Axitinib

2025年12月12-14日，第十五届上海泌尿肿瘤学术大会在上海正式召开。大会紧扣“精准融合·智能引领”主题，邀请国内外领域知名专家学者进行深入探讨和交流，深度解析了近一年国内外泌尿肿瘤领域的颠覆性进展，并借此会议平台进一步强化了人工智能时代的多学科协作与转化研究。 会中，四川大学华西医院曾浩教授接受中国医学论坛报专访，就团队在非透明细胞肾癌领域的探索方向和研究及实践成果进行了深入阐述。 专家访谈 团队在非透明细胞肾癌领域的探索实践和成果 我们团队从2017年开始聚焦于非透明细胞肾癌（nccRCC）的临床转化和研究探索，主要围绕临床问题开展了以下四个方面的尝试。 非透明细胞肾癌的临床诊断 nccRCC的诊断仍存在较大临床困惑。许多患者是在手术后才明确其具体亚型，如果能在影像学或术前检查中有所提示，这将对外科或肿瘤科医生制定合理的手术及治疗策略大有助益。因此，我们首要的侧重点是探索如何通过影像检查手段的调整、更新等探索，在术前或治疗前就预测肾脏肿瘤的可能亚型，从而决定手术策略——是行肾部分切除术还是根治性切除术；根治术是否需要同期行淋巴结清扫；部分切除术是否需扩大切缘等。目前这部分探索挑战很大，我们正尝试从逐个亚型着手解决问题。 非透明细胞肾癌的病理诊断 尽管全球诊疗都追求诊疗同质化，但对于像非透明细胞肾癌这类发病率较低的肿瘤，无论是病理科医生还是临床医生，经验都相对不足。因此，我们团队与病理科团队合作，在非透明细胞肾癌的病理诊断、分子病理、基因检测及人工智能应用方面做了诸多探索。例如，我们聚焦的FH缺陷型肾细胞癌，通过常规病理诊断的准确率约为70%。但通过我们发现的新分子标记物及建立的人工智能模型，目前对该亚型的病理诊断准确率已可高达95%以上。精准治疗必须以精准诊断为前提，所以这项成果是一个非常积极的进展。 外科治疗在非透明细胞肾癌领域的应用场景和价值 我们通过前期的转化研究，对于原发病灶的减瘤手术、可切除转移灶的外科手术，以及不可切除但可行局部治疗的转移灶，均进行了较大样本量的临床实践，并取得了良好疗效。据我们中心的数据显示，接受原发灶和转移灶局部治疗的非透明细胞肾癌患者总体生存时间可接近60个月，这一数据已达到甚至超越了透明细胞肾癌患者的总体生存时间改善。 非透明细胞肾癌系统化治疗的精准治疗策略 迄今为止，非透明细胞肾癌治疗策略大多沿用透明细胞肾癌的方案，这对患者的临床获益存在限制。因此，我们正依据不同的驱动基因和病理类型，对各类非透明细胞肾癌开展一系列临床研究。目前最先获得突破的是众所周知的FH缺陷型肾细胞癌，它是一种免疫“热”肿瘤。我们通过阿昔替尼联合信迪利单抗的靶免联合方案，使转移性FH缺陷型肾细胞癌患者的中位总生存期从原来的不足13个月，延长至目前超过40个月；中位无进展生存期也从不到8个月延长至接近20个月。我们相信，在国内多家中心的共同努力下，这类临床探索将持续推进，未来有望针对不同病理亚型，解析并确立其精准的系统治疗方案。 减瘤性肾切除术在转移性非透明细胞肾癌患者中的当前价值与定位 尽管我们在非透明细胞肾癌系统化治疗方面进行了一系列探索，但包括透明细胞肾癌在内的所有现行标准系统治疗，其疗效仍然有限。大部分患者在接受治疗约两年后会出现疾病进展。如何进一步改善和延长患者总生存期，甚至达到临床治愈，是我们共同的目标。 在缺乏更优系统治疗方案的情况下，局部治疗的价值就凸显出来。对于肾癌而言，减瘤性肾切除术的主要目的在于减少肿瘤负荷，降低原发灶产生的、可能影响系统治疗效果的细胞因子，从而为系统治疗更好地保驾护航，同时缓解患者的局部症状。这个原理在当前靶免联合治疗时代与过去的细胞因子治疗时代是相通的。对于非透明细胞肾癌尤其如此，因其整体疗效虽近年有所改善，但仍落后于透明细胞癌。在系统治疗保障不足的前提下，强化局部治疗，无疑能为患者带来更多获益。此外，非透明细胞肾癌患者更年轻（中位发病年龄约40岁，而透明细胞癌约65岁），他们对治疗的需求更旺盛，身体状况也更允许我们在合适的时机采取更积极的治疗措施。 因此，我们团队针对非透明细胞肾癌人群，会根据其侵袭性制定不同的外科策略。对于侵袭性较低、性质温和的亚型，外科治疗可能相对保守，因其首次根治性治疗后复发转移风险较低。而对于侵袭性较高、且病灶在技术上可切除的肿瘤，我们会在全面评估患者情况后，联合病理科、影像科、核医学科等多学科团队，通过多种影像手段综合评估所有可切除病灶，继而开展适宜的局部治疗。这些局部治疗包括手术、放疗以及冷冻、射频消融等微创治疗。通过这种综合治疗模式，再结合患者的基因突变检测、转录组学分析等结果，制定个体化的治疗策略，使患者获得更佳疗效。 