Raltegravir Potassium

ChenFJMUer团队编辑（原创） 思语湖畔Quote FDA新药速递 ｜25年11月｜看点 FDA 于2025年11月批准5款新药，分别为治疗胸苷激酶2缺乏症(TK2d)的Kygevvi；治疗易感核磷蛋白1(NPM1)突变的复发或难治性急性髓细胞性白血病的Komzifti；治疗家族性乳糜微粒血症（FCS）的Redemplo；治疗局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的Hyrnuo；治疗免疫球蛋白A肾病（IgA）的Voyxact。 01 TK2d罕见病“破冰”：全球首款靶向药Kygevvi带来生命曙光！ 02 抗癌新希望！急性髓细胞性白血病救命稻草——menin抑制剂Komzifti获批上市！ 03 一季一针！全球第八款siRNA药物Plozasiran靶向载脂蛋白C3用于家族乳糜微粒血症！ 细说FDA新药【25年11月】 （ChenFJMUer） Kygevvi，01 Kygevvi（doxecitine and doxribtimine，脱氧胞苷与脱氧胸苷），由优时比公司研发，于2025年11月3日获FDA批准上市，成为全球首款且唯一获批的胸苷激酶2缺乏症（TK2d）靶向特效药。 【结构与剂型处方】 Kygevvi是Doxecitine与Doxribtimine的复合制剂，二者均属于嘧啶核苷类衍生物。本品为口服溶液用粉末，其活性成分多塞西汀与多西替明均为白色至类白色粉末，易溶于水。每袋Kygevvi口服粉末含有2 g多Doxecitine与2 g Doxribtimine。辅料包括二氧化硅和硬脂酸镁。 Doxecitine的化学名为 4-氨基-1-((2R,4S,5R)-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)嘧啶-2(1H)-酮。其分子式为C9H13N3O4，分子量为227.22 g/mol。化学结构如下： Doxribtimine的化学名为1-((2R,4S,5R)-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。其分子式为C10H14N2O5，分子量为242.23 g/mol。化学结构如下： Nerandomilast是白色至类白色至浅黄色粉末，其化学式为C20H25 ClN6O2S，分子量为449 g/mol。在pH值等于或低于3时，该物质在水中呈极微溶至微溶特性；当pH值高于3时，则几乎不溶于水。 【作用机制】 胸苷激酶2（TK2）是线粒体内嘧啶核苷酸补救合成途径中的关键酶，负责将脱氧胸苷和脱氧胞苷磷酸化，生成合成DNA所需的脱氧核苷酸（dTTP和dCTP），参与线粒体DNA复制和修复过程。胸苷激酶2缺乏症（TK2d）正是由于TK2基因突变导致其编码的胸苷激酶2（TK2）活性缺陷所致的线粒体DNA（mtDNA）耗竭，其最典型的特征为进行性肌无力和多系统受累。 Kygrvvi是由doxecitine和doxribtimine组成的嘧啶核苷组合药物，可以通过胞质酶胸苷激酶1（TK1）和脱氧胞苷激酶（dCK）催化生成单磷酸脱氧胸苷（dTMP）和单磷酸脱氧胞苷（dCMP），残留的TK2活性也被认为参与该过程。随后，dTMP和dCMP通过平衡型核苷转运体（ENTs）跨越线粒体膜，在线粒体内被进一步磷酸化为三磷酸脱氧胸苷（dTTP）和三磷酸脱氧胞苷（dCTP），用于线粒体DNA（mtDNA）的合成。 Kygrvvi作用机制图 （Chow E, et al.Molecular genetics and metabolism, 2025, 145 (4): 109159.） 【药效学及药代动力学】 药效学：Kygrvvi的安全性与有效性对应的暴露-效应关系及药效反应时程尚未完全明确。 药代动力学： 吸收：Doxecitine与Doxribtimine的口服绝对生物利用度尚未确定。两种药物达峰时间中位数存在差异：Doxecitine约为2 h，Doxribtimine胺约为4 h。 食物影响：在健康成年受试者中进行的高脂高热量饮食试验表明：与空腹状态相比，单次口服133 mg/kg Doxecitine与133 mg/kg Doxribtimine后，Doxecitine的基线校正Cmax和AUC0-t分别提升79%与137%；Doxribtimine的对应参数则分别增长27%与74%。 