Long-term Follow-up Study of Patients Who Have Previously Been Exposed to UCART19 (Allogeneic Engineered T-cells Expressing a Lentiviral-based Anti-CD19 Chimeric Antigen Receptor)

The purpose of this study is to evaluate the long-term safety and efficacy of UCART19 administration to patients with advanced lymphoid leukemia.

开始日期2021-03-10

申办/合作机构

Institut de Recherches Intern Servier

[+1]

NCT03939026 / Active, not recruiting临床1期

A Single-Arm, Open-Label, Phase 1 Study Evaluating the Safety, Efficacy, and Cellular Kinetics/Pharmacodynamics of ALLO-501, an Anti-CD19 Allogeneic CAR T Cell Therapy, And ALLO-647, An Anti-CD52 Monoclonal Antibody, in Patients With Relapsed/Refractory Large B-Cell Lymphoma or Follicular Lymphoma

The purpose of the ALPHA study is to assess the safety, efficacy, cell kinetics and immunogenicity of ALLO-501 in adults with relapsed or refractory large B-cell lymphoma or follicular lymphoma after a lymphodepletion regimen comprising fludarabine, cyclophosphamide, and ALLO-647.

开始日期2019-05-01

申办/合作机构

Allogene Therapeutics, Inc.

NCT02746952 / Completed临床1期IIT

Phase I, Open Label, Dose-escalation Study Followed by a Safety Expansion Part to Evaluate the Safety, Expansion and Persistence of a Single Dose of UCART19 (Allogeneic Engineered T-cells Expressing Anti-CD19 Chimeric Antigen Receptor), Administered Intravenously in Patients With Relapsed or Refractory CD19 Positive B-cell Acute Lymphoblastic Leukaemia (B-ALL)

The study is in two parts: a dose escalation then a safety dose expansion. The purpose of the dose escalation part is to evaluate the safety and tolerability of ascending doses of UCART19 (dose-escalation part) given as a single infusion in patients with relapsed / refractory (R/R) B-cell acute lymphoblastic leukaemia (B-ALL), to determine the maximum tolerated dose (MTD), the recommended dose and the lymphodepletion regimen. The purpose of the safety dose expansion is to assess the safety and tolerability of the RD for UCART19.

开始日期2016-08-01

申办/合作机构

Institut de Recherches Intern Servier

[+1]

100 项与 ALLO-501 相关的临床结果

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100 项与 ALLO-501 相关的转化医学

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100 项与 ALLO-501 相关的专利（医药）

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项与 ALLO-501 相关的文献（医药）

2023-12-01·Leukemia

An “off-the-shelf” CD2 universal CAR-T therapy for T-cell malignancies

Article

作者: Cooper, Matthew L ; O' Neal, Julie ; Staser, Karl W ; Carter, Alun J ; DiPersio, John F ; Ritchey, Julie K ; Turk, Rolf ; Devenport, Jessica M ; Rettig, Garrett ; Lee, Byung Ha ; Rettig, Michael P ; Xiang, Jingyu ; Gao, Feng ; Kim, Miriam Y

Abstract:

T-cell malignancies are associated with frequent relapse and high morbidity, which is partly due to the lack of effective or targeted treatment options. To broaden the use of CAR-T cells in pan T-cell malignancies, we developed an allogeneic “universal” CD2-targeting CAR-T cell (UCART2), in which the CD2 antigen is deleted to prevent fratricide, and the T-cell receptor is removed to prevent GvHD. UCART2 demonstrated efficacy against T-ALL and CTCL and prolonged the survival of tumor-engrafted NSG mice in vivo. To evaluate the impact of CD2 on CAR-T function, we generated CD19 CAR-T cells (UCART19) with or without CD2 deletion, single-cell secretome analysis revealed that CD2 deletion in UCART19 reduced frequencies of the effector cytokines (Granzyme-B and IFN-γ). We also observed that UCART19ΔCD2 had reduced anti-tumor efficacy compared to UCART19 in a CD19+NALM6 xenograft model. Of note is that the reduced efficacy resulting from CD2 deletion was reversed when combined with rhIL-7-hyFc, a long-acting recombinant human interleukin-7. Treatment with rhIL-7-hyFc prolonged UCART2 persistence and increased survival in both the tumor re-challenge model and primary patient T-ALL model in vivo. Together, these data suggest that allogeneic fratricide-resistant UCART2, in combination with rhIL-7-hyFc, could be a suitable approach for treating T-cell malignancies.

2022-11-01·Lancet Haematology

UCART19, a first-in-class allogeneic anti-CD19 chimeric antigen receptor T-cell therapy for adults with relapsed or refractory B-cell acute lymphoblastic leukaemia (CALM): a phase 1, dose-escalation trial.

Article

作者: Brissot, Eolia ; Marchiq, Ibtissam ; Kato, Koji ; Frigault, Matthew J ; Teshima, Takanori ; Maus, Marcela V ; Konopleva, Marina ; Graham, Charlotte ; Yallop, Deborah ; Binlich, Florence ; Balandraud, Svetlana ; Mohty, Mohamad ; Gianella-Borradori, Athos ; Almena-Carrasco, Maria ; Boucaud, Floriane ; Boissel, Nicolas ; Pannaux, Matthieu ; Benjamin, Reuben ; Jozwik, Agnieszka ; Fouliard, Sylvain ; Jain, Nitin ; Dupouy, Sandra

BACKGROUND:

The prognosis for adults with relapsed or refractory B-cell acute lymphoblastic leukaemia remains poor. UCART19, an allogeneic genome-edited anti-CD19 chimeric antigen receptor (CAR) T-cell product derived from healthy donors and available for immediate clinical use, offers a potential therapeutic option for such patients. The CALM trial is a first-in-human study evaluating the safety and antileukaemic activity of UCART19 in adult patients with relapsed or refractory B-cell acute lymphoblastic leukaemia.

METHODS:

This phase 1, open-label study was conducted at eight centres across France, the UK, the USA, and Japan. Adult patients aged 16-70 years with CD19-positive relapsed or refractory B-cell acute lymphoblastic leukaemia who had morphological relapse or a minimal residual disease level of at least 1 × 10^-3 and had exhausted standard treatment options were enrolled in the study, which comprised a dose-escalation phase of up to three UCART19 doses followed by a safety expansion phase. Patients underwent lymphodepletion with fludarabine (30 mg/m² per day intravenously for 3 days) and cyclophosphamide (500 mg/m² per day intravenously for 3 days) with or without alemtuzumab (1 mg/kg or 40 mg or 60 mg over 5 days) and received UCART19 doses of 6 × 10⁶, 6-8 × 10⁷, or 1·8-2·4 × 10⁸ total CAR T cells intravenously, followed by safety evaluation and disease response assessments. The primary endpoint was incidence and severity of adverse events. Secondary endpoints were the overall response rate, duration of response, relapse-free survival, progression-free survival, and overall survival. This trial is registered with ClinicalTrials.gov (NCT02746952) and is complete.

FINDINGS:

Between Aug 1, 2016, and June 30, 2020, 25 patients were enrolled in the study and treated with UCART19. Median duration of follow-up was 12·8 months (IQR 2·8-24·8). Median age was 37 years (IQR 28-45). 14 (56%) patients were male and 11 (44%) female. 17 (68%) patients were White, two (8%) Black, two (8%) Asian, and four (16%) from other racial or ethnic groups. Three patients developed dose-limiting toxicities (one at each dose level); one had grade 4 cytokine release syndrome and two had grade 4 prolonged cytopenias. Grade 3 or higher cytokine release syndrome was reported in six (24%) patients and grade 3 or higher neurological toxicity in one (4%) patient. Grade 3 or higher infections occurred in seven (28%) patients, and grade 4 prolonged cytopenia in four (16%) patients. Two (8%) patients developed grade 1 acute cutaneous graft-versus-host disease. 14 patients died, nine from progressive disease and five from infections or other complications, of which four were considered to be related to UCART19 or lymphodepletion, or both. After a median of follow-up of 12·8 months (IQR 2·8-24·8), overall response rate was 48% (95% CI 28-69; 12 of 25 patients), duration of response and median relapse-free survival were 7·4 months (95% CI 1·8 to not calculable), progression-free survival was 2·1 months (95% CI 1·2-2·8), and overall survival was 13·4 months (95% CI 4·8-23·0).

INTERPRETATION:

UCART19 had a manageable safety profile, and showed evidence of antileukaemic activity in heavily pretreated adult patients with relapsed or refractory B-cell acute lymphoblastic leukaemia. This study shows that allogeneic off-the-shelf CAR T cells can be used safely to treat patients with relapsed B-cell acute lymphoblastic leukaemia.

FUNDING:

Servier.

2020-12-01·Lancet (London, England)1区 · 医学

Genome-edited, donor-derived allogeneic anti-CD19 chimeric antigen receptor T cells in paediatric and adult B-cell acute lymphoblastic leukaemia: results of two phase 1 studies

1区 · 医学

Article

BACKGROUND:

Genome-edited donor-derived allogeneic anti-CD19 chimeric antigen receptor (CAR) T cells offer a novel form of CAR-T-cell product that is available for immediate clinical use, thereby broadening access and applicability. UCART19 is one such product investigated in children and adults with relapsed or refractory B-cell acute lymphoblastic leukaemia. Two multicentre phase 1 studies aimed to investigate the feasibility, safety, and antileukaemic activity of UCART19 in children and adults with relapsed or refractory B-cell acute lymphoblastic leukaemia.

METHODS:

We enrolled paediatric or adult patients in two ongoing, multicentre, phase 1 clinical trials to evaluate the safety and antileukaemic activity of UCART19. All patients underwent lymphodepletion with fludarabine and cyclophosphamide with or without alemtuzumab, then children received UCART19 at 1·1-2·3 × 10⁶ cells per kg and adults received UCART19 doses of 6 × 10⁶ cells, 6-8 × 10⁷ cells, or 1·8-2·4 × 10⁸ cells in a dose-escalation study. The primary outcome measure was adverse events in the period between first infusion and data cutoff. These studies were registered at ClinicalTrials.gov, NCT02808442 and NCT02746952.

FINDINGS:

Between June 3, 2016, and Oct 23, 2018, seven children and 14 adults were enrolled in the two studies and received UCART19. Cytokine release syndrome was the most common adverse event and was observed in 19 patients (91%); three (14%) had grade 3-4 cytokine release syndrome. Other adverse events were grade 1 or 2 neurotoxicity in eight patients (38%), grade 1 acute skin graft-versus-host disease in two patients (10%), and grade 4 prolonged cytopenia in six patients (32%). Two treatment-related deaths occurred; one caused by neutropenic sepsis in a patient with concurrent cytokine release syndrome and one from pulmonary haemorrhage in a patient with persistent cytopenia. 14 (67%) of 21 patients had a complete response or complete response with incomplete haematological recovery 28 days after infusion. Patients not receiving alemtuzumab (n=4) showed no UCART19 expansion or antileukaemic activity. The median duration of response was 4·1 months with ten (71%) of 14 responders proceeding to a subsequent allogeneic stem-cell transplant. Progression-free survival at 6 months was 27%, and overall survival was 55%.

INTERPRETATION:

These two studies show, for the first time, the feasibility of using allogeneic, genome-edited CAR T cells to treat patients with aggressive leukaemia. UCART19 exhibited in-vivo expansion and antileukaemic activity with a manageable safety profile in heavily pretreated paediatric and adult patients with relapsed or refractory B-cell acute lymphoblastic leukaemia. The results this study are an encouraging step forward for the field of allogeneic CAR T cells, and UCART19 offers the opportunity to treat patients with rapidly progressive disease and where autologous CAR-T-cell therapy is unavailable.

FUNDING:

Servier.

