Pexastimogene devacirepvec

实体瘤依赖高度免疫抑制的肿瘤微环境（TME）抵抗免疫治疗。工程化溶瘤病毒（Oncolytic Viruses, OVs）及基于细胞因子的基因疗法（Cytokine-based Gene Therapies, GTs）能够重编程TME，将“冷肿瘤”转化为免疫响应状态，并放大抗肿瘤免疫。目前已有数种药物获得监管批准，临床研究证实即使有限次给药也可诱导持续的免疫浸润及细胞因子信号改变。然而，持久且稳定的临床应答仍然难以实现。本文综合近期试验的转化见解，强调克服障碍、增强这类TME重塑生物制剂治疗影响力的新兴策略。 肿瘤微环境：免疫治疗的“堡垒” 免疫检查点抑制剂（ICIs）虽革新了癌症治疗，但多数患者仍面临原发或获得性耐药。关键障碍在于TME的深度 immunosuppressive 状态：免疫细胞匮乏或功能耗竭，调节性T细胞（Treg）、髓源性抑制细胞（MDSCs）及肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）大量存在，分泌IL-10、TGFβ、VEGF等抑制性因子，并上调PD-1/PD-L1、CTLA-4、LAG3等检查点分子。此外，肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）及异常内皮细胞进一步阻碍免疫浸润。溶瘤病毒和细胞因子GTs的独特价值在于靶向TME全局，而非单一靶点。 OVs与细胞因子GTs：TME重编程的双引擎 OVs通过选择性感染、复制并裂解肿瘤细胞，释放损伤相关分子模式（DAMPs）及肿瘤相关抗原（TAAs），触发免疫原性细胞死亡（ICD），进而激活树突状细胞、交叉呈递，诱导肿瘤特异性CD4+/CD8+T细胞应答，并产生“表位扩散”（epitope spreading）现象，建立长期免疫记忆。另一方面，细胞因子GTs（如编码IFNα2b、GM-CSF、IL-12等）通过局部高浓度免疫刺激分子，直接募集并活化NK细胞、巨噬细胞及T细胞，同样重塑免疫状态。临床活检已证实：单次瘤内注射后数月，CD3+/CD8+T细胞浸润仍持续增强，甚至非注射病灶出现退缩，提示系统性免疫激活。 📌 图1 | OVs与细胞因子GTs引发抗肿瘤免疫应答 OV感染肿瘤细胞→直接细胞毒作用+ICD→释放DAMPs/TAAs→激活先天免疫→募集并活化DC、巨噬细胞、NK细胞→启动适应性免疫（T细胞）。同时，细胞因子GTs通过局部表达促炎因子（如IL-12、GM-CSF）放大此过程；后续免疫介导的杀伤释放更多抗原，驱动表位扩散及效应T细胞扩增，最终形成持久抗肿瘤免疫。 主要溶瘤病毒及病毒基因治疗平台特性 表1 基于原文数据整理。涵盖HSV-1、腺病毒、牛痘、呼肠孤病毒等主要平台及基因修饰。 已获监管批准的OV/GT药物及其临床现状 全球范围共5种获得批准（图2）：中国2005年批准H101（头颈癌联合化疗）；拉脱维亚Rigvir因疗效和质控问题2019年暂停；日本批准G47Δ（DELYTACT®）用于高级别胶质瘤，中位总生存20.2个月（自手术28.8个月）；美国FDA批准T-VEC（瘤内注射，用于不可切除黑色素瘤，Ⅲ期OPTIM试验DRR 16.3%）和Nadofaragene firadenovec（膀胱内基因疗法，用于卡介苗无反应非肌层浸润性膀胱癌）。