ALLO-501

☝点击关注大松树，获取一手深度分析☝ 天风证券医药团队 杨松/曹文清 如您需要完整版报告，可联系天风证券医药团队或您对口销售 报告摘要 血液瘤CAR-T泽沃基奥仑赛率先商业化落地，为公司发展提供动力 科济药业在血液瘤CAR-T领域率先实现产业化突破。公司自主研发的泽沃基奥仑赛注射液（赛恺泽，CT053）靶向BCMA，用于R/R MM治疗，于2024年2月获NMPA批准上市，成为中国首批获批的 BCMA 靶点CAR-T药物之一，标志着公司从研发向商业化的成功跨越。在R/R MM患者中，71.6%患者达sCR/CR。安全性方面，总体耐受性良好，3级及以上CRS发生率仅6.9%，无≥3级ICANS及严重神经毒性事件。 公司已与华东医药建立深度合作。华东医药已组建独立专业、全方位的商业化团队全面推广赛恺泽，2025年上半年，赛恺泽完成认证及备案的医疗机构覆盖全国20多个省市，公司共计从华东医药获得111份有效订单。 实体瘤管线加速兑现，CT041成为全球首款申报上市的实体瘤CAR-T 公司布局实体瘤赛道，核心产品为靶向 CLDN18.2的舒瑞基奥仑赛注射液（CT041），用于G/GEJA等CLDN18.2阳性消化道肿瘤。CT041关于CLDN 18.2 G/GEJA的3L治疗适应症的NDA于2025年6月正式获得NMPA受理，是全球首个进入NDA阶段的实体瘤CAR-T 产品。 临床数据显示，该药在多种实体瘤尤其在胃癌后线治疗领域表现优异，II期临床达到主要终点。在ASCO 2025公布的研究中，相较于接受TPC治疗的患者，CT041在入组的所有至少二线治疗失败的CLDN18.2阳性G/GEJC患者中显著改善PFS（mPFS 3.25 vs 1.77 个月，HR = 0.366），同时展现了OS获益趋势（7.92 vs 5.49 个月,HR 0.693，单侧p=0.0416）。在实际接受输注的患者中，CT041和TPC的mPFS分别为4.37个月 vs 1.84个月，HR为0.304，mOS为8.61个月 vs 5.49个月，HR为0.601。 通用型CAR-T平台THANK-u Plus®加速推进，CT0596疗效信号积极 在自体CAR-T商业化取得里程碑式成果后，公司同步布局通用型CAR-T技术平台 THANK-u Plus®，致力于实现细胞治疗的标准化和批量化生产。该平台通过优化NKG2A调控机制，使CAR-T在不同免疫环境下仍具持续扩增能力，显著改善了异体细胞治疗中的免疫排斥问题。基于此平台开发了核心产品靶向BCMA的CT0596，已于2025年12月向NMPA提交CT0596的两项IND申请，以分别启动治疗R/R MM及pPCL的Ib/II期临床试验；靶向CD19/CD20的CT1190B正在开展R/R B-NHL的IIT临床试验。 CT0596在2025 ASH上公布的关于R/R MM的IIT试验结果显示，截至2025年8月31日，在8例可评估疗效人群中，中位随访时间为4.14个月，6例患者达到PR及以上疗效，其中3例达到CR/sCR（均属于全剂量清淋的患者），1例达到VGPR，2例达到PR。全剂量清淋的6例患者在治疗第4周达到MRD阴性。01号患者截至第8个月仍持续达到sCR且MRD阴性。CT0596安全性可控。4例患者出现1级CRS，无2级及以上CRS发生。未观察到ICANS或GVHD。未观察到剂量限制性毒性、治疗中断或死亡事件。 此外，公司在In vivo CAR-T方面也有管线储备，其自研的慢病毒载体的VivoCV平台具有优异的T细胞转导能力和靶向特异性，基于此开发了靶向CD19/CD20的In vivo CAR-T，在小鼠模型中显示其能显著抑制小鼠体内B细胞淋巴瘤的生长。 目录 正文 1. 科济药业：细胞治疗领域的创新引领者  科济药业控股有限公司成立于2014年，是一家专注于细胞治疗领域的生物制药企业，致力于开发创新的细胞疗法，攻克癌症等重大疾病难题。公司的核心竞争优势在于其前沿的细胞治疗研发能力和丰富的产品管线，是全球领先的CAR-T细胞治疗研发企业之一。  1.1. 深耕创新研发，加速临床转化  持续聚焦创新研发，稳步拓展临床应用。2017年，科济药业启动全球首个针对胃癌/胃食管结合部癌的Claudin18.2 CAR-T临床试验，并提交GPC3CAR-T的IND。2021 年，公司在港交所主板成功上市。2024年，CT011获国家药品监督管理局 IND 批准，用于治疗肝细胞癌（辅助）；国家药品监督管理局批准赛恺泽®（泽沃基奥仑赛注射液）新药上市申请，目前该产品已惠及复发或难治性多发性骨髓瘤患者。并且公司在研产品管线也在持续推进，于2024年成功开发了通用型THANK-uPlus®平台，基于此平台开发了多个CAR-T 产品，其中通用型BCMACAR-T（CT0596）已于2025年披露早期临床试验数据，疗效优秀，有望为更多癌症患者带来新的治疗选择。此外，公司的Claudin18.2CAR-T关于Claudin 18.2+ G/GEJA 3L治疗的上市申请于2025年6月获得NMPA受理。 1.2. 管理层专业领航，股权结构稳健支撑  核心管理层实力强劲，兼具深厚专业背景与国际化视野。李宗海博士作为联合创始人、董事会主席、首席执行官兼首席科学官，在癌症创新疗法研发领域造诣颇深，曾在高校、科研机构及企业任职，积累了丰富的科研与管理经验，引领公司战略方向与核心技术研发。王华茂博士作为联合创始人、首席运营官，拥有扎实的学术背景和多年企业运营管理经验，负责公司的整体运营事务，保障业务高效运转。业务发展与战略规划副总裁臧鹏博士，拥有深厚的学术背景和多领域工作经验，负责公司业务拓展与战略规划，为公司长远发展谋篇布局。 股权架构清晰。益杰生物技术控股有限公司等多方主体合理布局，其中益杰生物技术控股有限公司持股34.40%，在股权结构中起到关键支撑作用，其中益杰生物69%的股份由公司联合创始人李宗海100%持股的公司CARTBiotechLimited持有、10.20%的股份由郭炳森先生100%持股的公司RedelleHoldingLimited持有、10.00%的股份由王华茂博士全资持股的HeXiHoldings Limited 持有、10.00%的股份由郭华清先生全资持股的Candock Holdings Limited 持有、剩余 0.80%的股份由陈海鸥先生全资拥有的AccureBiotech Limited 持有。此外，仪德控股有限公司持股 1.54%、泉州市鼎沃创丰投资中心（有限合伙）持股 0.96%。