Phase III Double Blinded Trial of Immune-Based Therapy With a Live Biotherapeutic MO-03 or Placebo for Frontline Therapy of Advanced Clear Cell Renal Cell Carcinoma [BioFront Trial]

This phase III trial compares the effect of adding live biotherapy, MO-03, to standard of care (SOC) immunotherapy, including ipilimumab, nivolumab, axitinib, pembrolizumab, cabozantinib, and lenvatinib, to SOC immunotherapy alone in treating patients with clear cell renal cell cancer that may have spread from where it first started (primary site) to nearby tissue, lymph nodes, or distant parts of the body (advanced) or that has spread from where it first started to other places in the body (metastatic). Studies have shown that gut health (the gut microbiome) may impact the effectiveness of immunotherapy. The microbiome includes all of the bacteria and organisms naturally found in the digestive tract. MO-03, a type of biotherapy, contains material from living organisms that may help keep the digestive tract healthy and may help to increase the effect of immunotherapy. Immunotherapy with monoclonal antibodies, such as ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, may help the body's immune system attack the tumor, and may interfere with the ability of tumor cells to grow and spread. Axitinib, cabozantinib, and lenvatinib are a type of angiogenesis inhibitor and tyrosine kinase inhibitor (TKI) that block certain proteins which may help keep tumor cells from growing and may also help prevent the growth of new blood vessels that tumors need to grow. Adding MO-03 to SOC immunotherapy may be more effective than SOC immunotherapy alone in treating patients with advanced or metastatic clear cell renal cell cancer.

开始日期2026-06-10

申办/合作机构

SWOG

[+1]

NCT07469683

/ Recruiting临床2期IIT

An Open-label, Randomized Phase 2 Clinical Trial to Evaluate the Efficacy and Safety of the Combination Therapy of SLC-3010 and Axitinib Compared to Axitinib Monotherapy as a Second-line Treatment for Locally Advanced or Metastatic Clear Cell Renal Cell Carcinoma

"This study is a phase 2, randomized study to evaluate the efficacy and safety of SLC-3010 in combination with axitinib versus axitinib monotherapy as second-line treatment in patients with locally advanced or metastatic clear cell renal cell carcinoma (ccRCC).
This study includes a screening period, a treatment period, and a follow-up period. All patients will complete a screening period of up to 28 days. During the treatment period, patients will receive either SLC-3010 in combination with axitinib or axitinib monotherapy. Treatment may continue until the occurrence of unacceptable toxicity related to the study intervention, patient refusal for further participation, or disease progression.
The patients will be followed up for disease progression and survival for up to 2 years after discontinuation of the study intervention, or until death, consent withdrawal, or the end of this clinical trial, whichever occurs first. For patients who withdraw consent, survival will be followed up via telephone or site visits every 2 months up to death or 12 months after the first administration of the last patient, whichever occurs first, depending on their consent for follow-up.
This study consists of two parts: Part 1 is the safety run-in phase for SLC-3010 in combination with axitinib, and Part 2 is a randomized phase 2 trial to compare SLC-3010 in combination with axitinib and axitinib monotherapy.

开始日期2026-03-01

申办/合作机构

Yonsei University

DRKS00035755

/ SuspendedN/AIIT

TDM of Axitinib, Cabozantinib and Lenvatinib in patients with renal cell carcinoma - CaLAx-TDM Trial

开始日期2026-03-01

申办/合作机构-

100 项与阿昔替尼相关的临床结果

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100 项与阿昔替尼相关的转化医学

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100 项与阿昔替尼相关的专利（医药）

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2,101

项与阿昔替尼相关的文献（医药）

2026-12-01·CURRENT TREATMENT OPTIONS IN ONCOLOGY

Systemic Therapy for Salivary Gland Cancers: A Review of Targeted and Chemotherapeutic Approaches

Review

作者: Chintakuntlawar, Ashish ; Hintze, Justin M

OPINION STATEMENT:

Systemic therapy for recurrent and metastatic salivary gland malignancies (SGMs) remains a major therapeutic challenge. Traditional chemotherapy offers modest response rates with limited durability, and its role is largely palliative. The most meaningful advances have occurred in biomarker-selected subgroups: androgen receptor blockade for AR-positive salivary duct carcinoma and HER2-directed therapy for HER2-positive tumors have demonstrated superior response rates and survival (often exceeding 50%), compared with the single digit response rates seen with unselected chemotherapy or tyrosine kinase inhibitors. Small-molecule tyrosine kinase inhibitors such as lenvatinib and axitinib may provide disease stabilization in adenoid cystic carcinoma, although tumor shrinkage is uncommon and toxicity limits their long-term use. Immunotherapy as a single agent has been disappointing, but durable responses in select patients and modest activity with combination regimens suggest it may have a future role when rationally paired with other agents. In our practice, comprehensive molecular profiling is essential at the time of recurrence to identify actionable alterations, prioritize targeted therapy where available, and guide clinical trial enrollment. For most patients without a targetable alteration, platinum-based combinations remain the pragmatic choice, though expectations for benefit should be tempered. Future strategies will likely hinge on optimizing biomarker-driven therapies, expanding access to antibody-drug conjugates, and pursuing collaborative trial designs to overcome the rarity and heterogeneity of these tumors.

2026-04-01·UROLOGIC ONCOLOGY-SEMINARS AND ORIGINAL INVESTIGATIONS

Distinct pathways of disease progression with dual checkpoint blockade versus immunotargeted therapy in metastatic renal cell carcinoma

Article

作者: Zukov, Ruslan ; Abdrakhmanov, Ramil ; Kaidarova, Dilyara ; Baklanova, Olga ; Ongarbayev, Bakytzhan ; Musaeva, Gunel ; Tsimafeyeu, Ilya ; Petkau, Vladislav ; Chubenko, Vyacheslav ; Guliyev, Fuad

BACKGROUND:

Patterns of progression under immuno-oncology regimens in metastatic renal cell carcinoma (mRCC) remain poorly described. This study characterizes site-specific disease progression in patients receiving first-line dual immunotherapy or immunotargeted therapy.

METHODS:

This retrospective, observational cohort study included patients with clear-cell metastatic renal cell carcinoma treated between 2018 and 2024 with standard-dose regimens of nivolumab-ipilimumab (IO-IO) or pembrolizumab-axitinib and avelumab-axitinib combinations (IO-axitinib). The primary endpoint was the occurrence of new metastatic lesions at progression. Secondary endpoints included progression by >20% increase in target lesion size.

RESULTS:

Of 334 patients identified, 233 were evaluable for analysis. Radiographic progression occurred in 86.3% of IO-IO and 60% of IO-axitinib. Development of new metastatic lesions was more frequent with Nivo-Ipi (39.3% vs. 22.2%), most commonly involving the lungs and bones. In contrast, IO-axitinib combinations showed a greater propensity for progression through enlargement of pre-existing lesions (77.8% vs. 60.7%), accompanied by the emergence of new adrenal gland metastases. Across both treatment groups, lymph nodes emerged as the most frequent new site of disease progression.

CONCLUSIONS:

Nivo-Ipi was associated with more frequent development of new metastatic lesions, particularly in the lungs, bones, and lymph nodes, while axitinib-based combinations more often resulted in regrowth of existing disease with higher rates of adrenal involvement.

2026-03-01·IJU case reports

A Case of Cytokine Release Syndrome Induced by Avelumab and Axitinib Combination Therapy for Metastatic Renal Cell Carcinoma

Article

作者: Kawahara, Takashi ; Kiuchi, Hirokazu ; Mochizuki, Taku ; Morikawa, Tomoharu ; Hanai, Takahiro ; Chiba, Kimio ; Teranishi, Jun‐ichi ; Shibata, Rio

ABSTRACT:

Introduction:

Cytokine release syndrome (CRS) is a rare immune‐related adverse event of immune checkpoint inhibitors (ICIs). At present, its association with avelumab–axitinib therapy for renal cell carcinoma (RCC) has yet to be reported. Differentiating early CRS from an infusion‐related reaction (IRR) is clinically challenging, particularly in the context of concurrent coronavirus disease (COVID‐19).

Case Presentation:

A 76‐year‐old woman with recurrent RCC developed chills, hypotension requiring norepinephrine, and hypoxemia within hours of her first avelumab infusion. Despite IRR‐directed therapy, the patient's condition worsened. Laboratory evaluation revealed markedly elevated Interleukin‐6 with normal C‐reactive protein, elevated procalcitonin levels, and negative cultures, supporting cytokine‐driven inflammation. COVID‐19 was detected and the clinical trajectory suggested CRS amplification. The patient was successfully treated with corticosteroids and tocilizumab.

