Ivuxolimab

五年前，当辉瑞、罗氏相继宣布终止OX40激动剂研发时，整个OX40靶点研发笼罩在悲观情绪中。谁也没想到，这个肿瘤领域的“弃子”，如今在在特应性皮炎等自免疾病中焕发新生。2021年赛诺菲以14.5亿美元收购Kymab从而将Amlitelimab收入囊中；安进则通过4亿美元首付和8.5亿美元里程碑付款，引进了Rocatinlimab——MNC真金白银的押注背后，OX40靶点正上演一场华丽的科学逆袭。要点速览：● 备受期待的OX40靶点在肿瘤领域接连受挫，自免领域取得良好进展；● 当前证据表明抑制OX40/OX40L信号轴治疗AD患者具有有效性和安全性；● 安进和赛诺菲的OX40抑制剂均已启动3期临床，首款OX40药物有望2026年前获批。  01  免疫系统的“油门”，OX40的独特定位在免疫治疗界，OX40（CD134）有个响亮的绰号——“免疫油门”。与PD-1这类“松开刹车”的检查点抑制剂不同，OX40属于共刺激分子，能主动激活T细胞，增强免疫应答。图1 OX40-OX40L 相互作用建立了一个重要的共刺激途径从分子结构看，OX40是肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族成员，主要在活化的CD4+和CD8+T细胞上表达。当它与抗原呈递细胞上的配体OX40L结合时，会形成三聚体结构，激活下游2条关键通路：图2 OX40-OX40L连接激活NF-κB1和PI3K-PKB/Akt通路①NF-κB1通路：促进T细胞增殖和存活②PI3K/Akt通路：抑制细胞凋亡这种独特的双向调节能力让OX40与众不同：既能增强效应T细胞的抗肿瘤活性，又能抑制调节性T细胞（Treg）的免疫抑制作用。一位免疫学家形象地比喻：“它像免疫交响乐的指挥棒，既能调动弦乐部（效应T细胞）激情演奏，又能让铜管部（Treg）适时安静。”  02  肿瘤战场折戟，为何“油门”失效？2019年，OX40抗肿瘤领域遭遇寒流。辉瑞宣布终止OX40激动PF-04518600研发，其1期临床客观缓解率仅为5.8%，多数患者毫无响应。紧随其后，罗氏、BMS、GSK、阿斯利康等巨头纷纷放弃在研OX40激动剂。分析失败根源，问题出在两方面：①疗效不足：单药缓解率普遍低于10%，联合PD-1抑制剂效果也差强人意。②安全性挑战：过度激活免疫系统可能引发细胞因子风暴，药企为保安全不得不降低抗体活性，反而削弱疗效。因此，不要低估T细胞激活的精密调控机制，猛踩油门不一定跑得更快，还可能烧坏引擎。  03  自免领域破局，特应性皮炎成突破口戏剧性转折发生在自身免疫领域。研究者发现：阻断OX40/OX40L通路可改善自身抗原特异性T细胞反应，降低免疫过度激活。特应性皮炎（AD）成为首要突破口。特应性皮炎（AD）是最常见的炎症性皮肤病，影响全球近20%的儿科人口、15%的青少年和10%的成年人。AD是由皮肤屏障破坏和T1淋巴细胞依赖性炎症途径功能障碍驱动的，且已在AD患者病变皮肤的T淋巴细胞上特异性观察到OX40表达。图三种药物OX40抑制剂的治疗模型已在中度至重度AD患者中进行了临床试验（图1），使用了1种OX40L抗体（amlitelimab（KY1005）-Sanofi）和2种OX40抗体（rocatinlimab（AMG451/KHK4083）-Amgen、telazorlimab（GBR830）-IchnosSciencesSA），均观察到积极的结果，说明靶向OX40/OX40L共刺激途径的提供了一种有前途的治疗方法。3.1 Amlitelimab进度最快，具有良好的疗效和耐受性Amlitelimab（KY1005）是一种非消耗性人IgG4单克隆抗体（mAb），可与OX40L结合，有效阻断OX40刺激，随后阻碍T细胞介导的炎症反应。其对AD的影响已在1期、2a期和2b期试验中进行了研究。①1期临床研究证明Amlitelimab通过了安全性、耐受性和免疫原性考验。②2a期临床研究发现，在第16周时，低剂量组（LD，200 mg负荷剂量，100 mg维持剂量）和高剂量组（HD，500 mg负荷剂量，250 mg维持剂量）的湿疹面积和严重程度指数（EASI）评分相对于基线的平均百分比变化分别为80%和70%，而安慰剂组为49%。此外，接受LD或HD Amlitelimab的患者分别有44%和37%的患者评分达到的IGA 0/1（即皮损基本清除或几乎清除），而安慰剂组只有8%的患者评分达到了IGA 0/1。接受Amlitelimab治疗的患者血清促炎细胞因子IL-13和IL-22水平也降低。③2b期临床研究，在最初的24周治疗期间，与安慰剂相比，四种剂量组的EASI百分比变化均显示出统计学上的显著改善，-32.1%，-27.3%，-22.2%，-30.2%。Amlitelimab在所有剂量组中均具有良好的耐受性，但未报道TEAE的具体细节。