项与 ALLO-501 相关的新闻（医药）

2024-10-18

·生物制品圈

用于T细胞工程慢病毒载体：临床应用、生物加工及未来展望

摘要：慢病毒载体在基因修饰细胞疗法的兴起中发挥了关键作用，特别是T细胞疗法。Tisagenlecleucel（Kymriah）、Axicabtagene ciloleucel（Yescarta）以及最近上市的Bexucabtagene autoleucel（Tecartus）是现在商业化分发的T细胞疗法的例子，它们在成功获得EMA和FDA批准用于治疗血液癌症后，已经上市。这三种疗法都依赖于逆转录病毒载体将治疗性嵌合抗原受体（CAR）转导到T淋巴细胞中。尽管这些创新代表了充满希望的新治疗途径，但在使它们成为医疗护理中随时可用的工具方面仍存在重大障碍。本文回顾了慢病毒（LV）载体和T细胞治疗的生物学原理以及生物加工。还讨论了临床和工程的成功、不足和未来的机会。开发符合良好生产规范（GMP）的仪器、技术和协议将在LV工程化T细胞疗法的发展中发挥重要作用。 1.引言病毒是由蛋白质外壳保护的核酸组成的传染性生物。这些微生物不能自我复制，而是依赖于它们感染的细胞，通过劫持宿主的复制机制来产生更多自己的副本。病毒通常与疾病相关，但遗传工程师重新利用了它们的生物学特性，利用它们自然的能力来修改或补充宿主细胞的遗传密码，生产出一类称为病毒载体的新的基因传递工具。伽马逆转录病毒（GRV）和慢病毒（LV）载体来源于逆转录病毒科的包膜RNA病毒，由于它们能够将遗传物质整合到宿主细胞基因组中并稳定表达外源基因，因此它们在研究和临床中得到了广泛应用，特别适合转导高度复制的细胞，如免疫细胞。嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法是迄今为止最成功的免疫疗法类型，也是唯一上市的基于T细胞的疗法。为了生产CAR T细胞，T淋巴细胞被遗传修饰以表达CAR受体，赋予它们识别和摧毁癌细胞的能力。CAR T细胞疗法在治疗血液癌症方面显示出了有希望的结果，特别是CD19阳性B细胞恶性肿瘤，三种产品Tisagenlecleucel（Kymriah）、Axicabtagene ciloleucel（Yescarta）和最近上市的Bexucabtagene Autoleucel（Tecartus）获得了市场授权。这些疗法的载体和细胞元素的生物加工很少同时考虑，也不一定由同一制造商生产。生物技术和制药行业越来越多地参与T细胞工程疗法和赞助临床测试，证明了这一治疗领域的快速发展。在这篇综述中，我们将介绍用于基因修饰T细胞疗法的LV载体的基本生物学原理和生物加工，以及最近的临床和工程进展。 2.慢病毒载体 2.1.生物学原理逆转录病毒载体的两个主要类别是GRV和LV载体。两者之间的主要区别在于GRV载体只能感染分裂的细胞，而LV载体也可以感染静止的细胞。慢病毒载体已经在多种临床前应用中用于治疗遗传性疾病，如B型血友病和黄斑变性，通过体内传递。慢病毒载体也用于体外转导细胞以用于治疗应用，最先进的临床应用是CAR T细胞疗法。本综述将重点讨论LV载体在T细胞疗法开发和制造中的使用和应用。慢病毒载体来源于逆转录病毒科的病毒，最常见的是人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1），并已用于研究和治疗应用。还开发了使用不同来源病毒的变体LV，如猴免疫缺陷病毒（SIV）、猫免疫缺陷病毒（FIV）或马传染性贫血病毒（EIAV）。LV是通过依赖逆转录病毒将其遗传物质整合到宿主细胞基因组中的自然能力，有效修饰真核细胞的手段。LV可以被修改以携带高达10 kb的基因，并稳定转导感兴趣的基因，通常被称为“表达盒”。LV基因组编码三个结构基因，在野生型病毒和工程载体中发挥相同功能。这三个基因是群特异性抗原（gag）、聚合酶（pol）和包膜（env）。gag基因编码病毒的结构蛋白，包括基质蛋白、衣壳蛋白和核衣壳蛋白。这些蛋白是蛋白质骨架的一部分，作为病毒RNA基因组的保护层。pol序列编码病毒复制周期所必需的酶功能。这包括蛋白酶，它将HIV未成熟蛋白切割成成熟的功能性蛋白；逆转录酶（RT），将病毒基因组单链RNA（ssRNA）逆转录成双链DNA（dsDNA）；整合酶，它切割宿主基因组DNA以整合病毒dsDNA。env序列编码包膜蛋白，负责HIV细胞进入和通过与目标受体的相互作用来确定嗜性。包膜蛋白复合体是由env编码的两种蛋白gp120和gp41形成的异二聚体。Gp120和gp41通过从包膜膜突出的域与它们的靶标受体CD4、CCR5和CXCR4相互作用。此外，HIV基因组编码调节元件Tat和Rev和辅助蛋白Nef、Vpr、Vif和Vpu。虽然调节元件对HIV复制是必需的，但辅助蛋白增强病毒复制，并与体内的致病性相关。最后，HIV基因组编码参与如核输出、包装和基因表达等功能的基本序列。Rev-Response Element（RRE）与Rev相互作用，允许在病毒复制期间未剪接和单剪接HIV RNA的核输出。HIV DNA基因组由两个在病毒RNA逆转录过程中产生的长末端重复（LTR）序列所包围，对病毒基因组整合到宿主细胞DNA和病毒基因组表达至关重要。LV是通过将逆转录病毒基因组的组件组合成重组质粒DNA（pDNA）而开发的。然后可以将pDNA转染到生产细胞系中。为了增加可以包装到载体中的遗传有效载荷，抑制复制，并限制致病性，同时保留功能，对LV基因组进行了修改。第一代LV与野生型病毒基因组最为相似。为了限制创建复制能力慢病毒（RCLs）的风险，病毒基因被装载到三个单独的质粒上。该系统由包含结构gag基因和调节蛋白的包装质粒组成——包含gp160或其他替代病毒包膜的糖蛋白的包膜质粒，以修改嗜性（例如，VSV-G）——以及包含两个HIV LTRs的转移质粒。包装和env质粒不包含LTR序列和ψ包装序列，而是被巨细胞病毒（CMV）启动子所取代，以进一步防止RCLs的形成。第二代LV生产系统从包装质粒中去除了辅助蛋白Nef、Vpr、Vif和Vpu，因为这些与疾病进展、致病性和通过人类社区的传播相关，但对病毒功能如逆转录、整合或成熟不是必需的。第三代也是最新的LV生产系统修改了转移质粒的5' HIV LTR序列，并用强大的病毒启动子（如CMV或Rous肉瘤病毒（RSV）启动子）替换，允许从系统中去除tat，并进一步防止RCLs的形成。最后，Rev元素从包装质粒中移除，并装载到一个新的调节质粒上，形成了一个四质粒系统，增加了对RCL形成的安全性。所有三代LV载体及其相应的质粒系统已在图1中总结。图1. 三代LV质粒系统。每一代LV载体都展示了其生产所需的质粒构建以及每个质粒所携带的基因。 2.2.LV生物加工 LV载体生物加工可以分为两个主要阶段，即上游加工（USP）和下游加工（DSP）。病毒载体的USP指的是病毒颗粒产生的步骤。这是通过将DNA转移到包装细胞中实现的，这些细胞被用作载体工厂。在工艺开发阶段，这通常是在2D细胞培养中完成的，并扩大到生物反应器生产，用于临床和商业生产。所使用的细胞是永生化细胞系，最受欢迎的是人胚肾细胞系HEK293T。HEK293T是一种贴壁细胞系，这在扩大规模时涉及挑战，因为大多数大规模生物反应器都适用于悬浮细胞培养。一些替代方案，如固定床生物反应器，已被提出作为有效扩大规模的解决方案。或者，为了解决这个问题，也尝试开发HEK293T细胞的悬浮变体。病毒载体生物加工从扩增生产细胞系开始，例如HEK293T细胞。然后，细胞被质粒DNA（pDNA）转染以转移LV颗粒生产所需的基因。随着它们的成熟，LV载体从生产细胞膜上出芽并释放到细胞培养基中。因此，与腺相关病毒（AAV）载体等其他非包膜载体不同，不需要细胞裂解步骤来释放颗粒。生产出的载体的DSP在收获生产细胞培养上清后开始。这种产品高度异质，包含大量的工艺和产品相关杂质。澄清步骤是为了去除聚集体和细胞碎片等大杂质，可以通过过滤或离心实现。为了在后期去除污染的核酸，这一步可能包括核酸酶消化。捕获步骤旨在保留和浓缩LV颗粒，并进一步去除工艺和产品相关杂质。可能添加中间纯化步骤以交换LV缓冲液、浓缩产品或去除特定杂质。然后是抛光步骤，以去除剩余的杂质，这些杂质通常由于与LV载体的物理性质相似而最难从最终产品中分离。捕获和抛光步骤可以通过多种下游加工技术的组合来实现，可能包括超离心、超滤/透析（UF/DF）、切向流过滤（TFF）、液相色谱或无菌过滤。最后一步或填充完成步骤包括LV载体的最终配方，可能包括缓冲液交换、无菌过滤、冷冻保存或添加辅料。大规模LV生物加工的一个例子在图2中展示。图2. 用于GMP级LV载体生产的端到端上游和下游生物加工示例。这个图描述了Oxford Biomedica（英国牛津）为其GMP级慢病毒载体生产而申请专利的生物加工过程，该过程使用了他们悬浮适应的、无血清的HEK293T生产细胞系。这个过程包括一个依赖于丁酸钠的可诱导质粒系统。每批产品都单独冷冻保存和储存，直到生产出足够的材料，然后合并、过滤和浓缩以进行最终配方。 3.基因修饰T细胞疗法 3.1.生物学原理 T淋巴细胞在免疫中的一个作用是检测和摧毁被有害病原体感染的细胞。在感染期间，T细胞可以在呈递特定传染病原的免疫原部分，称为抗原时，检测到外来病原体。这种激活是通过T细胞受体（TCR）介导的，由CD3受体和CD4或CD8共受体组成。CD4共受体由辅助T细胞在与抗原呈递细胞相互作用时使用，以激活它们的细胞因子释放功能，这促进了其他免疫细胞的招募和激活，而CD8共受体由细胞毒性T细胞用来激活它们的细胞杀伤功能。其他共受体，包括OX40、CD28和4-1BB，增强了细胞功能，如增殖、细胞因子产生和细胞存活。一旦激活，T细胞将开始快速分裂，产生促炎因子并激活其细胞毒性功能以摧毁感染细胞。当感染解决后，由克隆扩展产生的激活T细胞群将变得筋疲力尽、衰老，并最终经历凋亡。这个过程只留下一小部分持久的记忆细胞，能够检测到相同的抗原并经历快速的克隆扩展，随后分化以产生强大和特定的适应性免疫反应。在胸腺中的成熟过程中，识别自身肽段的T细胞被移除，以防止自身免疫反应。癌症细胞中存在的遗传和表观遗传修饰导致细胞功能如代谢、增殖、DNA修复、凋亡、运动和附着的失调。免疫系统有能力检测到这些因素中的一些，并利用其杀伤功能来根除癌细胞。肿瘤微环境（TME）的修饰也可以是免疫系统的潜在靶标，因为TME的特征与健康周围组织明显不同。被吸引到TME并渗入肿瘤的淋巴细胞被称为肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）。这些免疫细胞的存在与癌症患者的更好预后和缓解机会相关，它们已在临床上用于自体细胞治疗。然而，癌细胞源自受损或突变的健康细胞，因此对免疫系统来说可能很难检测。嵌合抗原受体或CAR是一种能够结合目标抗原的工程TCR。CAR可以被引入T淋巴细胞中，以产生具有检测特定抗原能力的CAR T细胞。CAR由人类IgG抗体的单链可变片段（scFv）组成。已经开发了三代CAR：第一代是与CD3信号结合的scFv片段，以促进CAR T细胞的细胞毒性活性。第二代还包含一个CD28信号，以促进目标结合后的细胞增殖和细胞因子产生。第三代CAR增加了4-1BB和OX40区域，以促进细胞存活并延长CAR T细胞体内的持久性。最近开发了第四代，并包含特定的细胞因子信号，使CAR T细胞对TME的免疫抑制效应产生抗性，并进一步提高它们体内的寿命。 3.2.T细胞疗法生物加工两种主要的方法已经从T细胞过继疗法中出现，依赖于两种不同的来源材料。异体方法依赖于来自“通用”来源的细胞，采取一种一刀切的策略。自体方法依赖于直接从患者体内获取的细胞，用于个性化医疗类型的治疗。所有商业上可用的T细胞过继疗法都依赖于自体原则，因为异体方法由于HLA分型和干细胞技术的早期发展而被证明难以开发。对于大多数商业上可用或在临床开发中的CAR T细胞疗法来说，细胞是通过白细胞分离术或白细胞分离术从患者的外周血单个核细胞(PBMCs)中分离出来的。这种材料包含大量免疫细胞，包括B细胞、巨噬细胞、单核细胞、NK细胞和T细胞。第一个制造步骤是从PBMCs中分离出T细胞亚群，这可以通过磁性珠选择或选择性扩增来完成。磁性选择是指将磁性珠与抗体结合，这些抗体与目标T细胞群体结合，当通过磁性柱时可以分离出来。对于CAR T细胞的开发，可以使用抗CD3或抗CD4和抗CD8抗体的组合来选择T淋巴细胞。选择后，细胞通常在培养基中休息数小时。然后可以使用含有CAR盒的病毒载体转导细胞。这一步允许将CAR基因引入细胞，以产生完全功能的CAR T细胞。病毒转导的替代方法是转染。T细胞可以通过化学转染，使用聚乙烯亚胺(PEI)等转染化学试剂，或通过电穿孔，使用电流在细胞膜上形成孔隙，使pDNA进入细胞来进行转染。这些方法需要大量的pDNA，因为它们是在扩增阶段的末端进行的，涉及更多的细胞数量，因此在治疗应用中使用有限。在生产用于治疗应用的CAR T细胞时，可以通过四种主要类型的遗传物质转移来实现基因传递：将基因稳定整合到宿主T细胞基因组DNA中；非整合的瞬时转移，转基因DNA作为环状体存在；病毒载体介导的转导；和非病毒转导。为了达到治疗患者所需的细胞治疗剂量，细胞在培养中被保留并允许扩增。为了刺激T细胞扩增，使用与单克隆抗体结合的珠子激活细胞，这些抗体针对CD3和CD28 T细胞受体。激活后的细胞可以在生物反应器中培养，这提供了在封闭系统中扩增细胞的可能性，中等规模，并在整个过程中进行采样和监测，以控制产品质量。 CAR T细胞疗法的开发面临一些挑战，包括细胞扩增不良、体内寿命短以及治疗患者的重大副作用。获得足够的目标T细胞以提供功能性治疗是主要挑战之一。用于临床前药物开发的材料通常来自健康捐赠者，而临床使用的材料来自接受过包括化疗、放疗、免疫疗法或所有这些组合的严酷治疗方案的晚期癌症患者。因此，临床使用的材料质量较差，变异性较高。最后，从处于危急状态的患者中采样免疫细胞将对他们的健康和生存机会产生重大影响。因此，有效的细胞扩增技术对于将CAR T细胞疗法从“实验室到床边”至关重要。尽管取得了很大成功，但CAR T细胞疗法已被证明存在重大安全挑战。这是因为CAR T细胞可能触发称为细胞因子释放综合征(CRS)或“细胞因子风暴”的免疫反应级联反应。CRS是由T细胞的组成性过度激活引起的，导致大量促炎因子的释放，激活更多免疫细胞进入正反馈循环。CRS症状包括高烧、癫痫发作、器官衰竭、低血压和全身性炎症反应，可能导致死亡。 4.LV载体技术在T细胞工程中的应用 4.1.引言 LV载体是体外研究和开发的成熟技术，最近它们在临床应用中越来越受欢迎。事实上，LV临床应用的安全性和有效性已经为许多临床试验所证明，一些产品已经获得市场授权。图3描述了生产商业上可用的自体疗法所用的制造过程。然而，需要解决CRS、神经毒性和总体成本等挑战，以使T细胞过继疗法成为一种广泛可及的治疗。开发符合良好生产规范(GMP)的仪器、技术和技术对于LV工程化T细胞疗法的开发至关重要。在本节中，我们将介绍LV载体技术在T细胞工程中的一些应用。以下讨论了目前可用的CAR T细胞疗法、旨在将LV应用整合到T细胞工程中的技术、基于LV的T细胞疗法开发研究和开发工具、使用LV修饰的供体T细胞的异体方法以及CAR T细胞疗法的替代品。图3. 病毒载体和自体CAR T细胞疗法生物加工。病毒载体生物加工始于生产细胞系的扩增，例如HEK293T细胞。然后，细胞通过质粒DNA (pDNA) 载体进行转染。转染后，从细胞上清中收获产生的病毒颗粒。澄清步骤是为了去除大的杂质，如聚集体和细胞碎片；这一步骤可能包括核酸酶消化步骤。捕获步骤旨在保留慢病毒(LV)颗粒并进一步去除杂质。抛光步骤去除与LV载体物理性质相似的杂质。填充-完成步骤包括LV载体的最终配方。自体CAR T细胞生物加工从通过白细胞分离术或白细胞分离术从患者中分离外周血单个核细胞(PBMCs)开始。为了从PBMCs中分离T淋巴细胞，可以引入使用抗体偶联磁性珠的富集步骤。使用抗CD3/CD28抗体偶联珠激活T细胞。激活后，使用慢病毒载体转导细胞，CAR治疗基因整合到目标T细胞基因组中，以产生完全功能的CAR T细胞。然后，在培养中扩增激活的T细胞，以达到治疗输注所需的细胞数量。然后收获细胞材料，并在-120°C下进行冷冻保存。然后将材料运回诊所，通过静脉输注给患者。 4.2.商业上可用的基因修饰T细胞疗法在获得市场授权的三种CAR T细胞疗法中，brexucabtagene autoleucel (Tecartus, Kite Pharma Inc., Los Angeles, CA, USA) 和 axicabtagene ciloleucel (Yescarta, Kite Pharma Inc.) 都使用GRV载体进行转导，而 tisagenlecleucel (Kymriah®, Novartis International AG, Basel Switzerland) 使用慢病毒载体进行转导。Brexucabtagene autoleucel 和 axicabtagene ciloleucel 都使用相同的病毒载体在MSCV启动子的控制下转导转基因有效载荷。Tisagenlecleucel 使用独特的LV载体，并且转基因在EF-1a启动子的控制下。尽管目前正在对其他采用T细胞疗法的基因转移技术进行临床评估，但还没有获得市场授权，这表明逆转录病毒载体作为细胞治疗应用的基因转移工具的重要性。所有EMA和FDA批准的疗法已在表1中列出。当前的自体CAR T细胞疗法协议已建立，并在图3中展示。这种自体方法代表了商业产品的可行选择，但需要进一步改进以满足全球需求。由于成本和生产能力，目前商业上可用的LV工程化T细胞疗法仅被视为对常规化疗、放疗和免疫治疗无反应或复发的患者第二、第三或第四线治疗选择。必须同时考虑改进生产LV载体和T细胞工程所需的生物工艺和技术，以改善患者获取。为解决流程瓶颈、增强功能性和提高LV工程化T细胞疗法的安全性，已提出最近进展。细胞和基因治疗所涉及的物流包括患者材料的采购、生产、运输、调理和药品的储存，被视为使细胞和基因治疗成为一种可行治疗解决方案的主要瓶颈之一。目前在美国进行的22天生物工艺对包括欧盟在内的其他市场构成了重大挑战，因为在收到治疗之前，患者需要两次跨越大西洋运输他们的细胞，这突显了当前自体T细胞疗法方法所面临的物流问题。为缓解这一问题，诺华公司正在增加在法国和瑞士的生产能力。欧洲药品管理局(EMA)优先药品计划(PRIME)和美国联邦食品药品监督管理局(FDA)突破性疗法认定已开发出来，以促进在临床前研究中显示出对当前护理标准有显著改进的药品的市场批准。