Long-term Follow-up Study of Patients Who Have Previously Been Exposed to UCART19 (Allogeneic Engineered T-cells Expressing a Lentiviral-based Anti-CD19 Chimeric Antigen Receptor)

The purpose of this study is to evaluate the long-term safety and efficacy of UCART19 administration to patients with advanced lymphoid leukemia.

开始日期2021-03-10

申办/合作机构

Institut de Recherches Intern Servier

[+1]

ChiCTR1900023500

/ Recruiting早期临床1期IIT

Targeting CD19 universal chimeric antigen receptor T cells (UCART-19) in refractory/relapsed B-cell acute lymphoblastic leukemia and aggressive lymphoma

开始日期2020-05-10

申办/合作机构

广东省人民医院

[+1]

NCT03939026

/ Completed临床1期

A Single-Arm, Open-Label, Phase 1 Study Evaluating the Safety, Efficacy, and Cellular Kinetics/Pharmacodynamics of ALLO-501, an Anti-CD19 Allogeneic CAR T Cell Therapy, And ALLO-647, An Anti-CD52 Monoclonal Antibody, in Patients With Relapsed/Refractory Large B-Cell Lymphoma or Follicular Lymphoma

The purpose of the ALPHA study is to assess the safety, efficacy, cell kinetics and immunogenicity of ALLO-501 in adults with relapsed or refractory large B-cell lymphoma or follicular lymphoma after a lymphodepletion regimen comprising fludarabine, cyclophosphamide, and ALLO-647.

开始日期2019-05-01

申办/合作机构

Allogene Therapeutics, Inc.

100 项与 ALLO-501 相关的临床结果

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100 项与 ALLO-501 相关的转化医学

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100 项与 ALLO-501 相关的专利（医药）

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项与 ALLO-501 相关的文献（医药）

2025-05-10·JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Allogeneic Chimeric Antigen Receptor T-Cell Products Cemacabtagene Ansegedleucel/ALLO-501 in Relapsed/Refractory Large B-Cell Lymphoma: Phase I Experience From the ALPHA2/ALPHA Clinical Studies

Article

作者: Neelapu, Sattva S. ; Le Gall, John B. ; Nath, Rajneesh ; Perales, Miguel-Angel ; Miklos, David B. ; Shouse, Geoffrey P. ; Fisher, Paul W. ; Tees, Michael T. ; de Vos, Sven ; Stevens, Don A. ; Feng, Amy ; Hamadani, Mehdi ; Lekakis, Lazaros J. ; Locke, Frederick L. ; Munoz, Javier L. ; Malik, Shahbaz A. ; Navale, Lynn ; Oluwole, Olalekan O.

PURPOSE:

Off-the-shelf, allogeneic CD19 chimeric antigen receptor (CAR) T-cell products may improve access to treatment versus autologous ones. We report the phase I experience of the allogeneic CD19 CAR T-cell product cemacabtagene ansegedleucel (cema-cel) and its predecessor, ALLO-501, in CD19 CAR T-naïve patients with relapsed/refractory large B-cell lymphoma (R/R LBCL).

METHODS:

In the ALPHA2/ALPHA studies, the safety and efficacy of allogeneic CD19 CAR T cells were evaluated in CD19 CAR T treatment-naïve patients with R/R LBCL. Patients received healthy donor-derived, human leukocyte antigen–unmatched cema-cel/ALLO-501 following a 3-day lymphodepletion regimen of fludarabine (30 mg/m 2 once daily), cyclophosphamide (300 or 500 mg/m 2 once daily), and escalating doses of the anti-CD52 monoclonal antibody, ALLO-647.

RESULTS:

As of September 26, 2024, 33 CD19 CAR T-naïve patients with LBCL (median age, 66 years; median number of previous therapies, 3) received allogeneic CAR T cells. CAR T-cell expansion was observed following infusion, with persistence observed up to 4 months. The overall and complete response (CR) rates were 58% and 42%, respectively; the median duration of response in patients with a CR was 23.1 months. The most common treatment-emergent adverse events were hematologic toxicities. No cases of graft-versus-host disease, immune effector cell–associated neurotoxicity syndrome, or grade ≥3 cytokine release syndrome were reported.

CONCLUSION:

Allogeneic CD19 CAR T cells demonstrated promising overall and durable CR rates with a manageable safety profile in CD19 CAR T-naïve patients with R/R LBCL, supporting additional evaluation of cema-cel in patients with LBCL.

2023-12-01·Leukemia

An “off-the-shelf” CD2 universal CAR-T therapy for T-cell malignancies

Article

作者: Cooper, Matthew L ; O' Neal, Julie ; Staser, Karl W ; Carter, Alun J ; DiPersio, John F ; Ritchey, Julie K ; Rettig, Garrett ; Turk, Rolf ; Devenport, Jessica M ; Lee, Byung Ha ; Rettig, Michael P ; Xiang, Jingyu ; Gao, Feng ; Kim, Miriam Y

Abstract:

T-cell malignancies are associated with frequent relapse and high morbidity, which is partly due to the lack of effective or targeted treatment options. To broaden the use of CAR-T cells in pan T-cell malignancies, we developed an allogeneic “universal” CD2-targeting CAR-T cell (UCART2), in which the CD2 antigen is deleted to prevent fratricide, and the T-cell receptor is removed to prevent GvHD. UCART2 demonstrated efficacy against T-ALL and CTCL and prolonged the survival of tumor-engrafted NSG mice in vivo. To evaluate the impact of CD2 on CAR-T function, we generated CD19 CAR-T cells (UCART19) with or without CD2 deletion, single-cell secretome analysis revealed that CD2 deletion in UCART19 reduced frequencies of the effector cytokines (Granzyme-B and IFN-γ). We also observed that UCART19ΔCD2 had reduced anti-tumor efficacy compared to UCART19 in a CD19+NALM6 xenograft model. Of note is that the reduced efficacy resulting from CD2 deletion was reversed when combined with rhIL-7-hyFc, a long-acting recombinant human interleukin-7. Treatment with rhIL-7-hyFc prolonged UCART2 persistence and increased survival in both the tumor re-challenge model and primary patient T-ALL model in vivo. Together, these data suggest that allogeneic fratricide-resistant UCART2, in combination with rhIL-7-hyFc, could be a suitable approach for treating T-cell malignancies.

