This Master Protocol for Avelumab Continuation Sub-Studies is to provide continued treatment access, safety follow-up, and when applicable, overall survival follow-up for eligible participants who continue to derive a benefit from study intervention in the Pfizer-sponsored Avelumab parent studies.

开始日期2021-09-29

申办/合作机构

Pfizer Inc.

NCT03971409 / Recruiting临床2期IIT

Innovative Combination Immunotherapy for Metastatic Triple Negative Breast Cancer (TNBC): A Multicenter, Multi-Arm Translational Breast Cancer Research Consortium Study

This phase II trial studies how well the combination of avelumab with liposomal doxorubicin with or without binimetinib, or the combination of avelumab with sacituzumab govitecan works in treating patients with triple negative breast cancer that is stage IV or is not able to be removed by surgery (unresectable) and has come back (recurrent). Immunotherapy with checkpoint inhibitors like avelumab require activation of the patient's immune system.
This trial includes a two week induction or lead-in of medications that can stimulate the immune system. It is our hope that this induction will improve the response to immunotherapy with avelumab. One treatment, sacituzumab Govitecan, is a monoclonal antibody called sacituzumab linked to a chemotherapy drug called SN-38. Sacituzumab govitecan is a form of targeted therapy because it attaches to specific molecules (receptors) on the surface of tumor cells, known as Tumor-associated calcium signal transducer 2 (TROP2) receptors, and delivers SN-38 to kill them. Another treatment, liposomal doxorubicin, is a form of the anticancer drug doxorubicin that is contained in very tiny, fat-like particles. It may have fewer side effects and work better than doxorubicin, and may enhance factors associated with immune response. The third medication is called binimetinib, which may stop the growth of tumor cells by blocking some of the enzymes needed for cell growth, and may help activate the immune system. It is not yet known whether giving avelumab in combination with liposomal doxorubicin with or without binimetinib, or the combination of avelumab with sacituzumab govitecan will work better in treating patients with triple negative breast cancer.

开始日期2019-07-08

申办/合作机构

The University of California, San Francisco

[+6]

NCT03704298 / Terminated临床1期

A Phase 1/2 Multi-center Study Evaluating the Safety and Efficacy of Axicabtagene Ciloleucel in Combination With Utomilumab in Subjects With Relapsed/Refractory Large B-Cell Lymphoma

The primary objectives of this study are:
Phase 1: To evaluate the safety of axicabtagene ciloleucel in combination with utomilumab and to identify the most appropriate dose and timing of utomilumab to carry forward into Phase 2
Phase 2: To evaluate the efficacy of axicabtagene ciloleucel and utomilumab as measured by complete response rate in participants with refractory large B-cell lymphoma

开始日期2018-11-20

申办/合作机构

Kite Pharma, Inc.

[+1]

100 项与 Utomilumab 相关的临床结果

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100 项与 Utomilumab 相关的转化医学

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100 项与 Utomilumab 相关的专利（医药）

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项与 Utomilumab 相关的文献（医药）

2024-02-02·Cancer immunology research

M9657 Is a Bispecific Tumor-Targeted Anti-CD137 Agonist That Induces MSLN-Dependent Antitumor Immunity without Liver Inflammation

Article

作者: Belousova, Natalya ; Brewis, Neil ; Webb, Lindsay ; Brandstetter, Susanne ; Jenkins, Molly H ; Saha, Somdutta ; Alimzhanov, Marat ; Schweickhardt, Rene ; Zhou, Xueyuan ; Helming, Laura ; Rabinovich, Brian ; Zheng, Wenxin ; Xu, Chunxiao ; Soloviev, Maria ; Yalavarthi, Sireesha ; Deshpande, Amit M

Abstract:

The costimulatory receptor CD137 (also known as TNFRSF9 or 4-1BB) sustains effective cytotoxic T-cell responses. Agonistic anti-CD137 cancer immunotherapies are being investigated in clinical trials. Development of the first-generation CD137-agonist monotherapies utomilumab and urelumab was unsuccessful due to low antitumor efficacy mediated by the epitope recognized on CD137 or hepatotoxicity mediated by Fcγ receptors (FcγR) ligand–dependent CD137 activation, respectively. M9657 was engineered as a tetravalent bispecific antibody (mAb2) in a human IgG1 backbone with LALA mutations to reduce binding to FCγRs. Here, we report that M9657 selectively binds to mesothelin (MSLN) and CD137 with similar affinity in humans and cynomolgus monkeys. In a cellular functional assay, M9657 enhanced CD8+ T cell–mediated cytotoxicity and cytokine release in the presence of tumor cells, which was dependent on both MSLN expression and T-cell receptor/CD3 activation. Both FS122m, a murine surrogate with the same protein structure as M9657, and chimeric M9657, a modified M9657 antibody with the Fab portion replaced with an anti-murine MSLN motif, demonstrated in vivo antitumor efficacy against various tumors in wild-type and human CD137 knock-in mice, and this was accompanied by activated CD8+ T-cell infiltration in the tumor microenvironment. The antitumor immunity of M9657 and FS122m depended on MSLN expression density and the mAb2 structure. Compared with 3H3, a murine surrogate of urelumab, FS122m and chimeric M9657 displayed significantly lower on-target/off-tumor toxicity. Taken together, M9657 exhibits a promising profile for development as a tumor-targeting immune agonist with potent anticancer activity without systemic immune activation and associated hepatotoxicity.

2024-02-01·Cancer

Phase 1/2 trial of avelumab combined with utomilumab (4‐1BB agonist), PF‐04518600 (OX40 agonist), or radiotherapy in patients with advanced gynecologic malignancies

Article

作者: Song, Juhee ; Zarifa, Abdulrazzak ; Hong, David Sanghyun ; Ahmed, Jibran ; Rodon Ahnert, Jordi ; Stephen, Bettzy ; Karp, Daniel ; Knisely, Anne ; Piha-Paul, Sarina A ; Fu, Siqing ; Alshawa, Anas ; Yang, Yali ; Dumbrava, Ecaterina E ; Jazaeri, Amir A ; Yap, Timothy A ; Naing, Aung ; Tsimberidou, Apostolia M ; Meric-Bernstam, Funda

Abstract:

Background:

Immune checkpoint blockade has shown mixed results in advanced/recurrent gynecologic malignancies. Efficacy may be improved through costimulation with OX40 and 4‐1BB agonists. The authors sought to evaluate the safety and efficacy of avelumab combined with utomilumab (a 4‐1BB agonist), PF‐04518600 (an OX40 agonist), and radiotherapy in patients with recurrent gynecologic malignancies.

Methods:

The primary end point in this six‐arm, phase 1/2 trial was safety of the combination regimens. Secondary end points included the objective response rate (ORR) according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors and immune‐related Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, the disease control rate (DCR), the duration of response, progression‐free survival, and overall survival.

