This Master Protocol for Avelumab Continuation Sub-Studies is to provide continued treatment access, safety follow-up, and when applicable, overall survival follow-up for eligible participants who continue to derive a benefit from study intervention in the Pfizer-sponsored Avelumab parent studies.

开始日期2021-09-29

申办/合作机构

Pfizer Inc.

NCT03971409

/ Recruiting临床2期IIT

Innovative Combination Immunotherapy for Metastatic Triple Negative Breast Cancer (TNBC): A Multicenter, Multi-Arm Translational Breast Cancer Research Consortium Study

This phase II trial studies how well the combination of avelumab with liposomal doxorubicin with or without binimetinib, or the combination of avelumab with sacituzumab govitecan works in treating patients with triple negative breast cancer that is stage IV or is not able to be removed by surgery (unresectable) and has come back (recurrent). Immunotherapy with checkpoint inhibitors like avelumab require activation of the patient's immune system.
This trial includes a two week induction or lead-in of medications that can stimulate the immune system. It is our hope that this induction will improve the response to immunotherapy with avelumab. One treatment, sacituzumab Govitecan, is a monoclonal antibody called sacituzumab linked to a chemotherapy drug called SN-38. Sacituzumab govitecan is a form of targeted therapy because it attaches to specific molecules (receptors) on the surface of tumor cells, known as Tumor-associated calcium signal transducer 2 (TROP2) receptors, and delivers SN-38 to kill them. Another treatment, liposomal doxorubicin, is a form of the anticancer drug doxorubicin that is contained in very tiny, fat-like particles. It may have fewer side effects and work better than doxorubicin, and may enhance factors associated with immune response. The third medication is called binimetinib, which may stop the growth of tumor cells by blocking some of the enzymes needed for cell growth, and may help activate the immune system. It is not yet known whether giving avelumab in combination with liposomal doxorubicin with or without binimetinib, or the combination of avelumab with sacituzumab govitecan will work better in treating patients with triple negative breast cancer.

开始日期2019-07-08

申办/合作机构

The University of California, San Francisco

[+6]

NCT03704298

/ Terminated临床1期

A Phase 1/2 Multi-center Study Evaluating the Safety and Efficacy of Axicabtagene Ciloleucel in Combination With Utomilumab in Subjects With Relapsed/Refractory Large B-Cell Lymphoma

The primary objectives of this study are:
Phase 1: To evaluate the safety of axicabtagene ciloleucel in combination with utomilumab and to identify the most appropriate dose and timing of utomilumab to carry forward into Phase 2
Phase 2: To evaluate the efficacy of axicabtagene ciloleucel and utomilumab as measured by complete response rate in participants with refractory large B-cell lymphoma

开始日期2018-11-20

申办/合作机构

Kite Pharma, Inc.

[+1]

100 项与 Utomilumab 相关的临床结果

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100 项与 Utomilumab 相关的转化医学

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100 项与 Utomilumab 相关的专利（医药）

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项与 Utomilumab 相关的文献（医药）

2025-03-10·ONCOLOGIST

A phase I/II trial of avelumab combinations with ivuxolimab, utomilumab, and radiation therapy in patients with advanced gastrointestinal malignancies

Article

作者: Zarifa, Abdulrazzak ; Jhingran, Anuja ; Pant, Shubham ; Ahmed, Jibran ; Stephen, Bettzy ; Yang, Yali ; Alshawa, Anas ; Knisely, Anne ; Meric-Bernstam, Funda ; Torrado, Carlos ; Rodon, Jordi ; Koay, Eugene J ; Javle, Milind ; Wolff, Robert A ; Naing, Aung ; Morris, Van Karlyle ; Song, Juhee

Abstract:

Background:

Checkpoint agonists utomilumab (4-1BB agonist) and ivuxolimab (OX40 agonist) enhance Teffector cell function. Preclinical studies suggest that combining these drugs with avelumab (anti-PD-L1 antibody) can potentially synergize this effect. In addition, tissue abscopal effects of radiation therapy may improve antigen presentation, complementing PD-L1 blockade. We conducted a single institution, open-label, multi-arm, non-randomized, phase 1/2 clinical trial of avelumab in combination with ivuxolimab, with or without utomilumab, and radiation therapy in patients with advanced solid tumors. Herein, we present a subgroup analysis in patients with gastrointestinal (GI) tumors (pancreatic, colon, gastric, and hepatocellular).

Methods:

The primary objectives of this study were to assess safety, tolerability, and dose-limiting toxicities. The secondary objectives were to evaluate efficacy including response rate, progression free survival (PFS), as determined by immune-related Response Criteria in Solid Tumors (irRECIST) and overall survival (OS).

Results:

Thirty-one patients with pancreatic (n = 21), colorectal (n = 8), hepatocellular (n = 1), and gastric (n = 1) cancers were included in this study. The most common treatment-related adverse events (TRAEs) were chills (13%), diarrhea (10%), colitis (10%), fatigue (6%), and fever (6%). There were 3 instances of grade 3 diarrhea and colitis (10%) without any other grade ≥ 3 TRAEs Among the 24 patients evaluable for response, 9 (37.5%) had immune-related stable disease (irSD) and 14 (58.3%) had immune-related progressive disease (irPD). One patient had clinical progression without radiological confirmation. The median PFS was 2 months. Median OS was 5.6 months.