这三种疗法都从这种加速评估中受益，因为这些疗法对B细胞恶性肿瘤显示出高疗效，并满足了未满足的临床需求。 Tisagenlecleucel在2018年获得了FDA和EMA的批准，用于治疗套细胞淋巴瘤(MCL)。T淋巴细胞通过慢病毒载体进行修饰，以转导抗CD19 CAR，然后修饰后的细胞再输回患者体内。第二阶段的临床研究仍在进行中(ELIANA, NCT02435849)，结果已公布，并计划在2022年11月完成。第三阶段(BELINDA, NCT03570892)目前正在进行，但由于成功的加速批准状态，tisagenlecleucel可以在完成之前商业化。来自抗CD19 CAR T细胞方法的令人鼓舞的结果导致增加了努力以标准化实验开发协议并预测临床要求。 4.3.限制、安全性和有效性尽管CAR T细胞疗法在治疗血液癌症方面取得了初步的临床成功，但安全性问题和提高实体肿瘤的疗效仍然是需要解决的障碍。除了将慢病毒基因分离到单独的质粒DNA构建中以避免RCL生成外，还对慢病毒载体进行了几项修改以提高安全性。一种减轻CAR T细胞输注后不良反应发展的解决方案是包含含有“自杀基因”的转基因。“自杀基因”允许通过添加一种特定化学试剂来选择性杀死CAR T细胞，这种试剂对未修饰的细胞本身无毒。这项技术已进展到临床前和临床阶段。例如，针对多发性骨髓瘤(MM)的抗SLAMF7疗法包含了一个二聚化结构域与caspase-9结构域自杀基因的融合，以减轻非靶向激活的风险，因为SLAMF7在包括NK细胞在内的健康白细胞上表达。作者已在体外和体内显示出疗效，并且通过添加二聚化剂AP1903 (利米杜西)可以消除修饰的细胞。 CAR T细胞制造的另一个相关风险是其他细胞类型与转基因的转导。单个白血病B细胞的转导导致了接受抗CD19 CAR T细胞疗法tisagenlecleucel (Kymriah)治疗的患者中耐药转基因克隆的发展。这导致了在制造过程中由于CAR治疗基因的顺式整合而掩盖了目标CD19表位。尽管这是一个罕见的事件（当时治疗的369名患者中有1名），但使用具有广泛嗜性的整合载体可能代表一个严重的安全问题。用于这种疗法的载体使用了VSV-G包膜蛋白进行假型化，这赋予了载体广泛的嗜性。建议工程化更具体的嵌合包膜蛋白作为一种解决这个问题的方法。基于麻疹包膜的嵌合蛋白能够靶向仅在T细胞上存在的CD3受体。在人源化小鼠模型中的体内数据显示了这种载体的特异性，甚至允许体内基因传递以产生功能性CAR T细胞转导。尽管需要更多的工作，但这种方法可以解决体外转导期间潜在的非靶向转导问题。已经报道了开发不表达CD19抗原的耐药淋巴瘤B细胞，导致CAR T细胞治疗患者复发的情况。为了解决耐药癌症的发展，提出了转基因工程。已经在体外测试了将两到三个CAR构建体引入每个工程细胞，并正在进行临床研究，以防止对CAR疗法产生耐药性的出现，取得了令人鼓舞的结果。 CAR表达水平被证明影响临床结果。仔细选择和设计驱动CAR基因表达的启动子，可以提高CAR表达。CAR转基因的不同组成部分，如跨膜和铰链结构域，也显示出影响CAR表达。优化嵌合受体内细胞和外细胞结构域设计的努力正在进行中。尽管在治疗血液癌症方面取得了初步成功，CAR T细胞疗法在治疗实体肿瘤方面遇到了障碍，并且成功率有限。实体肿瘤的物理特性以及肿瘤微环境(TME)限制了CAR T细胞有效接触和杀死癌细胞的能力。经常引用的障碍包括细胞穿透肿瘤床的困难、肿瘤内恶劣的生理条件以及癌细胞产生的免疫抑制调节蛋白。这些障碍在血液癌症中不存在，因为它们不形成实体肿瘤癌症类型中看到的大肿瘤床，从而解释了抗CD19 CAR疗法所遇到的成功。最后，为了解决遇到的局限性和安全问题，已经提出了LV和RV载体的替代品。电穿孔就是这样一种替代品，它包括通过细胞传递电流引入pDNA。电流暂时在细胞中生成孔隙，并将带负电荷的mRNA通过细胞悬浮液并进入细胞。由于这种基因转移技术的非整合性质，可以提高安全性，因为随着mRNA的降解和通过细胞分裂的稀释，转基因的表达将逐渐减少。尽管这些技术提供了安全优势，但长期疗效仍需要在人类试验中得到证明。 4.4.开发基于LV的CAR T细胞疗法研究工具除了作为将CAR转基因转移到T细胞中的有效和安全工具外，LV载体还被用于开发体内和体外模型。开发体外和体内模型的一个重要部分是开发表达CAR T细胞疗法靶向的肿瘤相关抗原(TAA)的靶细胞。由于患者材料是稀缺资源，并且在伦理上不能在每个研究和开发研究中使用，因此永生化细胞系已成为测试CAR T细胞在临床前研究中性能的流行癌症模型。LV载体已被用于快速修改永生化细胞系，以获得稳定的靶TAA表达，并使用修饰的细胞开发体外杀伤测定，这对于证明疗法的效力和特异性至关重要。然后可以将相同的靶细胞系重新利用并移植，以在体内产生肿瘤模型，以研究疗法的安全性和有效性。小鼠模型在CAR T细胞疗法的体内测试中发挥了重要作用，并用于测试治疗效果和安全性的不同方面。小鼠模型可以分为四类：同系免疫能力，人类异种移植，免疫能力转基因和人源化转基因。所有这些模型都注入了人类或小鼠癌细胞系，以测试CAR T细胞，并且对于理解肿瘤发展和全身对疗法的免疫反应至关重要。提供证据表明在临床前阶段开发的疗法既安全又有效，也是进入人体临床阶段的先决条件。 4.5.开发整合LV的T细胞生物工艺仪器自体CAR T细胞疗法已被证明是有效的；然而，仍有许多挑战需要解决。生物反应器制造商一直在设计符合GMP生产要求的平台，包括在封闭系统中进行特定适应性改造，以适应T细胞生物加工，例如德国哥廷根Sartorius的ambr 250，美国马萨诸塞州剑桥Aastrom Biosciences的Replicell™系统，瑞士巴塞尔Lonza的Cocoon，以及美国科罗拉多州Lakewood Terumo BCT的Quantum细胞扩增系统。这些系统中最受欢迎的是德国Bergisch Gladbach Miltenyi的CliniMACS Prodigy生物反应器平台。它是一种一次性、完全封闭且符合GMP的T细胞工程解决方案。这个生物反应器有一个培养室，包括一个用于介质交换和配方的离心机，并且可以在较低级别的洁净室环境中操作。该平台包括病毒载体应用线，允许T细胞疗法制造商将LV转导完全整合到生产过程中。它适合自体方法，因为规模仅适应于每个仪器生产单一剂量。尽管这种解决方案不允许规模化生产，但它代表了有希望的规模化解决方案，并且可以用于分散模型，其中剂量更接近或在临床现场生产。这项技术已在I期临床试验现场使用，研究了一种针对非霍奇金B细胞淋巴瘤的双重抗CD19抗CD20 CAR T细胞疗法。14天的生产过程完全整合了使用LV载体转导抗CD19/CD20 CAR基因。在治疗的8名患者中，所有治疗剂量都通过了释放标准，超过了输注所需的细胞数量，并成功给药。这些技术可以提供提高产品质量和生产灵活性的解决方案，并且还可以降低生产成本、物流复杂性和产品变异性。 4.6.使用LV载体的CAR T细胞异体方法自体CAR T细胞疗法已被证明是当前治疗应用的有效策略。起始细胞材料直接来自患者，减少了与移植物抗宿主病(GvHD)相关的风险。此外，材料的自体性质不会导致产生抗HLA供体特异性抗体(DSAs)，这可能限制了整个器官移植和异体T细胞的剂量数量和体内持久性。尽管自体T细胞疗法已被证明更容易开发，但主要限制使这种方法难以扩大规模，以减少生产时间和成本。起始材料的变异性加上低细胞扩增潜力使得在自体T细胞扩增期间难以实现治疗剂量。这是由于从接受多条治疗线的患者中获取的材料的性质，这些患者在接受细胞疗法之前已经符合条件。此外，材料的自体性质意味着每个剂量都特定于每个患者，这排除了任何大规模生产选项，只留下了定制的规模化选项。由于所有这些限制，人们越来越关注一种一刀切模型中的异体方法。在这种情况下，材料将来自通用来源，如基因修饰的供体T细胞、脐带血(UCB)、胎盘、永生化细胞系或诱导多能干细胞(iPSC)衍生的T细胞，为大规模生产打开了可能性。目前，只有基因修饰的供体T细胞和永生化细胞系方法已经进展到临床阶段，因为干细胞衍生的方法仍需要进一步的临床前优化。 2015年，在伦敦大奥蒙德街医院对两名儿童进行了首次异体CAR T细胞疗法的概念验证人体测试。该技术结合了使用抗CD52血清疗法的淋巴细胞清除，然后在CAR T细胞输注之前使用UCART19技术。使用慢病毒载体引入抗CD19 CAR治疗基因，并使用转录激活因子样效应核酸酶（TALEN），这是一种基因编辑工具，用于敲除供体T细胞中的CD52和TCR基因，以避免淋巴细胞清除和避免GvHD。该研究结果显示，在异体CAR T细胞输注后，两名患者在输注后28天实现了分子缓解。UCART19由Cellectis独家授权给Servier，Servier赞助了两项I期临床试验，分别于2016年开始，2020年完成。共有7名儿童和14名成人患有B细胞急性淋巴细胞性白血病。两项试验的发表结果显示，最常见的副作用是CRS（91%）和神经毒性（38%），导致两例治疗相关死亡。总体存活率为55%，无进展生存率为27%。在UCART190初步成功的基础上，Cellectis、Allogene和Servier开始研究使用TCR和CD52 KO CAR T细胞以及抗CD52重组抗体治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤或滤泡性淋巴瘤。异体CAR T细胞（ALLO-501）的给药是在患者自己的免疫细胞使用氟达拉滨、环磷酰胺和重组抗CD52抗体（ALLO-647）进行淋巴细胞清除后进行的。这项技术目前正在22名患者（NCT03939026）的I期、单臂、开放标签试验中进行研究。2020年在美国临床肿瘤学会上提出的初步数据显示，ALLO-501和ALLO-647在19名患者中有12名（63%）产生了客观反应率（ORR），其中37%的有反应患者完全反应（CR）。尽管异体T细胞供体方法显示出有希望的结果，但仍然需要更多的步骤来敲除或抵消可能引起GvHD的免疫原性T细胞生物学特征。将LV载体技术整合到最先进的异体CAR T细胞疗法生物工艺中，进一步证明了这种方法在T细胞工程中基因转移的相关性。如果正在进行的临床试验获得市场批准，对临床级LV载体的需求和全球供应的压力将进一步增加。这突显了改进工艺和技术以增加T细胞工程LV载体的生产和质量的必要性。 4.7.稳定生产慢病毒载体以满足载体需求增长为了满足全球需求，已投入努力改进当前的LV生物加工协议，并开发技术以增加生产。大型制药公司一直在投资研究和开发旨在解决瓶颈的技术。一个主要限制是使用HEK293T细胞系生产的LV载体的规模。尽管这种HEK293T粘附细胞与质粒DNA LV系统的瞬时转染可以实现高滴度，但这种细胞系的粘附性质代表了传统规模扩大解决方案（如搅拌罐生物反应器生产）的障碍。近年来，人们尝试解决这种生产方法提出的几个瓶颈。已建议使用专用包装细胞系稳定生产LV载体，作为减少瞬时生产模型中需要大量GMP级质粒DNA的成本的潜在解决方案。在稳定包装细胞系（PCL）中，LV生产所需的病毒基因被稳定地转导到PCL基因组中。可以选择高滴度产生克隆进行载体生产。这种方法已经显示出一些令人鼓舞的结果，尽管与瞬时转染相比滴度仍然较低是一个主要障碍。除了稳定的PCL外，还建议开发HEK 293T细胞的悬浮变体作为替代方案。最近，Chen等人（2020年）在他们的细胞系中结合了悬浮和稳定方面，使用单一稳定转染构建体产生与瞬时转染系统相当的LV滴度。这项技术在搅拌罐生物反应器中进行了测试，提供了扩大生产的潜力；CAR T细胞疗法被引用为潜在应用之一。这项技术最初由意大利米兰的Telethon基因治疗研究所（TIGET）和美国旧金山的Cell Genesys开发，并在罕见疾病战略联盟下转让给GlaxoSmithKline，并获得了专利（专利号PCT/EP2016/078336），概述了未来商业化的潜力。 4.8.针对CAR T细胞疗法应用的专用慢病毒技术除了提高LV载体的全球生产能力外，为CAR T细胞应用开发专用LV颗粒还可以改善疗法生物加工和生物功能。当使用LV载体进行基因传递时，激活T细胞对于实现高效率的转导至关重要。T细胞的激活还利用了免疫细胞在对抗原反应时自然克隆扩增的能力。T淋巴细胞的这种生物学特性被用来从通过白细胞分离术获得的初始样本中产生足够数量的细胞以治疗患者。这个过程通常使用与抗CD3和抗CD28抗体结合的磁性或聚合物珠子进行，如表2所示。LentiSTIM和RetroSTIM技术（专利号PCT/GB2016/050537）已经开发出来，结合了CAR T细胞的转导和激活。在LV载体从生产细胞出芽时，一些细胞蛋白被携带在病毒包膜上[144]。这种LentiSTIM颗粒是在表达抗CD3和抗CD28膜结合有丝分裂原的细胞系中产生的，随后在LV包膜从生产细胞膜出芽时出现在LV包膜上。同样的方法也被用来在LV包膜上表达生物素基团，以改善下游纯化。这项技术通过减少所需的试剂和工艺步骤以及提高载体纯度，简化了CAR T细胞的生产。 4.9.使用慢病毒技术替代CAR T细胞疗法的方法 TCR T细胞疗法是针对恶性肿瘤的CAR转导T细胞的替代品。这种疗法不是依赖于嵌合抗原受体，而是依赖于修改过的T细胞受体。T细胞被设计为表达具有特定亲和力针对目标抗原的TCR，这种疗法的生产过程与CAR T细胞疗法相同。TCR T细胞的主要优势是，工程化受体使用与未修饰T细胞相同的激活和免疫途径，从而降低了CRS和神经毒性的风险。Adaptimmune Therapeutics, PLC是特定肽增强亲和力受体（SPEAR）技术的拥有者，目前正在赞助或授权几项临床试验，用于治疗实体瘤癌症。SPEAR T细胞包含优化的TCR，并使用编码TCR转基因的慢病毒载体进行生产。首个完成的II期试验是由GlaxoSmithKline赞助的“重定向自体T细胞治疗晚期骨髓瘤”试验（NCT01352286），在第42天有20/25名患者（80%）达到客观反应率（ORR），1年后有11/25名患者（44%）。SPEAR T细胞也在Adaptimmune赞助的II期SPEARAD 1（NCT04044768）和2（NCT04408898）试验中进行临床测试，研究ADP-A2M4疗法治疗滑膜肉瘤、黏液性脂肪肉瘤和头颈癌。重新定向用于通用细胞因子介导杀伤或TRUCKs是另一种替代CAR的受体类型。有时被称为第四代CAR T细胞，TRUCKs已经开发出来，通过细胞因子释放改善CAR T细胞在实体瘤中的效力。当CAR与其目标抗原结合时，基因修饰的T细胞会释放特定的细胞因子，从而抵消肿瘤微环境（TME）的免疫抑制作用。TRUCKs目前正在进行临床研究，并可以提供改善实体瘤中CAR活性的答案。例如，针对转移性结直肠癌的抗EGFR-IL12-CART目前正在进行测试（NCT03542799）。已经开发了特定的慢病毒技术，使用单一慢病毒构建体转导所有生产完全功能的TRUCK所需的元素，进一步提高了这类基于T细胞的免疫疗法的吸引力。除了嵌合抗原受体的替代品外，还考虑了新的T细胞亚群作为新的潜在治疗细胞。在新的候选细胞中，γδ T细胞、自然杀伤T（NKT）和调节性T（Treg）细胞被建议作为细胞过继治疗和慢病毒技术的有前景的替代细胞类型。γδ T细胞占CD3+ T细胞群体的1-10%。它们是一种高度保守的免疫细胞类型，已经显示出对过继T细胞治疗应用的吸引力。这些包括它们强大的移植物抗肿瘤（GVT）活性以及与异体移植的低GVHD潜力。一项追踪108名癌症患者在接受HSCT后长达3个月的免疫剖面的研究显示，高水平的γδ T细胞与显著更高的总生存率和无复发生存率相关。已经发布和开发了使用慢病毒载体培养和转导γδ T细胞的协议和专利，以包括未来生产的适应性，如无血清培养基培养。一些研究已经进展到I期测试，例如IN8BIO Inc.技术NC200临床试验研究使用慢病毒修饰的γδ T细胞靶向成人胶质母细胞瘤（GBM）。不变自然杀伤T细胞或iNKT细胞也被认为是CAR T细胞治疗的有前景的T细胞亚群。与γδ T细胞一样，它们是T细胞的罕见亚群，占循环PBMCs的不到1%。它们在免疫调节中发挥重要作用，并且已经显示出强大的抗肿瘤活性。iNKT的一个显著优势是能够在不引起GVHD的情况下移植它们，使它们成为“现成”应用的强有力候选者。iNKT细胞已在多项临床试验中使用，包括针对神经母细胞瘤等实体瘤的疗法。使用GRV载体将抗GD2 CAR构建体转导到iNKT细胞中，以靶向神经母细胞瘤。临床前数据对显示体内有效性且无显著毒性，这导致了临床阶段的进展。正在进行的I期临床研究调查CAR iNKTs称为GINAKIT细胞（NCT03294954）与抗体疗法联合治疗复发或难治性高危神经母细胞瘤在1至21岁患者中的有效性。iNKTs也在针对血液癌症的测试中，例如，针对复发、难治、高危B细胞肿瘤的抗CD19 CAR-iNKT疗法目前正在I期试验中（NCT04814004）。调节性T细胞或Tregs是CD4阳性T细胞的一个亚群，其主要作用是控制免疫反应。与执行促炎功能不同，Tregs对其他免疫细胞类型具有抑制作用，控制对外国病原体的免疫反应并预防自身免疫疾病。Tregs已被建议用于新的有前景的治疗应用，并扩展了过继T细胞治疗的范围，超越了肿瘤学。由于它们自然抑制免疫反应的能力，这些细胞特别适合治疗自身免疫疾病和预防移植物受者的GvHD。首个人体Treg临床试验测试Sangamo CAR Treg产品TX200-KT02已获批准进行I/IIa期（2019-001730-34）。Tregs使用慢病毒载体转导，以表达针对受体的HLA A*2的CAR受体，并预防患有终末期肾病（ESRD）患者的免疫介导的同种异体移植排斥反应。 5.结论慢病毒载体在基因修饰T细胞治疗的发展中发挥了重要作用。这些逆转录病毒载体代表了一种安全有效的基因转移工具，已经应用于CAR-T细胞疗法近期进展到市场所需的许多开发步骤。慢病毒载体不仅直接应用于CAR治疗基因的转移，还用于开发体外和体内测试所需的靶细胞。慢病毒载体在T细胞治疗发展中的重要性不仅体现在它们整合到T细胞治疗协议中，还体现在用于其制造的仪器设计中。疗法通过后期临床试验的进展和监管机构设立的快速通道计划的准入，以及生物技术和制药行业的积极参与，预示着T细胞治疗在肿瘤治疗武器库中的未来重要性。尽管已经提出了基因转移的替代品，但慢病毒和γ-逆转录病毒载体目前是基因修饰T细胞治疗制造最先进的方法。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

