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更新于：2025-09-06

Nortriptyline Hydrochloride

盐酸去甲替林

更新于：2025-09-06

概要

基本信息

简介去甲替林是一种单胺再摄取抑制剂，是一种通过靶向 MAT 发挥药理作用的小分子药物。该药物由礼来研发，并于 1964 年 11 月获准用于治疗抑郁症。去甲替林属于三环类抗抑郁药家族，通过提高神经递质水平发挥作用，例如作为大脑中的血清素和去甲肾上腺素。该药物通过抑制它们的再摄取来发挥其抗抑郁作用，从而缓解情绪低落、缺乏精力和动力以及睡眠障碍等症状

药物类型

小分子化药

别名

10,11-dihydro-N-methyl-5H-dibenzo[a,d]cycloheptene-Δ5,γ-propylamine、3-(10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ylidene)-N-methyl-1-propanamine、Demethylamitriptyline

+ [13]

靶点

MATs

作用方式-

作用机制

单胺再摄取抑制剂

治疗领域

神经系统疾病

在研适应症

重度抑郁症抑郁症

非在研适应症-

原研机构

Eli Lilly & Co.

在研机构

Amdipharm Mercury (Australia) Pty Ltd.

Sumitomo Pharma Co., Ltd.

非在研机构

Eli Lilly & Co.SpecGx LLC

权益机构-

最高研发阶段批准上市

首次获批日期

美国 (1964-11-06),

抑郁症

最高研发阶段(中国)-

特殊审评-

登录后查看时间轴

结构/序列

分子式C19H22ClN

InChIKeySHAYBENGXDALFF-UHFFFAOYSA-N

CAS号894-71-3

关联

项与盐酸去甲替林相关的临床试验

NCT06799169

/ Recruiting临床4期IIT

Management of Acute Tinnitus With Migraine Medications: A Randomized Clinical Trial

Tinnitus represents one of the most common and distressing otologic problems, and it causes various somatic and psychological disorders that interfere with the quality of life. Despite too many research projects on finding the mechanism of tinnitus, its pathophysiology remains poorly understood. It is well understood that many factors, such as poor education, lower income, or occupational, and recreational activity associated with high noise exposure, influence the prevalence and risk of tinnitus. Although the economic and emotional impact of tinnitus is large, there is currently no FDA-approved medication to treat this condition. However, there are pharmacological options to address the stress, anxiety, and depression that are caused by tinnitus. In this project, the investigators intend to use medications for patients with acute tinnitus to decrease the impact of tinnitus in their daily lives and activities. There are some studies on medications treating tinnitus; however, there are few randomized clinical trials to prove the efficacy of the treatment. The frequency and loudness of tinnitus will be measured before and after the course. Functional MRI of the brain will be obtained to view any changes that may occur before and after the treatment.

开始日期2025-06-01

申办/合作机构

University of California, Irvine

CTRI/2024/10/074789

/ Not yet recruitingN/A

An open label, balanced, randomized, two-treatment, two-period, two-sequence, single dose, crossover, oral bioequivalence studyof Pregabalin (PR), Methylcobalamin and Nortriptyline Hydrochloride Tablets (75 mg+1500 mcg+10 mg) of Unison Pharmaceuticals Private Limited with NeuGaba® MN Tablets [Pregabalin (PR), Methylcobalamin and Nortriptyline Hydrochloride Tablets (75 mg+1500 mcg+10mg)] Manufactured By: Synokem Pharmaceuticals Limited; Marketed By: Sun Pharma Laboratories Limited in healthy adult human subjects under fasting conditions. - NIL

开始日期2024-10-07

申办/合作机构-

CTRI/2024/08/073151

/ Not yet recruitingN/A

An open label, balanced, randomized, two-treatment, two-period, two-sequence, crossover, single oral dose, bioequivalence study of Gabapentin and Nortriptyline hydrochloride tablets of Intas pharmaceuticals Ltd, India with GABATOR NT (gabapentin and nortriptyline tablets) 200 mg+ 10 mg of Torrent pharmaceuticals Ltd, Indrad, Dist. Mehsana, India in normal, healthy, adult, human subjects under fasting condition - NIL

开始日期2024-09-09

申办/合作机构

Intas Pharmaceuticals Ltd.

100 项与盐酸去甲替林相关的临床结果

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100 项与盐酸去甲替林相关的转化医学

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100 项与盐酸去甲替林相关的专利（医药）

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5,128

项与盐酸去甲替林相关的文献（医药）

2025-11-01·SEPARATION AND PURIFICATION TECHNOLOGY

Experimental characterization and QSAR modeling of maximum uptake and distribution factor for neutral and ionic micropollutants on granular activated carbon in artificial and real wastewaters

作者: Cho, Chul-Woong ; Park, Si-Hyeon ; Lee, Kwan-Yong ; Cho, Bo-Gyeon ; Jin, Se-Ra ; Cheon, Jeong-Min

Granular activated carbon (GAC)-based adsorption treatment for micropollutant removal is known to be cost-effective and environmentally sustainable.However, an efficient method is urgently needed to assess the applicability of GAC for a diverse range of micropollutants in various wastewater conditions.Therefore, we developed predictive models to determine the maximum uptake (qmax; calculated by the Langmuir model) and distribution factor (KF; calculated by the Freundlich model) of a range of micropollutants on GAC, which can help overcome exptl. limitations, save resources and time, and provide a deeper understanding of adsorption mechanisms.Exptl. isotherms for controlled conditions to obtain the qmax and KF were performed for both artificial and real wastewaters. qmax values of micropollutants were similar in both wastewaters, but KF values differed slightly.Exptl. obtained qmax and KF values were used in linear free energy relationship-based predictive modeling.The results showed reasonable predictive accuracy for qmax, with R2 values ranging from 0.844 to 0.875 and standard errors between 0.144 and 0.072 log units for both artificial and real wastewater conditions.For KF, the model showed R2 values between 0.803 and 0.762, with standard errors ranging from 0.189 to 0.163 log units.The two models showed high potential for use in GAC-based micropollutant removal.

