Nortriptyline Hydrochloride

点击蓝色字关注我们！ 癌症是21世纪一个重大的公共卫生、经济和社会问题，也是全球人类死亡的主要原因。根据国际癌症研究机构最新的GLOBOCAN统计，2022年全球癌症新增病例近2 000万，死亡病例近1 000万。预测到2050年，新发癌症病例将达到3 500万例[1]。虽然目前针对癌症的治疗部分是有效的，但后续出现的不良反应、耐药性等仍是尚未解决的难题。开发新药的过程漫长且费用高昂，阻碍了药物的发现和临床实施。以美国为例，估算2000年-2018年开发新药的单药平均成本为1.727亿美元；若包括药物研发失败成本，则增加到5.158亿美元；如果再加上后期资本成本，则高达8.793亿美元。所有治疗领域的平均药物研发成本如表1所示，其中肿瘤、疼痛麻醉、眼科药物为研发费用最昂贵的三类，而在相当大的投入之后，每年获批新药的数量却寥寥无几[2]。 表 1  药物平均开发成本 治疗领域 总体成功概率/%(95% CI) 成本/百万美元(95% CI) 心血管系统 7.1(3.6，15.3) 890.3(445.0，3 807.9) 中枢神经系统 6.7(4.0，12.9) 894.6(526.1，1 550.3) 皮肤系统 8.5(8.5，8.5) 683.1(349.5，1 252.2) 内分泌系统 11.1(6.2，17.7) 780.0(541.0，1 243.2) 胃肠道系统 8.2(6.4，10.3) 963.5(451.5，1 564.5) 泌尿生殖系统 11.8(7.8，16.3) 394.9(228.9，626.7) 血液系统 17.8(17.8，17.8) 720.4(348.2，1 295.1) 免疫调节系统 11.9(7.5，18) 605.8(306.1，1 041.9) 呼吸系统 8.6(5.3，11.7) 686.4(399.5，1 164.1) 视觉系统 13.9(11.6，16.2) 1 191.6(496.3，1 910.8) 肿瘤 4.1(2.2，8.6) 1 209.2(624.6，2 388.7) 疼痛和麻醉 8.5(8.5，8.5) 1 756.2(648.5，3 171.5) 抗感染 15.5(10.9，21.7) 378.7(244.6，556.1) 总体 8.5(3.9，16.1) 879.3(416.9，1307.3) 成本包括失败成本、资本成本 药物再利用是开发已获得FDA批准和临床实践中已使用过的药物的新治疗用途，是利用已知药物的药理学特性和治疗特性开发新候选药物的最有效策略。与传统的药物发现方法相比，这种策略在最小化药物开发时间的同时，在非临床、Ⅰ/Ⅱ临床期阶段可以节省大量的资金，保持低成本、高效率和最小风险(图1)。此外，药物再利用不仅可获得待重新利用的药物的临床前信息，还提供了临床方面的相关数据，如药代动力学、药效学和毒性特征[3]。一直以来，人们对药物再利用的兴趣只增不减，苯丁酸氮芥和布氟酮最初是作为有毒化学战剂芥子气的烷化剂开发的，后来被发现可有效治疗白血病。同样，沙利度胺最初作为镇静剂和止痛剂用于临床，现已再利用于治疗麻风病和多发性骨髓瘤等疾病。药物再利用带来了对现有药物研究的全新世界，十分可能为恶性疾病提供更迅速、更安全且价格更便宜的治疗[3]。 图 1  药物再利用与药物从头开发的比较［3］ 在过去的30年中，一系列体外和体内研究证明了抗抑郁药的抗癌特性，其潜在机制包括触发细胞凋亡、限制细胞能量代谢、表现出抗氧化活性、抑制血管生成、调节免疫系统等。经报道的抗癌抗抑郁药包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs)、5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂(serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors, SNRIs)、三环/四环类抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂等[4]。抗抑郁药和抗癌药物的联合使用能够通过调节信号传导、增强抗肿瘤细胞毒性作用和克服治疗耐药性来影响疗效。随着对新的有效抗癌疗法的大量需求和新药开发成本的增加，将抗抑郁药再利用于抗癌药物是一种有前途的策略。本综述介绍了各类抗抑郁药单药及联合治疗癌症的潜力，对比了部分同种类药物的化学结构，对已深入研究的抗抑郁药物的抗癌机制进行了总结，最后讨论了将抗抑郁药再利用于癌症的前景、待解决问题以及发展方向。