分布：在0.23-23 mcg/mL的浓度范围内，Doxecitine与Doxribtimine的体外血浆蛋白结合率均低于10%。 消除：在进食条件下，健康成年受试者单次口服133 mg/kg Doxecitine和133 mg/kg Doxribtimine后，Doxecitine的平均半衰期约为1 h，Doxribtimine的平均半衰期约为5 h。 代谢：Doxecitine与Doxribtimine分别主要通过胞苷脱氨酶和胸苷磷酸化酶催化降解，生成相应的核苷碱基和2-脱氧-α-D-核糖-1-磷酸结构单元。Doxecitine的中间代谢产物包括脱氧尿苷、尿嘧啶和二氢尿嘧啶，最终代谢为β-丙氨酸、氨和二氧化碳。而Doxribtimine的嘧啶碱基胸腺嘧啶会继续分解为二氢胸腺嘧啶，并最终转化为γ-氨基异丁酸与二氧化碳。 目前尚未发现细胞色素P450（CYP）亚型参与Doxecitine与Doxribtimine的代谢过程。 排泄：在健康受试者中，口服Doxecitine与Doxribtimine后，以原型药物经尿液排泄的量均低于给药剂量的1%。 特殊人群用药： 在单次口服133 mg/kg Doxecitine与133 mg Doxribtimine后，将中度及重度肾功能不全受试者与肾功能正常的健康受试者进行药代动力学比较。经基线校正后，中度与重度肾功能不全受试者的血浆Doxecitine AUC较肾功能正常匹配对照组分别升高122%和66%；而血浆Doxribtimine的AUC分别升高447%和148%。 目前尚未开展评估肝功能不全对Doxecitine与Doxribtimine药代动力学影响的研究。 药物相互作用： [体外研究] 细胞色素P450酶系：在临床相关浓度下，Doxecitine与Doxribtimine对CYP同工酶均不表现出诱导、抑制或底物作用。 转运体系统：在临床相关浓度下，Doxecitine与Doxribtimine不会抑制P-gp、BCRP、BSEP、OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3、OCT1、OCT2、MATE1或MATE2-K。 【非临床毒理学】 Doxecitine与Doxribtimine无生殖毒性、无致突变性，尚未进行致癌潜性研究。 【临床研究】 Kygevvi用于治疗TK2d症状发作年龄在12岁及以下患者的疗效，基于一项2期临床研究（试验1）、两项回顾性病历记录研究（研究1和2）及一项扩大获取计划数据得以确认。 共82例经基因检测确诊TK2d且症状发作年龄≤12岁的患者接受了Kygevvi或嘧啶核苷治疗。疗效评估通过比较治疗患者总体生存期与未治疗外部对照组完成，该对照组依据TK2d症状发作年龄（≤2岁或>2至≤12岁）与治疗患者进行匹配，最终确定78组配对病例。 在死亡率方面，未治疗组中28例死亡（35.9%），而治疗组中仅3例死亡（3.8%），绝对风险降低32.1个百分点。在不同时间点的限制性平均生存时间（年）对比，治疗4年后生存可多获益1.2年，治疗6年后生存可多获益2.1年，治疗10年后生存可多获益3.9年。Kygevvi治疗显著改善患者生存，将死亡风险降低了86%（风险比0.14）。 治疗组的生存曲线始终位于未治疗组的上方。两条曲线在治疗早期（如前几年）就开始明显分离，这表明治疗能早期并持续地降低死亡风险。随着时间推移，两条曲线之间的面积（即生存概率的差异）逐渐增大，表明Kygevvi治疗的生存获益是长期且持续的，能够显著延长患者的生命。 【用药指南】 Komzifti，02 Komzifti（Ziftomenib，齐托莫尼），由Kura Oncology公司研发，于2025年11月13日获FDA批准上市。Ziftomenib是一种口服menin抑制剂，用于治疗具有易感核磷蛋白1（NPM1）突变的复发或难治性急性髓细胞性白血病（AML）成人患者。获得FDA授予的孤儿药资格和突破性疗法认定，为AML患者提供了新的治疗选择。 【黑框警告】 Ziftomenib患者出现了可能致命的分化综合征。体征和症状可能包括发热、关节疼痛、低血压、缺氧、呼吸困难、体重迅速增加或外周水肿、胸腔或心包积液、肺渗出、急性肾损伤和皮疹。 