Results:

Forty patients were included (35% with cervical cancer, 30% with endometrial cancer, and 35% with ovarian cancer). Most patients (n = 33; 83%) were enrolled in arms A–C (no radiation). Among 35 patients who were evaluable for efficacy, the ORR was 2.9%, and the DCR was 37.1%, with a median duration of stable disease of 5.4 months (interquartile range, 4.1–7.3 months). Patients with cervical cancer in arm A (avelumab and utomilumab; n = 9 evaluable patients) achieved an ORR of 11% and a DCR of 78%. The median progression‐free survival was 2.1 months (95% CI, 1.8–3.5 months), and overall survival was 9.4 months (95% CI, 5.6–11.9 months). No dose‐limiting toxicities or grade 3–5 immune‐related adverse events were observed.

Conclusions:

The findings from this trial highlight that, in heavily pretreated patients with gynecologic cancer, even multidrug regimens targeting multiple immunologic pathways, although safe, did not produce significant responses. A DCR of 78% in patients with cervical cancer who received avelumab and utomilumab indicates that further research on this combination in select patients may be warranted.

2024-01-01·Annals of hematology

A multi-cohort phase 1b trial of rituximab in combination with immunotherapy doublets in relapsed/refractory follicular lymphoma

Article

作者: Davids, Matthew S ; Merryman, Reid W ; Mei, Matthew ; Fisher, David C ; Kuntz, Thomas M ; Ng, Samuel ; Kim, Austin I ; Crombie, Jennifer L ; Odejide, Oreofe O ; Bartlett, Nancy L ; Parry, Erin M ; Cohen, Jonathon B ; Jacobsen, Eric D ; Mehta-Shah, Neha ; Ahn, Inhye E ; Isufi, Iris ; Jacobson, Caron A ; Wolff, Jacquelyn ; LaCasce, Ann S ; Redd, Robert A ; Brown, Jennifer R ; Freedman, Arnold S ; Armand, Philippe ; Kline, Justin ; Rodig, Scott J

Antibodies targeting PD-1 or 4-1BB achieve objective responses in follicular lymphoma (FL), but only in a minority of patients. We hypothesized that targeting multiple immune receptors could overcome immune resistance and increase response rates in patients with relapsed/refractory FL. We therefore conducted a phase 1b trial testing time-limited therapy with different immunotherapy doublets targeting 4-1BB (utomilumab), OX-40 (ivuxolimab), and PD-L1 (avelumab) in combination with rituximab among patients with relapsed/refractory grade 1-3A FL. Patients were enrolled onto 2 of 3 planned cohorts (cohort 1 - rituximab/utomilumab/avelumab; cohort 2 - rituximab/ivuxolimab/utomilumab). 3+3 dose escalation was followed by dose expansion at the recommended phase 2 dose (RP2D). Twenty-four patients were enrolled (16 in cohort 1 and 9 in cohort 2, with one treated in both cohorts). No patients discontinued treatment due to adverse events and the RP2D was the highest dose level tested in both cohorts. In cohort 1, the objective and complete response rates were 44% and 19%, respectively (50% and 30%, respectively, at RP2D). In cohort 2, no responses were observed. The median progression-free survivals in cohorts 1 and 2 were 6.9 and 3.2 months, respectively. In cohort 1, higher density of PD-1+ tumor-infiltrating T-cells on baseline biopsies and lower density of 4-1BB+ and TIGIT+ T-cells in on-treatment biopsies were associated with response. Abundance of Akkermansia in stool samples was also associated with response. Our results support a possible role for 4-1BB agonist therapy in FL and suggest that features of the tumor microenvironment and stool microbiome may be associated with clinical outcomes (NCT03636503).

