Duloxetine Hydrochloride

点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注 摘要 目的 介绍多种类型亚硝胺类药物相关杂质的合成方法，为其分析方法开发、遗传毒性评价以及制定更加科学合理的限值所需相应对照品的合成提供参考。方法 通过查阅文献以及合成实验总结，梳理亚硝胺类药物相关杂质的合成方法及研究进展。结果 当前关于亚硝胺类药物相关杂质合成方法的文献报道相对较少，部分亚硝胺类药物相关杂质的合成仍面临着诸多技术难题和挑战。本文分类归纳了直接合成法、间接合成法及多种合成策略，解决了部分难合成的亚硝胺类药物相关杂质的合成难题。结论 鉴于部分亚硝胺类药物相关杂质的合成仍然存在一定难度，需进行深入研究，以保证相应原料药及其制剂检验检测所需对照品的可获得性，从而服务于药品监管。 【关键词】 亚硝胺类药物相关杂质；遗传毒性；合成；药品监管；研究进展 自 2018 年从缬沙坦药物检出 N- 亚硝基二甲胺（NDMA）以来，亚硝胺杂质已逐渐成为药品安全质量控制领域面临的重大挑战。该类杂质在极低含量下即存在较高致突变性风险，长期暴露后极可能诱发肿瘤或癌症 [1-2]，已成为制药行业和全球药品监管机构重点关注问题。从最初关注 NDMA、N- 亚硝基二乙胺（NDEA）等这类小分子亚硝胺杂质，到近年来聚焦于结构更为特殊且复杂的亚硝胺类药物相关杂 质（Nitrosamine Drug Substance-Related Impurities，NDSRIs），全球药品监管机构风险评估视野不断深化。 NDSRIs 是药物分子（或其前体、中间体、降解产物）中的仲胺结构与亚硝化试剂发生亚硝化反应原位生成的一类 N- 亚硝胺类化合物。与传统小分子亚硝胺杂质不同，该类杂质结构与活性药物成分直接相关，并非外源性引入，而是由药物分子自身作为底物“组装”产生，属于药物特有杂质。许多药物分子本身含有仲胺（如哌啶、哌嗪、吗啉、吡咯烷等氮杂环）或叔胺（N, N-二甲胺基、N, N-二乙胺基以及N- 甲基哌嗪、哌啶、吗啉等）等结构，这是形成 NDSRIs的结构内因。 近年来，因 NDSRIs 检出或超标发生的药品（奥芬那君、伐尼克兰、厄贝沙坦、普萘洛尔、喹那普利、氢氯噻嗪、达比加群酯、氟西汀、赖诺普利、度洛西汀、西那卡塞、卡维地洛、托莫西汀、苯海拉明、倍他司汀）召回事件 [3-4] 层出不穷。该类杂质形成途径复杂、毒性数据缺乏、检测难度很大，对药品安全性构成潜在威胁，被全球监管机构列为“关注队列”物质 [5]。美国食品药品监督管理 局（FDA）药物评价与研究中心（CDER）分别于 2023 年 8 月发布“亚硝胺类药物相关杂质推荐可接受摄入量限度行业指南”[6]，该指南基于预测的致癌效力分类方法对NDSRIs 每日可接受摄入量（AI）限值提出了建议；2024 年 9 月发布“人用药中亚硝胺杂质控制行业指导原则”[7]，为行业提供了控制亚硝胺缓解策略建议及实施建议。2024 年，欧洲药品管理局（EMA）发布关于亚硝胺杂质问答指南“针对上市许可持有人/ 申请人 关于 CHMP 对 第 726 号法规（EC）第 5（3）条的意见的问答 /2004 关于人用药品中亚硝胺杂质的转介”[8]，对该类杂质监管政策予以指导。 NDSRIs 对照品缺乏是分析方法开发和验证、遗传毒性评价、制定科学合理限度的现实瓶颈。与可商业采购的小分子亚硝胺杂质对照品不同，NDSRIs 具有高度结构特异性，属于特定药物“专属”杂质，几乎不存在商业化供应，其合成已成为制药企业满足监管要求必经之路。本文从合成药物化学视角阐述了目前 NDSRIs 合成方法，包括直接亚硝化法、间接亚硝化法、特殊类药物的亚硝化策略，详细介绍了合成路线设计、反应条件选择、多反应位点选择性控制等，以期为药物杂质合成研究提供参考。 01 直接亚硝化法合成 NDSRIs 含有仲胺结构的药物是形成 NDSRIs 的高风险类别，直接亚硝化法是最简单、应用最广泛的仲胺类药物 NDSRIs 合成策略，适用于大部分含有仲胺结构的药物。