Nortriptyline Hydrochloride

子宫内膜异位症：病因、病理生物学和治疗前景 摘要： 子宫内膜异位症是一种常见的与不孕相关的疾病，会导致许多（但并非所有）女性出现慢性疼痛。其定义为子宫内膜样组织出现在子宫以外的部位。尽管该疾病的病因和自然病程尚不明确，但激素、神经和免疫因素均与症状的发生机制有关。由于确诊需要手术，因此症状出现后往往存在较长的诊断延迟。目前针对子宫内膜异位症的干预措施疗效有限，且存在难以接受的副作用/风险，并伴有较高的症状复发率。本文回顾了我们对子宫内膜异位症病因学认识的最新进展，探讨了当前的诊断和治疗策略，重点介绍了正在进行的临床试验，并探讨了近期研究成果如何为识别子宫内膜异位症生物标志物以及开发保留生育功能的有效非手术疗法提供新的途径。 介绍 子宫内膜异位症是一种慢性神经炎症性疾病，会导致严重的慢性盆腔疼痛，据估计影响6%至10%的育龄女性（图1）。只有在手术中证实子宫外存在子宫内膜样组织（“病灶”）时，才能确诊子宫内膜异位症。子宫内膜异位症病灶可见于无症状女性，在因不孕症就诊的女性中，高达50%的人会被检测出患有子宫内膜异位症。流行病学研究表明，患有子宫内膜异位症病灶的女性罹患卵巢癌、乳腺癌、黑色素瘤、哮喘、类风湿性关节炎和心血管疾病的风险更高。 图1 子宫内膜异位症与多种症状相关 由于盆腔疼痛和/或不孕等症状（图1）也与其他疾病相关，子宫内膜异位症的诊断常常被延误。 尽管影像学技术可以加快某些类型子宫内膜异位症的诊断（见下文），但迄今为止，开发可靠的非侵入性血液检测方法的进展仍然缓慢。目前的治疗方法包括手术切除病灶和服用抑制卵巢激素分泌的药物。 接受手术的女性中，超过一半的人会在5年内再次接受手术，而且许多药物治疗都存在不良副作用。 患者调查始终强调，缓解症状和改进不影响生育能力的药物治疗是研究的首要任务。 本文综述了近年来我们对子宫内膜异位症病理生物学认识的进展，这些进展得益于对炎症、激素、代谢和疼痛通路认识的加深。为了帮助读者理解这些新进展的优势和不足，我们概述了子宫内膜异位症的类型、目前的常规诊断方法以及标准的手术和药物治疗。在最后部分，我们总结了一些正在进行的临床试验，并探讨了近期研究结果如何为开发有效且不影响生育能力的非手术疗法开辟新的途径。本文中使用“女性”一词，但需要注意的是，子宫内膜异位症可以影响所有出生时被指定为女性的人（而不仅仅是那些自我认同为女性的人）。 子宫内膜异位症：亚型、症状及作为一种“疾病”的分类 子宫内膜异位症的类型及其诊断 大多数确诊的子宫内膜异位症病例可大致分为盆腔内的三种亚型： 浅表腹膜型（约占80%）、卵巢型（囊肿或“子宫内膜异位瘤”）和深部型。 子宫内膜异位症病灶也可见于盆腔外部位，包括上腹部内脏器官、腹壁、膈肌和胸膜（“胸腔子宫内膜异位症”）以及中枢和周围神经系统。 诊断和分期子宫内膜异位症的最终方法是手术探查（通常采用腹腔镜）。在最近的文献综述中，我们发现了22种不同的子宫内膜异位症分期系统。其中最常用的是美国生殖医学学会（ASRM）修订的评分系统，该系统根据病灶的类型、位置、外观、浸润深度以及疾病和粘连的范围来确定分期（从I期到IV期，分别代表“轻微”到“重度”子宫内膜异位症）。非手术诊断方法，包括经阴道超声和磁共振成像（MRI），可用于检测卵巢和深部子宫内膜异位症。 症状及重新分类为“综合征” 子宫内膜异位症常伴有慢性盆腔疼痛（周期性和非周期性）、痛经、性交疼痛以及排便和排尿疼痛等症状（图1）。与其他慢性疼痛疾病一样，子宫内膜异位症患者常伴有疲劳和抑郁。与普通女性人群相比，子宫内膜异位症患者的生育力低下/不孕症发生率显著更高。根据美国生殖医学学会（ASRM）的疾病分期标准，病灶的数量/位置和类型与患者报告的疼痛症状之间始终存在较差的相关性。目前对该病的自然病程了解甚少，尚无共识认为浅表腹膜子宫内膜异位症是否会进展为其他亚型或自发消退。盆腔外子宫内膜异位症的病因则更加不明。 这些不确定性促使我们提出，如果我们不再将子宫内膜异位症视为单一的“疾病”，并仅根据是否存在类似子宫内膜的病灶进行诊断，或许能在开发以患者为中心的治疗方法方面取得更大进展。我们和其他研究者认为，这种疾病模型存在问题，不仅因为病灶的数量/位置与疼痛症状之间的相关性较差，还因为据估计，高达50%的无症状育龄女性在接受其他外科手术时可能存在病灶。因此，我们赞同将子宫内膜异位症视为一种“综合征”的提议，只有当患者同时存在可见病灶和症状时才能诊断，并且应更加注重在以治疗对患者而言最重要的症状为核心的框架下评估新疗法，因为这些症状可能随生命历程而变化。 生物标志物领域的发展 缺乏可靠的非侵入性生物标志物用于诊断、预测治疗反应和监测疾病进展仍然是一项亟待解决的重大需求。 在最近一项关于血液生物标志物的系统评价中，作者纳入了141项研究，涉及15141名参与者和122种生物标志物。他们的结论是，没有一种生物标志物的准确性足以在研究环境之外的临床应用中使用。令人失望的是，大多数子宫内膜异位症生物标志物研究存在样本量不足、方法学缺陷或对照组选择不当等问题。这些研究和其他研究的失败促使世界子宫内膜异位症研究基金会 (WERF) 制定了严格的数据和样本收集标准化指南，这些指南已发表在一系列文章中，旨在提高研究的严谨性和可重复性 。 一项Cochrane系统评价纳入了49项研究，共涉及4807名女性，评估了影像学诊断子宫内膜异位症的准确性。其中13项研究针对浅表性腹膜子宫内膜异位症，10项研究针对卵巢子宫内膜异位囊肿，15项研究针对深部子宫内膜异位症。研究最多的影像学检查方法是经阴道超声和磁共振成像。大多数研究的方法学质量较差，且所评估的影像学方法均无法准确检测子宫内膜异位症，因此不宜推荐用于替代手术评估。 2020 年 9 月 9 日，我们对 PubMed、Embase、NI-15-CRD（包括 DARE、NHS-EED 和 HTA）以及 Cochrane 图书馆进行了系统检索，但未能发现自 2016 年以来引入临床实践的任何新的生物标志物。最近，一些研究利用血液 microRNA 作为生物标志物取得了一些有前景的进展，尽管该领域此前因研究间可重复性差而受到阻碍。 子宫内膜异位症的病理生物学 子宫内膜异位病灶：起源 子宫内膜异位症病灶可自发发生于有月经的物种，包括高等灵长类动物（人类、猕猴和狒狒）以及某些猴子（食蟹猴）。约翰·桑普森（John Sampson）于1927年发表的一篇论文提出了逆行性月经（即组织碎片、细胞和血液经输卵管流出）相当于在腹膜壁“土壤”中生长的“种子”这一假说。值得注意的是，桑普森论文的标题明确表明他认为这是“腹膜疾病”的一种可能解释。在他对子宫内膜病理学的广泛研究中，他发现血管中存在“脱落”的细胞，这可能是深部病变形成的更可能机制，并可能解释为什么子宫内膜异位症常常与子宫腺肌症同时发生（Sampson，1927）。其他关于病变形成的理论包括腹膜间皮的转化（所谓的“体腔化生”），这种机制只能解释腹膜上病变的存在，而不能解释其他部位的病变。 子宫内膜异位症病灶的经典描述是“一块类似于子宫内膜的组织”（在将其表型与异位病灶进行比较的研究中，被称为“正常子宫内膜”）。正常子宫内膜是一种动态的多细胞类固醇反应性组织，其上皮细胞由富含血液供应和数量波动的免疫细胞的间质隔室支撑，其腔面部分在月经期间会分解脱落。对子宫内膜异位症病因的研究受益于对子宫内膜修复调控的深入了解，以及利用“月经组织”生成人工病变对灵长类动物和啮齿类动物模型的探究。 月经期间从子宫内膜释放的细胞包括上皮细胞（腺体和腔上皮细胞）、间质成纤维细胞/蜕膜细胞、血管细胞（血管周围细胞和内皮细胞）以及多种免疫细胞（特别是中性粒细胞、单核细胞/巨噬细胞和子宫自然杀伤细胞[uNK细胞]）。所有这些细胞类型都有可能导致腹膜损伤，前提是它们能够在腹腔内保持活性并逃避免疫监视。其中三种细胞类型最受关注：干细胞/祖细胞、间质成纤维细胞和免疫细胞。在人类正常子宫内膜的间质和上皮细胞区室中已鉴定出稀有祖细胞（干细胞），并且已从月经血中分离出具有克隆形成和多系分化潜能的间质细胞。尽管祖细胞可能增殖并随着时间的推移促进病灶形成，但由于其数量稀少，在组织粘附、侵袭和增殖的初始阶段，它们不太可能构成组织的主要部分，而数量更多的间质细胞和免疫细胞则发挥着关键作用。对子宫内膜异位症患者间质成纤维细胞表型的比较研究发现，这些细胞的行为存在差异，包括表观遗传改变导致对雌激素的异常反应。子宫内膜细胞具有显著的可塑性，这种可塑性能够确保子宫内膜在月经期间受到“损伤”（包括间质上皮转化）后迅速无瘢痕修复。然而，当这些细胞位于子宫外时，这种可塑性也可能促进多细胞病变的形成。调节月经的机制与可能促进病变形成的机制之间存在相似之处，例如短暂性缺氧、铁的释放以及血小板的活化。在月经组织和子宫内膜异位症病变中都发挥关键作用的其他细胞类型是免疫细胞，下文将对此进行更详细的讨论。腹膜液 (PF) 中也含有多种免疫细胞，动物模型的有力证据表明，子宫内膜异位症病灶中的免疫细胞是子宫内膜脱落的免疫细胞和从局部环境中募集的免疫细胞的混合物。 遗传和基因组影响 据报道，子宫内膜异位症具有“家族聚集性”，双胞胎研究结果表明其遗传率可能高达50%。利用来自美国、澳大利亚、日本和欧洲（其他国家/地区样本量较小）数千名女性的样本进行的全基因组关联研究（GWAS）已发现一些单基因多态性（SNP），这些SNP在病情较重的患者中似乎过度表达。尽管这些GWAS研究范围广泛，但其统计效力仅足以研究最常见SNP的影响，而罕见多态性则需要其他方法，例如基于家族的测序。迄今为止，尚未有关于子宫内膜异位症的罕见变异的报道。 与其他SNP数据集的比较发现，与子宫内膜异位症相关的常见SNP与其他妇科疾病（如不孕症、子宫肌瘤和癌症）存在重叠。这些关联或许并不令人意外，因为类固醇激素与所有这些疾病的病因都密切相关。此外，一项包含11个全基因组关联病例对照数据集的荟萃分析也证实了这些发现，该分析鉴定出5个与子宫内膜异位症风险显著相关的基因位点，这些位点靠近参与性类固醇激素通路的相关基因。基因组研究还揭示了其他一些通路和细胞调控因子，包括MAP激酶信号级联、白细胞介素1A（一种参与炎症反应的细胞因子）、WNT信号通路以及类固醇代谢。荟萃分析也发现偏头痛和抑郁症之间存在共同的遗传特征，其中抑郁症与肠道黏膜紊乱密切相关。 现有全基因组关联研究（GWAS）的一个局限性在于，对风险因素和通路的解读主要基于“最近邻”基因方法，而忽略了长程调控元件变化可能对其他基因产生的影响。将GWAS与转录组数据集相结合，有助于缩小最有可能在疾病风险中发挥作用的基因范围。该策略已成功用于识别对乳腺癌和卵巢癌进展至关重要的单核苷酸多态性（SNP）。