郭华清先生和公司的早期研发副总蒋华是公司的实益拥有人，蒋华持股0.59%。 1.3 管线覆盖多元靶点，技术突破引领行业前沿  拥有全球权益、有竞争力的产品管线。科济药业作为专注于CAR-T细胞疗法创新的生物制药企业，已构建起覆盖血液肿瘤与实体瘤的差异化管线矩阵。公司现拥有10款CAR-T管线产品，包含4款自体CAR-T和6款通用型CAR-T，均为自主研发且拥有全球权益，候选产品靶向BCMA、Claudin18.2、GPC3、GPRC5D等全球热门靶点，适应症涵盖多发性骨髓瘤、胃癌、胰腺癌、肝细胞癌等高发癌种。自体产品中，全人源BCMA自体CAR-T细胞产品赛恺泽®（泽沃基奥仑赛注射液）已在中国获批上市。公司的Claudin18.2自体人源化CAR-T 产品舒瑞基奥仑赛注射液（CT041）是全球第一款递交新药上市申请的实体瘤CAR-T 产品。除自体产品外，科济药业还在推进多款差异化的通用型CAR-T细胞产品开发，形成“上市产品支撑短期业绩、临床中后期管线驱动中期增长、早期技术储备布局长期潜力”的梯度发展格局。 自体CAR-T疗法进展亮眼。自2014年成立以来，科济药业通过持续创新和技术进步应对CAR-T 疗法的重大挑战。2024年2月，靶向于BCMA的赛恺泽®正式在中国获批上市，作为在中国大陆地区商业化的首款产品，科济与华东医药就中国大陆地区商业化赛恺泽®签订独家权利协议；靶向 GPRC5D 的自体CAR-T细胞治疗产品CT071，通过CARcelerate® 平台将制造时间缩至30 小时左右；舒瑞基奥仑赛注射液是全球潜在同类首创、靶向Claudin18.2 蛋白的自体 CAR-T 细胞产品，中国胃癌（3线+）II期临床试验达到主要终点，且用于治疗Claudin18.2 表达阳性、至少二线治疗失败的晚期胃/食管胃结合部腺癌（G/GEJA）患者的NDA已于2025年6月获得NMPA受理，是全球第一款递交实体瘤NDA的产品。 通用型 CAR-T 疗法将显著降低成本。通用型CAR-T是从健康供者体内采集T细胞，并在体外通过基因工程技术改造后大规模扩增，制备成现货型的细胞药物。由于通用型 CART细胞是由第三方健康供体的T细胞工程化而成，因此可以精心挑选供体以确保细胞的高效性，制备成功率高。并且在异体环境中，这些细胞可以在被输注给多个患者之前进行充分的生产、配制和质量控制。因此通用型CAR-T可以实现规模化和标准化的批量生产，相较于自体型CAR-T，能显著缩短制备周期并降低生产成本。  目前科济药业已完成了升级版的THANK-uPlus®平台，以克服NKG2A表达水平对疗效可能的影响。在不同NKG2A表达水平NK细胞的存在下，THANK-uPlus®均可持续扩增，并且扩增水平较THANK-uCAR®显著提升。公司之前主要采用THANK-uCAR®技术来开发CAR-T 疗法，该技术通过将一种识别NK细胞表面蛋白-NKG2A的CAR装载到同种异体CAR-T 细胞中，以阻止宿主NK细胞的攻击。公司数据显示，在NK细胞存在的情况下，THANK-u CAR T 细胞比TCR/B2M双敲除同种异体T细胞能更好地存活和增殖。 2. 商业化兑现加强：用于治疗实体瘤的自体型CAR-T药物已申报上市  2.1. 舒瑞基奥仑赛：已申报上市，开辟CLDN18.2靶点CART药物治疗新路径  CLDN18.2 是紧密连接蛋白，在正常胃黏膜低表达，维持相关生理功能。在胃癌等实体瘤中，其异常高表达，成为免疫治疗关键靶点。CAR-T疗法通过基因工程，将识别CLDN18.2的CAR基因导入患者T细胞，体外扩增后回输。改造T细胞精准结合肿瘤细胞。释放毒物质杀伤肿瘤，靶向性强，减少对正常组织损伤，为实体瘤治疗开拓新路。 舒瑞基奥仑赛研发进度领先，上市申请已经获得NMPA受理。2025年6月，舒瑞基奥仑赛的上市申请获得NMPA受理，适应症为Claudin18.2表达阳性、至少二线治疗失败的晚期胃/食管胃结合部腺癌（G/GEJA）患者。目前有10余款药物在中国内地进入临床试验阶段，其中多数药物处于临床I期阶段，仅舒瑞基奥仑赛开展了I/II期临床研究。CLDN18.2CAR-T药物的适应症主要聚焦于胰腺癌、胃癌等实体瘤领域。舒瑞基奥仑赛在胰腺癌、胃癌、实体瘤、胃肠道肿瘤、胆道癌、肠癌方面开展了临床I/II期研究，境外在胰腺癌、胃癌方面处于临床I/II期研究。 ADC 药物由单克隆抗体、细胞毒性小分子药物（有效载荷）以及抗体-药物连接子三部分组成。针对 CLDN18.2 靶点的 ADC 药物，其单克隆抗体可特异性结合肿瘤细胞表面的CLDN18.2 蛋白，通过内吞作用进入肿瘤细胞，释放出细胞毒性药物，从而达到杀死肿瘤细胞的目的。  多款CLDN18.2 ADC已在胃癌适应症上进入III期临床阶段。多数药物围绕胃癌、胰腺癌等实体瘤领域展开临床试验。目前共有5款药物在中国内地进入III期临床试验阶段，III期适应症均包括胃癌；其中乐普生物的CMG901和信达生物制药的IBI343已在境外开展III期临床。恒瑞已有偿许可自研SHR-A1904 给MerckHealthcare，后者获海外开发等独家权及大陆共商选择权。乐普与康诺亚合资的 KYM 有偿许可 CMG901 给阿斯利康，后者获研究等全球独家许可权。 单克隆抗体药物是指由单个B细胞克隆产生的高度均一、仅针对某一特定抗原表达的抗体。针对CLDN18.2靶点的单抗药物，能结合肿瘤细胞表面的 CLDN18.2蛋白，激活免疫系统攻击肿瘤细胞，引发抗体依赖性细胞毒性和补体依赖性细胞毒性效应，从而抑制肿瘤生长。  多款CLDN18.2 单抗已在胃癌适应症上进入III期临床阶段。多数药物围绕胃癌、胰腺癌等实体瘤领域进行临床试验。佐妥昔单抗于2024年3月在日本以胃癌适应症获批上市，并随后于2024年10月、12月在美国和中国内地以同适应症获批上市，同时，还在中国内地和境外开展了关于胰腺癌的II期临床试验。此外，还有明济生物的FG-M108、北京奥赛康药业的ASKB589、创胜医药的Osemitamab这3款药物在中国内地进入III期临床试验阶段，适应症均为胃癌。 舒瑞基奥仑赛在癌症治疗领域正积极开展临床试验研究。试验开展地区广泛，涵盖中国内地、美国及加拿大等地。在试验设计方面，对照组用药选择多样，包括阿帕替尼、PD-1单抗等，试验组则采用舒瑞基奥仑赛单药或联合PD-1单抗、化疗等不同方案。  主要终点涉及安全性、耐受性、最大耐受剂量（MTD）、推荐的2期剂量（RP2D）、平均最大剂量（MAD）、客观缓解率（ORR）以及无进展生存期（PFS）等，这些指标全方位评估药物在不同癌种治疗中的效果及安全性，为其临床应用提供关键依据。 