Dofetilide

药物简介 盐酸胺碘酮片（Amiodarone Hydrochloride Tablets）是一种苯并呋喃衍生物类抗心律失常药，最早于1962年由比利时Labaz研究所合成，现主要用于其他治疗无效或禁忌的严重心律失常。该药被归类为Ⅲ类抗心律失常药物，但因其同时具备Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ类所有抗心律失常药物的电生理特性，常被称为“广谱抗心律失常药物”。 美国上市：1985年12月，盐酸胺碘酮片（商品名Cordarone）获得FDA批准上市，限定用于其他药物无效的致命性心律失常。 日本上市：1992年7月，该药在日本获批，适应症为“针对以下危及生命的复发性心律失常，且其他抗心律失常药物无效或无法使用的情况：室性颤动、室性心动过速、肥厚型心肌病伴发的心房颤动”。 中国上市：1999年，盐酸胺碘酮片（商品名：可达龙）在国内通过进口的方式获批上市。2002年，山东方明药业拿下盐酸胺碘酮片国内首仿。 医保报销：甲类。 参比制剂：可达龙（Cordarone），规格0.2g，持证商赛诺菲。 基本信息 通用名称：盐酸胺碘酮片 英文名称：Amiodarone Hydrochloride Tablets 汉语拼音：Yansuan Andiantong Pian 成份：本品主要成份为盐酸胺碘酮。 化学名称：（2-丁基-3-苯并呋喃基）[4-[2-(二乙氨基）乙氧基]-3，5-二碘苯基]甲酮盐酸盐 化学结构式： 分子式：C25H29I2NO3·HCl 分子量：681.78 适应症 用于其它治疗无效或不宜采用其它治疗的严重心律失常： 1.房性心律失常(心房扑动、心房纤颤转律；转律后窦性心律的维持)； 2.结性心律失常； 3.室性心律失常（治疗危及生命的室性期前收缩和室性心动过速以及室性心律过速或心室纤颤的预防）； 4.伴W-P-W综合征的心律失常。 依据其药理学特点，胺碘酮适用于上述心律失常，尤其合并器质性心脏病（冠状动脉供血不足及心力衰竭）。 负荷剂量：通常每天600毫克（3片），可以连续应用8-10天。 维持量：宜应用最小有效剂量，根据个体反应，可给予100－400毫克（1/2-2片）/天，由于胺碘酮的延长治疗作用，可给予200毫克（1片）/隔天或100毫克（1/2片）/天。 注意事项 1.特殊警告 心脏异常 在开始胺碘酮治疗之前，必须行ECG和血清钾检查，治疗期间推荐监测ECG。 在老年患者中，心率可明显减慢。 胺碘酮的药理学作用可诱导心电图改变，如QT间期的延长（与复极化延长有关），可伴U波；这是达到治疗浓度的征象，而不是毒性效应。 如果出现Ⅱ度或Ⅲ度房室传导阻滞、窦房传导阻滞或双分支阻滞，则应该停止治疗。如果出现Ⅰ度房室传导阻滞，需要严密监护。 已有报道，在胺碘酮应用中，可以出现新发心律失常，原先存在的、经治疗的心律失常也可能出现恶化，有时致命。对于这种情况，无论是否与心脏功能恶化有关，要区分药物疗效欠佳和药物本身的致心律失常效应是非常重要但同时也是非常困难的。（参见不良反应）。 胺碘酮的致心律失常效应较其他抗心律失常药物更罕见，一般见于造成QT间期延长的情况，如与某些药物的联合应用（参见药物相互作用），和/或电解质平衡紊乱。尽管QT间期延长，胺碘酮诱发尖端扭转性室速的效应是低的。 尤其在长期使用抗心律失常药物时，有引起起搏器或植入式心律转复除颤器的心室除颤和/或起搏阈值升高的报道，潜在地影响了上述治疗的疗效。因此推荐在使用胺碘酮治疗前和治疗中反复验证植入设备的功能。 在甲状腺功能障碍患者中，必须对胺碘酮给药的潜在风险和获益进行仔细评估，因为在这些患者中，可能会出现心律失常进展或心律失常恶化。 严重心动过缓： 已观察到当胺碘酮与索菲布韦单独联用或与其他直接作用于丙肝病毒（HCV）抗病毒药（DAA）的（如达卡他韦、西米普韦或雷迪帕韦）联用时可出现严重、可威胁生命的心动过缓和心脏传导阻滞的病例。所以，不推荐胺碘酮与这些药物联用。 如与胺碘酮的联用不可避免，则推荐在开始索菲布韦或与其他DAAs联用时对病人进行密切监测。如果患者患严重心动过缓的风险很高，在启动联合索菲布韦治疗后，在合适的临床环境下应对病人进行至少48小时持续的临床监测。 由于胺碘酮的半衰期长，对于在过去数月接受过胺碘酮治疗并已停止胺碘酮治疗的患者和即将开始索菲布韦单药治疗或与其他DAAs联合治疗的患者，应进行合适的临床监测。 当病人接受这些丙肝药与胺碘酮联用，同时联用或不联用其他降低心率的药物，应告诫心动过缓或心脏传导阻滞的症状，如发生心动过缓和心脏传导阻滞的症状，应建议其寻求急诊建议。 甲状腺功能异常 胺碘酮可以引起甲状腺异常，特别是在老年患者和有甲状腺疾病病史的患者中。在临床甲状腺功能正常的患者中，胺碘酮抑制甲状腺素（T4）向三碘甲状腺原氨酸（T3）的外周转化，可导致甲状腺素水平升高、T3水平下降和无活性反向T3（rT3）水平的增高。该药物也是大量无机碘的潜在来源。由于其释放无机碘，或者由于其他原因，胺碘酮既可导致甲状腺功能减退，也可导致甲状腺功能亢进。 在治疗前，应对甲状腺功能进行监测，此后应定期对甲状腺功能进行监测。由于胺碘酮及其代谢产物的清除较慢，所以在胺碘酮停药后，血浆高碘化物水平、甲状腺功能改变和甲状腺功能检测结果异常可能持续数周甚至数月。 在胺碘酮治疗之前、治疗过程中以及治疗停止后的数月内推荐对所有的患者进行TSH临床和生物学监测，特别是在老年患者、有甲状腺结节、甲状腺肿或其他甲状腺功能障碍病史的患者中，此外，在临床上出现疑似甲状腺功能障碍的情况下，也需要进行TSH检测（参见不良反应）。