2022-11-30·Cancer research communications

Mechanistic Modeling of the Interplay Between Host Immune System, IL-7 and UCART19 Allogeneic CAR-T Cells in Adult B-cell Acute Lymphoblastic Leukemia

Article

作者: Geronimi, Julia ; Dupouy, Sandra ; Marchiq, Ibtissam ; Declèves, Xavier ; Fouliard, Sylvain ; Derippe, Thibaud ; Almena-Carrasco, Maria ; Chenel, Marylore ; Mager, Donald E.

Significance::

A mathematical mechanistic pharmacokinetic/pharmacodynamic model supports and captures quantitatively the beneficial impact of lymphodepleting patients before the infusion of an allogeneic CAR-T cell product. Mediation through IL-7 increase and host T lymphocytes decrease is underlined, and the model can be further used to optimize CAR-T cell therapies lymphodepletion regimen.

项与 ALLO-501 相关的新闻（医药）

2025-10-28

·ATLATL飞镖创新中心

2025年全球CAR-T细胞疗法药物管线与靶点格局

关注ATLATL订阅号，获取更多成员动态截止2025年下半年，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法已从一种革命性的概念演变为肿瘤治疗，特别是血液系统恶性肿瘤治疗的核心支柱。全球研发管线持续爆炸性增长，在研项目已超过1700个。但其作为一种颠覆性治疗模式的潜力已毋庸置疑，并将在未来持续重塑肿瘤乃至更多重大疾病的治疗格局。当前行业发展呈现出四大核心趋势：第一，在CD19和BCMA等经典靶点上持续深耕，开发用于新适应症或优化安全性与持久性的迭代产品；第二，血液肿瘤领域靶点日益多元化，旨在克服耐药和复发难题；第三，向实体瘤领域的拓展成为研发焦点，尽管挑战重重，但以Claudin 18.2、GPC3等为代表的新靶点已展现出初步潜力；第四，以“现货型”异体CAR-T和多靶点CAR-T为代表的下一代技术平台正从早期临床走向成熟，预示着细胞治疗未来将更易获得、成本更低且可能更有效。图1：细胞与基因治疗发展史（来源：和元生物招股书）引言：CAR-T疗法在2025年的研发现状 CAR-T细胞疗法通过基因工程改造患者或捐赠者的T细胞，使其能够特异性识别并攻击肿瘤细胞，已在B细胞恶性肿瘤和多发性骨髓瘤的治疗中取得了历史性成功。自首款产品获批以来，该领域经历了飞速发展。截至2025年初，全球已有数款CAR-T药物获批上市全球在研管线靶点数量庞大，其中超过1000款已进入临床或申报临床阶段显示出该领域极高的研发热度和激烈的市场竞争。图:2：细胞与基因治疗（来源：中国银河证券研究院）尽管成就斐然，自体CAR-T疗法仍面临生产周期长、成本高昂、部分患者无法获得高质量T细胞等局限性。因此，当前及未来的研发重点正围绕以下战略方向展开： 1. 从自体到异体：开发“现货型”（off-the-shelf）产品，以实现标准化、规模化生产。 2. 从血液瘤到实体瘤：攻克实体瘤治疗中的靶点选择、细胞浸润和肿瘤微环境抑制等关键障碍。 3. 从单靶点到多靶点：设计双特异性或多特异性CAR结构，以应对肿瘤抗原异质性和抗原逃逸问题。 4. 拓展至非肿瘤领域：探索CAR-T在自身免疫性疾病等领域的治疗潜力。图3：国内CGT适应症热力图（来源：药融云数据库）图4：CAR-T靶点分布图（来源：医药魔方）第一部分：血液肿瘤CAR-T疗法管线与靶点分析血液肿瘤是CAR-T疗法取得突破性成功的“摇篮”，其靶点研究也最为成熟。当前，该领域的研发呈现出“经典靶点持续迭代”与“新靶点不断涌现”并存的格局。1.1 “经典”靶点：CD19与BCMA的持续深耕 CD19：作为B细胞表面广泛表达的抗原，CD19是CAR-T疗法中最成功和研究最深入的靶点。以Novartis的Kymriah (Tisagenlecleucel) 和Gilead/Kite的Yescarta (Axicabtagene Ciloleucel) 为代表的已上市产品，为复发/难治性B细胞淋巴瘤和白血病患者提供了前所未有的治疗选择。截至2025年，针对CD19的研发远未停止，主要集中在：拓展适应症：向更前线治疗、不同亚型的淋巴瘤及自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮）拓展。优化产品：开发具有更佳安全性（降低严重细胞因子释放综合征CRS和神经毒性ICANS的发生率）和更长持久性的新一代CD19 CAR-T产品。