2025-11-01·JOURNAL OF AFFECTIVE DISORDERS

Consistent differential effects of bupropion and mirtazapine in major depression

Article

作者: Strobl, Eric V

BACKGROUND:

Patients with major depression exhibit heterogeneous symptom profiles and variable responses to antidepressants. Most clinical trials rely on aggregate outcomes such as total symptom severity or remission rates, which often obscure meaningful differences in treatment response.

METHODS:

We applied the Supervised Varimax (SV) algorithm to identify outcome dimensions that maximally differentiate antidepressants based on symptom-level effects. We analyzed all relevant levels of the STAR*D trial and validated findings in the independent CO-MED study. We assessed statistical significance using permutation testing with familywise error rate (FWER) correction.

RESULTS:

SV consistently identified interpretable and statistically significant differences between bupropion, mirtazapine, and other antidepressants. In STAR*D, bupropion monotherapy produced greater improvement in hypersomnia than venlafaxine in Levels 2 and 2 A (n=686, difference = 0.384, p_FWER=0.007). Bupropion augmentation outperformed buspirone augmentation for increased weight, increased appetite, and fatigue in Level 2 (n=520, difference = -0.322, p_FWER=0.005). Mirtazapine monotherapy outperformed nortriptyline for insomnia, decreased weight, and decreased appetite in Level 3 (n=214, difference = 0.401, p_FWER=0.022), and venlafaxine with mirtazapine similarly outperformed tranylcypromine in Level 4 (n=102, difference = -0.722, p_FWER=0.004). In CO-MED, escitalopram with bupropion and venlafaxine with mirtazapine demonstrated complementary symptom-specific benefits (n=640, difference = -0.302, p_FWER=0.022).

CONCLUSION:

Bupropion is most effective for hypersomnia, increased weight, increased appetite, or fatigue, while mirtazapine is preferable for insomnia, decreased weight, or decreased appetite. SV enables statistically rigorous, symptom-level differentiation using only treatment assignment, offering a scalable and clinically aligned framework for guiding antidepressant selection from individual clinical trials.

2025-10-01·TALANTA

An effective and low-cost method for further fluorine determination by ISE in pharmaceutical drugs after pyrohydrolysis

Article

作者: Moraes Flores, Eder Lisandro ; Moraes Flores, Erico Marlon ; Andriolli, Cristian Rafael ; Oliveira, Daiana Kaminski ; Silva, Thamires Rafaelle ; Picoloto, Rochele Sogari ; Cauduro, Vitoria Hagemann

A method based on pyrohydrolysis reaction is proposed for the first time for commercial pharmaceutical drugs used for the treatment of depression and hypertension for subsequent fluoride determination by ion-selective electrode (ISE). Fluorine may be intentionally included in the formulation or may be present as contamination in a wide range of concentrations, requiring a suitable method for this determination. By using the proposed method with a relatively high sample mass (500 mg), 1.0 min of pyrohydrolysis reaction time in a reactor at 1000 °C, oxygen flow rate of 300 mL min^-1, water flow rate of 1.0 mL min^-1, and only water as absorbing solution quantitative results were obtained. The accuracy of the method was assessed by comparing the results obtained by ISE with those by ion chromatography (IC) after microwave-induced combustion (MIC). The accuracy was also assessed by analyte recovery experiments at three levels. Recoveries were in the range of 98-102 % and the agreement with results by IC after MIC were better than 98 %. The limit of quantification using ISE was 3.0 μg g^-1 for fluoride. Finally, it is important to emphasize that this is the first application of a pyrohydrolysis method combined with ISE for pharmaceutical drugs and it can be considered as fast, relatively simple, using inexpensive equipment for the sample preparation and analyte determination, as well as avoids the use of toxic reagents (water and oxygen were used). Furthermore, despite the complexity of the sample matrices, the solutions obtained after the pyrohydrolysis showed very low organic carbon content avoiding matrix effects for both ISE and IC techniques.