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2024-08-05

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BioInformant｜全球CAR-T公司名单

TIS2024第四届自免疾病细胞疗法与干细胞疗法论坛重磅来袭，详询：王晨 180 1628 8769 1987年，魏茨曼科学研究所的以色列免疫学家Zelig Eshhar博士创造了世界上第一个“嵌合抗原受体”（CAR），如今全球有一百多家公司正在开发 CAR-T 技术。迄今为止，已经获批上市了8种CAR-T细胞疗法，分别包括Kymriah、Yescarta、Tecartus、Breyanzi、Abecma、Carvykti、奕凯达、倍诺达。并购活动也很活跃，Celgene 以 90 亿美元收购了 Juno Therapeutics，Gilead 以 119 亿美元收购了 Kite Pharma。从小型初创企业到价值数十亿美元的公司，CAR-T 公司已在全球市场激增。本推文来自BioInformant最近更新的全球CAR-T公司清单。（排名不分先后，欢迎补充交流） AbbVie AbbVie（纽约证券交易所代码：ABBV）和 Scripps Research 的非营利性药物发现部门 Calibr 正在共同开发针对实体瘤和其他癌症的 CAR-T 疗法。根据许可协议的条款，AbbVie 将向 Calibr 支付未公开的预付费用，并获得对 Calibr 可转换 CAR-T 平台的独家使用权。Calibr 的新型细胞治疗计划旨在通过专有的模块化“可切换”CAR-T 细胞提高安全性、多功能性和疗效，该细胞使用基于抗体的开关分子来控制 CAR-T 细胞的激活和抗原特异性。Calibr 的专有技术可能有助于开发基于 CAR-T 的通用疗法，涵盖多种类型的血液学和实体瘤适应症。Adaptimmune Therapeutics PLC Adaptimmune 专有的 SPEAR T 细胞平台已经产生了一个强大亲和力增强型 T 细胞疗法管道，有多个 IND 。该公司使用这些疗法来利用人体自身的免疫系统来发现和摧毁癌细胞。Agios Pharmaceutical Agios 专注于开发通过生长因子途径靶向癌细胞代谢的小分子抗癌疗法。Agios 与 Celgene 有着广泛的合作关系，这有助于它在 2013 年 7 月进行首次公开募股，成为一家上市公司（纳斯达克股票代码：AGIO）。2016 年 5 月，Agios 随后与 Celgene 达成了一项价值 2 亿美元的交易，以开发影响细胞代谢的疗法并探索免疫肿瘤药物的前景。Celgene 此前与 Juno 达成了一项价值 10 亿美元的交易，涉及 CAR-T 和 T 细胞受体技术，现在正在这些领域内支持 Agios。Alaunos Therapeutics（前身为Ziopharm） 2022 年 1 月，Ziopharm 更名为Alaunos Therapeutics，并在纳斯达克上市，股票代码为 NYSE：TCRT。Alaunos 的免疫肿瘤学项目与 Intrexon 公司（纽约证券交易所代码：XON）和 MD 安德森癌症中心合作，包括 CAR-T 和其他利用非病毒基因转移方法的细胞过继疗法。该公司正在将其非病毒睡美人 (SB) 平台推进到point-of-care，以快速制造转基因 CAR-T 细胞，第一代和第二代 SB 临床试验的数据证明了安全性、耐受性、疾病反应、长期存活和持久性。 ALLIFE ALLIFE 拥有世界领先的重编程、分化和基于 NK 的 CAR 工程技术。该公司的癌症免疫治疗计划涵盖了针对从血癌到实体恶性肿瘤等不同癌症类型的一系列 CAR-NK 疗法。Allogene Therapeutics Allogene Therapeutics 于 2018 年 4 月成立，由两名前 Kite Pharma 高管组建，并筹集了 3 亿美元的投资者资金，用于收购和推进之前由辉瑞控制的细胞疗法组合。Allogene 将从辉瑞公司获得 Cellectis 和 Servier 许可的 16 项临床前 CAR-T 资产的权利，以及 Servier 许可的一项临床资产 UCART19，这是一种同种异体 CAR T 疗法，正在开发用于治疗表达 CD19的血液恶性肿瘤。UCART19与 Servier 合作，最初是在急性淋巴细胞白血病（ ALL ）中开发的，目前处于 I 期。UCART19利用 Cellectis 开创并拥有的 TALEN ®基因编辑技术。作为交易的结果，辉瑞将拥有 Allogene 25% 的股权。Amgen 自 2015 年 1 月以来，Amgen 和 Kite Pharma 在开发和商业化 CAR-T 细胞疗法方面建立了战略合作伙伴关系，这些疗法基于 Kite 的工程化自体细胞疗法 (eACT™) 平台和 Amgen 广泛的癌症靶点。此次合作将安进（Amgen）的免疫肿瘤学资产与 Kite 在 CAR T 细胞治疗领域的行业主导地位结合起来。Anixa Biosciences Anixa 的治疗产品组合包括癌症免疫治疗计划，该计划使用嵌合内分泌受体T细胞 (CER-T) 技术，一种新型 CAR-T，以及专门针对三阴性乳腺癌 (TNBC) 的癌症疫苗技术，最疾病的致死形式。Anke Biotechnology 2015年，安科收购PersonGen 15%的股份，涉足免疫肿瘤学领域，获得PersonGen CAR-T项目的共同开发权。该公司针对众所周知的目标（如 CD19）和实体瘤标志物（如 MUC1）开发 CAR-T 疗法。PersonGen拥有2000平方米的GMP CAR-T细胞生产厂房。Ardigen Ardigen 正在利用人工智能进行药物发现。该公司将内部数据集与免疫学、生物信息学、机器学习和软件工程方面相结合。Ardigen 的 ArdImmune Vax 和 TCRact 平台能够通过人工智能增强基于实验室的细胞疗法开发，从而开启通往基于工程化 TCR、TCRm-Ab 和免疫原性新表位的疗法的快速通道。这些平台最大限度地提高了有效性并尽早检测到潜在的脱靶毒性，同时还支持基于 AI 的生物标志物发现。Arcellx 目前的工程免疫细胞疗法通常通过组成型表达和活跃的单特异性受体来靶向肿瘤。相比之下，Arcellx 开发了抗原受体复合体 T 细胞 (ARC-T)，通过施用一种称为 sparX 的肿瘤靶向抗原蛋白，这些细胞很容易在体内沉默、激活和重新编程。它通过用通用“TAG”特有的专有结合域替换传统嵌合抗原受体 (CAR) 中发现的 scFv 结合域来控制 ARC-T 细胞的活性。Atara Biotherapeutics Atara Biotherapeutics（纳斯达克股票代码：ATRA）是一家现成的同种异体 T 细胞免疫疗法公司，为癌症、自身免疫性疾病和病毒性疾病患者开发治疗方法。Atara 的现成同种异体 T 细胞源于 Memorial Sloan Kettering 和 QIMR Berghofer 的临床经验，是从具有健康免疫功能的捐赠者那里进行生物工程改造的，可以从库存中快速交付给患者，无需预处理。Atara Biotherapeutics 正在加利福尼亚州千橡市建设一个耗资 5500 万美元、占地 90,000 平方英尺的 CAR-T 制造工厂。Aurora Biopharma Aurora 与德克萨斯州休斯敦的贝勒医学院、德克萨斯儿童医院和浸信会卫理公会医院开展了 CAR-T 临床试验合作。该公司的临床前和临床试验得到了美国国立卫生研究院、德克萨斯州癌症预防与研究所、癌症基因治疗联盟、美国脑肿瘤协会和其他基金会的资助。Autolus Limited Autolus 是尖端 T 细胞疗法的领导者。利用先进的细胞编程和制造技术，它建立了用于治疗血液恶性肿瘤和实体瘤的 CAR-T 产品的开发阶段管线。Autolus 使用强大的嵌合抗原受体 (CAR) 或 T 细胞受体 (TCR) 重新编程 T 细胞以识别和杀死肿瘤细胞。它正在参与 LibrA T1 试验，这是一项单臂、开放标签、多中心试验，评估 AUTO4 的安全性和有效性，AUTO4 是一种用于外周 T 细胞淋巴瘤（ PTCL ）的单剂量静脉内 CAR T 细胞治疗。Beam Therapeutics Beam Therapeutics 正在使用离体和体内递送方法在广泛的严重遗传疾病中应用碱基编辑。它发布了有关碱基编辑技术新兴应用之一的数据，该技术可以在不进行基因组重排的情况下对 CAR-T 细胞进行多重编辑。正如该公司所说，对于需要大量同时编辑的先进细胞疗法，碱基编辑代表了一项重要的新技术，可以为癌症和其他免疫介导疾病患者开辟新的选择。Beijing Biohealthcare Beijing Kangai Ruihao生物科技有限公司开展CAR-T及免疫细胞技术产业化相关研发。公司拥有按GMP标准设计和管理的细胞药物制备中心，将提供医药级CAR-T和免疫细胞制剂。GMP标准细胞药物制备中心拥有药物级CAR-T生产线、药物级慢病毒生产线、质粒制备生产线、干细胞生产线、免疫细胞生产线。 Beijing Doing 北京东盈生物医药有限公司赞助一项名为CD19 CD20嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CD19 CAR T- CD19+ 和 CD20+ 血液恶性肿瘤（白血病和淋巴瘤）的高危、复发患者。Beijing Immunochina 北京艺妙神州正在开发用于治疗恶性肿瘤的CAR-T技术和CAR-T细胞产品。艺妙神州创始人何挺博士、陆新安博士、齐飞飞博士毕业于清华大学生命科学学院。他们一直致力于肿瘤和免疫学的基础和转化研究，掌握了多项CAR-T核心技术。Beijing Sanwater 北京圣沃德生物科技有限公司是一项单臂、开放标签、多中心、I 期研究的发起人，该研究将确定 CTL019 在 r/r B 细胞 ALL 患者中的疗效。Bellicum 制药公司 Bellicum Pharmaceuticals 位于德克萨斯州休斯顿医疗中心附近，专注于开发针对癌症和血液疾病的创新细胞免疫疗法。它的 GoCAR-T 技术结合了一个开关，当被 rimiducid 和癌细胞表面表达的靶向抗原触发时，该开关会激活 CAR-T 细胞。GoCAR-T 细胞被设计为只有在暴露于癌细胞和 rimiducid 时才会被完全激活，该系统旨在通过调整 rimiducid 给药来控制 CAR-T 细胞的活化程度。Bio4t2 Bio4t2是一家临床阶段的私营生物制药公司，正在开发针对多种实体瘤的CAR-T疗法。其 PrismCore ™平台将算法学习与 CAR 的迭代设计相结合，以创建能够识别在实体瘤上过度表达的自身抗原的转基因 T 细胞。它目前正在临床试验中测试 B4t2-001。BioAlta BioAtla 的合作伙伴上海未名生泰生物科技有限公司正在对两种靶向 Axl 和 Ror2 的新型条件活性嵌合抗原受体 T 细胞 (CAB-CAR-T) 候选产品进行临床试验，以治疗转移性肾细胞癌。精准医学驱动的临床试验将在中国招募多器官、复发/难治性转移性肾细胞癌患者。F1 Oncology 是 BioAtla 在过继性细胞疗法 (ACT) 的 CAB 技术应用方面的合作伙伴，它将 BioAtla 的 CAB 技术与 F1 Oncology 的专有技术相结合，旨在开发和商业化用于治疗实体瘤恶性肿瘤的 CAB-CAR-T 疗法。CAB-CAR-T 细胞疗法旨在仅在肿瘤微环境中有条件地活跃，并可能有助于减少与 CAR-T 疗法的靶向、脱瘤效应相关的潜在不良事件。Bioceltech Therapeutics, Ltd. Bioceltech Therapeutics 正在开发针对白血病和淋巴瘤等血液肿瘤的同种异体和自体 CAR-T 疗法，以及针对卵巢癌、胰腺癌、胃癌和神经胶质瘤等实体瘤的自体 CAR-T 疗法。此外，它还在开发非特异性 CAR-T 疗法。实体瘤的 NK 细胞疗法。BioNTech BioNTech 正在开发第二代 CAR-T 疗法，旨在克服 CAR-T 疗法在实体瘤中的缺点。其机制依赖于带有 CAR 的 T 细胞，这些 CARs 被设计为靶向癌症特异性抗原，包括从其专有抗原库中选择的新抗原和与 FixVac 免疫增强剂一起给药。Bluebird bio 蓝鸟生物拥有涵盖癌症免疫治疗、基因治疗和基因编辑的综合产品平台。它与 Celgene 合作，正在开发 bb2121，这是一种针对先前接受过治疗的多发性骨髓瘤患者的 b 细胞成熟抗原 (BCMA) 的 CAR-T 疗法。bb2121具有 FDA 的突破性治疗指定和 EMA 的 PRIME（优先药物）资格。Brystol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb（纽约证券交易所代码：BMY）于 2019 年 11 月以惊人的 $74B 收购了 Celgene。Celgene 此前于 2018 年 1 月以 90 亿美元收购了 Juno Therapeutics，以获取 bluebird bio 的 CAR-T 计划的全部权利。bluebird bio 拥有一个集成的产品平台，包括癌症免疫疗法、基因疗法和基因编辑，它正在与 Celgene 合作开发。Calibr 2018 年 6 月，Calibr 宣布与 Abbvie 合作开发 CAR-T 疗法。Calibr 的新型细胞治疗计划由 Calibr 蛋白质科学总监 Travis Young 博士领导，旨在“通过使用基于抗体开关的专有模块化‘可切换’CAR-T 细胞来提高安全性、多功能性和有效性分子来控制 CAR-T 细胞的活化和抗原特异性。” Calibr 的专有技术可能能够在各种血液学和实体瘤适应症中实现基于 CAR-T 的通用治疗。嘉瑞纳生物科技 Carina Biotech 是一家澳大利亚生物技术公司，致力于研究和开发嵌合抗原受体 T 细胞 (CAR-T) 技术，以治疗包括儿科和罕见癌症在内的实体癌。Carina 已经生产出一种泛癌 CAR-T 细胞 (CNA1003)，它可以在体外杀死多种实体癌，包括高发癌症和罕见的儿童癌症。CNA1003 在体外对 21 种不同的癌细胞系显示出剂量反应性细胞毒性跨越 13 种癌症类型。迄今为止，体内试点数据已证明 CNA1003 对多种人类癌症具有显着的抗癌活性。