CT041在CLDN18.2阳性二线及以上的转移性胰腺癌患者中，展现出可接受的安全性和良好的治疗前景。在舒瑞基奥仑赛的两项多中心、开放标签的I/Ib期临床试验的汇总分析结果显示，两项试验共入组24例晚期胰腺癌患者，其中5例患者（20.8%）既往接受过一线治疗，19例患者（79.2%）既往接受过至少二线治疗。截至2023年2月1日，自CT041首次输注的中位随访时间为17.3个月。细胞因子释放综合征（CRS）和胃肠道相关不良事件通常为1-2级。在疗效方面，24例患者中有12例观察到肿瘤靶病灶不同程度缩小，总体ORR为16.7%，DCR为70.8%，临床获益率（CR/PR+SD≥4个月）为37.5%。mDoR为9.5个月。mPFS为3.3个月，mOS为10.0个月。在获得PR/SD的患者中，mPFS（6.0vs1.0个月，P<0.001）和mOS（17.6vs4.0个月，P<0.001）均较PD患者显著延长。 舒瑞基奥仑赛有望作为PDAC（胰腺导管腺癌）患者的辅助治疗疗法。其在2025ESMO上公布的Ib期临床试验数据显示，在已接受根治性（R0 或 R1）切除，辅助化疗 3 个月后CA19-9 升高且无复发证据的6名CLDN18.2 阳性PDAC患者中，辅助化疗后输注250×106的舒瑞基奥仑赛，输注后中位随访时间为 6.05 个月，未达到中位DFS和中位OS。只有一名患者出现疾病复发，而其他患者仍处于无病状态。手术后的 9 个月 DFS 率为 83.3%（95%CI：27.3%，97.5%）。值得注意的是，一名输注后完成 52 周随访的患者仍未复发。此外，5人（83.3%）在输注后 CA19-9 水平显著下降，降低幅度在51.3%至96.1%之间。所有患者在第一次输注后都出现CRS（1 级或 2 级）。  舒瑞基奥仑赛的GC/GEJ适应症II期临床达到主要终点。公司的自体型Claudin18.2CAR-T舒瑞基奥仑赛（CT041）于2025ASCO上公布了其G/GECJ3L+的II期临床试验主要结果，在CLDN18.2 表达阳性、至少二线治疗失败的G/GEJC患者中，舒瑞基奥仑赛对比标准治疗可显著改善PFS，并展现出有临床意义的OS获益，同时具有可控的安全性特征。 在ITT（104vs 52）人群中，基于IRC评价，CT041较标准治疗可显著延长PFS（mPFS3.25个月vs1.77个月；HR0.366，p<0.0001），达到本试验的主要终点。 同时在多个影响因素的影响下，OS仍显示出明显的获益趋势（mOS7.92个月 vs5.49个月；95%CI：0.457，1.051；HR 0.693，单侧 p=0.0416） 影响试验结果的因素如下。首先，在CT041组中，有16例患者未能接受细胞输注，因此在剔除了这一影响因素的mITT人群（88vs48)中，CT041的临床获益更加明显。CT041和TPC的mPFS分别为4.37个月 vs1.84个月，HR为0.304（95%CI：0.195-0.474），mOS为8.61 个月 vs5.49个月，HR为0.601（95%CI：0385-0.939）。 其次，TPC组中有42%（20/48）患者在接受标准治疗后又接受了舒瑞基奥仑赛输注，两组所有接受的舒瑞基奥仑赛的108例受试者的mOS达到9.17个月（而TPC组未使用CT041治疗者mOS仅3.98个月），采用RPSFT模型校正分析，舒瑞基奥仑赛组中位OS为TPC组的1.81-2.06 倍，在 mITT人群中，试验组和对照组的mOS分别为8.61和4.17个月，HR 为0.372。 从国内外多个试验披露的数据来看，舒瑞基奥仑赛在胃癌适应症上的表现均较优。需要注意的是，自体CAR-T产品在随机对照试验（RCT）中相较于单臂试验，其疗效评估存在差异并面临明显挑战：在单臂试验中，疗效评估的基线通常为清淋前影像，首次肿瘤评估为CAR-T输注后影像与清淋前影像的对比，因此能够较为直观地反映实际治疗效果；而在RCT试验中，两组均以随机前影像作为基线，在随机至清淋前期间，约半数以上患者的肿瘤负荷会进一步加重，首次肿瘤评估则为CAR-T输注后影像与随机前影像的对比。此外，由于CAR-T 细胞生产需要一定时间，部分CAR-T组患者在等待过程中因疾病进展等原因实际上未能接受CAR-T细胞输注，但该部分患者仍被纳入疗效分析范围，从而往往导致CAR-T的实际疗效被低估。 舒瑞基奥仑赛本次申报上市的适应症是CLDN18.2+G/GEJA3L患者，但舒瑞基奥仑赛也有望用于更早线或更早的疾病阶段，为更广泛的患者群体提供更好的治愈机会。CAR-T疗法在清除循环肿瘤细胞（CTCs）和微小转移灶方面具有四大优势：1）更易触达肿瘤：在低疾病负担和低侵袭性阶段实施治疗，CAR-T细胞更容易渗透至肿瘤组织，从而提升杀伤效率；2）免疫系统条件更佳：患者的T细胞质量较好，免疫功能相对完整，有助于产生更持久的缓解反应；3）具有有利的肿瘤微环境（TME）：细胞外基质（ECM）及正常成纤维细胞受到的肿瘤抑制影响较小，为CAR-T细胞的扩增和持续作用提供了良好环境；4）耐受性更好：低病负状态下CRS程度更轻，患者造血功能和器官功能维持较好，整体安全性更高。  舒瑞基奥仑赛用在4例具有靶病灶的胃癌患者中，用于一线治疗后的序贯治疗，ORR达100%，TTR 为 4周。1例NN患者病情稳定维持超过15个月。2例患者在输注舒瑞基奥仑赛后接受了手术切除，实现长期生存，截至目前仍存活，总生存期均超过40个月。 此外，公司还基于舒瑞基奥仑赛改造得到了下一代Claudin18.2CAR-T（ArmoredCAR-T），该药物在胃癌模型中展现出更强的疗效。 2.2. 泽沃基奥仑赛：携手华东医药推进商业化进展，提供MM治疗新选择  多发性骨髓瘤（MultipleMyeloma，MM）是血液系统的第二大常见恶性肿瘤，约占血液系统恶性肿瘤的 10%。据截至2020年数据统计，中国多发性骨髓瘤发病率为 1.6/10万 ，死亡人数为 146554 。2024 年，泽沃基奥仑赛等多款以 BCMA 为靶点的药物获批上市，其主要适应症为多发性骨髓瘤。  泽沃基奥仑赛研发进度属于国内第一梯队。目前，已上市的BCMACAR-T适应症主要覆盖多发性骨髓瘤患者。国内 BCMA 靶点药物研发呈现多阶段推进态势，共有10款药物进入II 期及以上临床试验阶段。其中泽沃基奥仑赛、伊基奥仑赛、西达基奥仑赛三款BCMACAR-T 药物获批上市，均用于治疗多发性骨髓瘤。 