1　选择性5-羟色胺再摄取抑制剂 SSRIs是最常用于治疗抑郁症的一类药物，由于其安全性、有效性和耐受性，通常被用作抑郁症和许多其他精神疾病的一线治疗药物。在所有类别的抗抑郁药中，SSRIs的癌症治疗再利用潜力最高，包括氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰和艾司西酞普兰(表2)。 表 2  SSRIs代表药物及化学结构图 药物名称 药物化学结构图 氟西汀 帕罗西汀 舍曲林 西酞普兰 1.1　氟西汀 氟西汀是第一个获批的SSRIs，是全球使用最多的抗抑郁药之一，具有良好的理化和药代动力学特性，并能绕过血脑屏障。有实验表明，氟西汀在体内及体外实验中均能诱导多形性胶质母细胞瘤细胞发生凋亡且未破坏正常脑细胞，体现了氟西汀较强的抗肿瘤性及安全性。氟西汀与化疗药物替莫唑胺对抗多形性胶质母细胞瘤具有协同作用，机制可能与提高了C/EBP同源蛋白的表达及其上下游信号通路的自磷酸化有关。也有团队指出，氟西汀通过破坏核因子κB(nuclear factor kappa-B, NF-κB)/p65信号通路降低了O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶浓度，从而使胶质母细胞瘤对替莫唑胺敏感。在乳腺癌中，氟西汀分别与阿霉素、紫杉醇、雷洛昔芬、蜜蜂毒液联合使用均展现出较单药治疗明显的协同抗肿瘤增殖作用。有研究表明，单药氟西汀对三阴性乳腺癌多种细胞株有抑制作用，可能与激活凋亡途径相关。氟西汀降低了人肝细胞癌的活力并诱导了肿瘤细胞凋亡，在异种移植小鼠模型中氟西汀显著抑制了肿瘤生长且不会诱导肝脏毒性，这种作用与外源性和内源性凋亡相关蛋白的上调以及抑制相关转移蛋白有关[5]。 近两年来的报道显示，氟西汀与蜜蜂毒液的组合对结肠癌HT-29细胞具有显著的协同抑制作用，氟西汀与二甲双胍及依非韦伦的组合也是对抗结肠癌HCT116细胞的有效方案。国内的研究则探讨了氟西汀联合顺铂在体外对非小细胞肺癌H460细胞的抑制作用[5-6]。氟西汀-葡聚糖纳米颗粒偶联物被研发用于宫颈癌治疗，可显著增强药物的靶向治疗功效，并具有高度特异性[5]。早年有研究证实了氟西汀对伯基特淋巴瘤的抑制作用，最近的一份报告显示其还能诱导淋巴细胞白血病的自噬和凋亡。针对骨肉瘤的研究中，氟西汀通过减少信号转导和转录激活因子3的磷酸化来抑制骨肉瘤的侵袭迁移能力并抑制血管生成[7]。在膀胱癌体外研究中，氟西汀抑制肿瘤细胞侵袭和迁移、控制转移相关基因的表达，灭活信号转导和转录激活因子3以及NF-κB的磷酸化，抑制NF-κB的核易位。此外，氟西汀在有效延缓膀胱癌动物模型肿瘤进展的同时不会诱导一般毒性。这两项研究均涉及信号转导和转录激活因子3的磷酸化[8]。氟西汀还通过诱导内在细胞凋亡、破坏自噬通量和G0/G1期细胞周期停滞来有效抑制黑色素瘤生长，在体内实验中发现其对黑色素瘤脑转移和肺转移表现出很强的抑制作用[9]。2025年有报道整合列出了氟西汀抑制不同肿瘤生长的研究证据，除上述肿瘤外还提到了胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、口腔癌等，虽然在多种肿瘤抑制中的机制各不相同且体外研究的药物浓度需求也高于理想水平，但仍显示出其优势：耐受性好、不良风险低、药物组织浓度高于血液浓度[10]。基于上述内容可见，氟西汀的单药及联合用药方案为提升肿瘤患者治疗应答率、改善生存预后提供了极具潜力的新探索方向(表3)。 表 3  氟西汀联合治疗肿瘤实验总结 肿瘤类型 实验类型 联合治疗 膀胱癌 体外、流行病学 顺铂 结肠癌 体外、体内 阿霉素、蜜蜂毒液、顺铂、卡铂、二甲双胍和依非韦伦 胃癌 体外 紫杉醇 胶质母细胞瘤 体外 替莫唑胺、放疗 肝细胞癌 体外、体内 索拉非尼 乳腺癌 体外、体内 阿霉素、蜜蜂毒液、紫杉醇、雷洛昔芬 宫颈癌 体外、体内 顺铂 非小细胞肺癌 体外 顺铂1.2　帕罗西汀 帕罗西汀也是传统抗抑郁药物之一，目前已在各类癌症中确定了其抗癌作用。Rahman等[11]鉴定了75种已获批药物的抗肿瘤增殖活性，在饱和转移差核磁共振光谱法和分子动力学模拟研究中，确定了帕罗西汀是重要的B细胞淋巴瘤-2(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)抑制剂。