异体化平台：多家公司正在开发靶向CD19的“现货型”CAR-T，如Allogene的ALLO-501和Precision BioSciences的PBCAR19B，旨在解决自体产品的可及性问题。 BCMA (B细胞成熟抗原): BCMA是治疗多发性骨髓瘤（MM）的明星靶点。BMS/bluebird bio的Abecma (Idecabtagene vicleucel) 和Janssen/Legend Biotech的Carvykti (Ciltacabtagene autoleucel) 已在全球多个国家获批，并展现出极高的缓解率。BCMA靶点的研发热度持续不减，全球有大量在研管线。研发方向包括：人源化设计：采用全人源的抗体序列以降低免疫原性并可能提高持久性。异体化探索：Allogene公司的ALLO-715是全球首个进入临床的异体BCMA CAR-T产品，其早期数据显示良好的耐受性和初步疗效，为“现货型”治疗MM提供了概念验证。联合与多靶点策略：为应对BCMA靶向治疗后的复发，研究者正积极探索BCMA与其他靶点（如GPRC5D）的双靶点CAR-T疗法。1.2 新兴血液肿瘤靶点：超越CD19与BCMA的探索为了克服因抗原丢失或下调导致的耐药，学术界和工业界正积极开发针对新靶点的CAR-T疗法。 B细胞恶性肿瘤新靶点： CD20：另一个经典的B细胞标志物，其表达在某些CD19阴性复发病例中仍然存在。开发靶向CD20的CAR-T或CD19/CD20双靶点CAR-T是应对CD19逃逸的重要策略。例如，科济药业（CARsgen Therapeutics）的管线中就包含CD19/CD20双靶点产品。 CD22：在B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）中高度表达，是CD19靶向治疗失败后的一个关键备选靶点。双靶点CD19/CD22 CAR-T在临床研究中也显示出巨大潜力。 ROR1：在多种血液肿瘤和实体瘤中表达，为治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）和套细胞淋巴瘤（MCL）提供了新选择。多发性骨髓瘤新靶点： GPRC5D: G蛋白偶联受体C类5组D成员，在MM细胞上高度特异性表达，但在正常组织中表达有限，使其成为一个极具吸引力的安全靶点。针对GPRC5D的CAR-T在BCMA治疗失败的患者中展现了令人鼓舞的活性。 SLAMF7: 在MM细胞上同样高表达，已有靶向该靶点的单抗药物（Elotuzumab）。开发SLAMF7 CAR-T为MM治疗提供了另一条途径。 CD38: 是MM细胞上的成熟靶点，但也在其他免疫细胞上表达，可能带来血液学毒性挑战。双靶点BCMA/CD38 CAR-T被认为可能通过协同作用增强抗肿瘤效果。急性髓系白血病（AML）与T细胞恶性肿瘤靶点： AML: 这是一个极具挑战的领域，靶点选择困难。目前探索中的靶点包括CD123、CD33和FLT3，但这些靶点在正常造血干/祖细胞上也有表达，可能导致严重的骨髓抑制。 T细胞恶性肿瘤: 治疗此类疾病的最大挑战是CAR-T细胞之间的“自相残杀”（Fratricide），因为肿瘤T细胞和CAR-T细胞可能表达相同的表面抗原。研究者正在探索CD7、CD5和TRBC1（T细胞受体β链恒定区1）等靶点，并通过基因编辑等技术敲除CAR-T自身的相应靶点来避免自残。第二部分：实体瘤CAR-T疗法管线与靶点突破将CAR-T疗法的成功复制到实体瘤领域是当前细胞治疗面临的最大挑战和机遇。截至2025年，虽然尚无CAR-T产品获批用于实体瘤，但临床前和早期临床研究已在多个新靶点上取得了重要进展。2.1 实体瘤治疗的挑战实体瘤的复杂性给CAR-T疗法带来了多重障碍：靶抗原异质性: 肿瘤内部和不同患者间的抗原表达水平不一，容易导致抗原逃逸。靶点特异性差: 许多肿瘤相关抗原（TAA）在正常组织中也有低水平表达，可能引发严重的“脱靶”（on-target, off-tumor）毒性。 CAR-T细胞归巢与浸润困难: 实体瘤致密的物理屏障和异常的血管系统阻碍CAR-T细胞到达肿瘤核心。免疫抑制性肿瘤微环境（TME）: TME中富含抑制性细胞（如Treg、MDSC）和免疫抑制分子（如PD-L1、TGF-β），会削弱CAR-T细胞的功能。2.2 主要在研实体瘤靶点概览针对上述挑战，全球研究者正在评估大量新型实体瘤靶点。胃肠道肿瘤: Claudin 18.2 (CLDN18.2): 是一种紧密连接蛋白，在正常情况下仅限于胃黏膜细胞，但在胃癌、胰腺癌等肿瘤中异常高表达，使其成为一个高度特异性和极具潜力的靶点。科济药业的CT041是全球范围内在该靶点上进展最快的CAR-T候选药物之一，其早期临床数据展示了令人振奋的疗效。癌胚抗原(CEA): 是结直肠癌等多种腺癌的经典标志物，针对CEA的CAR-T研究已有多年历史。肝细胞癌: GPC3 (Glypican-3): 是一种在胎儿肝脏中表达但在成人正常组织中几乎不表达的蛋白，而在大多数肝细胞癌中重新高表达，具有很高的肿瘤特异性。科济药业的CT011等候选药物正在进行临床评估。神经系统肿瘤: EGFRvIII: 是表皮生长因子受体（EGFR）的一种肿瘤特异性突变体，主要在胶质母细胞瘤（GBM）中表达，是理想的肿瘤新生抗原靶点。 IL13Rα2: 在大多数GBM中过表达，而在正常脑组织中表达极低，也是一个重要的脑肿瘤靶点。 GD2: 是一种神经节苷脂，在神经母细胞瘤、黑色素瘤等神经外胚层来源的肿瘤中高表达。