2.3. 战略合作赋能，产品优势引领肿瘤治疗新突破  科济药业拥有深厚研发经验与显著技术优势。2024年2月23日，国家药品监督管理局批准泽沃基奥仑赛新药上市，用于治疗R/RMM 成人患者。泽沃基奥仑赛注射液作为其核心产品，是一款靶向 B 细胞成熟抗原（BCMA）的自体CAR-T细胞疗法，技术创新独特，通过慢病毒载体导入全人源 BCMA 特异性单链可变片段等关键结构域，赋予 T 细胞精准杀伤多发性骨髓瘤细胞能力。泽沃基奥仑赛疗效和安全性双优。泽沃基奥仑赛注射液在II期临床试验（LummicarStudy1）中疗效与安全性俱佳。试验纳入102例复杂特征的复发或难治性多发性骨髓瘤（R/RMM）患者，治疗线数中位数4线，超80%患者对两种以上药物耐药等。截至2023年10月25日，ORR高达 92.2%，71.6%患者达严格意义完全缓解（sCR）或完全缓解（CR）且缓解加深。安全性方面，总体耐受性良好，3级及以上CRS发生率仅6.9%，无≥3 级ICANS及严重神经毒性事件，仅1例因相关肺炎死亡。 泽沃基奥仑赛在基线较差的患者中仍显示出优秀疗效。BCMACAR-T产品的临床疗效通常会受ISSIII期和高危细胞遗传学的影响。尽管泽沃基奥仑赛关键Ⅱ期研究纳入较高比例的ISSIII期和伴高危细胞遗传学的患者，其依旧显示出具有竞争力的有效性。 华东医药与科济药业合作源于对泽沃基奥仑赛注射液市场潜力的高度认可。华东医药作为国内领先综合性药企，行业积累深厚、销售网络广泛。依协议，华东医药将支付2亿人民币的首付款，以及最高不超过10.25亿人民币的注册及销售里程碑付款。合作后，华东医药迅速组建商业化团队，推进泽沃基奥仑赛市场推广。华东医药快速构建集市场准入、医学服务、物流管理于一体的全方位商业化平台，覆盖医院认证、DTP 药房布局等环节，为泽沃基奥仑赛市场推广夯实基础。2025年上半年，泽沃基奥仑赛完成认证及备案的医疗机构覆盖全国20多个省市的100余家医疗机构，科济药业共计从商业化合作伙伴华东医药获得111份有效订单。  3. 通用型CAR-T技术平台打开估值想象空间：平台升级持续优化临床疗效，期待迭代产品临床疗效提升  3.1. 通用型CAR-T技术难点主要是人体免疫系统对CART细胞的排斥，产业持续突破  通用型CAR-T有望突破现有的自体型CAR-T成本过高、制造失败等瓶颈问题。截止2025年2月底，全球共有13款CAR-T上市，均为自体型CAR-T，而自体型CAR-T存在生产成本高、产品质量不稳定、细胞产品被恶性细胞污染、制造失败（尤其是在接受过大量治疗的患者中）以及制造时间过长导致随后的治疗延迟等问题。解决这些障碍的潜在方法是使用由健康供体生产的同种异体CART 细胞，即通用型CAR-T。通用型CAR-T细胞疗法是指从健康捐献者体内分离提取T细胞，通过基因编辑或非基因编辑改造和体外扩增后，最后可输入多位患者体内的疗法。其优势在于成本低、可随时使用。 GVHD是通用型 CART 细胞疗法的难题之一。首先，通用型CAR-T容易引发移植物抗宿主病（GVHD）。GVHD是种可能危及生命的并发症，表现为组织炎症，分为影响皮肤、胃肠道和肝脏的急性GVHD，以及可能涉及任何器官系统包括眼睛、口腔、关节和生殖器官纤维化的慢性GVHD。GVHD 发生的机制是具有免疫活性的供体T 细胞识别受体抗原为“异物”并触发免疫反应，导致受体组织的破坏。而在通用型CAR-T细胞疗法中，因为αβT 细胞占T细胞总数95％以上，而αβT细胞仅在人类白细胞抗原（HLA/MHC）背景下通过其TCR识别抗原，HLA可分为HLAI类分子和HLAII类分子，而供体和受体的 HLA 通常存在差异，因此容易引发移植物抗宿主病（GVHD） HvG 是通用型CAR-T细胞疗法面临的另一大难题，相较GVHD更难克服。同种异基因CAR-T细胞表面的MHC，诱发宿主TCR识别，引起免疫排斥，也称宿主抗移植物反应（HvG），限制其扩增和持久性，从而降低抗肿瘤疗效。此外，为了提高 CART 细胞的植入、长期存活和治疗效果，通常需要进行淋巴耗竭性预处理。同种异体CAR-T细胞可重复给药，是其相较于自体CAR-T细胞的优势之一，但这也意味它需要重复的预处理方案来抑制宿主的免疫系统，这会导致一些毒性并伴有感染的风险。此外，也可能会增加免疫反应的风险，特别是体液免疫系统，可能会导致在未来的给药中快速出现抗体介导的CAR-T细胞排斥。 为减少GVHD发生，目前的策略主要分为三类：1）基因编辑，如TCR 删除去除 CAR-T 细胞上的 TCR，避免其与宿主 HLA 结合。2）使用non-αβ T 细胞，如 γδT 细胞，因其不依赖 HLA 识别抗原，可降低 GVHD 风险；病毒特异性 T 细胞（VST），专门针对病毒感染，减少对宿主组织的攻击；或 不变型 NKT 细胞（iNKT），其 TCR 识别非典型抗原，不依赖 HLA 呈递，也有助于减少 GVHD。3）使用来自其他细胞群的T细胞，如 T 细胞前体，可在宿主体内适应环境，降低免疫排斥；脐带血（UCB）细胞，其低免疫原性有助于减少 GVHD；或宿主 MHC 受限 TCR 修饰的 T 细胞，优化 HLA 兼容性。  为克服HVG，可通过基因编辑（HLAI/II 删除）降低供体 CAR-T 细胞的免疫原性，或采用基因编辑和宿主淋巴清除的办法，即敲除CD52 基因或使用抗CD52 单抗如Alemtuzumab 进行预处理清除宿主 T 细胞，同时使 CAR-T 细胞免疫逃避。此外，还可利用 iPSC 细胞库 生成 CAR-T 细胞，减少 HLA 相关的免疫排斥，提高治疗耐受性。 目前针对HVG副作用的改善仍在突破中，暂未形成固定的路径。由于人体免疫系统的复杂和精巧，多家生物科技公司通过多种路径去尝试解决HVG问题，也取得了初步的成果。我们从通俗的角度梳理了现在主要的解决HVG的思路和成果。同时也基于此，我们认为通用型平台搭建和升级迭代的经验在此赛道的竞争中是核心优势。 多家细胞治疗公司在同种异体TCR-T平台上的核心工程化策略主要可以分为三类，一类路径以HLA-I/II敲除为主（如科济、北恒、SANA），并通过NKG2A/NKibinder、CD47等手段降低 NK 细胞介导的清除；另一类以B2M敲除或结合HLA-E来规避宿主免疫识别（如Poseida、CRISPR Therapeutics），且可能需要 HLA 配型（如Caribou）；同时也有公司加入PD-1 KO、PD-L1 ECD 等免疫检查点相关改造（如 Caribou、邦耀）。