Conclusion:

Combining avelumab with co-stimulatory checkpoint agonists produces modest activity without added safety concerns in patients with advanced GI malignancies (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03217747).

2024-02-02·Cancer immunology research

M9657 Is a Bispecific Tumor-Targeted Anti-CD137 Agonist That Induces MSLN-Dependent Antitumor Immunity without Liver Inflammation

Article

作者: Belousova, Natalya ; Brewis, Neil ; Webb, Lindsay ; Brandstetter, Susanne ; Saha, Somdutta ; Alimzhanov, Marat ; Schweickhardt, Rene ; Zhou, Xueyuan ; Helming, Laura ; Rabinovich, Brian ; Zheng, Wenxin ; Xu, Chunxiao ; Soloviev, Maria ; Yalavarthi, Sireesha ; Deshpande, Amit M. ; Jenkins, Molly H.

Abstract:

The costimulatory receptor CD137 (also known as TNFRSF9 or 4-1BB) sustains effective cytotoxic T-cell responses. Agonistic anti-CD137 cancer immunotherapies are being investigated in clinical trials. Development of the first-generation CD137-agonist monotherapies utomilumab and urelumab was unsuccessful due to low antitumor efficacy mediated by the epitope recognized on CD137 or hepatotoxicity mediated by Fcγ receptors (FcγR) ligand–dependent CD137 activation, respectively. M9657 was engineered as a tetravalent bispecific antibody (mAb2) in a human IgG1 backbone with LALA mutations to reduce binding to FCγRs. Here, we report that M9657 selectively binds to mesothelin (MSLN) and CD137 with similar affinity in humans and cynomolgus monkeys. In a cellular functional assay, M9657 enhanced CD8+ T cell–mediated cytotoxicity and cytokine release in the presence of tumor cells, which was dependent on both MSLN expression and T-cell receptor/CD3 activation. Both FS122m, a murine surrogate with the same protein structure as M9657, and chimeric M9657, a modified M9657 antibody with the Fab portion replaced with an anti-murine MSLN motif, demonstrated in vivo antitumor efficacy against various tumors in wild-type and human CD137 knock-in mice, and this was accompanied by activated CD8+ T-cell infiltration in the tumor microenvironment. The antitumor immunity of M9657 and FS122m depended on MSLN expression density and the mAb2 structure. Compared with 3H3, a murine surrogate of urelumab, FS122m and chimeric M9657 displayed significantly lower on-target/off-tumor toxicity. Taken together, M9657 exhibits a promising profile for development as a tumor-targeting immune agonist with potent anticancer activity without systemic immune activation and associated hepatotoxicity.

2024-02-01·Cancer

Phase 1/2 trial of avelumab combined with utomilumab (4‐1BB agonist), PF‐04518600 (OX40 agonist), or radiotherapy in patients with advanced gynecologic malignancies

Article

作者: Song, Juhee ; Zarifa, Abdulrazzak ; Hong, David Sanghyun ; Ahmed, Jibran ; Piha‐Paul, Sarina A. ; Rodon Ahnert, Jordi ; Stephen, Bettzy ; Karp, Daniel ; Knisely, Anne ; Meric‐Bernstam, Funda ; Fu, Siqing ; Jazaeri, Amir A. ; Alshawa, Anas ; Dumbrava, Ecaterina E. ; Yang, Yali ; Tsimberidou, Apostolia M. ; Yap, Timothy A. ; Naing, Aung

Abstract:

Background:

Immune checkpoint blockade has shown mixed results in advanced/recurrent gynecologic malignancies. Efficacy may be improved through costimulation with OX40 and 4‐1BB agonists. The authors sought to evaluate the safety and efficacy of avelumab combined with utomilumab (a 4‐1BB agonist), PF‐04518600 (an OX40 agonist), and radiotherapy in patients with recurrent gynecologic malignancies.

Methods:

The primary end point in this six‐arm, phase 1/2 trial was safety of the combination regimens. Secondary end points included the objective response rate (ORR) according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors and immune‐related Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, the disease control rate (DCR), the duration of response, progression‐free survival, and overall survival.

Results:

Forty patients were included (35% with cervical cancer, 30% with endometrial cancer, and 35% with ovarian cancer). Most patients (n = 33; 83%) were enrolled in arms A–C (no radiation). Among 35 patients who were evaluable for efficacy, the ORR was 2.9%, and the DCR was 37.1%, with a median duration of stable disease of 5.4 months (interquartile range, 4.1–7.3 months). Patients with cervical cancer in arm A (avelumab and utomilumab; n = 9 evaluable patients) achieved an ORR of 11% and a DCR of 78%. The median progression‐free survival was 2.1 months (95% CI, 1.8–3.5 months), and overall survival was 9.4 months (95% CI, 5.6–11.9 months). No dose‐limiting toxicities or grade 3–5 immune‐related adverse events were observed.