在非透明细胞肾癌领域，除了减瘤性肾切除术，还有哪些方向值得探索？ 以FH缺陷型肾细胞癌或TFE3重排型肾癌为例，即可知非透明细胞肾癌的确非常复杂。我们中心已对FH缺陷型肾细胞癌进行了分子分型，目前至少可划分为三种亚型，它们的分子特征截然不同。 虽然目前普遍认为FH缺陷型肾细胞癌是免疫“热”肿瘤，但我们在分析中依然观察到了明显的免疫“荒漠”亚型。因此，我认为未来的首要方向，是基于个体逐一解析非透明细胞肾癌患者的分子特征，并依据此制定精细化的治疗方案。其次，在分析过程中，我们可能会发现一些潜在的靶点、组学特征或分子标记，为相关靶向药物的出现提供可能。因此，未来我们应该在药物研发方面加大探索力度，在我们能够进行有效分子分型的大背景下，为每位具有特定分子特征的患者匹配相应的治疗药物。 专家简介 曾浩 四川大学华西医院 泌尿外科副主任、教授、博士生导师 中华医学会泌尿分会青年委员会委员兼秘书长 中华医学会泌尿分会肿瘤学组委员 中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤整合康复专委会  副主任委员 中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会少见肾癌协作组 组长  中国抗癌协会泌尿肿瘤专委会  委员 中国医疗保健国际交流促进会泌尿健康促进分会委员兼副秘书长/青年委员会副主任委员 CSCO前列腺癌/CSCO尿路上皮癌/CSCO肾癌专家委员会委员 国家卫生健康委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会 委员 四川省泌尿外科专委会常务委员 四川省泌尿外科专委会肿瘤学组副组长 四川省肿瘤（精准治疗）学会泌尿生殖肿瘤专委会主任委员 四川省抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会 副主任委员 2019/2022版/2024版 CUA前列腺癌指南编写组  编委/秘书 2021-2025版 CSCO尿路上皮癌指南/前列腺癌/肾癌编写组 编委 四川省“卫生健康英才计划”首席专家 第15批四川省学术和技术带头人 先后主持国家自然科学基金项目7项，以第一或通讯作者在JAMA Oncol, Nature Commun, Cancer Res，Clin Cancer Res, Genome Med, BMC Med, Modern Pathol, J Urol, The FASEB Journal, Neoplasia, Oncologists, The Prostate, BJUI等国际知名杂志发表论著超120篇。 审阅 | 四川大学华西医院 曾浩 整理 | 中国医学论坛报今日肿瘤

背 景 通常，具有生物活性的分子从首次合成到作为有效的配方药物推向市场需要8-12年，有时甚至更长。这一过程通常分为两个主要阶段：（1）研究和发现（2）开发。 药品开发过程如图1所示，包括临床前和临床阶段。尽管制药公司对临床前阶段的处理方法可能有所不同，但由于监管要求，各地对临床阶段的处理都非常相似,在临床前阶段收集足够的数据来编制临床试验申请。在开发阶段的整个生命周期中，都可能需要固态化学及结晶研究，以及进行固态形式的选择。 图1. 药品及其相关固态研究的典型开发流程 多晶型现象在小分子药物中极为常见。文献记载显示，小分子有机化合物（分子量<600 g mol–1）中真实多晶型的发生率介于32%至51%之间。若将溶剂化物纳入统计范围，则分别有56%和87%的化合物具有多种固态形式。固态形式是结晶产品的关键质量属性,在原料药及制剂生产储存过程中出现的固态形式不一致现象可能引发严重后果。理解药物固态行为并审慎选择最佳固态形式进行开发至关重要。  活性药物组分（API）的固态形式，包括多晶型(包括溶剂合物，水合物等)，无定形，盐型以及共晶，如图2所示。它能够以游离态，盐或共晶的形式存在，同时游离态，盐或共晶还可能存在多晶型。不同的固态形式具有不同的物理化学性质，这是由于不同的晶体结构中存在不同的分子间和分子内相互作用，不同的多晶型具有不同的自由能，因此具有不同的物理化学性质。如化学稳定性，吸湿性，溶解性，溶出速率，粉体性质，可生产性，生物利用度等等，如图3所示。 图2. 各种固态形式示意图 图3. 不同的固态形式可能不同的性质  固态形式选择 药物固态形式的选择，目的是确定最适合临床前研究、临床试验及最终商业化产品的固态形式。在确定药物形式以启动毒理学研究和I期临床实验之前，选择合适的固态形式也至关重要。