此外，Allogene 采用 CD52KO 并提示可能需要配合CD52单抗清淋。 Allogene 是一家专注于开发通用型CAR-T产品的企业，目标是更快、更可靠、更大规模地为更多患者提供现成的细胞疗法。目前其最核心的平台是AlloCAR-T平台，主要通过TALEN 基因编辑技术敲除TCRα基因，减少GvHD风险；同时敲除CD52基因，使用其自研的ALLO-647(人源化抗CD52mAb）可选择性地耗尽宿主T细胞，抑制宿主免疫，促进AlloCAR-T 产品的扩增。 管线覆盖实体瘤、血液瘤和自免，且有产品进入注册临床。使用AlloCAR-T平台研发的管线覆盖CD19、CD70、DLL3、CLDN18.2等多个靶点，并包括血液肿瘤，实体瘤和自免疾病三大应用方向。其中进展最快的是靶向CD19的Cemacabtageneansegedleucel，其LBCL适应症已进入注册临床。 部分Allo CAR-T 产品采用Dagger平台。该平台为产品配备了靶向CD70的受体，旨在识别并清除CD70阳性宿主细胞，同时掩盖CAR-T细胞自身表达的CD70分子，从而防止自相残杀，CD70在活化的T细胞和NK细胞上表达，通过选择性清除同种异体反应性宿主细胞，Dagger有望防止AlloCAR-T细胞的免疫反应。临床前研究的结果表明：1）经过优化的CD70Dagger结构可选择性清除异体反应性T细胞，从而在多个体外排斥模型中显著提高CAR-T细胞的存活率；2）表达双靶点受体（CD19CAR与CD70Dagger）的异体CAR-T细胞显示出可同时杀伤CD19阳性肿瘤细胞，并具备抵御免疫排斥及同类相残（fratricide）的能力；3）携带CD70Dagger的CD19CAR-T细胞具备双重靶向特异性，并可在体内外实验中防止肿瘤细胞通过CD19抗原缺失实现免疫逃逸。Dagger平台可能可以实现减少或消除对淋巴细胞清除化疗的需求。该技术被应用在ALLOCAR-T的ALLO-329和ALLO-316产品中。  此外，Allo CAR-T 还拥有Cloak平台技术，该平台旨在防止AlloCART细胞被宿主T细胞识别，且不会引发严重的自然杀伤(NK)细胞排斥反应，同时保留CAR-T细胞的功能。先前的数据显示，敲除控制HLA分子表达的转录调控因子RFX5，可增强同种异体CAR-T细胞在宿主T细胞存在下的存活率，并且仅引发轻微的NK细胞反应，从而有效减轻排斥反应。Cloak 的临床前研究评估了一种通过灭活CD58和ICAM-1（同种异体反应性T/NK细胞有效识别和裂解所必需的免疫突触的关键成分）来对抗免疫逃避的额外抗排斥方法。结果显示，敲除CD58和ICAM-1可有效降低同种异体CAR-T细胞的T细胞排斥反应，而不会引发NK细胞排斥反应或影响效应功能，并且与RFX5敲除具有协同作用。 先使用添加抗CD52单抗来为后续其他CAR-T的使用创造有效治疗时间。Allogene的另一在研产品ALLO-647（抗CD52单抗）则采用了添加抗CD52来延迟宿主T细胞的恢复时间，通过选择性清除淋巴细胞来延迟HVG的发生，从而使ALLO-501和ALLO-501A在输注后能够增殖，而不会发生快速的异体排斥。 邦耀是一家中国的细胞基因药企，其搭建的通用型细胞平台（TyUCell®）是指利用基因编辑技术改造异体免疫细胞以消除免疫排斥，在保障细胞产品安全性和有效性的基础上，实现了免疫细胞治疗产品的通用化。例如基于此平台开发的异体通用型CAR-T产品TyU19（BRL-301），其主要通过多重基因编辑技术实现异体T细胞的免疫逃逸和功能优化，从源头规避移GVHD和HVG风险。在TyU19关于难治性系统性红斑狼疮的IIT研究中，邦耀生物开发的TyU19主要采用健康供者细胞，通过巧妙的多基因、选择性基因编辑策略，对供体T细胞进行多重精准编辑（敲除TRAC、HLA-A、HLA-B、CIITA及PD-1基因），从根源上消除了HVG风险，且疗效显著，所有患者在3个月内达到SRI-4持续应答标准，临床体征和症状方面均表现出持续改善。 在研管线主要包括血液肿瘤和自免疾病。目前邦耀拥有其CAR-T在研管线的全球权益，在研产品以CD19和BCMA靶点为主，覆盖血液肿瘤、自免疾病和再生障碍性贫血。除了BRL-301 和 BRL-302 开展了IST试验外，其余均为IIT试验。 进展最快的是靶向CD19的TyU19（BRL-301），已于2023年7月和2025年4月获批ALL、R/R B-NHL 的I期临床试验。此外，邦耀生物还开展了关于SLE以及其他自免疾病的临床IIT 临床试验。 在SLE的IIT研究中（NCT05988216），研究团队评估了同种异体 CD19 靶向的CAR-T细胞（BRL-301）在难治性系统性红斑狼疮中的安全性和有效性。在2023年9月至2024年9 月期间，该研究纳入了4例22-24岁患有复发/难治性SLE的女性患者，其基线SELENA-SLEDAI 评分为 14-26分，均有多系统受累史（部分患者有既往狼疮脑炎病史），对常规免疫抑制剂、生物制剂治疗无效。所有患者接受TyU19细胞输注治疗后，临床结果显示：1）疗效显著：所有患者在3个月内达到SRI-4持续应答标准，临床体征和症状方面均表现出持续改善。患者在3-6个月内SELENA-SLEDAI疾病活动度评分降至0分，关节炎、脱发、血管炎等临床症状完全缓解，补体水平及关键抗体指标恢复正常；2）免疫重塑：所有患者输注后1周内实现B细胞深度清除，B细胞异常活化被深度抑制，自身抗体产生的“罪魁祸首”——记忆B细胞和浆细胞比例大幅下降，提示了TyU19可能通过重塑B 细胞稳态抑制自身抗体产生；3）出色安全性：所有患者仅观察到1级细胞因子释放综合征（CRS，短暂发热），且在治疗期间，没有患者出现免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）或移植物抗宿主病（GVHD）。3-4级不良事件主要是中性粒细胞减少、淋巴细胞减少，未发生严重感染。 此外，邦耀生物的另一款靶向BCMA异体通用型CAR-T细胞BRL-302正在开展关于NMOSD的I期IST临床研究。2025年10月，接受BRL-302治疗的视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）的患者已顺利完成治疗，成为全球首例BCMAUCAR-T 细胞治疗视神经脊髓炎谱系疾病的成功案例。