据报道，帕罗西汀通过调节细胞功能的多个过程抗癌，其抗肿瘤谱涵盖神经胶质瘤、骨肉瘤、结肠癌、肝细胞癌、胃腺癌、肺癌等，涉及的信号通路包括磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphoinositide 3-kinase，PI3K)、蛋白激酶B(protein kinase B，AKT)、间质表皮转化因子、p38丝裂原活化蛋白激酶、表皮生长因子受体3(epidermal growth factor receptor 3，EGFR3)和c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)[12-15]。 近年来，有研究探讨了帕罗西汀和阿米替林这两种不同类型的抗抑郁药物对肺癌A549细胞及结肠癌HT29细胞的抗癌作用。实验证明，单药帕罗西汀或阿米替林均可抑制癌细胞生长，抑制作用随药物剂量增加而增强；二者联合使用的抑制作用远大于单一用药；其原理主要是通过诱导氧化应激、乳酸脱氢酶渗漏以及细胞凋亡来抑制癌细胞生长[13]。2024年的一项研究表明，帕罗西汀可通过靶向PI3K/AKT/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)信号通路诱导线粒体途径激活三阴性乳腺癌细胞凋亡和调节自噬通量，同时在临床前模型中，帕罗西汀与化疗药物联合使用时具有适度的协同作用[14]。Gouveia等[15]的研究也证明，帕罗西汀在体外对人膀胱癌细胞的抑制作用，并发现抗癌活性与5-氟尿嘧啶相似，这是其成为有效抗癌药物的有力证明。1.3　舍曲林 舍曲林是已经被广泛研究和用于临床使用的抗抑郁药物，有良好的疗效和毒理学特征，它的耐受性高、过量致死率低、依赖风险低、更容易穿过血脑屏障。舍曲林与其他药物相互作用少，这对于长期接受一种以上药物治疗的老年患者尤为重要。几项研究报道了舍曲林单独和联合使用对不同类型的癌细胞系具有抗癌作用，包括肺癌、结直肠癌、乳腺癌、肝细胞癌、白血病、脑癌、皮肤癌、口腔癌、卵巢癌和前列腺癌等。这些研究除了确定舍曲林是一种P-糖蛋白调节剂外，还证实其具有降低细胞活力、增殖、迁移、侵袭，诱导细胞凋亡、细胞周期停滞，调节自噬，导致DNA片段化，诱导活性氧类形成等功能。该药物靶向参与肿瘤发生的重要通路，如肿瘤坏死因子/丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶激酶4/JNK通路、PI3K/AKT/mTOR和腺苷一磷酸依赖的蛋白激酶/mTOR轴，同时还干扰翻译控制肿瘤蛋白/p53通路的反馈回路和无胞质Ca2+水平，上述研究结果表明，舍曲林有望成为极具应用前景的抗肿瘤候选化合物[16]。 近年来，越来越多的研究证实，舍曲林的抗癌活性同帕罗西汀一样，舍曲林对膀胱鳞状细胞癌有效，不仅比同类型中枢神经系统药物效力更强，也比广泛使用的抗癌药物5-氟尿嘧啶更有效。其作用机制或许在于，一方面，通过靶向抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路以阻滞肿瘤生长进程；另一方面，打破细胞氧化还原平衡，从而诱导自噬标志物表达升高及细胞凋亡程序激活[15]。有研究发现，舍曲林对胶质母细胞瘤的抑制作用可能与抗血管生成相关，阿昔替尼和舍曲林的组合提高了体外模型的生存率并抑制了肿瘤的生长[17]。使用皮下异种移植肿瘤模型评估舍曲林联合治疗方案的疗效，结果表明，舍曲林可通过细胞色素P450家族2亚家族C成员9以及亚家族D成员6来减少抗肿瘤药物厄达替尼的代谢。联合方案还显著减轻了高磷血症、视网膜损伤、肠道绒毛损伤和肠道微生物组失调等药物不良反应[18]。在另一项实验中，舍曲林可协同增强化疗药物紫杉醇对结直肠癌细胞的疗效，机制可能是通过增加微管相关蛋白1A/1B-轻链3-Ⅱ/Ⅰ比率来促进自噬体形成的同时降解自噬体受体[19]。舍曲林与白花丹醌以及奥美昔芬的三联组合治疗效果也在三阴性乳腺癌中得到证实，疗效比单独使用他莫昔芬更显著、耐药性更低且对正常细胞的细胞毒性较小[20]。1.4　西酞普兰和艾司西酞普兰 西酞普兰相较于其他SSRIs能有效增加大脑中5-羟色胺即血清素的水平，不良反应相对较轻，对心血管系统的影响较小。有研究表明，血清素可通过血清素转运蛋白进入细胞，转谷氨酰胺酶2介导的血清素激活Ras同源基因家族成员A从而增强了Yes相关蛋白的表达，进而促进结肠癌的发生发展。使用西酞普兰可阻断血清素转运蛋白，逆转血清素诱导的Yes相关蛋白的表达和细胞增殖，抑制结肠癌肿瘤的形成[21]。