ALLO-647

9月26日晚，BiG11周年晚宴上，将关于“In Vivo, or Allo”话题展开热烈辩论！详情可见：NewCo, or No Co？In Vivo, or Allo? 两场辩论赛，9月26日晚开辩！ 2020年前后，同种异体CAR-T（AlloCAR-T）疗法风头无两。作为传统自体CAR-T的升级方向，它承诺摆脱“一人一药”的定制化困境，实现“现货供应”，解决细胞治疗可及性的核心痛点。 资本市场对其青睐有加，Allogene Therapeutics等公司备受追捧。 然而，当AlloCAR-T仍在验证自身安全性与有效性的道路上稳步推进时，一场新的技术革命已然萌芽。 2025年3月，阿斯利康（AstraZeneca）以总价10亿美元收购了EsoBiotec，将其工程化纳米抗体慢病毒（ENaBL）平台及针对多发性骨髓瘤的BCMA CAR-T管线ESO-T01收入囊中。 6月，艾伯维（AbbVie）以高达21亿美元的全现金收购了专注于体内CAR-T的Capstan Therapeutics，获得了其靶向脂质纳米颗粒（tLNP）平台及在研管线CPTX2309（靶向CD19，用于自身免疫性疾病）。 巨头们的巨额押注，仿佛为In Vivo CAR-T加冕。这究竟是巨头的又一次华丽追逐，还是治疗革命的真正开端？ 要点速览： ● Allo CAR-T临床领先但存在安全性挑战；In Vivo CAR-T起步晚，巨头押注其颠覆潜力。 ● 两者商业化均面临瓶颈：Allo受制于生产复杂性与排斥风险，In Vivo需攻克递送效率与长期安全性。 表1 In Vivo与Allo CAR-T核心特点和临床进展   01   看看谁快？临床进展的竞速赛 当前，Allo CAR-T的临床开发进度整体上领先于In Vivo CAR-T，已有较多的临床数据输出；而In Vivo CAR-T虽起步较晚，但发展迅猛，初步临床数据令人鼓舞。 1.1 Allo CAR-T：血液肿瘤数据积极，探索实体瘤 图1 AlloCAR T™ 产品管线针对多种肿瘤类型和自身免疫适应症 ①肿瘤治疗方向进展迅速 在复发/难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）中，Allogene公司的cama-cell（曾用名ALLO-501A，靶向CD19）显示了颇具前景的疗效。其Ⅰ期ALPHA2研究显示，经治患者中的客观缓解率（ORR）为58%，完全缓解率（CR）达42%。尤为重要的是，获得完全缓解的患者展现了持久的疗效，中位缓解持续时间（DOR）达到23.1个月。 表2 cama-cell治疗效果总结 在挑战更大的实体瘤领域，Allo CAR-T也在积极探索。其靶向CD70的ALLO-316用于治疗晚期透明细胞肾细胞癌（ccRCC）的TRAVERSE研究显示，在CD70高表达（TPS≥50%）的患者中，确认的ORR为25%（其中1b期患者为33%）。 表3 ALLO-316治疗效果总结 ②自免拉开帷幕 4月，Allogene公司用于治疗自身免疫疾病的同种异体CAR-T疗法ALLO-329（靶向CD19、CD70）已进入I期临床阶段，并已获得美国FDA针对系统性红斑狼疮（SLE）、炎症性肌病（IIM）和系统性硬化症（SSc）的快速通道资格，计划在2025年底获得ALLO-329的初步概念验证（POC）数据 图2 ALLO-329作用机制 1.2 In Vivo CAR-T：初步人体数据验证可行性 尽管起步较晚，In Vivo CAR-T的临床进展令人瞩目，初步验证了其概念可行性。 ①治疗血癌初见成效 EsoBiotec（现为阿斯利康子公司）的ESO-T01是第一个在人体临床试验中给药的体内BCMA CAR-T候选药物，由第三代免疫屏蔽细胞特异性慢病毒载体平台ENaBL开发，具有免疫屏蔽作用和抗吞噬作用。 图3 ESO-T01的构造和设计机制 ESO-T01的一项首次人体（first-in-human）研究于今年7月发表于柳叶刀。4名复发/难治性多发性骨髓瘤患者接受单次输注后，实现了100%的客观缓解率（ORR），其中2例达到严格完全缓解（sCR），另外2例为部分缓解（PR）。 