通用方法包括以下步骤：将相应原料药或含仲胺底物（游离酸、碱或成盐形式）溶解或悬浮于适当体系（如盐酸 / 水 [9]、甲酸 / 水 [10]、乙酸 /水 [11]、pH 4.0 醋酸钠 / 醋酸缓冲液 [12]、乙酸酐 / 乙酸 [13]，或与有机溶剂如四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮的混合体系），加入亚硝化试剂（亚硝酸钠、亚硝酸叔丁酯、四氟硼酸亚硝鎓等），在低温（0~5℃）至室温条件下进行亚硝化反应，注意避免高温导致的副反应和杂质降解。在反应瓶中搅拌特定时间（通常数小时至 24 小时），通过萃取、结晶或色谱等方法分离纯化得到目标 NDSRIs。此外，对于酸不耐受底物，也可考虑采用亚硝酰氯 / 吡啶 [14] 条件进行直接亚硝化，但该方法所需亚硝酰氯来源受限。 仲胺类药物中仲胺基团可直接与亚硝化试剂反应，生成相应 NDSRIs。其中，N- 亚硝基普萘洛尔是仲胺类药物中 NDSRIs 合成的典型代表，以其合成为例（图 1）：将盐酸普萘洛尔溶解于 pH 4.0 乙酸钠 /乙酸缓冲液和二氯甲烷混合体系中，室温下，滴加亚硝酸钠水溶液即可得到 N- 亚硝基普萘洛尔。这种方法还适用于奈必洛尔、美托洛尔、阿替洛尔等洛尔类药物，喹那普利、依那普利、贝那普利等普利类药物（赖诺普利除外），氟西汀、沃替西汀、度洛西汀等西汀类药物，环丙沙星、诺氟沙星、莫西沙星等沙星类药物（左氧氟沙星除外），以及西那卡塞、舍曲林、倍他司汀、曲美他嗪、维格列汀、氢氯噻嗪、布美他尼等药物的 NDSRIs 合成。 ▲图1 N- 亚硝基普萘洛尔合成路线 02 间接亚硝化法合成 NDSRIs 简单含仲胺基团的药物分子，直接亚硝化可以得到相应 NDSRIs。然而，部分含仲胺基团的药物因分子内还存在氨基、羟基等活性基团导致反应耐受性变差，无法直接亚硝化得到相应 NDSRIs。针对这类药物的 NDSRIs 合成，需要采取其他不同合成策略解决。此外，当药物分子中可能存在多个潜在反应位点（如不同位置的胺基、氨基等），需通过理性分析并设计相应合成路线来定向合成目标 NDSRIs。 2.1 保护基策略在合成 NDSRIs 中的应用 2.1.1 N- 亚硝基阿卡波糖的合成 由于阿卡波糖分子中含有多羟基结构，直接进行亚硝化无法得到 N- 亚硝基阿卡波糖（图 2，上部）。因此，需要先将阿卡波糖所有羟基进行乙酰化保护得到阿卡波糖十三乙酸酯（图 2，下部），然后在酸性条件下于阿卡波糖氮原子上亚硝化引入亚硝基，再脱除所有乙酰保护基、酸化得到 N- 亚硝基阿卡波糖。 ▲图2  N- 亚硝基阿卡波糖合成路线 2.1.2 N- 亚硝基赖诺普利的合成  由于赖诺普利分子中含有仲胺结构，首先直接对赖诺普利进行亚硝化，然而并未得到预期目标产物即 N- 亚硝基赖诺普利；因赖诺普利分子中含有高反应活性脂肪氨基，该氨基在酸性条件下会转化为羟基（图 3，上部）。因此，需调整合成策略，先用三氟乙酰基保护赖诺普利的脂肪氨基（图 3，下部），然后在酸性条件下进行亚硝化引入亚硝基，最后在碱性条件下脱除保护基、酸化至中性得到 N- 亚硝基赖诺普利。 ▲图3  N- 亚硝基赖诺普利合成路线 2.1.3 N- 亚硝基普拉克索的合成 由于普拉克索分子中存在氨基，直接亚硝化无法得到 N- 亚硝基普拉克索（图 4，上部）。因此，进行亚硝化前需要对其进行保护。首先，用 Boc 保护基对普拉克索仲胺进行保护，再用 Fmoc 保护基对其氨基进行保护（图 4，下部）；随后，脱除 Boc 保护基裸露出仲胺，在酸性条件下进行亚硝化引入亚硝基，最后，脱除 Fmoc 保护基，即可得到 N- 亚硝基普拉克索。 ▲图4  N- 亚硝基普拉克索合成路线 2.1.4 N- 亚硝基米拉贝隆的合成 与普拉克索类似，米拉贝隆分子中同样存在影响亚硝化反应的氨基，无法直接对米拉贝隆亚硝化得到N-亚硝基米拉贝隆（图5，上部）。可利用 Boc 保护的关键中间体 2- 叔丁氧羰基氨基噻唑 -4- 乙酸与（R）-2-（（4- 氨基苯基）氨基）-1- 苯基乙醇盐酸盐进行缩合得到氨基保护的米拉贝隆（图 5，下部），其在酸性条件下经亚硝化引入亚硝基，最后脱除 Boc 保护基，即可得到 N- 亚硝基米拉贝隆。 ▲图5  N- 亚硝基米拉贝隆合成路线 2.2 从头合成策略在合成 NDSRIs 中的应用 N- 亚硝基沙丁胺醇的合成：由于沙丁胺醇分子中含有仲胺结构，在合成 N- 亚硝基沙丁胺醇时，首先尝试直接对沙丁胺醇进行亚硝化，然而并未得到预期目标产物，而是生成苄位羟基消除的亚硝胺，即N- 亚硝基沙丁胺醇《欧洲药典》（EP）杂质 J（图 6，上部）。因此，需调整合成策略，即先进行亚硝化，后引入苄位羟基（图 6，下部）：以廉价易得的市售 2-溴 -1-（4- 羟基 -3-（羟甲基）苯基）乙酮为起始原料，将其二羟基用丙酮叉保护后，与叔丁胺进行取代反应得到叔丁胺中间体，然后在酸性条件下进行亚硝化引入亚硝基，再经定量硼氢化钠还原、脱除保护基得到 N- 亚硝基沙丁胺醇。   ▲图6  N- 亚硝基沙丁胺醇合成路线 叔胺类（如含 N, N-二甲胺基、N, N-二乙胺基、N- 甲基哌嗪等）药物分子结构中不含仲胺基团，无法直接进行亚硝化得到相应 NDSRIs，需采用间接亚硝化策略，如脱甲基策略、片段拼接策略等，将药物分子通过一系列化学反应转化为更易亚硝化的仲胺中间体，再进行亚硝化反应得到目标 NDSRIs。 2.3 脱甲基策略在合成含N, N- 二甲胺基药物 NDSRIs 中的应用 N, N-二甲胺基结构在药物分子中广泛存在，该类药物的 NDSRIs 合成通常可通过脱甲基策略合成去甲基中间体即仲胺，再进行亚硝化即可得到目标NDSRIs，以 N- 亚硝基去甲基奥芬那君的合成为例（图 7），将奥芬那君在氯甲酸 -1- 氯乙酯 / 甲醇回流 [15] 条件下，脱去甲基得到 N- 去甲基奥芬那君，然后在酸性条件下亚硝化得到 N- 亚硝基去甲基奥芬那君。 ▲图7  N- 亚硝基去甲基奥芬那君合成路线 氯甲酸 -1- 氯乙酯 - 甲醇 / 水回流条件适用于分子中不含氨基、羟基等活性基团的 N, N-二甲胺基药物分子，该方法适用于以下 NDSRIs 的合成，N- 亚硝基去甲基苯海拉明、N- 亚硝基 -N- 去甲基达泊西汀、N- 亚硝基去甲基西酞普兰等。需注意的是，对于N- 亚硝基去甲基地尔硫 的合成（图 8），在地尔硫脱甲基过程中，采用甲醇 / 水回流条件会同时脱除分子中的乙酰基，改用四氢呋喃 / 水回流条件 [16] 可得到目标中间体 N- 去甲基地尔硫䓬。 ▲图8  N- 亚硝基去甲基地尔硫 合成路线 当药物分子中含有氨基、羟基等活性基团时，可采用碘或 N- 碘代丁二酰亚胺（NIS）和醋酸锂 / 钠 /钾 - 甲醇 / 水条件脱除 N- 甲基，再进行亚硝化得到相应亚硝胺类药物相关杂质。以 N- 亚硝基去甲基克拉霉素合成为例（图 9），将克拉霉素在碘 / 醋酸钠 -甲醇 / 水 [17] 条件下脱除甲基，然后在酸性条件下进行亚硝化得到 N- 亚硝基去甲基克拉霉素。 ▲图9  N- 亚硝基去甲基克拉霉素合成路线 按上述脱甲基方法合成得到 N- 去甲基红霉素、N- 去甲基阿奇霉素、N- 去甲基泰利霉素、N- 去甲基米非司酮以及 N- 去甲基醋酸乌利司他等，然后亚硝化合成得到相应 NDSRIs。 此外，还可利用铁催化非经典 Polonovski 反应条件脱甲基。例如，N-亚硝基去甲基加兰他敏的合成：以加兰他敏为原料，利用间氯过氧苯甲酸 / 硫酸亚铁（mCPBA/FeSO4）进行选择性 N- 脱甲基得到 N-去甲基加兰他敏（图 10），然后在酸性条件下进行亚硝化得到 N- 亚硝基去甲基加兰他敏。 ▲图10  N- 亚硝基去甲基加兰他敏合成路线 2.4 片段拼接策略在合成含 N-甲基哌嗪药物NDSRIs中的应用 当药物分子中含有 N- 甲基哌嗪时，如左氧氟沙星、伊马替尼、西地那非、司美那非等，因该类分子为叔胺结构而无法直接通过亚硝化合成相应NDSRIs。除部分可通过脱甲基策略合成外，绝大多数含 N- 甲基哌嗪的药物可通过片段拼接策略合成相应 NDSRIs（图 11），即利用 N- 亚硝基哌嗪这个通用合成砌块与相应原料药的合成关键中间体拼接得到。