Conclusion:

This is the first report of CRS associated with avelumab–axitinib therapy in RCC and highlights the importance of early recognition and distinction from IRR, especially when COVID‐19 coexists.

964

项与阿昔替尼相关的新闻（医药）

2026-03-16

·健侨生物医药

从十亿到百亿：2026年这10项III期临床，决定未来五年的药企排位

这10款新药的数据，比财报更重要 2026年，对于全球制药界而言，注定是不平静的一年。这一年，将有一批覆盖心血管、肥胖、阿尔茨海默病精神病、乳腺癌等重大领域的III期临床数据密集读出。它们不仅是科学上的"大考"，更是商业上的"分水岭"。数据的优劣，将直接决定一款药物是成为年销百亿的重磅炸弹，还是止步于研发管线的分子废墟。今天，我们盘点了10项"临门一脚"的关键III期研究。它们背后的故事，关于十亿级市场的争夺，也关于无数患者的等待。 01 诺华/Ionis：十亿人"坏胆固醇"的终结者？如果说有一个靶点让心血管医生又爱又恨，那一定是脂蛋白(a)。全球有高达14亿人Lp(a)水平超标，它是心脏病、中风的独立致病因素，但现有降脂药对它几乎束手无策。诺华与Ionis合作的Pelacarsen，正是冲着这个空白来的。这款反义寡核苷酸药物，能从源头"关闭"Lp(a)的生产。目前，III期HORIZON研究已纳入8323名心血管病患者，采用每月一次皮下注射，看它能否真正减少心脏病发作和卒中。如果成功，Pelacarsen将成为首个被证实能通过降低Lp(a)而减少心血管事件的药物。这不仅意味着诺华将独享一个百亿级的蓝海市场，更将推动全球的Lp(a)筛查从学术讨论走向医保支付。 02 阿斯利康：改写COPD的"炎症密码" 慢性阻塞性肺疾病是全球第三大死因，2021年造成了约350万例死亡。阿斯利康的Tozorakimab，试图用一种新方式切入这个拥挤的市场。它不是传统的支气管扩张剂，而是一款抗IL-33单抗。IL-33是驱动气道炎症的"上游警报员"，抑制它有望从根源减少急性加重。两项关键III期研究OBERON与TITANIA，主要终点均是52周内中重度急性加重的年发生率。市场预测，如果Tozorakimab能在一半以上患者中显著降低急性加重风险，其年销售额有望突破50亿美元。 03 罗氏：口服SERD的百亿豪赌在乳腺癌领域，雌激素受体阳性、HER2阴性这一亚型占比高达70%。目前的一线标准是来曲唑联合CDK4/6抑制剂，但耐药问题始终存在。罗氏的Giredestrant是一款口服选择性雌激素受体降解剂，它试图"吃掉"雌激素受体，从而阻断癌细胞生长。在名为persevERA的III期研究中，它直接对垒来曲唑，两者均联合辉瑞的明星药Ibrance 。这是一场硬碰硬的"头对头"战役。罗氏管理层曾放话，Giredestrant的峰值销售潜力可能超过100亿美元。但如果增益不足，口服SERD在一线治疗的地位将迅速边缘化。 04 BMS：在多发性骨髓瘤的"夹缝"中突围多发性骨髓瘤的治疗正变得越来越复杂。当患者用过抗CD38抗体、来那度胺和蛋白酶体抑制剂后，后续治疗选择非常有限。 BMS的Mezigdomide属于CELMoD类蛋白降解剂，它通过降解致病蛋白发挥抗肿瘤活性。SUCCESSOR-2研究正在复发难治患者中，验证它在卡非佐米基础上能否带来无进展生存期的增益。值得注意的是，该试验允许入组对来那度胺和抗CD38抗体均耐药的患者，这是目前临床中最棘手的人群。如果成功，Mezigdomide将为这些几乎"无药可用"的患者提供新的有效组合。 05 Neumora：抑郁治疗的"新维度" 抑郁症的药物研发，已经很多年没有出现真正意义上的新机制了。强生在今年3月终止了同类药物ATICAPANT的III期项目，让κ阿片受体拮抗剂这条赛道的前景蒙上阴影。压力因此全部转移到了Neumora的Navacaprant身上。它的独特之处在于靶向快感缺失——这是现有抗抑郁药往往覆盖不到的症状维度。KOASTAL-2与KOASTAL-3两项III期研究采用6周治疗期，除了观察抑郁量表总分改善，还将特别关注快感缺失相关量表的增益。若成功，它将成为首个针对这一症状维度的差异化药物。 06 Cytokinetics：从梗阻到非梗阻的跨越 Aficamten（商品名Myqorzo）已在梗阻型肥厚型心肌病中证明了自己。但真正让它有望成为重磅炸弹的，是非梗阻型这一更广阔的市场。 ACACIA-HCM研究正在检验Aficamten能否改善非梗阻型患者的运动能力和症状。这一人群目前几乎没有靶向治疗药物。一旦成功，适用人群将从狭窄的梗阻型扩展到整个肥厚型心肌病群体。 07 Xenon：让"死去"的机制复活 Kv7钾通道开放剂上一次接近主流处方，还要追溯到葛兰素史克的瑞替加滨。但该药因副作用已于2017年退市。 Xenon的Azetukalner试图让这一机制"复活"。在局灶性发作癫痫的III期X-TOLE2研究中，它已完成380例患者随机入组，数据预计在今年年初读出。若成功，它将成为2017年后首个重返市场的Kv7通道开放剂，并有潜力成为年销售超10亿美元的重磅炸弹。 08 眼科双雄：谁能终结"打针"时代湿性年龄相关性黄斑变性的现有抗VEGF注射疗法有效，但患者需要频繁去医院打针，依从性是大问题。今年，两款小分子酪氨酸激酶抑制剂缓释制剂将同台竞技。Ocular Therapeutix的Axpaxli采用水凝胶缓释，EyePoint的**Duravyu**则采用Durasert技术实现超长释放。两者的目标都是一次给药，维持数月疗效。若能成功，将彻底改变wet AMD的治疗格局，从"每月一针"迈向"半年一植"。 09 礼来：减肥药的"天花板"在哪里？在TRIUMPH-4研究中，礼来的三重激动剂Retatrutide交出了68周平均体重下降29%的惊人数据。但那是合并膝骨关节炎的人群。今年第二季度读出的TRIUMPH-1，才是纯肥胖人群的"试金石"。这项为期约89周的研究，将给出Retatrutide在最纯粹肥胖人群中的疗效上限。同时，2026年还将有6项Retatrutide的III期研究读出，覆盖糖尿病、睡眠呼吸暂停等合并症人群。减肥药的天花板，可能要被再一次捅破。 10 BMS：阿尔茨海默病的"第二春" Cobenfy（xanomeline/trospium）已于2024年获批精神分裂症，成为50多年来首个获批的全新机制抗精神病药。但它的故事才刚刚开始。正在进行的ADEPT-2研究，将检验Cobenfy在阿尔茨海默病精神病性症状中的疗效与安全性，数据预计在2026年底读出。阿尔茨海默病患者中，超过一半会出现精神症状，但目前缺乏有效且安全的治疗手段。这一适应症的商业价值，预计在20亿至30亿美元级别。若成功，Cobenfy将拥有精神分裂症之外的"第二增长曲线"。十场"大考"，谁将改写2026年药王座次？这10项III期研究，每一组数据的背后，都是数亿甚至数十亿美元研发投入的兑现，是药企未来五年的战略重心，更是无数患者对更优治疗的渴望。 2026年，当这些"临门一脚"的射门结果揭晓时，有人欢喜有人愁。但无论结局如何，科学的进步从未停止。正如一位分析师所言：“在生物医药行业，最激动人心的故事，永远写在下一份临床报告里。" 我们拭目以待。参考文献 1. **Cho L, Nicholls SJ, Nordestgaard BG, et al.** Design and Rationale of Lp(a)HORIZON Trial: Assessing the Effect of Lipoprotein(a) Lowering With Pelacarsen on Major Cardiovascular Events in Patients With CVD and Elevated Lp(a). *American Heart Journal*. 2025;287:1-9. Available from: https://research.regionh.dk/en/publications/design-and-rationale-of-lpahorizon-trial-assessing-the-effect-of- 2. **ANZCTR.** Efficacy and Safety of Tozorakimab in Symptomatic Chronic Obstructive Pulmonary Disease With a History of Exacerbations (TITANIA) [Internet]. Sydney (NSW): NHMRC Clinical Trials Centre; 2026 [cited 2026 Mar 16]. Available from: https://www.anzctr.org.au/Trial/Registration/TrialReview.aspx?isClinicalTrial=True&id=20167 3. **Mass General Trials Today.** A Study Evaluating the Efficacy and Safety of Giredestrant Combined With Palbociclib Compared With Letrozole Combined With Palbociclib in Participants With Estrogen Receptor-Positive, HER2-Negative Locally Advanced or Metastatic Breast Cancer (persevERA) [Internet]. Boston: Massachusetts General Hospital; 2026 [cited 2026 Mar 16]. Available from: https://massgeneral.trialstoday.org/list/print/NCT04546009 4. **台灣臨床試驗主持人資料庫.** 一項比較 Mezigdomide (CC-92480/BMS-986348)、Carfilzomib 和 Dexamethasone (MeziKd) 相較於 Carfilzomib 和 Dexamethasone (Kd) 用於復發性或難治型多發性骨髓瘤(RRMM)參與者的第 3 期試驗：SUCCESSOR-2 [Internet]. 台北: 台灣必治妥施貴寶股份有限公司; 2026 [cited 2026 Mar 16]. Available from: https://tpidb.taiwanclinicaltrials.tw/case/detail/46899 5. **Webull Financial.** Financial Overview of NEUMORA Therapeutics, Inc. [Internet]. Hong Kong: Webull Securities; 2025 [cited 2026 Mar 16]. Available from: https://www.webull.hk/news/12804986618790912 6. **Xenon Pharmaceuticals Inc.** Xenon Reports Third Quarter 2025 Financial Results & Business Update [Internet]. Burnaby (BC): Xenon Pharmaceuticals Inc.; 2025 [cited 2026 Mar 16]. Available from: https://investor.xenon-pharma.com/news-releases/news-release-details/xenon-reports-third-quarter-2025-financial-results-business 7. **Clarivate.** Dry and Wet Age-Related Macular Degeneration – Landscape & Forecast – Disease Landscape & Forecast (G7) [Internet]. London: Clarivate; 2026 [cited 2026 Mar 16]. Available from: https://clarivate.com/life-sciences-healthcare/report/dlsfop0001-2026-biopharma-dry-and-wet-age-related-macular-degeneration-landscape-forecast-disease-landscape-forecast/ 8. **台灣臨床試驗主持人資料庫.** 一項單組、多中心、開放性延伸(OLE) 試驗，評估 pelacarsen (TQJ230) 用於完成主試驗Lp(a)HORIZON 之參與者的長期安全性 [Internet]. 台北: 台灣諾華股份有限公司; 2026 [cited 2026 Mar 16]. Available from: https://tpidb.taiwanclinicaltrials.tw/tw/case/detail/89045 9. **智慧芽.** Tozorakimab - 药物靶点：IL-33 [Internet]. 苏州: 智慧芽; 2026 [cited 2026 Mar 16]. Available from: https://synapse.zhihuiya.com/drug/3be96a7831c54219a907db04cc326e60 10. **Shimmings A.** 10 Clinical Trials To Look Out For In 2026. *Scrip*. 2026 Feb 18. *本文仅基于公开信息客观分析，数据来源均通过相关机构官网、交易所公告平台及学术期刊公开获取，无推测性内容，不构成任何投资建议。选择健侨生物（USA Cambridge Group）的理由 ✅ 全球申报，本土智慧 - 依托美国总部深厚底蕴，结合各地区监管要求，为创新药提供高效的全球临床开发与申报策略。 ✅ 卓越交付，经验验证 - 我们拥有经多项成功案例验证的成熟项目管理体系，确保与全球领先药企的合作项目高质量、高效率地推进。 ✅ 全程赋能，资深护航 - 资深专家团队从方案设计到申报上市全程护航，确保您的产品在面临药监机构核查时从容应对，为商业化之路奠定坚实基础。欢迎与我们联系，获取您的专属创新药临床研究解决方案！ END