图4 （A）患者1肿瘤块的可见变化。（B）患者1在不同时间点的影像结果。（C）患者1肿瘤块的测量结果。（D）患者2、（E）患者3和（F）患者4在不同时间点的影像结果。 值得注意的是，ESO-T01是一种“现成的”单剂量治疗，直接全身给药，这些患者治疗前无需进行淋巴细胞清除（清淋），且ESO-T01对髓外病灶、脑脊液等传统CAR-T难以浸润的部位也表现出良好的疗效。 ②试水自免潜力大 Capstan Therapeutics（现为艾伯维子公司）的核心平台技术涉及专有的tLNP递送载体，包括可I电离脂质（L829）、II靶向部分（如抗体）和III包裹的mRNA负载物。 L829脂质被设计用于减少肝脏摄取，提高向免疫细胞的mRNA递送效率。通过将抗CD5或抗CD8抗体偶联到L829-tLNP上，实现了对T细胞的特异性靶向，递送RNA有效载荷，包括mRNA或基因编辑工具，能够在体内重新编程特定细胞类型。 图5靶向脂质纳米颗粒（tLNP）的示意图。 6月，Capstan公司在Science上发表的tLNPs临床前研究数据显示，CD8-L829-tLNP-CD20能在非人灵长类动物中深度清除B细胞并实现“免疫重置”。 图6 CD8-L829-tLNP-CD20诱导食蟹猕猴全身B细胞耗竭，B细胞系重建时初始表型的B细胞占主导地位。 Capstan的主要体内CAR-T候选产品CPTX2309（CD8-L829-tLNP-CD19），由偶联到LNP表面的CD8靶向抗体组成，封装编码CAR的mRNA，该CAR与CD19（一种在B细胞上表达的细胞表面受体）结合。Capstan宣布CPTX2309于今年6月进入I期临床阶段，用于治疗B细胞介导的自身免疫性疾病。   02   看看谁稳？商业化挑战的现实考量 两条技术路线都面临着各自的商业化挑战，这些挑战决定了它们能否从实验室成功走向市场。 2.1Allo CAR-T的挑战：安全性、生产复杂性与竞争 ①安全性问题——警钟再次敲响 Allo CAR-T仍需面对宿主免疫排斥（移植物抗宿主病GvHD和宿主抗移植物反应HvG）的风险。尽管基因编辑技术降低了风险，但并未完全消除。 然而，更大的挑战可能来自为CAR-T细胞“腾地方”的淋巴细胞清除（Lymphodepletion）方案。 2025年8月，Allogene Therapeutics宣布，其II期ALPHA3研究中出现一例患者死亡案例。 调查结论指出，死亡与其同种异体CAR-T产品cema-cel本身无关，而是由清淋方案中的免疫抑制抗体ALLO-647引起。该患者在输注后第54天，因在免疫抑制状态下发生播散性腺病毒感染，最终导致肝功能衰竭。 此事件导致Allogene全面停止涉及ALLO-647的研究臂，并与FDA协商后，决定停止使用ALLO-647，将清淋方案换回标准的环磷酰胺+氟达拉滨（FC）方案。 ②生产复杂性 虽然相对于自体CAR-T有所简化，但Allo CAR-T仍涉及供体细胞来源、复杂的体外基因编辑、扩增和质控流程。建立稳定、规模化且符合药品生产质量管理规范（GMP）的生产工艺是一项巨大挑战。 图7 Allo CAR T产品有可能在几天内治疗患者 ③激烈的市场竞争 血液肿瘤领域已有多个成熟的自体CAR-T产品上市，同时双特异性抗体、ADC药物等也在不断挤压市场空间。Allo CAR-T需在疗效、安全性或成本上展现出显著优势才能脱颖而出。 2.2 In Vivo CAR-T的挑战：技术成熟度、安全性与生产 ①技术新颖，成熟度低 In Vivo CAR-T是一项更前沿的技术，其递送系统的效率、靶向性和安全性仍需大量临床数据验证。如何确保CAR基因在体内高效、精准地转导目标T细胞，同时避免脱靶效应，是技术成功的关键。 ②独特的安全性担忧 I细胞因子释放综合征（CRS）：尽管无需清淋，但In Vivo CAR-T在临床中已观察到较高级别（如3级）的CRS，需密切监测和管理。 ESO-T01的试验中，所有患者均出现了CRS（3例3级，1例1级），但未发生4级及以上的严重非血液学毒性，且所有不良事件均通过常规治疗（如糖皮质激素）得到控制。