通过砌块拼接策略，本课题组完成了N- 亚硝基去甲基左氧氟沙星、N- 亚硝基去甲基伊马替尼、N- 亚硝基去甲基西地那非、N- 亚硝基去甲基司美那非等含 N- 甲基哌嗪类药物的 NDSRIs 合成。 ▲图11  含N-甲基哌嗪药物的亚硝胺类药物相关杂质合成路线 2.5 含 N, N- 二乙胺基药物的 NDSRIs 合成 甲氧氯普胺、利多卡因等药物分子中均含 N, N-二乙胺基（-NEt2）结构片段，该类药物的 NDSRIs 的合成主要有 2 种方法：①制备得到相应 N- 去乙基中间体，然后进行亚硝化得到，如 N- 亚硝基去乙基利多卡因的合成；②先合成 N- 亚硝基 -N- 乙基片段，然后与相应的药物合成中间体连接得到，如 N- 亚硝基去乙基甲氧氯普胺的合成。 N- 亚硝基去乙基利多卡因的合成（图 12）：以2,6-二甲基氯代乙酰苯胺为原料，与乙胺盐酸盐进行取代反应得到 N- 去乙基利多卡因，然后在酸性条件下进行亚硝化即可得到。 ▲ 图12  N- 亚硝基去乙基利多卡因合成路线 N- 亚硝基去乙基甲氧氯普胺的合成（图 13）：首先三氟乙酰基保护 N- 乙基乙二胺的氨基，然后进行亚硝化引入 N- 亚硝基，再脱除保护基得到 N- 亚硝基 -N- 乙基乙二胺，最后采用片段拼接策略将 N- 亚硝基 -N- 乙基乙二胺与 4- 氨基 -5- 甲氧基苯甲酸缩合得到 N- 亚硝基去乙基甲氧氯普胺。 ▲图13  N- 亚硝基去乙基甲氧氯普胺合成路线 2.6 其他含 N, N- 二甲胺基药物的 NDSRIs 合成 文拉法辛分子为叔胺化合物，首先需合成 N- 去甲基文拉法辛中间体，再亚硝化得到 N-亚硝基去甲基文拉法辛。文拉法辛分子还含有易发生消除（文拉法辛 EP 杂质 F）和酰化的叔羟基，本课题组首先以廉价易得的 1-[2- 氨基 -1-（4- 甲氧基苯基）乙基 ] 环己醇为起始原料，通过文献 [18] 报道方法合成得到 N- 去甲基文拉法辛中间体（图 14），然后在酸性条件下进行亚硝化得到 N- 亚硝基 -N- 去甲基文拉法辛。 ▲图14  N- 亚硝基-N- 去甲基文拉法辛合成路线 03 特殊类药物的 NDSRIs 合成 市场调研发现，目前暂无地平类药物和非奈利酮的 NDSRIs 市售，该类杂质合成难度极高。虽然有文献 [19] 和专利 [20] 报道直接利用地平类药物进行亚硝化来制备相应 NDSRIs，但在重复实验条件时发现 [21]，在酸性条件下用亚硝酸钠对地平类药物直接进行亚硝化，并未得到目标 NDSRIs，实际得到地平类药物芳构化产物。 硝苯地平、氨氯地平、贝尼地平等地平类药物和非奈利酮等药物分子都含有仲胺结构，理论上均可进行亚硝化生成相应 NDSRIs，但由于该类药物分子的仲胺位于 1,4-二氢吡啶结构中，而 1,4-二氢吡啶极易被氧化脱氢生成芳构化产物，且亚硝化试剂如亚硝酸钠、亚硝酸叔丁酯（TBN）等本身具有氧化性，因此，地平类药物和非奈利酮直接进行亚硝化难以得到相应的 NDSRIs。 专利 [22] 报道了N- 亚硝基贝尼地平的间接合成方法（图 15）：以乙酰甲酯和 3- 氨基巴豆酸甲酯为起始原料制得仲胺中间体，其在酸性条件下亚硝化引入亚硝基，然后进一步与间硝基苯甲醛、1- 苄基 -3- 羟基哌啶反应，制得目标化合物 N- 亚硝基贝尼地平，该方法为地平类药物的 NDSRIs 合成提供了新思路。 ▲图15  N- 亚硝基贝尼地平合成路线 04 小结 FDA、EMA 等均已发布针对 NDSRIs 的指导文件，对该类杂质设定了 AI 限值，并要求制药企业对所有上市药品进行系统的亚硝胺风险评估，对潜在风险采取控制措施。NDSRIs 对照品是开展检测方法研究的物质基础，与小分子亚硝胺不同，每个NDSRI 都是特定药物的“专属”杂质，无法通过商业渠道批量获得，均需要“量身定制”合成。当前，该类杂质合成面临的核心挑战在于：①药物分子结构复杂多样性导致存在多个潜在反应位点，定向亚硝化存在一定难度；②药物分子本身酸不稳定性或对氧化条件敏感，导致底物反应耐受性差等。本研究概述了多种类型 NDSRIs 合成策略，可为 NDSRIs 的合成提供一定思路和可行性方法，助力分析方法开发和毒理学研究，进而为药品监管机构制定更加科学合理的 NDSRIs 限度标准提供参考。 