一项近期研究比较了200多名女性（子宫内膜异位症患者与对照组）子宫内膜的全转录组差异表达，在考虑了组织周期性变化后，该研究鉴定出39个差异表达基因，其中5个与GWAS位点共定位。这一结果既凸显了该方法的潜在应用价值，也表明需要开展更多表达数量性状位点（eQLT）研究、评估远端基因以及构建更大规模的数据集。该领域仍将面临挑战，因为要将遗传变异扰动与转录组模式联系起来，不能仅限于病灶，还必须包括正常子宫内膜、腹腔液和血液中的细胞，才能加深我们对病因的理解，并将其应用于改进疗法的设计。 表观遗传修饰调控机制对子宫内膜异位症病因的影响也是一个快速发展的研究领域。目前已发现的一些通路与通过研究单个基因表达所发现的通路存在重叠。例如，Rahmioglu等人报道了子宫内膜和子宫内膜异位症组织中与WNT信号通路相关的甲基化特征存在显著差异；Houshdaran等人发表的多篇论文记录了子宫内膜DNA甲基化组的异常变化，这些变化导致了对雌激素反应的改变。 一项利用外显子组测序分析深部子宫内膜异位症的研究发现，24例患者的病灶中存在与恶性转化相关的基因体细胞突变。尽管有研究表明这些突变可能使子宫内膜异位症患者更容易罹患某些类型的癌症，但其他研究也检测到正常子宫内膜上皮细胞中存在随年龄增长而增加的新生体细胞突变，且目前尚无报道表明深部病灶患者的癌症发病率高于其他亚型。这些数据引发了关于病灶内不同细胞类型发育轨迹以及突变对治疗反应潜在影响的讨论。 激素调节 大多数关于子宫内膜异位症的论文将其称为“雌激素依赖性”疾病，我们建议将此定义更新为“类固醇依赖性”，以反映其他类固醇及其受体在调节正常和异位子宫内膜细胞中的重要作用。为了建立子宫内膜异位症与类固醇激素作用之间的联系，研究人员开展了多项研究，包括卵巢内分泌激素（月经周期）对细胞功能的影响、病灶内局部激素代谢的证据以及类固醇受体的细胞特异性表达模式。这些观察性研究得到了利用细胞/细胞系和动物模型的研究的补充，这些研究评估了类固醇对参与细胞增殖、血管生成、神经发生和炎症通路相关基因表达的影响，从而加深了我们对子宫内膜异位症病理生理学的理解。 在正常子宫内膜中，雌激素受体（ERα、ERβ 和 GPER1）、雄激素受体（AR）、孕激素受体（PRA 和 PRB）或糖皮质激素受体（GR 和 MR）的表达具有细胞特异性和月经周期阶段依赖性。在子宫内膜异位症患者的子宫内膜和病灶中，已检测到孕激素受体（PR）表达失调，包括PR启动子表观遗传编程的改变。这些发现与子宫内膜异位症患者的间质细胞对孕激素作用的反应性降低（即所谓的孕激素抵抗）的报道相一致，导致间质-上皮细胞间通讯受损。 子宫内膜异位症病灶及其来源的间质细胞中ERβ表达升高已有大量报道。ERβ选择性激动剂的出现促使人们在子宫内膜异位症模型中对其进行评估，其中由惠氏公司开发的化合物ERb041取得了令人鼓舞的结果。ERb041的临床试验在300多名女性中开展，并于2007年完成，但迄今为止，尚未公布任何研究结果的细节。这些试验的明显失败表明，在细胞间相互作用复杂的疾病中，设计具有疾病缓解作用的疗法是多么具有挑战性。例如，ERβ激动剂虽然可以抑制上皮细胞增殖，但会刺激子宫内膜组织来源的内皮细胞产生血管生成和调节分子，并且可能影响包括巨噬细胞在内的免疫细胞的功能。尽管新一代配体在子宫内膜异位症的临床前小鼠模型中显示出强大的ER依赖性抗炎活性，并取得了令人鼓舞的结果（表4），但它们尚未进入临床试验阶段。 药品 管理方式 作用机制 建议疗程 副作用 复方口服避孕药 口服（可连续服用）、贴剂或环剂 卵巢抑制一个 长期 恶心、头痛 孕激素 口服或肌内注射缓释剂、宫内给药系统或皮下植入 子宫内膜退化，部分卵巢功能抑制b 长期 体重增加、腹胀、痤疮、不规则出血（长期使用长效注射剂后常出现闭经） 抗孕激素 口服 卵巢抑制一个 长期 非计划性出血、雌激素缺乏、男性化 促性腺激素释放激素激动剂 皮下或肌肉注射 卵巢抑制一个 6个月 血管舒缩症状、阴道干涩、睡眠障碍 促性腺激素释放激素拮抗剂 口服 卵巢抑制一个 6个月 血管舒缩症状、阴道干涩、睡眠障碍 芳香化酶抑制剂 口服 子宫内膜异位症病灶中芳香化酶活性降低 6个月 血管舒缩症状，性欲减退 表1： 用于治疗子宫内膜异位症的激素抑制药物 a:治疗手段是阻止或降低卵巢产生的雌激素量。 b:通过激素治疗来阻止或减少子宫内膜细胞增殖和月经出血。 药品 研究人群 靶点/机制（递送方式） 主要结果 ClinicalTrials.gov NCT 标识符 林扎戈利克斯一个（与补充激素替代疗法联合使用） 子宫内膜异位症（所有亚型）的手术诊断 促性腺激素释放激素拮抗剂（口服） 疼痛评分（痛经和非经期疼痛） NCT03992846，NCT03986944 埃拉戈利克斯一个（与复方口服避孕药合用） 经手术诊断确诊为子宫内膜异位症（所有亚型）；中度至重度疼痛 促性腺激素释放激素拮抗剂（口服） 疼痛评分（痛经） NCT04333576 地诺孕素一个 确诊或疑似子宫内膜异位症；疼痛症状 孕激素（口服） 疼痛评分（总体疼痛） NCT04256200 纳曲酮（与醋酸炔诺酮联合使用） 经手术诊断确诊为子宫内膜异位症（所有亚型）；中度至重度疼痛 竞争性阿片受体拮抗剂（口服） 疼痛评分（总体疼痛） NCT03970330 DLBS1442（提取自印度尼西亚本土植物大果帕勒木的果实） 疑似囊性子宫内膜异位症或腺肌症 抗血管生成、抗炎和抗细胞凋亡作用（口服） 综合疼痛评分（痛经、性交痛、非经期慢性盆腔疼痛、排尿困难、排便困难） NCT01942122 表2: 正在进行（招募中）子宫内膜异位症的 III 期临床试验 a:III 期试验旨在探索改进的激素调控和/或抑制药物方案。 药物（试验缩写） 研究人群 靶点/机制（递送方式） 主要结果 ClinicalTrials.gov NCT 标识符 地位 V-Endo（源自患有子宫内膜异位症的女性的血液，经水解、热灭活处理） 经手术诊断确诊为子宫内膜异位症（所有亚型）；中度至重度疼痛 据信可引起对子宫内膜异位症的免疫耐受和抗炎作用（口服） 疼痛评分（月经期） NCT03340324 第二阶段招募 绿茶（富含天然儿茶素/类黄酮） 超声检查确诊子宫内膜异位症；中度至重度疼痛 抗血管生成作用（口服） 子宫内膜异位症病灶大小（MRI评估） NCT02832271 第二阶段招募 喹那戈利德（QLARITY，RAQUEL） 磁共振成像证实子宫内膜异位症和深部病变 选择性多巴胺D2受体激动剂；抗血管生成作用（阴道环） 子宫内膜异位症病灶大小（MRI评估） NCT03749109，NCT03692403 第二阶段招募 卡麦角林 经手术诊断确诊为子宫内膜异位症（所有亚型）；中度至重度疼痛 选择性多巴胺D2受体激动剂；抗血管生成作用（口服） 综合疼痛评分（疼痛对身体功能和情绪的影响） NCT03928288 第二阶段招募 MT-2990 经手术诊断确诊为子宫内膜异位症（所有亚型）；中度至重度疼痛 靶向IL-33的单克隆抗体，具有抗炎作用（静脉注射） 疼痛评分（非经期疼痛） NCT03840993 第二阶段招募 FOR-6219 绝经前健康女性 羟类固醇（17β）脱氢酶抑制剂；对局部雌激素生成的影响（口服） 安全性和耐受性 NCT03709420 第一阶段招募 褪黑素 经手术诊断确诊为子宫内膜异位症（所有亚型）；中度至重度疼痛 抗氧化和抗炎作用（口服） 疼痛评分（总体疼痛） NCT03782740 第二阶段招募 BAY1817080 健康志愿者 嘌呤能P2X3受体拮抗剂；具有抗神经发生和抗炎作用（口服） 药代动力学 NCT04487431、NCT04471337、NCT04454424、NCT04423744 第一阶段招募 表3 正在进行（招募中）子宫内膜异位症I-II期临床试验 靶蛋白 药物类型/名称 模型 结果 参考 PDK 抑制剂/DCA 小鼠（腹腔注射月经模拟物） 病灶缩小 Horne等人，2019a 第2/4集 抑制剂混合物（AH6809/AH23848） 小鼠宿主（异种移植人细胞） 病灶面积缩小，疼痛反应减轻 Arosh等人，2015 EP2 拮抗剂/PF04418948 小鼠（腹腔注射月经模拟物） 诱发性腹痛反应减弱 Greaves等人，2017 TRPV1 拮抗剂/JNJ17203212 小鼠（腹腔注射月经模拟物） 对诱发性腹痛无影响 Greaves等人，2017 IL-33 抗体/A10-1C04 小鼠（腹腔注射碎子宫） 病灶体积减少 Kato等人，2019 IRAK4（IL-1R信号传导） 抑制剂/AS2444697 小鼠（腹腔注射碎子宫） 病灶诱导后2周给药时，给药量减少。 Kato等人，2019 IL-1βR 抑制剂/林西替尼 小鼠（腹腔注射月经模拟物） 神经元生长减少，自发性疼痛行为消失 Forster等人，2019 RAMP-1（CGRP受体） 拮抗剂/CGRP8-37 小鼠异位子宫内膜移植模型 抑制病变生长/血管生成 Honda等人，2020 CB1/2 THC（天然激动剂） 小鼠（缝合到腹膜壁上） 减少囊肿形成，消除疼痛和焦虑行为 Escudero-Lara等人，2020 CB1/2 激动剂/WIN 55212-2 裸鼠移植深部结节中的人类细胞 减少种植体体积 Leconte等人，2010 雌激素受体 CLI（ERβ）和OBHS（ERα）选择性配体具有抗炎活性 小鼠（缝合到腹膜壁上） 病灶体积减小，神经支配减少 Zhao等人，2015 多种信号通路；ATP？ 氯硝柳胺（FDA批准的驱虫药） 小鼠（缝合到腹膜壁上） 囊肿体积缩小，细胞增殖减少 Prather等人，2016 表4 在子宫内膜异位症小鼠模型中显示出积极疗效的潜在疗法 转化医学的另一个有前景的研究方向是，与激素依赖性癌症类似，子宫内膜异位症病灶也表现出类固醇组织微环境的改变（图2）。尽管卵巢来源的生物活性类固醇在病灶建立自身血液供应后直接输送到病灶，但使用灵敏的液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）测定子宫内膜异位症病灶匀浆中的类固醇浓度，结果显示其周期性变化小于正常子宫内膜。这些结果可以用参与类固醇从头合成和激活血液来源结合类固醇的酶表达增加来解释。早在20多年前，就有报道称病灶来源的间质细胞中存在芳香化酶（雌激素生物合成的关键酶）的表达，目前芳香化酶抑制剂已被用于治疗子宫内膜异位症（表1）。由于其副作用，欧洲人类生殖与胚胎学会（ESHRE）指南建议将其与其他药物联合使用，而非作为一线治疗方案。针对子宫内膜异位症病灶中其他过度表达酶的新一代药物包括：靶向17β-羟基类固醇脱氢酶1（17β-HSD1）的药物、类固醇硫酸酯酶/17β-HSD双重抑制剂以及AKR1C3抑制剂。