【结构与剂型处方】 Komzifti胶囊剂含有齐托莫尼（Ziftomenib），化学名称为(S)-4-甲基-5-((4-((2-(甲基氨基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)丙基)-1吲哚-2-甲腈。分子式为C33H42F3N9O2S2，分子量为717.88 g/mol。Ziftomenib是一种白色至灰白色粉末，在 pH 1.2的水溶液中高度溶解，在pH≥ 4时几乎不溶。Komzifti胶囊剂含有200 mg Ziftomenib和以下非活性成分：交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、甘露醇、微晶纤维素和十二烷基硫酸钠。胶囊壳上印有黑色墨水，含有以下非活性成分：羟丙甲纤维素和二氧化钛。 【作用机制】 急性髓细胞性白血病（AML）是一种侵袭性强且异质性的血液恶性肿瘤。NPM1突变和赖氨酸KMT2A重排是AML克隆早期形成的基础白细胞增生驱动因子。NPM1突变将野生型menin-KMT2A复合物招募到致白血病基因的启动子上，使得突变NPM1蛋白在细胞质积累，破坏正常细胞功能并通过改变基因表达驱动白血病发生。Ziftomenib是一种menin抑制剂，阻断menin和KMT2A的相互作用，破坏突变型NPM1的致癌活性，从而诱导白血病细胞分化。 Ziftomenib的作用机制 【药效学及药代动力学】 药效学：Ziftomenib暴露-效应关系尚未完全确定，药效学反应的时程未知。QTc间期的增加具有浓度依赖性，每日一次600 mg Ziftomenib给药后，QTc间期的最大平均增加预计为7.7 ms。 药代动力学：在复发或难治性AML患者中对Ziftomenib的药代动力学进行了表征（如表5所示）。 特殊人群用药： 1、孕妇：当给予孕妇时Ziftomenib可能会导致胚胎-胎儿伤害。 2、儿科：Ziftomenib在儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。 3、肝肾损害患者：Ziftomenib尚未研究在严重肝肾受损中的影响。 药物相互作用： 1、胃酸还原剂：服用PPI可使Ziftomenib AUC0-inf降低53%，Cmax降低70%。 2、强、中或弱CYP3A4抑制剂：伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑（强CYP3A4抑制剂）可使Ziftomenib AUC增加最多3倍，Cmax增加最多2倍；红霉素、氟康唑和艾沙康唑（CYP3A4中效抑制剂）可使Ziftomenib AUC增加最多2倍，Cmax增加最多2倍；西咪替丁（弱CYP3A抑制剂）可使Ziftomenib AUC和Cmax增加多达1.4倍。  3、强、中或弱CYP3A4诱导剂：利福平（强CYP3A4诱导剂）可使Ziftomenib AUC降低高达80%，Cmax降低高达70%；依非韦伦（CYP3A4中度诱导剂）可将Ziftomenib AUC和Cmax降低高达70%；地塞米松（弱CYP3A4诱导剂）可使Ziftomenib AUC和Cmax降低高达40%。 4、CYP3A4底物：当Ziftomenib单独给药时，可将咪达唑仑（CYP3A4底物）的AUC和Cmax分别增加至1.9倍和1.4倍。 5、其他药物：Ziftomenib预计不会对瑞格列奈（CYP2C8底物）、(S)-华法林（CYP2C9 底物）、奥美拉唑（CYP2C19底物）和拉替拉韦（UGT1A1底物）的暴露产生临床显著影响。 【非临床毒理学】 Ziftomenib尚未进行致癌性和损害生育能力研究。Ziftomenib无致突变性。 【临床研究】 Ziftomenib的疗效是在一项开放标签的单臂多中心临床试验（研究KO-MEN-001，NCT04067336；KOMET-001）中进行的，试验对象是112名使用下一代测序或聚合酶链式反应发现NPM1突变的复发或难治性AML成人患者。Ziftomenib口服剂量为600 mg，每天一次，直到疾病进展或不可接受的毒性。造血干细胞移植（HSCT）后患者被允许恢复 Ziftomenib治疗。112名患者中有4名（3.6%）在Ziftomenib治疗后接受了干细胞移植。