其他广谱性实体瘤靶点: Mesothelin (MSLN): 在间皮瘤、胰腺癌、卵巢癌和部分肺癌中高表达，是实体瘤领域研究最广泛的靶点之一。 HER2: 虽然是乳腺癌和胃癌的知名靶点，但将其用于CAR-T治疗需谨慎控制，以避免对表达HER2的正常心肌等组织造成毒性。 MUC1: 在多种上皮来源的癌症中异常糖基化并过表达，是一个具有广谱抗癌潜力的靶点。第三部分：下一代CAR-T技术平台的演进除了靶点创新，技术平台的迭代也是推动CAR-T领域发展的核心动力。3.1 “现货型”异体CAR-T疗法异体CAR-T旨在利用健康捐赠者的T细胞进行批量生产，实现“即取即用”，从而克服自体产品的个性化制造瓶颈。核心技术是利用基因编辑工具（如CRISPR/Cas9, TALEN）敲除T细胞受体（TCR）以防止移植物抗宿主病（GvHD），并可能敲除HLA分子以逃避宿主免疫系统的排斥。截至2025年，多家公司已在该领域取得显著进展： Allogene Therapeutics: 其管线包括靶向CD19的ALLO-501/501A和靶向BCMA的ALLO-715，临床数据显示了与自体CAR-T相当的早期缓解率，但持久性仍是关注重点。 Cellectis: 作为TALEN基因编辑技术的先驱，其UCART系列产品（如UCART19, UCART22, UCART123）是异体CAR-T领域的早期探索者。 Precision BioSciences: 利用其ARCUS基因编辑平台开发了PBCAR系列产品，如靶向CD19的PBCAR0191，其早期临床数据也显示了很高的客观缓解率（ORR）。尽管异体CAR-T在安全性上已初步得到验证，未见严重GvHD报告但如何增强其在体内的持久性以实现长期疗效，是该技术走向成熟前必须解决的关键问题。3.2 双特异性与多特异性CAR-T 为应对肿瘤抗原逃逸导致的复发，同时靶向两个或多个抗原的多靶点CAR-T成为研发热点。这种策略通过“逻辑门”设计，可以提高对肿瘤细胞的识别广度和杀伤效率。目前临床开发中的组合包括： CD19/CD20: 针对B细胞恶性肿瘤。 CD19/CD22: 针对B-ALL 。 BCMA/GPRC5D: 针对多发性骨髓瘤。 UCART20x22: Cellectis开发的靶向CD20和CD22的双靶点异体CAR-T 。目前，绝大多数多靶点CAR-T产品仍处于I/II期临床试验阶段，其相对于单靶点产品的优效性尚待更大规模的临床数据验证。3.3 生产制造平台的革新 CAR-T的生产工艺是决定其成本、可及性和产品质量的关键。行业正在从依赖病毒载体（主要是慢病毒和逆转录病毒）进行基因递送，向更高效、可能更安全的非病毒载体方法（如转座子系统、mRNA/LNP）和全自动化封闭式生产系统演进。例如，科济药业等公司已建立包括质粒、病毒载体和CAR-T细胞生产的垂直整合能力，并开发了如“CARcelerate”这样的平台，旨在显著缩短生产周期并提升细胞效力。这些制造技术的进步将是推动CAR-T疗法成为更广泛应用的标准化治疗手段的基石。结论与未来展望 2025年的CAR-T细胞治疗领域展现出一幅蓬勃发展、多点开花的画卷。以CD19和BCMA为基石的血液肿瘤治疗管线不断深化，而实体瘤的攻坚战已在CLDN18.2、GPC3等多个新靶点上点燃了希望的火花。技术层面，“现货型”异体平台和多靶点策略正在逐步验证其临床价值，制造工艺的革新则为降低成本和扩大应用奠定了基础。展望未来，CAR-T领域的发展将聚焦于以下4个方向：攻克实体瘤：通过发现更优靶点、开发“武装型”CAR-T（如分泌细胞因子或PD-1抑制剂）来改造肿瘤微环境，以及与其他疗法（如检查点抑制剂、放化疗）的联合应用，将是未来数年的核心任务。异体疗法成熟化：随着基因编辑技术的完善和对免疫排斥机制理解的加深，异体CAR-T有望在未来5-10年内成为临床主流，关键的III期临床试验结果将决定其最终市场地位。应用领域拓展：CAR-T技术在治疗以B细胞功能异常为特征的自身免疫性疾病（如狼疮、多发性硬化症）方面已显示出巨大潜力，这可能为细胞治疗开辟一个全新的、比肩肿瘤治疗的广阔市场。图5：CGT的潜在适应症（来源：弗罗斯特沙利文）监管科学的演进：随着更多产品进入后期开发和上市，监管机构（如FDA和EMA）将持续关注CAR-T疗法的长期安全性，特别是继发性T细胞恶性肿瘤的风险并出台更完善的指导原则以平衡创新与风险。综上所述，CAR-T细胞疗法正处在一个从“尖端科技”向“常规疗法”过渡的关键时期。尽管前路仍有诸多科学、技术和商业化的挑战，但其作为一种颠覆性治疗模式的潜力已毋庸置疑，并将在未来持续重塑肿瘤乃至更多重大疾病的治疗格局。 ---END--- 声明：本文旨在于传递行业发展信息、探究药物研发前沿进展。文章内容仅代表作者观点，不构成任何价值判断、投资建议或医疗指导。文中内容如有误，欢迎批评指正。 About 关于ATLATL ATLATL飞镖创新中心是全球化的生命科学研发创新平台，在北京、上海、深圳、新加坡、香港等地均设有研发中心。 ATLATL为客户提供覆盖药物活性检测、动物疾病模型构建和药效评估等各阶段的综合研发服务，支持大分子、小分子、核酸药物、基因与细胞治疗、药物递送等关键方向，以及多组学分析、基因编辑、类器官和器官芯片等前沿领域，并为科研人员打造卓越的实验环境和精细化的运营管理。通过与全球领先企业和研究机构的深入合作，ATLATL在研发资源整合与能力共享上不断创新，以先进的系统化研发模式加速生命科学的工程化进程，使科研成果得以迅速、高效地转化为临床实践，助力全球生命科学创新，造福人类健康。

