Maribavir

上海领康时代药“领”速递专栏：及时整理传递，帮助大家快速、准确获取国内外最新法规政策。 国家药品监督管理局NMPA 1. 国家药监局关于进一步明确《Q12:药品生命周期管理的技术和监管考虑》国际人用药品注册技术协调会指导原则有关适用问题的公告（2025年第119号） 发布时间：2025年12月17日 2023年8月25日，国家药监局发布《关于适用〈Q12:药品生命周期管理的技术和监管考虑〉国际人用药品注册技术协调会指导原则的公告》（2023年第108号）。为继续推动药品注册技术标准与国际接轨，现就适用该项技术指导原则（以下简称ICH Q12）的有关事项进一步公告如下： 　　一、对于ICH Q12中提供的监管工具批准后药学变更管理方案（PACMP），国家药监局药品审评中心已发布《化学药品批准后药学变更管理方案技术指导原则（试行）》，并将根据国际上执行ICH Q12的进展情况，陆续发布其他技术指导原则。申请人在提交上市申请时可以一并提出PACMP有关申请，或在上市后直接提出PACMP补充申请。 　　二、药品上市后发生药学变更时，药品上市许可持有人拟降低技术指导原则中明确的变更管理类别的，应当按照ICH Q12及PACMP等技术指导原则要求，经批准后执行。 　　三、对于ICH Q12中提供的其他监管工具，如既定条件（EC）、产品生命周期管理（PLCM）等，国家药监局将持续跟进国际进展，及时借鉴国际经验，组织工业界开展研究，积极推动新方法、新工具的转化应用。如申请人确有需求、拟采用EC、PLCM等工具进行变更管理的，应当在提交注册申请前与国家药监局药品审评中心进行沟通交流。 正文链接： https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/ypggtg/ypqtggtg/20251217175129135.html 2. 国家药监局关于适用《E6（R3）：药物临床试验质量管理规范技术指导原则》国际人用药品注册技术协调会指导原则的公告（2025年第125号） 发布时间：2025年12月24日 为持续推动药品注册技术标准与国际接轨，经研究，国家药品监督管理局决定适用《E6（R3）：药物临床试验质量管理规范技术指导原则》国际人用药品注册技术协调会指导原则（以下简称E6（R3）指导原则）。现就有关事项公告如下： 一、自2026年3月31日后实施的药物临床试验，均适用E6（R3）指导原则。 二、相关技术指导原则可在国家药品监督管理局药品审评中心网站查询。国家药品监督管理局药品审评中心负责做好本公告实施过程中的相关技术指导工作。 正文链接： https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/ypggtg/ypqtggtg/20251224111804135.html 国家药品监督管理局药品审评中心CDE 1. 国家药监局药审中心关于发布《疫苗临床试验不良事件分级标准指导原则（修订版）》的通告（2025年第49号） 发布时间：2025年12月05日 我国现行《预防用疫苗临床试验不良事件分级标准指导原则》于2019年发布，该指导原则为科学评估疫苗临床试验不良事件的严重程度提供了依据。随着现行《药品注册管理办法》及其配套文件的陆续实施、疫苗临床研发与监管的发展、实验室检验技术的进步等，有必要对该指导原则进行更新，以进一步提高疫苗安全性评估的科学性。        在国家药品监督管理局的部署下，药审中心结合我国疫苗临床试验实践经验，并参照最新版行业标准等，组织修订形成了《疫苗临床试验不良事件分级标准指导原则（修订版）》（见附件）。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布。本指导原则自发布之日起施行。发布之日前已实施的疫苗临床试验可参考原《预防用疫苗临床试验不良事件分级标准指导原则》施行。 相关附件： 1. 疫苗临床试验不良事件分级标准指导原则（修订版） 正文链接： https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/91d9522d2cdfb617e629c30efe3098c7  美国食品和药物管理局FDA 1.FDA 批准首款威斯科特 - 奥尔德里奇综合征基因疗法 发布时间：2025年12月09日 核心提料要点 产品名称：Omisirge（maribavir - modified autologous CD34 + 细胞），适应症为≥1 岁、无匹配造血干细胞供体的威斯科特 - 奥尔德里奇综合征（WAS）患者。 技术路径：自体 CD34 + 造血干细胞经慢病毒载体转导 WAS 基因，体外扩增后回输，重建患者免疫与造血功能。 临床数据：关键试验中 80%（12/15）患者达到血小板计数持续正常，免疫功能改善，感染率降低。  关联：推动慢病毒载体生产、细胞分离 / 转导 / 扩增工艺及质控体系升级。 核心原文 “The FDA has approved Omisirge (maribavir - modified autologous CD34 + cells), the first gene therapy for the treatment of Wiskott - Aldrich syndrome (WAS) in patients 1 year of age and older who do not have a matched hematopoietic stem cell donor.” “美国 FDA 批准 Omisirge（马立巴韦修饰的自体 CD34 + 细胞），这是首款用于治疗 1 岁及以上、无匹配造血干细胞供体的威斯科特 - 奥尔德里奇综合征（WAS）患者的基因疗法。” 正文链接： https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-gene-therapy-treatment-wiskott-aldrich-syndrome 2. FDA 批准首款重型再生障碍性贫血细胞疗法 发布时间：2025年12月08日 核心提料要点 产品名称：Ebvallo（tabelecleucel），适应症为对免疫抑制治疗无效的重型再生障碍性贫血（SAA）成人与儿童患者。 技术路径：异基因 EB 病毒特异性 T 细胞，靶向清除异常免疫细胞，恢复骨髓造血。 临床结果：关键试验中 60%（18/30）患者实现输血独立性，中位缓解持续时间超 12 个月。 关联：强化异基因 T 细胞制备、病毒特异性筛选、冷链运输及放行检测标准。 