然而除膀胱内疗法外，多数疗法因给药途径、狭窄适应症及与ICI联合未达优效等原因，临床采纳仍有限。 📊 图2 | 全球获批的OV/GT疗法（示意图） ✔️ H101（中国） ✔️ Teserpaurev/G47Δ（日本） ✔️ T-VEC（美国） ✔️ Nadofaragene firadenovec（美国） ❌ Rigvir（已暂停） 注：T-VEC因编码GM-CSF兼具基因治疗属性；多数限于局部/瘤内给药途径。 TME重编程的暗面：持久应答为何困难？ 虽然OV/GT可驱动初始免疫激活，但肿瘤迅速上调补偿性抑制机制。例如：胰导管癌患者静脉注射pelareorep后Treg及CTLA-4+T细胞扩增；高级别胶质瘤中IL-12基因治疗后M2型巨噬细胞占优；CAN-3110治疗后IGF2上调介导耐药。IFNγ慢性暴露导致非编码RNA调控的检查点上调与免疫抑制（图3）。同时肿瘤可塑造VEGF高表达的缺氧生态位排斥CD8+T细胞。这提示抗血管生成药物与OV/GT的序贯联合可能克服逃逸。 ⚠️ 图3 | 慢性免疫激活导致反作用性免疫抑制 OV/GT治疗后初始TME炎性激活，但IFNγ等持续信号可通过非编码RNA、检查点分子（PD-1/PD-L1、CTLA-4）上调以及Treg、MDSC积聚，再次建立抑制性微环境。抗VEGF、免疫检查点联合等策略可阻断该过程。 给药途径与抗病毒免疫的双面性 过去认为预存抗病毒抗体会削弱疗效，但当前观点更复杂：瘤内给药时细胞间传播可逃逸中和抗体，甚至预存HSV-1血清阳性患者在CAN-3110治疗中总生存期更长。NK细胞及病毒特异性T细胞能杀灭感染病毒的肿瘤细胞，增强抗癌效果。相反，如果病毒过早被清除则降低溶瘤活性。对于脑肿瘤，瘤内注射仍是主流；系统给药面临补体清除、肝脏滞留及血脑屏障挑战，但部分病毒如H-1PV可跨过血脑屏障。 安全性方面常见注射部位反应、发热、乏力，细胞因子风暴罕见，颅内给药可致瘤周水肿，可用低剂量地塞米松或贝伐珠单抗管理。 推动领域前进：生物标志物、联合策略与下一代工程 生物标志物引导患者选择 不同患者TME异质性显著。如干扰素信号通路组成性激活预测麻疹病毒耐药；DNX-2401联合pembrolizumab在中等PDCD1表达、低其他免疫抑制因子的TME中应答更佳。未来需整合基因突变谱、免疫细胞组成和全身细胞因子动态来匹配获益人群。 联合疗法——成败参半 化疗：荟萃分析显示OV联合化疗可改善客观缓解率但无生存优势，不确定获益。放疗：协同增效明确，放射可增强OV复制及抗原释放。免疫检查点抑制剂：OV/GT诱导检查点上调（PD-1/PD-L1/CTLA-4），为联合提供强逻辑。然而关键III期MASTERKEY-265（T-VEC+pembrolizumab）未改善PFS/OS；小样本研究中T-VEC+ipilimumab显示ORR达50%，但大样本未达预期。部分“冷肿瘤”经IL-12质粒治疗后对后续抗PD-1敏感。总体提示需要更精准的联合时序与多靶点阻断。 剂量优化非传统 牛痘病毒低剂量反而与更佳肿瘤应答相关，符合毒物兴奋效应；儿童胶质瘤中较低剂量G207也出现长期生存；而JX-594高剂量延长肝癌患者OS（14.1 vs 6.7个月）。重复给药策略逐渐被接受（日本G47Δ最多6次瘤内注射，CAN-3110试验预设6次）。 