在接受邦耀生物创新型BCMAUCAR-T输注治疗后，该例受试患者未见明显毒副反应，仅记录到一过性低热（≤38℃）。目前患者已停用全部免疫抑制剂，初步疗效评估靶细胞已清除成功，于观察期结束后顺利出院。目前BRL-302正在开展关于NMOSD的I期IST临床研究。  亘喜生物是一家致力于开发创新的细胞疗法以治疗癌症及自免疾病的企业，于2023年12月和阿斯利康达成收购协议，并于2024年2月正式并入阿斯利康集团。凭借其开创性的TruUCAR 技术平台，亘喜生物正在开发同种异体CAR-T产品管线，亘喜生物目前没有通用型CAR-T产品开展IST临床试验。  TruUCAR 是亘喜生物的一项专有技术平台，为解决HvG，该平台对T细胞进行了工程化改造，以表达特异性靶向患者自身T细胞和自然杀伤（NK）细胞（同种异体反应性杀伤细胞）的CAR；否则这些细胞会识别外来的或同种异体CAR-T细胞，引发排斥反应。这一改造不影响治疗期间其他免疫细胞区室的恢复。该设计有望让同种异体细胞疗法在患者免疫系统中的持久性更好。此外，为消除潜在的“内耗”现象（CAR-T细胞间互相杀伤），该平台也利用CRISPR/Cas9破坏了CD7（一种CAR-T细胞上表达 panT 和 NK的标记）。此外，因为TruUCAR 采用模块化平台，提供了设计上的灵活性，以便针对不同抗原，调整替换CAR 的构型，以实现类似的潜在疗效。 根据丁香园Insight数据库显示，3-5年亘喜的产品有更新的产品是GC027，在中国内地联合重庆市新桥医院开展了关于CD7+T/NK 细胞血液系统恶性肿瘤的IIT临床试验，在6名r/r T-ALL 患者中，达到CR/Cri患者的比例是100%，CR/CRi(MRD)是83%，mPFS为7.75个月，出现CRS的比例是100%，没有患者出现aGVHD和ICANS。此外，公司的双靶点CAR-TGC197（CD19/CD7）在 2020 年于中国内地申报了R/R B细胞淋巴细胞白血病的IST的I期临床（ISRCTN11885863），但是截止2025年9月，已近五年无进度更新。  3.2. 通用型CAR-T在近2年有更多的产品推进临床阶段，产业发展如火如荼 通用型CAR-T临床试验在近年显著增加，中国在其中具有领先地位。根据研究显示，截至2024 年10月31日，在169 项以 UCAR-T（通用型CAR-T）细胞作为初始药物的临床试验中，从2016年到2023年，试验启动量显著，并在 2019 年达到峰值。中国以75项试验（44%）领先这一领域，其次是美国，有54项 （32%）。这些研究中的绝大多数处于早期阶段：131项（78%）是I期，24项（14%）是I/II期。 CD19 仍然是主要靶点，尽管 CD7、CD22、BCMA和CD20等也属于较为常见的靶点。开发工作也在探索新的靶点，包括 CD276、CD33和CD70。与自体CART疗法已验证的疾病领域一致，通用型CAR-T的临床前景也主要集中在血液恶性肿瘤上，特别是非霍奇金淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病。相比之下，实体瘤试验不太常见。 科济BCMA和NKG2A双靶点通用型CAR-T药物CT0590取得了初步的临床成果。根据丁香园insight 数据库显示，目前在国内超过40款药物已经进入临床试验阶段，主要适应症集中在血液肿瘤领域。其中进展最快的是雅科生物的靶向CD7的通用型CAR-T，它关于CD70 阳性的血液肿瘤适应症的IIT临床试验已进入II期临床阶段。此外，在通用型CAR-T领域赛道，还有博雅辑因靶向19的ATHENACAR-T，方德门达靶向CD19的ThisCART19，北恒生物的CD7靶点CTD402、BCMA/CD19双靶点的RD06-05等，亘喜生物靶向CD7的GC027，以及科济的BCMA/NKG2A双靶点CT0590等重要产品。 海外通用型CAR-T疗法研发进展迅速，涵盖CD19、CD22、BCMA等经典靶点。在通用型CAR-T领域，在境外共有近40款药物进入临床试验阶段，其中主要企业有Wugen、AllogeneTherapeutics、Cellectis、CRISPRTherapeutics和PrecisionBiosciences等。其中，晨泰医药/Wugen靶向CD7的WU-CART-007在美国等地开展的R/RT-ALL/LBL的I/II期临床试验已完成，且该适应症获得FDA授予的快速通道资格；此外，其正在开展关于T细胞急性淋巴细胞白血病的II期临床试验，该适应症同样获得FDA的快速通道资格认定，该药物在中国内地尚处于临床前阶段。此外，Cellectis和AllogeneTherapeutics联合开发的靶向CD19的CemacabtageneAnsegedleucel也正在美国等地开展大B细胞淋巴瘤的II期临床试验，且该适应症也获得美国的快速通道资格，目前该药物在国内没有进行开发。 3.3.科济药业通用型CART平台持续升级，多款进入临床阶段  科济药业的通用型CART在研产品CT0590展现出良好的数据，为平台优化提供了基础。目前，已有初步临床数据的通用型CAR-T产品多通过敲除TCR以降低GvHD风险，并敲除CD52以减少HVG，而CT0590则采取了不同策略，通过敲除B2M、TCR，并表达NKG2A来降低HVG风险。此外，为避免缺乏B2M基因的同种异体CAR-T细胞受到宿主NK细胞的攻击，CT0590加载了一种靶向NKG2A的CAR，以阻止宿主NK细胞的排异作用。  从安全性来看，CT0590的试验中未观察到ICANS或GvHD，且CRS发生率低，安全性表现较优。更重要的是，在现有的患者数据中观察到了长久的响应。  该研究针对RRMM患者，招募18-75岁且既往接受≥3种治疗（含PI和IMiD）的患者，要求至少接受1种PI和IMiD后复发或疾病进展。主要终点为安全性和耐受性。采用 i3+3剂量递增设计，CT0590 细胞剂量从 50×10⁶ 至 450×10⁶ 递增，受试者可再次回输。清淋方案为氟达拉滨（30mg/m²/day×3）和环磷酰胺（500mg/m²/day×3），以优化CAR-T治疗。 CT0590 在R/R MM末线适应症上展现出和自体CAR-T相当的疗效。截至2024年4月22日，共入组了5名患者，其中80%的患者伴随高危细胞遗传学，2名患者骨髓中浆细胞比例＞60%。这两名患者均达到严格意义上的完全缓解，DoR ≥ 20个月，CAR拷贝数≥20万。