尽管 17βHSD 抑制剂 FOR-6219 的临床试验正在进行中（表 3），但由于有肝毒性报告，AKR1C3 抑制剂 BAY1128688 的试验提前终止（NCT03373422）。 图2 子宫内膜异位症病灶包含复杂的细胞混合物，并呈现出独特的特殊微环境。 血管生成、神经血管生成和神经炎症子宫内膜异位症病灶是复杂的多细胞结构，血管化，包括新生血管的生长（血管生成），在其形成、存活和生长中起着至关重要的作用（图2）。对病灶的研究受益于先前对人正常子宫内膜中血管生成因子和血管生成受体的分析，这些分析表明血管内皮生长因子（VEGF-A）和神经纤毛蛋白-1（NRP-1）作为主要受体mRNA高表达。缺氧在月经期间基因表达的调控中起着重要作用，并且在病灶微环境中也发挥着重要作用，它可能刺激雌激素的生物合成和雌激素受体的表达，其重要性已在前文中详细阐述。 通过靶向血管内皮生长因子/酪氨酸激酶信号通路来重新利用抗血管生成疗法治疗子宫内膜异位症已被探索。然而，由于酪氨酸激酶抑制剂可诱发流产和出生缺陷，人们对其在可能存在妊娠风险人群中的使用表示担忧。一项较新的综述探讨了病灶血管化的不同机制，包括新生血管生成、血管形成和相互连接的血管网络形成，并指出这些过程可以分别作为靶点，同时还应考虑联合用药。 对新生血管和神经纤维生长之间联系的描述（即“神经血管生成”）提供了一种机制，可以解释异位组织的存在与疼痛通路之间的关联。人们也越来越关注神经和免疫细胞之间的相互作用，认为“神经炎症”在子宫内膜异位症中枢和外周疼痛通路的激活中发挥作用，并为开发针对炎症和疼痛通路的疗法奠定了基础，这些疗法将在下文中描述。 当前临床实践中子宫内膜异位症的治疗策略 子宫内膜异位症生命历程中的治疗窗口 尽管子宫内膜异位症目前尚无治愈方法，但研究和临床经验已为临床医生提供了多种控制其症状的策略。这些策略大致可分为手术切除病灶和少数药物治疗，如下文所述。然而，与癌症不同，癌症早期治疗通常能达到最佳疗效，而子宫内膜异位症的治疗“最佳时机”仍然难以确定。具体而言，目前尚无公认的治疗方法可以预防该疾病的发生；也没有证据表明药物治疗可作为手术的辅助手段；而且如何治疗复发仍不明确。事实上，由于缺乏准确的非侵入性方法来定义和监测疾病进展，定义复发本身就是一个挑战。最近一项综述采用生命历程影响分析来评估子宫内膜异位症的多因素影响，强调了早期发现的必要性，以及针对不同生命阶段的新的管理方法的必要性。 手术切除病灶 国际指南建议对所有亚型子宫内膜异位症进行手术（腹腔镜）切除，其依据是腹腔镜治疗在6个月时较单纯诊断性腹腔镜检查能改善疾病相关疼痛（被描述为“更好或改善”）（优势比[OR]为6.58；95%置信区间[CI]为3.31-13.10）。然而，这一结论仅基于三项随机对照试验（RCT）的数据，总共只有171名参与者，且这些参与者涵盖了不同的亚型（使用GRADE评分系统评估证据质量和推荐强度时，数据质量为“中等”）。纳入分析的随机对照试验中，仅有一项随访至12个月的数据显示手术获益（OR，10.00；95% CI，3.21–31.17），但该试验仅纳入69名受试者，根据GRADE分级，证据质量为“低”。值得注意的是，近期对这些数据的更新综述指出，与单纯的诊断性腹腔镜检查相比，腹腔镜手术“是否能减轻子宫内膜异位症相关的总体疼痛尚不确定”。 具体而言，目前尚缺乏足够的科学证据表明，手术治疗“浅表性腹膜子宫内膜异位症”比不进行手术治疗更能改善患者的整体症状和生活质量，而且人们担心再次手术可能会加重症状。由于缺乏足够的证据来指导选择具体的手术方式（例如，腹腔镜“消融术”与腹腔镜“切除术”），浅表性腹膜子宫内膜异位症的手术治疗方案仍存在不确定性。然而，手术切除通常被认为是“卵巢子宫内膜异位症”的最佳治疗方法。虽然药物治疗可能有助于控制相关的疼痛症状，但它并不能根除卵巢疾病。目前已发表的数据尚无证据表明，在超声检查未发现可疑特征的情况下，囊肿大小达到某个阈值即可安全地避免手术。此外，手术还能获取组织标本，以排除未预料到的卵巢恶性肿瘤。毫无疑问，我们需要高质量的随机对照试验（RCT）来比较不同的子宫内膜异位囊肿手术治疗方法（例如，囊肿包膜切除术与剥离术），并解决其他尚未解决的问题，例如子宫内膜异位囊肿本身或手术治疗可能对卵巢储备造成的损害。这对于自然生育以及辅助生殖都具有重要意义。 尽管有大量证据表明药物治疗在改善“深部子宫内膜异位症”相关疼痛症状方面有效且可接受，但手术彻底切除深部病灶通常被认为是首选治疗方案。然而，大多数报告深部子宫内膜异位症（通常累及肠道）手术切除后生活质量改善的研究，其样本量较小，通常来自单一中心，且缺乏对照组，这影响了结果的精确性和普遍适用性。 关于子宫内膜异位症复发，研究表明，手术治疗后持续性子宫内膜异位症相关疼痛的累积概率在5年内可能高达40%–50%。此外，某些亚型子宫内膜异位症的手术治疗可能会加剧疼痛症状，尤其是在复发后再次手术的情况下。人们越来越关注慢性术后疼痛（CPSP）的问题，该病在术后3–6个月时发生率高达15%–20%。研究发现，其他慢性术前疼痛、急性术后疼痛以及合并应激症状是CPSP的最主要预测因素，而这些因素在子宫内膜异位症患者中普遍存在，这引发了人们的更多担忧。 当前医疗管理 由于有证据表明类固醇在子宫内膜异位症的病理生理过程中起着关键作用，因此激素抑制疗法被常规用于治疗。对于年轻女性，在手术确诊病灶之前，如果怀疑患有子宫内膜异位症，通常会开始治疗；如果术后症状没有改善或疾病复发，也会提供治疗。最常用的药物通过抑制卵巢活动（包括内分泌性激素的分泌）或直接作用于子宫内膜和病灶中的类固醇受体和酶来改变激素环境（表1）。它们还可以减少月经出血，从而减少经血逆流或减弱与痛经相关的炎症通路。例如，复方口服避孕药、孕激素（口服、肌注和宫内给药系统）、抗孕激素、促性腺激素释放激素激动剂（GnRH激动剂）、GnRH拮抗剂和芳香化酶抑制剂（见表1）。与安慰剂相比，所有这些治疗方法都能显著减轻疼痛（在采用视觉模拟评分法对经期和非经期盆腔疼痛进行多变量网络荟萃分析时）。据报道，所有治疗方法的疗效程度相似，但临床实践中具体使用哪些药物却存在很大差异。所有靶向激素通路的药物，停药后症状都会复发。值得注意的是，用于治疗子宫内膜异位症的激素疗法都存在副作用：如果女性不想怀孕，这些药物的避孕作用可能很受欢迎；但如果生育能力存在问题，则会产生问题。 尽管临床指南不推荐使用米非司酮，但中等质量的证据表明，孕激素受体调节剂米非司酮可以缓解子宫内膜异位症患者的痛经；低质量的证据表明，该药可以缓解性交疼痛，但常见的副作用包括月经停止和潮热。在最近的一项系统评价中，作者回顾了自1958年以来发表的文献，这些文献可能解释了孕激素和选择性孕激素受体调节剂疗效的差异，尤其是在病情较重的患者中疗效不佳。达那唑（一种合成雄激素）是 20 世纪 80 年代早期治疗子宫内膜异位症最常用的药物，但由于其许多雄激素副作用（有些是不可逆的），包括体重增加、多毛症和痤疮，以及对血液胆固醇水平产生不利影响的倾向，临床指南不再推荐使用该药。 镇痛药和神经调节剂 大多数疑似或确诊子宫内膜异位症的女性在寻求缓解疼痛时会购买非处方药，例如扑热息痛和非甾体类抗炎药（NSAIDs）。然而，这些药物的疗效证据质量很低，仅基于一项较早的研究，该研究仅纳入了24名子宫内膜异位症患者。此外，如果女性希望怀孕，还需关注NSAIDs或其他COX-2抑制剂如果长期服用可能会抑制排卵这一问题。 神经调节剂被疼痛专科医生和全科医生用于治疗慢性或持续性疼痛。神经调节剂与传统镇痛药（如非甾体抗炎药）的不同之处在于，它们主要作用于中枢神经系统对疼痛的调节，而非外周炎症介质。许多神经调节剂最初是作为抗抑郁药或抗惊厥药开发的。三环类抗抑郁药（例如阿米替林和去甲替林）、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（例如度洛西汀）和抗惊厥药（例如加巴喷丁和普瑞巴林）均已显示出治疗子宫内膜异位症的潜力。然而，在最近一项针对慢性盆腔疼痛（非子宫内膜异位症）的随机对照试验中，加巴喷丁并未被证实明显优于安慰剂，而且其他一些神经调节剂有时会伴有严重的、剂量限制性的副作用。 目前针对子宫内膜异位症的药物研究和开发 鉴于上文详述的许多常用药物的负面副作用，制药公司已齐心协力研发新一代药物。我们在表2和表3中分别总结了一些目前正在进行III期和I/II期临床试验的药物。我们重点关注以疼痛评分作为主要终点的药物，因为疼痛是影响生活质量最严重的症状，也是最迫切需要新型疗法的症状。虽然一些III期临床试验正在探索改进的药物方案（预计副作用更少），用于激素调控和/或抑制，包括新型促性腺激素释放激素拮抗剂和孕激素（标有*），但也有一些试验正在探索靶向血管生成等过程的药物或植物提取物（DLBS1442，表2；绿茶、多巴胺D2受体激动剂，表3）。有关可能影响炎症或疼痛通路药物的试验将在描述这些治疗靶点的章节中进行讨论。 研究的新方向正在加深我们对疾病过程和潜在疗法的理解。 目前，寻求缓解疼痛症状的患者，尤其是希望怀孕的患者，可选择的治疗方案非常有限。研究人员意识到这一未被满足的需求，并利用关于该疾病病理生理学的新信息，重新思考开发新型疗法的策略，例如靶向炎症和血管生成等过程，或与疼痛症状产生相关的通路。为了加快获得适合临床试验的新药，他们还考虑了子宫内膜异位症与其他疾病的相似之处，以及已获批准药物的再利用机会。下文总结了部分新举措，表4重点列出了在临床前动物模型中显示出前景的药物。 子宫内膜异位症是一种炎症性疾病 将子宫内膜异位症归类为炎症性疾病是基于多项证据，包括子宫内膜异位症患者的腹膜环境发生改变、子宫内膜异位病灶募集大量免疫细胞以及促炎调节蛋白和细胞因子异常产生（图2）。新的研究成果，例如免疫细胞、神经和中枢疼痛通路之间存在相互作用的证据，也为开发更具针对性的治疗方法提供了契机（表3和表4）。 子宫内膜异位症病灶常附着于腹膜壁或与卵巢相邻，这些部位暴露于含有免疫细胞、细胞因子和生长因子的腹腔液中。子宫内膜异位症患者腹腔液中促炎因子水平升高，包括白细胞介素（IL-1、IL-6、IL-8和IL-33）、肿瘤坏死因子（TNF）和胰岛素样生长因子1。多种细胞可能参与形成这种复杂的因子混合物，不同方面的证据表明，免疫细胞、间皮细胞以及通过逆行月经到达腹膜的子宫内膜组织均与此有关。利用CyTOF（一种多参数单细胞技术）揭示了盆腔液中免疫细胞群的完整多样性。该技术在女性盆腔液中检测到40多种不同的免疫细胞类型，其相对丰度与血液中的免疫细胞明显不同。