Salama等[22]发现，西酞普兰通过上调p21的表达抑制人喉癌HEP-2细胞系的增殖，细胞周期停滞，细胞色素c、半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶3(cysteine aspartate-specific pro-tease 3, caspase 3)和caspase 9、Bcl-2相关X蛋白(Bcl-2-associated X protein, Bax)水平上调，Bcl-2表达降低。西酞普兰亦可通过上述相同机制，在两种乳腺癌细胞系中发挥显著的抑癌作用[23]。在一项肝细胞癌相关实验中，不同于SSRIs的经典靶点血清素转运蛋白的抗肿瘤作用，西酞普兰通过靶向葡萄糖转运蛋白1，降低糖酵解通量，抑制Warburg效应。在患者来源的异种移植物模型中，西酞普兰不仅抑制肝癌细胞的生长，同时增强了传统抗程序性死亡受体1(programmed cell death-1, PD-1)治疗肿瘤的作用，具有协同抗癌功能[24]。 艾司西酞普兰是西酞普兰的升级版，更具选择性、耐药性、精准性、强效性以及更少的不良反应，目前已证明其通过靶向蛋白酪氨酸磷酸酶4A3/肝再生磷酸酶3通路诱导自噬来抑制肝癌细胞增殖[25]。有研究探讨了草酸艾司西酞普兰和纳武利尤单抗联合使用对体内和体外肝癌细胞增殖的影响，结果显示，联合治疗明显抑制了裸鼠异种移植肿瘤的生长，可能为肝癌治疗提供另一种选择[26]。 现已明确，SSRIs类药物能抑制肿瘤，通过多机制发挥抗癌作用。其既能单药抑制癌细胞活力、诱导凋亡与细胞周期停滞，如氟西汀激活凋亡途径抑制三阴性乳腺癌；也能与化疗药物、免疫药物等产生协同效应，如西酞普兰能增强抗PD-1疗法效果。SSRIs作用机制呈多样性，涉及NF-κB、PI3K/AKT/mTOR等信号通路调控，且部分药物如舍曲林抗癌活性优于5-氟尿嘧啶，兼具安全性与有效性。虽然SSRIs的主要作用机制相似，但每种SSRIs都有其独特的药效学、药代动力学和不良反应特征，对于药物再利用有必要研究最佳剂量的SSRIs对无抑郁症癌症患者的抗肿瘤作用，这将确保对个人进行最有效和耐受性良好的治疗，同时也避免或尽量减少任何潜在的不良反应。 2 5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂 SSRIs通过选择性抑制5-羟色胺再摄取到突触前神经元中起作用，而SNRIs除了抑制5-羟色胺的再摄取，还阻止去甲肾上腺素的再摄取，所以也常被叫做“双通道抗抑郁药”。文拉法辛为其中最具代表性药物。SNRIs作用于特定的转运蛋白，即血清素转运蛋白和去甲肾上腺素转运蛋白，以抑制这些神经递质的重吸收，从而增强它们对突触后神经元受体的可用性。 文拉法辛通常是对SSRIs效果不佳患者的二线选择，表现出剂量依赖性药效学，即在低剂量下主要抑制5-羟色胺再摄取，而在高剂量下抑制去甲肾上腺素再摄取。这种剂量依赖性效应可根据患者抑郁症的严重程度和对治疗的反应进行个体化治疗。文拉法辛治疗效应多的同时不良反应也较多，包括动脉高血压、心律失常、恶心、头晕、失眠等，鉴于这些潜在风险其安全性需实时监测[27]。 有实验研究了文拉法辛对小鼠黑色素瘤的治疗作用，结果显示，文拉法辛能够有效抑制小鼠黑色素瘤B16细胞的增殖以及肿瘤组织的生长，其中，基质金属蛋白酶2、信号转导和转录激活因子3以及程序性死亡受体-配体1(programmed cell death-ligand 1，PD-L1)的表达被有效抑制，PD-L1是黑色素瘤治疗的有效靶点，相关抑制剂已成熟运用于临床，但存在价格高、耐药性等问题[28]。在人类黑色素瘤MV3细胞系及裸鼠移植瘤的实验中，文拉法辛可以通过Nur77蛋白依赖的方式抑制黑色素瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡、并显著阻滞裸鼠体内移植瘤的生长，其潜在作用机制可能与激活JNK1/2信号通路、上调Nur77表达水平及促进Nur77线粒体靶向定位密切相关。Nur77是一种孤儿核受体，在黑色素瘤细胞中高度表达，可与Bcl-2相互作用，将Bcl-2从抗凋亡蛋白转化为促凋亡蛋白。敲除Nur77和JNK1/2，或使用其抑制剂则会减弱文拉法辛的抗癌作用[29]。去甲肾上腺素通过与β-肾上腺素能受体结合，诱导人结直肠癌细胞中的AKT激活、血管内皮生长因子表达、细胞增殖、血管生成进而促进癌症进展。Zhang等[30]证实，文拉法辛在体内和体外均可拮抗去甲肾上腺素。 