Conclusions:

The findings from this trial highlight that, in heavily pretreated patients with gynecologic cancer, even multidrug regimens targeting multiple immunologic pathways, although safe, did not produce significant responses. A DCR of 78% in patients with cervical cancer who received avelumab and utomilumab indicates that further research on this combination in select patients may be warranted.

项与 Utomilumab 相关的新闻（医药）

2025-11-23

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创新药双周报：4-1BB：复盘历史失败原因维立志博做对了什么？

4-1BB专题：4-1BB（又名CD137、TNFRSF9），是肿瘤坏死因子受体超家族的关键成员，广泛表达于多种免疫细胞，当T 细胞通过TCR 识别抗原（信号1）后，41BB 与配体4-1BBL 结合（信号2），能进一步激活免疫细胞，为免疫应答“加速”，开启抗肿瘤防御。第二代CAR-T细胞技术已被验证选择4-1BB CAR-T细胞诱导较慢但更持久的活化，使CAR-T细胞在体内具有更长的存活时间和持续杀伤能力。以urelumab和utomilumab（PF-05082566）为代表的第一代4-1BB激动剂均因肝毒性限制剂量，但显著弱化41BB后疗效不佳。第二代4-1BB激动剂主要是双特异性抗体，遗憾的是多个PD-L1/4-1BB双抗仍未平衡好疗效和安全性。4-1BB抗体是双抗的是其中一臂，第二靶点多样，靶向PD-1/PD-L1的4-1BB双抗数量最多。改造思路上，主要包括2点不同：1）抗体结构：大部分为1+1或2+2。1+1结构的包括BNT311、IBI319、MCLA-145和NE-021，2+2结构包括ABL503、FS222、LBL024和PRS-344。2）41BB端的亲和力：显著弱化4-1BB端的亲和力或者其他双抗的4-1BB亲和力均比urelumab 和utomilumab等单抗显著提升。BNT311：从设计上采用1+1结构，且没有弱化4-1BB亲和力。1/2结果显示单药疗效仍有限，单药和联用均出现肝脏相关毒性，2024年8月，BioNTech宣布将不再继续参与与Genmab合作的GEN1046项目的开发。IBI319：1+1结构且显著弱化4-1BB，安全但几乎没有疗效。FS222： 2+2结构但没有弱化4-1BB，有一定疗效但肝毒性仍较高；ABL503：略微弱化4-1BB，1期研究在PD-1经治患者有观察到缓解，7mg/kg Q2W达到MTD剂量，仍观察到较高肝毒性。目前有两款在研4-1BB双抗从设计上解决肝毒性，同时展现了惊艳的疗效，有望改写历史。LBL-024的设计可降低全身性靶向4-1BB 所带来的风险，疗效前所未有，为全球首款进入注册研究的PD-L1/4-1BB，将于2026年第3季度递交BLA。LBL-024采用2:2 结构设计，弱化了4-1BB亲和力，局部及有条件激活4-1BB以将肝毒性降至最低并扩大治疗窗口，剂量达到25 mg/kg时未达到最大耐受剂量。在175名参与者中，38名患者(21.7%)出现了3级或以上的治疗相关不良事件，LBL-024联合化疗未进一步增加肝毒性。LBL-024 联合治疗1L 的52 例疗效可评估，中位随访8.2 个月，ORR为75.0%，DCR为92.3%，PFS 不成熟，但在所有三个剂量组中都观察到了延长趋势。历史1L EP-NEC标准化疗ORR约50%，PFS仅为5-5.5个月。