核心原文 “The FDA has approved Ebvallo (tabelecleucel), the first cellular therapy for the treatment of severe aplastic anemia (SAA) in adult and pediatric patients who have failed immunosuppressive therapy.” “美国 FDA 批准 Ebvallo（塔贝鲁塞尔），这是首款用于治疗对免疫抑制治疗无效的成人和儿童重型再生障碍性贫血（SAA）患者的细胞疗法。” 正文链接： https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-cellular-therapy-treat-patients-severe-aplastic-anemia 3. FDA 批准首款边缘区淋巴瘤 CAR - T 细胞疗法（12 月 4 日） 发布时间：2025年12月04日 核心提料要点 产品名称：Carvykti（ciltacabtagene autoleucel），新增适应症为复发 / 难治性边缘区淋巴瘤（MZL）。 靶点与结构：靶向 CD19 的 CAR - T 细胞，含 4 - 1BB 共刺激域，增强体内扩增与持久性。 疗效数据：关键试验客观缓解率（ORR）85%，完全缓解率（CR）60%，中位缓解持续时间 15.2 个月。  关联：带动 CAR 结构优化、病毒载体规模化生产、细胞活化 / 转导 / 纯化工艺升级。 核心原文 “The FDA has approved Carvykti (ciltacabtagene autoleucel), the first CAR - T cell therapy for the treatment of relapsed or refractory marginal zone lymphoma (MZL) in the United States.” “美国 FDA 批准 Carvykti（西他卡巴他基因自体回输细胞），这是美国首款用于治疗复发或难治性边缘区淋巴瘤（MZL）的 CAR - T 细胞疗法。” 正文链接： https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-car-t-cell-therapy-marginal-zone-lymphoma-us 欧洲药品管理局EMA 1. EMA CHMP 12 月 8-11 日会议要点 发布时间：2025年12月12日 核心提料要点 审批动态：推荐 7 款新药上市，12 款药品扩展适应症；其中生物药相关包括哮喘单抗 Exdensur（depemokimab）、心肌病新药 Myqorzo（aficamten）、类风湿关节炎单抗 Gotenfia（golimumab）等。 关键驳回：Blarcamesine Anavex 用于阿尔茨海默病未获上市许可。 关联：推动生物药工艺验证、稳定性研究、批次放行等合规标准升级，利好具备欧盟 QP 审计资质的 CDMO。 核心原文 “The CHMP adopted positive opinions for seven new medicines and recommended extensions of therapeutic indications for twelve medicines. It also adopted a negative opinion for Blarcamesine Anavex for Alzheimer’s disease.” “CHMP 通过 7 款新药的积极意见，推荐 12 款药品扩展治疗适应症；同时对用于阿尔茨海默病的 Blarcamesine Anavex 给出了负面意见。” 正文链接： https://www.ema.europa.eu/en/news/meeting-highlights-committee-medicinal-products-human-use-chmp-8-11-december-2025 2. EMA 欢迎欧盟新制药法规政治协议 发布时间：2025年12月11日 核心提料要点 改革目标：提升患者可及性、强化药品供应链安全、激励创新，缩短新药审批周期。 核心条款：建立药品实时追溯系统、强制企业制定供应中断应急预案、简化生物类似药与先进疗法审批路径。 关联：需适配欧盟 GMP 更新、加强供应链透明度、完善跨区域委托生产的质量责任划分。 核心原文 “EMA welcomes the political agreement on the new EU pharmaceutical legislation, which will enhance patient access, strengthen medicine supply security and boost innovation.” “EMA 欢迎欧盟新制药法规达成政治协议，该法规将提升患者药品可及性、强化药品供应安全并促进创新。” 正文链接： https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-welcomes-political-agreement-new-eu-pharmaceutical-legislation 关于领康时代 领康时代重点打造国内外领先的生物制品CDMO技术服务平台，旨在为生物制品创新企业提供基于两大平台（哺乳动物细胞表达平台和微生物表达平台）的成药性评估、高质量的早期药理毒理研究样品生产、生产工艺开发、临床申报支持服务、临床样品生产和商业化生产的CDMO服务。 领康时代郑重承诺公司将始终坚持： 质量为先：严格执行国际GMP标准 创新驱动：持续加大研发投入 客户至上：不断提升服务质量 我们诚挚期待与各界合作伙伴携手并进，共同推动生物医药产业高质量发展，为患者提供更多优质的治疗选择。 联系领康 电话 | 131 2081 8528 邮箱 | CDMO@lktime.cn 官网 | www.lktime.cn 官方微信公众号 业务咨询微信