项与盐酸去甲替林相关的新闻（医药）

2025-07-03

·DrugAI

Nat. Comput. Sci. | 融合注意力机制的跨尺度关联学习框架，用于联合用药不良反应的智能预测

DRUGAI联合用药的快速兴起为临床治疗带来了显著优势，但同时也增加了不良药物反应（ADRs）的风险。为了确保精准医疗与合理用药管理，亟需一种高效、可解释的计算方法来预测ADRs。然而，传统的机器学习和近年来的发展中的深度学习架构，往往难以从器官视角解释ADR所涉及的关键蛋白互作，也缺乏对ADR之间关联性的显式建模。为此，研究人员提出了一个增强关联学习的模型OrganADR，能够在器官层面预测新兴联合用药可能导致的ADRs。该模型融合了器官层级的ADR信息、分子层级的药物数据以及基于图网络的生物医学知识，通过多模块协同建模，实现了从微观分子到宏观器官的跨尺度信息整合。对15个器官的评估显示，OrganADR不仅在预测准确率方面达到领先水平，还提供了可解释的预测结果和网络机制洞察，为精准医疗中ADR的规避和药物开发提供了重要支持。联合用药已成为现代临床治疗中的重要策略，能提升疗效、减少耐药性与毒性。然而，由于药物之间的相互作用，其所引发的ADR问题日益严重。现有研究显示，全球范围内因ADR引发的住院率介于3.6%至15.6%之间，严重影响患者健康并增加医疗负担。由于ADR可能由多种生物机制引起，加之缺乏大规模的临床试验数据，尤其是在新兴药物组合缺乏历史记录的情境下（即冷启动场景），使得准确预测ADR成为一大挑战。面对实验手段的局限性，研究人员逐步转向使用计算模型进行ADR预测。早期模型通常依赖于药物对与其对应的ADR标签训练分类器，而后续深度学习方法虽增强了特征提取能力，但常忽视了药物间交互机制与器官层面的信息关联。此外，现有知识图谱（KG）方法虽提供了跨域生物医学知识整合能力，但往往将多标签ADR预测任务转化为独立的二分类问题，忽略了器官之间在ADR上的内在联系。事实上，许多免疫相关ADR会同时影响肠道、肝脏和神经系统，因此建立一种能够建模器官间ADR关联性的模型具有重要临床意义。研究人员提出的OrganADR正是针对上述问题设计而成。其将药物分子信息与生物医学KG知识进行整合，并引入器官层面的ADR关联矩阵，引导图神经网络通过端到端的学习方式进行跨尺度建模，实现了对新兴联合用药ADR的精确预测和机制解释。结果器官层级ADR预测任务设计研究人员将药物划分为“新兴药物”与“已知药物”两类，提出两个任务：一是预测两个新兴药物组合产生的ADR，二是预测一个新兴药物与一个已知药物组合的ADR。模型输入为两个药物的分子特征、一个生物医学KG和一个预构建的器官级ADR关联矩阵，目标是对15个器官层面的ADR进行多标签预测，并解释可能的蛋白互作路径。OrganADR模型架构OrganADR 模型由六个核心模块构成，分别为：分子特征提取模块、知识图谱（KG）模块、ADR 关联矩阵模块、图神经网络（GNN）模块、图卷积网络（GCN）模块以及注意力机制模块。这一架构旨在统一整合药物的分子层级信息、器官层级的ADR关联性，以及生物医学网络中的先验知识，以实现对新兴联合用药在器官层面可能引发的不良反应进行准确预测。首先，在分子特征层面，模型从每个药物中提取三种分子指纹（RDKit、MACCS、Morgan）以及一组连续化学描述符（如分子量、极性表面积等），并对其中的 RDKit 描述符与 MACCS 指纹分别引入可训练的自注意力模块，从而增强对具有明确物理化学意义特征的感知能力。每个药物最终被编码为一个长度为1024的向量。其次，模型引入预处理后的生物医学知识图谱，包括Hetionet、PrimeKG 及其融合版 CombinedKG，用以提供网络层级的药物、靶点、疾病等实体间关联信息。为避免信息泄露，KG 中关于药物协同作用的边在训练前被移除，仅保留合理的单向生物学连接。为了表达不同器官间ADR发生的统计关联性，模型在训练集基础上构建了器官级ADR共现矩阵，并通过归一化处理获得对称的关联矩阵。该矩阵在训练、验证与测试过程中保持不变，用作先验辅助信息，引导模型从器官视角识别ADR的潜在传播模式。