，增强肿瘤特异性效应T细胞免疫反应，从而起到杀灭肿瘤细胞的作用。相反的，阻断OX40与OX40L的结合，可改善自身抗原特异性T细胞反应，从而降低自免疾病的免疫活性。因此，OX40/OX40L抑制剂对于自身免疫性疾病具有治疗潜力。OX40的这种生物学特性，意味着其有望对多种免疫系统疾病带来治疗效果，如肿瘤、器官移植、哮喘、自身免疫性疾病等。目前，关于OX40的药物研发主要聚焦于肿瘤和自免疾病领域。OX40在肿瘤领域的应用上文已经提到，在肿瘤领域，针对OX40的药物开发主要是OX40激动剂，相关机制为OX40 促进活化 T 细胞的增殖并阻止抑制性T细胞的免疫抑制活性。在最初的研发中，由于缺乏有效性等原因，不少制药巨头相继折戟于OX40激动剂的研发。OX40免疫激动剂抗癌作用机理来源：Immunology and Cell Biology (2014) 92, 473–474辉瑞的PF-04518600是一种针对OX40的人源化IgG2单克隆抗体激动剂。在I期、开放标签、剂量递增研究中评估PF-04518600的研究结果显示，PF-04518600在评估的剂量下总体耐受性良好，没有剂量限制性毒性，且治疗相关不良事件大多为1- 2级。然而2019年1月份，辉瑞则宣布终止PF-04518600的研发，具体原因未做披露。同样的还有罗氏的OX40激动剂MOXR0916，由于部分缓解率仅4%（2/51），公司于2019年5月决定终止对MOXR0916的研发工作。GSK的OX40激动剂GSK3174998也因缺乏足够的疗效证据于2021年2月终止研发。不过制药巨头的折戟并未打消大家的积极性，目前仍有10余款OX40激动剂处于临床研发阶段。OX40激动剂全球研发进展根据公开资料整理 IBI-101IBI-101是信达生物自主研发的OX40激动剂。临床前研究显示，IBI101能显著增强效应T细胞的活化，并介导调节性T细胞（Treg）的清除，从而起到抑制肿瘤细胞生长的作用。与已公开的同类靶点抗体相比，IBI101具有更强的活化T细胞能力和抗肿瘤效果。 BGB-A445BGB-A445是百济神州自主研发的一款新型OX40激动剂。根据公司披露的资料，BGB-A445与其他所有临床在研OX40 抗体具有差异，其不阻断 OX40/OX40L结合，保持抗原递呈细胞OX40L的信号，在包括 PD-1 耐药模型在内的临床前模型中表现出广泛的单药抗肿瘤疗效。 YH-002YH-002是祐和医药自主研发的重组抗OX40人源化单克隆抗体。临床前研究表明，YH002可以与OX40L竞争性的与OX40结合，激活OX40/OX40L及一系列信号通路，促进T细胞的活化和增值。另外，YH002可逆转肿瘤内Treg细胞的免疫抑制作用，包括直接抑制Tregs活化并介导抗体依赖性细胞毒性（ADCC）清除，进一步放大T细胞活化效应。YH002具有非常独特的抗原结合表位，使其具有非常优异的免疫激活作用以及良好的安全性。 INBRX-106INBRX-106是科望生物从Inhibrx引进的OX40抗体，它是一款靶向激活OX40的六价抗体，具有更强的免疫激活能力，在没有外源性交联的情况下也能强效激活OX40通路。在临床前动物肿瘤模型中，INBRX-106显示出了较好的单药抗肿瘤药效，同时还具有良好的PD-1协同作用。OX40在自身免疫性疾病的应用自身免疫性疾病是OX40的重要应用领域。OX40通过与与OX40L结合导致T细胞活化以及效应功能增强。OX40/OX40L阻断可改善自身抗原特异性T细胞反应并降低自身免疫性疾病中的免疫活性。因此，阻断 OX40/OX40L通路对于治疗自身免疫性疾病具有重要意义，目前有多个项目正在临床研发中。OX40抑制剂全球研发进展根据公开资料整理 KHK-4083KHK-4083是由协和麒麟和安进公司共同开发的全人源化单抗药物，是一款OX40L抑制剂，其利用协和麒麟公司专有的POTELLIGENT去岩藻糖基化技术生产。POTELLIGENT技术平台通过敲除FUT8（CHO细胞系），去除了IgG糖链中的岩藻糖，在保持细胞稳定性、生长速度等特征的前提下，生产出了可有效增强ADCC的抗体产品。KHK4083作用机理来源：参考2KHK-4083拟开发的适应症为溃疡性结肠炎、特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）。2021年，协和麒麟宣布KHK-4083治疗中重度AD的II期研究成果，数据显示，在第16周时，300mg剂量组的患者湿疹面积严重程度指数（EASI评分）与基线相比降低了61.07%（安慰剂组为15.01%），展现了显著的有效性。 INBRX-106KY1005作为一款OX40抑制剂，最初由Kymab公司开发，其适应症为中重度特应性皮炎。2021年，赛诺菲以14.5亿美元收购Kymab公司，获得了KY1005。目前KY-1005处于临床II期阶段，研究结果尚未公布。 INBRX-106IMG-007是创响生物研发的一款新型OX40抑制剂，适应症仍为特应性皮炎。临床前研究表明，MG-007能够以高亲和力与人OX40结合，从而高效阻断其与OX40L的结合，这种阻断作用可以有效降低OX40依赖性下游信号传导和T细胞释放的细胞因子。通过选择关闭OX40+T细胞功能，IMG-007有可能为多种免疫性疾病提供治疗方案。目前IMG-007正在完成I期临床研究。据弗若斯特沙利文数据显示，全球和中国的特应性皮炎市场份额将于2030年分别达到234亿美元和43亿美元，由此可见，OX40市场潜力巨大。现阶段，全球针对OX40靶点的在研管线约50个，但大部分集中于临床前阶段。值得注意的是，作为TNFR超家族成员，OX40靶点抗体自带风险，这类抗体如果引起靶点交联，会在短时内极大的激活T细胞，引起细胞因子风暴，严重时甚至危及生命。因此，如何降低其体内交联风险、如何开展试验对风险进行充分评估等，都是确保OX40抗体成功开发的重点与难点。OX40/OX40L新药研发纵然有很多艰难挑战，但是我们相信，道阻且长，行则将至。参考来源A phase 1 study of KHK4083 in subjects with Atopic Dermatitis. Dec. 3, 2018 from https://ir.kyowakirin.com/en/library/events/main/03/teaserItems1/0/linkList/00/link/181203_02_KHK4083_en.pdf；A phase 1 study of KHK4083 in subjects with Atopic Dermatitis. Dec. 3 , 2018 from https://ir.kyowakirin.com/en/library/events/main/03/teaserItems1/0/linkList/00/link/181203_02_KHK4083_en.pdf；https://www.amgen.com/newsroom/press-releases/2021/06/amgen-and-kyowa-kirin-to-jointly-develop-and-commercialize-khk4083-a-phase-3ready-potential-firstinclass-treatment-for-atopic-dermatitis；Saghari M, Gal P, Gilbert S, et al. OX40L Inhibition Suppresses KLH‐driven Immune Responses in Healthy Volunteers: A Randomized Controlled Trial Demonstrating Proof‐of‐Pharmacology for KY1005[J]. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2022, 111(5): 1121-1132.END👇关注药渡数据媒体矩阵