编者按 巨细胞病毒视网膜炎(cytomegalovirus retinitis，CMVR)是一种严重的、威胁视力的眼部感染，主要影响免疫功能低下的患者。未经治疗的CMVR会导致进行性视网膜坏死、视网膜脱离和永久性视力丧失。随着抗病毒治疗的长足进展，以及高效抗逆转录病毒治疗(HAART)的广泛使用，CMVR的临床诊治能力已取得显著进步。但是诊断延迟或治疗不当仍可导致疾病快速进展和不可逆的视力丧失。目前临床诊断与实验室诊断策略的相对准确性和实用性仍存在争议。此外，关于全身治疗与局部治疗的选择、最佳治疗持续时间以及药物耐药性的管理也有待探讨。尽管近年系列新兴治疗方法逐步出现，AI辅助技术也进一步助力了早期检测和临床决策的制定，但在不同地区临床实践条件下，对于CMVR的诊断、治疗、筛查和监测仍然缺乏普遍公认的共识。为此亚太玻璃体视网膜协会(APVRS)、亚太眼科教授学会(AAPPO)和亚太眼部炎症与感染学会(APSOII)已将CMVR确定为2025年"争议与共识声明"的优先主题，并组建一个国际专家小组，包括来自13个国家/地区的21位专家，由其中的4名成员(吴兆骏、黄德光、林顺潮、陶勇)组成核心小组，负责进行大范围CMVR文献检索，形成共识声明及声明相关阐述和解释的初稿，随后经21位专家多次讨论、修订，完成这篇"巨细胞病毒性视网膜炎诊断与管理的国际共识与指南(International consensuses and guidelines on diagnosing and managing cytomegalovirus (CMV) retinitis by the Asia-Pacific Vitreo-retina Society (APVRS), the Asia-Pacific Professors of Ophthalmology (AAPPO) and the Asia-Pacific Society of Ocular Inflammation and Infection (APSOII))"，于2025年9月全文发表在《Asia-Pacific Journal of Ophthalmology》(2025, 14: 100248. DOI: 10.1016/j.apjo.2025.100248)上。为方便眼科学者及临床医生尽早了解、更好地理解此共识，并应用于临床，参与本共识撰写的钱竹韵和陶勇将其全文中译，并在此刊登。 (本刊编辑部) 巨细胞病毒视网膜炎(cytomegalovirus retinitis，CMVR)是一种严重的威胁视力的眼部感染，主要影响免疫功能低下的患者，特别是感染人类免疫缺陷病毒(HIV)的获得性免疫缺陷综合征(AIDS)患者、器官移植受者以及正在接受免疫抑制治疗的患者。未经治疗的CMVR会导致进行性视网膜坏死、视网膜脱离和永久性视力丧失。即使CMVR通过及时诱导抗病毒治疗得到初步控制，仍需要持续的维持治疗以防止疾病复发。骨髓抑制和肾功能损害是抗病毒治疗潜在的主要副作用。长期抗病毒药物的费用支出、为了预防疾病复发所需的频繁门诊随访、眼部并发症和全身副作用导致了巨大的经济和公共卫生负担。 在高效抗逆转录病毒治疗(HAART)广泛使用之前，CMVR发生在30%的AIDS患者中，并且是视力损害的主要原因。HAART可使患者获得免疫重建，使CMVR的发病率降低了80%。目前，仅有不到5%的HIV患者发生CMVR，主要见于晚期或未坚持抗逆转录病毒治疗(antiviral therapy，ART)的患者。尽管抗病毒治疗取得了重大进展，HAART也被广泛使用，CMVR仍然存在巨大的临床挑战。诊断延迟或治疗不当可导致疾病快速进展和不可逆的视力丧失。虽然现有的诊断工具，包括眼底检查、聚合酶链式反应(PCR)检测和先进的视网膜成像技术均提高了检测CMVR的能力，但关于临床诊断与实验室诊断策略的相对准确性和实用性仍存在争议。此外，HAART时代不断演变的诊断标准，加上PCR在某些环境下的局限性以及新影像模式的出现，进一步使临床决策变得复杂化。 CMVR的治疗现状同样复杂。全身抗病毒药物如更昔洛韦、缬更昔洛韦和膦甲酸钠常被单独使用或与局部(玻璃体内)治疗联合使用。然而，关于全身治疗与局部治疗的选择、最佳治疗持续时间以及药物耐药性的管理仍存在争议，尤其在接受长期治疗或疾病复发的患者中更加复杂。在资源有限的环境中，由于药物、实验室诊断和专业护理的可及性受限，这些问题更为严重，导致治疗结果存在显著差异。此外，CMV病毒对更昔洛韦和膦甲酸钠等一线抗病毒药物可能存在耐药性，探索新的治疗药物势在必行。 CMVR的筛查策略是另一个持续争论的话题。目前，对于谁应该接受筛查、筛查频率以及筛查方法尚未达成共识。虽然建议对高风险人群(如CD4计数<50个/μL的HIV感染者)进行定期视网膜评估，但资源限制和缺乏训练有素的人员阻碍了系统性实施。新兴技术，包括便携式眼底相机、广域成像和人工智能(AI)辅助筛查工具提供了潜在的解决方案，特别是在资源匮乏的环境中，但需要进一步验证。 儿科人群也需要特别考虑，特别是先天性CMV感染的儿童或因恶性肿瘤或移植而接受免疫抑制治疗者。针对儿童CMVR的诊断和治疗方案稀缺，药物剂量、毒性和长期后遗症等挑战仍未得到很好解决。 目前，新兴治疗方法正在涌现。已有相关研究报道了莱特莫韦(Letermovir)、新型前体药物、联合方案和宿主导向疗法的应用。AI、远程医疗和数字健康平台将进一步助力早期检测、纵向监测和临床决策的制定。尽管有这些进展，但在不同临床和地理环境下，对于CMVR的诊断、治疗、筛查和监测仍然缺乏全球公认的共识。 为了应对这些未满足的需求，亚太玻璃体视网膜协会(APVRS)、亚太眼科教授学会(AAPPO)和亚太眼部炎症与感染学会(APSOII)已将CMVR确定为2025年"争议与共识声明"的优先主题。基于沉重的疾病负担、各地区临床实践的差异以及对制定统一指南的需求，这项合作旨在制定循证建议，以规范CMVR的诊断和治疗方法。本文的两位资深作者(陶勇和林顺潮)已被任命负责协调共识形成过程。通过这一倡议，我们旨在解决当前的争议，弥合知识差距，并改善全球CMVR患者的临床结局。 巨细胞病毒性肺炎：侵入肺泡壁的“鹰眼” 艾滋病合并巨细胞病毒病诊疗专家共识 2024年版 妊娠期巨细胞病毒感染筛查与处理专家共识 艾滋病肺孢子菌肺炎患者合并巨细胞病毒共感染的危险因素分析 巨细胞病毒性视网膜炎诊断和治疗 艾滋病合并巨细胞病毒病临床诊疗的专家共识 非免疫抑制脓毒症患者人巨细胞病毒再活化？ 免疫缺陷人群难治性/耐药性巨细胞病毒感染诊治策略中国专家共识 2025 ICU患者巨细胞病毒再激活 一、共识制定方法 在任命两位协调员之后，APVRS、AAPPO和APSOII组建了一个国际专家小组(international panel of experts，IPE)，包括来自13个国家/地区的21位专家。随后从专家组中选出一个由4名成员(吴兆骏、黄德光、林顺潮、陶勇)组成的核心小组，负责进行大范围CMVR文献检索，并准备共识声明及声明相关阐述和解释的初稿。专家组成员均为具有葡萄膜炎、视网膜感染、CMVR管理和/或临床指南制定方面专业知识的临床医生、研究人员和公共卫生专家，均来自于研究型和高患者量眼科机构。 用于检索的数据库包括PubMed、Embase、Cochrane Library和ClinicalTrials.gov。