自体BCMACAR-T产品 cilta-cel的CARTITUDE-1试验亚组分析中，伴随高危细胞遗传学的患者mDoR为20.1个月，≥60%浆细胞患者mDoR为23.1个月。且CT0590安全性可控，没有发生ICANS或者GvHD事件，40%的患者发生CRS事件（均为低等级）。 CT0590的疗效可能受到NKG2A表达水平的影响。在可分析的4名患者中，达到严格意义上的完全缓解（sCR）的两名患者，即患者2和患者5，在NK细胞上的NKG2A表达水平相对较高，分别为38%和46%。且在NKG2A表达水平较低的NK细胞存在时，体外观察到CT0590CAR-T细胞扩增较弱。因此，NK细胞上的基线NKG2A表达水平可能与CT0590的治疗效果有关。 THANK-uPlus®平台优化了CT0590在不同NKG2A表达水平下的扩增能力，靶向BCMA的通用型CAR-TCT0596正是基于此平台开发。在NKG2A表达水平较低的NK细胞存在时，THANK-uPlus®使CT0596扩增持续增加，而THANK-uCAR®CT0590的扩增在72小时后下降。此外，CT0596在NKG2A中或高水平表达的NK细胞环境下，扩增能力亦显著优于CT0590。 基于THANK-uPlus®平台的通用型BCMACAR-TCT0596在动物试验中展现出优秀的疗效。在动物试验中，数据显示CT0596在有无NK细胞存在情况下都显著优于通用型CT053和CT0590。 目前，基于该升级平台开发的同样靶向BCMA的CT059X （CT0596）已在2025ASH上更新R/R MM适应症的初步临床试验结果，疗效优秀，总体耐受性良好。公司已于2025年12 月向国家药品监督管理局（NMPA）提交CT0596的两项IND申请，以分别启动治疗R/RMM及pPCL的Ib/II期临床试验。 临床试验（NCT06718270）基于剂量爬坡阶段共纳入8例R/RMM患者接受CT0596输注。既往治疗线数中位数为4.5线（范围：3-9线）。其中5例患者既往接受过三类药物（PI、IMiD 和抗CD38 单抗）治疗，5例患者有自体干细胞移植史。CAR-T细胞给药剂量水平为1.5×10⁸（1 例），3×10⁸（5 例）和4.5×10⁸（2例）。 截至2025年8月31日，8例已输注患者均为可评估疗效人群，中位随访时间为4.14个月（范围：0.9-7.9 个月）。6例患者达到部分缓解（PR）及以上疗效：3例达到完全缓解/严格意义的完全缓解（CR/sCR）（均属于全剂量清淋的患者），1例达到非常好的部分缓解（VGPR），2例达到PR。接受全剂量清淋预处理的6例患者中，5例达到PR及以上。全剂量清淋的6例患者在治疗第4周达到微小残留病（MRD）阴性。01号患者截至第8个月仍持续达到sCR且MRD阴性。04号患者经第二次输注后，达到PR，且髓外疾病获得缓解。8例患者均观察到CAR-T细胞扩增。4.5×10⁸的两例患者1例达到sCR，另一例疗效持续加深至VGPR。  CT0596 安全性可控。4例患者出现1级细胞因子释放综合征（CRS），无2级及以上CRS发生。未观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）或移植物抗宿主病（GVHD）。未观察到剂量限制性毒性、治疗中断或死亡事件。8例患者均观察到CAR-T细胞扩增。未观察到剂量限制性毒性、治疗中断或死亡事件。4例患者出现1级CRS，无2 级及以上CRS发生，均在2-10天内恢复。未观察到ICANS或GvHD，无DLTs发生。 CT0596 在pPCL 患者中的初步临床数据也已公布。原发性浆细胞白血病（pPCL）是一种罕见且侵袭性强的恶性浆细胞肿瘤，多伴有复杂的遗传学异常。目前尚无标准治疗方案，通常采用多发性骨髓瘤的传统治疗方案，使用靶向药物和自体造血干细胞移植可使pPCL的总生存期略有延长至1.5~3年，经过多线治疗的复发难治pPCL由于治疗手段极其有限，且疾病进展迅速，现有疗法很难再次诱导缓解，是临床诊疗的难点和痛点。至数据截止日期（2025年10月17日），共入组2例复发难治的pPCL患者。两例pPCL患者在接受CT0596治疗之后，均达到严格意义的完全缓解（sCR），CAR-T细胞拷贝数峰值也均超过10⁵copies/μg gDNA，除了CAR-T治疗常见的CRS（1名患者2级CRS、1名患者1级CRS）和血液学毒性以外未见其他器官显著毒性，安全性可控。 科济通用型CAR-T在研管线丰富。目前，科济在研的通用型CAR-T共有6款，覆盖BCMA、CD19/CD20、CD38 等，其中有4款药物已进入临床试验阶段，均为IIT试验，研究的适应症已从血液领域拓展到实体瘤和自免疾病领域。 公司的通用型CD19/CD20CAR-T产品目前正在开展针对R/RNHL等适应证的多项IIT，计划2026年开启Ib期注册临床研究。截至2025年10月17日，临床试验（NCT07053670,NCT06734871）共纳入14例患者，含3例滤泡淋巴瘤（FL）、3例套细胞淋巴瘤（MCL）以及8例弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。已经完成了剂量爬坡研究，初步确定了推荐的清淋剂量及细胞剂量。在氟达拉滨30mg/m²×3+环磷酰胺500mg/m²×3的清淋剂量下，三例FL均达到CR。其中一例FL的患者经历了免疫化疗、PI3K抑制剂、化疗+自体造血干细胞移植，以及CD3/CD20双抗治疗失败；一例FL的患者经历了免疫联合化疗+自体造血干细胞移植，CD19CAR-T治疗失败。三例患者扩增的拷贝数峰值均达到10³-10⁴copies/uggDNA。  在氟达拉滨30mg/m²×3+环磷酰胺1000mg/m²×2的清淋剂量（推荐清淋剂量）下，入组了8例患者，含2例MCL（细胞剂量6e8），6例DLBCL（细胞剂量3e8：1例；4.5e8：1例；6e8：4例）。具体的如下：1）其中6例患者达到了疗效评估时间，ORR83.3%，4例达到CR（2例MCL，2例DLBCL），1例达到PR（DLBCL）。2）在6e8剂量下，共入组6例患者，4例患者达到疗效评估时间，其中3例达到完全缓解。另有2例DLBCL患者未达疗效评估时间。6例接受推荐剂量的患者的中位Cmax达到10⁵copies/uggDNA数量级。  CT1190B 的主要的安全性信号为CRS和血细胞减少以及感染，未见ICANS、GVHD等其他不良反应。  此前CT1190B 治疗套细胞淋巴瘤的数据已初步读出。