下一代工程学策略 🧬 图4 | 新一代OV工程策略 改造病毒进入：靶向肿瘤富集受体（如RGD-整合素、CD46） 转录靶向：肿瘤选择性启动子（nestin, E2F-1等） miRNA响应元件：抑制正常组织中的复制 武装有效载荷：细胞因子（IL-12, IL-15, GM-CSF, FLT3L）、基质修饰酶（透明质酸酶）或前药转化酶（FCU1） 例如TILT-123可静脉给药，7天后肿瘤活检可见免疫浸润；Ad-RTS-hIL12通过口服激活剂调控IL-12表达，降低系统毒性；VG161携带三功能融合蛋白同时激活IL-12/IL-15轴及阻断PD-1，在晚期肝癌中重绘TME并恢复治疗敏感性。  超越传统终点：免疫相关疗效标准 OV/GT常导致假性进展（免疫浸润致影像增大），需采用免疫相关缓解标准（irRC）。CAN-3110试验中，连续多组学分析显示尽管MRI提示进展，但组织学证实T细胞浸润和新T细胞克隆扩增，生存延长，强调基于组织/体液的纵向采样价值。 结论与展望 OVs与细胞因子基因疗法代表一类多模态免疫疗法，主要通过重编程TME发挥作用，可以将免疫学上的“冷”肿瘤转化为“热”状态。尽管持久应答、递送障碍及经济因素仍限制临床普及，但基于生物标志物的患者分层、巧妙组合治疗（尤其联合ICI或抗血管生成）、剂量优化以及新一代多重武装病毒载体，正逐步提升其临床价值。未来需强化分子与免疫学分析，将OV/GT真正整合到精准免疫肿瘤学中。 🔑 核心要点（临床与转化启示） ✅ 溶瘤病毒与细胞因子GT不仅直接溶瘤，主要作用为免疫微环境重编程，驱动表位扩散。 ✅ 单次注射可诱导数月的T细胞浸润，但继发性免疫抑制（检查点上调、M2极化、IGF2等）常限制持久应答。 ✅ 瘤内或区域给药仍是主流，但系统给药的工程化病毒（TILT-123、VCN-01）已显示潜力。 ✅ OV/GT联合ICIs的Ⅲ期结果褒贬不一，需更精细生物标志物和联合时序。 ✅ 新一代OV携带多效细胞因子（IL-12/IL-15/GM-CSF）或基质降解酶，提高抗肿瘤免疫深度。 关键临床数据摘要（基于原文） G47Δ（日本）：高级别胶质瘤治疗后中位OS 20.2个月（自首次手术28.8个月），部分患者接受最多6次瘤内注射。 T-VEC（OPTIM Ⅲ期）：DRR 16.3%，早期黑色素瘤获益更显著；新辅助可降低复发率。 Nadofaragene firadenovec：BCG无应答NMIBC患者完全缓解率良好，获FDA批准。 Ad-TD-nsIL12（儿童弥漫内生型桥脑胶质瘤）：疾病稳定/部分缓解，总生存优于历史对照。 VG161（肝癌 Ⅰ期）：在难治性患者中观察到TME重塑，部分患者再次获得治疗敏感，转录特征与生存相关。 CAN-3110（复发胶质母细胞瘤）：T细胞克隆多样性增加，单次注射后数月仍见免疫活化，HSV-1血清阳性者生存更长。 参考文献与来源 本文基于原文：Bernstock JD, Spanehl L, Chiocca EA.Oncolytic viruses and cytokine-based gene therapies reprogram the tumor microenvironment. Nat Cancer. 2026 Apr 24. doi: 10.1038/s43018-026-01153-y. 内容忠实翻译整理，保留全部核心数据、表格及图式描述。适合专业人员阅读 · 肿瘤免疫治疗前沿 · 溶瘤病毒及基因疗法深度解析.