由于胺碘酮及其代谢产物的清除较慢，所以在停药后，血浆高碘化物水平、甲状腺功能改变和甲状腺功能检测结果异常可能持续数周甚至数月。 由于药品中碘的存在，可干扰某些甲状腺检查（与放射性碘的结合，PBI）；但是，甲状腺功能评估仍然是可行的（T3、T4、TSHus）。 已有关于甲状腺功能减退的临床报道，通过相关临床症状和实验室检查（特别是升高的血清TSH水平）可以识别该疾病。在一些接受胺碘酮治疗、临床上患有甲状腺功能减退的患者中，游离甲状腺素指数值可能正常。最好通过降低胺碘酮的剂量和/或补充甲状腺激素治疗甲状腺功能减退。但是治疗必须个体化，在一些患者中，可能有必要停用胺碘酮。 已有接受胺碘酮治疗的患者出现了甲状腺功能亢进的报道，在既往膳食碘摄入不足的患者中，该发生率可能更高。胺碘酮诱导的甲状腺功能亢进通常比胺碘酮诱导的甲状腺功能减退更具危害，因为可能出现甲状腺毒症和/或心律失常的进展或恶化，而所有这些情况均有可能导致死亡。已有与胺碘酮诱导的甲状腺毒症相关的死亡报道。如果出现任何新的心律失常，需要考虑甲状腺功能亢进的可能性。 甲状腺功能亢进可通过相关临床症状、体征和实验室检查确诊，通常情况下，患者伴有血清T3水平异常升高（RIA法即放射免疫分析法）、血清T4进一步升高和血清TSH水平降低（应使用足够敏感的TSH分析法）。TRH兴奋试验中TSH反应低平可用于甲状腺功能亢进的诊断，该方法也可以用于疑似病例的诊断。由于胺碘酮诱导的甲状腺功能亢进的患者可能会伴有心律失常恶化，所以应有必要进行积极的药物治疗，如果可能，需降低胺碘酮剂量或停药。 对于胺碘酮诱导的甲状腺毒症患者，可能需要应用抗甲状腺药、β-肾上腺素阻滞剂和/或短暂的皮质类固醇药物治疗。因为在腺体中储存着大量预成形的甲状腺激素，所以抗甲状腺药物的起效可能尤为延迟。禁用放射性碘疗法，因为胺碘酮诱导的甲状腺功能亢进与过低的放射性碘摄取相关。胺碘酮诱导的甲状腺功能亢进之后可能出现短暂的甲状腺功能减退。 当积极治疗胺碘酮诱导的甲状腺毒症失败，或者因胺碘酮是顽固性心律失常的唯一有效药物而无法停用时，那么手术治疗可能是一种选择。在此类患者中应用甲状腺切除术的经验有限，并且这种治疗方式可诱导甲状腺危象。因此，需要制定谨慎的手术计划和麻醉管理。 在接受胺碘酮治疗的患者中，已有关于甲状腺结节/甲状腺癌的上市后报告。 肺脏毒性 上市后研究报告显示，接受口服胺碘酮治疗的患者（不论有无初始静脉胺碘酮给药），可出现急性（数天至数周）肺损伤。包括X光检查发现肺浸润和/或肺肿块、肺泡出血、胸腔积液；支气管痉挛、喘息、发热、呼吸困难、咳嗽、咯血和低氧血症。一些病人疾病进展为呼吸衰竭和/或死亡。虽然上市后报告报道了接受低剂量胺碘酮治疗患者的肺毒性病例；然而，报告显示，使用较低负荷和维持剂量的胺碘酮与胺碘酮诱导的肺毒性发生率的降低有关。 胺碘酮片剂可引起咳嗽和进展性呼吸困难，可伴有符合肺毒性诊断的功能、影像、镓扫描和病理检查结果。因此，当开始使用胺碘酮治疗前，应当进行胸部X光检查、肺功能检查（包括弥散功能）。患者每3-6个月应复诊行病史询问、体格检查和胸部X光检查。 继发于胺碘酮的肺毒性似乎是以过敏性肺炎（包括嗜酸细胞性肺炎）为代表的间接毒性，或是以间质性/肺泡性肺炎为代表的直接毒性所导致的。 对于已患肺部疾病的患者，如果出现肺毒性，则预后不良。 过敏性肺炎通常出现在治疗早期，在这些患者中再次使用胺碘酮会导致该病迅速复发，严重程度加剧。支气管肺泡灌洗是确诊该诊断的可选操作，当发现T抑制/细胞毒性（CD8阳性）淋巴细胞时即可诊断。应使用类固醇激素进行治疗并停用胺碘酮。 一旦诊断为胺碘酮诱导的间质性/肺泡性肺炎，胺碘酮至少应减量或最好停药以促使肺炎恢复，尤其是在有其它可接受的抗心律失常疗法时。 在接受胺碘酮治疗的患者中，任何新出现的呼吸系统症状都有可能表明存在肺毒性，应重复进行病史检查、体格检查、胸部X光检查和肺功能测定（以及弥散功能）并进行评价。 在出现危及生命的心律失常患者中，因疑似药物诱导的肺毒性而停止胺碘酮治疗应谨慎，因为在这些患者中，最常见的死亡原因为心脏性猝死。因此，在这些患者停用胺碘酮之前，应尽一切努力排除呼吸系统受损的其他原因（如充血性心力衰竭，如果必要，应用Swan-Ganz导管插入术，呼吸道感染，肺栓塞，恶性肿瘤等）。另外，为了确诊，可能有必要进行支气管肺泡灌洗、经支气管肺活检和/或开胸肺活检，特别是在那些没有适用的替代疗法的病例中。 如果确诊为胺碘酮诱导的过敏性肺炎，那么应停用胺碘酮，并开始类固醇治疗。如果确诊为胺碘酮诱导的间质性/肺泡性肺炎，那么应开始类固醇治疗，并且最好停用胺碘酮，或至少降低胺碘酮剂量。在降低胺碘酮剂量，并且联合应用类固醇之后，一些胺碘酮诱导的间质性/肺泡性肺炎病例可能缓解。在一些患者中，以较低剂量再用药不会导致间质性/肺泡性肺炎复发；但是，在一些患者中（很可能由于重度肺泡损伤），肺损伤不可逆。 胺碘酮及早停药可能使症状恢复。因此需要对胺碘酮的治疗进行再评价，且应考虑激素治疗。 有极个别病例在手术后立即出现严重呼吸并发症（成人急性呼吸窘迫综合征），且有时致命。可能与高浓度氧的相互作用相关。 肝脏损伤 在开始胺碘酮治疗时，推荐对肝脏功能进行定期监测，然后，在整个胺碘酮治疗期间，应该定期对肝脏功能进行监测（参见不良反应）。口服和静脉给药均可能发生急性肝病（包括严重肝细胞功能不全或肝衰竭，有时是致命的）和慢性肝病，在静脉给药24小时之内即可发生。因此，如果转氨酶增加超过正常范围的三倍，或者在基线已升高的患者中肝酶水平出现倍增，则需要降低胺碘酮的剂量或者中止治疗。 