根据完全缓解（CR）+完全缓解（CR）+部分血液学恢复（CRH）的比率、CR+CRH的持续时间以及从输血依赖到输注非依赖的转换率来确定疗效。中位随访期为4.2个月。疗效结果如表7所示。对于达到CR或CRh的患者，首次缓解的中位时间为2.7个月。在24名获得CR或CRh缓解的患者中，有 21名（88%）患者在开始接受Ziftomenib后 6个月内达到缓解。在基线时依赖红细胞（RBC）和/或血小板输注的66名患者中，14名（21.2%）在基线后任何56天期间不再依赖红细胞和/或血小板输注。在基线时不依赖红细胞和血小板输注的46名患者中，有12名（26.1%）患者在基线后任何56天期间保持不依赖输血。 【用药指南】 Redemplo，03 Redemplo（Plozasiran，普乐司兰钠），由Arrowhead Pharmaceuticals研发，于2025年11月18日获FDA批准上市。Plozasiran是一种靶向载脂蛋白C-III（ApoC-III）的siRNA药物，作为饮食辅助剂，可降低患有家族性乳糜微粒血症（FCS）的成人的甘油三酯。2023年3月，美国FDA授予Plozasiran快速通道认证、突破性疗法认定和孤儿药资格，用于减少FCS成人的甘油三酯。 Plozasiran采用专有且分化的靶向RNAi分子（TRiM™）平台，是Arrowhead公司目前首个也是唯一一种获得FDA批准的siRNA药物，FCS患者可每三个月通过一次简单的皮下注射在家中自行给药。 【结构与剂型处方】 Redemplo序列反义链：UCACUGAGAAUACUGUCCCGU；序列正义链：ACGGGACAGUAUUCUCAGUIA。采用了Arrowhead独家的TRiM™平台，核酸序列包括硫代磷酸脂PS（6个）、2’F、2‘O-Me和N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）靶向配体修饰，以促进向肝细胞的转运，引入倒置脱碱基残基（invAb）作为帽结构，增强核酸酶抗性。Redemplo注射剂含有Plozasiran（以Plozasiran钠的形式存在），这是一种通过RNA干扰降解载脂蛋白C-III（ApoC-III）mRNA的siRNA药物。Plozasiran的分子式为C493H611F11N164Na43O311P43S7，相对分子质量为16563.98 Da，易溶于水。Redemplo注射剂是一种无菌、无防腐剂、透明、无色到黄色的溶液，用于皮下预先填充的注射器中。每个注射器含0.5 mL的溶液，含有25 mg Plozasiran（以27 mg的Plozasiran钠的形式出现）、氯化钠和注射用水。 【作用机制】 家族性乳糜微粒血症是一种严重的罕见遗传病，通常由多种单基因的功能缺失突变所引起。FCS患者空腹甘油三酯（TG）水平超过880 mg/dL，进而导致各种严重的临床疾病和并发症。ApoC-III是一种由79个氨基酸组成的糖蛋白，主要存在于富含甘油三酯的脂蛋白 （TRL）及其残留物和循环中的高密度脂蛋白（HDL）上。ApoC-III是TRL的组成部分，也是TG代谢的关键调节剂。ApoC-III通过抑制脂蛋白脂肪酶分解TRL以及肝脏内受体吸收 TRL 残余物来提高血液中的TG水平。Plozasiran是一种与GalNAc-siRNA，通过RNA干扰机制降解ApoC-III的mRNA，导致肝脏和血清ApoC-III蛋白水平降低。ApoC-III蛋白的减少致使血清TG清除量增加，从而降低TG水平，并将脂质恢复到正常的水平。 Plozasiran的作用机制 【药效学及药代动力学】 药效学：在FCS患者每3个月服用25 mg的推荐剂量后，Plozasiran降低了空腹血清ApoC-III蛋白的中位数。当剂量是推荐量的4倍，即每3个月给药25 mg时，临床上没有观察到明显的QTC间期延长。 药代动力学：在10 mg到100 mg的剂量范围内，Plozasiran在皮下注射后表现出线性和时不变的药代动力学。 吸收：Plozasiran血药浓度（Cmax）为68.5 ng/mL。达到Cmax（Tmax）的中位时间为6 h。 分布：Plozasiran的蛋白结合率为78%。皮下多次给药25 mg Plozasiran后，表观分布容积约为146 L。 消除：Plozasiran在血浆中的终末消除半衰期约为3~4 h。