参考文献 [1] HUANG P, CATALANO A. Changes in Secondary Structure of DNA of   Rat Embryos Following Treatment with 1,2-Diethylhydrazine and  Dimethylnitrosamine in vivo[J]. Teratog Carcinog Mutagen, 1994,  14(2): 53-64. [2] IWAKUMA T, SAKUMI K, NAKATSURU Y, et al. High Incidence of  Nitrosamine-Induced Tumorigenesis in Mice Lacking DNA Repair  Methyltransferase[J]. Carcinogenesis, 1997, 18(8): 1631-1635. [3] FDA. Drug Recalls[EB/OL]. (2025-08-29)[2026-04-08]. https://www.fda.gov/drugs/drug- safety-and-availability/drug-recalls. [4] Health Canada. Nitrosamine Impurities in Medications: Recalls[EB/OL].   文章信息源于公众号注册圈，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。 学如逆水行舟，不进则退； 心似平原走马，易放难收。 行舟Drug 每日更新 欢迎订阅+ 医药大数据|行业动态|政策解读

癌症相关神经病理性疼痛（CRNP）是癌症患者常见的疼痛类型，严重影响患者的生命质量。为规范CRNP的临床管理，中国临床肿瘤学会肿瘤支持与康复治疗专家委员会组织相关领域专家，基于GRADE证据分级系统，制定了本共识。共识明确了CRNP的定义与病因分类（癌症引发、抗癌治疗引发、癌症共病引发），系统阐述了CRNP的筛查、诊断与评估流程，推荐使用DN4、LANSS等量表进行筛查，并依据NeuPSIG分级系统进行确诊。治疗方面，推荐根据病因选择钙离子通道调节剂、三环类抗抑郁药、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂等一线药物，并强调联合治疗、局部治疗、微创介入及物理治疗等多模式干预。同时，应重视患者教育、心理支持、传统医学及长期随访管理。本共识为CRNP的个体化、多学科综合管理提供了循证依据和实践指导。 一、癌症相关神经病理性疼痛的临床特征 癌症相关神经病理性疼痛（cancer-related neuropathic pain，CRNP）常见病因包括肿瘤侵袭、骨转移压迫神经、手术与化疗药物致神经损伤、副瘤综合征及炎症等，其中肿瘤侵袭或化疗诱发周围神经损伤最常见。据统计，CRNP在肿瘤患者中发病率为19%～40%，化疗相关神经病理性疼痛可达50%以上。其疼痛多表现为针刺样、麻木样、烧灼样等，可伴进行性感觉异常、障碍或丧失，遇冷加重，甚者影响运动功能。诊断方面，神经病理性疼痛4项评分量表（DN4量表）用于疑似CRNP筛查，2016年国际疼痛学会神经病理性疼痛特别兴趣小组的评估分级系统推荐用于CRNP诊断。治疗方面，虽阿片类药物、抗惊厥药及介入治疗等多模式镇痛策略取得一定进展，但仍有约20%患者无法有效缓解，针对CRNP机制研究及相关动物模型的建立，为探索治疗靶点奠定了基础。二、CRNP机制研究的动物模型 啮齿类动物是CRNP模型的主要研究对象，涵盖多种疼痛状态的模拟。2.1 肿瘤细胞侵袭/压迫神经模型 神经侵袭模型：将人类或小鼠肿瘤细胞接种于小鼠坐骨神经，结合疼痛行为学、影像学、组织病理学及分子标志物验证疼痛程度，多项实验发现，该模型可诱发明显的痛觉过敏和神经炎症，并且导致背根神经节（dorsal root ganglion，DRG）中巨噬细胞聚集增加，机械痛阈下降。