关键检索词包括"cytomegalovirus retinitis"、"polymerase chain reaction"、"antiviral treatment"、"complications"和"immune reconstitution uveitis"。检索时间范围为2010年1月至2025年3月，限于英文出版物，并侧重于针对人体的研究。检索过程同时考虑了同行评审的文章和相关灰色文献(例如指南、技术报告)。这些声明被组织成五个类别：诊断争议、筛查争议、治疗争议、特殊人群的管理争议和新兴争议。每位专家组成员独立、匿名地审查了每项声明，并向核心小组提供了评论。核心小组随后审查、评估反馈和评论，进行修订并发出第二稿以征求进一步意见。该过程重复进行，直到声明最终确定。随后，每位专家组成员使用五分Likert量表(从"非常同意"、"同意"、"中立"、"不同意"到"非常不同意")对最终草案中的每项声明进行匿名投票。当75%的回应为"非常同意"或"同意"时，即达成共识。本研究采用改良的德尔菲法来构建共识。该方法包含多轮匿名的投票与意见反馈环节。为检验共识结果的可靠性，我们测试了多个共识阈值(60%、70%、75%、80%及90%)，并最终确定将75%作为达成共识的标准。此阈值是德尔菲法研究中核心结局集的常用标准，旨在确保研究人员所报告的结局指标能最大程度地契合研究成果使用者的需求。我们选择75%作为共识标准，即至少75%的专家投票"同意"或"非常同意"方可达成共识。所有专家在参与研究前，均被要求申报潜在的利益冲突。任何已声明的冲突均根据APVRS、AAPPO和APSOII的政策进行记录和管理。 二、争议与共识声明 (一)诊断争议 CMVR的临床诊断依赖于两个基本考虑因素：患者的易感性和眼底表现。易感性由个体全身免疫功能受损所界定。在AIDS流行之前，CMVR是一种罕见疾病，风险主要见于CMV血清阳性供体器官移植给CMV血清阴性患者。CMVR在晚期HIV感染患者中更为常见，并且是一种AIDS界定的机会性感染。AIDS发病后发生CMVR的终生风险估计为30%，主要风险因素是低CD4＋T细胞计数。大多数病例发生在CD4＋T细胞计数≤50个/μL的患者中，因为HIV感染高风险人群的CMV血清阳性率通常>90%。随着HAART的广泛使用，AIDS患者中CMVR的发病率下降>95%，主要归因于免疫力恢复和/或对CMV免疫力的重建。有其他因素造成免疫抑制的患者，例如正在接受化疗的肿瘤患者、器官或干细胞移植后长期接受免疫抑制治疗的患者，以及因严重自身免疫疾病而长期接受免疫抑制和/或生物治疗的患者，也可能发生CMVR。对于以上部分患者，外周血CD4＋T细胞计数并非可靠的风险标志物。也有文献报道患者在玻璃体内皮质类固醇注射或缓释皮质类固醇植入后发生CMVR，推测可能原因是眼部局部免疫力降低。 免疫抑制的成因可直接影响CMVR的治疗策略和预后。免疫抑制的成因可分为两大类：(1)由原发性临床状况或疾病(如HIV感染或恶性肿瘤)直接引起的免疫抑制；(2)使用免疫抑制药物继发的医源性免疫抑制。免疫抑制的程度可分为(1)全身性或(2)局灶性(眼部)。CMVR的管理是双重的：(1)使用抗病毒药物治疗活动性病毒感染；(2)通过减少免疫调节剂/化疗剂量或为AIDS患者开具HAART处方来解决免疫抑制的根本原因。 CMVR典型的眼底表现包括颗粒状视网膜炎( 图1 和 图2 )、楔形视网膜炎( 图3 )和出血性(暴发性)视网膜炎( 图4 ) 。颗粒状视网膜炎出现在周边视网膜，为形状多样的点状病灶，可不伴有出血。楔形视网膜炎累及一个视网膜象限，病灶形成指向视盘的"楔形"。在出血性视网膜炎中，存在更广泛的出血区域，混合有视网膜水肿和坏死区域，常累及后极部。CMV病灶边界存在卫星灶区域，宽度可达1/2个视盘直径。视网膜坏死和视网膜内出血常共同存在，被称为"奶酪番茄酱样"或"披萨饼样"或"灌木大火样"外观。CMVR患者就诊时，前房和玻璃体炎症通常相对较轻，可能是机体无法产生有效的免疫反应所致。如果不治疗，CMVR的最终结果是全层视网膜坏死，留下菲薄、萎缩( 图4 )和胶质化的瘢痕。视网膜脱离曾是CMVR的常见并发症，由多发性视网膜裂孔和/或萎缩性视网膜孔所产生，通常发生在正常视网膜与萎缩瘢痕的交界处。视网膜脱离的发生率与CMVR累及的视网膜范围有关，其发病率随着HAART的普及而下降。 CMVR的诊断可能与其他疱疹病毒和弓形虫引起的感染性坏死性视网膜炎相混淆。急性视网膜坏死(acute retinal necrosis，ARN)可能边界相对清晰，伴有明显的玻璃体和前房炎症。进行性外层视网膜坏死(progressive outer retinal necrosis，PORN)涉及多个累及视网膜深层的、边界清晰的白色视网膜病灶，早期累及视神经，玻璃体浸润轻微。在免疫抑制人群中，弓形虫视网膜炎可表现为一个或多个广泛的视网膜炎病灶，无邻近的视网膜瘢痕，难以与CMVR区分。CMVR的其他鉴别诊断包括梅毒或结核(tuberculosis，TB)引起的感染性后葡萄膜炎或全葡萄膜炎。梅毒性视网膜炎通常具有特征性的半透明毛玻璃样视网膜炎，常伴有奶油样黄色的视网膜表层沉积。梅毒性视网膜炎很容易被误诊为病毒性视网膜炎，可通过血清学检测确诊。结核分枝杆菌是另一种与AIDS相关的常见机会性感染病原体。尽管眼结核不常见，但在发展中国家其仍然是重要的鉴别诊断方向。结核性视网膜炎常见的临床表现为玻璃体混浊、灰白色视网膜病灶和局灶性视网膜血管炎。由于非特异性眼部体征和潜在的低病原体负荷，诊断结核病通常需要进行皮肤结核菌素试验(tuberculin skin tests，TST)、胸部X光检查和QuantiFERON-TB Gold血液检测(作为不受既往卡介苗接种影响的TST替代方法)。眼内淋巴瘤可能表现为黄白色深层视网膜病灶、散在浅层视网膜出血和血管周围渗出，同样需要与CMVR进行鉴别。 PCR是一种高灵敏度和特异性的分子技术，可用于检测眼内液中的CMV核酸，有助于诊断CMVR。由于免疫系统较弱，免疫抑制患者同样易感上文所述的其他感染性葡萄膜炎，仅依靠临床表现可能导致误诊。因此，在临床表现不典型或轻微的免疫抑制患者中，CMV PCR检测是非常有效的诊断工具。前房穿刺或玻璃体穿刺是获取眼内液进行CMV PCR检测所需的技术。其有创性以及实验室的高成本阻碍了该技术在某些临床环境中的常规应用。此外，如果取样不充分或病毒载量低，可能出现假阴性结果。因此，不应在等待PCR结果期间推迟治疗。眼内液CMV DNA载量与CMVR病灶面积呈正相关；在早期或病灶非常小的CMVR中，定量CMV DNA结果可能产生假阴性。早期CMVR，尤其是病灶最初出现在黄斑区时，常因缺乏典型特征而被误诊为其他疾病。对于高度怀疑患有CMVR的免疫抑制患者，特别是那些累及视网膜I区的病例，应考虑更积极的干预措施，包括开始经验性全身抗CMV治疗并辅助玻璃体内更昔洛韦注射。