平均表观全身清除率为33.8 L/h。 代谢：Plozasiran主要由核酸酶代谢成不同长度的较短寡核苷酸。 排泄：大约16%到19%的Plozasiran剂量是通过尿液排泄的。 特殊人群用药： 1、孕妇：由于脂肪代谢缺陷和甘油三酯水平升高，妊娠合并FCS的患者有患胰腺炎的风险。 2、儿科：Plozasiran在儿童FCS患者中的安全性和有效性尚未确定。 3、肝肾损害患者：Plozasiran对严重肾损害或终末期肾脏疾病的影响尚不清楚；Plozasiran对中度或重度肝损害的影响尚不清楚。 药物相互作用： Plozasiran在临床相关浓度下不是CYP450酶的底物、抑制剂或诱导剂；Plozasiran不是P-gp、BCRP、OAT1、OAT3、OCT1、OCT2、OATP1B1、OATP1B3、MATE1或Mate2-K的底物或抑制剂。 免疫原性： 在接受Plozasiran治疗12个月的50名FCS患者中，没有一人出现治疗诱导或治疗增强的ADA。由于在有限数量的Plozasiran治疗患者中没有观察到ADAs，ADAs对Plozasiran的药代动力学、药效学、安全性和有效性的影响尚不清楚。 【非临床毒理学】 无致癌、致突变和生育损害性。 【临床研究】 Plozasiran的疗效在一项随机、安慰剂对照、双盲试验中得到证实，这些成年患者的遗传确诊或临床诊断为FCS，维持低脂饮食（≤每天20克脂肪）（NCT05089084）。患者随机接受四个总剂量的Plozasiran 25 mg（n=26）或安慰剂（n=25），在12个月的治疗期内每3个月皮下注射一次。主要疗效终点是第10个月时空腹甘油三酯较基线的百分比变化（平均2次评估，相隔2至7天）。在第10个月时，接受25mg Plozasiran治疗患者的中位甘油三酯水平相对基线下降达80%，安慰剂下降17%。从基线到第10个月，25 mg Plozasiran和安慰剂组空腹甘油三酯水平变化百分比的中位数差异为58.7%。Plozasiran实现甘油三酯深度且持久的降低。 【用药指南】 编辑：蔡栅愉 排版：魏欣怡 补充和审核：陈昌买 推送：FDA新药图鉴 （欢迎个人转发分享，企业及其他公众号需授权后转载，并注明出处！）

点击蓝字 关注我们 专家简介 胡学飞 教授 上海市肺科医院胸外科主任医师、医学博士、博士生导师 中国临床肿瘤学会微创外科专委会委员 上海市医学会肿瘤靶分子专委会青委委员 上海医药行业协会规范化诊治专业委员会委员 中华医学会结核病学分会胸外科专委会委员 中国医药教育协会智能医学专业委员会胸部肿瘤精准与智能诊疗分会常委 欧洲胸外科医师学会(ESTS)会员 上海市医师志愿者联盟高级别专家 同济大学医护联合会理事 上海市青年五四奖章 日喀则人民医院最佳援藏干部 上海市肺科医院优秀医师奖 优秀党员 上海市第三十五届优秀发明选拔赛 优秀发明金奖 2021全国精英赛手术视频肺段组上海、华东、全国第一名 发表论文30余篇，其中SCI论文21篇；参编专著5部。参与、主持国自然和市科委课题4项 肺癌长期位居全球所有恶性肿瘤死亡原因的首位，其严峻的公共卫生挑战亟待重视。全球每年新增肺癌约248万例，死亡约180万。而在中国，这一数字更为沉重——每年新发肺癌约100万例，死亡约73.3万例，占全球近二分之一，发病率与死亡率双双居全国第一。其中，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）作为肺癌的主要病理亚型，占肺癌病例的约85%，鳞状NSCLC约占30%～35%，约70%患者确诊时已经属于晚期，5年生存率不到10%。因此，探索和实施更有效的治疗策略对于提高肺癌患者的生存率和生活质量至关重要。本文旨在总结2025年NSCLC外科治疗领域的最新进展，以期为NSCLC患者的精准治疗提供新的思路与策略。 1 2025NSCLC手术技术的进展 1.1 亚肺叶切除的循证证据 一项发表于《新英格兰医学杂志》的多中心、随机、非劣效性3期临床试验（CALGB/Alliance 140503），旨在比较亚肺叶切除（包括肺段切除和楔形切除）与肺叶切除对于外周型、肿瘤直径≤2 cm、淋巴结阴性的IA期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效。研究共纳入697例患者，随机分配至亚肺叶切除组（340例）或肺叶切除组（357例）。