神经根压迫模型：将肿瘤细胞接种于大鼠第四腰椎神经根，随肿瘤生长压迫神经，导致慢性疼痛及神经损伤，MRI和电镜可观察到神经损伤，患侧后足出现痛觉过敏及自发性疼痛。2.2 化学诱导模型 CRNP化学诱导模型通过注射化疗药物模拟肿瘤患者因化疗所致的外周神经损伤和慢性疼痛。小鼠/大鼠腹腔注射紫杉醇（2mg/kg，5d）可诱发机械性痛敏和冷痛敏感，且雌性对冷痛更敏感；顺铂（1～2mg/kg，4～7d）诱发机械性痛敏，部分模型无冷/热痛敏感；长春新碱、硼替佐米等反复注射也可建立模型，表现为痛阈下降和神经炎症。2.3 基因编辑模型 基因编辑动物模型通过靶向特定离子通道、炎症因子或肿瘤相关基因，模拟临床癌痛的多样性和复杂性，有助于发现新的治疗靶点和验证镇痛策略。有研究利用CRISPR-Cas9技术建立神经纤维瘤病1型（neurofibromatosis type 1，NF1）相关疼痛大鼠模型，靶向NF1基因可增强CaV2.2和NaV功能，引发神经元兴奋性升高及痛觉过敏；另有研究表明，NaV1.7缺失大鼠则缺乏伤害性感觉和神经性疼痛行为。基因编辑动物模型通过精准调控离子通道或神经活性分子，有助于揭示癌痛分子机制及开发靶向性镇痛策略，为转化临床治疗提供关键实验技术。2.4 氧化再生纤维素模型 氧化再生纤维素（oxidized regenerated cellulose，ORC）是一种新型的CRNP外周神经损伤模型，主要用于模拟手术后或肿瘤相关的神经粘连和慢性疼痛。一项实验将ORC贴敷于小鼠第五腰椎DRG表面，模拟术后或肿瘤相关神经粘连及慢性疼痛，观察到DRG膜增厚、免疫细胞聚集，血清及DRG中TNF-α、IL-6等炎症因子上调。三、CRNP的机制研究进展 CRNP是一种代谢-神经-免疫紊乱，恶性肿瘤及其治疗可引发神经元损伤和炎症反应，形成持续性疼痛。CRNP机制新近发现强调了离子通道异常、免疫细胞激活和表观遗传调控的关键作用。3.1 离子通道异常 紫杉醇、长春新碱等多种化疗药物可直接作用于感觉神经，改变动作电位幅度和传导速度，诱发疼痛。化学药物激活DRG和脊髓背角神经元上的钠、钙、钾通道及NMDA受体进而激活蛋白激酶C、半胱天冬酶等，产生轴突和神经元损伤。瞬时受体电位（transient receptor potential，TRP）离子通道是使阳离子非选择性通过细胞膜的跨膜离子通道，与热、冷、疼痛、压力、视觉和味觉等感官反应相关。多项试验证实，TRP通道在介导机械性异常痛和冷热痛敏中发挥重要作用。TRPM8通道与癌痛及神经性疼痛相关，其特异性拮抗剂可高效抑制通道活性、具有潜在镇痛作用。且除TRP通道外，钠通道、钾通道和钙通道也与神经性疼痛密切相关。3.2 免疫细胞激活 肿瘤微环境中的免疫细胞（如T淋巴细胞、巨噬细胞等）是CRNP发生与维持的关键调控者，其通过复杂信号通路参与疼痛进程。促炎性免疫细胞（如M1巨噬细胞）通过释放IFN-γ、IL-17A和活性氧促进疼痛发生和维持，而抗炎性免疫细胞（如Tregs和M2巨噬细胞）通过分泌IL-10、IL-35和内源性阿片肽抑制炎症并促进疼痛缓解，CD8+T细胞在不同模型中可能通过IL-10依赖机制缓解疼痛或加重症状。 化疗药物可触发外周及中枢神经系统的免疫级联反应：一方面诱导T细胞亚群失衡，促使TNF-α、IFN-γ 等炎症因子及CCL2、CCL3等趋化因子异常上调；另一方面激活脊髓星形胶质细胞与小胶质细胞，最终引发神经炎症。机制研究表明不同化疗药物可通过特定免疫途径介导疼痛：紫杉醇诱导的神经性疼痛早期，高迁移率族蛋白B1大量释放，激活脊髓微胶质细胞表面TLR4及RAGE受体，促进IL-1β、TNF-α 等促炎因子表达，从而参与疼痛诱发与维持；顺铂可募集巨噬细胞浸润至DRG，其分泌的神经生长因子进一步激活TRPV1通道，致神经元敏化并放大疼痛信号。调节免疫反应是缓解CRNP的有前途的治疗方法。3.3 表观遗传调控 多种表观遗传机制与CRNP潜在相关。组蛋白与DNA修饰：紫杉醇相关CRNP中，蛋白精氨酸甲基转移酶5上调DRG组蛋白H3R2二甲基化，促进TRPV1转录引发疼痛，蛋白精氨酸甲基转移酶5下调可缓解疼痛；组蛋白甲基转移酶G9a通过抑制钾通道，下调阿片受体及CB1受体而使痛觉敏化。