在接受胺碘酮治疗的患者中，经常可以观察到肝酶水平升高，并且多数患者无症状。口服胺碘酮导致的慢性肝病的临床和生物学征象可非常轻微（肝肿大，转氨酶升高至正常范围的5倍）并且在终止治疗后可恢复，但是也有致命病例的报道。在少数实施活检的病例中，组织学表现与酒精性肝炎或肝硬化相似。在接受胺碘酮治疗的患者中，肝功能衰竭是患者死亡的罕见原因。 神经肌肉异常 胺碘酮可以引起感觉、运动或者混合性外周神经病和肌病（参见不良反应）。 眼部异常 在接受胺碘酮治疗的患者中，已经报告了视神经病变和/或视神经炎病例，这些疾病通常导致视力受损。在一些病例中，视力受损进展为永久性失明。视神经病变和/或视神经炎可出现在治疗开始后的任何时间。与药物的因果关系尚未明确。在出现视觉模糊不清或者视力出现下降时，必须立即实施完全的眼科评估，包括观察眼底。如果出现了胺碘酮诱导的神经病或视神经炎时，由于存在着进展为失明的危险性，所以有必要停止胺碘酮治疗（参见不良反应）。 重度大疱性反应 如果出现中毒性表皮坏死、Stevens-Johnson综合征的症状或体征（如进行性皮疹通常伴有水疱或粘膜病变），胺碘酮治疗必须立即停用。 2.使用注意事项 电解质紊乱，特别是低钾血症：重视易于发生低钾血症的情况，因为低钾血症可能促进致心律失常作用的出现。在胺碘酮给药之前，应该纠正低钾血症。 下面提及的不良反应通常与药物剂量过高相关，通过严格选择最小维持剂量，可以避免这些情况，或者将它们的严重性最小化。 在治疗期间，应该建议患者避免暴露于日光下，或者采取日光保护措施。 在儿童中胺碘酮的安全性和有效性尚无对照临床试验评估。 麻醉 在患者接受手术治疗之前，应该告知麻醉师患者正在接受胺碘酮治疗。 就不良反应而言，长期使用胺碘酮使全身或局部麻醉者易发生血流动力学不稳，包括心动过缓、低血压、心输出量降低和传导障碍。 此外，在接受胺碘酮治疗的患者中，在手术之后的即刻阶段，已经观察到一些急性呼吸窘迫综合征的病例。因此，在人工呼吸时应密切观察这些患者（参见不良反应）。 植入式心脏设备 在使用植入式除颤器或起搏器的患者中，长期使用抗心律失常药可能影响起搏或除颤阈值。因此，在胺碘酮开始治疗及治疗期间，应对起搏和除颤阈值进行评估。 激光角膜屈光手术 应告知患者，大多数激光角膜屈光手术设备禁止在接受胺碘酮治疗的患者中使用。 特殊人群 孕妇及哺乳期妇女用药 孕妇 动物研究没有显示该药物具有任何致畸效应。由于该药物在动物中缺乏致畸效应，所以预期该药物在人体中也没有致畸效应。到目前为止，在人和动物中进行的研究已经显示，在人体中引起畸形的物质在动物中也显示了致畸效应。 在临床情况下，对于在妊娠前三个月期间应用胺碘酮而言，现在尚没有足够的相关数据来评估其可能的致畸效应。 由于从闭经的第14周开始，胎儿的甲状腺开始与碘结合，在以前的应用中没有预期到对胎儿甲状腺产生的效应，所以在这一时期之后，本药物的应用导致的碘过载可以引起胎儿的生物或临床（甲状腺肿）甲状腺机能减退。 新生儿的甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进：妊娠女性服用胺碘酮可能会对胎儿造成伤害。虽然妊娠期间使用胺碘酮并不常见，但已经有少数已发表的关于先天性甲状腺肿/甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进的报告。 因此，本药物禁忌应用于妊娠中三个月和后三个月期间。 一般而言，只有在对母亲的潜在获益大于对胎儿的未知风险时，才可在妊娠期间使用胺碘酮。如果在妊娠期间使用胺碘酮或患者在服用胺碘酮期间妊娠，应告知患者对胎儿的可能性危害。 哺乳期妇女 胺碘酮及其代谢产物以及碘可以分泌在乳汁中，其浓度高于母体血浆中的浓度。由于存在新生儿甲状腺机能减退的危险性，所以在应用本药物的情况下，禁忌实施母乳喂养。 儿童用药 盐酸胺碘酮在儿童患者中用药的安全性有效性尚未建立，因此不推荐儿童用药。 老年用药 胺碘酮片剂的临床研究中未纳入足够人数的年龄≥65岁的受试者，因此无法确定其对药物的反应是否与年轻受试者不同。报告的其他临床经验未发现老年患者与较年轻患者之间的应答有差异。一般而言，应当谨慎选择给老年人的剂量，通常，应当以剂量范围中的低剂量开始，要考虑到其肝、肾或心血管功能减退的频率更快以及伴随疾病和其他药物治疗。可参见其它项下内容，或遵医嘱。 药物相互作用 抗抗心律失常药 许多抗心律失常药可抑制心脏的自律性、传导性和收缩性。合并使用不同种类的抗心律失常药可带来有益的治疗效果，但通常需要进行密切的临床和心电图监测。严禁合并使用可诱发扭转型室速的抗心律失常药（丙吡胺、奎尼丁、索他洛尔等）。 除了某些特殊情况，不建议合并使用同种类的抗心律失常药，因为此种做法会增高心脏不良反应的风险。 合并使用具有负性肌力、减慢心率和/或减缓房室传导效应的药物时需进行密切的临床和心电图监测。 容易导致尖端扭转型室性心动过速的药物 有一些药品能引起严重的心律失常，如抗心律失常药物和其它药物。低钾血症是一种易患因素，心动过缓或已经存在的先天性或获得性QT间期延长也是易患因素。 容易引起尖端扭转型室性心动过速的药品特别包括Ⅰa类抗心律失常药物、Ⅲ类抗心律失常药物和某些精神抑制药物。对红霉素、螺旋霉素、长春胺，只有静脉内给药剂型会引起此相互作用。 通常禁止将两种可致尖端扭转型室速的药物合用。然而美沙酮和某些亚组药物例外： 抗寄生虫药（卤泛群、苯芴醇和喷他脒）不宜与其他可致尖端扭转型室速的药物合用； 可诱发扭转型室速的精神安定药亦不适宜，但不严禁与其他可致尖端扭转型室速的药物合用。 许多药物可导致心动过缓。