Raltegravir Potassium

本综述概述了用于制备许多现代六元杂环化合物的最常见的合成路线。所报道的例子是基于顶级零售药物分子，结合了来自科学期刊和更广泛的专利文献的合成信息。希望本汇编结合先前发表的关于五元环的综述，为对药物、合成和制备化学感兴趣的个人形成一个全面的基础和参考来源。 The subsections are: 1. Pyridines and quinolines 2. Dihydropyridines and piperidines 3. Pyrimidines and quinazolines 4. Pyrazines and piperazines 5. Pyridazines and perhydropyridazines 6. Triazines and polyazacyclic systems 之前，我们回顾了市面上最畅销的含五元环杂环药物的最常见合成路线，这让我们能够分析药物化学家在过去30年是如何应对挑战的。这项工作不仅是对各种化学转化的概述，也让我们可以判断是否和在何种程度上新的想法和概念已经收获，以提高成功率和加快药物的开发时间。在这篇新的综述文章中，我们希望对目前含有六元杂环的药物的合成路线进行补充汇编。我们相信，芳香族和非芳香族六元结构的结合将提供一个全面的概述，对任何学生、学者或未来对应用化学合成感兴趣的药物化学家都有价值。 clarinex的合成： rosiglitazone的合成路线一： rosiglitazone的合成路线二： pioglitazone的合成： etoricoxib的合成路线一： etoricoxib的合成路线二： moxifloacin的合成： clevidipine的三条合成路线： tiagabine的合成： solifenacin的合成： carmegliptin HCl salt的合成： raltegravir的合成： imatinib的合成路线一： imatinib的合成路线二： erlotinib的合成路线一： erlotinib的合成路线二： lapatinib的合成： varenicline的合成： bortezomib的合成： cilazapril的合成： imiquimod的合成路线一： imiquimod的合成路线二： abacavir的合成： ocinaplon的合成： sidenafil的合成路线一： sidenafil的合成路线二： vardenafil的合成： 参考文献：Beilstein J. Org. Chem. 2013, 9,2265–2319.

本书从药物发现与开发的历程开始，为读者呈现了药物发现的经典靶点、体外筛选系统、体内筛选模型、药物化学和药代动力学研究等新药研究的基本原理和方法，同时介绍了药物临床前和临床研究过程及理论、制药企业组织机构发展趋势和知识产权保护等内容，并结合了生动的新药研发成功案例。同时，本书还介绍了高通量筛选、基于结构的药物设计、分子建模、药物分析、转化医学等对于药物发现及上市流程中至关重要的科学方法和新近技术。第2版在第1版基础上增加了“抗体药物的发现”一章，使得本书涵盖的内容拓展至生物药物领域。 本书内容翔实、案例丰富、图文并茂，可供医药研发领域从业者或投资者、高等医药院校师生及对新药研发感兴趣者阅读。 由本杰明·E·布拉斯（Benjamin E. Blass）博士编著、白仁仁教授主译、谢恬教授主审的《药物研发基本原理》第2版（Basic Principles of Drug Discovery and Development，2ndEdition）是一本全面阐述药物发现与开发基本原理的药学专著。 全书总计14章，系统介绍了药物发现与开发的整体流程，为读者呈现了药物发现的经典靶点、体外筛选系统、体内筛选模型、药物化学和药代动力学研究等新药研究的基本原理和方法，同时介绍了药物临床前和临床研究过程及理论、制药企业组织机构发展趋势和知识产权保护等内容，并结合了生动的新药研发成功案例。 原著者简介 原著作者本杰明·E·布拉斯博士，他于1990年获埃默里大学化学学士学位，并于1994年获罗切斯特大学有机化学博士学位。在2006-2010年间先后于宝洁和惠氏从事药物研发工作。 目前担任美国天普大学药学院助理教授。布拉斯博士及研究团队主要从事针对慢性疼痛、炎症、癌症、肌萎缩侧索硬化、糖尿病、骨质疏松症、肥胖症、关节炎和心力衰竭等疾病的药物研发工作，已成功发现了多个临床前候选药物。布拉斯博士还是专利和知识产权保护领域的专家。 译者简介 本书主译白仁仁，药物化学博士，杭州师范大学药学院药物化学教研室主任，中国翻译协会专家会员。博士毕业于中国药科大学，主要从事抗皮肤病、抗炎、抗中枢神经系统疾病候选药物发现研究。