项与 Utomilumab 相关的新闻（医药）

2024-08-24

·精准药物

【Sci. Adv.】丁克、陈良等联合开发新型CD137小分子激动剂JNU-0921用于肿瘤免疫治疗

CD137，又名4-1BB，是一类T细胞共刺激受体，属于肿瘤坏死因子受体超家族（Tumor Necrosis Factor Receptor Superfamily，TNFRSF）。CD137激动性抗体已被证实可以通过激活T细胞来达到抗肿瘤的作用。目前尚无CD137小分子/抗体激动剂药物被批准上市。2024年8月23日，中国科学院上海有机化学研究所丁克研究员和暨南大学陈良教授联合在Science子刊Science Advances杂志在线发表题为“Human/mouse CD137 agonist, JNU-0921, effectively shrinks tumors through enhancing the cytotoxicity of CD8+ T cells in cis and in trans”的研究性文章，共同报道了首个CD137小分子激动剂JNU-0921的开发及其在肿瘤免疫治疗中的机制研究。 CD137 免疫检查点疗法在肿瘤免疫治疗领域中使很多癌症患者大大受益，显著缓解患者病症、延长患者生存期。该法的原理是相当于“刹车”的作用，消除癌细胞对T细胞的抑制作用，激活T细胞的效应能力。根据免疫检查点的作用机制可以分为抑制性免疫检查点和共刺激性免疫检查点：前者包括PD-1、CTLA-4、LAG3、TIGIT、BTLA、TIM-3和CEACAM1等，后者包括CD137（4-1BB）、OX40、CD27、CD28、CD40L、ICOS、GITR和LIGHT等。图1 T细胞表达的共刺激/抑制受体及其配体相互作用的示意图（图源自Immune Network, 2020）目前，共刺激受体的激动性药物研究正成为炙手可热的研发方向之一。其中，明星分子4-1BB作为一种强大的T细胞共刺激受体备受瞩目：4-1BB信号的激活能增强NK细胞抗体依赖性的细胞毒性功能；增强效应T细胞的细胞毒性功能，促进其分化和记忆能力，上调细胞炎症因子的分泌，保护其不被凋亡，将Treg重编程为具有抗肿瘤活性的细胞毒性CD4+ T细胞并提高机体的抗肿瘤能力。因此对4-1BB这一重要靶标的生理功能以及激动剂药物进行探究是非常有必要的。4-1BB根据白细胞分化抗原簇的命名又被称之为CD137。 CD137的天然结合配体是4-1BBL，又称作CD137L，在人体中位于19p13.3染色体，是一个II型跨膜蛋白，主要表达在DC细胞、B细胞和巨噬细胞等抗原呈递细胞上，并随着这些细胞的激活而进一步上调。与CD137一样，CD137L可以在非造血细胞中表达，例如内皮细胞、平滑肌细胞和心肌细胞。CD137L也可在造血干细胞、中性粒细胞和成纤维细胞上被检测到。多款CD137单克隆抗体已进入临床研究。其中，Bristol-Myers Squibb公司的Urelumab（BMS-663513, IgG4）和Pfizer公司的Utomilumab（PF-05082566, IgG2）进展最快，均处于临床II期。临床结果发现，Urelumab具有剂量依赖的肝毒性和引起疲劳等副作用，而Utomilumab虽安全性提高，但疗效有限。研究成果 1. CD137小分子激动剂的先导化合物筛选和分子优化 NFAT作为免疫应答中诱导基因转录的一类重要的转录因子参与细胞功能调节，并作为关键调节点参与细胞中多条信号传导通路的调节。为了进行小分子化合物的筛选，作者首先建立了一个稳定的Jurkat克隆（人T细胞系）细胞Jurkat-CD137-NFAT-luciferase（即JC-luc），包含过表达的hCD137以及一个由NFAT结合元件控制的荧光素酶基因组成的转基因，从而刺激hCD137导致荧光素酶表达 (图2A)。并通过CRISPR/Cas9敲除Jurkat-NFAT-luciferase中的hCD137基因获得J-luc-sgCD137。用激动性抗CD137抗体 (aCD137) 处理JC-luc细胞可以诱导强大的荧光素酶活性，但在J-luc-sgCD137细胞中没有出现。因此，JC-luc细胞是评估潜在CD137小分子激动剂的理想选择。图2小分子化合物筛选系统原理图及筛选结果随后，作者对已上市小分子药物库进行了筛选。结果发现，Ataluren (AT，图2B) 在JC-luc细胞中以剂量和时间依赖的方式诱导了强大的荧光素酶活性。然而，在功能验证性实验中，与DMSO相比，aCD137能够显著提高WT小鼠CD4+、CD8+ T的分裂增殖能力（图3A-C）、促进原代T细胞的激活（图3D-G）以及上调IL-2、IFNG和Perforin的产生和分泌（图3H-M），而AT对CD4+和CD8+ T细胞均没有活化作用。图3 AT未能活化小鼠脾脏原代T细胞综上所述，AT是一种弱效、低特异性的CD137激动剂：尽管它能够激发CD137信号，但只能在JC-luc细胞中CD137高表达的情况下才会发生。因此，为了筛选出高效且特异性更高的CD137小分子激动剂，作者对AT的化学结构进行了系统的结构优化。 AT的化学结构由三个芳环串联而成，作者采用生物电子等排及骨架跃迁等经典药物设计策略，分别对三个环的类型及其取代基进行了系统的结构优化，设计并合成一系列小分子化合物，并通过JC-luc细胞实验验证改构后的化合物对细胞中luciferase活力的影响（图4C-4F）。结果表明，当1,2,4-噁二唑3-位为间位羧基取代的苯基时，活性最佳；当5-位为萘基时，化合物2-25处理后的luciferase活力值最高，相对荧光值达2.23，EC50值最低（64 nM）；噁二唑的改造对活性不利。因此，后续对2-25（即JNU-0921）的生物学功能进行了探索。特异性实验：与DMSO相比，anti-huCD137和JNU-0921均能显著促进JC-luc细胞中luciferase活力，而在J-luc、J-luc-sgCD137细胞中均没有促进作用（图4G）。这提示我们，JNU-0921靶向CD137的特异性高，没有脱靶活性。同时，通过RT-qPCR实验发现JNU-0921能够显著促进JC-luc细胞中IFNG和GZMB的转录水平（图4H）。小鼠原代细胞增殖、激活和细胞因子分泌实验：与DMSO相比，JNU-0921和aCD137均能够显著提高WT小鼠CD4+、CD8+ T的分裂增殖能力（图4I-J）、促进原代T细胞的激活（图4K-N）以及上调IL-2、IFNγ的产生和分泌（图4O-R）。而相比之下，在KO小鼠中并没有观察到这些实验现象。这说明，JNU-0921是以CD137依赖的方式促进T细胞的活化。以上结果表明，JNU-0921是一种有效的特异性激动剂，能够激活人和小鼠CD137。图4 2. JNU-0921通过直接与CD137的胞外结构域结合激活CD137信号确认了JNU-0921对CD137的特异性激活作用后，作者进一步探究了JNU-0921具体是如何激活CD137信号通路的。三聚体CD137Ls结合并引起CD137的三聚化，然后招募TNFR相关因子(TRAF) 并引发下游NF-κB和MAPK信号传导。为了确定JNU-0921具体是影响了CD137信号通路中的哪个环节，作者首先考察JNU-0921是否影响CD137的寡聚化。根据荧光素酶互补实验原理构建了两个质粒，分别是pCDH-CD137-Nluc和pCDH-CD137-Cluc，当两个质粒在细胞中共表达后，如果CD137分子之间发生多聚化，则Nluc和Cluc相互靠近并正确配位，从而产生荧光素酶活性。实验发现，在Jurkat细胞中JNU-0921能够以时间和剂量依赖的方式显著增强荧光素酶活力（图5A-B）。根据激光共聚焦实验原理，进一步构建了pCDH-CD137-GFP和pCDH-CD137-mCherry两个质粒，当两个质粒在293T细胞中共表达后，如果CD137分子之间发生多聚化，则GFP和mCherry靠近或重叠，并显示出强烈的共定位信号。