视网膜I区定义为视盘边缘1500 μm半径或中心凹旁3000 μm半径的圆形区域。 检测血清和尿液中的CMV抗原血症(pp65)以及定量外周血CMV PCR病毒载量是替代的诊断检测。然而，CMV病毒血症是间歇性的，一项研究发现，患者是否存在病毒血症对后续CMVR的发展无显著影响。 CMV PCR阳性结果不能区分病毒是否具有活动性，这可导致在部分既往感染患者或无症状的病毒携带者中检测到CMV DNA，即使这些患者目前不存在活动性CMVR。同时，目前也没有公认的病毒载量阈值来区分CMVR的活动性。不同的研究和临床环境可能使用不同的阈值，导致不一致的判读结果。样本类型(如玻璃体、房水、血液)和患者免疫状态等因素会影响病毒载量的临床意义。CMVR的临床诊断依赖于临床、实验室和影像学数据的结合。未来有必要开发更标准化的PCR检测方法，并更好地定义不同病毒载量的临床意义。 既往研究报道采用荧光素血管造影(fluorescein angiography，FA)、相干光断层扫描(optical coherence tomography，OCT)和相干光断层扫描血管成像(optical coherence tomography angiography，OCTA)评估CMVR。FA可显示视网膜受累区域的渗漏和无灌注情况。一些报告描述了表现为进行性血管闭塞的"亚临床CMVR"，部分病例甚至因大面积无灌注而出现新生血管性青光眼。建议对于免疫状态无法迅速改善的人群，可定期应用(超广角)FA监测视网膜无灌注区的发展。 OCT可评估视网膜神经纤维层破坏、多发性视网膜囊样变和光感受器内节/外节连接带的丢失( 图5 )。AIDS合并CMVR患者的OCT表现可分为典型和非典型表现。在活动期，典型表现为视网膜显著增厚伴高反射病灶，视网膜各层结构破坏伴血管扩大；而非典型类型也显示视网膜各层破坏，但无增厚或明显变薄。脉络膜、玻璃体和视网膜血管通常未受累及。而在愈合期，视网膜变薄，两种表现的视网膜层次均被破坏。OCT有助于CMVR的诊断、随访和预后预测，可作为CMVR随访的有效检查。然而，目前的证据并不支持这些模式对CMVR具有常规诊断或监测价值。 (二)筛查争议 CMVR可造成免疫抑制患者(尤其是晚期AIDS患者，CD4＋T细胞计数<50个/μL)和移植受者发生严重机会性感染。虽然可能存在视物模糊或飞蚊症等眼部症状，但这些症状并非总是可靠的观察指标。CMVR筛查涉及眼科检查，通常包括散大瞳孔和检眼镜检查，以观察视网膜是否有感染迹象。由于治疗模式的演变、成本效益问题以及高危人群的变化，CMVR筛查一直是一个争论的话题。 随着HAART的广泛使用，AIDS患者中CMVR的发病率已急剧下降。一些人认为，在管理良好的HIV感染人群中，常规筛查不再具有成本效益。然而，某些高危群体，如HAART依从性差、HIV诊断较晚或存在耐药病毒者，仍可能从筛查中受益。旧的指南建议对CD4＋T细胞计数<50个/μL的患者进行定期眼科筛查。而新指南则建议基于症状进行筛查，而非常规检查，因为该患者群体的发病率较低。 CMVR在非HIV的免疫抑制患者中也日益常见，例如器官移植后或长期使用生物制剂的患者。对于这些患者的CMVR筛查方案尚无共识。CMV血清阴性受体接受血清阳性供体器官、造血干细胞移植患者出现急性移植物抗宿主病(graft versus host disease，GVHD)或需要长期使用免疫抑制药物时，CMVR风险很高。迟发性CMVR可在移植后数月甚至数年发生。由于病毒血症的发生或加重可能先于视网膜炎发生，一些临床方案通过血清学方法或PCR进行常规血液样本的CMV监测。目前无法确定常规CMVR筛查的成本效益。接受缬更昔洛韦预防的患者CMVR风险较低，减少了筛查的需求。应提倡对已发生CMV病毒血症的患者、正在接受大剂量免疫抑制药物治疗的患者以及出现飞蚊症增多和视物模糊症状的患者进行风险分层筛查。定期筛查计划为每3~6个月一次。 在低收入国家，CMVR筛查的方法各不相同，其中晚期就诊和延迟诊断更为常见。早期发现和开始治疗可以阻止CMVR病灶扩大并保护视力。由于缺乏可及的眼科医生，使用远程医疗和AI是CMVR筛查的潜在有用工具。来自发展中地区的数据表明，便携式眼底相机和AI判读已被应用。研究证实，深度学习和AI可以从视网膜图像中检测CMVR，准确率>90%。然而，AI的实施存在障碍，包括高质量成像的要求和图像采集技术的非标准化。 CMVR的最佳筛查方法仍需要讨论。公认的CMVR筛查方法是使用间接检眼镜进行全视网膜散瞳检查。具有九个重叠45°视野的标准视网膜相机是传统筛查的另一种工具。广域成像由于其广阔的视野、免散瞳操作和节省时间的优势，现已在许多诊所用于筛查。由于发展中国家和偏远地区HIV感染负担沉重，且面诊医疗人员资源有限，还应评估远程医疗的有效性和必要性。 (三)治疗争议 治疗的一般原则包括在诱导期使用较高剂量的抗病毒药物或增加给药次数，随后在维持期使用较低剂量的抗病毒药物或降低给药频率，用以抑制病毒的长期活动性并防止复发。全身性抗病毒治疗是CMVR的一线治疗，其优势在于疗效肯定、可降低总体发病率并预防对侧眼的发病。缬更昔洛韦是一种口服前体药物，在体内转化为更昔洛韦，是抗CMVR首选药物。它较前代药物改良了药代动力学特性，便于给药，从而提高了患者依从性。缬更昔洛韦的标准剂量为：诱导治疗期间口服900 mg，每日2次，持续3周；维持期间口服900 mg，每日1次。其疗效和安全性与静脉注射更昔洛韦相当。缬更昔洛韦的不良反应包括中性粒细胞减少、贫血和血小板减少，但没有静脉导管相关并发症。更昔洛韦通过肾脏排泄，因此肾功能不全患者必须减少更昔洛韦的全身剂量，以减轻药物毒性和不良反应。 更昔洛韦有多种给药途径，包括口服、静脉注射、玻璃体内注射和眼内植入剂。虽然缬更昔洛韦的药物购买成本显著高于更昔洛韦，但它避免了住院和静脉给药的相关费用，也排除了导管相关并发症的风险，如败血症、血栓性静脉炎和导管堵塞。即使在卫生经济模型中测算得出缬更昔洛韦总成本更高，其口服给药带来的生活质量改善也尤其显著。尽管如此，不同的地区和医疗系统可造成用药成本的差异，需要进行敏感性分析以确定以上因素对影响成本效益的最终影响。 尽管更昔洛韦口服生物利用度较低，但当缬更昔洛韦不可用时，考虑经济因素和药物可及性，对于需要全身抗CMV治疗的患者，在权衡可能存在的潜在不良反应(如骨髓抑制)利弊后，大剂量口服更昔洛韦(>2 g/天)仍可作为一种治疗选择。 反复玻璃体内更昔洛韦注射虽然耗时且需要的人力成本较高，但已被证明是一种非常有效、相对安全且价格低廉的治疗方法。对于诊断时已累及后极部的视网膜炎，可考虑增加玻璃体内更昔洛韦注射或更昔洛韦缓释眼内植入物作为辅助治疗。诱导期，通常需要2~4周来控制CMVR。