在临床开发阶段更换固态形式不是理想的选择，但随着工艺的优化，产品质量提高，有时会出现新的更稳定晶型，或在开发阶段需要增加溶解度，增强稳定性，改善加工性能等需求，更换固态形式无法避免。但固态形式的更换需要符合监管，法规要求，因此需要进行桥接研究。随着项目的推进，后期更换固态形式，由于需要进行药代动力学桥接研究，成本将会很高昂。因此可见，固态形式的充分筛选在新药开发早期阶段具有重要作用。在新药开发进程中，做好充分固态形式研究以及确定开发的优势固态形式，能够加快整个研究进程，节约时间和成本。 关于固态形式的选择，ICH Q6A的决策树#4提供了直接的监管指导。在新药研发中，其决策的核心主要包括这几个维度： （1）理化性质：不同的固态形式的溶解度，溶出速率，物理/化学稳定性，吸湿性等关键性质如何？一般选择热力学最稳定的晶型，降低在后续生产及储存中发生晶型转变的风险。若需要选择亚稳晶型或无定形提升生物利用度，需有有效控制手段。 （2）生物利用度：固态形式是否能够满足体内暴露水平？溶出行为是否满足要求？对于低溶解度的药物，可以通过盐型/共晶，无定形固体分散体等方式提高溶解度。 （3）可生产性：固态形式是否可放大生产且可控？选择的固态形式要确保工艺上能够稳定生产。 （4）知识产权。 对于创新药，核心是筛选出在整个产品生命周期中都能保持稳定的优势晶型。  案例 Axitinib (阿昔替尼)是由辉瑞公司研发的治疗肾细胞癌药物，该原料药以血管内皮生长因子（VEGF）为靶点，通过阻断肿瘤血管生成（血管供应组织的形成）来阻止癌细胞的生长和增殖。阿昔替尼片原研最早于2012年1月经FDA批准在美国上市。2015年4月，阿昔替尼片原研获批在中国上市，商品名：英立达。 图4：Axitinib (阿昔替尼)结构式 Axitinib 在临床前和临床阶段都进行了系统的多晶型研究，且晶型研究很深入。目前报道一共发现72种晶型，包含5个无水合物和67个溶剂/水合物。 在临床前开发阶段，对阿昔替尼进行了两轮多晶型筛选研究。这些早期研究表明阿昔替尼具有高度多态性。此外，初步的盐型筛选研究获得的盐型具有吸湿性且同样存在多晶型。因此，决定以游离态的形式推进开发。早期开发研究中，共发现7种晶型，包括三种无水晶型，一种水合物和若干溶剂合物。其中无水物Form IV具有优良的物理和化学性质，被选作开发的固体形态。该晶型在无水物中熔点最高，且不吸湿。因此，无水晶型Form IV被确认为一种具有可靠开发性及稳定性的固体形态，其固态性质均符合要求，被用于早期临床研究。 随后，使用无水晶型Form IV作为起始原料又扩大了多晶型筛选范围，发现了20多种新的晶型，大部分为溶剂合物。在早期研发和早期临床试验阶段，DS和DP都已经能够成功生产。但是，由于阿昔替尼具备高度多态性，且早期多晶型筛选基于有限的溶剂种类，可能导致对多晶型的认知不足，无法充分确信晶型Form IV为最低能态。因此，又开展了更全面的多晶型筛选，进一步确认晶型Form IV是否是适合商业化的低能态形式。使用Form IV和Form IX作为起始物料又进行了两轮多晶型筛选，未发现新的多晶型。但是在后续的结晶工艺开发中，发现了新晶型Form XXV，这是在之前的任何一个多晶型筛选里都没有发现的。作者推测是杂质的影响，特别是钯的残留，可能抑制了Form XXV的成核。经过证明，Form XXV是热力学更稳定的晶型。此后，又对Form XXV进行了多次多晶型研究，发现了大量溶剂合物，没有发现新的无水晶型。此时虽然有信心认为Form XXV是阿昔替尼的热力学稳定形式，但后来在开发过程中发现了另一种更稳定的无水晶型Form XLI，也是阿昔替尼商业化产品的最终形式。 表1.Axitinib固体形态汇总 表2. Axitinib无水形态的热性质及计算密度  总结 本案例中，多晶型筛选非常全面，同时由于API具有复杂的多态性，且易形成溶剂化物，故多晶型筛选及工艺开发具有很大挑战性。多晶型筛选在整个药物开发阶段都在进行，且在后期不断发现新的更稳定晶型，体现了多晶型筛选的重要性。同时该案例中采用的大量非常规筛选方法，以及固态形式选择和研究思路都值得借鉴与学习。 撰稿 | 药石科技 药物晶体工程部 参考文献 [1] Polymorphism in the Pharmaceutical Industry: Solid Form and Drug Development[M]. John Wiley & Sons, 2019. [2] Henck J O, Griesser U J, Burger A. Polymorphie von Arzneistoffen: Eine wirtschaftliche Herausforderung?