其中常见的包括Ⅰa类抗心律失常药、β-受体阻滞剂、某些Ⅲ类抗心律失常药、某些钙离子通道阻滞剂、洋地黄类药物、毛果芸香碱和抗胆碱酯酶剂。减慢心率药会导致室性心律失常特别是尖端扭转型室速的风险增高，应进行临床和心电图监测。 在接受β受体阻滞剂（如普萘洛尔）或钙通道拮抗剂（如维拉帕米、地尔硫卓）治疗的患者中，应慎用胺碘酮，因为存在发生心动过缓、窦性停搏和AV阻滞的可能性；在患有重度心动过缓或窦性停搏的患者中，如果有必要，在植入起搏器之后，可以继续应用胺碘酮。 延长QT间期的药物 因为尖端扭转型室速的风险可能会增加（见注意事项），所以胺碘酮与已知可延长QT间期的药物合用时应基于对每位患者潜在风险与利益的仔细评估，并检测患者的QT延长情况。 已知氟喹诺酮类药物、大环内酯类抗生素和吡咯类药物可导致QTc延长。在应用胺碘酮的患者中，当伴随给予氟喹诺酮类药物、大环内酯类抗生素和吡咯类药物时，已经报告了QTc延长，伴或不伴TdP。 丙吡胺会促进QT间期延长，并可能造成心律失常。 手术和全身麻醉 曾经报道过在接受全身麻醉的患者中出现潜在严重的并发症：心动过缓（对阿托品无反应）、低血压、传导阻滞、心输出量减少。 也曾有严重呼吸系统并发症的报道，通常是在手术治疗后立即出现（成人急性呼吸窘迫综合症），这种情况非常罕见，有时候是致命的；可能与高浓度的氧气相互作用有关。 禁忌的联合用药 容易导致尖端扭转型室性心动过速的药品： Ⅰa类抗心律失常药物（奎尼丁、氢化奎尼丁、丙吡胺）， Ⅲ类抗心律失常药物（多非利特、伊布利特、索他洛尔）， 其它药品，诸如苄普地尔、西沙比利、二苯美伦、红霉素（静脉内给药）、咪唑斯汀、长春胺（静脉内给药）、莫西沙星、螺旋霉素（静脉内给药） 舒托必利：增加室性心律失常的危险性，特别是尖端扭转型室性心动过速。 不推荐的联合用药 环孢菌素 由于减低了环孢菌素在肝脏中的代谢，所以增加了循环中环孢菌素的水平，而且具有肾脏毒性的危险性。 在应用胺碘酮治疗期间和治疗结束之后，需要对血液中的环孢菌素浓度进行分析，对肾脏功能进行比较，需要调整给药剂量。 注射用维拉帕米 有心动过缓和房室传导阻滞的风险。 如果这种联合用药不可避免，则必须实施严密的临床监测和持续ECG监测。 注射用地尔硫卓 存在着心动过缓和房室传导阻滞的危险性。如果这种联合用药不可避免，那么需要实施严密的临床监测和持续ECG监测。 卤泛群、喷他脒、苯芴醇 增加室性心律失常的危险性，特别是尖端扭转型室性心动过速。如果可能的话，停止应用非抗感染的、可诱导尖端扭转扭转型室性心动过速的药品。如果这种联合用药不可避免，那么有必要事先对QT间期进行比较，对患者实施ECG监测。 容易导致尖端扭转型室性心动过速的精神抑制药物： 吩噻嗪类精神抑制药物（氯丙嗪、氰美马嗪、左美丙嗪、硫利达嗪、三氟拉嗪）、酰基苯胺类药物（氨磺必利、舒必利、泰必利、维拉必利）、丁酰苯类药物（氟哌利多、卤比醇）和其它精神抑制药物（匹莫齐特）。 增加室性心律失常的危险性，特别是尖端扭转型室性心动过速。 美沙酮 增加室性心律失常的风险，特别是尖端扭转型室速。 氟喹诺酮在患者服用胺碘酮期间应避免使用。 需要采取预防措施的联合用药 胺碘酮和/或其代谢物（去乙胺碘酮）抑制CYP1A1，CYP1A2，CYP3A4，CYP2C9，CYP2D6及P-糖蛋白，可能增加其底物暴露量。由于胺碘酮的长半衰期，可能在停用胺碘酮数月后仍可观察到其作用。 由于胺碘酮是CYP3A4和CYP2C8底物，所以CYP3A4抑制剂及CYP2C8抑制剂可能具有抑制胺碘酮代谢的潜在作用从而增加胺碘酮暴露量。建议接受胺碘酮治疗的患者避免接触CYP3A4抑制剂（例如西柚汁和特定的医药产品）。 CYP2C9底物 胺碘酮可通过抑制细胞色素P4502C9而提高CYP2C9底物如华法林或苯妥英的浓度。 -华法林 华法林与胺碘酮联用可升高抗凝药物血浆浓度，增加抗凝药物的效应，可能导致严重或致命性出血。 在胺碘酮治疗时和终止后，都需要更频繁地监测凝血酶原国际标准化比值（INR）水平，并调整口服抗凝药的剂量。 -苯妥英（结论由磷苯妥英推断得到） 苯妥英与胺碘酮联用可能导致苯妥英药物过量，从而出现神经症状。 一旦出现药物过量的症状，应立即进行临床监测，并减少剂量以控制苯妥英的血药浓度。 CYP2D6底物 -氟卡尼 胺碘酮通过细胞色素CYP2D6抑制作用增加氟尼卡血浆浓度，因此氟尼卡用药剂量应调整。 右美沙芬是CYP2D6和CYP3A4的底物。胺碘酮对CYP2D6具有抑制作用。 CYP3A4底物 胺碘酮是CYP3A4的抑制剂，当这些药物（CYP3A4底物）与胺碘酮一起使用时，可能导致这些药物的血浆浓度很高而增加其毒性。 -芬太尼 芬太尼与胺碘酮联合用药可能会造成低血压、心动过缓，并减少心排血量。 -HMG-CoA还原酶抑制剂 通过CYP3A4代谢的他汀类药物如辛伐他汀，阿托伐他汀和洛伐他汀与胺碘酮联合用药时肌肉毒性风险增加，可能需要降低其他CYP3A4底物的起始和维持剂量，因为胺碘酮可增加这些药物的血浆浓度。 辛伐他汀：增加不良效应（剂量依赖性）的危险性，诸如横纹肌溶解（降低了肝脏对降胆固醇药物的代谢）。辛伐他汀的给药剂量不能超过20mg/日。 洛伐他汀：服用胺碘酮的患者，洛伐他汀的给药剂量不能超过40mg/日。 在这一剂量下，如果没有达到治疗目标，那么应用没有此类药物相互作用的其它他汀类药物。 在使用胺碘酮治疗时，推荐联合使用不通过CYP3A4代谢的他汀类药物。 -他克莫司 胺碘酮可通过抑制他克莫司的代谢而使其血药浓度增高。 在合并用药期间及停用胺碘酮时应对他克莫司的血药浓度进行测定，监测肾脏功能并对他克莫司的剂量进行调整。 -免疫抑制剂 有报道提示，当环孢素（CYP3A4的底物）与口服胺碘酮联用时，尽管降低了环孢素的剂量，仍可引起患者环孢素血浆浓度持续升高，从而导致血清肌酐水平升高。 -通过CYP3A4代谢的其它药物 氯吡格雷（一种无活性噻吩并吡啶类前体药物）在肝脏中经CYP3A4代谢为活性代谢产物。据报道，氯吡格雷和胺碘酮之间潜在的相互作用可能导致氯吡格雷抑制血小板聚集作用无效。 曲唑酮（一种抗抑郁药）主要经CYP3A4代谢。已有关于曲唑酮与胺碘酮联用时发生QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速的报道。 氯雷他定（一种非镇静的组胺H1拮抗剂）主要经CYP3A4代谢。已有关于氯雷他定与胺碘酮联用时发生QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速的报道。 利多卡因，他克莫司，西地那非，咪达唑仑，三唑仑，二氢麦角胺，麦角胺和秋水仙碱。 PgP底物 胺碘酮是PgP抑制剂。本品与PgP底物合用将导致其暴露量增加。 -洋地黄类药物 抑制自律性（过度心动过缓）和房室传导。 在接受地高辛治疗的患者中，口服胺碘酮可导致血清地高辛浓度增加，导致临床毒性。当胺碘酮与地高辛合并用药1天后，可使血清地高辛浓度增加70%。在开始口服胺碘酮治疗后，应仔细评估是否需要洋地黄治疗，并将剂量降低大约50%，或者停药。如果继续洋地黄治疗，应密切监测洋地黄的血药浓度，观察患者洋地黄中毒的临床迹象。这些注意事项可能也应适用于洋地黄毒苷。 -达比加群： 应慎重使用胺碘酮与达比加群联合使用，因其会增加出血风险。必要时可能需要根据说明书减少达比加群的服用量。 CYP3A4抑制剂 -蛋白酶抑制剂： 已知蛋白酶抑制剂可不同程度地抑制CYP3A4。在一份病例报告中，1名患者服用胺碘酮200mg和茚地那韦800mg每日3次，其胺碘酮浓度从0.9mg/L升高至1.3mg/L。去乙胺碘酮（DEA）浓度没有受到影响，无毒性迹象。在合并蛋白酶抑制剂治疗期间，应考虑对胺碘酮毒性进行监测，并对胺碘酮血清浓度进行系列测量。 西咪替丁（组胺H2拮抗剂）抑制CYP3A4，可增加血清胺碘酮水平。 给予健康志愿者西柚汁后，胺碘酮的AUC增加了50%，Cmax增加了84%，DEA降低至不可定量的浓度。西柚汁抑制CYP3A4介导的口服胺碘酮在肠道粘膜中的代谢，从而导致胺碘酮血浆水平升高；因此，在口服胺碘酮期间，患者不应使用西柚汁。 CYP3A4诱导剂 已知一些药物可通过刺激CYP3A4的合成（酶诱导剂）而加速胺碘酮的代谢，导致血清胺碘酮浓度较低，从而降低胺碘酮的疗效。 利福平是一种强效的CYP3A4诱导剂。已有报道证实，服用利福平同时口服胺碘酮，可导致胺碘酮和去乙胺碘酮的血清浓度降低。 圣约翰草（即金丝桃）可诱导CYP3A4。鉴于胺碘酮为CYP3A4底物，因此接受胺碘酮治疗的患者同时使用圣约翰草可能导致患者胺碘酮水平下降。 考来烯胺可促进肝肠消化胺碘酮，从而降低胺碘酮的血清浓度及t½。 除了索他洛尔（禁忌联合应用）之外的β受体阻滞剂（包括艾司洛尔） 收缩性、自律性和传导异常（抑制代偿性交感神经机制）。需要实施ECG和临床监测。 在心衰患者中与β受体阻滞剂（比索洛尔、卡维地洛、美托洛尔、奈必洛尔）的联合 影响自律性和心脏传导障碍（协同效应）伴过度心动过缓的危险。 增加室性心律失常的危险性，特别是尖端扭转型室性心动过速，需定期对临床和心电图进行监测。 口服地尔硫卓 存在着心动过缓和房室传导阻滞的危险性，特别是在老年患者中。需要实施临床监测和ECG监测。 某些大环内酯类药物（阿奇霉素，克拉霉素，罗红霉素） 增加室性心律失常的风险，特别是尖端扭转型室速。 用药期间需进行心电图和ECG监测。 口服维拉帕米 有心动过缓和房室传导阻滞的风险，特别是在老年患者中。需要实施临床监测和ECG监测。 导致低血钾的药物：排钾性利尿药物（单一用药或联合用药）、刺激性泻剂、两性霉素B（静脉内给药）、糖皮质激素（全身给药）、替可克肽 增加室性心律失常的危险性，特别是尖端扭转型室性心动过速（低钾血症是一种促进因素）。应该对ECG、实验室化验和临床症状进行监测。 必须防止出现低血钾（和纠正低血钾）；应当对QT间期进行监测，如果出现“扭转型室性心动过速”，不能再使用抗心律失常药物（应当启动心室起搏；采用静脉途径给镁）。 利多卡因 由于胺碘酮降低利多卡因肝脏代谢，所以在与利多卡因联合应用时，增加了利多卡因血浆浓度的危险性，可能具有神经和心脏不良效应。 应有临床和ECG监测，如有必要，检测利多卡因血浆浓度。必要时，在胺碘酮治疗期间和停药之后，调整利多卡因的治疗剂量。 在局部麻醉时，口服胺碘酮及利多卡因（CYP3A4底物）会导致窦性心动过缓。随着利多卡因浓度增加，联用静脉注射胺碘酮，会导致癫痫发作。 奥利司他 具有降低胺碘酮及其活性代谢产物血浆浓度的危险性。 必要时进行临床监测，和ECG检查。 重视与下列药物联用 致心动过缓的药物：具有心动过缓效应的钙通道阻滞剂（维拉帕米）、β受体阻滞剂（索他洛尔除外，因禁忌联合使用）、可乐定、氯苯乙胍、洋地黄类药物、六氟哌喹、抗胆碱脂酶药物（多奈哌齐、加兰他敏、卡巴拉汀、他可林、安贝氯铵、吡斯的明、新斯的明）、匹罗卡品 致严重心动过缓的危险性（累加效应） 长期口服胺碘酮（>2周）会减弱妥英钠、右美沙芬和甲氨蝶呤的代谢。 药理作用 作用机制 抗心律失常特性： 延长心脏细胞的3期动作电位时程，由钾离子通道的抑制所致（VaughanWilliamsⅢ类）； 通过降低窦房结的自律性，导致了心动过缓效应。