LBL-024治疗1L小细胞肺癌二期试验中，52名可评估患者中，ORR为86.5% (45/52)及DCR为96.2% (50/52) 。此外，LBL-024治疗阴性/PD-1经治NSCLC患者初步疗效惊艳，正持续验证广谱抗癌作用。Givastomig同时靶向CLDN18.2和4-1BB的双抗，展现出比目前已获批上市的CLDN18.2单抗Zolbetuximab更好的早初步疗效数据，联合免疫治疗的安全性良好，无明显肝毒性。Givastomig+ Nivolumab + mFOLFOX6治疗1L胃癌的全球随机对照2期研究主要终点预计2027年达到。建议关注：维立志博，I-MAB。本周行业事件主要有：1）11月16日，默沙东公司Merck & Co. 以每股221.50美元的现金收购Cidara，交易总价值约为92亿美元。Cidara的主要候选药物CD388由一种小分子神经氨酸酶抑制剂与一种专有的人类抗体Fc片段稳定偶联而成，旨在预防甲型和乙型流感。CD388目前正在3期ANCHOR研究（NCT07159763）中接受评估，该研究针对的是成人和青少年参与者，这些人群患流感并发症的风险更高。2）11月14日，辉瑞完成对 Metsera, Inc.（NASDAQ: MTSR）的收购。通过此次收购，辉瑞获得了一系列有前景的治疗候选药物，其中包括：ET-097i：一种每周和每月注射一次的长效GLP-1 受体激动剂，即将进入 3 期临床开发阶段。MET-097i在Phase 2a研究中显示出强劲疗效，最高剂量组（1.2mg）在每周给药12周后实现安慰剂校正后平均体重下降11.3%；MET-233i：一种每月注射一次的胰淀素类似物候选药物，目前正作为单药疗法以及与 MET-097i联合疗法进行 1 期临床开发评估。MET-233i通过创新机制在Phase 1研究中单药即实现8.4%的安慰剂校正体重下降，且其约19天的半衰期为开发月度给药的固定剂量复方制剂奠定基础。3）百利天恒BL-B01D1 ESCC三期达到双终点，适应症为既往经 PD-1/PD-L1 单抗联合含铂化疗治疗失败的复发性或转移性食管鳞癌。这是全球首个 ADC 药物在食管癌治疗中取得 PFS/OS 双阳性结果的 III 期临床研究。复盘及行业催化：复盘:本周创新药板块行情整体承压，H股表现受到美联储降息预期波动的显著影响。周五礼来成为第一个市值突破1万亿美金的生物医药公司，并未受到美联储降息预期影响；百济神州因为三季度业绩亮眼上调全年收入指引，且泽布替尼成为BTK抑制剂单季度全球第一；百利天恒因双抗ADC第二个适应症ESCC达到3期PFS和OS的主要终点，均走出独立行情，个股分化继续加剧。12月FOMC会议的美联储政策决定对港股创新药行业是下一个关键节点，随着板块普涨行情告一段落，投资逻辑将更侧重于公司的核心竞争力和商业化成果。拥有差异化创新管线、强劲营收能力的公司将有能力跑出超额收益。行业催化:即将召开的美国血液瘤大会（ASH）年会上公布的中国创新药临床数据，也建议关注12月将发布的国家医保谈判结果。行业观点及中长期策略：我们认为中国创新药正在“量变引起质变”，看好创新药5-10年的产业趋势，BD出海、持续数据催化和新产品销售放量将依次推动创新药崛起，建议关注康方生物、百济神州、信达生物和康弘药业。从具体投资思路上：一、建议关注既有BD兑现预期，也有商业化放量支撑的Biopharma和真正创新开始兑现的Pharma龙头。1）Pharma：恒瑞医药、三生制药、先声药业、信立泰、中国生物制药、石药集团、远大医药、东阳光药、康哲药业、海思科和奥赛康；2）Biopharma：百济神州、信达生物、康方生物、科伦博泰、百利天恒、映恩生物、复宏汉霖。3）Biotech：益方生物、维立志博、歌礼制药、加科思、康宁杰瑞、荃信生物；4）仿转创：京新药业、恩华药业、舒泰神、长春高新、西藏药业。创新药双周建议关注组合：康方生物、三生制药、映恩生物、信达生物、先声药业、歌礼制药、维立志博。