综上，文拉法辛可抑制黑色素瘤细胞增殖、诱导凋亡，下调PD-L1等靶点，还能拮抗去甲肾上腺素阻止结直肠癌进展，未来可探究其在其他肿瘤中的作用及机制，优化剂量以平衡疗效与不良反应，开展临床研究验证抗癌效果。另外，文拉法辛作为已上市药，安全性数据较全，且能靶向PD-L1等临床抗癌相关靶点，或能成为肿瘤辅助治疗的候选药。目前关于SNRIs与肿瘤之间关系的研究较少，这类药物对于抑郁症躯体化或癌症导致的疼痛都有一定治疗作用，这是其较SSRIs治疗的优势所在；但去甲肾上腺素活性可能导致心率失常或血压升高等不良反应，其他非心血管不良反应也较多。因此，SNRIs适用范围、长期使用和高剂量的安全性还有待进一步研究。 3　三环/四环类抗抑郁药 三环类抗抑郁药是20世纪50年代后期推出用于治疗抑郁症的药物，包括丙咪嗪、阿米替林和去甲阿米替林，它们通过抑制中枢神经系统对去甲肾上腺素和血清素的再摄取来发挥作用，具有高度亲脂性，能与蛋白质和血浆结合并容易穿过血脑屏障。随着SSRIs和其他新型抗抑郁药的出现，以及大量出现的不良反应导致该类药物的使用大幅下降，但目前仍是抑郁症的二线疗法。以马普替林为代表的四环类抗抑郁药疗效与三环类相似，区别是对去甲肾上腺素和血清素的再摄取有相对选择性，因此不良反应较少[31]。3.1　丙咪嗪 丙咪嗪是一种具有抗炎活性的三环类抗抑郁药，早期已有报道其在各类癌症中的抗肿瘤作用，如肝细胞癌、乳腺癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤等，但大部分未深入探讨抑癌机制[32,34]。近年来有几项报道丙咪嗪的抗癌作用及通路机制。在一项非小细胞肺癌的研究中，丙咪嗪通过内源性和外源性凋亡信号传导诱导肿瘤细胞凋亡，增加了DNA损伤的同时抑制了肿瘤细胞的侵袭迁移电位，机制可能是降低EGFR/蛋白激酶C-δ/NF-κB及其下游蛋白的磷酸化。在丙咪嗪与EGFR抑制剂厄洛替尼的治疗中也发现了类似的肿瘤生长抑制[32]。丙咪嗪以时间和剂量依赖性方式显著诱导人肝癌Huh7和Hep3B细胞系的细胞毒性和Annexin-V活化。丙咪嗪通过抑制EGFR/MEK/ERK信号传导，诱导肝癌细胞凋亡并抑制癌细胞转移[33]。有研究发现，丙咪嗪同样以剂量依赖性方式诱导膀胱癌细胞毒性，机制可能是通过下调转移相关蛋白和抑制EGFR/ERK/NF-κB信号通路，抑制膀胱癌细胞的迁移和侵袭[34]。Bao等[35]的实验评估了多种抗抑郁药对食管鳞状细胞癌的抑制作用，其中丙咪嗪对肿瘤细胞的抑制作用最强，不同于上述传统抑癌通路，该研究表明，丙咪嗪通过Hippo信号通路触发食管鳞状细胞癌细胞凋亡和保护性自噬，Hippo通路中关键的转录因子Yes相关蛋白的上调逆转了丙咪嗪触发的细胞凋亡和自噬，靶向转录因子Yes相关蛋白增强了丙咪嗪的上述生物学作用。在动物实验中，丙咪嗪同样抑制肿瘤细胞生长，促进肿瘤细胞凋亡和自噬且引起的毒性较小。关于丙咪嗪在各类肿瘤实验中的作用机制总结见表4。 表 4  丙咪嗪对各类肿瘤作用总结 肿瘤类型 实验类型 作用机制 非小细胞肺癌 体外、体内 抑制EGFR/PKC-δ/NF-κB通路、诱导细胞毒性和细胞凋亡、诱导DNA损伤、抑制侵袭和迁移 肝细胞癌 体外 抑制EGFR/MEK/ERKs通路、诱导细胞毒性和细胞凋亡、抑制转移 膀胱癌 体外 抑制EGFR/ERK/NF-κB通路、诱导细胞凋亡、降低侵袭 食管鳞状细胞癌 体外、体内 抑制Hippo/转录因子Yes相关蛋白通路、抑制细胞增殖、抑制侵袭和迁移3.2　阿米替林与去甲阿米替林 阿米替林用于治疗各型抑郁症或抑郁状态，对内因性抑郁症和更年期抑郁症疗效较好。与丙咪嗪相比，它对血清素再摄取的抑制作用强于对去甲肾上腺素再摄取的抑制，镇静作用与抗胆碱能效应也更明显。该药物已被证明对多种癌细胞具有显著抑制作用，包括结肠癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤、皮肤癌、肝癌和多发性骨髓瘤等，但多为早年间的报道[36-37]。阿米替林在多发性骨髓瘤中诱导p53表达，激活caspase 3，并减少Bcl-2和髓细胞白血病-1蛋白表达，与硼替佐米联合使用时能诱导多发性骨髓瘤细胞凋亡。阿米替林处理肝癌细胞后，能通过下调增殖标志物Ki-67和抑制β连环蛋白来减少肿瘤细胞增殖，而在多形性胶质母细胞瘤中，阿米替林通过干扰线粒体功能诱导细胞死亡。 在一项研究中，阿米替林可以使肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体耐药的肺癌细胞敏感，以诱导细胞凋亡。