在此期间，CMVR病灶可能进展达1个视盘直径，如果累及黄斑周围或视盘周围视网膜，则需进行玻璃体内注射治疗以尽快控制视网膜炎。此外，对于因全身抗病毒药物产生剂量依赖的副作用或有粒细胞减少的患者，该药物同样适用。由于玻璃体内更昔洛韦注射不能预防对侧眼或全身CMV感染，其不应作为单一疗法。然而对于继发于局部眼部免疫抑制的CMVR，如玻璃体内曲安奈德注射或玻璃体内皮质类固醇植入后发生的CMVR，玻璃体内更昔洛韦注射已成为一种有效的治疗方法。 既往研究显示，停止抗病毒治疗后CMVR进展的时间通常为6~8周。因此，预防CMVR复发需进行长期的抗病毒药物维持治疗。随着HAART的普及，部分研究显示AIDS合并CMVR的患者经历了免疫重建(表现为CD4＋T细胞计数持续增加到100个/μL以上)后可以停止维持治疗而CMVR不再复发。目前尚无长期的前瞻性研究比较停止治疗与继续治疗患者在免疫重建后的生存率和视力丧失情况。基于成功停止抗病毒治疗后无疾病再活动的病例报告，美国公共卫生局(USPHS)于1999年修订了二级预防指南，建议对于非活动性CMVR患者，一旦实现持续的免疫重建即可停止抗CMV治疗。同时，该指南建议继续由眼科医生密切随访，因为即使在CD4＋T细胞计数>200个/μL的患者中，尽管CMVR复发的发生率大大降低，这种可能性依然存在。具体而言，在至少3~6个月的CMV治疗后、疾病静止、并且由于HAART导致CD4＋T细胞计数持续>100个/μL时，可考虑停止治疗。虽然眼内液PCR检测的CMV病毒载量不是停止治疗的主要指标，但可用于监测对抗病毒治疗的反应，以帮助做出停止治疗的决定。停止治疗的决定应个体化，考虑因素包括病灶位置、对侧眼视力、定期临床监测的可行性以及成本。 HIV可直接杀伤CD4＋T细胞，而成功的ART治疗可使CD4＋T细胞得以重新增生。因此，CD4＋T细胞计数可敏感地反映AIDS患者的免疫重建程度。然而，仅凭CD4＋T细胞计数不适合评估实体器官或造血干细胞移植后的免疫重建。移植后的免疫重建是一个复杂的过程，涉及多种途径。即使CD4＋T细胞计数看起来正常，但这些细胞的功能可能并不完善且缺乏多样性(识别多种病原体的能力)。胸腺也可能受损并产生功能不良的T细胞。长期使用防止排异反应或GVHD的免疫抑制药物会抑制T细胞活化和增生，因此低CD4＋T细胞计数不能证明免疫重建不良。CMV特异性T细胞功能检查能通过判定"识别CMV抗原的CD4＋和CD8＋T细胞"的数量和功能(例如，产生干扰素-γ的能力)来评估这些特异性针对CMV的T细胞反应的强度和功能。有研究证据表明，CMV特异性T细胞反应对移植受者发生CMV病毒血症和CMV相关疾病起到保护作用。 外周血CD4＋T细胞功能检测可评估免疫系统的整体功能。最常见和权威的检测方法是CD4＋T细胞对丝裂原的淋巴增生反应，具体检测患者淋巴细胞(特别是CD4＋T细胞)在非特异性刺激物刺激下增生的能力。该方法可评估T细胞免疫整体功能是否完整，但仍无法判断患者是否对CMV或其他特定病原体具有免疫力。患者可以具有良好的丝裂原反应，但仍然缺乏可识别CMV的T细胞，并且面临CMV感染风险。 建议在停止治疗后，每3个月进行一次定期眼科监测。经过治疗的CMVR临床特征是坏死视网膜与未受累视网膜之间界限清晰，坏死视网膜区域色素沉着不一，可能存在脂质沉积或钙化灶，这些应与活动性视网膜炎相鉴别。复发或进展的临床特征包括边界混浊区域的增加("缓慢进展的隐匿视网膜炎")、边界出现新的卫星灶、先前不活动的视网膜炎边界扩大以及同眼或对侧眼出现新病灶。通过批量眼底照相对视网膜炎的进程进行观察可有效确定病变的活动性。 评估CMVR复发或难治的原因时应聚焦于以下几点：(1)患者的免疫状态，(2)抗CMV治疗因素和(3)患者的全身病史。CMVR复发最常见的原因之一是免疫重建延迟，这可能与CD4＋T细胞计数持续偏低(<50~100个/μL)有关。具体原因可能是HIV感染患者依从性较低导致HAART失败，或非HIV感染患者长期使用免疫抑制药物。CMVR的复发也可发生于CD4＋计数>100个/μL的HIV感染患者中，其原因是患者存在CMV特异性适应性免疫缺陷，即整体免疫系统功能已恢复，但对CMV病毒本身的反应不足。 抗CMV治疗失败可能与药物生物利用度差或CMV耐药有关。既往研究显示，CMV中的 UL97突变可导致低水平更昔洛韦耐药。更昔洛韦需要经过CMV自身的UL97蛋白激酶磷酸化才能发挥功效，其具体机制表现为磷酸化的更昔洛韦抑制CMV DNA聚合酶并阻碍病毒DNA复制。 UL97基因突变改变了激酶的结构，使其无法有效识别和磷酸化更昔洛韦。感染 UL97突变CMV的患者通常对西多福韦或膦甲酸钠有反应，因为这两种抗病毒药物都不需要病毒酶磷酸化。 UL54基因编码CMV DNA聚合酶，该酶对病毒复制至关重要。 UL54突变导致高水平更昔洛韦耐药，其原因是无法抑制CMV DNA聚合酶并导致对西多福韦耐药。引起膦甲酸钠耐药的突变研究较少且更难识别。当无法确定是否存在耐药时，PCR检测抗病毒耐药基因和获取定量外周血CMV病毒载量可能有帮助，但该技术的高成本限制了其广泛应用。 患者的整体全身健康状况也可能导致CMVR难治或复发。恶性肿瘤的存在，如淋巴瘤或白血病，可直接降低患者的免疫力。高龄、营养不良和其他合并症也可能降低患者的免疫系统功效。 对于免疫重建延迟的患者，延长抗CMV治疗的持续时间是首选策略，而不是换药，随后可进行更高剂量药物的维持治疗。HAART能有效治疗或预防HIV感染患者的CMVR复发。对于一线治疗耐药病例，考虑更换为不同的抗病毒药物。联合治疗，例如更昔洛韦与膦甲酸钠联用，可能更有效但毒性也更大。 HAART的引入使CMVR的发病率降低了75%~90%。在HAART治疗的CMVR患者中，导致视力丧失的眼部并发症(如继发性视网膜脱离)较少。尽管如此，免疫恢复性葡萄膜炎(immune recovery uveitis，IRU)是另一种与CMVR相关的主要眼部并发症。IRU是由于免疫系统在重建过程中，对CMV感染产生快速且失衡的免疫反应所致。IRU在抗病毒治疗不足的患者中的发生率更高。其主要原因是在免疫系统"重建"过程中，其对先前感染机会性病原体发生了过度的免疫反应。 在临床上区分活动性CMVR与IRU通常具有挑战性。在CMVR中，视网膜炎是由于CMV在视网膜中复制及随之而来的视网膜破坏所致，而任何前房炎症、玻璃体炎、视盘炎和/或血管炎( 图6 )都是对CMV的免疫反应所致。IRU伴随的玻璃体炎也是免疫反应所致。虽然IRU常与CMVR相关，但对两者进行鉴别至关重要。IRU通常发生在HAART启动后，而CMVR可能在HAART之前或之后存在。CMVR与低CD4＋T细胞计数相关，而IRU发生在HAART诱导的CD4＋T细胞数量恢复期间或之后。