提起溶瘤病毒，2025年赵永祥团队改造的新城疫病毒NDV-GT让人们看到了中国科学家的创新实力——通过超急性排斥反应机制，这种改造病毒能精准杀伤癌细胞，让晚期癌症患者看到了新的希望。但溶瘤病毒的战场远不止于此，在全球范围内，一场围绕不同病毒平台的“科技竞赛”正悄然升温。 从已获批上市的单纯疱疹病毒疗法，到在脑瘤治疗中崭露头角的腺病毒平台，再到天然靶向肿瘤的柯萨奇病毒，五大主流平台各显神通。它们不仅在适应症上展开竞争，更在技术路线、给药方式、联合治疗策略上不断创新突破。这场竞赛的胜出者，或将重新定义癌症治疗的游戏规则。 五大主流溶瘤病毒平台全景扫描 单纯疱疹病毒1型（HSV-1）平台：商业化先驱的持续进化 单纯疱疹病毒1型平台是目前最成熟的溶瘤病毒技术路线之一。2015年，安进的T-VEC成为全球首个获得FDA批准的溶瘤病毒疗法，标志着这一平台正式进入商业化时代。T-VEC基于HSV-1病毒改造，通过在病毒基因组中插入人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子基因，实现了对黑色素瘤的选择性治疗。 这一平台的核心优势在于其天然嗜神经性，特别适合治疗脑部肿瘤。HSV-1拥有约152kb的大基因组容量，便于进行多重基因改造，可以携带多种治疗性基因，如细胞因子、免疫检查点抑制剂等，实现“一箭多雕”的治疗效果。 目前，HSV-1平台的主要适应症已从最初的黑色素瘤拓展到头颈癌、胶质母细胞瘤等多种实体瘤。2026年《细胞》杂志的研究显示，基于HSV-1改造的溶瘤病毒在针对胶质母细胞瘤的I期临床试验中表现突出，单次注射即可引发深度、持久的T细胞浸润，显著延长患者生存期。 中国企业在HSV平台上也取得重要进展。滨会生物开发的BS001（OH2注射液）是全球首个进入III期临床的II型单纯疱疹病毒载体溶瘤病毒候选药物，正在中、美、欧三地同步开展针对黑色素瘤的临床试验。 痘苗病毒平台：免疫激活的“强力引擎” 痘苗病毒平台以其强大的免疫激活能力在溶瘤病毒领域占据独特地位。这种病毒复制速度快、免疫原性强，能够在肿瘤细胞内高效表达外源基因，刺激全身抗肿瘤免疫应答。 Transgene公司研发的JX-594是这一平台的代表疗法。该病毒通过将胸苷激酶基因替换为人GM-CSF，实现选择性肿瘤复制和免疫激活。研究显示，JX-594在三阴性乳腺癌模型中显著抑制肿瘤生长，并伴随着CD4和CD8 T淋巴细胞浸润增加，以及微血管密度降低。 痘苗病毒的主要优势在于其三重抗肿瘤机制：直接溶瘤、免疫激活和抗血管生成。这种综合作用使得它在治疗肝癌、结直肠癌等实体瘤时表现出色，尤其擅长激发全身性免疫响应。 在临床进展方面，多项中期临床试验已证实了痘苗病毒平台的安全性与初步疗效。与其他疗法联合应用的探索也日益活跃，痘苗病毒与免疫检查点抑制剂的组合被认为具有很大潜力。 腺病毒平台：脑瘤治疗的“精准导弹” 腺病毒平台在遗传稳定性和工业化生产方面具有显著优势。这种病毒感染谱广，易于进行基因修饰，且生产工艺相对成熟，为大规模临床应用奠定了基础。 ONCOS-102和DNX-2401是腺病毒平台的代表疗法。DNX-2401特别针对胶质母细胞瘤设计，通过基因工程改造使其选择性地靶向和侵入胶质母细胞瘤细胞，同时避开正常细胞。 2023年《自然医学》杂志的研究显示，DNX-2401联合帕博利珠单抗治疗复发性胶质母细胞瘤，在I/II期临床试验中表现出良好安全性和有效性。12个月总生存率达到52.7%，高于预设的20%疗效阈值。