其通过抑制自噬体与溶酶体的融合来阻断自噬，阻止了肿瘤通过自噬获取能量产生的耐药性[36]。阿米替林在调节自噬的同时对神经母细胞瘤细胞产生细胞毒性和抗增殖作用，虽然自噬独立于药物的作用，但仍能发挥抗肿瘤效果，但需要进一步实验来探讨背后的机制[37]。Li等[38]发现，阿米替林重塑了上皮性卵巢癌的免疫景观，阿米替林降低了吲哚胺2,3-双加氧酶1、干扰素可识别基因1、PD-L1、犬尿氨酸和吲哚的数量以及免疫抑制相关免疫细胞的水平。同时，阿米替林还提高了抗PD-1定向CD8+ T细胞的杀伤潜力，与PD-1抑制剂协同抑制肿瘤生长并延长动物模型的存活时间，提示阿米替林可能成为改进上皮性卵巢癌免疫检查点治疗的潜在策略。 阿米替林的活性代谢产物去甲阿米替林即去甲替林，也具有抗肿瘤作用。去甲替林诱导膀胱癌细胞的线粒体损伤和自杀相关因子配体受体介导的细胞凋亡；破坏松果体母细胞瘤细胞的溶酶体结构诱导肿瘤细胞死亡；抑制巨胞饮作用以抑制肿瘤细胞的脂肪酸摄取，从而抑制多种肿瘤生长。它还被证明对结肠癌、黑色素瘤和多发性骨髓瘤具有强大的抗癌作用[39]。研究表明，去甲替林以剂量依赖性方式抑制人源性胃癌AGS和HGC27细胞系的活性、增殖、细胞周期和迁移并有效诱导细胞凋亡[39]。该研究认为，去甲替林通过激活Kelch样ECH相关蛋白/NF-E2相关因子2通路诱导氧化应激，增加细胞内的活性氧和丙二醛水平，降低线粒体膜电位可抑制肿瘤细胞葡萄糖消耗，从而发挥靶向抑瘤效应。裸鼠模型也验证了该结果[39]。3.3　马普替林 马普替林属于四环类抗抑郁药，通过阻断突触前膜对去甲肾上腺素的再摄取发挥治疗作用。体内外实验对马普替林在肝细胞癌Huh7和HepG2细胞系中的抗癌潜力进行了研究，发现马普替林通过细胞外调节蛋白激酶信号通路降低甾醇调节元件结合蛋白2的磷酸化，使胆固醇生物合成减少，最终抑制肝癌细胞生长，其中，细胞视黄酸结合蛋白1是其直接靶点。此外，该药物还能增强肝细胞癌对靶向药物索拉非尼的敏感性[40]。另一项研究发现，马普替林可抑制黑色素瘤B16细胞的增殖和迁移，增加细胞凋亡，降低PD-L1的表达，上调了脾脏中CD4+ T细胞、CD8+ T细胞和NK细胞的比例，加强了肿瘤组织中CD4+ T细胞和CD8+ T细胞的浸润[41]。2025年，Tian等[42]开发了一种基于Mnet-DRI的网络计算框架，该算法能够准确筛选已批准的药物成为免疫检查点抑制剂，其中，马普替林经筛选被证实为可靶向调控PD-L1表达的抗结直肠癌与肺癌候选药物。此外，马普替林和抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4联合给药比单药给药、单独使用抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4或单独使用抗PD-1的药物对肿瘤产生了更有效的抑制作用。该研究再次证明马普替林可能成为新一代用于肿瘤的治疗的PD-L1抑制剂[42]。 三环/四环类抗抑郁药是具有很强生物活性的化合物，可通过多种机制发挥抗癌作用。单药层面能诱导癌细胞凋亡、抑制增殖与转移，如丙咪嗪下调EGFR通路抑制肺癌，去甲替林激活氧化应激抗胃癌；联合用药时，可增强化疗药、免疫检查点抑制剂的疗效，还能逆转肿瘤耐药。作用机制涉及EGFR、Hippo、NF-κB等通路调控，兼具低毒性优势。尽管越来越多的体外和临床前研究证明了其抗肿瘤特性，但很少有临床研究证实这些效果，大多数实验是简单的描述性和回顾性研究，需要更多的基础和转化研究来更详细地了解作用机制、验证分子靶标以及转化临床应用。 4　单胺氧化酶抑制剂 单胺氧化酶抑制剂是20世纪50年代最早用于治疗重度抑郁症的药物，目前已不是治疗抑郁症的一线用药，但由于部分患者对新型抗抑郁药无效，单胺氧化酶抑制剂仍然是特定的重度抑郁症的治疗方案[43]。单胺氧化酶和赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶1(lysine specific demethylase 1, LSD1)对氧化分解底物的N-C键有共同的机制，许多单胺氧化酶抑制剂也被认为是LSD1抑制剂，其活化过程的异常调节与多种恶性肿瘤的发生发展高度相关，是广泛用于肿瘤预防及治疗的靶标[44]。以下将介绍单胺氧化酶抑制剂中苯乙肼、反苯环丙胺、司来吉兰的化学结构及其在肿瘤中的作用(表5)。 