实验发现，JNU-0921能够显著增强CD137-GFP和CD137-mCherry的共定位（图5C-D）。同时，根据CO-IP实验原理，进一步构建了pCDH-CD137-Nluc-3xFlag和pCDH-CD137-Cluc-Myc两个质粒，当两个质粒在293T细胞中共表达后，如果CD137分子之间发生多聚化，那么通过IP拉下来的蛋白会增多（Flag拉Myc显）。实验发现，JNU-0921能够增强CD137-Flag共免疫沉淀CD137-Myc的能力（图5E）。这些结果说明，JNU-0921能够结合并促进CD137寡聚化。那么，JNU-0921是如何直接与CD137发生相互作用的呢？作者分别构建了hCD137胞内段/胞外段的293T-Luc细胞（CD137-IN、CD137-EXtra），在过表达胞外段蛋白的293T细胞中的荧光素酶互补实验结果显示，JNU-0921能够以剂量依赖的方式显著增强荧光素酶活力（图5F）。而相比之下，JNU-0921对过表达胞内段蛋白的293T细胞中荧光素酶活力的增强程度要小的多。同时，激光共聚焦实验结果显示，JNU-0921能够显著促进CD137-Extra-TM-GFP和CD137-Extra-TM-mCherry的共定位（图5G-H）。另外，免疫共沉淀实验结果显示，JNU-0921能够明显促进CD137-Extra-TM-Nluc-Flag免疫共沉淀CD137-Extra-TM-mCherry-Myc的能力（图5I）。而相比之下，CD137-Intra-TM-GFP-Flag却未能免疫沉淀CD137-Intra-TM-mCherry-Myc。热漂移实验发现，与对照相比，在50℃-72℃范围内JNU-0921能够结合并稳定CD137胞外蛋白，使其相对不容易因高温而变性析出（图5J-K）。以上结果说明，JNU-0921通过结合CD137蛋白的胞外段从而促进CD137寡聚化。接下来，作者将JNU-0921与CD137全长分子进行了分子模拟对接研究。对接结果显示，JNU-0921嵌合在CD137胞外段形成的一个凹槽中。JNU-0921的羧基与K69侧链、C68位主链之间形成氢键相互作用（图5L）。进一步地，作者通过定点突变的方式对关键氨基酸进行单点突变，将69位赖氨酸突变成精氨酸（Arg，R），将68位半胱氨酸突变成丝氨酸（Ser，S）。热漂移实验显示，JNU-0921并不能结合和稳定CD137-K69R蛋白，而仍然能够结合和稳定CD137-C68S蛋白（图5M-O）。同时，荧光素酶互补实验分析显示，JNU-0921对CD137-WT蛋白和CD137-C68S蛋白多聚化的影响程度相当，而对CD137-K69R的多聚化作用显著减弱。这些数据表明，在JNU-0921与CD137胞外段发生相互作用的过程中，K69与JNU-0921之间的氢键相互作用发挥了主要作用。综上所述，JNU-0921通过与CD137胞外段的K69侧链基团发生氢键相互作用而促进CD137多聚化，而与C68位点主链之间的相互作用的存在与否对JNU-0921结合CD137胞外段的影响并不显著。图5 3. JNU-0921有效激活CD137的信号传导 CD137三聚化后招募下游TRAFs多聚体，包括TRAF1：(TRAF2)2、(TRAF2)3和TRAF3：(TRAF2)2，并激活ERK、MAPK和NF-κB信号通路。因此，作者首先探究CD137在对JNU-0921刺激的反应中招募了哪些TRAFs复合体。借助CRISPR/Cas9技术，构建了同时敲除了TRAF1、TRAF2和TARF3的293T细胞系。荧光素酶互补实验分析显示，JNU-0921能够以剂量依赖的方式显著促进TRAF3-Nluc和TRAF2-Cluc的多聚化，相比之下对TRAF1-Nluc和TRAF2-Cluc、TRAF2-Nluc和TRAF2-Cluc多聚化的影响程度要小的多（图6A）。激光共聚焦实验显示，JNU-0921能够显著增强TRAF3-GFP和TRAF2-mCherry的共定位信号（图6B-C）。免疫共沉淀实验分析显示，JNU-0921能够增强TRAF2-Flag免疫共沉淀TRAF3-Myc的能力。而相比之下，JNU-0921均不能增强TRAF1与TRAF2或TRAF2与TRAF2的相互作用（图6D）。这些实验结果说明，JNU-0921促进CD137寡聚化之后招募了下游的TRAF3：(TRAF2)2复合体。 P65和IκB是NF-κB信号通路中的成员，二者磷酸化增强程度能够反应出该信号通路的激活程度。WB实验显示，JNU-0921能够以剂量依赖的方式明显增强Jurkat细胞中P65和IκB的磷酸化水平（图6E）。同样，在WT小鼠激活的脾脏原代细胞中也发现，JNU-0921和aCD137均能够明显促进IκB的磷酸化水平，且是剂量依赖的。而相比之下，在CD137KO小鼠的原代细胞中并没有观察到这一趋势（图6F）。此外，RT-qPCR实验分析显示，JNU-0921和aCD137均能显著提高WT小鼠中NF-κB信号通路下游靶基因如BCL-XL、BCL-2、BFL-1和Survivin等抗凋亡因子的转录水平，而在CD137KO小鼠中则没有发现促进作用（图6G-J）。小鼠原代细胞中的实验数据进一步证明，JNU-0921是特异性靶向CD137而发挥作用的。因此，JNU-0921能够通过CD137激活NF-κB信号通路。图6 综上表明，JNU-0921结合CD137后招募TRAF3：（TRAF2）2复合体，进而激活NF-κB信号通路并上调抗凋亡因子的表达。 4. JNU-0921通过激活T细胞免疫从而抑制肿瘤生长 MC38是一种源于小鼠结肠癌的非免疫原性肿瘤，因其具有独特的生物学特征如免疫逃避、生长速度快、易于操控等特点而被广泛应用于肿瘤免疫治疗、药物筛选等各个方面。Rag1（Recombination activating gene 1）是参与免疫球蛋白VDJ重组的RAG复合物成分。Rag1纯合敲除（Rag1-/-）小鼠体内缺乏成熟的T细胞和B细胞，NK细胞比例略有增加。作者通过在WT和Rag1-/-小鼠皮下种植MC38移植瘤模型来探究JNU-0921在体内治疗肿瘤的能力。结果显示，JNU-0921在WT小鼠中显著抑制了MC38肿瘤的生长，而在Rag1-/-免疫缺陷小鼠中则没有抑制作用（图7A-C）。流式细胞术检测分析发现，JNU-0921治疗之后WT小鼠肿瘤中浸润的CD8+ T细胞比例显著增加（图7D）。因此，JNU-0921可能是通过激活CD8+ T细胞免疫功能而促进抗肿瘤作用。随后，作者利用WT小鼠EG7移植瘤模型进行实验验证。将EG7种植至小鼠皮下，3天后待肿瘤成型再回输OT1 CTLs，再用JNU-0921治疗两周。实验结果显示，JNU-0921能够显著促进CTLs去杀伤EG7，抑制肿瘤生长，显示出显著的抗肿瘤作用（图7E-H）。为了探究JNU-0921治疗对肿瘤微环境中T淋巴细胞免疫功能的影响，流式检测和分析发现JNU-0921的治疗能够显著上调肿瘤浸润CD8+ T细胞中IL-2、IFNγ和GZMB的表达，提高CD8+中央记忆T细胞的比例，并且抑制TIM-3、PD-1和CTLA-4等耗竭marker的表达（图7I-O）。这提示JNU-0921能够在体内激活CD8+ T细胞、促进其记忆形成并抑制其耗竭。同时，流式分析还发现，JNU-0921的处理能促进肿瘤浸润CD4+ T细胞中IL-2和GZMB的表达，提高CD4+中央记忆T细胞的比例，并且抑制TIM-3和PD-1的表达（图7P-R）。此外，JNU-0921治疗还降低了肿瘤结节中Treg细胞的绝对数量。综上所述，JNU-0921通过激活T细胞免疫而有效缩小肿瘤。图7 5. JNU-0921增强CTL的效应和记忆功能进一步探究JNU-0921在抗肿瘤过程中对免疫系统产生的具体影响，首先，作者在小鼠原代细胞实验上探究JNU-0921对CD8+ T细胞效应功能的影响。