科济CARSEGN 2023年4月20日，科济药业（股票代码：2171.HK），一家主要专注于治疗血液恶性肿瘤和实体瘤的创新CAR-T细胞疗法公司宣布，CT041，一种靶向Claudin18.2（CLDN18.2）蛋白的自体CAR-T细胞候选产品，已获得国家药品监督管理局的IND批准用于CLDN18.2表达阳性的胰腺癌术后辅助治疗。科济药业正在进行的试验包括在中国开展的研究者发起的试验、一项针对晚期胃癌/食管胃结合部腺癌和胰腺癌的Ib期临床试验和针对晚期胃癌/食管胃结合部腺癌的确证性II期临床试验（CT041-ST-01, NCT04581473），以及在北美启动了一项针对晚期胃癌或胰腺癌的1b/2期临床试验（CT041-ST-02, NCT04404595）。2022年1月，CT041被美国FDA授予“再生医学先进疗法”（RMAT）认定用于治疗CLDN18.2阳性的晚期胃癌/食管胃结合部腺癌。2021年11月，CT041被欧洲药品管理局（EMA）授予优先药品（PRIME）资格治疗晚期胃癌。2020年和2021年，CT041分别被美国FDA授予“孤儿药”认定用于治疗胃癌/食管胃结合部腺癌和EMA授予“孤儿药产品”认定用于治疗晚期胃癌。CT041在美国的2期临床试验计划于2023年上半年启动。笛卡尔疗法 Cartesian 正在开发有效但更安全的细胞和基因疗法，旨在造福最广泛的癌症和自身免疫性疾病患者。与传统的 CAR-T 细胞有不受控制的增殖和随之而来的严重毒性的可能性不同，Cartesian 的 Descartes CAR T 细胞被设计为具有明确和可预测的半衰期，能够重复给药以最大限度地提高效力，同时最大限度地降低毒性风险。这些产品增强的安全特性旨在为任何 CAR-T 疗法可能最广泛的疾病提供方便的门诊治疗，包括多发性骨髓瘤（复发/难治性或早期疾病）、其他癌症和一系列自身免疫性疾病全身性重症肌无力等病症。Cartherics Cartherics Pty Ltd 正在开发下一代腺癌免疫疗法，最初主要关注卵巢癌、胃癌和皮肤 T 细胞淋巴瘤。开发中的产品包括潜在的嵌合抗原受体 (CAR-T) 增强型杀伤性 T 细胞，用于自体和同种异体（“现成”）癌症治疗。2018 年 5 月，Mesoblast 与 Cartherics 合作开发具有多种靶向受体的同种异体“现成”CAR-T 细胞，用于治疗实体癌。新基公司美国生物技术公司 Celgene 在 2018 年 1 月以 90 亿美元收购 Juno Therapeutics 时成为众人瞩目的焦点，这是一项战略举措，旨在获得 bluebird bio 的 CAR-T 项目的全部权利。2017 年 12 月，Celgene 的研究合作伙伴 bluebird bio 也发布了其 CAR-T 产品 bb2121 在多发性骨髓瘤患者中的可喜结果。Celgene 于 2019 年 11 月被 Bristol-Myers Squibb（纽约证券交易所代码：BMY）以惊人的 $74B 收购。Cell Design Labs（被 Gilead Sciences 收购） Cell Design Labs 于 2017 年 12 月被 Gilead Sciences 收购。在交易中，Gilead 以高达约 5.67 亿美元的价格收购了 Cell Design Labs 的所有流通股，包括 Gilead 子公司 Kite Therapeutics 持有的 12.2% 的股份。Cell Design Labs 是一家生物治疗公司，其使命是使用两个独特的技术平台发现和构建下一代抗癌疗法：Throttle™（一种“开/关”开关，允许使用小分子）和 synNotch™（一种合成基因表达系统，可用于设计需要双抗原识别才能激活的 CAR-T 细胞）。细胞医学 Cell Medica 正在开发现成的工程 T 细胞疗法。它利用细胞毒性 T 细胞、自然杀伤 T 细胞（NKT 细胞）的特定子集的自然特性，并对其进行工程改造以增强其抗肿瘤功效。它正在与贝勒医学院和北卡罗来纳大学合作开发 CAR-NKT 候选药物。第一个 CAR-NKT 产品 (CMD-501) 正在对患有复发/难治性神经母细胞瘤的儿科患者进行试验。CMD-501是一种靶向GD2的自体CAR-NKT细胞产品，GD2是一种经常在神经母细胞瘤中表达的肿瘤相关抗原。其第二个CAR-NKT候选细胞（CMD-502）是一种靶向CD19+ B细胞恶性肿瘤的同种异体产品，在后期临床前开发和正在进行 IND 授权研究。Cellectis Cellectis 开发用于癌症免疫治疗的基因组编辑嵌合抗原受体 T 细胞技术。它正在创造称为 UCART（通用嵌合抗原受体 T 细胞）的“现成”同种异体产品。UCART19是施维雅和辉瑞正在开发的同种异体抗CD19 CAR T细胞产品。UCART123是其针对急性髓性白血病（AML）和母细胞浆细胞样树突状细胞肿瘤（BPDCN）的候选产品。细胞生物医学集团公司（CBMG） Cellular Biomedicine Group（纳斯达克股票代码：CBMG）开发针对癌症和退行性疾病的专有细胞疗法。其产品线包括针对 CD20、CD22 和 B 细胞成熟抗原 (BCMA) 特异性 CAR-T 化合物的临床前化合物，以及 T 细胞受体 (TCR) 和肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 技术。它使用其 GMP 实验室的产品在中国进行免疫肿瘤学和干细胞临床试验。其在中国的GMP设施由12条独立的细胞生产线组成，按照中国和美国GMP标准设计和管理。2017 年 9 月，西比曼集团与诺华公司签订战略许可和合作协议，在中国生产和供应 CAR-T 细胞疗法 Kymriah® (tisagenlecleucel)。Celularity 公司 Celularity 正在寻求通过从单个（同种异体）细胞系中提取 T 细胞来解决 CAR-T 行业的瓶颈，从而有可能将自己定位为削减 CAR-T 治疗的价格点。Celularity 的医药资产组合包括 200 多项已发布或正在申请的专利，以及临床前和临床资产，包括用于同种异体 CAR-T/NK 产品的 CAR 结构和 100 多项免疫治疗资产的许可。塞利亚德 Celyad 是一种临床阶段的生物制药，正在开发用于癌症治疗的基于 CAR-T NK 细胞的免疫疗法。这家总部位于比利时的公司拥有美国专利号 9,181,527，涉及同种异体人原代 T 细胞，这些 T 细胞被设计为 T 细胞受体 (TCR) 缺陷型并表达嵌合抗原受体 (CAR)。其独特的免疫治疗方法源于查尔斯森特曼教授及其在达特茅斯学院的团队进行的研究，称为 NKR-T 平台。Celyad 现在正在赞助一项名为“使用 NKR-2 T 细胞的治疗性免疫疗法”(THINK) 的试验。Coeptis Therapeutics Coeptis Therapeutics 及其全资子公司 Coeptis Pharmaceuticals 正在开发新型癌症细胞治疗平台。其产品组合和知识产权采用匹兹堡大学(PITT) 授权的通用多抗原 CA-T 技术，称为“SNAP-CAR”。Coeptis 与 Pitt 就 SNAP-CAR 的权利签订了独家许可协议，该协议旨在同时针对多种抗原，并可能治疗各种血液肿瘤和实体瘤，包括乳腺癌和卵巢癌。CRISPR Therapeutics CRISPR Therapeutics 正在基于其基因编辑技术开发一系列 CAR-T 细胞候选产品。该公司认为，使用 CRISPR/Cas9 进行多重编辑的精确性和效率最终可能会使其克服当前一代 CAR-T 疗法的主要挑战。一方面，使用 CRISPR/Cas9，它可以生成现成的（同种异体）CAR-T 细胞，与目前市场上的自体（患者来源）产品相比具有明显的优势。此外，它还可以利用CRISPR/Cas9消除或插入基因，创造出对实体瘤适用性更高的新型CAR-T产品。Curocell Curocell 总部位于韩国大田，是一家生物技术公司，致力于发现和开发用于治疗血癌和实体癌的创新型广谱 CAR-T 技术。其编程的 T 细胞产品候选者通过结合旨在克服免疫抑制的 T 细胞修饰技术来区分，因此与现有的 CAR-T 细胞技术相比具有更高的功效。CytoMed Therapeutics CytoMed 正在赞助一项临床试验，该试验是一项开放标签、单中心、剂量递增的 I 期研究，旨在调查半相合/同种异体 NKG2DL 靶向嵌合抗原受体 (CAR) 移植的 Gamma Delta (γδ) T 的安全性和耐受性患有复发或难治性实体瘤的受试者的细胞 (CTM-N2D)。该 I 期研究的研究目标是确定半相合或同种异体 NKG2DL 靶向 CAR 移植 γδ T 细胞在不同类型的复发或难治性实体瘤患者中的安全性、活性和安全剂量。Endocyte Endocyte 正在为其适配器控制的 CAR T 细胞疗法申请新药研究，该疗法最初将在骨肉瘤中进行研究。尤里卡治疗 Eureka Therapeutics 已经发布了其正在进行的 ET140202 T 细胞治疗 AFP 阳性肝细胞癌 (HCC) 患者的概念验证研究的初步安全性和临床结果，HCC 是最常见的肝癌形式。这些数据在马萨诸塞州波士顿举行的 CAR-TCR 峰会的最新摘要会议上公布。ET140202临床概念验证研究由永旺医药（上海）有限公司赞助。埃秀马生物科技 2020 年 3 月，F1 Oncology 更名为 EXUMA Biotech，同时宣布进行 1900 万美元的 B 轮融资，以推进其 CAR-T 细胞疗法产品组合的开发。此前，BioAlta LLC 和 F1 Oncology 签署了一项全球许可协议，将 BioAtla 的 CAB 技术与 F1 Oncology 的专有技术相结合，以开发和商业化 CAR-T 疗法和其他用于治疗癌症的 ACT。Fate Fate Therapeutics 正在将 FT819 开发为一种现成的 CAR T 细胞候选产品，该候选产品由主要诱导多能干细胞（ iPSC ）系生产。FT819 有两个靶向受体，一个靶向 CD19 阳性肿瘤细胞的嵌合抗原受体 (CAR) 和一个 CD16 Fc 受体，可以结合其他已证实的癌症疗法，例如基于肿瘤抗原靶向单克隆抗体 (mAb) 的治疗，以克服抗原逃脱。Fortress Bio Fortress Bio 通过其子公司 Mustang Bio 涉足 CAR-T 领域，Mustang Bio 是一家临床阶段的生物制药公司，正在开发 CAR-T 技术，其战略主要是引进许可、收购所有权权益、资助第三方研发，或授权其技术将其推向市场。2017 年 9 月，Mustang Bio 宣布通过与 Fred Hutchinson 癌症研究中心达成的独家全球许可协议，将其 CAR T 疗法产品线扩展到 CD20 定向免疫疗法，使用与自体 T 细胞相关的 CAR T 疗法，这些 T 细胞被设计用于表达CD20 特异性嵌合抗原受体（“CD20 技术”）。复星凯特生物科技有限公司上海复星凯特生物科技有限公司成立于2017年4月，是上海复星医药股份有限公司与美国凯特制药的合资企业。该公司与 Kite Pharma（项目名称 FKC876）合作，参与 Yescarta（Axicabtagene ciloleucel）的商业化。由于FKC876于2018年在中国获得国家药品监督管理局（NMPA）的IND批件，公司正在中国开展注册临床试验，为其成功注册提供证据支持。如果试验顺利进行，FKC-876可能成为中国首个获批的CAR-T疗法。吉利德科学 2017 年 8 月，吉利德以 120 亿美元的惊人价格收购了 Kite Pharma，这是 CAR-T 领域资本最雄厚、最具进取心的公司之一。此后不久，2017 年 10 月，吉利德科学公司 Kite Pharma 成为第二家实现 CAR-T 的公司美国 FDA (Yescarta) 批准细胞疗法，使 Yescarta 获准用于治疗成人患者的复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤。最近，吉利德以 5.67 亿美元的价格收购了 Cell Design Labs，以进一步扩大其 CAR-T 产品开发组合。亘喜生物科技亘喜生物是一家全球性临床阶段生物制药公司，其专有技术平台 FasTCAR 和 TruUCAR 正在颠覆传统的 CAR-T 细胞疗法。该公司正在开发多种自体和同种异体候选产品的临床阶段管道，有可能克服主要的行业挑战，例如制造时间长、生产质量不理想、治疗成本高和缺乏有效的实体瘤 CAR-T 疗法。2021 年 1 月，该公司通过 IPO 筹集了 2.09 亿美元。它计划在纳斯达克上市，代码为 GRCL。广州安杰生物医药科技有限公司广州安杰生物医药科技有限公司是CAR T和PD-1基因敲除工程T细胞治疗食管癌临床试验的合作者。这是一项联合1期和2期临床研究。其 II 期研究的目的是评估单独使用抗 MUC1 CAR T 细胞、抗 MUC1 CAR T 结合 PD-1 基因敲除工程化 T 细胞和 PD-1 基因敲除工程化 T 细胞的免疫疗法的安全性和有效性。晚期食管癌患者的治疗。河北森朗生物科技有限公司河北森朗生物科技有限公司携手河北医科大学第二医院，针对CD19+复发或难治性血液恶性肿瘤（主要包括ALL和B细胞淋巴瘤）患者开展以CD19为靶点的CAR-T细胞免疫治疗临床研究. 这是一项开放的单臂 I 期临床研究，旨在评估嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法 (CAR-T) 治疗造血系统和淋巴系统恶性肿瘤的疗效和安全性。计划在 2 年内招募 30 名患者。霍夫曼罗氏罗氏的 RoActemra 获得 CHMP 对 CAR T 细胞诱导的细胞因子释放综合征的积极评价。细胞因子释放综合征 (CRS) 是一种严重且危及生命的疾病，由过度活跃的免疫反应引起，通常与使用嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法治疗某些血癌有关。RoActemra 将是欧洲首个获批的 CRS 治疗药物。恒润达生恒润达生聚焦CAR-T和CAR-NK，在美国临床经验交流权威平台ClinicalTrials.gov上注册了多项CAR-T临床试验，并在北京、重庆、江苏、浙江、河南、江西等地设有多个临床中心。Humanigen Humanigen, Inc.是一家生物制药公司，致力于开发尖端的 CAR-T 优化和肿瘤治疗。lenzilumab 和 ifabotuzumab 源自公司的 Humaneered ®平台，是具有一流机制的单克隆抗体。