在GNN模块中，研究人员采用了流动式图神经网络架构，逐步从药物节点向外传播信息，整合其在知识图谱中可达的生物实体路径，从而获得每对药物组合的嵌入表示。随后，这些表示通过一个多层感知机被转换为“潜在ADR标签”，这些标签被映射至15个器官的嵌入空间，并进一步构建为图结构节点，以器官间的关联矩阵为边权，送入GCN模块进行迭代更新，捕捉潜在标签之间的语义关系。在最终的注意力模块中，药物嵌入向量与器官级标签嵌入被融合，通过注意力权重计算两者之间的语义对应性，生成融合后的高维表示，最终通过线性多标签分类器对每个器官是否发生ADR进行预测。整体而言，OrganADR 的模型架构实现了从分子层级到器官层级，再到生物医学知识网络的跨尺度集成，并通过可解释模块协同协作，为预测联合用药引发的不良反应提供了高性能且具可解释性的解决方案。融合器官信息提升预测性能OrganADR采用注意力机制融合器官层级的ADR关联信息。研究人员构建了一个移除器官信息的对照版本（OrganADR–O），与完整模型（OrganADR–W）进行了对比。在测试集中，OrganADR–W在43个药物组合中实现了预测性能的显著提升，尤其是在17个药物组合中完全复现了临床数据库中的ADR记录。进一步的因果分析和个案研究（如氢化可的松-喷他脒、双氯芬酸-硫唑嘌呤组合）显示，这些性能提升主要归功于器官层级ADR信息的引入，且与已知的临床禁忌相符，验证了模型的合理性与解释力。识别关键蛋白互作OrganADR能够基于KG识别出与ADR相关的关键PPI路径与关键蛋白。例如，在氢化可的松与西沙必利的组合中，模型成功识别出与心脏毒性相关的关键蛋白如DRD2和CYP3A4。在西沙必利与去甲替林的组合中，模型则识别出MRPS2与MRPS16等与线粒体功能和心脏ADR密切相关的蛋白。该能力展示了OrganADR对ADR生物机制的深层捕捉能力。与其他模型的性能对比OrganADR在两个任务、两种数据集和多种KG设定下，均显著优于八种主流对比模型。在新兴药物组合预测任务中，其ROC–AUC达到71.14%，而最佳对比模型仅为64.19%。在混合组合预测任务中，其F1分数达到78.71%。整体上，OrganADR在准确性、稳定性和跨数据源的鲁棒性方面展现了全面优势。消融实验验证关联矩阵贡献通过引入或去除器官级ADR关联矩阵，研究人员系统评估了其在模型性能中的作用。在多个特征设定和数据集条件下，引入该矩阵均带来显著性能提升。例如在任务1中，OrganADR–W比OrganADR–O在ROC–AUC上高出4–6个百分点，表明器官信息在预测中发挥了关键作用。不同类型关联矩阵的影响研究人员比较了基于不同方法（Spearman相关性、余弦相似度、Theil’s U系数等）构建的ADR关联矩阵，发现OrganADR自定义的归一化共现矩阵在所有指标上均表现最佳，验证了其构建策略的有效性。不平衡数据下的鲁棒性模型在不同正负样本比例下仍表现出较强鲁棒性。在任务1中，即使数据集倾斜至1:4，模型的AUC仍保持在80%左右，说明其具备良好的泛化能力和对数据分布变化的适应性。讨论从临床角度看，ADR的发生具有显著的跨尺度与跨器官关联性。若忽略这些联系，模型的可解释性与实际应用价值将大打折扣。OrganADR打破了传统仅关注药物相似性的预测框架，通过整合分子、器官与网络三大层级信息，建立起跨尺度的统一建模方式。此外，模型的性能不仅依赖于架构本身，还受到数据质量、KG选择、负样本构建等因素影响。研究人员的策略在这些方面进行了系统优化，为后续基于更大规模KG、融合多模态语言模型、或结合更多临床数据的ADR预测研究奠定了基础。OrganADR以其可解释性强、性能稳健的优势，有望在未来的多病共治、精准医疗和药物组合推荐等实际场景中发挥关键作用。整理 | WJM参考资料Li, B., Qi, Y., Li, B. et al. Predicting adverse drug reactions for combination pharmacotherapy with cross-scale associative learning via attention modules. Nat Comput Sci (2025). https://doi.org/10.1038/s43588-025-00816-7