表 5  单胺氧化酶抑制剂代表性药物及化学结构图 药物名称 药物化学结构图 苯乙肼 反苯环丙胺 司来吉兰 4.1　苯乙肼 苯乙肼是一种非选择性不可逆单胺氧化酶抑制剂，一项临床前模型实验显示，苯乙肼对前列腺癌细胞具有活性；后续的Ⅱ期临床试验发现，苯乙肼在患有生化复发、非转移性去势敏感性前列腺癌的男性中耐受性相对较好，并且降低了部分男性的前列腺特异性抗原，治疗相关毒性总体较轻微[43]。抗雄激素恩杂鲁胺提高了去势抵抗性前列腺癌患者的生存率，但最终均出现耐药，苯乙肼可靶向恩杂鲁胺/雄激素受体剪接变体7/单胺氧化酶-A信号传导通路，恢复恩杂鲁胺的敏感性[45]。近年来，该药物也被视为有效的LSD1抑制剂，苯乙肼处理套细胞淋巴瘤JeKo-1细胞后可诱导细胞凋亡、抑制细胞增殖，并具有明显的时间及浓度依赖性，机制可能是通过抑制Wnt/β-连环蛋白信号通路下调Bcl-2表达，上调Bax、caspase 3、p21表达来抑制肿瘤[44]。有研究表示，在耐药性乳腺癌MDA-MB-231细胞中观察到LSD1明显增加，因此推测在乳腺癌标准治疗中加入苯乙肼可增强疗效。实验结果显示，苯乙肼与白蛋白结合型紫杉醇联用，可显著抑制乳腺癌细胞系中肿瘤干细胞的干性特征与增殖能力，同时有效阻滞乳腺癌异种移植瘤模型的肿瘤生长进程，该联合治疗方案具有良好的耐受性，且未观察到明显的额外毒副反应[46]。针对苯乙肼治疗出现的常见不良反应，特别是神经毒性，有学者通过建立含有苯乙肼的交联多层脂质体囊泡在提高抗肿瘤活性的同时，避免神经不良反应。这种纳米联合制剂提高了B16-OVA小鼠黑色素瘤模型的抗肿瘤疗效，且纳米制剂大大减少了苯乙肼在大脑中的浓度，极大减轻了神经不良反应[47]。4.2　反苯环丙胺 反苯环丙胺(tranylcypromin，TCP)已被批准作为抗抑郁药近60年，也被称为不可逆LSD1抑制剂，但TCP对LSD1的有限效力和特异性使其不适合作为独立的癌症药物。近年来不少实验探索了TCP与其他药物联合使用作为抗癌的新型疗法。既往实验结果显示，TCP可抑制LSD1的活性，并在多种急性髓系白血病细胞系及原发性急性髓系白血病患者中有效诱导肿瘤细胞分化；当TCP与全反式维甲酸结合时，通过恢复转录失活的类视黄酸受体靶基因使非急性早幼粒细胞白血病细胞对全反式维甲酸诱导的分化敏感[48]。基于上述理论，有学者继续进行了Ⅰ/Ⅱ期临床试验，骨髓分化和临床反应的结果显示，二者联合使用对治疗复发/难治性急性髓系白血病具有协同效应，TCP可被患者原代细胞摄取并定位于胞内，这是LSD1抑制的先决条件[48]。Chen等[49]以人T细胞白血病Jurkat细胞系作为液体肿瘤模型，胰腺癌HPAC细胞系和肝细胞癌HepG2细胞系作为实体瘤模型来评估肿瘤细胞对TCP的敏感性，结果发现，TCP和核因子相关因子2(nuclear factor erythroid-2 related factor 2，Nrf2)抑制剂在杀死肿瘤细胞方面具有潜在的协同作用。用TCP处理Nrf2敲除的癌细胞，肿瘤细胞增殖显著减少，而单独使用TCP或单独敲除Nrf2均不影响癌细胞生长。后经实验评估发现，TCP和Nrf2的小分子抑制剂ML385联合使用可使肿瘤生长减缓。近年来，TCP修饰后得到的衍生物治疗各类癌症也逐渐引起大家的关注，这种基于TCP结构的合成型LSD1抑制剂具有优异的抑制活性并产生很少的不良反应，具有较好的研究前景[50]。4.3　司来吉兰 司来吉兰作为单胺氧化酶B的特异性且不可逆的阻断剂能有效阻止多巴胺的分解，并有助于保持大脑突触内的多巴胺水平。有研究发现，在神经退行性疾病中观察到部分肿瘤的风险降低，因此评估了神经退行性疾病及其治疗药物和癌症之间的潜在联系，结果显示，司来吉兰用药剂量与乳腺癌、宫颈癌、胆管癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、肝癌、胰腺癌和胃癌等癌症的进展风险呈负相关[51]。司来吉兰对神经元嗜铬细胞瘤、三阴性人上皮乳腺癌细胞以及MCF-7乳腺癌细胞具有显著的细胞毒性，特别是通过一种与活性氧类无关的凋亡机制致MCF-7乳腺癌细胞死亡[52]。另外，司来吉兰抑制乳腺癌细胞中蛋白激酶C的磷酸化，为探索蛋白激酶C介导的乳腺癌细胞死亡机制提供了新的方向。 尽管上述实验观察到了单胺氧化酶及其抑制剂与癌症之间的关联，即单胺氧化酶在一部分肿瘤中高表达，使用抑制剂可降低肿瘤活性，但也有其他研究显示，单胺氧化酶在某些肿瘤细胞中的过低表达会造成癌症进展，使用抑制药物反而促进肿瘤的发生发展，其原因及背后的分子机制仍不明确。这种相互矛盾的实验结果意味着研究对象的复杂性及多样性，需进一步深入探索。