Lenzilumab 以 GM-CSF 为靶点，作为一种潜在药物正在开发中，可使 CAR-T 疗法更安全、更有效，同时也可用于治疗罕见的血液系统癌症，例如慢性粒单核细胞白血病 (CMML) 和幼年粒单核细胞白血病 (JMML) ).iCell 基因疗法 CAR 工程细胞表达单链可变片段 (ScFvs)，其靶向 T 细胞恶性肿瘤的独特表面标记。iCell 在该领域拥有先行者技术和强大的专利组合。该类别中领先的治疗药物是其 CD4 靶向 CAR，该 CAR 已获得美国 FDA 的有效 IND。一项与路易斯维尔大学和石溪大学联合开展的临床试验正在招募中。Immune CellImmune Cell提供了一种极其精确的方法，具有特异性消除癌细胞的潜力。Immune CEll全新设计的CD19靶向ICAR19 T细胞，可特异性杀伤CD19+肿瘤细胞。该公司正在进行一项临床研究，参与者将接受数剂自体 ICAR19 T 细胞，研究人员将确定这些细胞的安全性和治疗效果。Immune Therapeutics Immune Therapeutics 正在开发适用于各种应用的 CAR-T 细胞疗法。它最近从一家新成立的公司 Super-T 细胞癌症公司 (“STCC”) 收购了中国嵌合超级抗原受体 T 细胞 (CAR-T) 鸡尾酒疗法、免疫肿瘤学专利（未决）、制造技术和治疗临床数据.艺妙神州艺妙神州药业正在开发用于治疗恶性肿瘤的 CAR-T 细胞疗法和慢病毒制造平台。由于艺妙神州预计到 2019 年底将在中国获得两项 IND 批准，该公司正在加速建设其新的商业规模、GMP 级制造设施——在最近与德国生物制药制造和设备供应商 Sartorius 以及美国生物技术产品的合作伙伴关系的支持下开发公司 Thermo Fisher Scientific。Janssen Biotech 强生旗下的Janssen Biotech被欧洲药品管理局 (EMA) 授予该公司在研 B 细胞成熟抗原 (BCMA) CAR-T 疗法 JNJ-68284528 (JNJ-4528) 的 PRIME（优先药物）称号). PRIME 提供增强的互动和早期对话，以优化开发计划并加速评估针对高度未满足的医疗需求的前沿科学进步。Juno Therapeutics Juno Therapeutics 成立于 2013 年，于 2018 年 1 月被 Celgene Corporation 以惊人的 90 亿美元收购。Juno Therapeutics 是一家临床阶段的免疫治疗公司，通过重新激活人体免疫系统治疗癌症来革新医学。Juno 的研究 CAR T 细胞候选产品管道将其 CAR 和 TCR 技术应用于多种癌症靶点。合源生物 Juventas Cell Therapy 是一家位于中国天津市的中国本土公司，从事细胞治疗。公司的主导产品 CNCT19 是从 CD19 CAR-T 衍生而来的，最初是在中国医学科学院血液研究所创建的，中国医学科学院血液研究所是中国顶尖的血液学中心之一。2023年4月，国家药品监督管理局 (NMPA) 批准了 2 个在研新药(IND) Juventas HY004细胞疗法注射液的申请，Juventas可着手启动相应的临床试验，用于治疗复发难治性淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）和复发难治性非霍奇金淋巴瘤（r/r非霍奇金淋巴瘤）。药明巨诺 JW Therapeutics 总部位于中国上海，成立于 2016 年，是一家创新的 CAR-T 初创公司。它被命名为“JW”Therapeutics，以反映它是由 Juno Therapeutics（现为新基（Celgene）所有）和 WuXi AppTec 合作组建的，将 Juno 的 CAR-T 平台与 WuXi AppTec Group 的研发和制造相结合。它的第一个 CD19定向研究疗法 JWCAR029是一种 CAR-T 疗法，专注于 B 细胞恶性肿瘤，即复发和难治性 DCBCL。2018 年 3 月，JW Therapeutics 宣布已获得 9000 万美元的 A 系列融资，以支持其 CAR-T 临床试验的进展。2023年3月宣布启动 Carteyva ®一线治疗高危大 B 细胞淋巴瘤患者的临床研究。南京凯地凯迪正通过其合成生物技术平台——KD-SmCAR TM解决实体瘤的难点和痛点。公司在研发新一代CAR-T、UCAR-T、TCR-T等众多产品的同时，其先导产品KD-025是在KD-NextCAR基础上开发的CAR-T细胞治疗药物。该公司相信，进一步的研究将导致 CAR-T 和 TCR-T 细胞免疫疗法的诞生，从而为全球癌症患者提供解决方案。凯赛利 Kecellitics Biotech 正在开发一种针对 CD19 的自体嵌合抗原受体 T (CAR-T) 细胞疗法NCT04100187。Kite Pharma Kite Pharma 是第二家获得美国 FDA (Yescarta) CAR-T 细胞疗法批准的公司。Yescarta 的定价为每位患者 373,000 美元，适用于复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤成人患者。自 2015 年 1 月以来，安进和 Kite Pharma 还建立了战略合作伙伴关系，以开发基于 Kite 的工程化自体细胞疗法 (eACT™) 平台和安进广泛的癌症靶点的 CAR-T 细胞疗法。传奇生物 Legend Biotech 是一家全球性的商业阶段生物技术公司，开发和制造先进疗法，包括 CAR-T 细胞疗法。该公司目前正在美国进行试验，以评估其在研抗 CD4 CAR-T 疗法对治疗已逝或难治性 T 细胞淋巴瘤的疗效。此外，美国 FDA 于 2022 年 3 月批准了 Janssen Pharmaceuticals 和 Legend Biotech 的自体CAR T 细胞疗法 Carvykti用于治疗先前接受过治疗、复发或难治性多发性骨髓瘤患者。Leucid Bio Leucid Bio 是英国国王学院的衍生产品。在伦敦国王学院“CAR 力学”研究小组负责人、临床免疫学家和免疫病理学家 John Maher 博士的领导下，Leucid Bio 正在探索 CAR-T 疗法在肿瘤内应用以治疗实体性头颈癌。公司正在进行 I 期临床试验（NCT01818323）。Lion TCR Lion TCR 是一家总部位于新加坡的临床阶段生物技术公司，开发针对病毒相关癌症和慢性乙型肝炎的工程 T 细胞免疫疗法，在中国和新加坡开展生产和临床试验业务。它是世界上第一个开发出针对 HCC 的 HBV 特异性 TCR T 细胞疗法。Lion TCR 的工程师 T 细胞技术最初获得新加坡 A*STAR（Antonio Bertoletti 教授实验室开发的 TCR-T 细胞疗法）和慕尼黑工业大学（Urlike Protzer 教授实验室开发的 CAR-T 细胞疗法）的独家许可。Luminary Therapeutics Luminary Therapeutics 采用非病毒自体细胞疗法治疗癌症和自身免疫性疾病。它正在通过著名学术机构细胞治疗团队的许可进步开发广泛的非病毒细胞疗法。其领先的候选产品是 LMY-920，是一种用于治疗 B 细胞恶性肿瘤和自身免疫性疾病的 CAR-T 产品。绿叶制药绿叶制药集团有限公司与美国生物技术公司 Elpis Biopharmaceuticals Corp. 建立合作伙伴关系，致力于为对当前治疗无反应的癌症患者开发双靶点疗法。两家公司签订了许可协议，共同开发免疫肿瘤学中的 CAR-R 疗法和生物候选药物。” 这是一项全球合作，绿叶将负责共同开发产品在中国的开发和商业化，并在中国市场拥有独家权利。马力诺 Marino Biotechnology 正在开发抗间皮素嵌合抗原受体 T (CAR-T) 细胞，用于治疗间皮素阳性、复发性或转移性恶性肿瘤患者。MaxCyte 公司 MaxCyte, Inc. 于 2016 年与圣路易斯华盛顿大学签署战略合作协议，基于 MaxCyte 专有的细胞工程平台技术 CARMA 开发独特的免疫疗法和 CAR-T 候选药物。Medisix Therapeutics 私人有限公司 Medisix 是一家总部位于新加坡的免疫工程初创公司，致力于开发新型细胞疗法来治疗 T 细胞恶性肿瘤。其技术平台源自世界转化免疫学专家、医学博士、CAR-T生物学先驱Dario Campana教授。其项目利用专有的免疫工程方法，使 T 细胞白血病和淋巴瘤成为细胞治疗的目标。2018年5月14日宣布完成2000万美元A轮融资。Mesoblast Mesoblast 已将其技术平台与 Cartherics 的技术相结合，以促进大规模生产由诱导多能干细胞（iPSC）产生的同种异体 CAR-T 细胞。临床级制造和储存方法将用于将基因编辑的 iPSC 转化为可能无限数量的杀伤性 T 细胞，从而消除生产自体（患者自己的）CAR-T 细胞所需的昂贵资源。这可以为大量癌症患者提供具有成本效益的“现成”CAR-T 疗法。美天旎 CliniMACS Prodigy® 简化了制造过程并实现了 CAR T 细胞的自动化生产。该仪器能够在用户最少参与的情况下进行细胞富集、激活、基因操作和扩增。所有步骤都在封闭系统中进行，为临床级 CAR-T 细胞生产相关的挑战提供无菌解决方案。所有用于细胞富集和激活的试剂以及细胞因子和培养基均符合 MACS® GMP 质量标准。密涅瓦生物 Minerva Biotechnologies 的主导项目是针对 MUC1阳性实体瘤的 CAR-T，预计将与世界领先的 Fred Hutchinson 癌症研究中心开展首次人体临床试验。第一个靶向适应症将是乳腺癌。MolMed SpA MolMed 的 CAR-T CD44v6 涉及分离患者的 T 细胞并用病毒载体对它们进行离体修饰。T 细胞经过改造以表达已在 Zalmoxis® 中使用的 CAR 和 HSV-TK 自杀基因。由于 CAR 的存在，淋巴细胞识别并杀死肿瘤细胞，而自杀基因允许在对患者健康组织产生毒性反应的情况下消除 T 淋巴细胞。MolMed 还是 EURE-CART 项目（欧洲嵌合抗原受体疗法的努力）的协调者，该项目作为 Horizon 的一部分获得了 5,903,146 欧元的欧洲资助；旨在证明基于 CART-CD44v6 淋巴细胞的免疫疗法在急性髓性白血病和多发性骨髓瘤中的安全性和有效性。得益于在开发自体CD44v6 CAR-T方面获得的经验，MolMed正在开发针对肿瘤细胞选择性表达的不同抗原的自体CAR-T产品。Mustang Bio Mustang Bio（纳斯达克股票代码：MBIO）是一家 Fortress Biotech（纳斯达克股票代码：FBIO）公司，专注于开发基于专有 CAR-T 技术的新型免疫疗法。2017年10月，它与马萨诸塞州伍斯特市的马萨诸塞大学医学科学园签订了租赁协议，用于制造设施以开发其 CAR-T 候选产品。除了 CAR-T 管道外，Mustang 还与希望之城国家医疗中心和 Fred Hutchinson 癌症研究中心合作开发针对各种癌症的 CAR-T 疗法，并与哈佛医学院的贝斯以色列女执事医疗中心和哈佛干细胞研究所合作细胞研究所 (HSCI) 支持开发针对血液系统恶性肿瘤和实体瘤的 CRISPR/Cas9 增强型 CAR T 疗法。南京传奇生物中国公司 Nanjing Legend Biotech 开发了强大的 CAR-T 产品线来治疗实体和液体肿瘤。强生公司在 ASCO 年会上发布了有希望的 CAR-T 数据后，同意支付 3.5 亿美元与该公司合作。具体而言，强生旗下的强森制药公司宣布与金斯瑞生物技术公司的子公司 Legend Biotech USA Inc. 和 Legend Biotech Ireland Limited（“Legend”）签订了全球合作和许可协议，以开发、制造和商业化嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞候选药物 LCAR-B38M，其靶向 B 细胞成熟抗原 (BCMA)。Nektar 疗法在 oncoloy 中，Nektar Therapeutic 的主导产品 NKTR-255 正在与 T 细胞重定向疗法、新型 CAR-T、抗 HER2 抗体和抗 CD20 抗体相结合进行评估。例如，正在探索 NKTR-255（一种聚合物偶联的人 IL-15）在临床前淋巴瘤模型中对 CAR T 细胞免疫疗法的疗效。诺尔免疫生物技术 Noile-Immune Biotech 是一家临床阶段的生物技术公司，专注于下一代 CAR-T 细胞的开发和商业化，以根除实体癌。其目标是通过与包括美国国家癌症中心 (NCC) 在内的学术界专家合作，发现和开发创新的癌症免疫疗法) 和山口大学。诺华全球领先的综合癌症解决方案公司诺华（NYSE：NVS）实现了世界首创的 Kymriah 成为首个获得美国 FDA 批准的 CAR-T 细胞疗法。Kymriah 标价 475,000 美元，是一种使用自体（自体）T 细胞治疗 B 细胞急性淋巴细胞白血病的药物。这家瑞士跨国制药公司被认为是市值和销售额最大的制药公司之一。Oxford Oxford BioMedica plc 与诺华公司签署了一项协议，用于商业和临床供应用于生成 CTL019（tisagenlecleucel）和其他未公开的嵌合抗原受体 T 细胞（CART）产品的慢病毒载体。PeproMene PeproMene 与 Binex 签署了共同投资协议，为复发患者开发 CAR-T 疗法。在接受现有 CD19 特异性 CAR-T 疗法（如 Kymriah 和 Yescarta）治疗的患者中，约有 30% 出现复发。PeproMene Bio 正在使用一种新发现的抗原，称为 BAFF-R（B 细胞激活因子受体），为复发患者开发 CAR-T 疗法。博生吉（苏州） 2023年4月13日，博生吉医药科技（苏州）有限公司申办的TAA06注射液I期临床试验首例受试者在天津市肿瘤医院顺利完成CAR-T细胞回输。该试验是国际首个基于B7-H3靶点的自体CAR-T正式注册临床试验，由天津市肿瘤医院儿童肿瘤专业学科带头人赵强教授和山东省肿瘤医院王景福主任共同领导。此次首例患者给药是在赵强教授的带领和指导下、在科室各位临床专家的支持下顺利完成。辉瑞Pfizer（纽约证券交易所代码：PFE）已与 Cellectis 和施维雅合作，共同开发针对多种适应症的同种异体 CAR-T 细胞疗法。Cellectis 的 CAR-T 平台技术是一种用于 CAR-T 细胞疗法的同种异体方法，旨在产生基因工程免疫疗法。通过与 Servier 的合作，辉瑞正在美国共同开发 UCART19，这是一种研究性同种异体 CAR-T 细胞疗法，涉及来自健康捐赠者的 T 细胞。