2025-03-09

·药事纵横

不可忽视的创新药理化性质之溶解度

只有溶解状态的药物才能发挥生物学作用，溶解度是影响药物生物利用度的重要因素之一。对创新药而言，无论是发现阶段还是开发阶段，对溶解度的研究都是至关重要的工作。一、溶解度定义溶解度是指在一定条件下，化合物在溶剂介质中达饱和时所能达到的最高浓度，溶解度不是化合物固有属性，取决于诸多因素，如化合物结构（可电离基团、亲脂性基团、氢键）、溶液中引入化合物的物理状态（固态、液态）、溶剂的组成和物理状态（溶剂种类、助溶剂及含量、溶液成分、酸碱度、温度）、测定方法（平衡时间、分离技术、检测手段）等。二、创新药对溶解度的阶段性考量创新药研发可笼统分为发现阶段和开发阶段（临床前研究、临床研究）。在发现阶段我们致力于将化合物溶解成溶液来进行生物测定和初步概念验证，因此多采用万能溶剂DMSO提高化合物溶解度，这一阶段的工作与动力学溶解度高度相关。而在开发阶段，主要目的是筛选合适的剂型以及完成注册申报所要求完成的详细技术研究，此时继续使用DMSO作为溶剂既有可能误导产生错误的结论。加上此时药物晶型已基本确定，采用热力学溶解度来表征溶解度对制剂开发具有很好的指导作用。热力学溶解度：也称平衡溶解度，是向晶态化合物中直接加入水系溶剂，经过长时间混合后使已溶解物质和固态物质达到平衡状态。热力学溶解度常用于指导制剂开发和制定开发策略、诊断体内结果同时也是申报资料的重要文件组成。动力学溶解度：将化合物溶解于有机良溶剂中（通常为DMSO），然后被缓缓加入水系溶剂介质中。动力学溶解度常被用于开发用于动物给药的通用制剂、建立化合物结构-溶解度关系、警示存在的吸收或生物测定易变性、诊断错误的生物测定结果。过饱和稳定性提到动力学溶解度和热力学溶解度，这里还有一个跟两者都相关的概念，即过饱和稳定性。假设我们获得了一个活性或安全性都非常具有吸引力的化合物，但溶解度很低，且低溶解度与其他构效关系相关联（不易通过结构优化解决溶解度问题），此时是否只有放弃继续开发一条路可以走呢？答案是否定的。此时，可以将低热力学溶解度化合物分为具有低过饱和稳定性和高过饱和稳定性两类，对于高过饱和稳定性化合物（尤其是体内实现过饱和）具有较好的发展前景。人体的胃肠道是易发生过饱和现象的场所，例如碱性化合物在胃液中溶解良好，当来到小肠时因pH改变溶解度降低，有析出的风险，但化合物如具有较高够饱和倾向可减少或避免析出，提高生物利用度。在体外研究中，通常采用FaSSIF介质模拟胃肠道来进行体内过饱和稳定性的测定，如果一种化合物在FaSSIF中没有表现出可接受的热力学溶解度或过饱和稳定性，它可能代表最坏的情况，并标志较高的开发风险。三、溶解度接受标准在创新药研发中我们常常会面临这样的问题，化合物所需的最低溶解度是多少？这个问题没有绝对的答案。发现阶段溶解度的评价目的是指导化合物选择与推进。此阶段对于最低溶解度需求，William Curatolo等人提出了最大剂量理论，即MAD与溶解性和渗透性之间的关系。MAD=S*Ka*SIWV.SITT，其中S为溶解度（mg/mL，pH6.5），Ka为渗透率（min-1），SIWV为小肠水容量（约为250 mL），SITT为小肠经过时间（约为270min）。化合物剂量越低，渗透性越好，达人体最大吸收时所需的溶解度越低，反之亦然。例如有三个候选化合物A、B、C，其拟定计量、渗透率均已知，计算出各自所需的最低溶解度，结果见下表。表1在给定剂量和渗透率下，达目标吸收所需的最低可接受溶解度可以看出化合物A和B具有相同的最大吸收剂量，化合物A的渗透率是B的十倍，计算所得化合物A的最低可接受溶解度是B的十分之一；化合物A与化合物C具有相同渗透率，但化合物C的最大吸收剂量是A的十倍，计算所得化合物C的最低可接受溶解度是A的十倍；化合物C最大吸收剂量是B的十倍，化合物C的渗透率也是B的十倍，经计算化合物C的最低可接受溶解度与B相同。同样基于MAD理论，Lipinski依据经验对剂量和渗透率的低、中、高水平赋予确定的数值，剂量低中高水平分别为0.1 mg/mL、1 mg/mL和10 mg/mL，渗透率的低中高水平分别为0.005 min-1、0.02 min-1和0.1min-1，并依据此经验数据将溶解度与剂量和渗透性之间的关系用图形更直观的表示出来。图1最低可接受溶解度示意图（图片来源于文献4）由上图可知，如果化合物渗透性足够好，最大吸收剂量最够低（效价足够高），那么即便化合物溶解度仅有1 μg/mL也是可以不借助药剂学手段或结构修饰就能进一步开发的。开发阶段进入开发阶段常被用于回答最低可接受溶解度问题就是大名鼎鼎的BCS生物学分类系统，该系统按照溶解性和渗透性将化合物分为4类。 I类：高溶高渗，是理想的口服吸收药物，多为两亲性化合物，如阿巴卡韦、对乙酰氨基酚、阿米洛利、阿托品、美托洛尔、依那普利、地尔硫卓、去甲替林等，体内吸收的限制因素为溶出度。 II类：低溶高渗，多为亲脂性化合物，如胺碘酮、阿托伐他汀、阿奇霉素、环丙沙星、苯妥英、萘普生、双氯芬酸、地高辛、双氯芬酸、吡罗昔康等，体内吸收量的限制因素是溶解度，可通过制剂学手段来提高该类化合物的溶解度。 III类，高溶低渗，多为亲水性化合物，如阿昔洛韦、西咪替丁、阿莫西林、阿替洛尔、二膦酸盐、红霉素、雷尼替丁、头孢唑啉等，吸收速率的限制因素是渗透性，可通过前药技术提高渗透性。 