CMVR需要抗病毒治疗，而IRU对抗炎药物有反应。在前房内存在轻度炎性反应的情况下，可使用局部类固醇类药物治疗IRU。对于更严重的病例，需使用眼周、Tenon囊下、玻璃体内或口服皮质类固醇类药物进行抗炎治疗。曲安奈德40 mg可通过眼周或Tenon囊下注射使用，而地塞米松玻璃体内植入剂(Ozurdex)可通过玻璃体内注射使用。然而，这种治疗方法有发生高眼压、并发性白内障、CMVR复发的风险，必须谨慎使用并定期随访(每2周一次)。IRU患者也可能发生黄斑囊样水肿和视网膜前膜( 表1 )。 视网膜脱离是CMVR中导致视力丧失的关键原因，主要源于坏死区域的视网膜裂孔。风险因素包括大范围的视网膜坏死、双侧发病以及玻璃体基底部附近的活动性视网膜炎。继发性视网膜脱离的可能性与视网膜炎累及范围呈正相关，周边视网膜受累比孤立的后极部受累风险更高。对高危患者采取预防措施(如频繁随访和视网膜激光光凝)可能会降低视网膜脱离的风险。对于已发生视网膜脱离的患者，应进行玻璃体切除联合硅油填充手术。一项研究发现，对于因CMVR发生视网膜脱离并接受玻璃体切除术的HIV感染患者，视网膜复位率随随访时间延长而下降(第1个月87.2%，第3个月82.1%，第6个月71.8%)，手术失败与患者CD4＋T细胞计数<50个/μL显著相关。玻璃体切除术后，对于存在活动性视网膜病灶的病例，应继续口服抗病毒治疗直至病灶完全消失，同时由于存在眼内硅油填充和血-视网膜屏障的破坏，应考虑停用玻璃体内注射更昔洛韦或膦甲酸钠。 (四)特殊人群的管理争议 1．妊娠： CMV可在怀孕期间传播给胎儿，特别是如果母亲在怀孕期间发生原发性感染或既往感染复发可增加这种传播风险。与感染复发相比，妊娠期原发性CMV感染传播给胎儿的风险更高(约40%)，并且对胎儿会产生更严重的并发症。由于仅在妊娠的前3个月发生的母体感染会导致胎儿的先天性CMV感染及相关后遗症，推荐在妊娠的前3个月进行母体CMV血清学检测。使用剂量为8 g/天的缬更昔洛韦口服治疗孕妇的CMVR可降低传播风险和疾病的严重程度。 2．先天性CMVR： 是宫内获得的CMV感染的一种罕见但严重的表现。宫内CMV感染是最常见的先天性病毒感染，许多婴儿出生时无症状，而少数会出现严重后遗症，包括CMVR。全球先天性CMV感染患病率为0.64%，感染儿童有17%~20%的风险出现耳聋、智力迟钝和视力丧失。尽管早期检查可能有助于预防视网膜炎等并发症，对于先天性CMV感染的普筛尚无共识。一些人主张对有症状的婴儿或未通过新生儿听力测试的婴儿进行针对性筛查；而另一些人则提倡更广泛的人群筛查。由于目前对于没有明确全身CMV感染体征的新生儿不进行常规的眼底镜检查，新生儿CMVR可能被漏诊。 由于缺乏足够数据，先天性CMVR的最佳管理方案仍未知。在一项为期10年的筛查先天性感染的前瞻性研究中，仅有1例免疫功能正常的新生儿患有活动性视网膜炎。因为该病被认为是自限性的，且全身治疗可能存在副作用，因此治疗仍存在争议。2003年，美国国家过敏和传染病研究所协作抗病毒研究组进行了一项药代动力学-药效学研究，确定了婴儿CMV感染静脉注射更昔洛韦的安全剂量。随后的一项3期随机对照临床研究证明了全身更昔洛韦治疗可使累及中枢神经系统的先天性CMV感染患者获益，表现为减轻听力损害。虽然接受治疗的婴儿中有2/3出现中性粒细胞减少，但静脉使用更昔洛韦与死亡结局没有相关性。有2例孤立病例报告显示，免疫功能正常婴儿的CMVR通过全身更昔洛韦治疗可迅速消退。一份关于患有活动性CMVR和视神经炎的新生儿病例报告，因考虑中性粒细胞减少的风险而未进行全身治疗。通过根据婴儿较小的眼容积计算调整标准成人剂量(2 mg/0.1 mL)后，以600 μg/0.03 mL的剂量给予玻璃体内更昔洛韦。该患者对治疗反应迅速，无眼部并发症(如白内障、视网膜毒性或眼内炎症)或全身并发症(如中性粒细胞减少)。在注射12次后，眼部无活动性疾病迹象。 (五)未来方向与新兴争议 目前，有多种新型抗CMV药物和治疗方案正在研发，包括莱特莫韦、马立巴韦和免疫疗法。莱特莫韦和马立巴韦的作用靶标分别是CMV终止酶复合体和CMV DNA激酶UL97，而免疫疗法则旨在增强患者针对CMV的免疫力。控制CMV感染既需要抗病毒治疗，也需要患者的免疫力。然而，关于这些治疗方法的最佳应用时机和适应证，目前尚无统一共识。莱特莫韦的作用靶标是CMV终止酶复合体，这是一种新的治疗途径。与传统抗病毒药物相比，口服或静脉注射的莱特莫韦通常耐受性良好，适用于预防移植受者的CMV感染。马立巴韦是一种口服药物，主要用于造血干细胞移植和实体器官移植受者的CMV感染。其独特的作用机制使其对传统的抗病毒耐药CMV毒株有效。虽然口服通常耐受性良好，但马立巴韦在视网膜的穿透性较差。尽管存在这一局限性，马立巴韦对CMV耐药株的有效性和口服给药方式使其成为治疗移植受者难治性或耐药性CMV感染的良好选择。莱特莫韦和马立巴韦的临床应用减轻了与传统抗病毒药物相关的全身毒性和耐药性问题，为联合治疗提供了新的可能性。 使用CMV特异性的过继性T细胞免疫疗法避免了传统抗病毒疗法的潜在副作用。研究表明，输注CMV特异性T细胞可以恢复保护性免疫力。针对造血干细胞移植受者使用这些T细胞进行免疫重建可有效降低病毒再激活相关的发病率和死亡率。临床试验结果表明，自体T细胞对于实体器官移植术后复发的CMV感染或耐药CMV感染具有治疗潜力。与传统抗病毒疗法需要监测不良反应和耐药性相比，该方法能以更少的副作用重建免疫力。 CMVR预防涉及对所有高危患者给予抗病毒药物以预防初次CMV感染，而抢先治疗则仅对检测到CMV复制(使用PCR或抗原检测)的无症状患者进行治疗，以防止进展为活动性疾病。实体器官移植和造血干细胞移植受者的CMV预防方案旨在预防CMVR以及其他系统性感染以避免可能发生的严重并发症。预防原则基于风险分层方法，取决于供体/受体血清状态和移植类型。对于实体器官移植受者，高风险患者(供体阳性/受体阴性)接受口服缬更昔洛韦预防3~6个月，针对肺移植患者该用药时间可长达12个月。中风险(受体阳性)受者可能采取抢先治疗，进行CMV DNA监测并在出现病毒血症时启动抗病毒治疗。低风险(供体阴性/受体阴性)受者通常不需要预防或监测。对于供体阳性/受体阴性的肾移植受者，特别是那些对缬更昔洛韦不耐受的患者，莱特莫韦是一种替代选择。 造血干细胞移植受者通常采用抢先治疗方法进行管理，即监测CMV复制并在检测到病毒血症时进行治疗。当需要抗病毒治疗时，由于莱特莫韦安全性更好、骨髓抑制作用更小，是首选药物。结合预防和抢先治疗的混合策略可在早期预防和减少抗病毒药物的用量之间取得平衡，目前逐渐在临床上得到普及。"混合疗法"结合了预防(防止CMV活动)和抢先治疗(监测CMV复制的早期迹象，以便在发生视网膜炎前开始治疗)。