UCART19 似乎与 B 细胞表面的 CD19 抗原结合，并被认为通过 T 细胞介导的促炎细胞因子产生和细胞毒性消除 CD19 阳性细胞。2018 年 4 月，辉瑞将其大部分 CAR-T 资产转让给 Allogene Therapeutics，以换取该公司 25% 的股权。Pinze Pinze 的NCT03281551临床I期实验旨在评估 CD19 CAR-T 细胞治疗复发/难治性急性淋巴细胞白血病/ B 细胞淋巴瘤患者的可行性、安全性和有效性。波塞达疗法 Poseida 的管道由六个临床前和临床项目组成，涉及针对孤儿疾病和癌症的基因治疗和 CAR-T 候选产品。P-PSMA-101是该公司的 PSMA 特异性干细胞记忆 CAR-T 候选药物，用于治疗前列腺癌，前列腺癌是美国男性中最常见的癌症。Precigen （Intrexon Corporation子公司）德国制药商 Precigen 已达成协议，将其 CAR-T 技术和开发计划的所有权利转让给美国生物技术公司 Intrexon，以换取这家总部位于马里兰州的公司 1.5 亿美元的股权，以及另外 2500 万美元的股票票据。默克还向 Intrexon 提供了 2500 万美元现金，以帮助 CAR-T 项目的开展，并表示此次移交将使其能够专注于其他研发活动，但仍对快速发展的 CAR-T 肿瘤学领域保持兴趣。Precision BioSciences Baxalta 和 Precision BioSciences 正在合作开发同种异体 CAR-T 疗法，该合作可为 Precision 带来高达 16 亿美元的收入。根据协议条款，两家公司将为多达六个独特靶点开发 CAR-T 疗法，Precision BioSciences 负责开展直至第 2 期的早期研究活动，之后 Baxalta 拥有选择后期参与的独家权利-阶段性开发和商业化。Precision BioSciences 专有的 ARCUS 基因组编辑技术能够生产来自健康捐赠者的 CAR-T 细胞，而不是依赖于患有疾病的患者，这一策略可以克服与现有 CAR T 疗法相关的制造限制。Prescient Therapeutics Prescient Therapeutics (ASX:PTX) 专注于为一系列癌症开发新颖、个性化的疗法。Prescient 的通用 CAR-T 和靶向疗法都是旨在改善患者预后的个性化医疗方法，同时也是临床医生抗击癌症的新工具。Prescient 的 OmniCAR 是一个通用的 CAR-T 平台，采用 CAR-T 的先驱和世界领导者 UPenn 以及牛津大学许可的技术，允许对当前一代 CAR-T 方法进行前所未有的控制和灵活性。它将 T 细胞的抗癌能力与药物的控制和药理学相结合。施维雅法国制药公司 Servier 于 2015 年从 Cellectis 手中收购了 UCART19 的使用权，从而进入 CAR-T 市场。上海邦耀 Bioray Laboratories 是一家总部位于上海的公司，公司成立于2013年，专注于开发基于造血干细胞 (HSC) 的药物以及下一代基于 CAR-T 细胞的疗法。该公司使用 CRISPR 敲除 HSC 和 CAR-T 细胞基因组内的各种目标。目前，该公司正在进行多项临床试验，其中 CRISPR-Cas9 被用于使用 CAR-T 治疗β-地中海贫血和 B 细胞淋巴瘤。。已获得东方富海的天使轮融资和华润领投的近亿元Pre-A轮融资，用于开发治疗B细胞恶性血液病的UCART新药申报注册。该笔资金将助力公司在CAR-T领域取得新的突破。已申请专利40余项。上海吉凯 2016年，Genechem成立上海Genbase生物技术有限公司，开发针对中国高发疾病的新药，包括癌症、糖尿病和心血管疾病。Genbase 与医生密切合作，可以访问临床样本和数据库，这有助于其开发抗体和细胞或基因疗法。其中一项努力是与天津市第一中心医院和其他医院合作开发抗 CD19 嵌合抗原受体 (CAR) T -细胞疗法。Genechem 还在探索使用 CAR-T 疗法治疗实体瘤。Genechem 已帮助 FMMU 团队将 MG7 抗体转化为 MG7-CART 细胞。未名博欣 Sinobioway Sunterra Biotechnology专注于尖端生物技术，特别是过继细胞疗法领域。公司的核心业务是在大中华区从 F1 Oncology 分许可 CAB-CAR-T 技术。通过投资建设与CAB-CAR-T细胞治疗相关的病毒包装和细胞加工GMP设施，PerHum Therapeutics Biotechnology支持实体瘤的CAB-CAR-T临床试验，并与中国一些领先的医院合作。Shanghai PerHum Therapeutics 的愿景是克服实体瘤的挑战，从而造福于整个社会。宾德生物宾德生物集团成立于2015年，控股公司为深圳市宾德生物科技有限公司。宾达生物得到了深圳市政府的大力支持，与中科院及全国多家权威医院建立了广泛深入的合作关系，目前正在开展Anti-CD19 CAR-T复发难治的B细胞白血病、淋巴瘤；Anti-NY-ESO-1 TCR-T肺癌、食管癌、黑色素瘤。是一家专注于免疫细胞治疗癌症的生物科技集团公司。Binder Biotech基于国际领先的CAR-T和TCR-T免疫细胞技术，致力于免疫疗法的研发和营销。夏尔 2016 年 6 月，Shire 完成了对 Baxalta 的 320 亿美元合并。就在几个月前的 2016 年 2 月，Baxalta 和 Precision BioSciences 达成协议，合作开发同种异体 CAR-T 疗法，合作价值高达 16 亿美元。Precision BioSciences 专有的 ARCUS 基因组编辑技术能够生产来自健康捐赠者的 CAR T 细胞，而不是依赖于患有疾病的患者。索伦托疗法 Sorrento 正在开发一种专有的非病毒嵌合抗原受体 (CAR) T 技术，该技术可能会影响 CAR 构建体整合到 T 细胞中的方式。其抗CEA CAR-T在1b期临床试验中显示出良好的临床活性和安全性。武田武田正在免疫肿瘤学领域采取多项举措。它与纪念斯隆凯特琳癌症中心合作开发用于治疗多发性骨髓瘤、急性髓性白血病和其他实体瘤的新型 CAR-T 产品。它正在与 Noile-Immune Biotech 合作将 CAR-T 产品商业化，并获得了 NIB-102和 NIB-103治疗实体瘤适应症的独家许可权。它还行使了 Crescendo Biologics 的选择权，以获得独家的肿瘤靶向 Humabody ®许可，使其能够评估 Humabody ® VHs 以开发新型 CAR-T 疗法。宝生物株式会社在日本，Takara Bio 正在进行针对成人急性淋巴细胞白血病的 CD19 CAR 基因疗法的临床试验。与 NY-ESO-1 siTCRTM 基因治疗项目一样，它正在与我们的合作伙伴 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 合作解决未满足的医疗需求。TC生物制药 TC BioPharm 正在对其主要产品 ImmuniCell ®进行 II / III 期临床研究，该研究用于治疗肾细胞癌、非小细胞肺癌和黑色素瘤患者。它正在使用经过临床验证的 ImmniCell 骨架开发基于专有流程的下一代更安全的 CAR-T 产品。2017年12月，bluebird bio与TC BioPharm宣布达成战略合作，研发用于癌症免疫治疗的γδCAR-T细胞候选产品。Tessa Therapeutics Tessa Therapeutics 是一家临床阶段的细胞治疗公司，专注于针对多种癌症的自体和同种异体疗法。它已经发布了 TT16 临床前研究的“概念验证”数据，TT16 是一种首创的联合免疫疗法，将 CAR-T 细胞疗法和溶瘤腺病毒表达免疫调节分子相结合，用于治疗人类表皮生长因子受体2 (HER2) 阳性实体瘤。Pregene（深圳） Pregene ShenZhen Biotechnology 正在开发一种针对 B 细胞成熟抗原 (BCMA) 的 CAR-T 细胞疗法，用于治疗多发性骨髓瘤。2022年，Pregene 与 CellPoint 建立创新合作伙伴关系，在欧洲和美国开发抗 BCMA CAR-T 细胞疗法。PRG-1801是一种抗BCMA CAR-T疗法，利用人源化单域抗体作为抗原结合域，慢病毒作为载体。慢病毒载体由 Pregene 使用专有的无血清悬浮生产系统生产，具有基因治疗级质量和高转导单位产量。这种 CAR-T 疗法已经在研究者发起的试验和 I/II 期临床试验中显示出强烈的疗效迹象和出色的安全性。除了多发性骨髓瘤，Pregene 还在自身免疫性疾病患者中研究 PRG-1801。2021 年 5 月，Pregene 和 Dr. Reddy's Laboratories 宣布了一项许可协议，据此 Dr Reddy's 获得了PRG-1801 在印度的专有权。ThermoGenesis 控股公司 ThermoGenesis Holdings 正在开发其 CAR-TXpress ™平台，以自动化细胞处理过程中传统上需要的许多手动步骤。它是一个多系统包，为细胞处理、选择、清洗和冷冻保存提供流线型解决方案。该 CAR-TXpress 平台为 CAR-T 和 CAR-NK 疗法的开发提供了一种商业上可行的半自动化细胞制造和控制 (CMC) 解决方案。天津美康天津美康医疗科技有限公司是一项单中心、单臂、开放标签的 1 期研究的发起人，该研究将确定 CD19-CAR-T 细胞在复发或难治性急性 B 细胞淋巴细胞淋巴细胞癌患者中的安全性和有效性白血病（R/R B-ALL）。Timmune 生物技术公司 Timmune 开发了一种名为 TriCAR-T 的创新 CAR-T 技术，用于过继性 T 细胞癌症治疗。Timmune 的 TriCAR-T 利用专有 TriTE 结构的一部分作为多功能结合域。Tmunity Therapeutics, Inc. 2018年， Abzena , plc 与 Tmunity Therapeutics 签署了一项抗体人源化协议，以开发用于治疗实体癌和血液癌的新型嵌合抗原受体 T 细胞（ CAR-T ）疗法。ToolGen 公司 ToolGen, Inc.（KONEX，199800）是一家专门从事基因组编辑的生物技术公司。它正在探索其 CRISPR/cas9 基因编辑平台提高人类 CAR-T 细胞抗肿瘤活性的能力。该公司已经证明，使用该公司的 CRISPR/Cas9 基因编辑平台阻断下调 T 细胞活性的分子途径会导致体外 T 细胞受体信号增加，并在针对小鼠胶质母细胞瘤肿瘤模型。UniCAR疗法 UniCAR Therapy 是癌症免疫疗法的先驱。2018年，UniCAR向中国国家药品监督管理局（NMPA）提交了四份CAR T细胞候选药物作为研究性新药（IND）的申请。公司与一流的血液恶性肿瘤专业医院合作，包括白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤。400 多名患者受益于 UniCAR 的免疫治疗产品，公司拥有 30 多项 CAR T 细胞技术专利。它致力于扩展应用具有增强功效和安全性的下一代 CAR T 细胞疗法。Unum 疗法 Unum Therapeutics 的抗体偶联 T 细胞受体是一种与肿瘤靶向抗体结合的嵌合蛋白。当 ACTR T 细胞被施用于患者体内时，它们通过共同施用癌症特异性抗体来靶向和攻击肿瘤。此前在圣裘德儿童研究医院，该公司的科学创始人 Dario Campana 创造了 CD19 CAR，随后被证明对治疗急性淋巴细胞白血病 (ALL) 患者非常有效。优威尔生物制药 UWELL Biopharma专注于降低CAR-T制造成本并加强与欧美产品的市场细分。该公司正在赞助一项临床研究，旨在评估将抗 CD19慢病毒载体转导的 Welgenaleucel (UWC19) 用于晚期难治性血液恶性肿瘤（包括 DLBCL 和 ALL）患者的安全性和可行性。Vor 生物制药 Vor Biopharma 正在开发工程造血干细胞（eHSC），以及旨在治疗血癌患者的 CAR-T 疗法。它拥有一个建立在 HSC 生物学、基因组工程和 CAR-T 细胞之上的专有平台，该平台有可能保护 HSC 免受靶向治疗，从而能够使用抗体药物偶联物和 CAR-T 等方法，而不会出现移植失败或血细胞减少的风险.Wuhan Sian 截至目前，公司靶向CD19的CAR-T产品已在武汉协和医院完成34项复发难治性急性B淋巴细胞白血病临床试验。完全缓解率达到81%，完成2例异基因CAR-T临床。研究中最长的病例连续缓解了近3年。Xyphos Xyphos 正在开发基于 convertibleCAR ™技术的一流 CAR-T 治疗平台。convertibleCAR 技术基于一种独特的受体-抗体控制系统，该系统由人类 NKG2D 受体/MIC 配体免疫监视通路的蛋白质成分设计而成。通过天然 NKG2D 受体的最小突变和选择性结合突变 NKG2D 的小模块化 MIC 结构域的定向进化，Xyphos 创造了一种惰性 NKG2D CAR（iNKG2D CAR），只能使用双特异性 MIC-抗体融合物（MicAbodies）激活。Yake Biotechnology 上海雅科生物科技发展出的针对B细胞恶性血液肿瘤治疗技术，全人源化CD22 CAR-T细胞治疗技术，截止2019年4月底已完成100余例临床研究。另外，雅科生物科技研发的CD19和CD22 CAR-T细胞治疗技术，序贯回输治疗复发难治性B细胞急性白血病患者，无病生存（LFS）和总体生存率（OS）远高于单靶标CD19或CD22 CAR-T的疗效，而且比其他序贯或“鸡尾酒疗法”的表现也更为优异。 BioHeng 北恒生物成立于2017年，是一家专注于疾病治疗产品开发及商业化的创新型生物医药公司。2021年12月22日，金斯瑞生物与专注于通用型细胞治疗的创新型生物科技公司北恒生物共同宣布，双方就细胞治疗及基因治疗领域关键原材料的开发与生产达成合作，加快通用型细胞治疗商业化进程。2022年北恒生物公布了其自主研发的靶向CD7的通用型CAR-T产品RD13-01治疗T系血液肿瘤的临床研究成果，并在《Cell Research》上发表。北恒生物在新药研发方面共布局了超20款产品。 END 免责声明：本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。 TIS2024第四届免疫细胞疗法与干细胞疗法论坛重磅来袭，详询：王晨 180 1628 8769 戳“阅读原文”立即领取TIS2024论坛限量免费票！