主译出版《药物研发基本原理》、《类药性：概念、结构设计与方法》、《早期药物开发：将候选药物推向临床》、《图解药理学》、《成功药物研发I》、《成功药物研发II》等多部新药研发专著。 本书主审谢恬，教授，杭州师范大学医学部药学院院长。中国医学科学院学部委员，国务院特殊津贴专家、国家岐黄学者、浙江省特级专家。以第一完成人获国家科技进步二等奖2项、中国发明专利金奖2项、教育部高校优秀科研成果一等奖3项、中国中西医结合学会科技奖一等奖、吴阶平医药创新奖、何梁何利科学技术创新奖、中国药学发展奖创新药物突出成就奖。  程卯生校长序言： 随着中国国力的不断增强和医药产业政策的不断完善，我国医药研发能力不断提升，医药事业正迎来蓬勃发展的新时期。我国已成为全球重要的医药市场，拥有巨大的市场需求。 新药研发是一项艰巨的工程，充满着挑战和风险。成功的新药研发需要经过多个阶段的复杂试验和严格的审查程序，需要科研人员在理论基础和实践经验上做好充分的准备，并应对艰巨的挑战。 因此，掌握新药研发理论并不断积累经验具有非常重要的意义。只有深入学习并掌握新药研发的基本原理和方法，才能更好地进行新药研发实践，以提高研发效率和成功率，并降低失败率和风险。因此，我们需要一个全面、系统、深入浅出的药物研发理论和实践指南，来帮助我们更好地开展药物研发工作。 由白仁仁教授主译、谢恬教授主审的《药物研发基本原理》是一部符合时代发展趋势的专著。书中所涵盖的内容非常广泛，涉及国内外最新的药物研发技术和发展趋势，内容生动，层次分明，指导性强。 《药物研发基本原理》是一本非常有价值的药学专著，不仅为广大药学工作者提供了丰富的理论知识和实践指导，也是接轨世界先进药物研发的桥梁。 相信本书的出版将有助于提高我国医药科技工作者的药物研发技能，为新时代医药产业从“大而强”向“强而精”的发展提供一定的理论和实践指导。 原著作者布拉斯博士序言： 很高兴地得知《药物研发基本原理》第二版被翻译成中文并由科学出版社出版。 纵观古今，为了满足医疗需求并改善患者的生活质量，人类研发药物的脚步从未停息。中国药学界也为全球药物研发做出了突出贡献。 目前，数家中国制药公司在现代药物开发领域已处于领先地位，研发出多个重要药物，如COX-11/COX-2抑制剂艾瑞昔布（Imrecoxib）于2005年获批用于治疗骨关节炎；长效HIV-1融合抑制剂艾博卫泰（Albuvirtide）于 2018年在中国获批上市。毋庸置疑，中国制药公司的发展前景广阔，并将继续做出重大贡献，造福全球患者。 《药物研发基本原理》非常适合制药行业、学术界、研究机构，以及药物发现和开发领域的科学家和专业人士。 同样，对于从事化学、生物学、药理学、生物化学、毒理学、药剂学，以及其他药物研发相关研究的本科生和研究生也非常适用。此外，本书对于制药行业的公共政策人员，以及有志于投资制药行业的商业分析师、企业家和风险投资家也大有裨益。 翻开本书，你一定会看到一个新奇的世界！  精彩书摘（滑动阅读） 第1章药物发现与开发：现代方法与原理纵览 　　回顾过去的两个世纪，现代药物的成功研发已显著改善了无数患者的生活。曾经被认为致命或无法治愈的疾病，如今已研发出了相应的治疗药物，可显著延长患者的生存期，并改善其生活质量。在众多的研究成果中，最令人瞩目的莫过于在获得性免疫缺陷综合征（acquired immune de.ciency syndrome，AIDS，□□□）[由人类免疫缺陷病毒（human immunode.ciency virus，HIV）感染而导致]治疗方面所取得的重要进展[1]。当HIV在1983年首次被两个研究小组发现时[2]，临床上的抗病毒药物寥寥无几，没有任何药物能有效阻断HIV，使得人体感染HIV迅速发展恶化为AIDS，导致患者最终因“机会性感染”而死亡。1987年，第一个核苷类逆转录酶抑制剂（nucleoside reverse transcriptase inhibitor，NRTI）齐多夫定（azidothymidine，Retrovir.，AZT.，图1.1）获批上市，用于 HIV感染的治疗[3]。其他HIV治疗药物也在随后30年间相继成功研发。 　　新型NRTI，如替诺福韦（tenofovir，Viread.）[4]、拉米夫定（lamivudine，Ze.x.）（图1.1）[5]，具有与齐多夫定相同的作用机制（磷酸化作用、掺入不断增长的DNA链，以及链终止作用），有效扩展了此类药物。而非NRTI（non-NRTI）奈韦拉平（nevirapine，Viramune.）[6]和多拉韦林（doravirine，Pifeltro.）[7]（图1.1）等药物的开发进一步推动了AIDS的治疗，并且证明了对逆转录酶的可逆性□构抑制（通过药物与催化位点以外的位点结合而发挥酶抑制作用，参见第3章）是一种可行的治疗方法。此外，HIV蛋白酶抑制剂（protease inhibitor）奈非那韦（nel.navir，Viracept.）