本研究的第二部分正在进行中，将进一步评估Amlitelimab至第52周的效果。此外，目前正在开发2期长期扩展研究（NCT05492578，NCT05769777）和3期研究（NCT06130566），以更好地理解该药物在中度至重度AD中的作用。表1 Amlitelimab治疗中度至重度特应性皮炎患者的临床试验总结Q2W，每 2 周一次;Q4W，每 4 周一次。3.2 Rocatinlimab表现亮眼，效果不劣于明星药物度普利尤单抗Rocatinlimab是一种非岩藻糖基化的抗OX40单克隆IgG1抗体，可抑制并减少OX40+T细胞的数量。其在AD中的疗效已在1期和2b期试验中进行了评估。①1期临床研究显示，从基线到第22周，EASI评分降低了74%，35%的患者在第22周评分达到IGA 0/1。②2b期临床研究中，与安慰剂相比，所有Rocatinlimab剂量组从基线到第16周的EASI评分降低幅度显著（48-61% VS 15%）。到第36周，300 mg Q2W组显示EASI降低88%，IGA 0/1和EASI75分别增加到52%和64%。值得注意的是，在第36周停止治疗后，当时达到EASI75的患者中只有4-27%在第56周时出现复发。生物标志物调节和耐受性支持其作为AD持久和安全治疗方法的潜力。Rocatinlimab目前正在进行综合3期ROCKET计划。表2 Rocatinlimab治疗中度至重度特应性皮炎患者的临床试验总结Q2W，每 2 周一次;Q4W，每 4 周一次。3.3 Telazorlimab可能因为副作用而面临中止Telazorlimab（GBR830/ISB830）是一种针对OX40的人源化IgG1中和单克隆抗体，可阻断其与OX40L的相互作用，在AD患者的2a期和2b期试验中进行了评估。①2a期试验（n=62）中，头痛是两组中最常见的不良事件。与安慰剂相比，Telazorlimab组术后感染和肌痛发生率更高（9% VS 0%和7% VS 0%）。次要终点包括EASI 评分（EASI50）至少改善50%的患者比例，与安慰剂相比，接受Telazorlimab的患者达到EASI50 的比例更高（76.9% VS 37.5%）。②2b期试验（n=462）显示，在第16周时，与安慰剂相比，接受Telazorlimab 300 mg Q2W（第1部分）和600 mg Q2W（第2部分）患者的EASI显著改善（第1部分：-54.4% VS -34.2%；第2部分：-59.0% VS -41.8%）。TEAE在各组间分布相似（66% VS 61.7%），鼻咽炎、上呼吸道感染和头痛是最常见的不良事件。尽管目前尚无正在进行的或计划中的Telazorlimab治疗AD的试验，但其开发可能会继续用于类风湿性关节炎或其他自身免疫性疾病。表3 Telazorlimab治疗中度至重度特应性皮炎患者的临床试验总结Q2W，每 2 周一次;Q4W，每 4 周一次OX40抗体（rocatinlimab、telazorlimab）或OX40L（amlitelimab）在中度至重度AD中的早期临床试验结果令人鼓舞，凸显了靶向OX40通路作为治疗AD的新治疗方法的潜力。  小结  虽然以上发现表明OX40/OX40L抑制剂有可能改变AD的病程，国内药企也闻风而动，如信达生物的抗OX40L单克隆抗体处于临床1期阶段，华东制药的OX40L&TNF-α双抗处于临床1/2期，但仍需要进一步研究。患者群体较多且随访期较长的3期试验对于全面评估其长期疗效、安全性、耐受性以及确定最佳给药方案和给药途径至关重要。其次，由于OX40激动剂目前正在早期癌症临床试验中进行测试，因此在未来的研究中应排除潜在的免疫肿瘤学影响，解决长期安全性问题。此外，不少论文已提出对其他自免疾病（如牛皮癣、斑秃、天疱疮、哮喘、溃疡性结肠炎、克罗恩病和移植物抗宿主病）的潜在治疗作用，工业界正在摩拳擦掌兑现OX40/OX40L靶点价值。 主要参考文献 1.Valenzuela F, Meza V. OX40/OX40L as a Therapeutic Target in Atopic Dermatitis: A Scoping Review. Biologics. 2025 May 2;19:281-288. doi: 10.2147/BTT.S511125. PMID: 40331215; PMCID: PMC12054532.2.Sadrolashrafi K, Guo L, Kikuchi R, Hao A, Yamamoto RK, Tolson HC, Bilimoria SN, Yee DK, Armstrong AW. An OX-Tra'Ordinary Tale: The Role of OX40 and OX40L in Atopic Dermatitis. Cells. 