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摘要：疟疾疫苗的研究历经多年取得了一定成果，RTS,S/AS01 和 R21/Matrix-M 先后获得 WHO 认可 。然而，受气候、政治、耐药性等因素影响，疟疾防控形势依旧严峻，疫苗研发和应用仍面临诸多挑战 。本文对近期疟疾疫苗的临床研究进展进行了综述，介绍了多种疫苗的特点、优势与不足，并探讨了未来研究方向，旨在为疟疾疫苗的进一步发展提供参考 。一、疟疾现状与疫苗研发的紧迫性疟疾是一种严重危害人类健康的传染病，近年来在流行国家的发病数量持续上升，2023 年全球 85 个地区估计有 2.63 亿病例 。部分地区，如中东，疟疾疫情出现显著反弹，一些原本无本地传播的国家也爆发了新疫情 。疟疾传播广泛，2022 年导致 60 多万人死亡 。这背后的主要原因包括气候变化、地缘政治不稳定以及寄生虫的耐药性和病媒对杀虫剂的抗性 。气候变化使气温和湿度上升，为蚊子滋生创造了更多机会，扩大了疟疾传播范围；地缘政治不稳定阻碍了公共卫生措施的实施，影响疫苗接种和病媒控制；寄生虫和蚊子的耐药性则削弱了现有治疗和预防手段的效果 。在这样的背景下，研发和推广有效的疟疾疫苗成为全球抗击疟疾的关键举措 。二、现有主要疟疾疫苗介绍RTS,S/AS01 疫苗：RTS,S/AS01 疫苗（Mosquirix）是全球首款获得 WHO 认可的疟疾疫苗 。它于 1987 年由葛兰素史克公司和沃尔特・里德陆军研究所联合研发，以恶性疟原虫环子孢子蛋白（CSP）的片段与乙肝表面抗原（HBsAg）融合为基础，搭配 AS01 佐剂，旨在预防疟疾感染的早期红细胞前期阶段 。三期临床试验显示，该疫苗在 5 - 17 个月大儿童中，可使疟疾临床发病率降低 36%；在 6 - 12 周龄婴儿中，降低 25.9% 。不过，其疗效未达 WHO 预期的 90%，且需在 14 个月内接种 4 剂，在疟疾流行地区，这对疫苗接种的依从性是个巨大挑战 。R21/Matrix-M 疫苗：2023 年，R21/Matrix-M 疫苗获得 WHO 批准使用和分发 。这款疫苗同样使用恶性疟原虫 CSP 片段与 HBsAg 结合，但 CSP 与 HBsAg 的比例是 RTS,S/AS01 的 5 倍，并采用了诺瓦瓦克斯公司研发的 Matrix-M 佐剂 。在非洲进行的三期临床试验表明，在季节性传播地区，该疫苗 18 个月内可将疟疾发病率降低 75%；在全年有疟疾传播的地区，12 个月内降低 68% 。R21/Matrix-M 疫苗生产成本较低，可大规模生产，安全性也较好 。但它也需要在 14 个月内接种 3 剂及 1 剂加强针，这可能影响高风险社区的疫苗全面覆盖，其长期安全性和对疾病负担的影响还需在四期监测中进一步确认 。目前，这两款疫苗尚未进行头对头比较，且初期研究差异较大，难以直接对比 。三、其他疟疾疫苗的研究进展全孢子体疫苗：全孢子体疫苗，如经辐射或化学减毒的 PfSPZ 疫苗以及基因工程减毒的 GA2 疫苗，在临床试验中展现出一定潜力 。其中，GA2 疫苗在早期试验中表现出色，单剂接种后 6 周内有效率达 90%，按疗程接种 3 剂后 3 周内有效率达 89% 。