细胞疗法免疫疗法基因疗法上市批准

2025-10-20

·生物制品圈

通用 CAR 细胞疗法：抗癌 “通用粮” 的突围之路

摘要：CAR-T 细胞疗法在血液肿瘤治疗中早已名声大噪，但传统 “量身定制” 的自体 CAR-T 疗法却受困于成本高、周期长等问题。于是，“即取即用” 的通用 CAR（UCAR）细胞疗法应运而生，成为抗癌领域的新希望。不过，它也面临着移植物抗宿主病、宿主抗移植物反应等副作用的考验。科学家们通过基因编辑技术改造细胞，挖掘 NK 细胞、γδT 细胞等新型细胞的潜力，不断推动通用 CAR 疗法的临床进展。如今，这项技术不仅在癌症治疗中持续突破，更有望拓展到自身免疫病等多个领域，未来或将惠及更多患者。一、CAR 细胞疗法的 “前世今生”：从定制到通用大家对 “免疫疗法” 这个词应该不陌生，它可是癌症治疗的 “第四大支柱”，和手术、放疗、化疗并肩作战。而 CAR-T 细胞疗法，就是免疫疗法中的 “明星选手”。简单说，CAR-T 就是给患者的 T 细胞装上 “导航系统”，让它们精准识别并消灭癌细胞。目前，针对 CD19 阳性 B 细胞恶性肿瘤、BCMA 阳性多发性骨髓瘤的 CAR-T 疗法已经成功上市，对部分患者的治疗效果十分显著，整体缓解率能达到 44%-91%。但这些商业化疗法都属于“自体 CAR-T”，得从患者自己身上提取细胞，经过复杂的培养、改造后再回输。这种 “定制化” 治疗的麻烦可不少：培养周期长，很多病情进展快的患者等不到治疗；化疗后的患者 T 细胞质量差，治疗效果打折扣；而且成本极高，一次治疗费用可能高达 35 万美元。于是，科学家们把目光转向了“通用 CAR 细胞疗法”—— 从健康捐赠者身上提取细胞，提前改造好冷冻保存，患者需要时直接取用，就像 “现成的抗癌弹药”。下面这张表格清晰对比了通用 CAR-T 和自体 CAR-T 的差异：表1 异基因 CAR-T 疗法与自体 CAR-T 疗法的对比通用 CAR-T 的生产流程也有章可循，下面这张图就展示了它的主要步骤：图 1 通用 CAR-T 疗法的传统生产流程：首先通过白细胞分离术从捐赠者外周血单个核细胞中收集 T 细胞，利用磁珠技术分离后，通过慢病毒将 CAR 基因转入 T 细胞。为降低移植物抗宿主病和宿主抗移植物反应风险，采用基因编辑技术敲低 TCR、CD52 等基因表达。获得稳定的 CAR-T 细胞后进行体外大规模扩增，纯化后冷冻保存，随时可输注给患者。图1 通用 CAR-T（UCAR-T）疗法的传统生产流程二、通用 CAR 疗法的 “拦路虎”：那些绕不开的难题虽然通用 CAR 疗法优势明显，但要真正普及，还得闯过几道 “难关”，其中最棘手的就是移植物抗宿主病（GVHD）和宿主抗移植物反应（HVGR）。先说说 GVHD，这就像移植来的 “抗癌部队” 认错了目标，反而攻击患者自身的正常组织，可能造成严重的器官损伤。罪魁祸首是 T 细胞表面的 αβ 型 T 细胞受体（αβTCR），它会把患者组织当成 “敌人”。另外，患者的免疫系统也可能把外来的 CAR 细胞当成 “入侵者” 进行攻击，这就是 HVGR，会大大降低治疗效果。除此之外，免疫毒性也不容忽视。CAR 细胞过度激活会释放大量炎症因子，引发细胞因子释放综合征（CRS），严重时可能危及生命。还有 CAR 细胞在体内存活时间短、基因编辑可能带来的基因组毒性等问题，都是科学家们需要解决的挑战。为了应对这些难题，研究人员想出了不少办法，下面这张图汇总了主要策略：图 2 预防移植物抗宿主病和宿主抗移植物反应的现有策略：针对移植物抗宿主病，主要通过基因编辑敲除相关基因或灭活 αβTCR 蛋白，也可选用不依赖 αβTCR 发挥杀伤作用的特殊 T 细胞亚群；针对宿主抗移植物反应，可采用双特异性 CAR、同种免疫防御受体（ADR）、单克隆抗体等，或敲除 HLA 基因并引入 NK 细胞抑制受体。CRISPR-Cas9 和 shRNA 技术是常用的基因操作工具。图2 目前已开发的预防移植物抗宿主病（GVHD）和宿主抗移植物反应（HVGR）的策略三、破局之路：基因编辑与新型细胞的双重发力面对这些挑战，科学家们开启了 “技术升级” 模式，一方面优化基因编辑工具，另一方面挖掘更多适合改造的细胞类型。在基因编辑领域，CRISPR-Cas9 技术立下了汗马功劳，它能精准敲除导致 GVHD 的 TCR 基因和引发 HVGR 的 CD52、HLA 基因。为了降低基因编辑的风险，研究人员还开发了 Nickase Cas9（nCas9）、酶失活的 dCas9 等变体，减少脱靶效应。更厉害的是表观遗传编辑和RNA 写入系统，它们不用切割 DNA 就能调控基因表达，还能实现多基因同步编辑，安全性大大提升。同时，越来越多的 “新型细胞战士” 登上舞台。比如γδT 细胞，它的杀伤作用不依赖 HLA，从根源上避免了 GVHD；NK 细胞不仅不会引发严重的免疫毒性，还能识别并消灭 MHC-I 表达下调的肿瘤细胞；针对实体瘤疗效不佳的问题，CAR - 巨噬细胞横空出世，它能穿透肿瘤微环境，还能把促进肿瘤生长的 M2 型巨噬细胞改造成抗肿瘤的 M1 型，为治疗实体瘤带来新希望。不同类型的 CAR 细胞杀伤肿瘤的机制各有不同，这张图能帮大家直观理解：图 3 不同细胞来源的 CAR 细胞杀伤肿瘤细胞的机制总结：传统 CAR-T 主要通过识别肿瘤相关抗原释放颗粒酶、穿孔素等引发肿瘤细胞凋亡；NK 细胞、特定 T 细胞亚群等通过 Fas、NKR 等受体发挥杀伤作用；CAR - 巨噬细胞除了 CAR 介导的识别，还能将 M2 型巨噬细胞重编程为 M1 型，释放促炎细胞因子启动后续免疫反应。图3. 不同细胞来源的 CAR 细胞杀伤肿瘤细胞机制总结四、临床前线：这些试验正在改写抗癌历史目前，已有多款通用 CAR 疗法进入临床试验阶段，部分成果十分亮眼。比如中国的 CTA101 疗法，针对复发/难治性 B 细胞急性淋巴细胞白血病，客观缓解率达到 100%；美国的 ALLO-501 疗法治疗复发/难治性 B 细胞淋巴瘤，客观缓解率为 75%，且未出现严重的 GVHD。除了 CAR-T 细胞，基于 NK 细胞、γδT 细胞的通用疗法也在临床试验中取得突破。比如 M.D. 安德森癌症中心开发的 CAR-NK 疗法，治疗 CD19 阳性淋巴瘤的客观缓解率达到 73%，细胞因子释放综合征的发生率极低。下面的表格汇总了部分通用 CAR-T 疗法和其他细胞类型通用 CAR 疗法的临床试验结果：表 2 已有结果的通用 CAR-T 疗法临床试验列表（更新至 2024 年 7 月 4 日）（表格内容略，原文表 2 详细列出了试验名称、样本量、副作用发生率、疗效、试验机构、策略、靶点、适应症、试验阶段及地区）表 3 其他细胞类型通用 CAR 疗法的临床试验结果列表（更新至 2024 年 7 月 4 日）（表格内容略，原文表 3 详细列出了针对 γδT 细胞、iNKT 细胞、病毒特异性 T 细胞、DNT 细胞、NK 细胞等的临床试验信息）此外，原位 CAR 细胞疗法作为新兴方向也备受关注，通过慢病毒载体、脂质纳米颗粒等工具，在患者体内直接生成 CAR 细胞，省去了体外培养的复杂步骤，有望进一步降低治疗成本、提高可及性。表 4 原位 CAR 细胞疗法的最新研究发现（更新至 2024 年 7 月 4 日）（表格内容略，原文表 4 列出了相关研究的状态、靶点抗原、载体及靶细胞）五、未来可期：不止于癌症的治疗新可能通用 CAR 细胞疗法的未来充满想象。除了继续优化癌症治疗效果，科学家们还提出了 “CAR-EVERYTHING” 的概念，希望将这项技术应用到更多疾病领域。比如在自身免疫病治疗中，CD19 CAR-T 细胞已在动物实验中成功抑制狼疮的发病；在心脏纤维化的治疗中，体内生成的 CAR-T 细胞也展现出潜在疗效。当然，通用 CAR 疗法还有很长的路要走，比如进一步降低基因编辑的风险、延长细胞在体内的存活时间、提升对实体瘤的治疗效果等。但随着技术的不断进步，相信在不久的将来，这种 “即取即用、价格亲民” 的抗癌疗法会走进更多医院，为全球患者带来新的生机。