经过中位7年的随访，结果显示亚肺叶切除在主要终点无病生存期（DFS）上不劣于肺叶切除（风险比HR=1.01；90%CI, 0.83–1.24），两组5年DFS率分别为63.6%和64.1%；总生存期（OS）亦无显著差异（HR=0.95；95%CI, 0.72–1.26），5年OS率分别为80.3%和78.9%[1]。亚组分析显示治疗效果在不同人群（如年龄、肿瘤大小、组织学类型等）中保持一致。复发模式分析表明，亚肺叶切除组的局部复发率略高（13.4% vs. 10.0%），但远处转移和新发肺癌发生率相近，总体复发风险无显著差异。此外，亚肺叶切除组在术后6个月的肺功能（FEV1）下降幅度小于肺叶切除组（-4% vs. -6%），显示其更好的功能保留效果。研究结论确认，对于严格筛选的早期NSCLC患者，亚肺叶切除是一种有效的替代方案，其肿瘤学结局与肺叶切除相当，同时可能更好地保留肺功能，这一发现为临床实践提供了重要依据，并与日本JCOG0802试验的结果相互印证。 1.2 VATS和RATS：机器人手术的突破性应用 多年来，肺癌治疗的外科技术取得了显著进步。过去需要开胸手术的疾病状况，如今可通过微创手术（MIS）进行，比如电视辅助胸腔镜手术（VATS）和机器人辅助胸腔手术（RATS）。VATS使得通过小切口进行大范围肺切除成为可能。 VATS：美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Ngoc-Quynh Chu专家团队的一项回顾性研究纳入新辅助全身治疗后接受肺癌切除术、且未接受放疗的临床ⅠB～ⅢB期NSCLC患者627例[2]。在627例符合条件的患者中，360例（57%）接受了开放手术，267例（43%）接受了MIS手术。大多数患者（79.1%）接受了铂类新辅助化疗，21.9%的患者接受了免疫治疗或靶向治疗，或联合化疗。在MIS切除术中，179例（67%）通过VATS进行，88例（33%）通过RATS进行。转化率为16%（n=43）。77%的患者成功实现了MIS切除。UVA表明，治疗前临床N分期是成功的重要决定因素，但治疗前临床T分期或新辅助治疗类型并非如此。此研究证实：临床ⅠB～ⅢB期NSCLC在新辅助治疗后可成功完成MIS；治疗前存在淋巴结病变，尤其是肺门淋巴结（临床N1）病变与较高的开放手术转化率相关。 与开胸手术相比，VATS能够降低围手术期发病率，并且在肿瘤学和生存率方面取得相似的效果[2]。VATS可减少出血量、减轻炎症反应、改善术后疼痛，并降低围手术期并发症（如肺炎和心房颤动）的发生率。因此，患者住院时间缩短，恢复速度加快。 图1：MIS手术与传统开胸手术对比 RATS：RATS能为手术医生提供更灵活的操作、更佳的三维可视化效果以及更舒适的体位。RATS肺叶切除术与VATS肺叶切除术的围手术期结果相比，肿瘤学结果和OS率相似。一项由上海交通大学医学院附属瑞金医院开展的RVlob试验是首个比较机器人辅助肺叶切除术（RATS/RAL）与电视辅助胸腔镜肺叶切除术（VATS/VAL）治疗可切除非小细胞肺癌（NSCLC）长期生存结局的前瞻性随机对照试验[3]。该单中心、开放标签、非劣效性研究将320例患者按1:1随机分配至RAL组（157例）或VAL组（163例），中位随访58个月后，结果显示RAL组3年OS率为94.6%，VAL组为91.5%，绝对差异2.96%（单侧90%CI, -1.39%至∞），达到预设的非劣效界值（-5%），证实RAL在OS上不劣于VAL（HR=0.65; 95%CI, 0.33–1.28; P=0.21）。两组3年DFS率无显著差异（RAL 88.7% vs. VAL 85.4%; HR=0.87; 95%CI, 0.50–1.52; P=0.62），且复发模式与术后并发症发生率相似。 研究结论表明，RAL是可切除NSCLC的有效替代术式，其肿瘤学疗效与VAL相当，然而，由于可视化效果增强以及三维操作的灵活性，机器人辅助手术系统在处理肿瘤位于解剖结构复杂位置或组织层面难以分离的复杂病例时具有独特的优势。 2 2025NSCLC围手术期免疫治疗的进展 手术是早期NSCLC的重要治疗手段。然而，术后复发和转移风险较高，围术期治疗（包括新辅助和辅助治疗）成为改善预后的关键。