将WT B6小鼠和CD137KO小鼠脱颈处死，取脾研磨获得原代细胞，用Recombinant Human IL-2、2-ME、anti-moCD3、anti-moCD28刺激后，加入药物处理。实验发现，JNU-0921能够显著增强WT小鼠CD8+ T细胞的分裂增殖能力（图8A-B）并促进T细胞激活，上调CD25和CD69的表达（图8C-D），而在CD137KO小鼠中则没有增强作用。在免疫系统抗肿瘤的过程中发挥杀伤作用的主要是肿瘤浸润细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）。因此，作者进行细胞杀伤实验以验证JNU-0921能否促进杀伤作用。首先构建P815-aCD3模型：向小鼠肥大细胞瘤细胞P815上过表达anti-mouse CD3 scFv，那么T细胞可以不依赖MHC呈递抗原的方式识别靶细胞P815-aCD3。杀伤实验结果显示，JNU-0921和aCD137均能显著促进WT小鼠CD8+ T细胞的杀伤作用（图8E-F），而在CD137KO小鼠中则没有增强作用。CD8+ T细胞在杀伤肿瘤细胞时会产生和分泌细胞效应因子，而细胞因子分泌实验也显示出JNU-0921处理以后能够显著促进WT小鼠CD8+ T细胞IFNγ、Perforin的表达（图8G-H）。综上所述，JNU-0921增强CD8+T细胞的效应功能。图8 OT1小鼠被广泛应用于多肽在CD8+ T细胞对抗原的阳性选择和应答中的作用，是用于体内研究CD8+ T细胞生物学的理想材料。OT1小鼠的脾脏原代细胞在体外用OVA257-264抗原肽进行刺激2-3天后，流式检测会发现CD8+ T细胞比例占95%及以上。因此，作者采用OT1小鼠去更有针对性地探究JNU-0921对CD8+ T细胞效应功能的影响。细胞分裂和激活实验分析显示，与上述WT小鼠中观察到的结果一致，JNU-0921显著增强了OT1 CD8+ T细胞的分裂能力（图9I-J）并促进T细胞的激活（图9K-L），而在OT1/CD137KO小鼠中则没有增强作用。杀伤实验结果表明，JNU-0921显著增强了OT1 CD8+ T细胞的杀伤能力（图9M-N）。与杀伤作用增强对应的，JNU-0921显著提高了CD8+ T细胞IFNγ、Perforin的表达水平（图9O-P），而在OT1/CD137KO小鼠中则没有增强作用。图9 随后，作者考察了JNU-0921对记忆性CD8+ T细胞分化的影响。采用EG7反复刺激OT1 CTL生成CD8+记忆T细胞 (图10A)。FACS数据显示，JNU-0921可诱导OT1初始CD8+ T细胞分化成CD44+CD62L+细胞 (图10B-C)，同时下调包括PD-1、CTLA-4和TIM-3在内的耗竭标志物的表达 (图10D-F)。RT-qPCR分析显示，JNU-0921处理增加了抗凋亡因子的转录水平，包括BCL-XL、BCL-2、BFL-1和Survivin (图10G-J)。图10 此外，为了明确阐明JNU-0921对体内记忆细胞分化的影响，作者采用表达卵白蛋白 (LM-OVA) 的单核细胞增生李斯特菌 (Listeria monocytogenes) 感染CD45.1 C57BL/6J小鼠，然后在第二天通过尾静脉注射转移CD45.2 OT1 CTL。按照早期方案，在JNU-0921治疗45天后，分析脾脏和血液中中央记忆T细胞的比例 (图11A)。FACS分析显示，JNU-0921处理增加了脾脏和血液中中央记忆细胞的比例(图11B-D)。综上所述，JNU-0921能够促进初始CD8+ T细胞向中央记忆T细胞分化并增强其效应功能。图11 6. JNU-0921通过增强Th1的辅助功能和抑制Treg活性来增强CTL在trans中的功能图7数据可知，在JNU-0921治疗的小鼠中，肿瘤浸润的CD4+ T细胞表现出更高的效应和记忆功能，这表明CD4+ T细胞可能参与了JNU-0921的肿瘤缩小作用。事实上，作者也验证了CD4+ T细胞的耗竭会降低JNU-0921的治疗效果，正如CD8+ T细胞的耗竭一样 (图12A-C)。为了研究JNU-0921对CD4+ T细胞极化的影响，作者将JNU-0921作用于Th1和Th2极化条件下培养的CD4+ T细胞。有趣的是，JNU-0921促进Th1极化，抑制Th2分化 (图12D-G)，与前期报道一致。此外，JNU-0921可促进CD4+ T细胞的增殖和活化 (图12H-J)；而在CD137KO小鼠中则没有观察到这些实验现象。这表明，JNU-0921能够促进初始CD4+ T细胞向有利于细胞免疫的方向极化。为了探索JNU-0921通过增强Th1功能促进CTLs功能的可能性，作者分离CD4+细胞并使其在体外向Th1极化。然后将这些Th1细胞分别以1:1的比例与CFSE标记的WT或CD137KO背景的OT-1 CTL混合。FACS分析显示，Th1能有效促进CTL增殖 (图12K-L)。在此基础上，JNU-0921和aCD137的处理能够进一步显著促进OT1小鼠CD8+ T细胞的增殖，而在OT1/CD137KO小鼠中则没有促进作用 (图12K-L)，无可置疑地表明JNU-0921通过促进Th1的辅助功能来增强CTL的功能。图12 随后的Treg极化实验发现，JNU-0921和aCD137能够显著下调Treg（CD4+CD25+FOXP3+）的比例及其典型生物标志物CTLA-4和ICOS的表达，说明初始CD4+ T细胞向Treg方向的极化被抑制（图13M-R）。为验证JNU-0921在减弱Treg抑制功能的作用，作者根据Miltenyi Biotec的CD4+CD25+ Regulatory T Cell Isolation Kit分选了CD4+CD25-效应性T细胞和CD4+CD25+调节性T细胞，分别与OT1或OT1/CD137KO脾脏原代细胞以1:1比例进行共孵育，并加入JNU-0921进行处理后流式检测CD8+ T细胞的分裂情况。流式分析显示，CD4+CD25+细胞能够显著抑制T细胞的增殖，这证明了实验体系的有效性。在此基础上，JNU-0921和aCD137的加入能够显著促进OT1 CD8+ T的分裂，而在OT1/CD137KO小鼠中没有促进作用（图13S-T）。实验结果说明，JNU-0921能够逆转Treg对效应CD8+ T细胞增殖的抑制作用。综上所述，JNU-0921能够诱导初始CD4+ T细胞向有利于抗肿瘤免疫的方向极化，增强Th1促进CD8+ T细胞功能的能力，并逆转Treg对CD8+ T细胞的抑制作用。图13 小结激动型CD137抗体的应用受限于严重的肝毒性（Urelumab）和弱效性（Utomilumab）。与抗体相比，小分子激动剂具有更好的药代动力学特性和组织渗透性，且对人类的抗原性较低，更适用于临床治疗，并可能降低治疗成本和不良反应的发生率。鉴于CD137共刺激信号在免疫系统中的重要作用及其抗肿瘤活性，本文开展了CD137的小分子激动剂的开发工作。首先，通过构建针对CD137信号轴的高通量小分子药物筛选系统，成功筛选到小分子先导化合物AT，并通过结构优化获得了一个没有脱靶活性且依赖CD137共刺激信号激活T细胞的化合物JNU-0921。JNU-0921通过CD137激活NF-κB信号通路，有效增强CD4+和CD8+ T细胞的效应和记忆功能，增强Th1辅助功能，削弱Tregs的抑制作用，从而发挥显著的抗肿瘤作用。根据目前文献报道，JNU-0921是首个CD137小分子激动剂，具有显著抗肿瘤活性及低毒性。本文的通讯作者分别为暨南大学陈良教授、中国科学院上海有机化学研究所丁克研究员和暨南大学周倩副研究员，共同第一作者分别为刘鹭（PhD，暨南大学）、陈峰华（MD，暨南大学）、李姗（PhD，中国科学院杭州医学研究所）和杨童（PhD candidate，暨南大学）。原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adp8647 撰稿：李姗陈峰华核对：刘鹭声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