[J]. Pharmazeutische Industrie, 1997, 59(2): 165-169. [3] Stahly G P. at the American Chemical Society ProSpectives Polymorphism in Crystals: Fundamentals, Predictions and Industrial Practice[J]. 2003. [4] Storey R, Docherty R, Higginson P, et al. Automation of solid form screening procedures in the pharmaceutical industry—how to avoid the bottlenecks[J]. Crystallography Reviews, 2004, 10(1): 45-56. [5] Byrn S R, Zografi G, Chen X S. Solid-state properties of pharmaceutical materials[M]. John Wiley & Sons, 2017. [6] Bernstein J. Polymorphism in molecular crystals[M]. Oxford University Press, 2020. [7] Lee A Y, Erdemir D, Myerson A S. Crystal polymorphism in chemical process development[J]. Annual review of chemical and biomolecular engineering, 2011, 2(1): 259-280. [8] Elder D. ICH Q6A Specifications: test procedures and acceptance criteria for new drug substances and new drug products: chemical substances[J]. ICH quality guidelines: an implementation guide, 2017: 433-466. [9] Campeta A M, Chekal B P, Abramov Y A, et al. Development of a targeted polymorph screening approach for a complex polymorphic and highly solvating API[J]. Journal of pharmaceutical sciences, 2010, 99(9): 3874-3886. [10] Chekal B P, Campeta A M, Abramov Y A, et al. The challenges of development an API crystallization process for a complex polymorphic and highly solvating system. Part I[J]. Organic process research & development, 2009, 13(6): 1327-1337. 南京药石科技股份有限公司（股票代码：300725，公司简称：药石科技）是全球医药研发和制造领域创新化学产品和服务供应商。公司始终致力于通过研发和生产过程中的化学和低碳技术的创新，帮助合作伙伴提高新药发现及开发效率，确保产品质量的稳定，持续降低研发和生产成本，并积极推动行业的绿色、可持续发展。 自2008年投入运营以来，药石科技已成功与全球几乎所有排名前二十的制药公司及数百家中小型生物技术公司达成合作。药石科技的业务源自其新颖、独特且具有前瞻性的分子砌块，这些分子砌块对药物发现的推进起到关键作用；随着运用这些分子砌块的候选化合物进入临床开发和商业化阶段，药石科技成功开发了数千种分子砌块产品的放大工艺，并实现规模化生产，从而帮助客户迅速推进药物开发项目。凭借在分子砌块领域的深厚积累、客户的高度信赖，以及上游原料供应和化学经验等独特优势，药石科技不断拓展业务领域，为药物发现提供化学研发服务，为临床前、临床开发和商业化项目提供高效、高品质的中间体、原料药和药物制剂的工艺开发和生产服务。同时，公司整合多年来在连续流化学、微填充床技术、催化技术、智能制造等前沿技术上的能力积累，积极探索生物医药领域绿色、安全和智能化的先进制造及服务模式，促进行业创新发展。