近年来，免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）在NSCLC围术期治疗中取得突破性进展，显著提高了病理缓解率和生存率。其理论基石在于，原发肿瘤的存在能提供丰富的肿瘤抗原，可能引发比辅助治疗（仅针对微转移灶）更强大、更广泛的抗肿瘤免疫应答。 2.1 新辅助免疫治疗研究进展 新辅助免疫治疗指术前给予免疫治疗，旨在缩小肿瘤、提高手术切除率并清除微小残留病灶。多项Ⅲ期随机对照试验证实了其疗效： CheckMate 816研究：首次证实新辅助纳武利尤单抗联合化疗对比单纯化疗可显著提高病理完全缓解（pCR）率（24% vs. 2.2%）和主要病理缓解（MPR）率（36.9% vs. 8.9%），中位无事件生存期（EFS）延长至31.6个月（对照组20.8个月），5年OS率提高至65.4%（对照组55.0%）。pCR患者5年OS率达95.3%[4]。 图2：CheckMate 816研究设计 KEYNOTE-671研究：评估帕博利珠单抗联合化疗的围术期模式，新辅助阶段pCR率达18.1%，辅助阶段进一步改善EFS（中位EFS 47.2个月 vs. 18.3个月）[5]。 国产PD-1抑制剂研究：如Neotorch（特瑞普利单抗）和RATIONALE-315（替雷利珠单抗）显示pCR率分别达24.8%和40.7%，MPR率分别为48.5%和56.2%，EFS显著获益[6]。 这些研究确立了新辅助免疫联合化疗作为可切除NSCLC的标准方案之一，并被FDA和NMPA批准应用。 2.2 辅助免疫治疗研究进展 辅助免疫治疗用于术后清除残留病灶，降低复发风险： IMpower010研究：首次证实辅助阿替利珠单抗可改善PD-L1≥1%的II–IIIA期患者DFS，5年OS有延长趋势[7]。 KEYNOTE-091研究：帕博利珠单辅助治疗在全人群（包括PD-L1阴性）中降低复发风险24%，DFS获益不受PD-L1表达影响[8]。 辅助免疫治疗已成为II–III期NSCLC术后标准治疗，尤其适用于PD-L1阳性患者。 2.3 围术期免疫治疗模式 围术期模式（新辅助+辅助）进一步优化疗效： AEGEAN研究：度伐利尤单抗新辅助联合辅助治疗，pCR率达17.2%，EFS显著改善（12个月EFS率 73.4% vs. 64.5%）[9]。 CheckMate 77T研究：纳武利尤单抗围术期治疗对比单纯新辅助方案，EFS风险降低39%，pCR率提升至25.3%[10]。 图3：CheckMate 77T全球人群及中国亚组数据对比 围术期模式可能比单纯新辅助治疗更具优势，但需平衡治疗时长和毒性。 3 2025NSCLC围手术期靶向治疗的进展 随着分子靶向治疗的快速发展，针对驱动基因阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）围术期靶向治疗取得了显著进展。根据驱动基因类型（如EGFR、ALK等），靶向治疗已从晚期治疗前移至围术期，为特定人群提供了新的治疗选择。 图4：NSCLC常见治疗靶点 3.1  EGFR突变NSCLC围术期靶向治疗 3.1.1 辅助靶向治疗 ADAURA研究：是一项里程碑式的III期研究，评估奥希替尼作为辅助治疗用于完全切除的IB-IIIA期EGFR突变患者。研究显示，奥希替尼显著改善II-IIIA期患者的DFS，疾病复发或死亡风险降低约80%。2023年更新数据显示，奥希替尼组II-IIIA期患者5年OS率达85%，显著高于对照组的73%。该研究确立了奥希替尼作为EGFR突变患者术后辅助标准治疗的地位[11]。目前指南推荐对EGFR 19外显子缺失或21外显子L858R突变的IB-IIIA期患者，在术后接受奥希替尼辅助治疗3年。 3.1.2 新辅助靶向治疗 NeoADAURA研究：评估奥希替尼在新辅助治疗中的价值。与单纯化疗相比，奥希替尼（单药或联合化疗）显著提高MPR率（奥希替尼联合化疗组MPR达26%，单药组25%，化疗组仅为2%）。然而，pCR率相对较低（奥希替尼单药组9%，联合组4%）。12个月EFS率在奥希替尼组和联合组分别为95%和93%，优于化疗组的83%[12]。尽管新辅助靶向治疗的pCR率不如免疫治疗，但初步证明其可改善病理应答，为EGFR突变患者提供了新的术前治疗选择。 