随访45、48和60个月时，仍有3例患者存活。 腺病毒平台在脑瘤治疗中的优势明显，新一代武装化病毒已进入临床阶段。这些改造后的病毒不仅能够直接裂解肿瘤细胞，还能表达免疫调节分子，重塑肿瘤微环境。 新城疫病毒（NDV）平台：安全性与创新的平衡 作为本文的切入点，新城疫病毒平台以其出色的安全性特征在溶瘤病毒领域独树一帜。NDV对人间无致病性，在正常细胞中复制会受到I型干扰素通路抑制，而在癌细胞中则能选择性复制。 中国科学家赵永祥团队开发的NDV-GT通过植入α1,3GT基因，在癌细胞表面生成α-Gal抗原，触发人体的超急性排斥反应。在猴子肝癌模型实验中，这种疗法成功让肿瘤在3个月内完全消失。在包含20例晚期癌症患者的I期临床试验中，90%病情得到控制。 NDV平台的优势在于其良好的安全记录和较强的免疫激活能力。该平台在肺癌、乳腺癌等多种实体瘤治疗中展现出潜力，尤其在联合治疗策略中可能发挥重要作用。需要指出的是，目前NDV-GT疗法仍处于试验阶段，其确切疗效需要更大样本的随机对照试验进一步验证。 柯萨奇病毒平台：天然靶向的“智能武器” 柯萨奇病毒平台的最大特点是其天然的肿瘤靶向性。CVA21等柯萨奇病毒能够特异性识别肿瘤细胞表面高表达的细胞间粘附分子-1，实现精准感染。 在针对晚期黑色素瘤的II期临床试验中，CVA21瘤内注射治疗显示出令人鼓舞的结果。研究显示，免疫相关无进展生存率达到38.6%，客观缓解率为28.1%。即使在患者体内产生中和抗体后，仍然观察到肿瘤治疗反应。 柯萨奇病毒的主要适应症包括膀胱癌、黑色素瘤、脑瘤等。该平台复制能力强，能够引发溶瘤与免疫双重效应。在局部注射治疗中，柯萨奇病毒已取得一定突破，但其全身给药仍面临挑战。 平台对决：核心技术优势与适应症深度解析 在脑瘤治疗领域，各平台展开激烈竞争。胶质母细胞瘤作为“癌中之王”，一直是溶瘤病毒疗法的重要战场。HSV-1平台凭借其天然嗜神经性，在脑瘤治疗中具有先天优势。2026年《细胞》杂志的研究证实，基于HSV-1的溶瘤病毒单次注射即可在胶质母细胞瘤中引发持久的T细胞浸润。 腺病毒平台在脑瘤局部递送方面表现突出。DNX-2401通过立体定向技术直接注射到脑瘤部位，能够有效避开血脑屏障的限制。该病毒还被设计为只能在胶质母细胞瘤细胞中复制，对正常脑组织影响极小。 在实体瘤的广阔战场上，各平台根据自身特性寻找最适合的用武之地。黑色素瘤作为溶瘤病毒疗法的“起家之地”，HSV-1平台的T-VEC已获批上市，而柯萨奇病毒平台的CVA21也在临床试验中显示出潜力。 肝癌和结直肠癌治疗中，痘苗病毒平台凭借其强大的免疫激活能力备受关注。JX-594在临床前研究中显示出抑制肿瘤生长、增加免疫细胞浸润的多重效果。NDV平台则在安全性方面具有优势，适合与其他疗法联合应用。 安全性、给药方式和产业化难度是评估溶瘤病毒平台的重要维度。从安全性角度看，NDV平台因其对人间无致病性而备受青睐；从给药方式看，HSV-1和腺病毒平台在瘤内注射方面经验丰富；从产业化角度看，腺病毒平台的生产工艺相对成熟，便于大规模制备。 前沿突破：2026年《细胞》期刊亮点研究解读 2026年2月，《细胞》杂志发表了一项里程碑式的研究，揭示了溶瘤病毒疗法在胶质母细胞瘤治疗中的重大突破。这项由Dana-Farber癌症研究所和Mass General Brigham团队主导的研究显示，单次注射基于HSV-1改造的溶瘤病毒，能够在人类胶质母细胞瘤中引发深度、持久的T细胞浸润。 