[8]、利托那韦（ritonavir，Norvir.）[9]和茚地那韦（indinavir，Crixivan.）[10]于20世纪90年代中期陆续被应用于临床，为AIDS的治疗开创了新的维度。与此同时，还引入了多药鸡尾酒疗法，也被称为高效抗逆转录病毒疗法（highly active anti-retroviral therapy，HAART）[11]，最终开发了诸如Complera.[12]和Stribild.[13]等复方药物的“单一片剂”（all-in-one），进一步拓展了治疗选择。 　　在21世纪之交，另一类抗HIV药物即HIV整合酶抑制剂（integrase inhibitor），开始被应用于临床。代表药物拉替拉韦（raltegravir，Isentress.）[14]、度鲁特韦（dolutegravir，Tivicay.）[15]和比卡格韦（bictegravir，GS-9883）[16]（图1.1）分别作为单一药物或复方药物[如Triumeq.，度鲁特韦/拉米夫定3TC/阿巴卡韦（abacavir）[17]；Biktarvy.，比卡格韦/恩曲他滨（emtricitabine）/替诺福韦艾拉酚胺（tenofovir alafenamide）[18]]应用于临床。虽然抗HIV的征程仍需向前迈进，但当今药物的成功研发已有效控制了病情的蔓延，使得曾经被“宣判死刑”的患者也能够过上高质量的生活[19]。 　　癌症的治疗也经历了类似的发展过程。得益于新型抗癌药物的发现和开发，各类癌症患者的生存率已显著提高。美国的整体癌症死亡率在1950～2009年下降了11.4%，针对某些特定癌症的治疗也取得了重大的进展。乳腺癌、前列腺癌和黑色素瘤患者的5年生存率大大提高。例如，乳腺癌患者的5年生存率由60%提高至91%，前列腺癌患者由43%提高至99%，黑色素瘤患者则由49%提高至93%[20]。毋庸置疑，癌症治疗所取得的重要进展在很大程度上归功于新型抗癌药物的研发（图1.2）。这些重要的抗癌药物主要包括一些抗肿瘤天然产物及其衍生物，如紫杉醇（paclitaxel，Taxol.）[21]、长春碱（vinblastine，Velban.）[22]、多柔比星（doxorubicin，Adriamycin.）[23]和拓扑替康（topotecan，Hycamtin.）等[24]；以及部分小分子激酶抑制剂，如伊马替尼（imatinib，Gleevac.）[25]、尼罗替尼（nilotinib，Tasigna.）[26]和厄洛替尼（erlotinib，Tarceva.）[27]等。 　　当然，“革命尚未成功”，新药研发人员仍需继续努力。据美国癌症协会（American Cancer Society）统计，2018年仅美国就有超过60.9万人死于癌症，2015年美国相关的直接医疗费用超过800亿美元。此外，肝癌（18%）、食管癌（18%）、肺癌（18%）和胰腺癌（8%）的5年生存率仍然很低[28]。新型小分子药物，如达克替尼（dacomitinib，Vizimpro.）[29]、尼拉帕尼（niraparib，Zejula.）[30]和布加替尼（brigatinib，Alunbrig.）[31] 　　心血管疾病的治疗同样取得了巨大的突破，研发出了大量可明显预防和缓解病情的药物。由于没有明显的临床症状，高血压又被称为“无声杀手”。近年来已研发出多种抗高血压药物，明显改善了患者的生活质量，并延长了其生存期。目前，临床应用的抗高血压药物包括利尿药阿米洛利（amiloride，Midamor.）[35]、吲达帕胺（indapamide，Lozol.）[36]；β受体阻滞剂阿替洛尔（atenolol，Tenoretic.）[37]、普萘洛尔（propranolol，Inderal.）[38]；血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）卡托普利（captopril，Capoten.）[39]、依那普利（enalapril，Vasotec.）[40]等。当然以上仅仅列举了常用药物中的几类。3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，即他汀类药物（statins）的研发为心血管疾病的预防带来了革命性的□化[41]。阿托伐他汀（atorvastatin，Lipitor.）[42]、辛伐他汀（simvastatin，Zocor.）[43]及其他相关药物可以显著降低体内胆固醇水平，有效降低心血管疾病的风险（图1.4）[44]。 　　单克隆抗体阿利库单抗（alirocumab，Praluent.）和依伏库单抗（evolocumab，Repatha.）[45]的研发进一步推进了心血管疾病的治疗。