图5：NeoADAURA研究设计 3.2 ALK重排NSCLC围术期靶向治疗 ALINA研究：评估阿来替尼作为辅助治疗用于ALK阳性IB（≥4 cm）-IIIA期患者。结果显示，阿来替尼组2年DFS率达93.8%，化疗组为63.0%；3年DFS率从53.3%提高至88.7%，HR为0.24。阿来替尼在中枢神经系统控制及安全性方面优于化疗。基于此，FDA于2024年批准阿来替尼用于ALK阳性NSCLC术后辅助治疗[13]。目前ALK阳性患者新辅助靶向治疗数据相对欠缺，但相关研究（如ALNEO试验）正在进行中，未来可能实现突破。 3.3 少见靶点突变NSCLC围术期靶向治疗 除EGFR和ALK外，NSCLC还存在KRAS、ROS1、RET、MET、HER2、BRAF等驱动基因。针对这些靶点的围术期研究正在积极开展： KRAS G12C：MDACC II期研究评估新辅助索托拉西布，主要终点为MPR；Neo-KAN研究评估阿达格拉西布，主要终点为pCR[14]。 RET融合：LIBRETTO-432 III期研究评估塞普替尼辅助治疗，主要终点为EFS。 多靶点探索：NAUTIKA-1 II期研究评估围术期针对ALK、ROS1、NTRK等多靶点的靶向治疗。这些研究有望为罕见驱动基因阳性患者提供新的围术期治疗选择。 3.4 围术期靶向治疗的预后指标 病理缓解评估：pCR和MPR是重要替代终点。在靶向治疗中，MPR率提升显著，但pCR率相对较低（如奥希替尼新辅助治疗pCR率约4-9%）。 ctDNA动态监测：ADAURA研究的探索性分析显示，术后ctDNA清除与预后密切相关。奥希替尼治疗中ctDNA持续阴性患者预后最佳，而ctDNA阳性提示复发风险高。ctDNA有望成为指导靶向治疗决策的重要工具。 4 总结与展望 回顾2025年，NSCLC外科治疗领域的突破主要体现在三个方面：一是手术技术的微创化与精准化程度不断加深；二是围手术期免疫治疗（ICIs）的方案得到优化与拓展；三是围手术期靶向药物的应用探索取得新发现。这些重要进展为2026年实现新的治疗突破开辟了道路，令人对肺癌的长期疾病管理前景充满信心。 参考文献 向上滑动查看 1. Altorki NK, Wang X, Kozono D, et al. Lobar or Sublobar Resection for Peripheral Stage IA Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2023;388(6):489-498. 2. Chu NQ, Tan KS, Dycoco J, et al. Determinants of successful minimally invasive surgery for resectable non-small cell lung cancer after neoadjuvant therapy. J Thorac Cardiovasc Surg. 2025 Mar;169(3):753-762.e6.  3. Niu Z, Cao Y, Du M, et al. Robotic-assisted versus video-assisted lobectomy for resectable non-small-cell lung cancer: the RVlob randomized controlled trial. EClinicalMedicine. 2024 Jul 12;74:102707.  4. Forde PM, Spicer J, Lu S, et al. Neoadjuvant Nivolumab plus Chemotherapy in Resectable Lung Cancer. N Engl J Med. 2022;386(21):1973-1985. 5. Wakelee H, Liberman M, Kato T, et al. Perioperative Pembrolizumab for Early-Stage Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2023;389(6):491-503. 6. Yue D, Wang W, Liu H, et al. 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