细胞疗法免疫疗法基因疗法

2025-09-22

·BiG生物创新社

In Vivo与Allo CAR-T：谁先攻克商业化堡垒？

9月26日晚，BiG11周年晚宴上，将关于“In Vivo, or Allo”话题展开热烈辩论！详情可见：NewCo, or No Co？In Vivo, or Allo? 两场辩论赛，9月26日晚开辩！ 2020年前后，同种异体CAR-T（AlloCAR-T）疗法风头无两。作为传统自体CAR-T的升级方向，它承诺摆脱“一人一药”的定制化困境，实现“现货供应”，解决细胞治疗可及性的核心痛点。资本市场对其青睐有加，Allogene Therapeutics等公司备受追捧。然而，当AlloCAR-T仍在验证自身安全性与有效性的道路上稳步推进时，一场新的技术革命已然萌芽。 2025年3月，阿斯利康（AstraZeneca）以总价10亿美元收购了EsoBiotec，将其工程化纳米抗体慢病毒（ENaBL）平台及针对多发性骨髓瘤的BCMA CAR-T管线ESO-T01收入囊中。 6月，艾伯维（AbbVie）以高达21亿美元的全现金收购了专注于体内CAR-T的Capstan Therapeutics，获得了其靶向脂质纳米颗粒（tLNP）平台及在研管线CPTX2309（靶向CD19，用于自身免疫性疾病）。巨头们的巨额押注，仿佛为In Vivo CAR-T加冕。这究竟是巨头的又一次华丽追逐，还是治疗革命的真正开端？要点速览： ● Allo CAR-T临床领先但存在安全性挑战；In Vivo CAR-T起步晚，巨头押注其颠覆潜力。 ● 两者商业化均面临瓶颈：Allo受制于生产复杂性与排斥风险，In Vivo需攻克递送效率与长期安全性。表1 In Vivo与Allo CAR-T核心特点和临床进展 01 看看谁快？临床进展的竞速赛当前，Allo CAR-T的临床开发进度整体上领先于In Vivo CAR-T，已有较多的临床数据输出；而In Vivo CAR-T虽起步较晚，但发展迅猛，初步临床数据令人鼓舞。 1.1 Allo CAR-T：血液肿瘤数据积极，探索实体瘤图1 AlloCAR T™ 产品管线针对多种肿瘤类型和自身免疫适应症 ①肿瘤治疗方向进展迅速在复发/难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）中，Allogene公司的cama-cell（曾用名ALLO-501A，靶向CD19）显示了颇具前景的疗效。其Ⅰ期ALPHA2研究显示，经治患者中的客观缓解率（ORR）为58%，完全缓解率（CR）达42%。尤为重要的是，获得完全缓解的患者展现了持久的疗效，中位缓解持续时间（DOR）达到23.1个月。表2 cama-cell治疗效果总结在挑战更大的实体瘤领域，Allo CAR-T也在积极探索。其靶向CD70的ALLO-316用于治疗晚期透明细胞肾细胞癌（ccRCC）的TRAVERSE研究显示，在CD70高表达（TPS≥50%）的患者中，确认的ORR为25%（其中1b期患者为33%）。表3 ALLO-316治疗效果总结 ②自免拉开帷幕 4月，Allogene公司用于治疗自身免疫疾病的同种异体CAR-T疗法ALLO-329（靶向CD19、CD70）已进入I期临床阶段，并已获得美国FDA针对系统性红斑狼疮（SLE）、炎症性肌病（IIM）和系统性硬化症（SSc）的快速通道资格，计划在2025年底获得ALLO-329的初步概念验证（POC）数据图2 ALLO-329作用机制 1.2 In Vivo CAR-T：初步人体数据验证可行性尽管起步较晚，In Vivo CAR-T的临床进展令人瞩目，初步验证了其概念可行性。 ①治疗血癌初见成效 EsoBiotec（现为阿斯利康子公司）的ESO-T01是第一个在人体临床试验中给药的体内BCMA CAR-T候选药物，由第三代免疫屏蔽细胞特异性慢病毒载体平台ENaBL开发，具有免疫屏蔽作用和抗吞噬作用。图3 ESO-T01的构造和设计机制 ESO-T01的一项首次人体（first-in-human）研究于今年7月发表于柳叶刀。4名复发/难治性多发性骨髓瘤患者接受单次输注后，实现了100%的客观缓解率（ORR），其中2例达到严格完全缓解（sCR），另外2例为部分缓解（PR）。图4 （A）患者1肿瘤块的可见变化。（B）患者1在不同时间点的影像结果。（C）患者1肿瘤块的测量结果。（D）患者2、（E）患者3和（F）患者4在不同时间点的影像结果。值得注意的是，ESO-T01是一种“现成的”单剂量治疗，直接全身给药，这些患者治疗前无需进行淋巴细胞清除（清淋），且ESO-T01对髓外病灶、脑脊液等传统CAR-T难以浸润的部位也表现出良好的疗效。 ②试水自免潜力大 Capstan Therapeutics（现为艾伯维子公司）的核心平台技术涉及专有的tLNP递送载体，包括可I电离脂质（L829）、II靶向部分（如抗体）和III包裹的mRNA负载物。 L829脂质被设计用于减少肝脏摄取，提高向免疫细胞的mRNA递送效率。通过将抗CD5或抗CD8抗体偶联到L829-tLNP上，实现了对T细胞的特异性靶向，递送RNA有效载荷，包括mRNA或基因编辑工具，能够在体内重新编程特定细胞类型。图5靶向脂质纳米颗粒（tLNP）的示意图。 6月，Capstan公司在Science上发表的tLNPs临床前研究数据显示，CD8-L829-tLNP-CD20能在非人灵长类动物中深度清除B细胞并实现“免疫重置”。图6 CD8-L829-tLNP-CD20诱导食蟹猕猴全身B细胞耗竭，B细胞系重建时初始表型的B细胞占主导地位。 Capstan的主要体内CAR-T候选产品CPTX2309（CD8-L829-tLNP-CD19），由偶联到LNP表面的CD8靶向抗体组成，封装编码CAR的mRNA，该CAR与CD19（一种在B细胞上表达的细胞表面受体）结合。Capstan宣布CPTX2309于今年6月进入I期临床阶段，用于治疗B细胞介导的自身免疫性疾病。 02 看看谁稳？商业化挑战的现实考量两条技术路线都面临着各自的商业化挑战，这些挑战决定了它们能否从实验室成功走向市场。 2.1Allo CAR-T的挑战：安全性、生产复杂性与竞争 ①安全性问题——警钟再次敲响 Allo CAR-T仍需面对宿主免疫排斥（移植物抗宿主病GvHD和宿主抗移植物反应HvG）的风险。尽管基因编辑技术降低了风险，但并未完全消除。然而，更大的挑战可能来自为CAR-T细胞“腾地方”的淋巴细胞清除（Lymphodepletion）方案。 