免疫疗法临床1期细胞疗法

2025-11-23

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华福证券-生物医药行业4~1BB：复盘历史失败原因，维立志博做对了什么？-251123

创新药专题　　4-1BB专题：4-1BB(又名CD137、TNFRSF9)，是肿瘤坏死因子受体超家族的关键成员，广泛表达于多种免疫细胞，当T细胞通过TCR识别抗原(信号1)后，41BB与配体4-1BBL结合(信号2)，能进一步激活免疫细胞，为免疫应答“加速”，开启抗肿瘤防御。第二代CAR-T细胞技术已被验证选择4-1BBCAR-T细胞诱导较慢但更持久的活化，使CAR-T细胞在体内具有更长的存活时间和持续杀伤能力。以urelumab和utomilumab(PF-05082566)为代表的第一代4-1BB激动剂均因肝毒性限制剂量，但显著弱化41BB后疗效不佳。　　第二代4-1BB激动剂主要是双特异性抗体，遗憾的是多个PD-L1/4-1BB双抗仍未平衡好疗效和安全性。4-1BB抗体是双抗的是其中一臂，第二靶点多样，靶向PD-1/PD-L1的4-1BB双抗数量最多。改造思路上，主要包括2点不同：1)抗体结构：大部分为1+1或2+2。1+1结构的包括BNT311、IBI319、MCLA-145和NE-021，2+2结构包括ABL503、FS222、LBL024和PRS-344。2)41BB端的亲和力：显著弱化4-1BB端的亲和力或者其他双抗的4-1BB亲和力均比urelumab和utomilumab等单抗显著提升。BNT311：从设计上采用1+1结构，且没有弱化4-1BB亲和力。1/2结果显示单药疗效仍有限，单药和联用均出现肝脏相关毒性，2024年8月，BioNTech宣布将不再继续参与与Genmab合作的GEN1046项目的开发。IBI319：1+1结构且显著弱化4-1BB，安全但几乎没有疗效。FS222：2+2结构但没有弱化4-1BB，有一定疗效但肝毒性仍较高；ABL503：略微弱化4-1BB，1期研究在PD-1经治患者有观察到缓解，7mg/kg Q2W达到MTD剂量，仍观察到较高肝毒性。　　目前有两款在研4-1BB双抗从设计上解决肝毒性，同时展现了惊艳的疗效，有望改写历史。LBL-024的设计可降低全身性靶向4-1BB所带来的风险，疗效前所未有，为全球首款进入注册研究的PD-L1/4-1BB，将于2026年第3季度递交BLA。LBL-024采用2:2结构设计，弱化了4-1BB亲和力，局部及有条件激活4-1BB以将肝毒性降至最低并扩大治疗窗口，剂量达到25mg/kg时未达到最大耐受剂量。在175名参与者中，38名患者(21.7%)出现了3级或以上的治疗相关不良事件，LBL-024联合化疗未进一步增加肝毒性。LBL-024联合治疗1L的52例疗效可评估，中位随访8.2个月，ORR为75.0%，DCR为92.3%，PFS不成熟，但在所有三个剂量组中都观察到了延长趋势。历史1LEP-NEC标准化疗ORR约50%，PFS仅为5-5.5个月。LBL-024治疗1L小细胞肺癌二期试验中，52名可评估患者中，ORR为86.5%(45/52)及DCR为96.2%(50/52)。此外，LBL-024治疗阴性/PD-1经治NSCLC患者初步疗效惊艳，正持续验证广谱抗癌作用。Givastomig同时靶向CLDN18.2和4-1BB的双抗，展现出比目前已获批上市的CLDN18.2单抗Zolbetuximab更好的早初步疗效数据，联合免疫治疗的安全性良好，无明显肝毒性。Givastomig+Nivolumab+mFOLFOX6治疗1L胃癌的全球随机对照2期研究主要终点预计2027年达到。建议关注：维立志博，I-MAB。　　本周行业事件主要有：1)11月16日，默沙东公司Merck&Co.以每股221.50美元的现金收购Cidara，交易总价值约为92亿美元。Cidara的主要候选药物CD388由一种小分子神经氨酸酶抑制剂与一种专有的人类抗体Fc片段稳定偶联而成，旨在预防甲型和乙型流感。CD388目前正在3期ANCHOR研究(NCT07159763)中接受评估，该研究针对的是成人和青少年参与者，这些人群患流感并发症的风险更高。2)11月14日，辉瑞完成对Metsera,Inc.(NASDAQ:MTSR)的收购。通过此次收购，辉瑞获得了一系列有前景的治疗候选药物，其中包括：ET-097i：一种每周和每月注射一次的长效GLP-1受体激动剂，即将进入3期临床开发阶段。MET-097i在Phase2a研究中显示出强劲疗效，最高剂量组(1.2mg)在每周给药12周后实现安慰剂校正后平均体重下降11.3%；MET-233i：一种每月注射一次的胰淀素类似物候选药物，目前正作为单药疗法以及与MET-097i联合疗法进行1期临床开发评估。MET-233i通过创新机制在Phase1研究中单药即实现8.4%的安慰剂校正体重下降，且其约19天的半衰期为开发月度给药的固定剂量复方制剂奠定基础。3)百利天恒BL-B01D1ESCC三期达到双终点，适应症为既往经PD-1/PD-L1单抗联合含铂化疗治疗失败的复发性或转移性食管鳞癌。这是全球首个ADC药物在食管癌治疗中取得PFS/OS双阳性结果的III期临床研究。　　复盘及行业催化：复盘:本周创新药板块行情整体承压，H股表现受到美联储降息预期波动的显著影响。周五礼来成为第一个市值突破1万亿美金的生物医药公司，并未受到美联储降息预期影响；百济神州因为三季度业绩亮眼上调全年收入指引，且泽布替尼成为BTK抑制剂单季度全球第一；百利天恒因双抗ADC第二个适应症ESCC达到3期PFS和OS的主要终点，均走出独立行情，个股分化继续加剧。12月FOMC会议的美联储政策决定对港股创新药行业是下一个关键节点，随着板块普涨行情告一段落，投资逻辑将更侧重于公司的核心竞争力和商业化成果。拥有差异化创新管线、强劲营收能力的公司将有能力跑出超额收益。行业催化:即将召开的美国血液瘤大会(ASH)年会上公布的中国创新药临床数据，也建议关注12月将发布的国家医保谈判结果。　　行业观点及中长期策略：我们认为中国创新药正在“量变引起质变”，看好创新药5-10年的产业趋势，BD出海、持续数据催化和新产品销售放量将依次推动创新药崛起，建议关注康方生物、百济神州、信达生物和康弘药业。从具体投资思路上：一、建议关注既有BD兑现预期，也有商业化放量支撑的Biopharma和真正创新开始兑现的Pharma龙头。1)Pharma：恒瑞医药、三生制药、先声药业、信立泰、中国生物制药、石药集团、远大医药、东阳光药、康哲药业、海思科和奥赛康；2)Biopharma：百济神州、信达生物、康方生物、科伦博泰、百利天恒、映恩生物、复宏汉霖。3)Biotech：益方生物、维立志博、歌礼制药、加科思、康宁杰瑞、荃信生物；4)仿转创：京新药业、恩华药业、舒泰神、长春高新、西藏药业。　　创新药双周建议关注组合：康方生物、三生制药、映恩生物、信达生物、先声药业、歌礼制药、维立志博。　　风险提示：行业需求不及预期风险、公司业绩不及预期风险、市场竞争加剧风险。