这种效应不能被阿托品拮抗； 非竞争性抗α和β抗肾上腺能效应； 减慢窦房、心房和房室结的传导，心率越快，这一效应越显著； 在心室传导方面没有变化； 心房、房室结和心室水平的不应期的延长以及心肌兴奋性的下降； 房室旁道传导的减慢和不应期的延长。 其它特性： 由于外周阻力中度下降和心率减慢，导致了耗氧量的下降； 由于对心肌小动脉平滑肌的直接作用，增加冠脉血流量，外周阻力和血压降低，维持心排血量，不带负性肌力作用。 13项对照、随机、前瞻性研究荟萃分析，包括了6553名新近出现心肌梗塞（78％）和慢性心衰（22％），作了介绍。 患者的平均随访0.4-2.5年。平均日维持剂量在200-400mg之间。 该荟萃分析显示，接受胺碘酮治疗的患者的总体死亡率降低了13％（CI95%0.78-0.99；p＝0.030），心律相关性死亡率下降了29％（CI95%0.59-0.85；p＝0.0003）。 但是，考虑到这些研究的不均一性，包括相关人群选择、随访时间、所用的方法学和结果分析的不同，对研究结果的解释，必需谨慎。在胺碘酮治疗组中撤药（41％）比例高于安慰剂治疗组（27％）。 在接受胺碘酮治疗的患者中，7％的患者出现了甲状腺机能减退，而在安慰剂治疗组中，出现甲状腺机能减退的患者百分比为1％。在接受胺碘酮治疗的患者中，1.4％的患者被诊断为甲状腺机能亢进，而在安慰剂治疗组中，被诊断为甲状腺机能亢进的患者百分比为0.5％。 在接受胺碘酮治疗的患者中，1.6％的患者出现了间质性肺病，而在安慰剂治疗组中，出现间质性肺病的患者百分比为0.5％。 药代动力学 原研胺碘酮是一种缓慢转运和具有高组织亲和性的药物。 该药物的口服生物利用度因个体的不同而有所变化，其范围在30％-80％之间（平均值为50％）。在单次给药3-7小时之后，达到了血浆峰浓度。平均在1周之内（几天到两周）获得治疗活性。 胺碘酮的半衰期长，个体间变异大（20-100天）。在治疗的第1天，该药物在机体的大部分组织中累积，特别是在脂肪组织中。在几天之后，开始了药物的清除，在几个月之后，摄入/排出达到平衡，平衡所需的具体时间依赖于个体。 这些特征解释负荷剂量应用的目的，为了快速达到组织饱和水平，以求治疗起效。 胺碘酮经CYP450酶（特别是CYP3A4和CYP2C8）代谢为去乙基胺碘酮(DEA)。肝脏和肠中均含有CYP3A4同工酶。 胺碘酮主要经肝代谢和胆汁排泄而清除，在尿液中可见微量胺碘酮或DEA。 胺碘酮或DEA均不可透析。 部分碘从药物上解离，以碘化物的形式出现在尿液中；在24小时内，这相当于200mg胺碘酮每日给药剂量的6mg。其余的药物（最大部分的碘）在通过肝脏之后排泄在大便中。 可以被忽略不计的尿液排泄意味着，在肾脏功能受损的患者中，该药物可以在通常的剂量下应用。 胺碘酮及其代谢产物的胎盘转运率有限，约为10-50%。在乳汁中均可检测到母体药物及其代谢产物。 胺碘酮的蛋白结合率较高（约为96%）。 在停止治疗后，药物的清除继续持续数个月。该药物的残余活性可以持续10天到1个月，这应该得到注意。 药品中标价格 （数据来源：2025年各省份数据，戊戌数据整理）

2026年3月6日，四川大学丁楅森/曹中炜等联合中国医学科学院北京协和医学院王辰院士等在Cell发表题为“Selective targeting of endothelial and perivascular angiocrine ROCK2 treats liver fibrosis”的研究论文。该论文揭示血管内皮细胞及血管周围HSC中异常上调的ROCK2在肝纤维化进展中的致病作用，明确血管微环境在纤维化持续演进中的重要调控作用，并系统阐述“血管旁分泌”（Angiocrine）信号在疾病进程中的驱动功能。并基于ROCK2靶点开展药物设计与筛选，获得高选择性ROCK2抑制剂TDI01。该工作构建了从靶点发现-药物研发-临床研究的first-in-class新药开发全链条，为靶向血管Angiocrine功能的抗纤维化治疗提供了理论依据与实践基础。 南模生物为该研究提供了Vav1-2A-Cre mice（目录号：NM-KI-233228）及Lrat-2A-Cre mice（目录号：NM-KI-190097）小鼠模型。 肝脏在损伤后会进行自我修复，肝再生需要不同细胞类型之间的协调交互。在此过程中，异常激活的肝星状细胞（HSCs）分化为肌成纤维细胞，导致肝纤维化。肝纤维化不仅是多种慢性肝病（如代谢功能障碍相关脂肪性肝炎MASH）的共同组织学特征，更是其向肝硬化乃至肝癌进展的关键病理基础。尽管目前已有一系列抗纤维化候选药物进入临床试验，但临床可用的有效治疗手段仍然极为有限。因此，鉴定肝纤维化进程中关键且可成药的致纤维化分子，已成为该领域亟待解决的核心问题。 HSC的活化受其周围细胞的调节，研究表明，免疫细胞可与HSCs相互作用，促进肝纤维化。基于此，越来越多的治疗候选药物已在伴纤维化的MASH患者临床试验中接受测试。例如，代谢调节剂展现出积极疗效，甲状腺激素受体-β（THR）激动剂瑞美替罗和胰高血糖素样肽-1（GLP1）受体激动剂司美格鲁肽已相继获批；此外，丝裂原活化蛋白激酶激酶4（MKK4）抑制剂在临床前模型中也被证实可促进肝再生。然而，能有效逆转患者肝纤维化的疗法极为有限。然而，上述疗法在逆转已形成的肝纤维化方面效果仍不理想，而靶向特定致纤维化分子（如赖氨酰氧化酶样蛋白2，LOXL2）的干预策略亦未在临床研究中取得预期成功。因此，开发基于机制的治疗药物是肝脏疾病抗纤维化治疗的迫切需求。 