2024 Mar 28;13(7):587. doi: 10.3390/cells13070587. PMID: 38607026; PMCID: PMC11011471.3.Licata, Gaetano et al. “Emerging Therapies in the Treatment of Prurigo Nodularis: Biological Therapy and Systematic Review of Literature.” Dermatology and therapy, 10.1007/s13555-025-01437-8. 15 May. 2025, doi:10.1007/s13555-025-01437-84.Stephan Weidinger, Thomas Bieber et al. Safety and efficacy of amlitelimab, a fully human nondepleting, noncytotoxic anti-OX40 ligand monoclonal antibody, in atopic dermatitis: results of a phase IIa randomized placebo-controlled trial, British Journal of Dermatology, Volume 189, Issue 5, November 2023, Pages 531–539, https://doi.org/10.1093/bjd/ljad2405.Guttman-Yassky, Emma et al. An anti-OX40 antibody to treat moderate-to-severe atopic dermatitis: a multicentre, double-blind, placebo-controlled phase 2b study. The Lancet, Volume 401, Issue 10372, 204 - 214识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

在随着百济神州的OX40激动剂也终止管线研发之后，目前OX40激动剂已经没有什么竞争对手可言。但是如果单纯说OX40这个靶点不好，只要做这个靶点就是不行，这样显然是不客观的。科望医药的OX40管线，就展现出了非常不错的肿瘤免疫联合疗法潜力。这条管线及一众独特的项目赋予了科望医药非常强大的生命力，如今，它再次走向IPO递表的征程，其上市的雄心，已经很难被掩盖。01OX40靶点不好？未必有一点是我们不得不承认的，就是前期确实有非常多的OX40激动剂的研发失败案例。这一点，我们可以重点提到辉瑞的PF-04518600，它是最早进入临床的OX40激动剂之一，但是进入临床之后，它的结果并不太理想。在剂量递增部分，57名黑色素瘤患者中，仅有两例 (3.5%) 达到部分缓解 (PR)，在剂量扩展非小细胞肺癌队列中，仅有1名腺癌患者达到PR，剂量扩展黑色素瘤队列中的10例患者均未出现PR。再后来，辉瑞终止了这条管线的相关研究。不止辉瑞的OX40激动剂管线折戟沉沙，此外比较有代表性的还有BMS的管线BMS-986178：GSK的GSK-3174998以及艾伯维的ABBV-368，MNC在这之上的探索并不少，虽然失败，但也为OX40激动剂探索之路向前推进做出了宝贵的贡献，积累了丰富的经验。国内方面是否有biotech在这个领域探索呢？当然有，信达就是个很典型的例子，信达的管线IBI-101在2019年2月就率先进入临床，但是这条管线连临床I期数据都还没读出来就被优化。总的来说，截至目前，只有科望这条引进于Inhibrx的ES102和Genmab的GEN1055正在推进，并且科望这条六价管线的进度领先非常之多。说完这些，笔者认为可以提出问题：它们为什么失败，又为什么ES102有信心能够继续开发下去？这大概就要从底层的机制说起了。OX40的配体OX40L是三聚体性质，因此开发的话，将抗体开发成六价的构型，更接近天然的OX40-OX40L的结合方式，更加有利于抗体与多个OX40分子结合。而这就是此前绝大多数OX40抗体开发的问题所在：大多数早期研发机构将OX40抗体设计成了二价或者四价抗体激动剂，不适合有效的受体集群，因此无法在癌症治疗中取得令人免疫的疗效反馈。这才是真正底层的问题所在，而六价抗体ES102，非常有望改写OX40激动剂的格局。02ES102——OX40新的火种而目前的临床前研究已经观察到，与二价抗体相比，六价的ES102观察到了更强烈的结合效力。更多的临床前数据，我们不在这里赘述，接下来，我们把聚光灯放在临床数据的印证之上。这款单抗引进自Inhibrx，从其更加丰富的临床数据可以看到，首先就是初始的临床I期剂量递增试验的结果，ES102联用K药被用于晚期实体瘤患者的治疗。