临床3期财报临床失败临床2期

2026-03-16

·靶点圈

从 “饿死肿瘤” 到 “重塑微环境”：VEGF-VEGFR 轴的多维度抗瘤机制全景解析

01 VEGF基本生物特性 VEGF配体家族：结构与功能分工 VEGF家族包含VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和胎盘生长因子(PlGF)，均参与血管/淋巴管生成，但在肿瘤微环境中功能高度分化，其中VEGF-A是肿瘤血管生成的核心配体，也是临床靶向的主要靶点。图1 VEGF家族成员的基因组织、异构体及结构比较 VEGFR受体家族：结构与功能定位 VEGF家族配体通过与内皮细胞表面的酪氨酸激酶受体(VEGFRs)结合启动信号，神经纤毛蛋白(NRP)作为共受体增强配体-受体的结合效率，二者共同决定信号传导的强度和特异性，其中VEGFR-2是促血管生成的核心功能受体。 ● 共受体：神经纤毛蛋白1/2(NRP-1/NRP-2) 无酪氨酸激酶活性，作为“分子支架”增强VEGF-A与VEGFR-2的结合亲和力，放大信号传导 ①NRP-1：主要结合VEGF₁₆₅，与VEGFR-2形成复合物，放大促血管生成信号；同时参与肿瘤细胞Wnt/β-catenin通路激活，诱导癌症干细胞样特性。 ②NRP-2：主要结合VEGF-C/D，与VEGFR-3协同调控淋巴管生成；通过激活Hippo通路，增强肿瘤细胞的干细胞样表型和侵袭能力。 VEGF表达的调控机制 VEGF(尤其是VEGF-A)的表达受肿瘤细胞内在信号和微环境因素的双重调控，核心分为缺氧依赖途径和缺氧非依赖途径，同时受转录因子直接调控。 ● 缺氧依赖途径 ①HIF-VEGF轴：缺氧是实体肿瘤的普遍特征，也是VEGF-A表达上调的最强诱因。在缺氧状态下，缺氧诱导因子(HIF-1α/2α)的脯氨酸羟化酶(PHD)活性受抑制，HIF-α无法被VHL蛋白识别降解，进而与HIF-1β形成异二聚体。HIF异二聚体进入细胞核，结合VEGF-A启动子区的缺氧反应元件(HRE)，直接激活VEGF-A转录，使表达量上调数十倍。 ②基因组改变可增强该通路活性：VHL基因突变(常见于肾细胞癌、von-Hippel-Lindau病)会导致HIF-1α组成性稳定，即使在常氧条件下也持续激活VEGF-A表达。图2 VEGF在正常氧和缺氧条件下肿瘤血管生成中的作用 ● 缺氧非依赖途径：肿瘤细胞的受体酪氨酸激酶(RTK)异常激活，可通过下游通路上调HIF-1α和VEGF-A表达，不依赖缺氧环境。 ①EGFR突变：非小细胞肺癌(NSCLC)中，EGFR激活突变通过PI3K/AKT/mTOR通路稳定HIF-1α，驱动VEGF-A持续表达，使肿瘤呈现“VEGF依赖型”表型，对VEGF抑制剂更敏感。 ②其他RTK信号：神经母细胞瘤中，RET、PDGFR、c-Kit等多个RTK可在常氧/缺氧条件下共同调控HIF-1α/2α表达，进而促进VEGF-A分泌。 ③信号通路串扰：FGFR、AXL等受体与VEGFR通路交叉激活，放大促血管生成信号，同时增强VEGF-A的转录和分泌。 ● 转录因子直接调控：多个转录因子可通过结合VEGF-A启动子，直接调控其表达。 ①促癌转录因子：AP-1、Sp-1、STAT3、C/EBPβ等，通过结合VEGF-A启动子的特异性位点，上调其转录。 ②激素调控：17β-雌二醇(E2)通过雌激素受体(ER)结合VEGF-A启动子，促进其表达，这也是雌激素相关肿瘤(如乳腺癌)VEGF-A高表达的原因之一。下游信号传导机制 VEGF配体与VEGFR结合后，受体二聚化并发生自身磷酸化，激活下游多条信号通路，调控内皮细胞、肿瘤细胞、免疫细胞的功能，核心信号网络如下： ● 核心信号通路及生物学效应 ● 信号传导的调控特征 ①信号特异性：不同受体激活的通路存在差异，VEGFR-2主要激活PI3K/Akt、Ras/MAPK通路，介导促血管生成效应；VEGFR-3主要激活PI3K/Akt通路，调控淋巴管生成。 ②共受体增强效应：NRP-1/2通过与VEGFR-2/3形成复合物，延长受体磷酸化时间，增强下游信号的强度和持续时间。 ③通路串扰：VEGF信号与FGFR、AXL、Hippo等通路交叉激活，放大促癌效应(如VEGF-NRP1通路激活Wnt/β-catenin通路，增强肿瘤干细胞特性)。 ④细胞特异性效应：同一信号通路在不同细胞中的效应不同(如PI3K/Akt通路在endothelial细胞中促进存活，在肿瘤细胞中增强侵袭和耐药)。图3 VEGF-VEGFR信号通路 02 VEGF/VEGFR在肿瘤中的核心作用介导的肿瘤细胞与内皮细胞的串扰 ● 旁分泌信号调控：肿瘤细胞大量分泌VEGF，结合内皮细胞表面VEGFR-1/2，启动胞内信号级联反应，促进内皮细胞增殖、迁移并形成新血管，其中VEGFR-2是血管生成的核心启动子，VEGFR-1维持内皮细胞稳态。 ● 多因子协同作用：肿瘤细胞分泌的FGF、PDGF、TGF-β等因子与VEGF形成信号网络，如TGF-β可上调VEGF受体表达，增强内皮细胞对VEGF的响应。 ● 免疫细胞的参与：髓系来源抑制细胞(MDSCs)、肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)等免疫抑制细胞分泌VEGF，塑造促炎、促血管生成的TME，进一步促进肿瘤血管化。 ● 细胞外基质(ECM)重塑：VEGF诱导内皮细胞产生基质金属蛋白酶(MMPs)，降解ECM，为新血管形成和肿瘤细胞浸润提供物理空间。 ● 与其他通路的交联：VEGF与EGFR通路相互作用，增强肿瘤侵袭性和治疗耐药性，成为联合治疗的重要靶点。图4 VEGF对DC、MDSC和NK细胞的影响在肿瘤血管生成与免疫逃逸中的双重作用 ● 促进血管生成与肿瘤血管异常化 VEGF驱动的肿瘤血管具有结构紊乱、高通透性、低灌注的特征，导致肿瘤间质液压力升高、氧供不足，同时为肿瘤细胞进入循环系统提供通道，促进远处转移；此外，VEGF可通过自分泌信号直接作用于肿瘤细胞，增强其增殖和存活能力。 ● 介导免疫抑制与免疫细胞浸润异常 ①招募免疫抑制细胞：VEGF通过VEGFR2信号招募MDSCs、调节性T细胞(Tregs)至TME，抑制细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)的激活和浸润。 ②抑制树突状细胞(DC)成熟：VEGF阻碍DC的抗原提呈功能，降低T细胞激活效率，尤其在缺氧TME中，该作用更显著。 ③阻碍效应T细胞浸润：VEGF破坏内皮屏障，抑制CTLs进入肿瘤组织，同时促进免疫抑制细胞的浸润。 ④血管正常化的免疫调节潜力：抑制VEGF可实现肿瘤血管正常化，减少血管通透性、改善肿瘤氧供，同时上调ICAM-1表达，促进CTLs与内皮细胞的黏附和浸润，恢复抗肿瘤免疫。图5 VEGF对肿瘤微环境中内皮、肿瘤和免疫细胞功能与生长的影响与肿瘤转移级联反应 ● 调控上皮-间质转化(EMT) ①EMT的核心特征：上皮细胞失去极性和细胞间连接，转化为具有高迁移、侵袭能力的间质细胞，表现为E-钙粘蛋白下调，N-钙粘蛋白、波形蛋白、MMPs上调。 ②VEGF调控EMT的机制：VEGF通过自分泌/旁分泌激活肿瘤细胞表面VEGFR1/2/3，上调Snail、Twist、Zeb等EMT转录因子，促进EMT进程；例如在鼻咽癌、前列腺癌、结直肠癌中，抑制VEGF可显著恢复E-钙粘蛋白表达，降低N-钙粘蛋白和MMPs水平，抑制肿瘤转移。 ③与其他EMT诱导通路的协同：VEGF与TGF-β、Wnt/β-连环蛋白、EGF等通路相互作用，共同促进EMT，增强肿瘤的侵袭和转移能力。 ● 调节肿瘤侵袭、迁移与转移 ①血管通透性的关键作用：VEGF通过上调eNOS/iNOS促进NO生成，扩张血管、增加血管通透性，使肿瘤细胞易从原发灶进入循环系统，同时促进纤维蛋白等血清蛋白外渗，为肿瘤细胞迁移提供支架。 ②淋巴管生成的介导：VEGF-C/D与VEGFR-3结合，促进淋巴管生成，为肿瘤细胞淋巴道转移提供通路，是淋巴结转移的重要调控因子。 ③受体靶向的治疗意义：VEGFR-2是肿瘤血管生成和转移的核心靶点，抑制其信号可显著阻断肿瘤血管形成，而抑制VEGFR-1可减少TAM招募和肿瘤细胞侵袭，成为精准治疗的潜在方向。图6 VEGF信号通过肿瘤微环境中复杂的相互作用调控肿瘤的侵袭、迁移和转移 ● 增强肿瘤细胞的化疗耐药性 ①激活存活通路：VEGF/VEGFR信号通过PI3K/Akt通路上调抗凋亡蛋白(Bcl-2、Bcl-xL)表达，抑制化疗诱导的肿瘤细胞凋亡。 ②调控DNA损伤修复：VEGF-A可增强肿瘤细胞的DNA损伤修复能力，降低化疗药物对基因组的破坏。 03 靶向VEGF信号通路的临床治疗策略单克隆抗体：精准阻断配体-受体结合的“生物导弹” 单克隆抗体为大分子蛋白药物，通过特异性结合VEGF配体或其受体(VEGFRs)，形成空间位阻效应，直接阻断配体与受体的结合，从信号通路的上游起点抑制其激活，具有靶点特异性高、脱靶效应低、半衰期长的优势，需静脉输注给药，核心分为抗VEGF配体抗体和抗VEGFR受体抗体两大类。 ● 抗VEGF配体抗体这类抗体主要靶向VEGF-A(肿瘤血管生成的核心配体)，部分可同时靶向VEGF-B/PlGF，通过与游离VEGF结合形成免疫复合物，使其无法与内皮细胞表面的VEGFRs结合，从而抑制血管生成信号的启动，是临床最早获批的抗VEGF疗法。 ● 抗VEGFR受体抗体这类抗体直接靶向VEGFR-2(VEGF信号通路的核心功能受体)，少数靶向VEGFR-1，通过与受体胞外的配体结合区结合，阻止VEGF配体的识别和结合，从受体端阻断信号通路，相比抗VEGF配体抗体，更不易受肿瘤VEGF亚型突变的影响。酪氨酸激酶抑制剂(TKIs) ● 核心获批VEGF-TKIs药物及临床应用 VEGF-TKIs为小分子口服药物，通过结合VEGFRs胞内的酪氨酸激酶结构域，抑制受体的自身磷酸化和下游信号传导，从信号通路的下游执行环节阻断其激活，具有口服便捷、可穿透血脑屏障、多靶点抑制的优势，是晚期肾癌、肝癌、甲状腺癌等实体瘤的一线核心治疗。根据靶点特异性，可分为高选择性VEGFR-TKIs和多靶点抗血管生成TKIs，后者同时抑制VEGFRs、PDGFR、c-KIT、FGFR、EGFR等多个促癌靶点，兼具抗血管生成+抑制肿瘤细胞增殖的双重效应。 ● VEGF-TKIs的核心作用特征 ①多靶点协同效应：除VEGFRs外，多数TKIs可抑制PDGFR(调控周细胞招募)、FGFR(旁路促血管生成因子受体)，不仅能抑制血管生成，还能阻断肿瘤细胞的增殖信号，适用于肿瘤细胞自身表达相关受体的癌症(如肾癌、肝癌)。 ②口服便捷性：相比单克隆抗体的静脉输注，TKIs为口服给药，显著提升患者的治疗依从性，更适合长期维持治疗。 ③血脑屏障穿透性：部分TKIs(如仑伐替尼、瑞戈非尼)可穿透血脑屏障，对脑转移肿瘤(如肺癌脑转移、胶质母细胞瘤)具有一定的治疗效果。 ④不良反应特征：常见不良反应为高血压、蛋白尿、手足皮肤反应、腹泻、乏力，多为1-2级，可通过剂量调整或对症治疗控制，3-4级严重不良反应发生率较低。非甾体抗炎药(NSAIDs) NSAIDs并非直接靶向VEGF或其受体，而是通过抑制环氧化酶-2(COX-2)，阻断花生四烯酸代谢为前列腺素E2(PGE2)，进而下调肿瘤细胞和基质细胞的VEGF表达，从上游转录层面减少VEGF的合成与分泌，属于间接抗VEGF疗法，具有价格低廉、口服便捷、毒性低的优势，主要作为辅助治疗与其他抗VEGF疗法或化疗联合使用。 ● 核心代表药物及作用机制 ①塞来昔布：选择性COX-2抑制剂，通过抑制COX-2活性，阻断PGE2的生成，进而抑制VEGF启动子的活性，下调VEGF-A的转录和表达，在胰腺癌、乳腺癌、结直肠癌中，可显著降低肿瘤组织的VEGF水平，减少血管生成。 ②吲哚美辛：非选择性COX抑制剂，同时抑制COX-1和COX-2，通过减少PGE2合成，下调VEGF表达，适用于晚期肿瘤的姑息辅助治疗，可缓解肿瘤相关疼痛并发挥轻度抗血管生成作用。 ③阿司匹林：低剂量(81mg/d)阿司匹林可通过抑制COX-1，减少血小板衍生的VEGF释放，同时抑制肿瘤细胞的增殖，流行病学研究显示，长期服用低剂量阿司匹林可降低结直肠癌、胃癌等消化道肿瘤的发病风险和转移率。 ● 临床应用特征 ①低剂量节律性给药：NSAIDs用于抗血管生成治疗时，需采用低剂量、长期节律性给药，避免高剂量导致的胃肠道溃疡、肾功能损伤等不良反应。 ②辅助治疗为主：单独使用NSAIDs的抗血管生成效果微弱，主要与贝伐珠单抗、VEGF-TKIs或化疗联合，用于消化道肿瘤、乳腺癌的辅助治疗或晚期姑息治疗。 ③化学预防作用：长期服用低剂量阿司匹林、塞来昔布可作为高风险人群(如结直肠癌家族史、息肉病史)的肿瘤化学预防药物，通过下调VEGF表达，抑制癌前病变的血管生成，阻止其向恶性肿瘤转化。其他新型靶向疗法：处于临床研究阶段的潜在策略除上述三类成熟疗法外，针对VEGF信号通路的新型靶向药物仍在临床研究中，主要聚焦于克服耐药、靶向特异性亚型/共受体、基因治疗等方向，为临床耐药患者提供新的治疗选择，核心研究方向包括： ● 抗NRP-1/2抗体：靶向VEGF的共受体NRP-1/2，阻断其与VEGF-A165的结合，增强抗VEGF疗法的效果，代表药物为OMN906，在非小细胞肺癌中与贝伐珠单抗联合显示出协同效应(I期临床)。 ● VEGF剪接变体靶向药物：靶向VEGF-A的抑癌剪接变体VEGF165b，通过上调其表达抑制VEGF165a的促血管生成作用，代表药物为SRPK1抑制剂(如SRPIN340)，可调控VEGF的剪接，增加VEGF165b的比例(临床前研究)。 ● 抗VEGF-C/D/VEGFR3抗体：靶向淋巴道转移的核心通路VEGF-C/D-VEGFR3，代表药物为利尼伐尼、凡德他尼，可特异性抑制肿瘤淋巴管生成，减少淋巴结转移，在乳腺癌、肺癌中显示出良好的抗转移效果(II期临床)。 ● VEGF基因治疗：通过腺病毒载体将VEGF165b的基因导入肿瘤细胞，使其持续表达抑癌剪接变体，抑制肿瘤血管生成，在结直肠癌小鼠模型中显示出显著的抑瘤效果(临床前研究)。 04 靶向VEGF信号通路的临床联合治疗策略单药抗VEGF疗法的临床疗效存在天花板效应：多数单药仅能延长患者的无进展生存期(PFS)，对总生存期(OS)的改善有限，且易产生耐药性。因此，联合治疗已成为靶向VEGF信号通路的临床主流策略，核心联合逻辑为协同作用、互补机制、克服耐药，目前临床最成熟、获益最显著的联合方案为抗VEGF+ICIs和抗VEGF+化疗，此外抗VEGF+放疗、抗VEGF+多靶点TKIs也在逐步应用于临床。抗VEGF+免疫检查点抑制剂(ICIs) 这是目前临床最具潜力、获批适应症最多的联合方案，二者具有双向协同、机制互补的核心特征，也是实现“血管正常化+免疫正常化”的核心策略，其协同机制已在基础研究和临床研究中得到充分验证。 ● 核心协同机制抗VEGF疗法为ICIs“铺路”：①通过血管正常化改善肿瘤氧供，减少缺氧诱导的免疫抑制；②下调TME中MDSCs、Tregs的招募，减少免疫抑制细胞；③上调血管内皮细胞的ICAM-1/VCAM-1表达，促进CD8+CTLs的浸润和活化。 ICIs增强抗VEGF疗法的效果：①通过激活抗肿瘤免疫，杀伤肿瘤细胞，减少VEGF的分泌；②抑制免疫检查点信号，增强CTLs对肿瘤血管内皮细胞的杀伤，进一步改善血管异常化；③减少肿瘤细胞的上皮-间质转化(EMT)，降低抗VEGF疗法诱导的转移风险。 ● 核心获批联合方案 ● 临床应用特征 ①适用于无驱动基因突变的晚期实体瘤(如肾癌、肝癌、子宫内膜癌、非小细胞肺癌)，为这类患者的一线标准治疗。 ②不良反应为抗VEGF不良反应+ICIs免疫相关不良反应的叠加，如高血压+免疫性肝炎/甲状腺炎，多为1-2级，可通过对症治疗控制。 ③对PD-L1高表达的患者获益更显著，但PD-L1低表达/阴性患者仍能从联合治疗中获益，无需严格的生物标志物筛选。抗VEGF+化疗这是临床最早获批、应用最广泛的联合方案，核心协同机制为抗VEGF疗法的血管正常化，提升化疗药物向肿瘤组织的递送效率，同时化疗可杀伤肿瘤细胞，减少VEGF的分泌，进一步增强抗VEGF效果，适用于化疗敏感型肿瘤(如结直肠癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌)。 ● 核心协同机制 ①抗VEGF疗法通过血管正常化，减少肿瘤间质液压力(IFP)，改善肿瘤血管的灌注和通透性，使化疗药物能够更高效地穿透血管内皮，进入肿瘤组织内发挥作用。 ②化疗药物杀伤增殖活跃的肿瘤细胞，减少肿瘤细胞VEGF的合成与分泌，降低TME中VEGF的浓度，缓解血管异常化，形成“化疗减瘤-减少VEGF-血管更正常-化疗药物递送更高效”的正反馈。 ③抗VEGF疗法可抑制化疗诱导的肿瘤血管再生，阻止肿瘤细胞的再增殖，减少化疗后的复发和转移。 ● 核心获批联合方案 ● 临床应用特征 ①适用于化疗敏感、增殖活跃的晚期实体瘤，需根据肿瘤类型选择标准化疗方案。 ②需严格控制化疗剂量和抗VEGF疗法的给药时机，避免过度化疗导致的骨髓抑制与抗VEGF的出血风险叠加。 ③对于晚期不可切除的肿瘤(如结直肠癌肝转移)，可通过“抗VEGF+化疗”实现肿瘤降期，为后续手术切除创造条件(转化治疗)。其他联合治疗策略 ● 抗VEGF+放疗 ①协同机制：抗VEGF疗法通过血管正常化改善肿瘤氧供，减少放疗抵抗的缺氧细胞，提升放疗的杀伤效果；放疗可杀伤肿瘤细胞，减少VEGF分泌，同时抑制肿瘤血管再生。 ②临床应用：主要用于局部晚期肿瘤(如非小细胞肺癌、食管癌、胶质母细胞瘤)的根治性放化疗同步治疗，或晚期肿瘤的姑息放疗，如贝伐珠单抗联合放疗用于胶质母细胞瘤的术后辅助治疗，显著延长PFS。 ● 抗VEGF+多靶点TKIs ①协同机制：针对抗VEGF疗法的旁路耐药机制(如FGFR、PDGFR激活)，联合靶向FGFR/PDGFR的TKIs，阻断旁路促血管生成信号，克服耐药。 ②临床应用：主要用于贝伐珠单抗/TKIs单药耐药的晚期患者，如瑞戈非尼联合阿昔替尼用于晚期肾癌耐药患者(II期临床)，显示出一定的疗效。 ● 抗VEGF+抗EMT药物 ①协同机制：抗VEGF疗法联合Snail/Twist抑制剂，从“抗血管生成+抑制转移”两个环节阻断肿瘤进展，减少抗VEGF疗法诱导的EMT和转移风险。 ②临床状态：目前处于临床前/早期临床研究阶段，代表药物为噻唑烷二酮类(如罗格列酮)，在结直肠癌小鼠模型中显示出显著的抗转移效果。 05 靶向VEGF临床治疗方案与管理不同癌症类型的靶向VEGF临床应用方案靶向VEGF信号通路的疗法已获批用于十余种实体瘤的治疗，不同癌症的治疗靶点、优选方案、治疗线别存在显著差异，核心取决于肿瘤的血管生成依赖性、化疗敏感性、免疫微环境特征，以下为临床最常见的8大癌症的标准化治疗方案(FDA/中国NMPA获批)。 ● 肾细胞癌：靶向VEGF疗法的“标杆癌种” 肾细胞癌(尤其是透明细胞癌)存在VHL基因突变，导致HIF-1α稳定表达，VEGF呈组成性高表达，对VEGF信号通路高度依赖，是靶向VEGF疗法的最敏感癌种，联合治疗为目前的一线标准。 ①一线治疗：抗VEGF-TKI+ICIs为金标准，优选阿昔替尼+帕博利珠单抗、仑伐替尼+帕博利珠单抗；体能状态较差的患者可选择单药VEGF-TKI(舒尼替尼、培唑帕尼)。 ②二线治疗：一线单药TKI耐药后，选择阿昔替尼单药或卡博替尼单药；一线联合治疗耐药后，选择瑞戈非尼单药或依维莫司+贝伐珠单抗。 ③晚期不可切除/转移性：以全身联合治疗为主，无需局部治疗，部分患者可通过联合治疗实现肿瘤降期后手术。 ● 肝细胞癌：从单药到联合的“治疗突破” 肝细胞癌的血管生成异常活跃，VEGF高表达，且免疫微环境为免疫抑制型，抗VEGF+ICIs的联合方案突破了肝癌单药治疗的瓶颈，成为目前的一线标准。 ①一线治疗：优选仑伐替尼+帕博利珠单抗、贝伐珠单抗+阿替利珠单抗；肝功能较差(Child-PughB级)的患者可选择单药索拉非尼/仑伐替尼。 ②二线治疗：一线单药耐药后，选择瑞戈非尼单药、卡博替尼单药；一线联合治疗耐药后，选择雷莫芦单抗+化疗(甲胎蛋白≥400ng/mL的患者)。 ③局部晚期：可选择抗VEGF+化疗+介入治疗(TACE)，实现局部与全身治疗的结合。 ● 结直肠癌：抗VEGF+化疗的“经典应用” 结直肠癌为化疗敏感型肿瘤，VEGF高表达与肿瘤转移、预后不良密切相关，抗VEGF+化疗为晚期结直肠癌的一线/二线标准，需根据RAS/BRAF基因突变状态选择方案。 ①一线治疗：RAS/BRAF野生型患者，优选贝伐珠单抗+FOLFOX/FOLFIRI；RAS/BRAF突变型患者，贝伐珠单抗联合化疗仍为优选(西妥昔单抗仅适用于野生型)。 ②二线治疗：一线贝伐珠单抗+化疗耐药后，可选择阿柏西普+FOLFIRI或雷莫芦单抗+FOLFIRI。 ③三线治疗：选择瑞戈非尼单药或呋喹替尼单药(中国获批)。 ④肝转移转化治疗：不可切除的肝转移患者，通过贝伐珠单抗+高强度化疗实现肿瘤降期，为后续手术切除创造条件。 ● 非小细胞肺癌：分亚型/驱动基因的“精准应用” 非小细胞肺癌(NSCLC)中，非鳞癌的VEGF表达水平显著高于鳞癌，且鳞癌的出血风险较高，抗VEGF疗法主要适用于非鳞癌、无EGFR/ALK等驱动基因突变的患者。 ①一线治疗：无驱动基因突变的非鳞癌患者，优选贝伐珠单抗+培美曲塞+铂类(化疗)或贝伐珠单抗+阿替利珠单抗+铂类(化疗+ICIs)。 ②二线治疗：一线治疗耐药后，可选择雷莫芦单抗+多西他赛或单药VEGF-TKI(仑伐替尼、阿昔替尼，临床研究)。 ③鳞癌患者：因出血风险高，禁用贝伐珠单抗，可选择单药VEGF-TKI(如阿昔替尼)联合ICIs(临床研究)。 ● 胶质母细胞瘤：抗VEGF疗法的“重要适应症” 胶质母细胞瘤为高度血管化肿瘤，VEGF高表达导致肿瘤血管异常化，脑水肿严重，贝伐珠单抗为复发胶质母细胞瘤的标准治疗，可显著缓解脑水肿和临床症状。 ①术后辅助治疗：优选替莫唑胺+放疗+贝伐珠单抗，显著延长PFS。 ②复发治疗：单药贝伐珠单抗或贝伐珠单抗+纳武利尤单抗，可显著缓解头痛、呕吐等脑水肿症状，提升患者的生活质量。 ③特点：贝伐珠单抗虽能显著延长PFS，但对OS的改善有限，主要用于缓解症状、控制肿瘤进展。 ● 卵巢癌：抗VEGF+化疗的“维持治疗核心” 卵巢癌为化疗敏感、易复发的肿瘤，VEGF高表达与肿瘤复发、腹膜转移密切相关，抗VEGF疗法为晚期卵巢癌的一线维持治疗和复发治疗的核心。 ①一线治疗：贝伐珠单抗+紫杉醇+卡铂化疗，化疗结束后继续贝伐珠单抗维持治疗(12个周期)，显著延长PFS，减少复发。 ②复发治疗：铂敏感复发患者，选择贝伐珠单抗+化疗；铂耐药复发患者，选择单药贝伐珠单抗或仑伐替尼+帕博利珠单抗。 ● 子宫内膜癌：抗VEGF+ICIs的“优选方案” 子宫内膜癌的VEGF高表达与肿瘤浸润、转移密切相关，且多数患者的免疫微环境为PD-L1高表达，抗VEGF+ICIs为晚期子宫内膜癌的一线标准治疗。 ①一线治疗：优选仑伐替尼+帕博利珠单抗，ORR达46%，显著延长PFS和OS。 ②二线治疗：一线治疗耐药后，选择贝伐珠单抗+化疗或单药VEGF-TKI。 ● 胃癌/胃食管结合部腺癌：抗VEGF的“后线应用” 胃癌的VEGF表达水平中等，化疗敏感性一般，抗VEGF疗法主要用于晚期胃癌的二线/三线治疗，一线治疗仍以单纯化疗为主。 ①二线治疗：优选雷莫芦单抗+紫杉醇，为晚期胃癌的标准二线方案，显著延长OS。 ②三线治疗：选择瑞戈非尼单药或阿帕替尼单药(中国获批)。靶向VEGF疗法的临床疗效与获益特征 ● 核心临床获益指标靶向VEGF疗法的临床获益主要体现在无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)，部分联合方案可显著改善总生存期(OS)，同时能提升患者的生活质量(如缓解肿瘤相关疼痛、脑水肿、腹水)。 ①单药疗法：主要延长PFS，对OS的改善有限，如贝伐珠单抗单药用于复发胶质母细胞瘤，PFS延长3-4个月，但OS无显著改善。 ②联合疗法：抗VEGF+ICIs/化疗可同时延长PFS和OS，如阿昔替尼+帕博利珠单抗用于晚期肾癌，中位OS达45.7个月，较单药舒尼替尼(27.7个月)显著提升。 ③转化治疗获益：对于不可切除的局部晚期肿瘤(如结直肠癌肝转移、肝癌)，抗VEGF+化疗可实现肿瘤降期，使部分患者获得手术切除的机会，显著提升根治率。 ● 获益人群的筛选特征并非所有癌症患者都能从靶向VEGF疗法中获益，目前临床虽无统一的预测性生物标志物，但以下特征的患者获益更显著： ①肿瘤组织VEGF高表达：通过免疫组化检测肿瘤组织的VEGF-A/VEGFR2表达，高表达者对疗法更敏感。 ②肿瘤高血管化：通过影像学(如增强CT/MRI)评估肿瘤的血供，高血供、强化明显的肿瘤获益更显著； ③无VEGF通路旁路激活：无FGFR、PDGFR、Angiopoietin等旁路促血管生成因子的激活，避免耐药。 ④体能状态良好：ECOG评分0-1分的患者，能耐受联合治疗的不良反应，获益更显著。 ⑤肝功能/肾功能正常：抗VEGF疗法主要通过肝脏/肾脏代谢，肝肾功能正常的患者能保证药物的有效浓度，且不良反应发生率更低。 ● 核心耐药类型：为原发性和获得性，涉及肿瘤细胞内在、微环境及宿主因素，核心机制包括： ①肿瘤基因组改变：p53失活降低肿瘤细胞对缺氧诱导凋亡的敏感性，上调HIF-1稳定性；STK11基因突变(导致LKB1缺失)与非小细胞肺癌患者贝伐珠单抗治疗预后不良相关。 ②旁路促血管生成通路激活：治疗诱导的缺氧可上调FGF、HGF、IL-6等其他促血管生成因子，或激活DLL4/Notch信号，补偿VEGF通路抑制后的功能缺失。 ③非血管生成依赖的血管获取方式：肿瘤通过血管共选择(利用原有正常血管)、血管拟态、血管生成拟态等非VEGF依赖机制获取血供，规避治疗作用。 ④微环境与宿主因素：雌激素可驱动非小细胞肺癌对贝伐珠单抗的耐药；周细胞覆盖增加、MDSCs招募、缺氧诱导自噬等也会削弱治疗效果。 ● 临床应对策略 ①更换作用机制不同的抗VEGF药物：贝伐珠单抗耐药后，更换为VEGF-TKI(如阿昔替尼)或融合蛋白(如阿柏西普)。 ②联合旁路靶点抑制剂：FGFR激活耐药后，联合FGFR抑制剂(如培米替尼)；PDGFR激活耐药后，联合PDGFR抑制剂(如伊马替尼)。 ③切换为联合治疗方案：单药耐药后，从单药治疗切换为抗VEGF+ICIs/化疗，通过协同机制克服耐药。 ④联合表观遗传调节剂：组蛋白去乙酰化酶抑制剂(如帕比司他)可逆转表观遗传修饰导致的耐药，增强抗VEGF疗法的效果(临床研究)。靶向VEGF疗法的临床安全性与不良反应管理靶向VEGF疗法的不良反应主要源于对正常血管内皮细胞的轻微抑制，因药物对肿瘤血管的选择性高于正常血管，故不良反应多为轻至中度，可通过剂量调整、对症治疗、停药控制，核心不良反应为血管相关不良反应，少数为免疫相关/胃肠道不良反应。 ● 核心不良反应及发生率 ● 不良反应的核心管理原则 ①定期监测：治疗期间定期检测血压、尿常规、肝肾功能、凝血功能，每2-4周一次，及时发现早期不良反应。 ②剂量调整：出现3级不良反应时，暂停治疗，待不良反应降至1-2级后，减量恢复治疗；出现4级不良反应时，永久停药。 ③对症治疗：高血压给予降压药(如ACEI/ARB类)；蛋白尿给予保肾药物(如百令胶囊)；手足皮肤反应给予保湿霜、糖皮质激素软膏。 ④禁忌人群：有严重出血史、活动性胃溃疡、脑血管疾病、未控制的高血压的患者，禁用抗VEGF疗法；鳞癌患者禁用贝伐珠单抗(出血风险高)。靶向VEGF信号通路治疗的未来发展方向靶向VEGF信号通路的治疗已从“单纯抗血管生成”向“血管正常化+免疫重塑+抗转移”的多维度治疗升级，未来的研究核心将围绕克服耐药、精准筛选、新型药物开发、个体化治疗展开，核心发展方向包括： ● 开发新型高特异性靶向药物：聚焦于VEGF-C/D-VEGFR3、NRP-1、VEGF剪接变体等靶点，开发更具特异性的抗体/TKIs，实现“抗血管生成+抗转移”的双重效应。 ● 探索预测性生物标志物：通过多组学(基因组、转录组、蛋白组)筛选能精准预测抗VEGF疗法获益的生物标志物(如VEGF165b/VEGF-A比值、HIF-1α表达、FGFR扩增)，实现获益人群的精准筛选。 ● 优化联合治疗方案：探索“抗VEGF+ICIs+化疗+放疗”的四药联合方案，以及“抗VEGF+代谢调节剂”(如糖酵解抑制剂)、“抗VEGF+抗EMT药物”的新型联合方案，进一步提升疗效。 ● 个体化剂量与给药时机：通过影像学(如动态增强CT)评估肿瘤的血管正常化程度，制定个体化的药物剂量和给药时机，避免过度治疗导致的耐药和不良反应。 ● 结合人工智能与系统生物学：利用人工智能和3D建模，预测肿瘤微环境与VEGF信号通路的相互作用，优化药物设计和联合治疗方案，提升治疗的精准性和有效性。抗体发现服务 & 产品 01 羊驼免疫&骆驼免疫—自建现代化养殖农场 02 万亿级天然抗体库产品—轻松DIY科研抗体关于仁域生物成都仁域生物成立于2019年1月，是一家专注基因工程抗体技术和天然抗体库开发的公司，拥有优化的噬菌体展示抗体库技术和现代化的骆驼/羊驼养殖免疫基地。公司主营业务： ◆ 全人源/纳米抗体定制；◆ 噬菌体展示抗体库定制； ◆ 多肽/多肽库定制；◆ 羊驼/骆驼免疫服务； ◆ 文库相关产品经销商。 protocol 获取 / 产品咨询邮箱｜find@renyubio.com 电话｜19136178673 地址｜成都市经开区科技产业孵化园关注我们，小编将持续更新相关内容～参考文献 Lee C, Kim MJ, Jung E, Zhang J, Kameshwar VH, Oh N, Kumar A, Lee HW, Li X, Kim Y. 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超长效蛋白质/小分子眼内植入平台--ELUTYX Hydrogel Technology