2025-11-12

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41BB——T细胞共刺激新靶点

背景T细胞免疫反应对于肿瘤的控制有很重要的作用。为了诱导强劲和长效的T细胞免疫反应，首先需要T细胞受体（TCR）激活的信号（信号1）。信号1是抗原特异性的，该信号是通过T细胞受体和抗原呈递细胞（antigen-presenting cell, APC）上的多肽-主要组织相容性复合体（MHC）相互作用而实现的。但仅有信号1无法有效激活T细胞的免疫反应，还需要足够的共刺激信号（信号2）。信号2不是抗原特异性的，而是通过抗原呈递细胞上表达的共刺激信号分子和T细胞的相互作用而实现的。共刺激信号对于T细胞的增殖，分化和存活是必要的。如果没有共刺激信号，可能会出现T细胞无应答/应答低下，细胞死亡或者会有免疫耐受的情况。41BB（又名 CD137、TNFRSF9），是肿瘤坏死因子受体超家族的关键成员，广泛表达于多种免疫细胞：在活化的 CD8⁺T 细胞、NK 细胞表面诱导表达，在调节性 T 细胞（Treg）上持续存在，在树突状细胞、巨噬细胞等抗原呈递细胞上也可表达。当 T 细胞通过 TCR 识别抗原（信号1）后，41BB 与配体 4-1BBL 结合（信号2），能进一步激活免疫细胞，为免疫应答“加速”，开启抗肿瘤防御。41BB的结构与功能4-1BB是一种糖基化的I型膜蛋白，是TNFR超家族的成员，由四个细胞外富含半胱氨酸的假重复结构域组成。4-1BB 的细胞质区域包含 TNF 受体相关因子（TRAF）结合基序。人4-1BB位于染色体1p36，全长255aa，包含17aa信号肽、169aa的胞外区、27aa跨膜区（p.187–213）和42aa的胞内区。小鼠4-1BB位于小鼠4号染色体75.5 cM位置，与人4-1BB大约有60%的序列相似性。4-1BB的配体是4-1BBL（也称为TNFSF9或CD137L）。4-1BBL是TNF超家族的II型膜蛋白。在与抗原呈递细胞（APC）上的 4-1BBL 相互作用后，4-1BB 信号传导首先将TRAF1和TRAF2与cIAP1和cIAP2一起募集到位于 4-1BB 细胞质尾部的 TRAF 结合基序，形成 4-1BB 信号复合物。TRAF1 和 TRAF2 通过 TRAF1 刺激 ERK1/2 活性导致 ERK1/2 激活。ERK1/2 的激活还诱导促细胞凋亡蛋白 Bim 的磷酸化，使Bim的蛋白酶体降解，进而促进了 T 细胞存活。在 4-1BB 诱导的 NF-κB 激活的背景下，TRAF2-cIAP 复合物启动 NF-κB 通路。IKK 复合物由三个亚基组成：两个激酶 IKKα 和 IKKβ，以及调节亚基 NF-κB 必需调节剂（NEMO;也称为 IKKγ）。NF-κB诱导BCL-XL、BCL-2和c-FLIP的转录，刺激IL-2、IL-4和IFN-γ的表达，促进T细胞的存活和细胞毒性活性。此外，TRAF2 募集促进 JNK 和 p38 MAPK 通路的激活。JNK 易位到细胞核中，与转录因子 JUN 和 ATF2 相互作用，导致 T 细胞产生 IL-2、IL-4 和 IFN-γ。靶向4-1BB的药物研发进展关于4-1BB，第一代药物研发主要聚焦于4-1BB的激动型抗体类药物：2005年百时美施贵宝（BMS）公司首次开发的抗体药物urelumab (BMS-663513)，但后续由于肝毒性的不良事件而终止开发；第二款4-1BB的抗体药物是由辉瑞开发的utomilumab (PF-05082566)，于2011年进入临床试验，但是它的疗效很有限，最终也停止在临床开发。第二代4-1BB激动型药物主要分为两大类：IgG类型(单抗结构)以及双/多抗的4-1BB激动型药物。关于4-1BB在研的部分药物进展如下表所示：4-1BB的细胞模型为助力4-1BB靶点药物研发，南京科佰开发了41BB/CHO、41BB/HEK293、41BB/NFκB-Luc/HEK293、41BB/NFκB-Luc/Jurkat和4-1BBL CHO细胞筛选模型，产品验证结果如下：Figure 3. Recombinant 41BB/CHO constitutively expressing 41BB.Figure 4. Recombinant 41BB/HEK293 constitutively expressing 41BB.Figure 5. Recombinant 41BB/NFκB-Luc/HEK293 stably expressing 41BB.Figure 6. Detect Luciferase assay by （we strongly suggest to purchase from Cobioer). Dose Response of 4-1BBL in 4-1BB NF-κB-Luc HEK293(C4).Figure 7. Recombinant 41BB/NFκB-Luc/Jurkat constitutively expressing 41BB.Figure 8. Detect Luciferase assay by （we strongly suggest to purchase from Cobioer). Dose Response of 4-1BBL in 4-1BB NFκB-Luc Jurkat (C43).Figure 9. Dose Response of 4-1BB Agonist Antibodies in 41BB NFκB-Luc Jurkat Cell(C43) with/without .Figure 10. Blocking of 41BBL Protein induced 41BB NFκB-Luc Jurkat Cell (C43) Activity by 41BBL Blocking Ab. Blocking of 41BBL induced 41BB NFκB-Luc Jurkat Cell(C43) Activity by 41BBL Blocking Ab with 41BBL CHO.Figure 11. Recombinant 4-1BBL CHO stably expressing 4-1BBL.Figure 12. Blocking of 41BBL induced 41BB NFκB-Luc Jurkat Cell(C43) Activity by 41BBL Blocking Ab with 41BBL CHO.药物靶点模型报告基因细胞模型可以很好的反映分子作用机制，同时具备更小的变异性和更好的可操作性，已被中检院及药企广泛应用于抗体药物生物活性的检定，对于药物研发、质量控制、批次放行都有重要意义。科佰生物公司十分重视研发创新，凭借细胞功能改造技术、高精度和灵活的基因编辑工具平台，提供包括激酶，GPCR，免疫治疗，耐药等多类疾病靶点的药物检测细胞模型。目前已覆盖1500多株现货细胞模型，同时提供高质量的Cell-base生物测活服务。免疫治疗靶点细胞模型● T Cells Activation Assays (, , ….)● Fc Effectors Activity Assays ( , …)● Immune Checkpoint Bioassays: Co-Inhibitory Targets , /, , , /, /, , , , /, , , Combi…)● Immune Checkpoint Bioassays: Co-Stimulatory Targets (, , , , , , …)● Cytokines and Growth Factor Assays (, TGFβ, EGF, , , , , IL6, IL10, , , IL18, , IL31, , IFNs, OSMR, , TPO, TIE2, Wnt, EPO, VEGF, TSLP, NGF…)● Others (, STING，, …)-科佰生物产品-