基于上述问题，研究团队进行了以下研究： 1 ROCK2在人纤维化肝脏的血管中上调 为探究ROCK2在纤维化肝脏中的表达模式及其细胞特异性，研究团队首先对公开的人肝脏转录组数据集（GEO：GSE193066和GSE173735）进行了通路富集分析。结果表明，纤维化肝脏中显著富集了"Rho GTPase循环"及其效应器相关信号（图1A）。Rho GTP酶效应分子及Rho GTP酶循环均与ROCK家族相关，该家族是设计激酶抑制剂的理想药物靶点（图1B）。基于此，团队进一步通过scRNA-seq技术对人肝脏中ROCK1和ROCK2的表达进行了分析。结果显示，与广泛表达的ROCK1不同，ROCK2在肝脏内皮细胞（ECs）和肝星状细胞（HSCs）中呈现优先表达，且在纤维化肝脏中表达显著上调（图1C-E）。为在蛋白水平验证这一发现，研究团队对人肝组织切片进行了多重免疫荧光染色。结果显示，ROCK2及其磷酸化活化形式（pROCK2）在纤维化肝脏的LYVE1+ 肝窦内皮细胞（LSECs）和desmin+ HSCs中呈分期依赖性高表达（图1F-I）。相反，在CD45+ 造血细胞和HNF4α+ 肝细胞中，ROCK2的表达水平极低且无显著变化（图1J-K）。以上数据表明，ROCK2在纤维化肝脏的血管内皮细胞及血管周围HSCs中选择性上调，提示其作为抗纤维化干预靶点的潜力（图1L）。 图1. 人类纤维化肝脏中血管内皮细胞及血管周围肝星状细胞中ROCK2的表达上调 2 ECs和HSCs中的ROCK2在小鼠模型中促进肝纤维化 为明确ROCK2在肝纤维化进程中的功能细胞来源，研究团队构建了内皮细胞（EC）特异性诱导型ROCK2基因敲除小鼠（Rock2iΔEC/iΔEC），并利用CCl4诱导的肝纤维化模型进行验证（图2A）。结果显示，与对照小鼠相比，Rock2iΔEC/iΔEC小鼠的肝胶原沉积显著减少，血清转氨酶（ALT、AST）及肝羟脯氨酸（HYP）水平均明显下降（图2B-E），提示内皮细胞中ROCK2上调是驱动损伤后肝纤维化的重要因素。 进一步，研究团队利用HSC特异性Lrat-Cre小鼠构建了HSC中ROCK2缺失的小鼠（Rock2ΔHSC/ΔHSC），并利用CCl4诱导的肝纤维化模型（图2F）。结果表明，在相同纤维化模型中，Rock2ΔHSC/ΔHSC小鼠同样表现出纤维化程度减轻，但改善幅度低于内皮细胞特异性敲除小鼠（图2G-J）。在MASH模型中，研究团队进一步验证了上述发现。结果显示，内皮细胞或HSCs中ROCK2的缺失均可显著减轻肝纤维化、改善肝脂肪变性并降低血清转氨酶水平（图2K-V）。以上数据表明，ROCK2在内皮细胞及HSCs中的上调是驱动肝纤维化进展的关键机制，靶向该分子的激酶活性有望成为抗纤维化治疗的策略。 图2. ECs和HSCs中ROCK2基因缺失可减轻肝纤维化和肝损伤 3 TDI01被鉴定为ROCK2选择性抑制剂 为获得具有临床应用潜力的ROCK2选择性抑制剂，研究团队基于ROCK2晶体结构及已知抑制剂骨架，通过计算机辅助药物设计（CADD）合成686种候选化合物，并建立了一套多级筛选流程（图3A）。首先，采用均相时间分辨荧光（HTRF）技术来鉴定特异性抑制ROCK2活性但不抑制ROCK1的化合物。初筛结果显示，126个化合物可显著抑制ROCK2活性，其中47个化合物对ROCK2的半数抑制浓度（IC50）低于45 nM（图3B）。进一步以ROCK1/ROCK2 IC50比值大于200为标准筛选高选择性抑制剂，共获得41个符合要求的化合物（图3C）。 综合两项指标，共有37个化合物同时满足强效（ROCK2 IC50 < 45 nM）与高选择性（选择性指数 > 200）标准，进入后续药代动力学（PK）筛选（图3D）。结果显示，剂8个ROCK2选择性抑制剂具有良好暴露量（图3E）。随后，采用人脐静脉内皮细胞（HUVECs）及肝窦内皮细胞（LSECs）对上述8个化合物进行细胞毒性评估，仅TDI01470在两种细胞中的IC50均高于20 μM，提示其细胞毒性较低（图3F）。hERG心脏毒性试验进一步证实，相较于阳性对照多非利特（Dofetilide），TDI01470表现出最小的心脏毒性（图3G）。大鼠PK研究也同样表明，TDI01470口服生物利用度达56%，半衰期（T1/2）为3.2h，暴露量呈剂量依赖性（图3H）。 综合上述筛选结果，TDI01470被确定为最终候选化合物，并命名为TDI01。激酶活性测定显示，TDI01对ROCK2的IC50为10.31 nM，对ROCK1的IC50为6,159 nM，选择性指数达598倍（图3I），表明其具有高度ROCK2选择性抑制活性。 图3. 具有最佳药代动力学参数和安全性的ROCK2选择性抑制剂TDI01的鉴定 4 TDI01可直接与ROCK2结合并发挥其抑制作用 为确证TDI01与ROCK2的直接结合及其机制，研究团队开展了一系列分子互作与结构研究。生物层干涉（BLI）结果显示，TDI01与ROCK2激酶结构域（KD）呈高亲和力结合（KD=65.56 nM），而与ROCK1在浓度高达60 μM时仍无显著结合（图4A-B）。进一步利用生物素标记的TDI01在人脐静脉内皮细胞（HUVECs）及肝星状细胞LX2一起孵育，对pulled down的细胞裂解物进行定量蛋白质组学分析显示，ROCK2是与生物素-TDI01结合强度最高的靶蛋白（图4C-D）。功能实验显示，TDI01在细胞中表现出对ROCK2活性的剂量依赖性抑制（图4E-F）。 为阐明TDI01的结合模式和抑制机制，研究团队利用冷冻电镜解析了ROCK2 KD与TDI01复合物的三维结构。