首先是试验结果，在五例可评估疗效的患者中，其肿瘤类型对ES102联合Keytruda有效剂量范围内的免疫疗法具有反应性，其中两例未接受检查点抑制剂治疗的鼻咽癌和葡萄膜黑色素瘤患者获得了持久的PR，且治疗持续时间超过六个月，并且仍在继续治疗。此外，第三例接受检查点抑制剂治疗的皮肤黑色素瘤患者的肿瘤体积缩小了两位数，且治疗持续时间超过四个月，并且仍在继续治疗。也就是说，在初期的篮子试验之中，其ORR达到了非常出彩的40%。然后是安全性方面，在剂量递增的情况之下，二者联用患者耐受性良好，主要观察到轻度或中度免疫相关毒性。ES102的最大给药剂量为0.3 mg/kg，在此剂量下观察到了剂量限制性免疫相关毒性，例如皮炎。在此基础之上，确定了ES102与K药联合给药之下，最佳剂量是0.1mg/kg。说完这个，可以说之后样本量更高，适应症更广的疗效了。首先是在NSCLC上的想象力，ES102已在I期试验中观察到NSCLC患者的单药持久缓解，PR持续了两年以上。而在联合治疗方面：ES102在与PD-1抑制剂联合使用中展现了显著提升的疗效：在PD-L1高表达（TPS ≥50%）且PD-1抑制剂耐药的NSCLC患者中，ORR达到41.7%（5/12），在头颈鳞癌（HNSCC）中，ORR达到46.7%（7/15），此外，ES102在多个瘤种如腮腺癌、食管癌等中也观察到治疗信号。而安全性方面也非常出彩，ES102联合PD-1抑制剂后，其不良事件类型和频率与PD-1抑制剂单药基本一致，未观察到额外毒性负担。这个数据可以对比别家吗？正好可以和百济在ASCO大会刚刚公布的BGB-A445数据进行对比。非常可惜的是，在单药治疗中，BGB-A445的数据ORR全是0%，其中包括三个亚组：非小细胞肺癌，头颈鳞癌，还有PD-L1≥50患者的非小细胞肺癌。只有和替雷利珠单抗联用治疗鼻咽癌的疗法出了ORR，但鼻咽癌众所周知是恶性程度低的癌症，对化疗很敏感，况且联合疗法还是用于一线治疗，有些高射炮打蚊子的感觉。在数据的对比当中，可以说ES102完胜，也完成了6价完胜2价的临床验证。从上述我们的叙事当中，我们可以总结出两点ES102的突出优势。第一点优势就是现在竞争对手极少，大多数药企都已经停止了相关的研究，其中包括了所有的二价激动剂，而目前唯一还在和ES102竞争的，只有一款六价激动剂BNT315，并且该管线还处于临床I期阶段，2024年才开始临床I期试验，目前没有任何数据读出。它目前与ES102进度有着质的差距，并且目前来看暂时还没看到它打进中国市场的想法，这就说明该药可预见的未来不会与ES102处于竞争关系。那这意味就很简单了，ES102将会是中国这个市场的仅有玩家。而如图所示，根据灼识咨询的模型，该药市场规模在2030年将达到77亿元，在2035年将达到165亿元。第二点优势就是现在来看，该药的所用的剂量较少，仅为0.1mg/kg，约为PD-1的1/30,这就导致了该药的成本很低，尤其是该药未来主要的想象力将是与PD-1抑制剂联用，那作为联用疗法而言，第二款药物价格越低，患者肯定更容易接受，这也使得患者依从性更强，能够更好地去获益患者。ES102作为少数派，越孤独越有想象空间。03少数派的玩家从ES102探究科望医药，作为一家biotech，其管线策略无疑是清晰的，先从海外引进独特管线作为价值依托，再全力推进自身研发的创新管线，成为技术力强劲的新兴药企。而科望引进的另一条管线是ES104，是一款靶向VEGF-A×DLL4的双抗。这款药物在市场上又是少数派，竞争并不激烈：目前临床网站上的同类分子临床试验不是终止就是结束，未查到新的临床。而ES104的临床II期数据非常惊艳，胆道癌临床III期数据ORR接近对照化疗的4倍左右。引进的管线能体现出科望的眼光，而自研的管线则能体现出科望的潜力。除了在临床后期的两条管线，科望的自研管线后劲十足。其中ES014靶向CD39/TGFß，是全球唯一一条进入临床的同靶点双抗。该双抗在NSCLC之一大适应症以及胃肠间质瘤（GIST）以及硬纤维瘤(DT)看到单药活性。根据灼识咨询的预测，该类双抗市场规模将在2035年达到101亿美元，而ES014作为first in class，将会从这个市场上切下一块巨大的蛋糕。此外，科望基于巨噬细胞的药物发现平台：BiME平台是在TCE平台热潮下进行转向的一次重要探索。基于BiME平台，孵化出的分子已经先有和安斯泰来的交易，这个少数派，后续是否会爆？这便是目前科望医药的状况，就近期来说，它独一无二的六价OX40激动剂，将会在很长一段时间内独占市场；就远期来说，它有自研的FIC双抗ES014，或许会引领全球一类双抗的研发浪潮，它的招股书递交充满着想象力，如果能成功上市，也许值得投资者为之一搏。识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。