免疫疗法上市批准临床2期临床1期

2024-08-07

·生物制药小编

BioNtech退货双抗的思考

近日，BioNtech在其二季度财报中宣布将不参与合作项目BNT311/GEN1046(acasunlimab)的后续开发。III期临床将由合作方Genmab继续推进。虽然此前在ASCO上披露的acasunlimab数据确实很令人鼓舞，但根据BioNtech的说法，是出于项目组合战略的顾虑，而选择“退货”的。实际上情况也确实如此，acasunlimab无论对比同赛道竞品，还是所处BioNtech管线中的位置都比较尴尬。想要克服给药窗口的acasunlimab acasunlimab的诞生主要是为了克服4-1BB抗体较强的肝毒性。早期的4-1BB单抗虽然在临床前阶段展现出一些很有希望的信号，但进入临床后，就遭遇了肝毒性的治疗窗口。 4-1BB强激动抗体Urelumab就是典型，虽然抗肿瘤效果良好，但很快发生了两起由肝毒性引起的致命性不良事件，这导致BMS放弃了该管线。后来辉瑞试图开发弱激动抗体Utomilumab，安全性确实提高了，但是抗肿瘤活性就不尽如人意，因此也被放弃。开发双抗和联合用药就成为了4-1BB靶点的未来方向。而PD-L1/4-1BB双抗acasunlimab旨在通过条件性4-1BB刺激增强T细胞和NK细胞功能，同时组成性阻断PD-1/PD-L1抑制轴。同时靶向双靶点能够尽可能地提升治疗窗口。肝毒性方面肯定是优于Urelumab的，但是转氨酶升高事件依旧存在，且存在III级以上事件，在其此前在非小细胞肺癌适应症中公布的II期临床分为了三组，单药，联用K药Q3W组（3周一次给药），还有联用K药Q6W组，三组均出现了肝毒性报告。其中联用K药的Q3W组的肝毒性报告最多，Q6W组的疗效数据最好，肝毒性报告相对Q3W较少，但是仍然有3级以上事件。疗效方面的数据虽然令人鼓舞，但是也有些疑惑，未确认的ORR似乎较多。6QW组可能是未来III期临床的开发方向。目前，针对不同研究对象以及研究阶段（人/小鼠），Thermo Fisher提供不同的T细胞激活剂，详情扫码下载全流程报告：处于赛道劣势的acasunlimab acasunlimab此前在I期临床中尝试了直肠癌，卵巢癌，胰腺癌，非小细胞肺癌等多个癌种，但是只有非小细胞肺癌中的疗效较为优异。然而关键的是非小细胞肺癌这一赛道BioNtech还有另外一条管线BNT316/ONC-392，而且疗效也非常不错，机制上有别于传统CTLA-4+PD-1/L1的组合，是新型的CTLA-4单抗。采用的是全新的理论和机制：传统CTLA-4单抗与CTLA-4的结合牢固，易导致Treg细胞表面的CTLA-4分子水平下降，从而引发严重的免疫相关不良反应。相比之下，ONC-392在溶酶体酸性环境中与CTLA-4解耦的特性，使得其副作用控制更为出色。在PRESERVE-001试验中，ONC-392联合K药治疗的患者中，仅发生了3例3级的免疫相关不良事件，未发生4级或5级的不良反应，安全性十分良好。这对于传统CTLA-4+PD-1/L1组合而带来的副作用可能是一种降维打击。疗效数据其实也可圈可点，2023年8月公布的数据显示，达到了22.2%的确认ORR。 BioNtech专门为ONC-392开展了非小细胞肺癌的III期临床，其他相关癌种的临床也在推进，这么来看，同样打算开展非小细胞肺癌III期临床的acasunlimab反而显得多余。有趣的是，找准赛道的同样可以反映在同靶点竞品上。同靶点赛道中，维立志博的LBL-024就选择了一项竞争没有那么激烈，且确实存在大量未满足临床需求的肺外神经内分泌癌（EP-NEC）上。神经内分泌癌本身少见，但是两线治疗失败的预后较差，治疗选择较少，因此确实存在大量尚未满足的临床需求。而今年ASCO的数据表明LBL-024的安全性和有效性。不良事件多为1-2级。在15mg/kg剂量下，二线治疗EP-NEC的客观缓解率（ORR）为37.5%，疾病控制率（DCR）为50.0%，且在0.8~15mg/kg的剂量范围内均观察到强力抗肿瘤活性。因此，LBL-024有望成为首款EP-NEC二线治疗进展后标准治疗方案。总结总的来说，acasunlimab被退货可能源于自身定位在BioNtech的管线中出现重合，以及同适应症赛道竞争并没有明显优势，反而有肝毒性担忧导致的。参考来源： Muik A, Garralda E, Altintas I, Gieseke F, Geva R, Ben-Ami E, Maurice-Dror C, Calvo E, LoRusso PM, Alonso G, Rodriguez-Ruiz ME, Schoedel KB, Blum JM, Sänger B, Salcedo TW, Burm SM, Stanganello E, Verzijl D, Vascotto F, Sette A, Quinkhardt J, Plantinga TS, Toker A, van den Brink EN, Fereshteh M, Diken M, Satijn D, Kreiter S, Breij ECW, Bajaj G, Lagkadinou E, Sasser K, Türeci Ö, Forssmann U, Ahmadi T, Şahin U, Jure-Kunkel M, Melero I. Preclinical Characterization and Phase I Trial Results of a Bispecific Antibody Targeting PD-L1 and 4-1BB (GEN1046) in Patients with Advanced Refractory Solid Tumors. Cancer Discov. 2022 May 2;12(5):1248-1265. doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-1345. PMID: 35176764; PMCID: PMC9662884. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05117242?term=NCT05117242&rank=1