IV类，低溶低渗，通常无法预期体内体外相关性，开发此类化合物风险较大，如两性霉素、紫杉酚、特非那定、新霉素、甲氨蝶呤、环丙沙星、呋塞米、氢氯噻嗪等。基于文献数据的BCS分类体统溶解性可用D0（既定计量下250 mL中药物浓度与药物在水中饱和溶解度之比）评价，D0≤1为高溶解性，D0＞1为低溶解性；渗透性可粗略用亲脂性指标logP来评价，以美托洛尔（logP1.72）为标杆，logP大于美托洛尔的定义为高渗透性，logP低于美托洛尔的定义为低渗透性。当然，如果药物肠道吸收是载体介导的，光凭亲脂性评价渗透性会有较大偏差。四、溶解度的影响因素影响溶解度的因素的包括结构特征和生理环境。结构特征包括亲脂性、分子大小、解离常数和晶格能等，生理环境包括胃肠道生理环境、种属差异和食物的影响。五、提升溶解度的手段当候选化合物溶解度不理想时，研发团队必将致力于提升溶解度，优化手段包括结构修饰、制剂策略等，但首选结构修饰，将问题解决节点前置，避免将过多难题留给制剂团队。常见的结构修饰手段见下图。六、结论新药开发面临着多重挑战。有人形容新药发现过程就像玩杂耍，为达到成功需要同时监控不同参数的组合并维持平衡。溶解度就是其中一个重要参数。然而溶解度并不是孤立的数值，会受到物理环境和生理环境等多种因素影响。对溶解度研究的同时也应关注溶解度与其他因素的相互影响，进行多参数优化。虽然不能保证候选化合物一定在临床中成功，但它可以增加开发过程成功的机率。参考文献 [1]Cunliang Zhang，Equilibrium solubility, Hansen solubility parameter, dissolution thermodynamics, transfer property and preferential solvation of zonisamide in aqueous binary mixtures of ethanol, acetonitrile, isopropanol and N,N-dimethylformamide，Journal of Molecular Liquids 326 (2021) 115219. [2] Suzanne M. Skolnik, Automated supersaturation stability assay to differentiate poorly soluble compounds in drug discovery, Journal of Pharmaceutical Sciences, Volume 107, Issue 1, January 2018, Pages 84-93 [3] Srini Venkatesh, Role of the Development Scientist in Compound Lead Selection and Optimization, JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, VOL. 89, NO. 2, FEBRUARY 2000,145-154. [4] Christopher A. Lipinski, Drug-like properties and the causes of poor solubility and poor permeability, Journal of Pharmacological and Toxicological Methods 44 (2000) 235- 249. [5]William Curatolo,Physical chemical properties of oral drug candidates in the discovery and exploratory developmentsettings,research focus,PSTT Voll 1(9) ,1998,387-393. [6]Kevin C .Johnson,Guidance in the Setting of Drug Particle Size Specifications to Minimize Variability in Absorption,Pharmaceutical Research,13(12),1996,1795-1798. [7] Arik Dahan, Prediction of Solubility and Permeability Class Membership: Provisional BCS Classification of the World’s Top Oral Drugs, The AAPS Journal, Vol. 11, No. 4, December 2009,740-746. [8]类药性质：概念、结构设计与方法：从ADME到安全性优化 [9]Ramu Samineni,Emerging Role of Biopharmaceutical Classification and Biopharmaceutical Drug Disposition System in Dosage form Development: A Systematic Review,Turk J Pharm Sci 2022;19(6):706-713 药事纵横投稿须知：稿费已上调，欢迎投稿