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2024-05-12

·同写意

当一家Biotech执着于“过时”技术

同写意20岁庆！第五届全球生物医药前沿技术大会报名开启！“意”同创新，穿越周期。7月中旬，苏州金鸡湖畔，让我们与“新药写意人”一起为中国医药创新“同写意”！5月初，阿斯利康宣布完成对法国基因疗法公司Cellectis高达1.4亿美元的增值投资，再次将Cellectis带到了众人眼前。如果用一条曲线来描绘Cellectis的发展之路，走势可以说是陡峭的。Cellectis成立于1999年，最初专注于基因编辑技术的开发。通过引入曾经风光一时的第二代基因编辑技术TALEN，研究通用型CAR-T疗法受到追捧。但没两年，CRISPR技术横空出世，风靡整个生物界。TALEN迅速被CRISPR光芒掩盖，而将TALEN作为核心技术的Cellectis不出意外地没落了，一度濒临破产。不过，作为通用型CAR-T细胞研发的先行者，Cellectis又神奇地翻过了崎岖的山头。2015年，Cellectis一款通用型CAR-T产品成功救治一名患白血病的1岁小女孩，患儿获得了CR且5年未复发，引起极大关注。Cellectis绝处逢生，并在当年成功登录美国纳斯达克。好景不长，这款救起Cellectis的产品后继无力，曾经看好它们的公司也在不同程度上“撤退”。2022年，Cellectis带着UCART20x22重新进入业界视野。当年8月，它宣布FDA已批准一项IND申请，以启动对复发或难治性非霍奇金淋巴瘤患者的临床试验，2023年披露的数据非常亮眼，但也没能拯救日渐低迷的市值。自上市以来，Cellectis市值蒸发超过90%。截至5月10日收盘，其市值为2.20亿美元。从二级市场的反应来看，大家显然对Cellectis技术和产品的未来有些担忧，毕竟数据再好，没有一款上市产品是个不争的事实，且通用CAR-T暴露出来的极大的安全风险问题，以及CRISPR技术的“碾压”，无疑给Cellectis施加了多重压力。在获得阿斯利康投资前，Cellectis手上的现金流已经难以支撑公司继续走下去。1一眼定余生Cellectis的核心技术是转录激活子样效应子核酸酶——TALEN（transcription activator-like effector nuclease），也称为第二代基因编辑技术，在2011年引入自爱荷华州立大学和明尼苏达大学。图源：Cellectis官网TALEN技术诞生于2009年，彼时，在第一代基因编辑技术锌指核酸酶技术（ZFN）的垄断和技术局限性下，科学家们在基因编辑领域已经困扰多年。该技术基于一类从转录激活因子样效应物（TALEs）衍生的蛋白质，这种用于基因编辑的核酸酶结构是一种融合蛋白，一部分来自转录激活物类似的特殊效应器TALE，另一部分是可以与II型限制性内切酶的核酸酶域相融合的部分，可以定位在特异的DNA序列上。TALENs结构示意图TALEN具有的高精度和设计简便性，一出现便迅速霸榜基因编辑领域，直接取代了ZFN，收获一众“粉丝”。2011年，Nature Methods将TALEN技术列为年度技术，Science紧随其后，2012年将之列入年度十大科技突破，针对该文的评论更是给予它基因组的巡航导弹技术的美誉。很快，各大生物公司相继推出自己的TALEN产品。Addgene机构出售单个TALEN质粒，Golden Gate拥有TALEN 2.0试剂盒（来自Dan Voytas实验室），Life Technologies可提供定制TALEN——GeneArt Precision TAL。Cellectis的子公司Cellectis Plant Sciences和Cellectis Bioresearch也分别推出了开发农业用途的TALEN，以及出售定制和预制的酶。Cellectis则致力于将TALEN应用到研发通用型CAR-T产品中。但操作繁琐、实用性受限（没有为可能寻找的所有基因序列创造核酸酶，且可能无法做到）和脱靶等问题阻止着TALEN技术的进一步提高，也限制了其应用和推广。更致命的是，CRISPR出现了。拥有诺贝尔奖加成的CRISPR操作简便、周期短、成本低，目前已成为主流的基因编辑工具。被追捧的永远只有第一名，但Cellectis很专一，依然继续在研究TALEN这把“剪刀”。2“通用”难成药去年底，全球首款CRISPR基因编辑疗法Casgevy获得FDA批准治疗镰状细胞病，再次将CRISPR推上流量顶峰。随着CRISPR基因编辑技术的热度越来越高，属于Cellectis的光环也越来越淡。不过Cellectis执着于TALEN的原因也很简单，他看好这项技术在通用型CAR-T中的前景。2015年，在合作产品UCAR-T19（通用CD19 CAR-T）的临床试验中，1岁小女孩Layla Richards被成功救治，Cellectis因此收获了无数鲜花和掌声，也肯定了自己的努力方向。但短暂的流量过后，Cellectis陷入了长久的沉寂。之后的时间里，这家公司的通用型CAR-T频繁爆出严重的安全事件，3年内经历了2次“死亡危机”。2017年，在Cellectis针对母细胞浆样树突状细胞瘤和急性髓细胞性白血病患者开展的I期临床试验中，一名患者在接受UCRAT123治疗的第8天经历了5级CRS和4级CLS（毛细血管渗漏综合征），并在第9天死亡。第二次的死亡事件发生在2020年，另一款通用型CAR-T（UCAR-TCS1A）的临床试验中。一名多发性骨髓瘤患者接输注UCAR-T CS1A出现CRS，并在治疗25天后死于心脏骤停。通用型CAR-T的安全性问题并不是个例，除了Cellectis之外，Allogene、CRISPR Therapeutics等头部通用型CAR-T企业也经历了不同程度的安全性事件。2022年，来自Celyad Oncology的一款同种异体CAR-T疗法CYAD-101-002的Ib期临床试验收到了两起死亡案例报告，决定自愿暂停临床试验。2021年，一位患者在接受Allogene旗下的同种异体CAR-T候选药物ALLO-501A治疗后，出现1级CRS和2级ICANS两种不良反应，在为评估全血细胞减少症而进行的骨髓活检中检测到了染色体异常，这一现象或许会导致患者发生癌症风险。刚声名鹊起的CRISPR Therapeutics也未能幸免。2020年，一位患者在接受其通用型CAR-T细胞疗法CTX110治疗52天后死亡。当然，也不都是坏消息。2022年底，来自Atara的Ebvallo （tabelecleucel）获EC批准在欧盟上市。作为全球唯一一款UCAR-T疗法，Ebvallo还是带给了业界不少信心。3合作焕发新生？Cellectis如今的股价已经跌到地板，阿斯利康增持之前，现金流也已捉襟见肘。与略显窘迫的现状不同的是，这家法国公司也曾是业界眼中的“香饽饽”。在UCART19成功救治白血病女孩的前一年，施维雅（Servier）和辉瑞就对这家法国生物技术公司抛出橄榄枝，分别用1000万美元、8000万美元的预付款开始了一段相伴之路。辉瑞更在后来收购了Cellectis少部分股份，并在2015年初被传闻考虑收购该公司。值得一提的是，与Cellectis合作开发通用型实体瘤的Allogene，在当时也拥有一部分开发和商业化UCART19的独家权利。不过，UCART19的成果表现有限，施维雅更是于2022年直接退出了该项目。在癌症患者中，CAR-T细胞疗法有严重的副作用，可能导致致命的CRS和神经毒性。但在自身免疫性疾病中，这些似乎是可管理的。去年底，Nature报告了CAR-T治疗自身免疫性疾病取得的突破。根据美国血液学会会议上公布的数据，CAR-T疗法让15名患有自身免疫性疾病的患者重获新生。阿斯利康也许正是看中了Cellectis技术在自身免疫性疾病中的可能性。此番布局CAR-T赛道，从Cellectis角度来说，Baird分析师Jack Allen的评价是“交易的完成是积极的”，因为这至少维持Cellectis运营到2026年。Cellectis也不需要使用自己的资金来开发交易中涉及的药物。早在2023年11月，Cellectis就与阿斯利康达成合作协议，得到后者2.45亿美元投资。当时Cellectis的股票大涨约180%。此次阿斯利康的增资之后，Cellectis一共交出了44%的股份，30%的投票权以及两个董事会席位。目前，Cellectis有三个全资拥有的CAR-T候选项目正在针对血癌进行临床开发，预计2024年将分享每个项目的最新数据。Cellectis的目标是确定针对CD22和CD20xCD22的CAR-T细胞疗法的二期推荐剂量，并分享其CD123资产的双剂量数据。Cellectis CAR-T疗法在研管线，图源：Cellectis官网自免之外，Cellectis也在寻找新的化合机会。2021年，Cellectis和Cytovia Therapeutics两次宣布合作，用于开发TALEN基因编辑的iPSC衍生NK细胞（iNK）和CAR-NK细胞，以最大限度地降低脱靶效应的风险并释放NK细胞的全部潜力，进行细胞治疗。这家法国企业成立的时间不短，但一直在大幅的起落之间穿行，前路依然扑朔迷离，期待他的坚守能够换来成功。参考文献：1、AstraZeneca ups stake in Cellectis in latest cell therapy bet；biopharmadive2、阿斯利康“搭救”通用CAR-T先驱；药渡3、基因编辑III TALENs；万悟Ethereal4、基因组编辑三大利器：TALEN、ZFN和CRISPR/Cas；癌图腾5、Nature报告：“一切都消失了！”CAR-T治疗红斑狼疮、重症肌无力等自身免疫性疾病取得突破性效果更多优质内容，欢迎关注↓↓↓

细胞疗法临床申请免疫疗法基因疗法

100 项与 ALLO-501 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
血液肿瘤	临床2期	法国	Servier Group	2022-01-30
血液肿瘤	临床2期	法国	Cellectis SA	2022-01-30
血液肿瘤	临床2期	法国	Allogene Therapeutics, Inc.	2022-01-30
弥漫性大B细胞淋巴瘤	临床2期	-	Allogene Therapeutics, Inc.	-
淋巴细胞白血病	临床1期	西班牙	Institut de Recherches Intern Servier	2021-03-10
大B细胞淋巴瘤	临床1期	美国	Allogene Therapeutics, Inc.	2019-05-01
难治性滤泡性淋巴瘤	临床1期	美国	Allogene Therapeutics, Inc.	2019-05-01
CD19阳性B细胞急性淋巴细胞白血病	临床1期	美国	Institut de Recherches Intern Servier	2016-08-01
CD19阳性B细胞急性淋巴细胞白血病	临床1期	美国	Adir SRL	2016-08-01
CD19阳性B细胞急性淋巴细胞白血病	临床1期	日本	Adir SRL	2016-08-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03939026 (ALPHA2, ICML2023)	临床1期	大B细胞淋巴瘤 anti-CD19	33	ALLO-501/501A	餘積餘積齋鏇窪鏇壓蓋(鏇憲範蓋憲網糧製觸鏇) = 鹽鹽鏇艱鑰鬱顧簾衊憲網顧範餘衊衊糧淵製壓 (遞鏇築築醖淵選艱構構 ) 更多	积极	2023-06-09
NCT04416984 \| NCT03939026 (ALPHA2, ASCO2023) 人工标引	临床1期	复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤	12	ALLO-501 or ALLO-501A+fludarabine+cyclophosphamide+ALLO-647	繭鹹壓餘鏇膚願範鏇選(築範鹹築範製糧範衊鹽) = 積憲鬱願窪遞網襯遞廠選蓋製積顧簾鏇膚簾築 (鏇廠鹹鹽艱顧願鹹鬱鬱 ) 更多	积极	2023-05-26
NCT02746952 (CALM, Pubmed)	临床1期	难治性 B 细胞急性淋巴细胞白血病	25	UCART19	膚築製鏇淵夢壓簾壓窪(願窪糧窪淵製憲顧鏇鹹) = 鏇糧構齋鏇膚蓋憲鹽顧襯壓鹽餘艱鹹壓願壓鹹 (窪簾繭構顧選獵積淵齋, 28 ~ 69)	积极	2022-10-10
NCT03939026 (ALPHA, ASH2021) 人工标引	临床1期	复发性非霍奇金淋巴瘤三线	46	Fludarabine +Cyclophosphamide+ALLO-501+ALLO 647	廠獵築夢積網鬱鹽淵艱(築衊襯夢淵範範範衊鹽) = 積淵願膚艱網鹹蓋獵願鹽蓋淵獵鬱鹽構範繭鏇 (選壓構艱壓憲齋鏇選築 ) 更多	积极	2021-11-05
NCT03939026 (ALPHA, ASH2021) 人工标引	临床1期	复发性非霍奇金淋巴瘤三线	46	Fludarabine +Cyclophosphamide+ALLO-501+ALLO 647 (mITT population)	夢範憲繭選襯醖獵築顧(鬱鹽顧遞鏇蓋鏇製繭網) = 鹽網夢窪廠淵衊顧膚鹽築築淵積範範鹽窪選醖 (選範鏇夢膚鑰遞窪築繭 ) 更多	积极	2021-11-05
NCT02808442 (ASH2017) 人工标引	临床1期	难治性 B 细胞急性淋巴细胞白血病 CD19 Positive	5	UCART-19	築憲獵醖淵獵醖廠衊繭(蓋艱壓憲蓋餘築選繭願) = CRS symptoms (All pts)；Acute skin GvHD (2 pts)；neutropenia (All pts) 顧膚淵簾鏇鬱蓋獵觸築 (觸鹽艱鑰壓艱簾衊築艱 )	积极	2017-12-07
NCT02746952 (CALM, ASH2017) 人工标引	临床1期	难治性 B 细胞急性淋巴细胞白血病 CD19 Positive	6	UCART-19	壓餘範築齋構糧顧夢選(鬱膚觸餘鏇鏇膚憲襯壓) = CRS G4 網願選繭鬱餘築觸範艱 (鏇衊蓋積襯夢構遞鏇膚 ) 更多	积极	2017-12-07