研究证实，丰度最高的细胞类型是固有单核吞噬细胞系统，此外还存在多种适应性免疫细胞（T细胞和B细胞），以及一些罕见的细胞群，例如肥大细胞。尽管样本数量较少（6例对照组，14例子宫内膜异位症患者），但生物信息学分析仍发现了与子宫内膜异位症相关的免疫细胞特征变化。这些变化包括固有免疫细胞（巨噬细胞和树突状细胞）数量的增加，以及T细胞活化和效应活性增强的证据。这些关于T细胞表型的新数据是对近期小鼠模型研究的重要补充，这些研究已证实T细胞表型在子宫内膜异位症病因学中的潜在重要性。多项研究强调了固有免疫细胞数量或表型的变化，巨噬细胞吞噬活性降低，同时促炎细胞因子分泌增加，这只是导致子宫内膜异位症女性炎症反应改变的众多因素中的两个。对疑似子宫内膜异位症患者进行手术检查后，对盆腔液进行分析的最新数据显示，巨噬细胞表型与非经期疼痛之间存在良好的相关性，这表明免疫细胞谱分析有可能作为盆腔疼痛的生物标志物。 对子宫内膜异位症患者病灶的详细免疫组织化学分析也鉴定出多种不同类型的免疫细胞，包括所有类型的固有免疫细胞和适应性免疫细胞。迄今为止，与病灶相关的免疫细胞中最受关注的是单核细胞/巨噬细胞。对患者样本和体液的研究，以及小鼠模型的辅助研究表明，从病灶中回收的免疫细胞是子宫内膜来源细胞群以及从腹膜环境募集的细胞的混合体。这些研究强调了免疫细胞在促进血管生成和病变神经支配中发挥的关键作用，并表明靶向巨噬细胞/单核细胞募集可能为减少病变生长和/或疼痛症状提供有希望的途径。 已知在正常子宫内膜功能中发挥作用的其他免疫细胞包括中性粒细胞和子宫自然杀伤细胞（uNK），这些细胞在月经期间大量存在于子宫内膜组织中。其中，uNK 具有独特的 CD56+表型，与血液中的 NK 细胞不同。最近一项研究报道，子宫内膜异位症患者的循环中性粒细胞与健康对照组的中性粒细胞相比，其转录组存在差异，并且病灶微环境含有 IL-8 等促进中性粒细胞募集的因子。在子宫内膜异位症同基因小鼠模型中，中性粒细胞的耗竭降低了腹腔液中血管生成因子（如 VEGF）的浓度，并减少了病灶中的活性血管生成。这些结果补充并扩展了巨噬细胞耗竭后的研究结果，为基于靶向免疫细胞的药物治疗子宫内膜异位症开辟了新的途径，这些药物目前已被开发用于促进炎症消退。最近的一篇论文指出，病灶中子宫自然杀伤细胞（uNK）的数量仍然很低，作者推测这可能反映了周围基质细胞对孕酮反应不足，无法产生诸如IL-15之类的因子。 尽管肥大细胞在子宫内膜和腹膜中相对少见，但它们在子宫内膜异位症相关疼痛的研究中引起了特别关注。肥大细胞表达雌激素和糖皮质激素受体，其数量在卵巢子宫内膜异位症病灶中增加，并与疼痛症状相关。体外研究表明，雌二醇（E2）可能调节肥大细胞释放生物活性颗粒，这些颗粒可以刺激神经活动。在临床前模型中，肥大细胞稳定剂已被探索作为治疗子宫内膜异位症相关疼痛的潜在疗法。 针对子宫内膜异位症这种炎症性疾病的新疗法 IL-1细胞因子家族成员（包括IL-33和IL-1β）及其受体似乎是极具潜力的新型疗法靶点。小鼠模型研究表明，针对这些配体的单克隆抗体及其下游MyD88信号通路抑制剂能够减少病灶体积。IL-33由受损细胞释放，并通过其受体ST2参与激活与过敏性炎症相关的嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞、巨噬细胞和2型固有淋巴细胞（IL-C2）。一项临床试验正在使用一种针对IL-33的单克隆抗体（MT2290；表3），该方法在临床前模型中显示出良好的疗效。另一项针对20名女性的探索性试验（NCT03991520）将测试白细胞介素-1受体拮抗剂阿那白滞素（anakinra），该药物用于治疗其他炎症性疾病，例如类风湿性关节炎。该试验的主要终点是其对痛经的影响，预计将于2022年完成。一项使用抗TNF疗法（例如，单克隆抗体英夫利昔单抗）的试验未报告其对深部子宫内膜异位症女性疼痛的积极临床疗效，且没有进一步的报告支持其应用。 前列腺素是重要的炎症介质，参与调控与子宫内膜异位症病理生理相关的多种过程，包括血管生成、雌激素生物合成和疼痛症状。针对前列腺素生物合成途径及其受体的疗法均已进行评估。然而，尽管已有大量报道指出子宫内膜异位症相关组织和中枢神经系统（CNS）中存在COX-2上调，但由于COX-2抑制剂对心血管系统存在已知的副作用，因此不建议使用。AKR1C3酶的抑制剂在临床前灵长类动物模型中显示出良好的疗效，该酶的过度表达与类固醇和前列腺素的代谢有关。遗憾的是，近期一项临床试验因肝毒性而暂停，这凸显了在重新进行试验前，需要开发针对该酶的更具特异性的抑制剂。另一种方法是测试一种或多种前列腺素受体（EP1-EP4）的激动剂或拮抗剂。小鼠模型研究已取得令人鼓舞的结果，包括诱发疼痛反应的降低（表4）；未来的试验有望受益于新一代高特异性脑渗透性药物的开发。其他在小鼠模型中表现出良好前景，并且可能通过抑制或改变炎症过程发挥作用的药物包括新型雌激素受体配体和抗蠕虫药物尼克酰胺（表 4）。 子宫内膜异位症是一种疼痛性疾病 对子宫内膜异位症女性慢性疼痛机制的研究发现，病灶和神经系统中的神经活动均发生改变，且神经与炎症细胞密切相关（见上文）。在病灶中检测到了感觉C纤维、感觉Aδ纤维、胆碱能纤维和肾上腺素能纤维；包括P2X3在内的伤害性通道在腹膜壁以及患有盆腔疼痛的子宫内膜异位症病灶中过度表达。其他慢性疼痛疾病的研究表明，表达神经肽的小直径感觉神经元在产生痛觉过敏反应中起着关键作用，这些神经元中已鉴定出多种神经肽，包括降钙素基因相关肽（CGRP）、P物质（SP）和神经激肽。值得注意的是，在腹膜子宫内膜异位病灶和啮齿动物子宫内膜异位症模型的背根神经节中也检测到了CGRP和SP表达的显著增加。最近的研究还表明，感觉神经元衍生的肽类物质参与促进病灶内的纤维化反应，而这种纤维化反应与疾病病理学有关（图2）。 影像学研究表明，子宫内膜异位症相关疼痛患者的大脑疼痛感知区域灰质体积减少。与其他慢性疼痛疾病类似，子宫内膜异位症相关的盆腔疼痛也与疼痛处理区域的脑化学成分和功能改变有关。这些发现共同支持了中枢疼痛放大在子宫内膜异位症疼痛过程中的作用，并表明需要进一步研究针对中枢疼痛功能障碍的神经调节药物在子宫内膜异位症患者中的应用。 针对子宫内膜异位症疼痛的新疗法 疼痛与局部类固醇微环境改变之间的联系已有报道，有证据表明，在小鼠模型中，雌二醇（E2）会增加病灶中伤害性离子通道（如TRPV1）的表达。有研究推测，异位子宫内膜中检测到的TRPV1表达增加可能整合多种信号以促进疼痛，然而，使用TRPV1抑制剂的研究结果令人失望（表4）。临床试验报告称，高热和体温感觉减退是TRPV1抑制剂的主要副作用，这进一步削弱了其潜在应用价值。 一项采用新型递送系统的研究表明，P2X3受体拮抗剂（A-317491）在子宫内膜异位症大鼠模型病灶中蓄积，从而减轻了机械性和热痛觉过敏。尽管P2X3是一个很有前景的靶点，但拮抗剂的药代动力学性质通常较差，值得注意的是，目前正在健康志愿者中进行的试验正在使用一种新化合物（BAY1817080；表3）来解决这一问题。一些药物在被报道可有效治疗其他炎症性疼痛和神经系统疾病（包括偏头痛和关节炎）后，也被重新用于治疗其他疾病。值得注意的是，降钙素基因相关肽受体（CGRP）已被广泛研究作为治疗偏头痛相关疼痛的靶点。目前已开发出两种类型的CGRP抑制剂——单克隆抗体和CGRP受体拮抗剂——其中单克隆抗体已在英国获批用于治疗偏头痛。一项近期开展的IIb/III期临床试验表明，口服小分子CGRP拮抗剂阿托格泮（Atogepant）安全且耐受性良好，并能减少偏头痛发作。CGRP受体RAMP-1抑制剂在子宫内膜异位症的临床前模型中显示出令人鼓舞的结果（表4），然而，迄今为止，尚无任何此类药物在子宫内膜异位症患者中进行临床试验。 天然大麻素（从大麻植物中分离得到）被广泛用于治疗慢性疼痛，包括子宫内膜异位症患者的疼痛。大麻素可激活G蛋白偶联受体CB1和CB2，这些受体表达于在疼痛通路传递和调节中起关键作用的细胞中。据报道，CB1受体在小鼠模型中促进病灶生长。CB2受体表达于免疫细胞和神经系统中，并且已发现其与受损神经纤维中的TRPV1受体共定位。天然和合成的CB1和CB2受体激动剂对子宫内膜异位症的影响已在子宫内膜异位症的临床前模型中进行了研究，并报道了一些令人鼓舞的结果（表4 ）。最近，ClinicalTrials.gov网站上列出了两项使用大麻素提取物治疗子宫内膜异位症女性疼痛的试验（NCT03875261；NCT04527003）；然而，令人失望的是，目前尚无使用临床前模型中所用受体选择性激动剂的试验。 另一种策略是直接靶向疼痛通路中的神经。例如，注射神经毒素（肉毒杆菌毒素）已被用于治疗与肌筋膜盆腔疼痛（MFPP）综合征相关的慢性盆腔疼痛女性患者，其中74%的患者报告症状有所改善。有研究提出，子宫内膜异位症女性的慢性盆腔疼痛与肌筋膜触发点之间存在关联，这为新的治疗靶点开辟了道路。 子宫内膜异位症是一种代谢紊乱 子宫内膜异位症表现出类似癌症的特征，子宫内膜异位症和癌症均可被视为代谢紊乱。例如，转化生长因子β1（TGF-β1）可诱导肿瘤细胞利用有氧糖酵解，导致乳酸分泌增加。子宫内膜异位症患者的腹腔液中TGF-β1和乳酸水平均升高，同时，盆腔内壁的腹膜间皮细胞（HPMCs）的呼吸代谢也由正常的线粒体呼吸转变为糖酵解。在肿瘤中，乳酸被认为是驱动细胞侵袭、血管生成和免疫抑制的关键因素，这些过程也与子宫内膜异位症病灶的形成和存活有关。如前所述，巨噬细胞是腹腔内最丰富的免疫细胞；巨噬细胞表型（极化）的改变伴随着代谢的显著变化，其中促炎性巨噬细胞依赖糖酵解，而抗炎性（即所谓的M2型）巨噬细胞则更依赖于氧化磷酸化（综述见Viola等，2019）。与癌症相比，子宫内膜异位症中巨噬细胞的代谢状态受到的关注较少；然而，许多研究表明，子宫内膜异位症中巨噬细胞的极化状态可能发生改变，因此，它们对腹腔液和血液中代谢物丰度变化的影响值得进一步研究。量化子宫内膜异位症患者和非患者血清代谢物的差异也是目前的研究热点。一项近期开展的初步研究报告称，利用质子核磁共振分析能够检测到卵巢型和深部型子宫内膜异位症患者之间的差异。此外，血清代谢物研究也被用于探索微生物组与疼痛通路之间的联系，这种联系已在其他疾病中有所描述。 基于靶向代谢终点的子宫内膜异位症新型疗法 与健康女性相比，子宫内膜异位症患者的腹膜间皮细胞对糖酵解供能的依赖性更高。这种异常的细胞能量状态可通过小分子药物二氯乙酸（DCA）治疗得到纠正，DCA是一种丙酮酸脱氢酶激酶（PDK）抑制剂，常用于治疗癌症。值得注意的是，我们已证实DCA可在体外降低腹膜间皮细胞的乳酸释放，并且对诱导子宫内膜异位症的小鼠进行口服给药可缩小体内病灶，这为药物再利用提供了一个极佳的范例（表4）。