2026年2月17日眼科生物制药公司 Ocular Therapeutix, Inc宣布，其在研候选药物 AXPAXLI（研发代号 OTX‑TKI）用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性的 SOL-1 III期优效性临床试验取得积极核心结果，相较于单次给药的阿柏西普（2mg）头对头临床试验中，AXPAXLI 在湿性年龄相关性黄斑变性治疗中具有优效性。候选药物 AXPAXLI的活性成分是阿昔替尼（Axitinib），是一种具有抗血管生成特性的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitors, TKIs）可全面抑制所有 VEGF 亚型，并能不同程度地调控与视网膜疾病相关的其他信号通路，包括血小板衍生生长因子受体通路，参与周细胞的增殖、存活与迁移。口服阿昔替尼临床常用于肾细胞癌等，是一种光谱的抗癌药， Ocular在其作用机理下，应用于眼科植入治疗湿性年龄相关性黄斑变性并选择采用 505 (b)(2) 提交新药审批。 OTX‑TKI除了活性药物阿昔替尼外，另一关键部分是其缓释聚合物递送系统（生物可吸收水凝胶），通过玻璃体腔注射实现长效、稳定的药物释放。该技术名为：ELUTYX Hydrogel Technology。ELUTYX ™具有高度的可调节性能够通过改变化学交联密度和聚合网络结构，精确控制材料在生物体内的降解速度和药物释放动力学。该技术通过精确的化学反应形成稳定的共价键，从而保证了眼部复杂的生理环境中具有可预测的降解动力学机械和稳定性。 ELUTYX ™的结构基础是4臂或8臂的PEG分子，其平均分子量在 10,000 至 60,000 道尔顿之间，这种多臂结构相比线性PEG具有更高的官能团密度，能够在交联过程中形成更致密的网格结构，通过对水凝胶的网状结构的扩散阻力（Diffusion Damage）和降解速率（Degradation Rate）的精密控制，将药物释放周期设计成不同的周制剂或月制剂。 ELUTYX的核心多臂PEG（branched PEG）与多功能交联剂（最典型的是三赖氨酸 trilysine，含多个伯胺基）通过共价化学反应快速交联成三维网状结构（图1）。多臂PEG末端带有亲电基团（如琥珀酰亚胺酯 NHS-ester，例如succinimidyl glutarate SG或succinimidyl adipate SAP）；三赖氨酸（小分子，带4个胺基）作为亲核基团；生理条件下（pH 7-8左右、体温37°C、水存在时）自发快速发生（几秒到几分钟内凝胶化，无需光照或酶）交联反应（胺-酯亲核酰基取代反应）。 PEG-NHS + 胺（trilysine）→ →形成酰胺键（amide bond）+ 释放N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）副产物。反应结果为：PEG臂之间形成共价交联网络，像分子级筛网，水合后变成高含水量（>90%）的柔软水凝胶。图1 ELUTYX ™交联网状结构示意图2 水凝胶注射至玻璃体状态 ELUTYX ™反应前把药物颗粒（micronized drug particles或PLGA微球）混入前体溶液中，注射或植入至局部后迅速发生交联形成柔软的水凝胶沉积物，交联时药物就被“锁”在网状结构里。PEG的臂数、分子量、酯键类型决定交联密度和降解速度（几天到几个月）。交联后网状结构密度的大小决定了药物释放速率的快慢。早期药物通过水凝胶的亲水孔隙缓慢扩散出来，随后水凝胶的酯键逐步水解网状结构逐渐松散更多药物被释放出来，凝胶水解成的小分子片段（PEG碎片 + 代谢物）完全生物吸收，无酸性微环境、无残留。 OTX-TKI只需通过25号针头进行单次注射，属于门诊玻璃体腔注射。聚合物的优势在于9个月后会完全降解，最终释放游离药物。因此若在眼内观察到聚合物残留，即表明药物尚未释放完毕——这与以往使用的聚合物形成鲜明对比。例如地塞米松药物中的聚合物持续时间超过药物本身，因此可能观察到植入物仍存在于眼内，但药物早已耗尽，这样视网膜专科医生难以判断何时需要为患者重新给药。而OTX-TKI不同，只要可见植入物，就意味着药物仍在释放，仍具活性。当植入物消失时，药物也随之耗尽，这样便知何时需要重新注射。除小分子外，该公司US8563027B2和WO2024215661A1等专利将该项技术应用范围扩展至蛋白质、RNA片段、生长因子、抗体、酶、激素基因和寡核苷酸等。专利WO2024215661A1中描述了Example 7（Bevacizumab ≈2个月）和Example 9（IgG up to 2 months），说明单抗和IgG也可在该技术下缓慢释放。图3 ELUTYX ™搭载不同分子药物声明：如有错误，烦请指正，谢谢