RNA修饰与非编码RNA：在化疗诱发CRNP中，甲基转移酶METTL14介导的m6A修饰通过稳定GluN2A表达增强DRG神经元突触可塑性，此外，miR-203a-3p通过调控β-内啡肽合成相关酶影响镇痛功能；奥沙利铂可通过TET1介导的SOX10启动子去甲基化，上调HOXA6/SOX10轴，增强机械痛敏感；miRNA与mRNA的相互作用也参与CRNP维持。四、CRNP的治疗进展 在神经病理性疼痛（neuropathic pain，NP）的临床治疗中，抗惊厥药物（如普瑞巴林、卡马西平）与三环类抗抑郁药物作为一线治疗药物；疗效不佳或不耐受则推荐使用阿片类二线药物。CRNP发病涉及肿瘤侵袭、骨转移压迫、手术创伤、化疗药物、副瘤综合征等多重复杂因素致使传统NP治疗药物常疗效不佳。 化疗致周围神经损伤（chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN）在肿瘤临床中最为常见，其治疗策略也是CRNP领域的重点。2020版《ASCO成人癌症幸存者化疗诱导周围神经病变的预防和处理指南》推荐了一般治疗如避免触冷等，度洛西汀是唯一公认可改善CIPN所致神经疼痛的西药，但也存在体重减轻、厌食、恶心、乏力等不良反应。欧洲肿瘤内科学会（ESMO）推荐在度洛西汀治疗失败时，可考虑使用文拉法辛、普瑞巴林等。局部干预措施（如薄荷醇、辣椒素外用）及针灸等非药物干预因危害风险较低，也被推荐。但上述基础方案对于难治性CRNP疗效仍有限。近年来CRNP治疗领域涌现新型药物研发、神经调控技术革新以及中西医结合的综合管理模式，正逐步突破瓶颈为患者带来更多选择。4.1 新型药物治疗 在CRNP临床管理中，部分患者经传统镇痛方案治疗后仍无法有效缓解疼痛，常表现为剧烈的自发性疼痛和痛觉超敏，严重影响患者的生活质量。近期研究表明，表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）抑制剂（如帕尼单抗）为该类患者提供了新的治疗方向。临床研究显示，70%接受帕尼单抗治疗的CRNP患者疼痛显著减轻，且其不良反应较阿片类药物更安全。未来在难治性CRNP中应用EGFR抑制剂仍需大规模临床验证。4.2 中医特色治疗 中西医结合的综合管理模式在CRNP管理中具有独特的优势，中医治疗不仅能有效缓解疼痛，还可改善患者生活质量，且安全性较好，具有“简、便、验、廉”的优势。中医学认为CRNP是基于癌病的存在，由气滞、血瘀、痰浊、湿热等因素引发的“不通则痛”与“不荣则痛”，是正虚与邪实共同作用的结果。治疗上根据疼痛特点，以“通”“荣”为治则，根据辨证分型选择合适中药以理气通络、活血散瘀、益气养血、清热解毒为具体治法，来缓解疼痛症状。有临床研究利用黄芪桂枝五物汤封包联合蜡疗防治奥沙利铂诱导的神经病理性疼痛，与采用40℃温热水联合化疗的对照组相比，6个周期后，试验组与对照组中度疼痛的发生率分别为32.5%与51.2%（P＜0.05），表明该联合疗法对奥沙利铂相关神经痛具有良好防治效果。一项对8个随机对照试验（共纳入489例患者）的系统评价及Meta分析显示，补阳还五汤在预防奥沙利铂所致周围神经毒性（Oxaliplatin-induced peripheral neuropathy，OIPN）方面疗效显著，OIPN总发生率较未使用任何神经保护药物的对照组相比减少了50%、严重OIPN发生率较对照组减少了57%，且外周神经传导速度显著优于对照组；补阳还五汤与西药甲钴胺相比在OIPN总发生率及严重OIPN发生率上降低75%及81%，且安全性较好。此外，乌头汤作为经典中医方剂，在实验中可降低肿瘤致神经性疼痛大鼠的机械异位症和热过敏程度，其通过大鼠胶质细胞中PI3K和PKA依赖性途径增强神经营养因子的基因表达及产生，抑制CCR5基因表达，且无细胞毒性，为其发挥抗神经性疼痛作用提供了依据。 