为了将这些结果应用于女性，我们正在开展一项探索性临床试验（EPiC；ClinicalTrials.gov注册号：NCT04046081），使用DCA进行研究。如果证实其有效性和可接受性，DCA 有望成为治疗子宫内膜异位症女性的一种新的非激素疗法。 基于膳食补充剂和天然产品的症状管理策略 补充剂，例如ω-3多不饱和脂肪酸（O-PUFA），已被研究用于减轻炎症和疼痛。O-PUFA通过与ω-6 PUFA竞争产生抗炎脂质介质，从而在调节前列腺素和细胞因子方面发挥作用。研究表明，摄入富含O-PUFA的食物对动脉粥样硬化等疾病具有抗炎作用。在子宫内膜异位症大鼠模型中，O-PUFA可缩小病灶体积并减少局部前列腺素/细胞因子的产生，而ω-6/3和ω-9/6可减轻疼痛，但对生育能力没有影响。一项针对 42 名年轻女性（15-18 岁）的研究表明，补充鱼油可显著减轻痛经。然而，针对患有疼痛性子宫内膜异位症的女性的试验结果尚不明确；一项为期 8 周的初步试验比较了服用 1000 毫克 O-PUFA 和 1000 毫克橄榄油的女性，结果显示未出现不良反应，但该研究的样本量不足以评估疗效。另一项针对 147 名年轻女性（12-25 岁）的研究表明，受试者被随机分配到维生素 D 组、1000 毫克 O-PUFA 组或安慰剂组，持续 6 个月，结果显示疼痛评分的变化无统计学意义，且安慰剂组的疼痛有所改善。还需要进行更多有足够统计效能的随机对照试验，并且需要考虑安慰剂对疼痛感知的影响，才能确定 O-PUFA 是否具有真正的临床益处。 天然产物，尤其是那些被认为具有抗炎或抗血管生成特性的天然产物，正日益被视为治疗子宫内膜异位症的有效疗法。例如，白藜芦醇（葡萄/浆果）、姜黄素（源自姜黄根部）以及绿茶中的化合物。尽管有报道称白藜芦醇在子宫内膜异位症的临床前模型中能够缩小病灶，但在随后的随机对照试验中，其在缓解疼痛方面并不优于安慰剂（44 名女性）。姜黄素已被广泛报道在包括子宫内膜异位症模型在内的多种人体和动物研究中表现出抗炎特性。最近一篇论文探讨了碳纳米纤维作为腹膜内姜黄素缓释递送系统的应用，并在小鼠模型中报告了积极的疗效，包括腺体、基质减少以及免疫细胞浸润减少。目前，姜黄胶囊（Flexofytol）正在进行一项探索性临床试验（NCT04150406，ENDOFLEX），该试验纳入54名女性，主要终点为4个月后疼痛评分的变化：该试验预计将于2021年底完成。绿茶是一种广受欢迎的饮品，被认为具有强大的抗氧化、抗有丝分裂和抗血管生成特性；绿茶中的活性成分之一是表没食子儿茶素-3-没食子酸酯（EGCG）。 EGCG已被证实能够抑制子宫内膜异位症小鼠模型中的血管生成并抑制VEGFC/VEGFR2信号通路。目前，一项随机双盲试验（NCT02832271）正在评估一种绿茶提取物（SUNPHENON EGCg），该试验计划招募185名经超声确诊的子宫内膜异位症患者；主要终点指标为病灶大小，但也会记录疼痛评分（表3）。一篇新发表的综述考察了多种植物产品，包括中药，以及它们用于缓解症状的证据。作者总结道，尽管其中一些产品显示出一定的潜力，但仍需改进标准化，专利障碍可能会限制开展临床试验的动力，而且它们不太可能作为单一疗法使用。 结论 过去十年，子宫内膜异位症的研究数量大幅增长，新的研究成果正帮助我们更全面地了解为何部分女性会发展出症状性子宫内膜异位症，而其他女性则不会。尽管我们尚未找到可用于诊断疾病或作为新疗法临床试验指标的临床实用非侵入性生物标志物，但未来五年内取得突破性进展的希望依然存在。值得注意的是，全球统一的子宫内膜异位症临床数据和人体组织采集方案的建立是实现这一目标的重要一步。也有令人鼓舞的迹象表明，生物标志物领域或许能够利用基因组研究（包括 miRNA 研究）中获得的新见解，以及其他针对低分子代谢物的新型生物标志物评估方法，其中丙氨酸的变化是最有希望的。 研究人员尝试通过重新利用已获批准用于治疗其他疼痛性炎症疾病的药物，来增加可用于子宫内膜异位症临床试验的药物范围。这一策略已展现出一些令人鼓舞的成果。例如，靶向T细胞或使用免疫检查点抑制剂的免疫疗法已成为治疗类风湿性关节炎等慢性炎症性疾病和难治性癌症的一种很有前景的疗法。随着我们对T细胞和其他免疫细胞在子宫内膜异位症病因学中的作用的理解不断加深，我们或许很快就能利用免疫疗法在子宫内膜异位症治疗领域取得的显著进展。我们自身的研究揭示了子宫内膜异位症患者腹膜间皮细胞代谢表型改变的机制，这使我们能够探索影响乳酸生成的药物的再利用。尽管临床前模型已被用于支持药物研发和药物再利用，但仍有改进空间，因为大多数模型仅适用于疾病早期阶段，过度强调应用技术测量诱发性疼痛而非自发性疼痛，而且针对卵巢/深部疾病或子宫内膜异位症相关不孕症的模型非常少。 患有子宫内膜异位症的女性经常报告饮食调整对缓解疼痛有益，然而，特定食物与宏量或微量营养素之间相关性的证据质量仍然较低。饮食、肠道菌群与多种疾病（包括与神经炎症相关的疾病）的慢性疼痛症状发展之间存在关联，这一强有力的证据的出现为相关研究开辟了一条令人兴奋的新途径。迄今为止，子宫内膜异位症研究人员对这一主题的关注度出人意料地低，而现在似乎正是利用最新分析方法全面探索子宫内膜异位症女性饮食与疼痛症状之间联系的理想时机，并建立可靠的证据，为患者提供最合适的营养指导。 总之，目前正在测试的一系列新疗法令人振奋，也让我们看到了实现个性化治疗方案目标的希望。我们设想，这些治疗方案的重点将放在控制症状上，并包括生活方式调整（饮食/运动/冥想）和不影响生育能力的止痛药物，以及手术治疗。我们坚信，随着子宫内膜异位症研究人员开始与疼痛生物学家/专家和数据科学家等非传统研究伙伴合作，以更好地了解这种复杂的疾病，并将新知识应用于造福患者，这些努力更有可能取得成功。 Endometriosis: Etiology, pathobiology, and therapeutic prospects - PubMedTwitterFacebookLinkedInGitHubTwitterSM-FacebookSM-Youtube

点击蓝色字关注我们！ 癌症是21世纪一个重大的公共卫生、经济和社会问题，也是全球人类死亡的主要原因。根据国际癌症研究机构最新的GLOBOCAN统计，2022年全球癌症新增病例近2 000万，死亡病例近1 000万。预测到2050年，新发癌症病例将达到3 500万例[1]。虽然目前针对癌症的治疗部分是有效的，但后续出现的不良反应、耐药性等仍是尚未解决的难题。开发新药的过程漫长且费用高昂，阻碍了药物的发现和临床实施。以美国为例，估算2000年-2018年开发新药的单药平均成本为1.727亿美元；若包括药物研发失败成本，则增加到5.158亿美元；如果再加上后期资本成本，则高达8.793亿美元。所有治疗领域的平均药物研发成本如表1所示，其中肿瘤、疼痛麻醉、眼科药物为研发费用最昂贵的三类，而在相当大的投入之后，每年获批新药的数量却寥寥无几[2]。 表 1  药物平均开发成本 治疗领域 总体成功概率/%(95% CI) 成本/百万美元(95% CI) 心血管系统 7.1(3.6，15.3) 890.3(445.0，3 807.9) 中枢神经系统 6.7(4.0，12.9) 894.6(526.1，1 550.3) 皮肤系统 8.5(8.5，8.5) 683.1(349.5，1 252.2) 内分泌系统 11.1(6.2，17.7) 780.0(541.0，1 243.2) 胃肠道系统 8.2(6.4，10.3) 963.5(451.5，1 564.5) 泌尿生殖系统 11.8(7.8，16.3) 394.9(228.9，626.7) 血液系统 17.8(17.8，17.8) 720.4(348.2，1 295.1) 免疫调节系统 11.9(7.5，18) 605.8(306.1，1 041.9) 呼吸系统 8.6(5.3，11.7) 686.4(399.5，1 164.1) 视觉系统 13.9(11.6，16.2) 1 191.6(496.3，1 910.8) 肿瘤 4.1(2.2，8.6) 1 209.2(624.6，2 388.7) 疼痛和麻醉 8.5(8.5，8.5) 1 756.2(648.5，3 171.5) 抗感染 15.5(10.9，21.7) 378.7(244.6，556.1) 总体 8.5(3.9，16.1) 879.3(416.9，1307.3) 成本包括失败成本、资本成本 药物再利用是开发已获得FDA批准和临床实践中已使用过的药物的新治疗用途，是利用已知药物的药理学特性和治疗特性开发新候选药物的最有效策略。与传统的药物发现方法相比，这种策略在最小化药物开发时间的同时，在非临床、Ⅰ/Ⅱ临床期阶段可以节省大量的资金，保持低成本、高效率和最小风险(图1)。此外，药物再利用不仅可获得待重新利用的药物的临床前信息，还提供了临床方面的相关数据，如药代动力学、药效学和毒性特征[3]。一直以来，人们对药物再利用的兴趣只增不减，苯丁酸氮芥和布氟酮最初是作为有毒化学战剂芥子气的烷化剂开发的，后来被发现可有效治疗白血病。同样，沙利度胺最初作为镇静剂和止痛剂用于临床，现已再利用于治疗麻风病和多发性骨髓瘤等疾病。药物再利用带来了对现有药物研究的全新世界，十分可能为恶性疾病提供更迅速、更安全且价格更便宜的治疗[3]。 图 1  药物再利用与药物从头开发的比较［3］ 在过去的30年中，一系列体外和体内研究证明了抗抑郁药的抗癌特性，其潜在机制包括触发细胞凋亡、限制细胞能量代谢、表现出抗氧化活性、抑制血管生成、调节免疫系统等。经报道的抗癌抗抑郁药包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs)、5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂(serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors, SNRIs)、三环/四环类抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂等[4]。抗抑郁药和抗癌药物的联合使用能够通过调节信号传导、增强抗肿瘤细胞毒性作用和克服治疗耐药性来影响疗效。随着对新的有效抗癌疗法的大量需求和新药开发成本的增加，将抗抑郁药再利用于抗癌药物是一种有前途的策略。本综述介绍了各类抗抑郁药单药及联合治疗癌症的潜力，对比了部分同种类药物的化学结构，对已深入研究的抗抑郁药物的抗癌机制进行了总结，最后讨论了将抗抑郁药再利用于癌症的前景、待解决问题以及发展方向。