临床3期财报临床1期ASCO会议临床2期

2024-03-14

·同写意

油门+刹车+化疗，肿瘤免疫三药联用临床二期获批

自2016年至今，同写意医药项目合作与交易论坛和估值班已举办多次，被业界誉为国内“医药BD黄埔军校”。应业界人士的要求，今年3月，同写意BD俱乐部将邀请专业导师、实战派总裁就医药BD交易与并购的新逻辑、新策略、新方法进行系统和全面分析与讲解。2024年3月14日，礼进生物宣布4-1BB激动抗体LVGN6051 （Exlinkibart, 艾林奇拜单抗）联合抗PD-1抗体及紫杉醇治疗头颈鳞癌的临床二期申请在中国获得批准。该研究旨在评估联合治疗方案用于治疗不适用含铂一线治疗或者既往多模式治愈性治疗后快速进展的复发/转移性头颈鳞癌的安全性和有效性。头颈部肿瘤已成为全球癌症负担的重要组成部分。最新数据表明，全世界每年约有90多万新发病例和40多万死亡病例，发病率居第7位。在我国，其发病率位于恶性肿瘤的第6位。据统计，我国每年新发头颈癌14.8万例左右，死亡近7.8万例。头颈部肿瘤是一个广泛的术语，包括起源于鼻窦、鼻腔、口腔、咽、喉、和唾液腺等的恶性肿瘤，其中90%以上为鳞状细胞癌。头颈部鳞癌（HNSCC）作为我国最常见的恶性肿瘤之一。复发转移是目前头颈癌临床治疗难点，约2/3患者初诊时即已到了晚期，复发率高，预后差。复发或转移性头颈癌中位总生存期少于1年，创新手段是患者最为迫切的期待。新辅助性/辅助性/治愈性治疗后快速复发/转移或不适铂化疗一线治疗的复发/转移的HNSCC患者，目前可用的治疗方案的治疗效果很不理想，有很大提升空间，急需新的治疗改善这部分患者的预后。越来越多的研究表明，4-1BB/CD137免疫激动剂抗体联合PD-1免疫检查点抑制剂可进一步增强免疫疗效。近期有研究证明紫杉醇在头颈癌的治疗中可协同PD-1抑制剂的免疫效应，包括降低Treg细胞、增加促炎性巨噬细胞、促进MDSC分化为DC细胞、增加MHC I类分子的表达及抗原的呈递，招募CD8+细胞杀伤T细胞穿行进入肿瘤，从而逆转免疫耐药。因此，将CD8+ T细胞的共刺激激动剂LVGN6051和共抑制剂阻断剂PD-1联合紫杉醇的三药联用方式，有望在进一步提升肿瘤免疫细胞激活效果的同时兼顾安全性的改善，提高患者生存质量和预后。“该临床实验将率先在东方医院启动”，领导这项试验的主要研究者同济大学东方医院郭晔教授说，“头颈鳞癌有很大的未满足临床需求，我们很高兴参与这个全新的疗法临床研究， CD8+ T细胞的共刺激4-1BB激动剂LVGN6051和共抑制剂阻断剂PD-1抗体联合化疗紫杉醇的临床研究结果值得期待”。肿瘤免疫逃逸CD8+ T细胞的共刺激激动剂LVGN6051和共抑制剂阻断剂PD-1联合紫杉醇的三药联用：“踩油门”和“去刹车”协同激活免疫+化疗触发肿瘤抗原释放。▪ 4-1BB（又称CD137）激动的抗肿瘤生物学原理 T细胞免疫反应已被证明在肿瘤控制中是必不可少的。为了诱导稳健和长期的T细胞免疫应答，需要T细胞受体（TCR）激活（信号1）以及足够的共刺激（信号2）。因此，包括4-1BB在内的几种共刺激TCRs已被评估用于癌症免疫治疗的可能性。TNF受体超家族成员4-1BB（CD137, TNFRSF9）于1989年首次被发现，随后被描述为T细胞和其他免疫细胞上的重要共刺激受体。4-1BB对T细胞的激活已被证明可以通过促进细胞因子分泌、增强细胞毒性和免疫记忆的形成等多种方式实现。4-1BB的激活效果尤其针对CD8+ T细胞最为明显。▪ 4-1BB激动抗体LVGN6051（Exlinkibart, 艾林奇拜单抗）研发在过去的十年中，4-1BB激动剂持续处于癌症免疫治疗的临床开发热点。第一代进入临床的4-1BB激动抗体中，urelumab（BMS-663513）因（肝）毒性，和utomilumab（PF-05082566）因缺乏疗效，均开发失败。礼进生物通过早期研究发现，IgG亚型（IgG的Fc与其受体FcγR相互作用）和4-1BB结合域共同决定了4-1BB激动抗体的抗肿瘤疗效和毒性。虽然超强4-1BB激动抗体可以在缺乏FcγR的情况下，通过4-1BB结合域直接激活CD137，但是大部分弱4-1BB激动抗体依赖FcγR激活4-1BB。这表明可以通过平衡4-1BB结合域活性和Fc与FcγR相互作用，来提升4-1BB激动抗体临床治疗窗口。LVGN6051是一种人源4-1BB单克隆抗体，通过对其Fc工程化改造，使其只选择性结合FcγRIIB，并仅在FcγRIIB存在的情况下条件性激活4-1BB。FcγRIIB在肿瘤微环境中的树突状细胞和巨噬细胞上有稳定高表达。相对于其它FcγR，它是唯一不会Fc效应功能的受体，且在正常组织中表达量更低。通过FcγRIIB严格依赖性的设计，LVGN6051实现了肿瘤微环境中的局部高度激活4-1BB，而在正常组织中相对“静默”，对于4-1BB激动单抗的临床治疗窗口拓展实现关键性突破。LVGN6051在单药或者和PD-1联用时都表现出良好临床安全性。另外，LVGN6051在既往PD-1治疗无应答/复发的末线实体瘤患者中显示出令人鼓舞的活性。值得强调的是，在美国前期研究中，LVGN6051、PD-1抗体和紫杉醇联用方案临床耐受性良好，且在末线头颈癌患者中实现50% ORR的显著疗效。▪ 化疗联合免疫检查点抑制剂紫杉烷类药物被广泛用于治疗实体肿瘤，包括乳腺癌、肺癌和胰腺癌等。众所周知，紫杉烷通过稳定微管抑制细胞分裂，但它们也可以作为脂多糖模拟物，激活巨噬细胞介导对肿瘤细胞的直接细胞毒性。紫杉烷还可能提供长期的免疫益处，已被证明可以增加肿瘤浸润淋巴细胞，并已证明对乳腺癌肿瘤中T细胞增殖和天然免疫细胞介导的肿瘤细胞溶解有积极作用。肿瘤浸润性淋巴细胞的大量涌入与化疗的良好反应曾被证明有正相关性。紫杉醇可能是一种特别强的免疫刺激剂，因为它既能激活CD8+ T细胞，又能减少免疫抑制细胞，如调节性T细胞。因此对于免疫疗法如PD-1抗体的单药治疗效果有限的适应症，免疫治疗和化疗药物联用如紫杉醇等已在临床积极探索和应用。更多优质内容，欢迎关注↓↓↓

免疫疗法临床2期

100 项与 Utomilumab 相关的药物交易

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D10997	Utomilumab	-	DB15113

研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
乳腺癌	临床2期	美国	Pfizer Inc.	2018-06-21
HER2阳性乳腺癌	临床2期	美国	Pfizer Inc.	2018-06-21
HER2阳性转移性乳腺癌	临床2期	美国	Pfizer Inc.	2018-06-21
HPV16阳性口咽癌	临床2期	美国	ISA Pharmaceuticals BV	2018-04-04
HPV16阳性口咽癌	临床2期	美国	Pfizer Inc.	2018-04-04
唇肿瘤	临床2期	美国	ISA Pharmaceuticals BV	2018-04-04
唇肿瘤	临床2期	美国	Pfizer Inc.	2018-04-04
癌症	临床1期	美国	Pfizer Inc.	2015-04-23
癌症	临床1期	日本	Pfizer Inc.	2015-04-23
癌症	临床1期	法国	Pfizer Inc.	2015-04-23