这些药物靶向前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9），而PCSK9是一种降解低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）受体的关键蛋白，已被证明可显著降低循环胆固醇水平。然而，这些药物的治疗成本十分高昂（每年14000美元）[46]。这些原因使制药公司对开发具有相同疗效且更廉价的小分子药物产生了浓厚的兴趣，也成为相关药物研发的驱动因素。 　　新型治疗药物的不断开发使得疾病治疗、症状缓解和生活质量改善等方面也取得了重要的进展，特别是对感染、疼痛和呼吸系统疾病领域产生了深远而积极的影响[47]。然而，仍有许多疾病的治疗存在着诸多的困难和挑战，亟需对现有药物和疗法进行优化。阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是最常见的痴呆症，最初由德国精神病学家和神经病理学家阿洛伊斯 阿尔茨海默（Alois Alzheimer）于1906年发现。虽然在AD的治疗上投入了大量精力和研究经费，但100多年过去了，所取得的成果依然寥寥可数。研究人员对β分泌酶（β-secretase，BACE）、γ分泌酶（γ-secretase）、糖原合成酶激酶3β（glycogen synthase kinase 3β，GSK3β）和周期蛋白依赖性激酶-5（cyclin-dependent kinase-5，CDK5）[48]等潜在的抗AD靶点进行了较为广泛的研究，并发现了多个在动物模型中表现出显著前景的候选药物，如Verubecestat.（MK-8931）[49]、Lanabecestat.（AZD3293、LY3314814）[50]、Semagacestat.（LY-450139）[51]（图1.5）和Bapineuzumab[52]。事与愿违的是，这些候选药物未能对患者的病情显示出统计学意义上的显著改善。与首次发现AD时一样，时至今日，如何开发有效的临床药物仍让人难以捉摸。 　　曾经被认为已被现代科学征服的领域也开始不断面临新的挑战。例如，在20世纪60～70年代，人们普遍认为现代医学几乎已经征服了传染性疾病，β-内酰胺类、氟喹诺酮类、四环素类和大环内酯类抗生素（图1.6）可为人类提供无懈可击的保障。但是，20世纪80～90年代出现的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin resistant Staphylococcus aureus，MRSA）让我们更加清醒地认识到，要想在对抗细菌感染的战斗中百战不殆，必须依靠更新、更有效的药物。甲氧西林（methicillin，Staphcillin.）于1959年上市，用于治疗青霉素的耐药感染。然而，仅仅两年之后，便在欧洲医院中发现了新的耐药菌。至20世纪80年代，MRSA已经遍布全球。仅以2009年为例，由MRSA感染导致的美国医疗体系开销已达30亿～40亿美元[53]。此外，据美国疾病控制与预防中心（United States Centers for Disease Control and Prevention）统计，在2013年，严重的 MRSA感染病例＞80 000例，与 MRSA相关的死亡病例＞11 000例[54]。 　　为了应对不断突□的细菌病原体，新药研发人员的努力从未间断，新一代□□药物（图1.6）也相继研发上市。例如，碳青霉烯β-内酰胺类抗生素美罗培南（meropenem，Merrems.）[55]于1996年获批，但最终仍产生了耐药菌。Vabomere.为美罗培南和 β-内酰胺酶抑制剂（β-lactamase inhibitor）瓦博巴坦（vaborbactam）的复方制剂[56]，于2017年获批上市，以应对这一日益严重的耐药问题。瓦博巴坦阻断了关键的细菌耐药机制（β-内酰胺酶对β-内酰胺环的裂解），并恢复了美罗培南的□□效力。基于相似的策略，德拉沙星（dela.oxacin，Baxdela.）[57]也于2017年上市，其将聚焦于MRSA感染治疗的新型氟喹诺酮类药物的研究推向高潮。 　　唑烷酮类药物磷酸特地唑胺（tedizolid phosphate，Sivextro.）[58]和糖肽类抗生素万古霉素（vancomycin，1955年上市）[59]类似物的开发，为临床提供了新型的□□药物。而奥利万星（oritavancin，Orbactiv.）及其相关衍生物的开发解决了万古霉素耐药菌所引发的严重问题[60]。 目    录 ← 左右滑动→ 先睹为快 ← 左右滑动→ 购书方式 点击图片下方购物卡片链接购买 《药物研发基本原理》第2版 作者：（美）本杰明·E.布拉斯    译者：白仁仁 定价：268 *以上内容包含广告