临床结果免疫疗法临床研究细胞疗法

100 项与 Utomilumab 相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D10997	Utomilumab	-	DB15113

研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
非小细胞肺癌	临床3期	美国	Pfizer Inc.	2021-09-29
非小细胞肺癌	临床3期	日本	Pfizer Inc.	2021-09-29
非小细胞肺癌	临床3期	澳大利亚	Pfizer Inc.	2021-09-29
非小细胞肺癌	临床3期	比利时	Pfizer Inc.	2021-09-29
非小细胞肺癌	临床3期	加拿大	Pfizer Inc.	2021-09-29
非小细胞肺癌	临床3期	丹麦	Pfizer Inc.	2021-09-29
非小细胞肺癌	临床3期	法国	Pfizer Inc.	2021-09-29
非小细胞肺癌	临床3期	匈牙利	Pfizer Inc.	2021-09-29
非小细胞肺癌	临床3期	以色列	Pfizer Inc.	2021-09-29
非小细胞肺癌	临床3期	意大利	Pfizer Inc.	2021-09-29

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临床结果

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分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03217747 (Pubmed \| Oncologist)	临床1/2期	胃肠道肿瘤	-	Avelumab + Ivuxolimab	簾淵齋醖顧淵遞觸夢顧(糧襯築簾製衊積襯製願) = 積鏇糧鏇憲艱遞淵鹽淵簾簾鏇襯顧襯鏇構積積 (憲獵範餘簾積鏇壓衊餘 ) 更多	不佳	2025-03-10
				Avelumab + Ivuxolimab + Utomilumab	簾淵齋醖顧淵遞觸夢顧(糧襯築簾製衊積襯製願) = 網鹽鑰鹽鹹範鑰膚鬱壓簾簾鏇襯顧襯鏇構積積 (憲獵範餘簾積鏇壓衊餘 ) 更多
NCT03414658 (AVIATOR/TBCRC045, CTgov)	临床2期	乳腺癌 \| HER2阳性乳腺癌 \| HER2阳性转移性乳腺癌	100	Vinorelbine+Trastuzumab (NH: Trastuzumab + Vinorelbine)	襯獵網鬱願構鏇築憲鏇(鑰顧壓範鬱衊糧鹹範憲) = 膚積鹹淵鑰觸窪遞構醖願鏇顧獵築鑰膚艱醖衊 (餘繭製襯衊憲網範鹹衊, 遞網齋鏇壓壓膚觸鬱鹹 ~ 觸選鹹鑰壓夢願獵鏇網) 更多	-	2024-04-18
				Avelumab+Vinorelbine+Trastuzumab (NHA: Trastuzumab + Vinorelbine + Avelumab)	襯獵網鬱願構鏇築憲鏇(鑰顧壓範鬱衊糧鹹範憲) = 簾鏇艱鹽醖構鑰艱齋選願鏇顧獵築鑰膚艱醖衊 (餘繭製襯衊憲網範鹹衊, 鑰鑰壓鏇築襯鑰淵蓋築 ~ 鑰醖齋齋艱鹹鬱餘廠築) 更多
NCT03258008 (CTgov)	临床2期	HPV16阳性口咽癌 \| 唇肿瘤	3	Utomilumab	積獵構壓夢範艱獵築襯 = 積糧膚齋繭遞鏇鑰製範壓鹽範顧衊餘築憲憲願 (鹹艱鬱顧簾餘憲簾範夢, 廠鑰餘鏇繭繭鹹觸鹽襯 ~ 範餘齋衊膚襯夢鑰廠艱) 更多	-	2022-12-16
NCT03364348 (CTgov)	临床1期	复发性乳腺癌 \| 转移性乳腺癌 \| 晚期 HER2 阳性乳腺癌 ... 更多	18	Trastuzumab+Utomilumab (Cohort 1A (Trastuzumab + Utomilumab))	壓網糧夢膚餘範蓋餘壓 = 觸鬱鏇鹽醖鹹築鹹繭製選鏇觸艱醖襯艱鹽遞鏇 (膚淵衊蓋廠襯簾觸襯構, 製廠構淵壓鬱製蓋襯範 ~ 糧築積鏇築憲觸廠蓋憲) 更多	-	2022-10-19