2025年8月，Allogene Therapeutics宣布，其II期ALPHA3研究中出现一例患者死亡案例。调查结论指出，死亡与其同种异体CAR-T产品cema-cel本身无关，而是由清淋方案中的免疫抑制抗体ALLO-647引起。该患者在输注后第54天，因在免疫抑制状态下发生播散性腺病毒感染，最终导致肝功能衰竭。此事件导致Allogene全面停止涉及ALLO-647的研究臂，并与FDA协商后，决定停止使用ALLO-647，将清淋方案换回标准的环磷酰胺+氟达拉滨（FC）方案。 ②生产复杂性虽然相对于自体CAR-T有所简化，但Allo CAR-T仍涉及供体细胞来源、复杂的体外基因编辑、扩增和质控流程。建立稳定、规模化且符合药品生产质量管理规范（GMP）的生产工艺是一项巨大挑战。图7 Allo CAR T产品有可能在几天内治疗患者 ③激烈的市场竞争血液肿瘤领域已有多个成熟的自体CAR-T产品上市，同时双特异性抗体、ADC药物等也在不断挤压市场空间。Allo CAR-T需在疗效、安全性或成本上展现出显著优势才能脱颖而出。 2.2 In Vivo CAR-T的挑战：技术成熟度、安全性与生产 ①技术新颖，成熟度低 In Vivo CAR-T是一项更前沿的技术，其递送系统的效率、靶向性和安全性仍需大量临床数据验证。如何确保CAR基因在体内高效、精准地转导目标T细胞，同时避免脱靶效应，是技术成功的关键。 ②独特的安全性担忧 I细胞因子释放综合征（CRS）：尽管无需清淋，但In Vivo CAR-T在临床中已观察到较高级别（如3级）的CRS，需密切监测和管理。 ESO-T01的试验中，所有患者均出现了CRS（3例3级，1例1级），但未发生4级及以上的严重非血液学毒性，且所有不良事件均通过常规治疗（如糖皮质激素）得到控制。这表明In Vivo CAR-T的毒性目前看来是可控的，但CRS发生率似乎较高。表3 早期和晚期阶段的不良事件 II递送系统本身的安全性：病毒载体可能存在免疫原性或基因组整合的潜在风险（虽经改造已降低），LNP递送mRNA也可能引起先天免疫反应。对体内基因修饰产品的长期安全性追踪至关重要。 ③规模化生产与监管路径病毒载体或LNP的生产本身具有挑战性，如何实现其稳定、大规模、合规的生产是产业化的前提。作为一种全新的治疗模式，监管机构如何审评批准这类“体内细胞疗法”也是一个需要探索的领域。 03 未来展望：并行、互补与融合生物医药技术的发展极少情况是“赢家通吃”。Allo CAR-T 和 In Vivo CAR-T 更可能的结局是在不同阶段和不同应用场景中找到各自的位置，甚至出现技术上的融合。 3.1短期并存与场景分化 Allo CAR-T可能凭借其相对更成熟的路径，在血液肿瘤领域率先实现更广泛的应用，特别是作为“现货型”产品解决自体CAR-T等待时间长的问题。 In Vivo CAR-T则因其潜在更好的安全性和便捷性，可能在自身免疫性疾病领域开辟出新天地，其“免疫重置”的潜力令人期待。 3.2长期可能的技术融合未来的细胞治疗也许不会是单一的路线。例如，科学家们可能会探索利用基因编辑技术改造出“通用型”的底盘细胞，再通过体内递送系统进行二次精准调控或重编程，从而实现“1+1>2”的疗效，并进一步简化流程。无论哪条路线更快取得成功，它们都在共同推动一个宏伟目标的实现：让更多患者能够用得上、用得起这些革命性的细胞疗法，最终重塑癌症和自身免疫性疾病的治疗格局。参考资料 1.https://allogene.com/ 2.In-vivo B-cell maturation antigen CAR T-cell therapy for relapsed or refractory multiple myeloma. Xu, Jia et al. The Lancet, Volume 406, Issue 10500, 228 - 231. 3.https://www.esobiotec.com/ 4.https://www.capstantx.com/ 5.Hunter, Theresa L et al. “In vivo CAR T cell generation to treat cancer and autoimmune disease.” Science (New York, N.Y.) vol. 388,6753 (2025): 1311-1317. doi:10.1126/science.ads8473 6.FREDERICK L LOCKE. Allogeneic Chimeric Antigen Receptor T-Cell Products Cemacabtagene Ansegedleucel/ALLO-501 in Relapsed/Refractory Large B-Cell Lymphoma: Phase I Experience From the ALPHA2/ALPHA Clinical Studies.[J]. Journal of Clinical Oncology, 2025: 1695-1705. DOI:10.1200/JCO-24-01933. 7.Samer Ali Srour et al. ALLO-316 in advanced clear cell renal cell carcinoma (ccRCC): Updated results from the phase 1 TRAVERSE study.. JCO 43, 4508-4508(2025).DOI:10.1200/JCO.2025.43.16_suppl.4508 近期活动 9月26-29日，BiG将召开以「创新出海云起潮升」为主题的第十一届IMPACT年会，届时上海杭州双城联动，向全球化，再出发！ ▼ 时间及地点： 9月26-27日上海-张江希尔顿；规模：600-800人 9月29日杭州-西湖大学；规模：100人（需单独注册）报名入口 9月26-27日上海会议注册码 9月29日西湖大学会议注册码会议门票：审核制(免费)，不含餐。优先Biotech/Pharma、临床、院校科学家、投资机构付费门票：详见上二维码，注册内信息 1v1资本对接会路演项目征集可扫码填写项目信息现场开放1v1咨询台，与各大头部VC面对面 ▼ 电脑端链接：https://event.mymova.com/spa4/#/?eventname=11bigvc 共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？