这表明In Vivo CAR-T的毒性目前看来是可控的，但CRS发生率似乎较高。 表3 早期和晚期阶段的不良事件 II递送系统本身的安全性：病毒载体可能存在免疫原性或基因组整合的潜在风险（虽经改造已降低），LNP递送mRNA也可能引起先天免疫反应。对体内基因修饰产品的长期安全性追踪至关重要。 ③规模化生产与监管路径 病毒载体或LNP的生产本身具有挑战性，如何实现其稳定、大规模、合规的生产是产业化的前提。作为一种全新的治疗模式，监管机构如何审评批准这类“体内细胞疗法”也是一个需要探索的领域。   03   未来展望：并行、互补与融合 生物医药技术的发展极少情况是“赢家通吃”。Allo CAR-T 和 In Vivo CAR-T 更可能的结局是在不同阶段和不同应用场景中找到各自的位置，甚至出现技术上的融合。 3.1短期并存与场景分化 Allo CAR-T可能凭借其相对更成熟的路径，在血液肿瘤领域率先实现更广泛的应用，特别是作为“现货型”产品解决自体CAR-T等待时间长的问题。 In Vivo CAR-T则因其潜在更好的安全性和便捷性，可能在自身免疫性疾病领域开辟出新天地，其“免疫重置”的潜力令人期待。 3.2长期可能的技术融合 未来的细胞治疗也许不会是单一的路线。例如，科学家们可能会探索利用基因编辑技术改造出“通用型”的底盘细胞，再通过体内递送系统进行二次精准调控或重编程，从而实现“1+1>2”的疗效，并进一步简化流程。 无论哪条路线更快取得成功，它们都在共同推动一个宏伟目标的实现：让更多患者能够用得上、用得起这些革命性的细胞疗法，最终重塑癌症和自身免疫性疾病的治疗格局。 参考资料 1.https://allogene.com/ 2.In-vivo B-cell maturation antigen CAR T-cell therapy for relapsed or refractory multiple myeloma. Xu, Jia et al. The Lancet, Volume 406, Issue 10500, 228 - 231. 3.https://www.esobiotec.com/ 4.https://www.capstantx.com/ 5.Hunter, Theresa L et al. “In vivo CAR T cell generation to treat cancer and autoimmune disease.” Science (New York, N.Y.) vol. 388,6753 (2025): 1311-1317. doi:10.1126/science.ads8473 6.FREDERICK L LOCKE. Allogeneic Chimeric Antigen Receptor T-Cell Products Cemacabtagene Ansegedleucel/ALLO-501 in Relapsed/Refractory Large B-Cell Lymphoma: Phase I Experience From the ALPHA2/ALPHA Clinical Studies.[J]. Journal of Clinical Oncology, 2025: 1695-1705. DOI:10.1200/JCO-24-01933. 7.Samer Ali Srour et al. ALLO-316 in advanced clear cell renal cell carcinoma (ccRCC): Updated results from the phase 1 TRAVERSE study.. JCO 43, 4508-4508(2025).DOI:10.1200/JCO.2025.43.16_suppl.4508 近期活动 9月26-29日，BiG将召开以「创新出海 云起潮升」为主题的第十一届IMPACT年会，届时上海杭州双城联动，向全球化，再出发！ ▼ 时间及地点： 9月26-27日 上海-张江希尔顿；规模：600-800人  9月29日 杭州-西湖大学；规模：100人（需单独注册） 报名入口 9月26-27日 上海会议注册码 9月29日 西湖大学会议注册码 会议门票：审核制(免费)，不含餐。优先Biotech/Pharma、临床、院校科学家、投资机构 付费门票：详见上二维码，注册内信息 1v1资本对接会  路演项目征集 可扫码填写项目信息 现场开放1v1咨询台，与各大头部VC面对面 ▼ 电脑端链接：https://event.mymova.com/spa4/#/?eventname=11bigvc 共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？