1　选择性5-羟色胺再摄取抑制剂 SSRIs是最常用于治疗抑郁症的一类药物，由于其安全性、有效性和耐受性，通常被用作抑郁症和许多其他精神疾病的一线治疗药物。在所有类别的抗抑郁药中，SSRIs的癌症治疗再利用潜力最高，包括氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰和艾司西酞普兰(表2)。 表 2  SSRIs代表药物及化学结构图 药物名称 药物化学结构图 氟西汀 帕罗西汀 舍曲林 西酞普兰 1.1　氟西汀 氟西汀是第一个获批的SSRIs，是全球使用最多的抗抑郁药之一，具有良好的理化和药代动力学特性，并能绕过血脑屏障。有实验表明，氟西汀在体内及体外实验中均能诱导多形性胶质母细胞瘤细胞发生凋亡且未破坏正常脑细胞，体现了氟西汀较强的抗肿瘤性及安全性。氟西汀与化疗药物替莫唑胺对抗多形性胶质母细胞瘤具有协同作用，机制可能与提高了C/EBP同源蛋白的表达及其上下游信号通路的自磷酸化有关。也有团队指出，氟西汀通过破坏核因子κB(nuclear factor kappa-B, NF-κB)/p65信号通路降低了O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶浓度，从而使胶质母细胞瘤对替莫唑胺敏感。在乳腺癌中，氟西汀分别与阿霉素、紫杉醇、雷洛昔芬、蜜蜂毒液联合使用均展现出较单药治疗明显的协同抗肿瘤增殖作用。有研究表明，单药氟西汀对三阴性乳腺癌多种细胞株有抑制作用，可能与激活凋亡途径相关。氟西汀降低了人肝细胞癌的活力并诱导了肿瘤细胞凋亡，在异种移植小鼠模型中氟西汀显著抑制了肿瘤生长且不会诱导肝脏毒性，这种作用与外源性和内源性凋亡相关蛋白的上调以及抑制相关转移蛋白有关[5]。 近两年来的报道显示，氟西汀与蜜蜂毒液的组合对结肠癌HT-29细胞具有显著的协同抑制作用，氟西汀与二甲双胍及依非韦伦的组合也是对抗结肠癌HCT116细胞的有效方案。国内的研究则探讨了氟西汀联合顺铂在体外对非小细胞肺癌H460细胞的抑制作用[5-6]。氟西汀-葡聚糖纳米颗粒偶联物被研发用于宫颈癌治疗，可显著增强药物的靶向治疗功效，并具有高度特异性[5]。早年有研究证实了氟西汀对伯基特淋巴瘤的抑制作用，最近的一份报告显示其还能诱导淋巴细胞白血病的自噬和凋亡。针对骨肉瘤的研究中，氟西汀通过减少信号转导和转录激活因子3的磷酸化来抑制骨肉瘤的侵袭迁移能力并抑制血管生成[7]。在膀胱癌体外研究中，氟西汀抑制肿瘤细胞侵袭和迁移、控制转移相关基因的表达，灭活信号转导和转录激活因子3以及NF-κB的磷酸化，抑制NF-κB的核易位。此外，氟西汀在有效延缓膀胱癌动物模型肿瘤进展的同时不会诱导一般毒性。这两项研究均涉及信号转导和转录激活因子3的磷酸化[8]。氟西汀还通过诱导内在细胞凋亡、破坏自噬通量和G0/G1期细胞周期停滞来有效抑制黑色素瘤生长，在体内实验中发现其对黑色素瘤脑转移和肺转移表现出很强的抑制作用[9]。2025年有报道整合列出了氟西汀抑制不同肿瘤生长的研究证据，除上述肿瘤外还提到了胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、口腔癌等，虽然在多种肿瘤抑制中的机制各不相同且体外研究的药物浓度需求也高于理想水平，但仍显示出其优势：耐受性好、不良风险低、药物组织浓度高于血液浓度[10]。基于上述内容可见，氟西汀的单药及联合用药方案为提升肿瘤患者治疗应答率、改善生存预后提供了极具潜力的新探索方向(表3)。 表 3  氟西汀联合治疗肿瘤实验总结 肿瘤类型 实验类型 联合治疗 膀胱癌 体外、流行病学 顺铂 结肠癌 体外、体内 阿霉素、蜜蜂毒液、顺铂、卡铂、二甲双胍和依非韦伦 胃癌 体外 紫杉醇 胶质母细胞瘤 体外 替莫唑胺、放疗 肝细胞癌 体外、体内 索拉非尼 乳腺癌 体外、体内 阿霉素、蜜蜂毒液、紫杉醇、雷洛昔芬 宫颈癌 体外、体内 顺铂 非小细胞肺癌 体外 顺铂1.2　帕罗西汀 帕罗西汀也是传统抗抑郁药物之一，目前已在各类癌症中确定了其抗癌作用。Rahman等[11]鉴定了75种已获批药物的抗肿瘤增殖活性，在饱和转移差核磁共振光谱法和分子动力学模拟研究中，确定了帕罗西汀是重要的B细胞淋巴瘤-2(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)抑制剂。据报道，帕罗西汀通过调节细胞功能的多个过程抗癌，其抗肿瘤谱涵盖神经胶质瘤、骨肉瘤、结肠癌、肝细胞癌、胃腺癌、肺癌等，涉及的信号通路包括磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphoinositide 3-kinase，PI3K)、蛋白激酶B(protein kinase B，AKT)、间质表皮转化因子、p38丝裂原活化蛋白激酶、表皮生长因子受体3(epidermal growth factor receptor 3，EGFR3)和c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)[12-15]。 近年来，有研究探讨了帕罗西汀和阿米替林这两种不同类型的抗抑郁药物对肺癌A549细胞及结肠癌HT29细胞的抗癌作用。实验证明，单药帕罗西汀或阿米替林均可抑制癌细胞生长，抑制作用随药物剂量增加而增强；二者联合使用的抑制作用远大于单一用药；其原理主要是通过诱导氧化应激、乳酸脱氢酶渗漏以及细胞凋亡来抑制癌细胞生长[13]。2024年的一项研究表明，帕罗西汀可通过靶向PI3K/AKT/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)信号通路诱导线粒体途径激活三阴性乳腺癌细胞凋亡和调节自噬通量，同时在临床前模型中，帕罗西汀与化疗药物联合使用时具有适度的协同作用[14]。Gouveia等[15]的研究也证明，帕罗西汀在体外对人膀胱癌细胞的抑制作用，并发现抗癌活性与5-氟尿嘧啶相似，这是其成为有效抗癌药物的有力证明。1.3　舍曲林 舍曲林是已经被广泛研究和用于临床使用的抗抑郁药物，有良好的疗效和毒理学特征，它的耐受性高、过量致死率低、依赖风险低、更容易穿过血脑屏障。舍曲林与其他药物相互作用少，这对于长期接受一种以上药物治疗的老年患者尤为重要。几项研究报道了舍曲林单独和联合使用对不同类型的癌细胞系具有抗癌作用，包括肺癌、结直肠癌、乳腺癌、肝细胞癌、白血病、脑癌、皮肤癌、口腔癌、卵巢癌和前列腺癌等。这些研究除了确定舍曲林是一种P-糖蛋白调节剂外，还证实其具有降低细胞活力、增殖、迁移、侵袭，诱导细胞凋亡、细胞周期停滞，调节自噬，导致DNA片段化，诱导活性氧类形成等功能。该药物靶向参与肿瘤发生的重要通路，如肿瘤坏死因子/丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶激酶4/JNK通路、PI3K/AKT/mTOR和腺苷一磷酸依赖的蛋白激酶/mTOR轴，同时还干扰翻译控制肿瘤蛋白/p53通路的反馈回路和无胞质Ca2+水平，上述研究结果表明，舍曲林有望成为极具应用前景的抗肿瘤候选化合物[16]。 近年来，越来越多的研究证实，舍曲林的抗癌活性同帕罗西汀一样，舍曲林对膀胱鳞状细胞癌有效，不仅比同类型中枢神经系统药物效力更强，也比广泛使用的抗癌药物5-氟尿嘧啶更有效。其作用机制或许在于，一方面，通过靶向抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路以阻滞肿瘤生长进程；另一方面，打破细胞氧化还原平衡，从而诱导自噬标志物表达升高及细胞凋亡程序激活[15]。有研究发现，舍曲林对胶质母细胞瘤的抑制作用可能与抗血管生成相关，阿昔替尼和舍曲林的组合提高了体外模型的生存率并抑制了肿瘤的生长[17]。使用皮下异种移植肿瘤模型评估舍曲林联合治疗方案的疗效，结果表明，舍曲林可通过细胞色素P450家族2亚家族C成员9以及亚家族D成员6来减少抗肿瘤药物厄达替尼的代谢。联合方案还显著减轻了高磷血症、视网膜损伤、肠道绒毛损伤和肠道微生物组失调等药物不良反应[18]。在另一项实验中，舍曲林可协同增强化疗药物紫杉醇对结直肠癌细胞的疗效，机制可能是通过增加微管相关蛋白1A/1B-轻链3-Ⅱ/Ⅰ比率来促进自噬体形成的同时降解自噬体受体[19]。舍曲林与白花丹醌以及奥美昔芬的三联组合治疗效果也在三阴性乳腺癌中得到证实，疗效比单独使用他莫昔芬更显著、耐药性更低且对正常细胞的细胞毒性较小[20]。1.4　西酞普兰和艾司西酞普兰 西酞普兰相较于其他SSRIs能有效增加大脑中5-羟色胺即血清素的水平，不良反应相对较轻，对心血管系统的影响较小。有研究表明，血清素可通过血清素转运蛋白进入细胞，转谷氨酰胺酶2介导的血清素激活Ras同源基因家族成员A从而增强了Yes相关蛋白的表达，进而促进结肠癌的发生发展。使用西酞普兰可阻断血清素转运蛋白，逆转血清素诱导的Yes相关蛋白的表达和细胞增殖，抑制结肠癌肿瘤的形成[21]。Salama等[22]发现，西酞普兰通过上调p21的表达抑制人喉癌HEP-2细胞系的增殖，细胞周期停滞，细胞色素c、半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶3(cysteine aspartate-specific pro-tease 3, caspase 3)和caspase 9、Bcl-2相关X蛋白(Bcl-2-associated X protein, Bax)水平上调，Bcl-2表达降低。西酞普兰亦可通过上述相同机制，在两种乳腺癌细胞系中发挥显著的抑癌作用[23]。在一项肝细胞癌相关实验中，不同于SSRIs的经典靶点血清素转运蛋白的抗肿瘤作用，西酞普兰通过靶向葡萄糖转运蛋白1，降低糖酵解通量，抑制Warburg效应。在患者来源的异种移植物模型中，西酞普兰不仅抑制肝癌细胞的生长，同时增强了传统抗程序性死亡受体1(programmed cell death-1, PD-1)治疗肿瘤的作用，具有协同抗癌功能[24]。 艾司西酞普兰是西酞普兰的升级版，更具选择性、耐药性、精准性、强效性以及更少的不良反应，目前已证明其通过靶向蛋白酪氨酸磷酸酶4A3/肝再生磷酸酶3通路诱导自噬来抑制肝癌细胞增殖[25]。有研究探讨了草酸艾司西酞普兰和纳武利尤单抗联合使用对体内和体外肝癌细胞增殖的影响，结果显示，联合治疗明显抑制了裸鼠异种移植肿瘤的生长，可能为肝癌治疗提供另一种选择[26]。 现已明确，SSRIs类药物能抑制肿瘤，通过多机制发挥抗癌作用。