诊断试剂

2025-02-13

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探寻帕金森病情绪障碍的应对策略

点击上方“蓝字”关注我们吧！帕金森病情绪障碍帕金森病是一种复杂的神经退行性疾病，同时伴有运动和非运动症状，越来越多的研究证实非运动症状通常发生在运动症状之前，如情绪低落、疼痛、疲劳和睡眠障碍等。在非运动症状中，情绪障碍发生在多达35%的帕金森病患者中，这对患者及其护理人员的生活质量产生了实质性的负面影响。情绪障碍给经济、社会和个人带来了严重的负担。因此，为了优化患者治疗效果，需要对情绪障碍进行积极管理。1 2024年《Lancet》上发表的《Medical, surgical, and physical treatments for Parkinson's disease》，对情绪障碍的治疗选择进行了归纳总结。常见的情绪障碍焦虑和抑郁抑郁是帕金森病常见的非运动症状，发生率为2.7%～90.0%，可贯穿帕金森病全病程，有时可在运动症状出现之前发生，是帕金森病的前驱症状之一。抑郁症既可随运动波动而变化，表现为“关”期抑郁，也可与运动症状无明确相关。帕金森病焦虑主要表现为广泛性焦虑、惊恐障碍和社交障碍，并以两者居多，常与抑郁症状相伴。2 淡漠淡漠是指缺乏动力和进取心，对外界事物漠不关心的状态。帕金森病患者中淡漠发生率约39.8%，可与抑郁、疲劳和认知功能障碍等症状伴发，也可单独出现。2 治疗选择焦虑和抑郁对于有焦虑、抑郁的患者，在出现运动症状时开始使用多巴胺能治疗，也能减轻其抑郁和焦虑。单胺氧化酶B（MAO-BIs）可能缓解早期帕金森病的抑郁，但似乎晚期作用较弱。多巴胺受体激动剂（DAs）作为抗抑郁药时，对抑郁症的益处大于对改善运动症状的作用，而多巴胺受体激动剂的副作用会限制其临床应用，包括冲动控制障碍、睡眠功能障碍等。三环类抗抑郁药、5-羟色胺选择性再摄取抑制剂（SSRIs）和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）在治疗帕金森病患者抑郁症方面的疗效，虽在少数几个试验中评估的结果不相同，但总体上是积极的，不过迄今为止，在帕金森病患者中尚无这几类抗抑郁药的大型比较试验。一项纳入408名帕金森病患者的随机对照试验目前正在进行中，比较了艾司西酞普兰、去甲替林和安慰剂治疗8周，随访12个月对于帕金森病患者抑郁的效果，这项试验可能为帕金森病抑郁症状的治疗选择提供新的证据。帕金森病焦虑治疗的循证医学证据不足，同时意味着目前药物治疗依赖于广泛使用的抗焦虑药，包括苯二氮䓬类药物和抗抑郁药。（图表源自参考资料3）近年来，情绪的非药物治疗选择有所增加。在抑郁方面，重复经颅磁刺激对非帕金森病抑郁症的老年患者有效，但帕金森病相关抑郁症的患者使用较少；认知行为疗法，包括使用线上的方式，已经显示出对抑郁和焦虑的益处；光照疗法可能对抑郁症有好处，并可能对睡眠有额外作用。在焦虑方面，最近有报道称，经过8周的针灸后可以改善焦虑；由于外部压力因素（如离开熟悉的环境）而加剧的焦虑也需要加以管理；此外，由于帕金森病患者容易产生社会孤立感，社会处方（例如参与社会活动等）也被认为是一种有效的非药物治疗方式，能够显著改善患者的焦虑症状。3 淡漠淡漠在帕金森病患者中可能很普遍，但治疗起来非常困难，尚缺乏足够的循证医学证据。多巴胺受体激动剂中，吡贝地尔可能有效，罗替高汀需要进一步研究。胆碱酯酶抑制剂中，卡巴拉汀在临床上是有效的。同时职业疗法对个体的益处也很重要，除能改善身体活动、书写、日常生活活动和生活质量以外。职业疗法对于解决非运动症状也很重要，包括认知障碍、焦虑、疲劳、睡眠障碍和淡漠。3 新药获批 2024年12月1日，甲磺酸沙非胺片获国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗原发性帕金森病伴症状波动（包括剂末恶化和开-关现象）成人患者的联合治疗！甲磺酸沙非胺片具有多巴胺能和非多巴胺能双重机制，可显著改善帕金森病患者症状波动、运动症状、非运动症状，并且能长期有效提高生活质量。诸多文献提示伴随情绪障碍的帕金森病患者的有效治疗仍然是一个亟待解决的问题，而越来越多的证据表明谷氨酸系统功能障碍直接参与其中。沙非胺正是一种兼具单胺氧化酶B可逆抑制和通过状态依赖性钠通道阻断过度谷氨酸释放作用的帕金森病治疗药物。一项016研究和018研究数据的事后分析，评估了100mg沙非胺与安慰剂相比，对PDQ-39“情绪健康”域得分、GRID-HAMD量表得分和报告抑郁不良事件的患者比例的影响，证实了沙非胺对帕金森病患者的情绪健康有显著的临床获益。该分析显示，与安慰剂相比，在治疗6个月时，沙非胺100mg明显改善PDQ-39“情绪健康”域评分3.77分(95% CI: -6.49，-1.05; p = 0.0067)，并可长期维持疗效（2年），在治疗24个月时，改善PDQ-39“情绪健康”域评分4.66分(95% CI: -7.30，-2.02; p = 0.0006)。（图表源自参考资料1）在抑郁方面，与安慰剂组相比，在治疗6个月时，沙芬胺100mg能改善GRID-HAMD评分0.57分（95% CI: -1.13，-0.02; p = 0.0408)，同样该疗效可长期维持（2年），在治疗24个月时，改善GRID-HAMD评分0.87分（95% CI: -1.44， -0.30; p = 0.0027)。（图表源自参考资料1）在报告抑郁不良事件的患者比例方面，与安慰剂相比，在治疗6个月时，服用沙非胺100mg患者报告的抑郁不良事件显著减少(分别为1.8% vs 5.4%，p = 0.0444)，并且服用沙非胺的患者报告抑郁不良事件的比例在长期内保持稳定，而安慰剂组则有所增加(在24个月时，分别为1.7% vs 8.0%，p = 0.0057)。1 （图表源自参考资料1）值得关注的是沙非胺还在非运动症状综合管理方面表现出多维度的治疗获益，包括但不限于情绪、疼痛、睡眠障碍、自主神经功能调节改善等，有望能为帕金森病全程管理提供新的治疗范式，为改善帕金森病患者的生活质量带来显显改善。4 参考文献 1.Cattaneo C, Müller T, Bonizzoni E, Lazzeri G, Kottakis I, Keywood C. Long-Term Effects of Safinamide on Mood Fluctuations in Parkinson's Disease. J Parkinsons Dis. 2017;7(4):629-634. 2.中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组,中国医师协会神经内科分会帕金森病及运动障碍学组. 帕金森病非运动症状管理专家共识（2020）[J]. 中华医学杂志,2020,100(27)：2084-2091. 3.Foltynie T, Bruno V, Fox S, Kühn AA, Lindop F, Lees AJ. Medical, surgical, and physical treatments for Parkinson's disease. Lancet. 2024 Jan 20;403(10423):305-324. 4.Santos García D, Labandeira Guerra C, Yáñez Baña R, Cimas Hernando MI, Cabo López I, Paz Gonález JM, Alonso Losada MG, González Palmás MJ, Martínez Miró C. Safinamide Improves Non-Motor Symptoms Burden in Parkinson's Disease: An Open-Label Prospective Study. Brain Sci. 2021 Mar 2;11(3):316. 提示：本材料仅供医疗卫生专业人士进行医学科学交流，不用于推广目的。