结果显示，TDI01结合于ROCK2的ATP结合口袋，诱导其采取激酶非活性状态的"DFG-out"构象，而ROCK1因F194残基的空间位阻无法发生该构象变化（图4G-J）。关键残基L210在TDI01选择性识别中起决定性作用：L210F点突变完全消除了TDI01与ROCK2的结合及其抑制活性（图4K-O）。以上结果表明，TDI01通过与ROCK2的L210残基特异性结合，将其锁定于非活性构象，从而实现高选择性抑制。 图4. TDI01作为ROCK2选择性抑制剂的特性研究 5 TDI01可减轻小鼠和小型猪模型中的肝纤维化 为系统评估TDI01的抗纤维化疗效，研究团队首先在CCl₄诱导的小鼠肝纤维化模型中给予TDI01治疗。结果显示，TDI01降低了血清转氨酶（ALT、AST）水平、减少了肝脏羟脯氨酸（HYP）含量并改善了肝纤维化。在MASH小鼠模型中，TDI01同样显著改善肝纤维化、脂肪变性及肝功能指标。为进一步验证其转化潜力，研究团队在更接近人类病理特征的在小型猪MASH模型中测试了TDI01的效果。小型猪经3个月诱导形成明确肝纤维化后，给予TDI01（5 mg/kg）治疗9个月。结果显示，与阳性对照药Resmetirom相比，TDI01肝脏硬度显著降低、胶原沉积减少（图5C-F）。同时，TDI01治疗后肝脏炎症与脂肪变性减轻，HYP含量降低（图5G-I）。以上结果表明，TDI01可逆转小型猪MASH模型中的肝纤维化。 机制层面，扫描电镜观察显示，TDI01治疗可恢复MASH小型猪肝窦内皮细胞（LSECs）的窗孔数量，逆转其毛细血管化改变（图5J-K）。scRNA-seq分析进一步证实，TDI01上调LSECs中窗孔相关基因（如NOS3、PPARG），下调毛细血管化相关基因（如MMP2、COL1A1）（图5L）。以上结果表明，TDI01通过抑制血管ROCK2，恢复LSECs功能，从而发挥抗纤维化作用。 图5. TDI01在模拟人类病理学的迷你猪MASH模型中减轻纤维化 6 TDI01在人体中的1期临床试验 为评估TDI01在人体中的安全性、耐受性及药代动力学（PK）特征，研究团队开展了一项随机、双盲、安慰剂对照的1期临床试验。共入组62例健康志愿者，分别接受单次递增剂量（400、800、1200 mg）、多次给药（200、400 mg，每日一次，连续7天）及食物影响评估。结果显示，TDI01在所有剂量组均表现出良好的安全性，未发生严重不良事件。PK分析显示，TDI01口服后吸收迅速，单次给药后血浆浓度呈双相曲线，达峰时间（Tmax）约为4小时，半衰期（T1/2）约8-13小时，暴露量（Cmax和AUC）呈剂量依赖性增加。多次给药3-4天后达到稳态，蓄积系数合理（Rac 1.68-2.39），表明每日一次给药方案可行。食物影响研究表明，高脂餐延迟TDI01吸收（Tmax延长至7.1小时），但显著提高暴露量（Cmax和AUC增加），提示餐后给药可增强生物利用度。以上结果表明，TDI01在健康志愿者中具有良好的安全性和可预测的PK特征，支持其在肝纤维化患者中的后续临床研究。 7 临床研究表明TDI01有减轻患者肝纤维化的趋势 为初步评估TDI01在肝纤维化患者中的安全性与疗效，研究团队开展了一项剂量递增的扩展临床研究。该研究设计为剂量递增试验，包括一个初始低剂量队列（200 mg），随后递增到高剂量队列（400 mg）。低剂量队列（200 mg，每日一次）共纳入6例经病理活检确诊的不同分期肝纤维化患者（图6A-B）。经过24周治疗，5例患者的肝脏硬度值（LSM）呈进行性下降（图6C-D）。多种无创纤维化指标（S指数、GPR、RPR、FIB-4）在多数患者中呈现改善或维持稳定的趋势（图6E-H）。肝功能指标（ALT、AST、ALB）在治疗期间总体稳定，其中1例基线异常升高的患者转氨酶接近恢复正常（图6I-K）。治疗期间未见严重不良事件，仅发生6例轻微治疗相关不良事件。总的来说，在这6名接受低剂量TDI01治疗的患者中，出现了减轻肝纤维化的趋势，且安全性相对良好。 图6. TDI01可缓解6例受试患者的肝纤维化程度 治疗结束后对6例患者进行二次肝活检，病理结果显示5例患者肝组织胶原沉积显著减少（图7A-B）。H&E染色显示，5例患者的纤维化分期（METAVIR、NAFLD、Scheuer评分系统）均有明显改善，其中2例基线为肝硬化的患者亦呈现组织学改善（图7C-D）。多重免疫荧光染色证实，TDI01治疗后患者肝组织中pROCK2水平显著下降，而pROCK1水平无明显变化（图7E-F），验证了其靶向选择性。以上结果表明，本项小样本探索性研究初步提示，TDI01可安全有效地减轻肝纤维化，其对ROCK2的选择性抑制可能是其发挥抗纤维化作用的分子基础。 图7. TDI01通过抑制ROCK2活性改善纤维化 总的来说，这项研究实现了从靶点发现、药物研发到临床转化的全链条突破，为肝纤维化治疗提供了全新的靶向策略，具有重要的科学价值与临床意义。 图8. 研究模式图 关于我们 上海南方模式生物科技股份有限公司（Shanghai Model Organisms Center, Inc.，简称"南模生物"），成立于2000年9月，是一家上交所科创板上市高科技生物公司（股票代码：688265），始终以编辑基因、解码生命为己任，专注于模式生物领域，打造了以基因修饰动物模型研发为核心，涵盖多物种模型构建、饲养繁育、表型分析、药物临床前评价等多个技术平台，致力于为全球高校、科研院所、制药企业等客户提供全方位、一体化的基因修饰动物模型产品解决方案。图1. 人类纤维化肝脏中血管内皮细胞及血管周围肝星状细胞中ROCK2的表达上调