摘要：Capsida Biotherapeutics 近日宣布，其在研基因疗法 CAP-002 的临床试验中出现患者死亡案例。目前该公司尚未明确死因，已自愿暂停试验并通报美国食品药品监督管理局（FDA），正紧急展开调查。这一事件再次引发业界对基因疗法安全性的关注，而今年以来，医药行业已多次出现临床试验相关死亡报告。一、试验骤停：一场 “毁灭性” 的死亡 当地时间周四，Capsida 在声明中称，一名接受 CAP-002 治疗的患者不幸离世，公司将这一进展描述为 “毁灭性的”（devastating）。目前，该患者的具体死因尚未披露，Capsida 表示 “正紧急收集信息、寻找答案”，并承诺在完成评估后公布更多细节，包括死亡原因及 CAP-002 项目的后续计划。 据悉，该患者所患疾病为 STXBP1 相关癫痫脑病，这是一种罕见的神经系统疾病。CAP-002 是专门针对该疾病开发的基因疗法，此次死亡事件发生后，Capsida 已自愿暂停相关研究，并第一时间向 FDA 通报了情况。 “我们向患者家属致以最深切的哀悼，整个（患者）社区都在为这一损失悲痛。”Capsida 在声明中写道。与此同时，由患者家长主导的 STXBP1 基金会也表示，正与 Capsida 及研究人员保持 “密切联系”，并将在正式安全审查推进过程中 “分享经核实的更新信息”。二、CAP-002 与 STXBP1：疗法与疾病的博弈 STXBP1 是一种在中枢神经系统细胞通讯中起关键作用的分子，其功能异常会导致发育性癫痫脑病。患者通常表现为早发性癫痫、发育迟缓和智力障碍，且猝死风险较高。目前，针对这类疾病尚无根治性疗法，临床需求迫切。 作为潜在的突破性疗法，CAP-002 通过静脉给药，旨在为大脑持续提供稳定的 STXBP1 蛋白。Capsida 官网曾强调，该疗法相比其他基因疗法具有 “更优的安全性”，因它不会靶向 “非治疗性器官”。此前，CAP-002 已获 FDA 授予快速通道资格和孤儿药资格，被寄予厚望。 然而，此次死亡事件无疑给这一 “希望疗法” 蒙上阴影。业内人士指出，尽管基因疗法为罕见病患者带来新可能，但其作用机制复杂，长期安全性仍需更多数据验证。三、行业隐忧：今年多起死亡事件敲警钟 事实上，Capsida 的案例并非孤例。今年以来，医药行业已多次曝出临床试验相关死亡事件，引发对治疗安全性的广泛讨论。 最受关注的是 Sarepta Therapeutics，其基因疗法已累计出现 3 例死亡病例，包括 2 例与杜氏肌营养不良治疗药物 Elevidys 相关，1 例涉及肢带型肌营养不良在研疗法。 8 月初，Allogene Therapeutics 因一款用于清淋的单克隆抗体 ALLO-647 在 CAR-T 疗法临床试验中致患者死亡，宣布终止该药物开发；几天后，CytomX 也报告其用于结直肠癌的在研抗体偶联药物在早期试验中出现死亡案例。此外，Agios Pharmaceuticals 披露，7 月有 3 名接受其获批贫血药物 Pyrukynd 治疗的患者死亡。 一系列事件显示，临床试验的安全风险正成为医药行业不可忽视的挑战，尤其是在基因疗法等前沿领域，如何平衡创新与安全，仍是企业与监管机构需要持续探索的命题。 参考来源：https://www.biospace.com/drug-development/capsida-reports-patient-death-in-gene-therapy-trial 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。