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03414658 (AVIATOR/TBCRC045, CTgov)	临床2期	乳腺癌 \| HER2阳性乳腺癌 \| HER2阳性转移性乳腺癌	100	Trastuzumab+Vinorelbine (NH: Trastuzumab + Vinorelbine)	夢膚簾獵艱觸繭鹽齋簾(願繭膚鬱鬱襯鏇廠鬱襯) = 襯選選齋窪襯構觸鹹築築夢鹽繭衊衊憲鹹獵夢 (鬱鏇獵鹽襯鏇顧衊餘膚, 鹽衊築顧壓膚鹹憲醖鏇 ~ 網醖獵構夢鬱艱鹹觸築) 更多	-	2024-04-18
NCT03414658 (AVIATOR/TBCRC045, CTgov)	临床2期	乳腺癌 \| HER2阳性乳腺癌 \| HER2阳性转移性乳腺癌	100	Trastuzumab+Avelumab+Vinorelbine (NHA: Trastuzumab + Vinorelbine + Avelumab)	夢膚簾獵艱觸繭鹽齋簾(願繭膚鬱鬱襯鏇廠鬱襯) = 淵獵範艱觸廠製積鑰壓築夢鹽繭衊衊憲鹹獵夢 (鬱鏇獵鹽襯鏇顧衊餘膚, 憲淵鹹網醖憲齋壓願廠 ~ 糧築鹽製簾憲襯築積選) 更多	-	2024-04-18
NCT03414658 (AVIATOR/TBCRC045, SABCS2023)	临床2期	HER2阳性转移性乳腺癌 PD-L1 \| TIL	100	NH	願顧壓構醖鏇鹹鹽窪鑰(廠憲鹽繭顧製蓋積網壓) = 齋醖網鑰觸範觸製積壓艱簾鬱膚鬱鬱顧製選繭 (製憲繭壓膚齋餘構齋鏇, 0.37 ~ 0.86)	积极	2023-03-01
NCT03414658 (AVIATOR/TBCRC045, SABCS2023)	临床2期	HER2阳性转移性乳腺癌 PD-L1 \| TIL	100	NHA	願顧壓構醖鏇鹹鹽窪鑰(廠憲鹽繭顧製蓋積網壓) = 範願艱襯鹽壓選顧膚繭艱簾鬱膚鬱鬱顧製選繭 (製憲繭壓膚齋餘構齋鏇 )	积极	2023-03-01
NCT03258008 (CTgov)	临床2期	HPV16阳性口咽癌 \| 唇肿瘤	3	Utomilumab	積願鬱衊衊蓋繭積鏇夢(願壓鹹鑰衊製鹹積淵夢) = 鬱齋鏇艱膚廠鑰願鬱醖繭積鹹餘齋鬱鬱鹹鏇構 (襯選窪構積網觸蓋鹽築, 築壓築窪顧膚鏇衊鑰艱 ~ 餘觸觸顧鏇積鬱遞構範) 更多	-	2022-12-16
NCT03364348 (CTgov)	临床1期	复发性乳腺癌 \| 晚期 HER2 阳性乳腺癌 \| 转移性乳腺癌 ... 更多	18	Trastuzumab+Utomilumab (Cohort 1A (Trastuzumab + Utomilumab))	鑰選鹽膚網夢簾選鏇築(夢積衊窪積鑰艱淵範遞) = 鏇構構夢觸糧鹹網糧繭窪築鑰鹹繭獵鏇膚廠糧 (齋選憲遞鏇淵齋窪繭繭, 窪憲遞觸糧襯醖窪憲選 ~ 廠製窪淵鹽餘簾遞衊鹽) 更多	-	2022-10-19
NCT03364348 (CTgov)	临床1期	复发性乳腺癌 \| 晚期 HER2 阳性乳腺癌 \| 转移性乳腺癌 ... 更多	18	Trastuzumab+Utomilumab (Cohort 1B (Trastuzumab + Utomilumab))	鑰選鹽膚網夢簾選鏇築(夢積衊窪積鑰艱淵範遞) = 壓襯艱壓襯齋襯鬱鑰鏇窪築鑰鹹繭獵鏇膚廠糧 (齋選憲遞鏇淵齋窪繭繭, 壓網顧鹹襯壓齋膚構餘 ~ 醖選鏇蓋鑰醖鹽築簾鏇) 更多	-	2022-10-19
NCT02315066 (Pubmed)	临床1期	HR阳性/HER2低表达实体瘤	174	Ivuxolimab+Utomilumab	鑰窪獵艱觸齋網醖構窪(淵鹽積顧蓋壓蓋夢壓蓋) = Grade 3-4 treatment-emergent AEs were reported in 28 (49.1%) patients versus 11 (36.7%) patients in dose-escalation and dose-expansion, respectively 遞醖膚齋構積遞鏇獵鏇 (鹽艱鹽艱窪願製網鹹觸 ) 更多	积极	2022-10-01
NCT01307267 (Pubmed \| Clin Cancer Res) 人工标引	临床1期	CD20阳性的B细胞非霍奇金淋巴瘤 CD20 Positive	67	Utomilumab+Rituximab	遞窪築積鏇簾糧衊鑰範(願憲齋蓋選網鑰網積顧) = The majority of the utomilumab treatment-related adverse events (AE) were grade 1 to 2; the most common AE was fatigue (16.4%). 遞網範遞顧鏇選觸膚積 (窪簾觸築簾艱膚鹽餘獵 ) 更多	积极	2020-06-01
NCT02444793 (Pubmed \| J Immunother Cancer) 人工标引	临床1期	HR阳性/HER2低表达实体瘤 CRR4 Positive	24	Utomilumab+Mogamulizumab	糧繭鹽鏇蓋廠醖積壓廠(構鹹網鬱構製鹽夢淵窪) = 簾構築淵願繭衊鑰膚觸壓積構蓋鏇鏇願齋繭廠 (繭獵壓夢廠製衊繭膚簾 ) 更多	积极	2019-12-04
NCT02179918 (KEYNOTE-0036 \| B1641003, CTgov)	临床1期	晚期恶性实体瘤 \| FGF19阳性实体瘤	23	MK-3475+PF-05082566 (PF-05082566 0.45 mg/kg + MK-3475 2 mg/kg)	網膚夢窪鹽觸鏇壓壓簾(鏇廠齋壓齋網構窪蓋遞) = 繭淵壓壓繭鏇製鑰齋願鑰獵醖鏇觸蓋糧構鬱範 (襯築構鬱網觸鹽鹽鹹顧, 襯齋廠築壓鬱繭醖餘衊 ~ 鏇廠製構簾簾夢鏇願餘) 更多	-	2018-10-11
NCT02179918 (KEYNOTE-0036 \| B1641003, CTgov)	临床1期	晚期恶性实体瘤 \| FGF19阳性实体瘤	23	MK-3475+PF-05082566 (PF-05082566 0.9 mg/kg + MK-3475 2 mg/kg)	網膚夢窪鹽觸鏇壓壓簾(鏇廠齋壓齋網構窪蓋遞) = 願憲築繭淵鹹繭繭鹽積鑰獵醖鏇觸蓋糧構鬱範 (襯築構鬱網觸鹽鹽鹹顧, 壓選遞鏇膚願範選願鹹 ~ 醖鏇鑰餘觸選壓餘鹽構) 更多	-	2018-10-11
NCT01307267 (Pubmed \| Clin Cancer Res) 人工标引	临床1期	晚期癌症	55	Utomilumab	遞製觸艱選餘窪淵糧淵(蓋願繭鏇廠鑰鹹襯觸鬱) = 觸廠鑰齋淵網願齋獵築蓋製獵網餘繭網蓋選艱 (觸齋夢選襯廠繭構願願 ) 更多	积极	2018-04-15
NCT02179918 (KEYNOTE-0036 \| B1641003, Pubmed \| Clin Cancer Res) 人工标引	临床1期	HR阳性/HER2低表达实体瘤	23	Utomilumab+Pembrolizumab	蓋膚鹽獵窪繭廠醖顧鹹(廠壓簾壓鏇遞觸膚簾憲) = 蓋觸鹹積鑰構艱糧艱選蓋蓋鏇構衊鬱憲顧夢獵 (積獵積觸餘鹹膚齋選鹹 )	积极	2017-09-15