其既能单药抑制癌细胞活力、诱导凋亡与细胞周期停滞，如氟西汀激活凋亡途径抑制三阴性乳腺癌；也能与化疗药物、免疫药物等产生协同效应，如西酞普兰能增强抗PD-1疗法效果。SSRIs作用机制呈多样性，涉及NF-κB、PI3K/AKT/mTOR等信号通路调控，且部分药物如舍曲林抗癌活性优于5-氟尿嘧啶，兼具安全性与有效性。虽然SSRIs的主要作用机制相似，但每种SSRIs都有其独特的药效学、药代动力学和不良反应特征，对于药物再利用有必要研究最佳剂量的SSRIs对无抑郁症癌症患者的抗肿瘤作用，这将确保对个人进行最有效和耐受性良好的治疗，同时也避免或尽量减少任何潜在的不良反应。 2 5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂 SSRIs通过选择性抑制5-羟色胺再摄取到突触前神经元中起作用，而SNRIs除了抑制5-羟色胺的再摄取，还阻止去甲肾上腺素的再摄取，所以也常被叫做“双通道抗抑郁药”。文拉法辛为其中最具代表性药物。SNRIs作用于特定的转运蛋白，即血清素转运蛋白和去甲肾上腺素转运蛋白，以抑制这些神经递质的重吸收，从而增强它们对突触后神经元受体的可用性。 文拉法辛通常是对SSRIs效果不佳患者的二线选择，表现出剂量依赖性药效学，即在低剂量下主要抑制5-羟色胺再摄取，而在高剂量下抑制去甲肾上腺素再摄取。这种剂量依赖性效应可根据患者抑郁症的严重程度和对治疗的反应进行个体化治疗。文拉法辛治疗效应多的同时不良反应也较多，包括动脉高血压、心律失常、恶心、头晕、失眠等，鉴于这些潜在风险其安全性需实时监测[27]。 有实验研究了文拉法辛对小鼠黑色素瘤的治疗作用，结果显示，文拉法辛能够有效抑制小鼠黑色素瘤B16细胞的增殖以及肿瘤组织的生长，其中，基质金属蛋白酶2、信号转导和转录激活因子3以及程序性死亡受体-配体1(programmed cell death-ligand 1，PD-L1)的表达被有效抑制，PD-L1是黑色素瘤治疗的有效靶点，相关抑制剂已成熟运用于临床，但存在价格高、耐药性等问题[28]。在人类黑色素瘤MV3细胞系及裸鼠移植瘤的实验中，文拉法辛可以通过Nur77蛋白依赖的方式抑制黑色素瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡、并显著阻滞裸鼠体内移植瘤的生长，其潜在作用机制可能与激活JNK1/2信号通路、上调Nur77表达水平及促进Nur77线粒体靶向定位密切相关。Nur77是一种孤儿核受体，在黑色素瘤细胞中高度表达，可与Bcl-2相互作用，将Bcl-2从抗凋亡蛋白转化为促凋亡蛋白。敲除Nur77和JNK1/2，或使用其抑制剂则会减弱文拉法辛的抗癌作用[29]。去甲肾上腺素通过与β-肾上腺素能受体结合，诱导人结直肠癌细胞中的AKT激活、血管内皮生长因子表达、细胞增殖、血管生成进而促进癌症进展。Zhang等[30]证实，文拉法辛在体内和体外均可拮抗去甲肾上腺素。 综上，文拉法辛可抑制黑色素瘤细胞增殖、诱导凋亡，下调PD-L1等靶点，还能拮抗去甲肾上腺素阻止结直肠癌进展，未来可探究其在其他肿瘤中的作用及机制，优化剂量以平衡疗效与不良反应，开展临床研究验证抗癌效果。另外，文拉法辛作为已上市药，安全性数据较全，且能靶向PD-L1等临床抗癌相关靶点，或能成为肿瘤辅助治疗的候选药。目前关于SNRIs与肿瘤之间关系的研究较少，这类药物对于抑郁症躯体化或癌症导致的疼痛都有一定治疗作用，这是其较SSRIs治疗的优势所在；但去甲肾上腺素活性可能导致心率失常或血压升高等不良反应，其他非心血管不良反应也较多。因此，SNRIs适用范围、长期使用和高剂量的安全性还有待进一步研究。 3　三环/四环类抗抑郁药 三环类抗抑郁药是20世纪50年代后期推出用于治疗抑郁症的药物，包括丙咪嗪、阿米替林和去甲阿米替林，它们通过抑制中枢神经系统对去甲肾上腺素和血清素的再摄取来发挥作用，具有高度亲脂性，能与蛋白质和血浆结合并容易穿过血脑屏障。随着SSRIs和其他新型抗抑郁药的出现，以及大量出现的不良反应导致该类药物的使用大幅下降，但目前仍是抑郁症的二线疗法。以马普替林为代表的四环类抗抑郁药疗效与三环类相似，区别是对去甲肾上腺素和血清素的再摄取有相对选择性，因此不良反应较少[31]。3.1　丙咪嗪 丙咪嗪是一种具有抗炎活性的三环类抗抑郁药，早期已有报道其在各类癌症中的抗肿瘤作用，如肝细胞癌、乳腺癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤等，但大部分未深入探讨抑癌机制[32,34]。近年来有几项报道丙咪嗪的抗癌作用及通路机制。在一项非小细胞肺癌的研究中，丙咪嗪通过内源性和外源性凋亡信号传导诱导肿瘤细胞凋亡，增加了DNA损伤的同时抑制了肿瘤细胞的侵袭迁移电位，机制可能是降低EGFR/蛋白激酶C-δ/NF-κB及其下游蛋白的磷酸化。在丙咪嗪与EGFR抑制剂厄洛替尼的治疗中也发现了类似的肿瘤生长抑制[32]。丙咪嗪以时间和剂量依赖性方式显著诱导人肝癌Huh7和Hep3B细胞系的细胞毒性和Annexin-V活化。丙咪嗪通过抑制EGFR/MEK/ERK信号传导，诱导肝癌细胞凋亡并抑制癌细胞转移[33]。有研究发现，丙咪嗪同样以剂量依赖性方式诱导膀胱癌细胞毒性，机制可能是通过下调转移相关蛋白和抑制EGFR/ERK/NF-κB信号通路，抑制膀胱癌细胞的迁移和侵袭[34]。Bao等[35]的实验评估了多种抗抑郁药对食管鳞状细胞癌的抑制作用，其中丙咪嗪对肿瘤细胞的抑制作用最强，不同于上述传统抑癌通路，该研究表明，丙咪嗪通过Hippo信号通路触发食管鳞状细胞癌细胞凋亡和保护性自噬，Hippo通路中关键的转录因子Yes相关蛋白的上调逆转了丙咪嗪触发的细胞凋亡和自噬，靶向转录因子Yes相关蛋白增强了丙咪嗪的上述生物学作用。在动物实验中，丙咪嗪同样抑制肿瘤细胞生长，促进肿瘤细胞凋亡和自噬且引起的毒性较小。关于丙咪嗪在各类肿瘤实验中的作用机制总结见表4。 表 4  丙咪嗪对各类肿瘤作用总结 肿瘤类型 实验类型 作用机制 非小细胞肺癌 体外、体内 抑制EGFR/PKC-δ/NF-κB通路、诱导细胞毒性和细胞凋亡、诱导DNA损伤、抑制侵袭和迁移 肝细胞癌 体外 抑制EGFR/MEK/ERKs通路、诱导细胞毒性和细胞凋亡、抑制转移 膀胱癌 体外 抑制EGFR/ERK/NF-κB通路、诱导细胞凋亡、降低侵袭 食管鳞状细胞癌 体外、体内 抑制Hippo/转录因子Yes相关蛋白通路、抑制细胞增殖、抑制侵袭和迁移3.2　阿米替林与去甲阿米替林 阿米替林用于治疗各型抑郁症或抑郁状态，对内因性抑郁症和更年期抑郁症疗效较好。与丙咪嗪相比，它对血清素再摄取的抑制作用强于对去甲肾上腺素再摄取的抑制，镇静作用与抗胆碱能效应也更明显。该药物已被证明对多种癌细胞具有显著抑制作用，包括结肠癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤、皮肤癌、肝癌和多发性骨髓瘤等，但多为早年间的报道[36-37]。阿米替林在多发性骨髓瘤中诱导p53表达，激活caspase 3，并减少Bcl-2和髓细胞白血病-1蛋白表达，与硼替佐米联合使用时能诱导多发性骨髓瘤细胞凋亡。阿米替林处理肝癌细胞后，能通过下调增殖标志物Ki-67和抑制β连环蛋白来减少肿瘤细胞增殖，而在多形性胶质母细胞瘤中，阿米替林通过干扰线粒体功能诱导细胞死亡。 在一项研究中，阿米替林可以使肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体耐药的肺癌细胞敏感，以诱导细胞凋亡。其通过抑制自噬体与溶酶体的融合来阻断自噬，阻止了肿瘤通过自噬获取能量产生的耐药性[36]。阿米替林在调节自噬的同时对神经母细胞瘤细胞产生细胞毒性和抗增殖作用，虽然自噬独立于药物的作用，但仍能发挥抗肿瘤效果，但需要进一步实验来探讨背后的机制[37]。Li等[38]发现，阿米替林重塑了上皮性卵巢癌的免疫景观，阿米替林降低了吲哚胺2,3-双加氧酶1、干扰素可识别基因1、PD-L1、犬尿氨酸和吲哚的数量以及免疫抑制相关免疫细胞的水平。同时，阿米替林还提高了抗PD-1定向CD8+ T细胞的杀伤潜力，与PD-1抑制剂协同抑制肿瘤生长并延长动物模型的存活时间，提示阿米替林可能成为改进上皮性卵巢癌免疫检查点治疗的潜在策略。 阿米替林的活性代谢产物去甲阿米替林即去甲替林，也具有抗肿瘤作用。去甲替林诱导膀胱癌细胞的线粒体损伤和自杀相关因子配体受体介导的细胞凋亡；破坏松果体母细胞瘤细胞的溶酶体结构诱导肿瘤细胞死亡；抑制巨胞饮作用以抑制肿瘤细胞的脂肪酸摄取，从而抑制多种肿瘤生长。它还被证明对结肠癌、黑色素瘤和多发性骨髓瘤具有强大的抗癌作用[39]。研究表明，去甲替林以剂量依赖性方式抑制人源性胃癌AGS和HGC27细胞系的活性、增殖、细胞周期和迁移并有效诱导细胞凋亡[39]。该研究认为，去甲替林通过激活Kelch样ECH相关蛋白/NF-E2相关因子2通路诱导氧化应激，增加细胞内的活性氧和丙二醛水平，降低线粒体膜电位可抑制肿瘤细胞葡萄糖消耗，从而发挥靶向抑瘤效应。裸鼠模型也验证了该结果[39]。3.3　马普替林 马普替林属于四环类抗抑郁药，通过阻断突触前膜对去甲肾上腺素的再摄取发挥治疗作用。体内外实验对马普替林在肝细胞癌Huh7和HepG2细胞系中的抗癌潜力进行了研究，发现马普替林通过细胞外调节蛋白激酶信号通路降低甾醇调节元件结合蛋白2的磷酸化，使胆固醇生物合成减少，最终抑制肝癌细胞生长，其中，细胞视黄酸结合蛋白1是其直接靶点。此外，该药物还能增强肝细胞癌对靶向药物索拉非尼的敏感性[40]。另一项研究发现，马普替林可抑制黑色素瘤B16细胞的增殖和迁移，增加细胞凋亡，降低PD-L1的表达，上调了脾脏中CD4+ T细胞、CD8+ T细胞和NK细胞的比例，加强了肿瘤组织中CD4+ T细胞和CD8+ T细胞的浸润[41]。2025年，Tian等[42]开发了一种基于Mnet-DRI的网络计算框架，该算法能够准确筛选已批准的药物成为免疫检查点抑制剂，其中，马普替林经筛选被证实为可靶向调控PD-L1表达的抗结直肠癌与肺癌候选药物。此外，马普替林和抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4联合给药比单药给药、单独使用抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4或单独使用抗PD-1的药物对肿瘤产生了更有效的抑制作用。该研究再次证明马普替林可能成为新一代用于肿瘤的治疗的PD-L1抑制剂[42]。 三环/四环类抗抑郁药是具有很强生物活性的化合物，可通过多种机制发挥抗癌作用。