中医外治法在治疗CRNP方面具有独特优势，通过穴位敷贴、针刺、艾灸、耳穴、穴位埋线等局部刺激方法，直接刺激患者穴位、经络、皮肤等局部，施药于外而作用于内，避免内服药物消化道不良反应，且没有阿片类药物成瘾性，作用直接，起效快速。外用中药贴敷于特定穴位，有效成分透皮吸收，进而调节相关脏腑及经络气血阴阳平衡而镇痛；外用中药泡洗手足如温络通颗粒对化疗或靶向药物致CRNP疗效显著；针灸疗法（传统针刺和激光针灸等）通过刺激特定穴位调畅经络气血，针刺可减少组织胺及神经末梢前列腺素水平，提升外周血β-内啡肽，降低外周感觉神经冲动传入而止痛。以辨证、辨病取穴为核心，临床亦可采用两种或以上外治法联合，为西药止痛疗效不佳或不耐受患者，提供了安全有效的补充手段。4.3 纳米给药系统 纳米给药系统为CRNP治疗提供了新方向，近年研究致力于提升药物在肿瘤及神经病变部位的靶向性，以延长疗效、降低副作用，多种高效载药与缓释纳米载体及智能释放策略被广泛应用。例如：PLGA-透明质酸水凝胶递送艾司氯胺酮，可显著延长镇痛时间，减少神经元兴奋性与星形胶质细胞活化，安全性好；阿米替林PLGA纳米粒能增强对脊髓微胶质细胞的靶向，持续释药并显著抑制炎症反应与机械性痛觉过敏。通过表面修饰（如中性粒细胞膜伪装）和响应性材料（如pH、温度、光敏）等，纳米药物能更精准递送至肿瘤或炎症区域，提升局部药物浓度及穿透深度。将传统中医外治法与纳米技术相结合，也是未来提升药物透皮吸收以制备新型止痛贴剂的热点方向。4.4 神经调控与物理疗法 经皮耳迷走神经刺激可短期缓解放化疗相关神经痛，改善睡眠及生活质量；低强度聚焦超声也可减轻化疗相关神经痛；对于难治性顽固性CRNP，脑部扣带束射频消融是潜在尝试方法，可减轻疼痛并降低镇痛药物剂量五、总结与展望 CRNP是难治性癌痛，发生率高且机制复杂，其临床特征多样，严重影响患者生活质量及治疗依从性。通过肿瘤细胞侵袭/压迫神经、化学诱导、基因编辑等多种动物模型的建立，为CRNP机制研究提供了重要平台，揭示出离子通道异常、免疫细胞激活、表观遗传调控等是可能的关键机制。虽现有手段对部分患者效果有限，但新型药物、中医特色疗法及纳米给药系统及神经调控与物理疗法等领域的进展，为CRNP管理带来了新思路与方法，未来仍需进一步探索多学科联合为基础的治疗策略优化。 贾晓周（18704099845)，毕业于河北医科大学，中西医结合、临床医学双学历，后于辽宁中医药大学附属医院进修，曾就职于辽宁航空航天附属医院，曾受聘于北京至道中医研究院任副院长，国家区域慢性呼吸系统病防治中心会诊专家、《皇帝内经》东方哲学体系研究员、国家生活方式医学领域专家顾问，传统武式太极拳精英传承人，世界医疗健康管理协会会员，长年从事创新性医药领域及临床诊疗技术应用学术研究工作。    目前主要从事呼吸领域相关疾病临床诊疗进展、儿童生长发育及慢性骨病中西医联合诊疗领域科研工作，国内外先进特色诊疗技术挖掘及整理。曾参加中国咳嗽诊疗指南万里行巡讲，作为“气道炎症专场”特邀专家，2018年发起“中国基层咳嗽诊疗指南万里行”活动，2020年发起“中国基层儿童咳喘病全国巡讲”活动，2021年发起“中国基层慢病规范化诊治”全国巡讲活动，2023年新冠病毒感染及其并发症的临床规范化诊治方案更新，推进基层《新冠感染咳嗽专科门诊》、《呼吸慢病专科门诊》等专科门诊机构的建立，2025年进行关于儿童生长发育及慢性骨病中西医临床最新诊疗模式进展探究，深入研究“疏木六君子汤”“清肺汤等”在呼吸及相关肿瘤领域的应用进展，进一步提升最新生物制剂相关特效雾化治疗方案相关难治性、难愈性呼吸系统疾病治疗，推进基层“气道炎症计”呼出气一氧化氮精准化气道炎症水平测定及指导相关呼吸系统疾病中西医结合治疗方案。2026年致力于临床呼吸、消化及心脑血管常见慢病中西医结合MDT门诊建设工作，深入推进科研门诊与常规诊疗相结合的临床发展方向。立足于目前临床最新医学进展领域：阶梯式治疗方案、呼吸免疫治疗方案、上下气道同治治疗方案、精准化诊治治疗方案、常见病快速评估等及针对中西医结合临床一线指南推荐用药等做全面总结研究，以帮助更多的同仁完成科学、精准、规范的诊治，开展更多医疗领域学术交流会议，推进常见多发病的预防、科学的健康管理新理念。