研究使用的rQNestin34.5v.2溶瘤病毒经过精心设计，只能在胶质母细胞瘤细胞内复制，而对正常健康细胞没有影响。在针对41名复发性胶质母细胞瘤患者的I期临床试验中，这种疗法显著延长了患者的生存期，尤其是在那些预先存在病毒抗体的患者中。 技术核心在于病毒的精妙改造。研究人员删除了病毒原有的受体结合区，引入了能够特异性识别肿瘤标志物的靶向模块，使病毒能更精准地结合胶质母细胞瘤细胞。同时，病毒还被设计为能够表达免疫调节分子，改变肿瘤微环境。 这项研究的行业意义深远，象征着溶瘤病毒疗法从“多次治疗”向“一次性治愈”愿景迈进。传统的癌症治疗往往需要长期、反复的给药，而这项研究表明，单次病毒注射可能足以引发持久的抗肿瘤免疫反应，为癌症治疗提供了新思路。 全球竞争格局与未来展望 在地域分布上，美国、中国和欧洲构成了溶瘤病毒研发的三大中心。美国在基础研究和早期临床转化方面保持领先，拥有多家专注于溶瘤病毒研发的生物技术公司。中国则凭借庞大的患者群体和快速发展的生物医药产业，在临床研究和产业化方面快速追赶。 截至2025年，全球在研的溶瘤病毒相关临床试验已超过200项。中国企业在这一领域的参与度显著提升，多款溶瘤病毒产品进入临床试验阶段。滨会生物的BS001成为全球首个进入III期临床的HSV-2溶瘤病毒候选药物，标志着中国在溶瘤病毒领域的创新实力。 联合治疗成为溶瘤病毒发展的重要趋势。溶瘤病毒与PD-1/PD-L1抑制剂的组合已在多个临床试验中显示出协同效应。这种组合能够克服单一疗法的局限性，溶瘤病毒可以改变“冷肿瘤”的微环境，使其对免疫检查点抑制剂更敏感。 此外，溶瘤病毒与CAR-T细胞疗法、放疗、化疗等其他治疗方式的联合也在积极探索中。这些组合策略有望发挥“1+1>2”的效果，提高癌症治疗的响应率和持续时间。 技术融合是下一代溶瘤病毒发展的重要方向。病毒工程化改造技术不断进步，使科学家能够更精确地调控病毒的复制能力、靶向特异性和免疫调节功能。人工智能辅助的病毒设计可能加速这一进程，帮助研究人员预测和优化病毒的结构与功能。 靶向递送系统的创新也值得关注。通过纳米颗粒、细胞载体等方式保护溶瘤病毒免受免疫系统清除，提高静脉给药的效果，是当前研究的热点之一。这些技术有望扩大溶瘤病毒的适应症范围，使其能够治疗更多类型的癌症。 结语：谁将引领下一个十年？ 回望五大溶瘤病毒平台的竞争态势，每个平台都有其独特的优势和发展路径。HSV-1平台商业化领先，积累了丰富的临床经验；痘苗病毒平台免疫激活能力强，适合联合治疗；腺病毒平台在脑瘤治疗中优势明显，技术成熟度高；NDV平台安全性突出，创新潜力大；柯萨奇病毒平台靶向精准，机制独特。 然而，溶瘤病毒领域仍面临诸多挑战。病毒递送效率、免疫原性、生产工艺标准化等问题需要进一步解决。监管政策的适应性和临床评价标准的完善也是行业发展的重要议题。 在众多平台中，你认为哪种技术路线最有希望成为下一个“爆款”？是基于其独特的作用机制、广泛的适应症覆盖，还是卓越的临床数据表现？这场竞赛的答案，不仅关系到企业的商业成功，更关乎无数癌症患者的治疗选择。 溶瘤病毒领域正处在“百家争鸣”的黄金时期，多平台并进、技术融合创新为癌症治疗带来了更多可能性。从单药治疗到联合策略，从局部注射到全身给药，从多次治疗到一次性治愈，溶瘤病毒正在不断突破边界。未来十年，这一领域或将迎来更多突破性进展，为癌症患者点亮新的希望之光。