100 项与盐酸去甲替林相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D00816	盐酸去甲替林	N06AA10	DB00540

研发状态

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
重度抑郁症	澳大利亚	Amdipharm Mercury (Australia) Pty Ltd.	2015-04-02
抑郁症	美国	Eli Lilly & Co.	1964-11-06

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02960763 (OPTIMUM, CTgov)	临床4期	重度抑郁症 \| 难治性抑郁症	742	Aripiprazole Augmentation (Aripiprazole Augmentation)	鹽網鹹糧夢醖廠蓋鏇憲(糧膚膚觸構網齋選鹹壓) = 艱齋鹹遞構積廠艱鑰憲窪簾製壓齋淵襯窪鬱糧 (遞選壓遞艱遞範艱繭鏇, 襯構獵壓網網顧顧廠窪 ~ 衊膚餘構鹽製觸繭憲願) 更多	-	2022-05-24
				Bupropion Augmentation (Bupropion Augmentation)	鹽網鹹糧夢醖廠蓋鏇憲(糧膚膚觸構網齋選鹹壓) = 醖憲窪範蓋壓網壓製觸窪簾製壓齋淵襯窪鬱糧 (遞選壓遞艱遞範艱繭鏇, 齋憲憲窪積觸膚願築願 ~ 糧夢積衊蓋齋範壓夢獵) 更多
NCT02169830 (CTgov)	N/A	偏头痛	35	nortriptyline (Nortriptyline)	鬱遞獵膚齋餘鹽廠餘壓(積醖顧網範鬱糧膚廠鑰) = 構醖選艱齋憲製獵醖廠鏇夢夢醖構淵範獵簾鹽 (蓋製齋鏇鬱遞憲膚憲膚, 構鬱積壓積膚範製觸衊 ~ 構繭艱醖壓構膚鑰膚遞) 更多	-	2021-04-23
				Topiramate (Topiramate)	鬱遞獵膚齋餘鹽廠餘壓(積醖顧網範鬱糧膚廠鑰) = 齋網製鹽憲鹹蓋淵窪積鏇夢夢醖構淵範獵簾鹽 (蓋製齋鏇鬱遞憲膚憲膚, 衊蓋窪廠襯製淵餘願膚 ~ 選淵觸鏇窪糧遞遞遞壓) 更多
NCT02901249 (CTgov)	临床4期	重度抑郁症	68	Nortriptyline+sertraline+Lithium	鹽糧構網壓選鏇構製選 = 簾衊廠衊製蓋齋鹹糧齋膚範構憲範觸構餘餘構 (鹹鏇積糧憲獵襯窪艱衊, 簾範憲襯築構築遞簾夢 ~ 簾選齋選糧鹹壓網獵鏇) 更多	-	2020-10-14
NCT02918097 (CTgov)	临床4期	躁郁症	78	Lithium Carbonate+risperidone+Nortriptyline+sertraline	糧網範繭網壓網鹽製構 = 鹹獵觸簾醖夢鏇憲選選憲鹹衊蓋窪淵鑰鏇觸選 (廠餘壓醖範獵膚膚製鬱, 觸憲獵製選齋蓋壓遞簾 ~ 繭醖膚鹽鬱糧製顧淵醖) 更多	-	2020-10-14
PO083 (AAO2019)	N/A	神经痛	-	Nortriptyline	製簾衊願範積製鹹鹽範(觸鹹鬱壓獵襯醖簾艱鬱) = Eight patients (25.0%) had to discontinue treatment after 7.63 ± 5.71 months due to persistent mild side effects, despite improvement in pain by 22.4% 範膚顧鬱衊窪蓋齋選鹽 (繭蓋膚夢網顧範遞襯積 )	积极	2019-10-12
NCT02260388 (PAIN-CONTRoLS, CTgov)	临床4期	疼痛 \| 感觉性多发性神经病	402	Nortriptyline (Nortriptyline)	範鹹窪選襯鏇艱窪製遞(艱鬱獵窪願鏇鏇襯顧淵) = 鏇積築鑰淵窪艱獵糧獵艱淵鏇廠鬱齋遞鑰憲鹹 (醖積艱鏇餘壓觸鏇範淵, 8.9) 更多	-	2018-07-06
				Duloxetine (Duloxetine)	範鹹窪選襯鏇艱窪製遞(艱鬱獵窪願鏇鏇襯顧淵) = 獵襯壓鑰糧選積夢淵淵艱淵鏇廠鬱齋遞鑰憲鹹 (醖積艱鏇餘壓觸鏇範淵, 9.9) 更多
NCT00066937 (CTgov)	临床2期	颞下颌关节障碍 \| 疼痛	140	CBT+Nortriptyline Oral Capsule (Nortriptyline Oral Capsule/CBT)	襯齋糧鑰鏇獵積鹹網遞(願窪壓觸築網築築衊鏇) = 鑰鏇繭壓簾膚廠獵繭衊艱廠鹹蓋築衊願範齋願 (顧觸網構製糧網選構鹽, 2.2) 更多	-	2017-07-24
				CBT+Benztropine Oral Product (Benztropine Oral Product/CBT)	襯齋糧鑰鏇獵積鹹網遞(願窪壓觸築網築築衊鏇) = 網遞觸窪艱鹹膚窪夢繭艱廠鹹蓋築衊願範齋願 (顧觸網構製糧網選構鹽, 2.1) 更多
NCT01943435 (CTgov)	N/A	腰椎管狭窄症	259	Lumbar epidural injection+nortriptyline+acetaminophen+diclofenac+misoprostol+duloxetine+celecoxib+gabapentin+tramadol+sertraline+mirtazapine+ibuprofen+trazodone (Medical Care)	網蓋襯獵夢製願顧鑰網(壓願鬱網廠艱顧鏇鹽簾) = 鏇積顧鹹餘窪膚憲糧繭憲壓壓廠築範夢簾選繭 (夢顧築醖鬱膚窪壓衊襯, 5.5) 更多	-	2017-05-17
				Group Exercise: community setting (Group Exercise)	網蓋襯獵夢製願顧鑰網(壓願鬱網廠艱顧鏇鹽簾) = 選廠願衊壓醖築遞顧範憲壓壓廠築範夢簾選繭 (夢顧築醖鬱膚窪壓衊襯, 5.2) 更多
ISRCTN04803491 (Pubmed \| Pain)	N/A	神经痛	-	Nortriptyline	獵鹹觸鬱遞觸鑰鹽鹽網(壓壓範製餘衊艱壓選遞) = Combination treatment resulted in moderate-severe constipation in 43% vs 46% with morphine 鏇鏇選淵積製願網襯淵 (製積鏇願蓋選醖鑰顧窪 ) 更多	积极	2015-08-01
				Morphine
NCT00000378 (CTgov)	临床4期	抑郁症	110	Sertraline (Sertaline)	淵鑰遞鏇鏇網構夢憲獵(觸構衊鬱艱願鏇鹹醖選) = 簾顧壓鬱鹹鏇製壓淵鹽鏇積願鹽觸鏇網製糧製 (膚顧選願壓鬱顧鑰膚夢, 6.6) 更多	-	2015-04-21
				Nortriptyline (Nortriptyline)	淵鑰遞鏇鏇網構夢憲獵(觸構衊鬱艱願鏇鹹醖選) = 積壓齋鏇遞鑰鬱糧遞鹽鏇積願鹽觸鏇網製糧製 (膚顧選願壓鬱顧鑰膚夢, 4.4) 更多