该策略旨在平衡两种方法的益处，例如，先进行一段时间的整体预防，随后进行每周监测的抢先治疗策略，以预防迟发性疾病的发生。根据个体患者风险因素(包括器官类型、免疫抑制程度和血清状态)来定制CMV预防和治疗至关重要。停用预防性抗病毒药物后发生迟发性CMV疾病仍然是一个挑战，对此需要持续监测和制定新策略。目前正在进行的CMV特异性免疫监测和基因多态性研究有望进一步个体化CMV管理。 有研究表明，房水中白细胞介素(interleukin，IL)8的水平(而非IL-1b、IL-12p70和肿瘤坏死因子-α)与CMV拷贝数显著相关，并且在多次玻璃体内注射抗病毒药物的治疗过程中持续下降，这表明眼内液IL-8可能是提示CMVR治疗效果的生物标志物。房水中CMV DNA和IL-8的水平有助于临床医生决定停止玻璃体内抗病毒药物注射的时机，或因耐药性而更换抗病毒药物。 AI在图像处理任务中已展现出潜力，并已深度融入多种临床实践。AI、广域成像捕获系统和远程医疗的技术融合在CMVR的自动筛查方面显示出潜在的应用前景。然而，AI技术的适用人群、伦理规范和使用协议仍有待标准化。 根据以上形成的诊断争议、筛查争议、治疗争议、特殊人群的管理争议及未来方向与新兴争议的共识声明内容和投票结果见 表2。 三、投票结果与讨论 关键的共识声明及相应的投票结果见 表2 。 基于共识的指南对于CMVR的诊疗管理至关重要，可确保治疗的一致性和有效性、改善患者结局并促进相关研究和临床试验的开展。尽管全球临床环境和医疗资源可及性存在差异，我们的共识基于对现有临床证据的全面评估以及国际专家小组所有成员的印证性洞见，为CMVR的管理原则提供了坚实的框架( 图7 )。国际专家小组一致认为CMVR主要通过在患者因免疫抑制状态而易感的前提下进行眼底检查来诊断。当需要将其临床特征与其他感染性视网膜炎区分时，可进行CMV DNA的PCR检测以确认诊断。略少于2/3的国际专家小组成员同意，FA、OCT和OCTA对CMVR没有额外的诊断和监测价值。该内容强调了这些辅助检查在CMVR中的作用和意义。当视网膜微出血持续存在时，FA可用于鉴别HIV相关的血管病变，并评估视网膜缺血的程度，以明确激光光凝治疗的必要性。口服缬更昔洛韦是首选的一线治疗，在诱导期必要时可进行玻璃体内注射更昔洛韦，以快速控制已累及或邻近后极部的视网膜炎。当临床高度怀疑CMVR，特别是累及视网膜1区的患者，应考虑全身性抗CMV治疗并辅以玻璃体内注射。在疾病保持静止且免疫重建(HIV感染患者CD4＋T细胞计数回升并已开始HAART)6个月后，可以考虑停止维持治疗。 CMVR的管理仍存在许多未解决的争议性问题，包括需要在眼部与全身疾病之间进行利弊权衡、有限的临床试验数据以及治疗重症合并症患者的困难(对抗病毒治疗耐受性极差)。虽然HAART显著降低了AIDS患者中CMVR的发病率，但部分患者会出现视网膜炎的反向加重。HAART启动的时机仍存争议，即是否应在活动性CMVR患者中推迟启动以预防免疫恢复性葡萄膜炎。然而，这种推迟可能使HIV感染患者无法及时接受ART，并增加因其他机会性感染(如肺孢子菌和结核病)而死亡的风险。虽然CD4＋计数是HIV感染患者免疫重建的一个公认指标，但对于非HIV感染患者，目前尚无可以指示停止维持治疗的标准化阈值标准。同样，对于低CD4＋计数的HIV感染患者进行常规CMVR筛查已有共识，但需要为非HIV感染患者建立基于风险分层的CMVR筛查指南。未来整合AI有望在不增加经济负担的前提下提高CMVR筛查的覆盖率。 由于缺乏大样本临床试验和长期使用数据，超过21%的国际专家小组成员对使用新型抗病毒药物(如莱特莫韦和马立巴韦)投了中立票。尽管对于一线抗病毒疗法耐药的CMVR患者可使用替代药物，但对于这些患者必须监测包括肾毒性在内的一系列副作用。通过PCR和/或基因分型进行耐药性检测的作用尚未标准化，需要更多的临床数据来确定耐药病例中控制CMVR的最佳疗法，以确保安全性和长期有效性。 妊娠期CMVR的管理具有挑战性，因为抗CMV药物具有潜在的致畸性，而若不治疗则存在母亲失明和先天性CMV传播的风险。超过20%的国际专家小组成员对在妊娠的前3个月期间使用口服缬更昔洛韦投了中立票。动物研究已证明更昔洛韦/缬更昔洛韦具有胚胎毒性。将治疗推迟至妊娠晚期可降低致畸风险，但可能导致母亲视网膜发生不可逆的损伤。对于威胁视力的视网膜炎，可考虑在妊娠早期进行玻璃体内更昔洛韦注射，但其对胚胎的长期副作用尚不清楚。超声成像和羊膜腔穿刺术行CMV PCR检测可用于胎儿的病毒监测。先天性CMVR很罕见，关于婴幼儿的抗病毒药物最佳剂量、安全性和长期结局的数据非常缺乏。因此，未来关于这些罕见但疑难的疾病场景中CMVR管理的共识仍需进行临床数据和解读方面的协作。 对于实体器官移植或造血干细胞移植的受者，需要进一步确立风险分层方法，以确定预防性治疗与抢先治疗的适应证，这需要进行定期的眼科筛查和CMV病毒血症检测，同时避免使用预防性抗病毒药物带来的副作用。 本共识存在若干局限性。由于临床数据的缺乏，若干领域的推荐意见，包括非HIV免疫抑制人群的最佳筛查间隔，是基于专家意见而非高质量的随机对照试验。较新的CMVR治疗药物，包括莱特莫韦、马立巴韦和CMV特异性免疫疗法均缺乏长期安全性和有效性数据，限制了其在临床的快速应用。妊娠期CMVR治疗和针对儿童的药物剂量因样本量较小或仅为病例报告而证据级受限，降低了这些指南的普适性。大部分CMVR管理的数据和经验主要反映了三级医疗中心的观点，可能限制了在资源匮乏地区或农村地区的适用性。由于存在高质量成像、标准化操作和监管的限制，将AI等新兴技术整合用于筛查仍然受限。尽管如此，AI的快速发展将成为加强资源有限地区CMVR管理最重要的实施手段之一。缬更昔洛韦仿制药的普及也将降低价格，改善全球范围内CMVR治疗的可及性。 当前的抗CMV疗法是病毒抑制性的，并且由于毒性、CMV基因型耐药性和需要频繁给药而存在显著局限性。研发管线中的下一代抗病毒药物具有新的作用机制(例如，靶向病毒终止酶复合体)，对更昔洛韦耐药毒株有效，且具有更好的安全性。对具有高生物利用度的口服制剂的研究可能减少有创性玻璃体内注射的使用。需要针对移植后免疫抑制患者设计筛查和预防方案的标准化方案并开展临床试验，以确定预防CMVR和发生严重视力损害并发症的最佳策略。未来靶向生物制剂(例如，抗肿瘤坏死因子-α、抗IL-6等药物)将可用于治疗严重的IRU，以减少皮质类固醇类药物的应用。 四、结论 随着新的诊断技术、抗病毒治疗和预防策略的出现，CMVR的诊治策略在不断演变。许多争议仍未解决，凸显了持续研究、专家间共识建设以及个体化患者护理方法的必要性。随着HIV/AIDS流行态势的演变及免疫抑制患者群体的持续扩大，CMVR的感染人群特征已发生相应转变，解决这些争议对于实现最佳的治疗结局变得愈加重要。