免疫疗法细胞疗法临床1期并购

100 项与 ALLO-501 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
血液肿瘤	临床2期	法国	Allogene Therapeutics, Inc.	2022-01-30
血液肿瘤	临床2期	法国	Cellectis SA	2022-01-30
弥漫性大B细胞淋巴瘤	临床2期	法国	Les Laboratoires Servier SAS	2022-01-30
淋巴细胞白血病	临床1期	美国	Institut Servier de Medecine Translationnelle SARL	2021-03-10
淋巴细胞白血病	临床1期	美国	Institut de Recherches Intern Servier	2021-03-10
淋巴细胞白血病	临床1期	日本	Institut de Recherches Intern Servier	2021-03-10
淋巴细胞白血病	临床1期	日本	Institut Servier de Medecine Translationnelle SARL	2021-03-10
淋巴细胞白血病	临床1期	法国	Institut de Recherches Intern Servier	2021-03-10
淋巴细胞白血病	临床1期	法国	Institut Servier de Medecine Translationnelle SARL	2021-03-10
淋巴细胞白血病	临床1期	西班牙	Institut de Recherches Intern Servier	2021-03-10

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03939026 (ALPHA2, ICML2023)	临床1期	大B细胞淋巴瘤 anti-CD19	33	ALLO-501/501A	構繭醖願鏇壓範築顧淵(遞艱壓壓積製壓積製鹽) = 憲廠蓋衊膚醖餘淵願襯壓構築築衊壓艱糧製鑰 (鹽製觸醖醖繭選鑰選糧 ) 更多	积极	2023-06-09
NCT04416984 \| NCT03939026 (ALPHA2, ASCO 12023 \| ASCO 22023) 人工标引	临床1期	复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤	12	ALLO-501 or ALLO-501A+fludarabine+cyclophosphamide+ALLO-647	齋衊齋鑰廠淵選夢艱艱(願鹹獵觸淵廠鏇觸夢襯) = 餘鏇襯齋壓醖遞壓鬱艱衊齋襯鬱廠願願鏇遞構 (夢鬱網醖餘顧衊淵齋積 ) 更多	积极	2023-05-26
NCT02746952 (CALM, Pubmed \| Lancet Haematol)	临床1期	前体B细胞急性淋巴细胞白血病	25	UCART19	夢構襯遞憲壓選糧膚願(膚淵窪顧蓋繭壓衊憲齋) = 襯艱鹹繭觸蓋夢醖壓觸鏇網廠繭範鏇築製獵獵 (築積壓淵夢鹹艱衊築構, 28 ~ 69)	积极	2022-10-10
NCT03939026 (ALPHA, ASH 12021 \| ASH 22021) 人工标引	临床1期	复发性非霍奇金淋巴瘤三线	46	Fludarabine +Cyclophosphamide+ALLO-501+ALLO 647	網夢鏇蓋衊積壓願繭廠(夢窪築醖壓觸襯獵簾願) = 遞膚顧壓蓋構願壓糧夢簾鹽顧鑰鹹齋鹽齋窪簾 (壓簾遞窪繭鑰遞鏇窪鹹 ) 更多	积极	2021-11-05
NCT03939026 (ALPHA, ASH 12021 \| ASH 22021) 人工标引	临床1期	复发性非霍奇金淋巴瘤三线	46	Fludarabine +Cyclophosphamide+ALLO-501+ALLO 647 (mITT population)	觸憲築醖範憲構鏇鑰範(遞淵鏇艱襯窪製願襯膚) = 願鏇鑰獵獵淵網齋餘繭顧繭餘艱廠衊鹹鏇觸顧 (遞築鹽夢齋壓鹹製蓋淵 ) 更多	积极	2021-11-05
NCT02808442 (ASH 12017 \| ASH 22017) 人工标引	临床1期	难治性 B 细胞急性淋巴细胞白血病 CD19 Positive	5	UCART-19	積鹹齋築顧製積積鏇糧(製簾壓繭鑰壓鑰鑰糧鹽) = CRS symptoms (All pts)；Acute skin GvHD (2 pts)；neutropenia (All pts) 衊憲糧衊衊顧壓衊鏇鏇 (鬱構鹹獵鹹觸積蓋獵窪 )	积极	2017-12-07
NCT02746952 (CALM, ASH2017) 人工标引	临床1期	难治性 B 细胞急性淋巴细胞白血病 CD19 Positive	6	UCART-19	鏇顧鏇網壓憲襯壓鑰願(醖淵餘憲築衊衊醖襯膚) = CRS G4 餘糧蓋鬱齋鹽簾鑰淵顧 (顧淵餘膚選鏇夢餘壓齋 ) 更多	积极	2017-12-07