100 项与阿昔替尼相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D03218	阿昔替尼	L01XE17	DB06626

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
转移性肾细胞癌	中国	Pfizer Europe MA EEIG	2025-04-22
不可切除的肾细胞癌	中国	Pfizer Europe MA EEIG	2025-04-22
肾细胞癌	日本	Pfizer Japan, Inc.	2012-06-29
晚期肾细胞癌	美国	PF Prism CV	2012-01-27

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
非增殖性糖尿病视网膜病变	临床3期	美国	Ocular Therapeutix, Inc.	2025-11-17
湿性年龄相关性黄斑变性	临床3期	美国	Ocular Therapeutix, Inc.	2024-01-29
湿性年龄相关性黄斑变性	临床3期	阿根廷	Ocular Therapeutix, Inc.	2024-01-29
局部晚期肾细胞癌	临床3期	英国	-	2016-08-16
恶性实体肿瘤	临床3期	捷克	Pfizer Inc.	2015-09-15
晚期癌症	临床3期	德国	Pfizer Inc.	2011-11-01
晚期癌症	临床3期	意大利	Pfizer Inc.	2011-11-01
晚期癌症	临床3期	西班牙	Pfizer Inc.	2011-11-01
晚期癌症	临床3期	英国	Pfizer Inc.	2011-11-01
神经内分泌癌	临床3期	德国	Pfizer Inc.	2011-11-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04698213 (Tide-A, ASCO_GU2026)	临床3期	转移性肾细胞癌	824	Intermittent Axitinib+Avelumab	繭遞衊簾範鏇網製窪製(齋壓憲簾窪艱廠遞鹽願) = 簾淵範襯簾襯艱憲鬱網齋網醖醖膚築範構選醖 (窪淵鏇鏇觸醖蓋鹽壓構 )	不佳	2026-02-26
ASCO_GU2026	N/A	肾细胞癌一线	632	Pembrolizumab-axitinib (PA)	廠繭廠鑰窪夢製壓鏇鹽(遞觸糧選齋壓淵淵襯積) = 襯醖衊鬱膚廠窪餘鏇製襯齋鏇襯壓繭鹹範餘膚 (鏇築築構餘獵淵鬱積餘 ) 更多	积极	2026-02-26
				Pembrolizumab-lenvatinib (PL)	廠繭廠鑰窪夢製壓鏇鹽(遞觸糧選齋壓淵淵襯積) = 簾網餘鏇製遞願積憲鹹襯齋鏇襯壓繭鹹範餘膚 (鏇築築構餘獵淵鬱積餘 ) 更多
NCT06223958 (SOL-1, Company_Website) 人工标引	临床3期	湿性年龄相关性黄斑变性	344	AXPAXLI 0.45mg	襯願獵糧蓋選鹽鹽窪鹽(鏇獵衊鏇簾網廠構淵積) = 憲襯蓋糧廠繭網觸淵鬱廠壓鹽鬱願顧網繭繭遞 (齋鏇繭鏇糧壓窪蓋鏇襯 ) 达到更多	优效	2026-02-17
				aflibercept (2 mg)	襯願獵糧蓋選鹽鹽窪鹽(鏇獵衊鏇簾網廠構淵積) = 網醖鏇製鏇築夢蓋網憲廠壓鹽鬱願顧網繭繭遞 (齋鏇繭鏇糧壓窪蓋鏇襯 ) 达到更多
ESMO_ASIA2025	N/A	转移性肾细胞癌一线	194	IO-IO (nivolumab + ipilimumab)	網夢齋醖鏇鑰鹹簾鹹窪(顧廠製鹹糧膚鬱蓋積艱) = 襯顧淵築獵構衊範壓廠製鬱獵築醖衊網願顧憲 (廠製選顧構膚遞繭範餘, 1.0 ~ 55.9) 更多	积极	2025-12-05
				IO-TKI (pembrolizumab + axitinib or lenvatinib or nivolumab + cabozantinib)	網夢齋醖鏇鑰鹹簾鹹窪(顧廠製鹹糧膚鬱蓋積艱) = 鏇夢願膚繭壓積範築淵製鬱獵築醖衊網願顧憲 (廠製選顧構膚遞繭範餘, 1.0 ~ 45.2) 更多
ASN2025	N/A	晚期肾细胞癌一线	886	Axitinib plus Avelumab	選網膚衊鬱繭鏇醖窪衊(衊製醖繭積鏇網鑰獵網) = 範襯繭鹽鬱淵選夢觸網鹽艱衊齋淵願蓋醖鑰遞 (製築窪構獵壓顧醖築衊 ) 更多	积极	2025-11-08
				Sunitinib	夢夢網憲鹽餘遞蓋窪齋(願選膚構簾遞鹹製觸膚) = 鑰構獵獵積襯觸廠淵選鬱憲窪鏇觸夢顧願衊衊 (憲糧鹹獵憲衊窪繭壓襯 )
NCT04370509 (CTgov)	临床2期	转移性肾细胞癌 \| 晚期肾细胞癌 \| 肾细胞癌 ... 更多	6	Cytoreductive Nephrectomy (CN)+Pembrolizumab	鏇衊鏇積夢簾鏇構築衊 = 齋廠鹽築夢鬱觸鑰製壓鑰觸壓繭願壓窪糧蓋餘 (鏇獵構範糧積鬱醖範糧, 鹽觸鹽蓋膚獵鏇鹹蓋簾 ~ 醖襯壓糧夢齋鹹廠壓窪) 更多	-	2025-11-05
NCT02684006 (JAVELIN Renal 101, ESMO2025)	临床2/3期	转移性肾细胞癌 sMAdCAM-1	1,051	Avelumab + Axitinib	壓網糧膚廠衊廠餘醖觸(鑰簾憲顧積淵鹹鹽鑰夢): HR = 0.59 (95.0% CI, 0.41 ~ 0.85), P-Value = 0.004 更多	积极	2025-10-17
				Sunitinib
NCT02684006 (JAVELIN Renal 101, ESMO2025)	临床3期	肾细胞癌 \| 非小细胞肺癌	824	Atezolizumab	選艱鹹壓遞糧製膚鹽構(窪顧糧醖鹹遞繭衊醖積) = 壓夢遞憲顧繭繭壓淵淵鑰簾鑰簾鹹餘夢願願積 (夢艱範鹹齋範壓蓋獵築, 22 ~ 33)	积极	2025-10-17
JAVELIN Renal 101 (ESMO2025)	临床3期	肾细胞癌一线	50	ICI+VEGF TKI	觸廠鑰鏇鑰顧鬱廠繭遞(淵糧網廠廠遞繭淵齋網) = ER pts had significantly higher circulating levels of the pro-inflammatory cytokines IL1-Beta (p=0.033) 襯夢顧獵觸簾艱糧範鏇 (鑰繭範顧鏇艱夢醖構繭 ) 更多	积极	2025-10-17
				ICI+VEGF TKI (pts with PD)
NCT03990571 (ESMO2025)	临床2期	腺样囊性癌 NOTCH1 mutations \| MYC upregulation \| TP63 upregulation	22	Axitinib plus Avelumab	獵積餘獵繭糧積廠繭鹹(願觸醖襯齋選鏇積構願) = 膚憲範積襯淵鹽齋範範選窪遞觸積製製醖蓋積 (觸鬱餘醖築衊築構鬱淵 )	积极	2025-10-17