2例MCL患者总体安全性可耐受，分别在输注后第14和11天出院总体扩增良好，接近自体CART的扩增水平，通用性CAR-T有希望作为R/RMCL的有效治疗手段。两例患者采用同等剂量的CT1190B和清淋化疗（氟达拉滨+环磷酰胺），两名患者之前都经历了多线治疗，一名患者经历了免疫化疗和两种BTK 抑制剂治疗后复发，一名患者经历了免疫化疗、BTK抑制剂，以及BCL2抑制剂之后复发。两名患者接受CT1190B输注以后，经历了短时的血细胞减少和CRS，经过对症支持治疗以后好转，未见ICANS、GVHD。至数据截止日期，其中一名患者在第4周的肿瘤评估中获得了完全缓解（CR）；另一名患者血象恢复以后，在输注后第11天即达出院标准，后续进行门诊随访，未达到疗效评估时间。 两名患者的CAR-T扩增良好，峰值都达到了10⁵copies/µg gDNA数量级别，数据支持CT1190B 在 R/R MCL中进一步的探索。 异体CAR-T 细胞目前公布的关于R/RMM适应症的样本数据较小，在ORR上和自体型CAR-T 可比，但在CR上和自体型CAR-T之间仍有一定差距，需要观察后续的长期随访数据。在安全性上，异体CAR-T目前在试验中发生ICANS事件的比例都较低，无GvHD事件，发生三级以上CRS的事件的比例也较少，呈现出比自体型CAR-T更优的安全性。 风险提示 生产难度较高、商业化进度不及预期风险、知识产权遭到侵害风险、政策变动风险、研发进度不及预期风险 文中报告节选自天风证券研究所已公开发布研究报告，具体报告内容及相关风险提示等详见完整版报告。 证券研究报告：《科济药业-B（02171）：自体CAR-T进入商业化兑现阶段，通用型CAR-T平台持续发力》 对外发布时间：2026年1月13日 报告发布机构：天风证券股份有限公司 本报告分析师： 杨松    SAC执业证书编号：S1110521020001 曹文清 SAC执业证书编号：S1110523120003

“现货型”（Off-the-shelf）同种异体细胞疗法旨在克服自体CAR-T的局限性，其发展依赖于解决 GvHD与宿主排斥 两大生物学屏障。本章系统梳理了当前基于αβ T细胞、病毒特异性T细胞及替代效应细胞的工程策略，并概述了其制造范式的核心要素。一、克服GvHD：效应细胞来源与工程策略 1. 基因组编辑消除αβTCR这是创建同种异体CAR-T的主流策略，旨在彻底移除T细胞的同种异体反应性。 编辑平台： 从早期的ZFN、TALEN到目前的CRISPR/Cas9及碱基编辑器，平台不断进化，追求更高的编辑效率与特异性。 临床验证： 首例报道来自使用TALEN敲除TRAC和CD52的UCART19，成功治疗婴儿B-ALL且未诱发GvHD，完成了概念验证。CRISPR/Cas9编辑的CAR-T细胞也已进入临床。 制造与纯化： 编辑通常在T细胞活化（抗CD3/CD28）后通过电穿孔完成，随后进行CAR转导（常为慢病毒）。必须通过基于抗TCRαβ磁珠的阴性选择，将残留的TCR+细胞清除至阈值以下（通常<1%），以符合临床安全标准。 2. 利用病毒特异性T细胞 原理： 同种异体EBV、CMV特异性T细胞因其受限的TCR库和记忆性/效应性表型，在过继转移中显示出较低的GvHD风险。 工程化： 将CAR（如抗CD19、抗CD30）转导至这类细胞中，旨在结合其固有的低同种异体反应性与肿瘤靶向能力。其优势在于可能保留更好的体内持久性。 3. 开发非T细胞效应平台 CAR-NK细胞： NK细胞不表达TCR，无GvHD风险，是理想的“现货型”候选。CAR-NK（如靶向CD19）已在R/R B细胞恶性肿瘤的早期临床试验中显示出疗效与良好安全性。其固有ADCC功能可与CAR协同。 其他平台： CAR-γδ T细胞、CAR-iNKT细胞及CAR-巨噬细胞 正在临床前或早期临床探索中，它们具有独特的肿瘤归巢、穿透及杀伤机制，尤其在实体瘤中潜力巨大。 二、应对宿主免疫排斥：多重工程策略 1. 赋予免疫抑制抵抗 抗CD52抵抗： 通过敲除CD52基因，使CAR-T细胞在患者接受阿仑单抗（抗CD52）淋巴细胞清除方案时得以存活，而宿主免疫细胞被清除。这是一种主动创造生存优势的策略。 抗CNI抵抗： 工程化使细胞对环孢素A或他克莫司等钙调神经磷酸酶抑制剂产生抵抗，允许在输注后使用这些药物进行免疫抑制而不影响CAR-T功能。 2. 消除HLA表达 消除HLA-I（防CD8+ T细胞攻击）： 敲除B2M是标准方法。但完全缺失HLA-I会触发NK细胞的“Missing-self”杀伤。解决方案包括共表达非经典HLA分子（如HLA-E、HLA-G） 以提供抑制性信号。 消除HLA-II（防CD4+ T细胞攻击）： 通过敲除CIITA（HLA-II类反式激活因子）或RFXANK来抑制HLA-II类分子在活化T细胞上的诱导表达。 多重编辑的必要性： 为实现长期存留，可能需要同时编辑TRAC、B2M和CIITA等多个位点，这对编辑效率、特异性及细胞活力提出了更高要求。三、制造范式的转变 “现货型”产品的制造需遵循cGMP，但与自体产品有本质区别： 起始物料： 主要来自健康供者白细胞单采，可实现大规模、标准化采集。脐带血和iPSC是未来极具潜力的可再生、可无限扩增的细胞来源。 工艺特点： 活化与编辑的协同： 为获得高编辑效率，细胞必须在活化增殖期接受核酸酶和/或载体。 封闭自动化系统： 使用如CliniMACS Prodigy™ 等自动化系统对于实现大规模、标准化、封闭式的“现货型”生产至关重要。 中间与终产品检测： 除常规放行检测外，必须严格评估编辑效率（indels率）、HLA敲除水平、脱靶效应以及残留TCR+细胞。 制剂与供应链： 冷冻保存与剂量规格： 产品通常以单剂量或多剂量规格冷冻保存，便于储存和即时分发。 冷链： 需要建立从生产中心到临床机构的稳定深低温运输链。 四、总结与展望 “现货型”同种异体细胞疗法正处于快速发展期。αβTCR缺失的CAR-T和CAR-NK已初步证实了临床可行性。未来的核心在于： 优化多重编辑策略： 平衡高编辑效率与基因组安全性，并有效解决HLA缺失带来的NK细胞排斥问题。 探索最优细胞来源： iPSC有望提供真正“无限”且均一的起始细胞。 管理长期安全性： 需密切关注基因编辑的长期脱靶效应、插入突变风险以及同种异体细胞的潜在转化风险。 确立监管路径： 针对这些高度工程化的活细胞产品，需要建立清晰的CMC和临床开发指南。 “现货型”模式若成功，将彻底改变细胞免疫治疗的格局，使其从个体化的医疗艺术，转变为一类可规模化生产、即时可及的新型生物药品。