				Trastuzumab+Utomilumab (Cohort 1B (Trastuzumab + Utomilumab))	壓網糧夢膚餘範蓋餘壓 = 簾襯醖衊壓糧醖獵艱繭選鏇觸艱醖襯艱鹽遞鏇 (膚淵衊蓋廠襯簾觸襯構, 齋遞願觸廠鹹構簾窪衊 ~ 壓選鏇觸廠遞蓋憲製遞) 更多
NCT02315066 (Pubmed)	临床1期	晚期恶性实体瘤	174	Ivuxolimab+Utomilumab	艱獵製醖築顧積鬱糧選(獵願網範觸構築衊範構) = Grade 3-4 treatment-emergent AEs were reported in 28 (49.1%) patients versus 11 (36.7%) patients in dose-escalation and dose-expansion, respectively 廠襯簾艱製襯鏇齋獵願 (範構蓋艱簾築鏇憲艱獵 ) 更多	积极	2022-10-01
NCT01307267 (Pubmed \| Clin Cancer Res) 人工标引	临床1期	CD20阳性的B细胞非霍奇金淋巴瘤 CD20 Positive	67	Utomilumab+Rituximab	齋鏇夢獵網製夢鬱構襯(衊淵築鏇艱選艱顧窪範) = The majority of the utomilumab treatment-related adverse events (AE) were grade 1 to 2; the most common AE was fatigue (16.4%). 顧醖餘願糧選膚衊製鹹 (蓋憲衊餘膚鹹鬱簾範範 ) 更多	积极	2020-06-01
NCT02444793 (Pubmed \| J Immunother Cancer) 人工标引	临床1期	HR阳性/HER2低表达实体瘤 CRR4 Positive	24	Utomilumab+Mogamulizumab	糧構餘夢艱醖網艱鹽艱(製醖糧鬱繭膚窪築醖構) = 齋鹹鏇窪鹽餘齋製簾窪鏇鹽醖願艱製鹹範製壓 (艱壓觸顧廠構願淵廠築 ) 更多	积极	2019-12-04
NCT02444793 (CTgov)	临床1期	晚期恶性实体瘤	24	Mogamulizumab+PF-05082566 (PF-05082566 1.2 mg/kg + Mogamulizumab 1 mg/kg)	廠衊壓範淵積壓憲淵壓 = 製夢積夢鹹窪壓廠簾齋廠鏇糧構網襯觸獵糧鹹 (積齋糧壓襯選膚糧齋鏇, 憲製築製鏇鹹築鏇構淵 ~ 網觸積築觸蓋膚壓餘艱) 更多	-	2019-02-15
				Mogamulizumab+PF-05082566 (PF-05082566 100 mg + Mogamulizumab 1 mg/kg)	廠衊壓範淵積壓憲淵壓 = 獵窪膚願憲廠顧淵艱觸廠鏇糧構網襯觸獵糧鹹 (積齋糧壓襯選膚糧齋鏇, 遞鏇鏇蓋憲夢選淵窪構 ~ 憲齋衊膚遞襯網鏇憲積) 更多
NCT02179918 (KEYNOTE-0036 \| B1641003, CTgov)	临床1期	实体瘤 \| 晚期恶性实体瘤	23	MK-3475+PF-05082566 (PF-05082566 0.45 mg/kg + MK-3475 2 mg/kg)	鑰觸鏇壓選糧獵夢壓衊 = 選構獵遞窪醖築衊艱選憲網鏇鑰鹹顧積網廠簾 (積蓋獵艱遞選築壓鹹鬱, 醖顧糧積鹽憲積淵鏇願 ~ 蓋淵齋積遞築積夢鑰艱) 更多	-	2018-10-11
				MK-3475+PF-05082566 (PF-05082566 0.9 mg/kg + MK-3475 2 mg/kg)	鑰觸鏇壓選糧獵夢壓衊 = 艱餘衊齋窪範窪窪簾積憲網鏇鑰鹹顧積網廠簾 (積蓋獵艱遞選築壓鹹鬱, 蓋艱醖夢憲築襯繭繭膚 ~ 廠艱壓網觸繭積鹹衊艱) 更多
NCT01307267 (Pubmed \| Clin Cancer Res) 人工标引	临床1期	晚期癌症	55	Utomilumab	憲築襯鑰壓齋積簾網製(鹽窪鏇簾艱窪壓壓鏇膚) = 夢醖糧築顧憲齋襯簾憲鏇網鏇淵範醖築構壓餘 (範餘襯齋範廠鑰艱顧簾 ) 更多	积极	2018-04-15