明确单胺氧化酶在不同肿瘤中的表达规律及药物作用阈值，同时推进临床开展针对特定肿瘤的前瞻性试验，确定适用人群和安全剂量，以及开发高特异性LSD1抑制剂如反苯环丙胺衍生物或靶向递送制剂如苯乙肼脂质体等，都是未来发展的潜力方向。 5　总结与展望 药物再利用为突破传统药物发现的瓶颈、加速候选药物的临床转化提供了重要契机，代表了癌症治疗的发展趋势。本文探讨了近年来对抗抑郁药物在癌症治疗中再利用的相关研究，整理和评估了癌症治疗的潜在候选药物，重点关注机制、疗效和临床前景。抗抑郁药物的抗癌作用主要包括干扰细胞周期调节、DNA片段化、调节自噬、氧化应激，并导致癌细胞活力、增殖、迁移和侵袭降低等。动物模型实验表明，抗抑郁药物是一种有效的肿瘤生长抑制剂并能够减少癌细胞转移，证明了抗抑郁药的抗癌潜力。此外，将再利用的治疗药物与已批准的抗癌药物相结合，可以实现机制互补的协同作用，还能降低单一用药的毒副作用，提高治疗效果和安全性。精准医疗时代药物联合疗法会是一种更有前途的策略，对于缺乏替代治疗的晚期疾病或化疗耐药癌症患者，联合疗法是一种有前途且有价值的治疗选择。 尽管抗抑郁药物再利用展现出广阔前景，但仍需解决以下关键问题。首先，传统口服或静脉注射抗抑郁药物存在全身分布广、肿瘤组织靶向性差、生物利用度低的问题，部分药物还可能因肝脏首过效应被代谢失活，因此需要继续研发新型药物递送技术，通过载体修饰或剂型优化提升抗抑郁药物在肿瘤组织的富集度，包括药物修饰衍生物、隐形脂质体技术、装载纳米材料等。其次，机制研究的深度不足，目前多数研究集中于单一抗抑郁药物的某一作用机制，但药物在体内的作用是多通路协同的，缺乏对“药物-靶点-信号通路”网络的系统解析。此外，不同患者的药物清除率、血药浓度差异较大，可能导致疗效不足或毒性增加，在药物再利用研究过程中，还有必要对药代动力学和药效学进行深入研究，以确定最佳剂量、给药频率和潜在的药物相互作用，可以更全面地评估抗抑郁药物再利用的潜力，并优化它们在治疗各类癌症中的使用。最后，现有的实验以临床前和临床Ⅰ/Ⅱ期试验为主，缺乏多中心、大样本、随机对照的Ⅲ期临床试验，难以明确抗抑郁药物在癌症治疗中的定位。 针对上述挑战，结合精准医疗与技术创新，抗抑郁药物再利用于癌症治疗的未来发展可聚焦以下方向。(1)利用基因组学、转录组学、蛋白质组学技术，构建抗抑郁药物作用的“分子网络图谱”，明确不同癌症亚型对药物的敏感性标志物，实现精准筛选适应症。(2)创新递送技术与剂型，进一步开发主动靶向递送系统。此外，开发口服纳米制剂，提高药物的口服生物利用度，减少静脉注射的痛苦，提升患者依从性。(3)开发个体化药代动力学与药效学模型，结合患者的基因多态性、肿瘤负荷、肝肾功能等数据，利用人工智能算法构建模型，动态调整药物剂量与给药方案。(4)推进高质量临床研究，设计多中心、随机对照的Ⅲ期临床试验，明确抗抑郁药物联合治疗的疗效与安全性。(5)建立药物再利用大数据平台，整合已获批药物的临床数据、基础研究数据与多组学数据，利用人工智能技术挖掘抗抑郁药物。 基金资助 内蒙古公立医院科研联合基金科技项目(2024GLLH0231) 扩展阅读 2026年 “AI蛋白质设计前沿技术”实战培训（6月26-28日·杭州） 《生命的化学》征稿启事 应睐青年PI培训班Ⅰ期专刊（202510） 王  伟, 原玉香 | 根肿菌入侵策略与植物免疫防御机制 潘  月，袁  刚 | H3K36甲基化与DNA甲基化在肿瘤发生发展中的作用 任浩雯, 张  迪 | 蛋白质乳酰化：调控细胞状态与生命过程的新机制 赵  康, 解  军 | 胚胎发育中转座子的动态调控 艾元宝，刘  森 | 基于非共价对接的共价药物的发现 唐蒋芬, 刘  凯 | 蛋白酶体调控与人类疾病 骆素微, 武泽明 | 细胞衰老在癌症中的作用机制及靶向干预 专刊 | 《生命的化学》2024年第9期（RNA功能与应用专刊） 生命的化学 《生命的化学》是中国科学技术协会主管、中国生物化学与分子生物学会主办的生物综合类学术期刊，月刊，中国科技论文统计源期刊（中国科技核心期刊）（2025），科技期刊世界影响力指数报告（2024）来源期刊，化学文摘（CA）（美）、科学技术文献速报（日）收录期刊。自创刊以来，始终致力于反映生命科学领域，尤其是生物化学与分子生物学领域的最新研究成果与进展，为广大科研工作者搭建交流平台。 研究论文：报道生物化学、分子生物学、细胞生物学、遗传学、神经生物学、结构生物学等生命科学相关领域的原创性研究成果，要求具有创新性和科学性。 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