单药层面能诱导癌细胞凋亡、抑制增殖与转移，如丙咪嗪下调EGFR通路抑制肺癌，去甲替林激活氧化应激抗胃癌；联合用药时，可增强化疗药、免疫检查点抑制剂的疗效，还能逆转肿瘤耐药。作用机制涉及EGFR、Hippo、NF-κB等通路调控，兼具低毒性优势。尽管越来越多的体外和临床前研究证明了其抗肿瘤特性，但很少有临床研究证实这些效果，大多数实验是简单的描述性和回顾性研究，需要更多的基础和转化研究来更详细地了解作用机制、验证分子靶标以及转化临床应用。 4　单胺氧化酶抑制剂 单胺氧化酶抑制剂是20世纪50年代最早用于治疗重度抑郁症的药物，目前已不是治疗抑郁症的一线用药，但由于部分患者对新型抗抑郁药无效，单胺氧化酶抑制剂仍然是特定的重度抑郁症的治疗方案[43]。单胺氧化酶和赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶1(lysine specific demethylase 1, LSD1)对氧化分解底物的N-C键有共同的机制，许多单胺氧化酶抑制剂也被认为是LSD1抑制剂，其活化过程的异常调节与多种恶性肿瘤的发生发展高度相关，是广泛用于肿瘤预防及治疗的靶标[44]。以下将介绍单胺氧化酶抑制剂中苯乙肼、反苯环丙胺、司来吉兰的化学结构及其在肿瘤中的作用(表5)。 表 5  单胺氧化酶抑制剂代表性药物及化学结构图 药物名称 药物化学结构图 苯乙肼 反苯环丙胺 司来吉兰 4.1　苯乙肼 苯乙肼是一种非选择性不可逆单胺氧化酶抑制剂，一项临床前模型实验显示，苯乙肼对前列腺癌细胞具有活性；后续的Ⅱ期临床试验发现，苯乙肼在患有生化复发、非转移性去势敏感性前列腺癌的男性中耐受性相对较好，并且降低了部分男性的前列腺特异性抗原，治疗相关毒性总体较轻微[43]。抗雄激素恩杂鲁胺提高了去势抵抗性前列腺癌患者的生存率，但最终均出现耐药，苯乙肼可靶向恩杂鲁胺/雄激素受体剪接变体7/单胺氧化酶-A信号传导通路，恢复恩杂鲁胺的敏感性[45]。近年来，该药物也被视为有效的LSD1抑制剂，苯乙肼处理套细胞淋巴瘤JeKo-1细胞后可诱导细胞凋亡、抑制细胞增殖，并具有明显的时间及浓度依赖性，机制可能是通过抑制Wnt/β-连环蛋白信号通路下调Bcl-2表达，上调Bax、caspase 3、p21表达来抑制肿瘤[44]。有研究表示，在耐药性乳腺癌MDA-MB-231细胞中观察到LSD1明显增加，因此推测在乳腺癌标准治疗中加入苯乙肼可增强疗效。实验结果显示，苯乙肼与白蛋白结合型紫杉醇联用，可显著抑制乳腺癌细胞系中肿瘤干细胞的干性特征与增殖能力，同时有效阻滞乳腺癌异种移植瘤模型的肿瘤生长进程，该联合治疗方案具有良好的耐受性，且未观察到明显的额外毒副反应[46]。针对苯乙肼治疗出现的常见不良反应，特别是神经毒性，有学者通过建立含有苯乙肼的交联多层脂质体囊泡在提高抗肿瘤活性的同时，避免神经不良反应。这种纳米联合制剂提高了B16-OVA小鼠黑色素瘤模型的抗肿瘤疗效，且纳米制剂大大减少了苯乙肼在大脑中的浓度，极大减轻了神经不良反应[47]。4.2　反苯环丙胺 反苯环丙胺(tranylcypromin，TCP)已被批准作为抗抑郁药近60年，也被称为不可逆LSD1抑制剂，但TCP对LSD1的有限效力和特异性使其不适合作为独立的癌症药物。近年来不少实验探索了TCP与其他药物联合使用作为抗癌的新型疗法。既往实验结果显示，TCP可抑制LSD1的活性，并在多种急性髓系白血病细胞系及原发性急性髓系白血病患者中有效诱导肿瘤细胞分化；当TCP与全反式维甲酸结合时，通过恢复转录失活的类视黄酸受体靶基因使非急性早幼粒细胞白血病细胞对全反式维甲酸诱导的分化敏感[48]。基于上述理论，有学者继续进行了Ⅰ/Ⅱ期临床试验，骨髓分化和临床反应的结果显示，二者联合使用对治疗复发/难治性急性髓系白血病具有协同效应，TCP可被患者原代细胞摄取并定位于胞内，这是LSD1抑制的先决条件[48]。Chen等[49]以人T细胞白血病Jurkat细胞系作为液体肿瘤模型，胰腺癌HPAC细胞系和肝细胞癌HepG2细胞系作为实体瘤模型来评估肿瘤细胞对TCP的敏感性，结果发现，TCP和核因子相关因子2(nuclear factor erythroid-2 related factor 2，Nrf2)抑制剂在杀死肿瘤细胞方面具有潜在的协同作用。用TCP处理Nrf2敲除的癌细胞，肿瘤细胞增殖显著减少，而单独使用TCP或单独敲除Nrf2均不影响癌细胞生长。后经实验评估发现，TCP和Nrf2的小分子抑制剂ML385联合使用可使肿瘤生长减缓。近年来，TCP修饰后得到的衍生物治疗各类癌症也逐渐引起大家的关注，这种基于TCP结构的合成型LSD1抑制剂具有优异的抑制活性并产生很少的不良反应，具有较好的研究前景[50]。4.3　司来吉兰 司来吉兰作为单胺氧化酶B的特异性且不可逆的阻断剂能有效阻止多巴胺的分解，并有助于保持大脑突触内的多巴胺水平。有研究发现，在神经退行性疾病中观察到部分肿瘤的风险降低，因此评估了神经退行性疾病及其治疗药物和癌症之间的潜在联系，结果显示，司来吉兰用药剂量与乳腺癌、宫颈癌、胆管癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、肝癌、胰腺癌和胃癌等癌症的进展风险呈负相关[51]。司来吉兰对神经元嗜铬细胞瘤、三阴性人上皮乳腺癌细胞以及MCF-7乳腺癌细胞具有显著的细胞毒性，特别是通过一种与活性氧类无关的凋亡机制致MCF-7乳腺癌细胞死亡[52]。另外，司来吉兰抑制乳腺癌细胞中蛋白激酶C的磷酸化，为探索蛋白激酶C介导的乳腺癌细胞死亡机制提供了新的方向。 尽管上述实验观察到了单胺氧化酶及其抑制剂与癌症之间的关联，即单胺氧化酶在一部分肿瘤中高表达，使用抑制剂可降低肿瘤活性，但也有其他研究显示，单胺氧化酶在某些肿瘤细胞中的过低表达会造成癌症进展，使用抑制药物反而促进肿瘤的发生发展，其原因及背后的分子机制仍不明确。这种相互矛盾的实验结果意味着研究对象的复杂性及多样性，需进一步深入探索。明确单胺氧化酶在不同肿瘤中的表达规律及药物作用阈值，同时推进临床开展针对特定肿瘤的前瞻性试验，确定适用人群和安全剂量，以及开发高特异性LSD1抑制剂如反苯环丙胺衍生物或靶向递送制剂如苯乙肼脂质体等，都是未来发展的潜力方向。 5　总结与展望 药物再利用为突破传统药物发现的瓶颈、加速候选药物的临床转化提供了重要契机，代表了癌症治疗的发展趋势。本文探讨了近年来对抗抑郁药物在癌症治疗中再利用的相关研究，整理和评估了癌症治疗的潜在候选药物，重点关注机制、疗效和临床前景。抗抑郁药物的抗癌作用主要包括干扰细胞周期调节、DNA片段化、调节自噬、氧化应激，并导致癌细胞活力、增殖、迁移和侵袭降低等。动物模型实验表明，抗抑郁药物是一种有效的肿瘤生长抑制剂并能够减少癌细胞转移，证明了抗抑郁药的抗癌潜力。此外，将再利用的治疗药物与已批准的抗癌药物相结合，可以实现机制互补的协同作用，还能降低单一用药的毒副作用，提高治疗效果和安全性。精准医疗时代药物联合疗法会是一种更有前途的策略，对于缺乏替代治疗的晚期疾病或化疗耐药癌症患者，联合疗法是一种有前途且有价值的治疗选择。 尽管抗抑郁药物再利用展现出广阔前景，但仍需解决以下关键问题。首先，传统口服或静脉注射抗抑郁药物存在全身分布广、肿瘤组织靶向性差、生物利用度低的问题，部分药物还可能因肝脏首过效应被代谢失活，因此需要继续研发新型药物递送技术，通过载体修饰或剂型优化提升抗抑郁药物在肿瘤组织的富集度，包括药物修饰衍生物、隐形脂质体技术、装载纳米材料等。其次，机制研究的深度不足，目前多数研究集中于单一抗抑郁药物的某一作用机制，但药物在体内的作用是多通路协同的，缺乏对“药物-靶点-信号通路”网络的系统解析。此外，不同患者的药物清除率、血药浓度差异较大，可能导致疗效不足或毒性增加，在药物再利用研究过程中，还有必要对药代动力学和药效学进行深入研究，以确定最佳剂量、给药频率和潜在的药物相互作用，可以更全面地评估抗抑郁药物再利用的潜力，并优化它们在治疗各类癌症中的使用。最后，现有的实验以临床前和临床Ⅰ/Ⅱ期试验为主，缺乏多中心、大样本、随机对照的Ⅲ期临床试验，难以明确抗抑郁药物在癌症治疗中的定位。 针对上述挑战，结合精准医疗与技术创新，抗抑郁药物再利用于癌症治疗的未来发展可聚焦以下方向。(1)利用基因组学、转录组学、蛋白质组学技术，构建抗抑郁药物作用的“分子网络图谱”，明确不同癌症亚型对药物的敏感性标志物，实现精准筛选适应症。(2)创新递送技术与剂型，进一步开发主动靶向递送系统。此外，开发口服纳米制剂，提高药物的口服生物利用度，减少静脉注射的痛苦，提升患者依从性。(3)开发个体化药代动力学与药效学模型，结合患者的基因多态性、肿瘤负荷、肝肾功能等数据，利用人工智能算法构建模型，动态调整药物剂量与给药方案。(4)推进高质量临床研究，设计多中心、随机对照的Ⅲ期临床试验，明确抗抑郁药物联合治疗的疗效与安全性。(5)建立药物再利用大数据平台，整合已获批药物的临床数据、基础研究数据与多组学数据，利用人工智能技术挖掘抗抑郁药物。 基金资助 内蒙古公立医院科研联合基金科技项目(2024GLLH0231) 扩展阅读 2026年 “AI蛋白质设计前沿技术”实战培训（6月26-28日·杭州） 《生命的化学》征稿启事 应睐青年PI培训班Ⅰ期专刊（202510） 王  伟, 原玉香 | 根肿菌入侵策略与植物免疫防御机制 潘  月，袁  刚 | H3K36甲基化与DNA甲基化在肿瘤发生发展中的作用 任浩雯, 张  迪 | 蛋白质乳酰化：调控细胞状态与生命过程的新机制 赵  康, 解  军 | 胚胎发育中转座子的动态调控 艾元宝，刘  森 | 基于非共价对接的共价药物的发现 唐蒋芬, 刘  凯 | 蛋白酶体调控与人类疾病 骆素微, 武泽明 | 细胞衰老在癌症中的作用机制及靶向干预 专刊 | 《生命的化学》2024年第9期（RNA功能与应用专刊） 生命的化学 《生命的化学》是中国科学技术协会主管、中国生物化学与分子生物学会主办的生物综合类学术期刊，月刊，中国科技论文统计源期刊（中国科技核心期刊）（2025），科技期刊世界影响力指数报告（2024）来源期刊，化学文摘（CA）（美）、科学技术文献速报（日）收录期刊。自创刊以来，始终致力于反映生命科学领域，尤其是生物化学与分子生物学领域的最新研究成果与进展，为广大科研工作者搭建交流平台。 研究论文：报道生物化学、分子生物学、细胞生物学、遗传学、神经生物学、结构生物学等生命科学相关领域的原创性研究成果，要求具有创新性和科学性。 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