全孢子体疫苗的优势在于能诱导针对其他红细胞前期抗原的免疫反应，对异源恶性疟原虫菌株有保护作用，这可能克服 RTS,S/AS01 和 R21/Matrix-M 疫苗的局限性 。然而，这类疫苗需要液氮储存，给运输和储存带来了很大困难 。以血液阶段抗原为靶点的疫苗：疟原虫生命周期的血液阶段也是疫苗研发的重要靶点，旨在降低疾病严重程度和清除逃过前期免疫的残留寄生虫 。例如，针对网织红细胞结合蛋白同源物 5（RH5）的 RH5.1/Matrix-M 疫苗，已完成一期临床试验，显示出可接受的安全性和反应原性 。在布基纳法索进行的二期 b 试验中，该疫苗在 5 - 17 个月大儿童中，6 个月内有效率达 55%，这是血液阶段疫苗首次在疟疾传播现场研究中显示出疗效 。此外，还有针对裂殖子相关抗原（如 AMA-1、MSP1,2,3）的疫苗，但现场试验结果不理想，阻碍了这类疫苗的进一步研究 。传播阻断疫苗及其他创新疫苗：传播阻断疫苗针对疟原虫在人和蚊子体内的有性阶段，可阻止疟原虫进入蚊子唾液腺，从而中断传播，与针对肝脏阶段和血液阶段的疫苗联合使用，有望增强疟疾根除效果 。近年来，随着新冠 mRNA 疫苗的成功研发，mRNA 技术在疟疾疫苗领域也备受关注，一些针对 CSP 和其他抗原的 mRNA 疫苗已进入早期试验阶段 。另外，还有工程化单克隆抗体（如 CIS43LS）、针对孕期疟疾的 PAMVAC 和 PRIMVAC 疫苗等创新型疫苗也在研究中，部分已显示出可接受的安全性和免疫原性 。（原文 Fig. 1，展示疟疾疫苗在寄生虫生命周期不同阶段的靶点，帮助读者理解各类疫苗的作用机制）四、疟疾疫苗研究面临的挑战与未来方向尽管疟疾疫苗研究取得了不少进展，但仍面临诸多挑战 。不同类型的疫苗在非流行地区人群中的疗效普遍高于流行地区，这可能与寄生虫多态性以及流行地区人群体内存在免疫抑制性调节 T 细胞有关 。此外，目前的疫苗大多需要多次接种，接种程序复杂，影响了疫苗的全面覆盖 。未来，疟疾疫苗的研究应注重提高疫苗保护的持久性，简化免疫接种程序 。在抗原选择上，不应仅仅扩大范围，而要更注重靶向多个保守的 B/T 细胞表位，避开高度可变和多态的免疫显性区域，以增强疫苗的特异性 。同时，要加强对 T 效应细胞和中枢记忆 T 细胞免疫的研究，完善短期和长期保护性免疫的相关指标 。鉴于恶性疟原虫和间日疟原虫存在一些保守抗原，开发跨物种疫苗也是未来的一个重要研究方向 。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

点击蓝字 关注我们编者按2025年4月2日，我国著名血液病学和造血干细胞移植专家、中国工程院院士陆道培溘然长逝，享年93岁。北京大学人民医院血液科主任、北京大学血液病研究所所长黄晓军院士作为学生，在其离世后第一时间追忆恩师音容，缅怀师道深情，字里行间满含不舍与敬仰。谨此刊发，以寄哀思。2025年4月2号下午4点58分，北大人民医院病房，陆道培院士溘然长逝。尽管春节前去探望他时，就知道老爷子情况相当不好，有了一段时间的思想准备，但在最后这个时间，陪在他身边的我仍然万般不舍，悲痛难忍，潸然泪下。从此以后，我再也无法走进他的病房，在他的床前静静坐一会，再也不能查看他的病情报告，再也不能为他做诊断意见。世间再无陆老师，我再也不能听他叫我一声“晓军”。我们的陆老师，真的就永远的离开了我们，离开了他终生为之热爱、为之奋斗的“人民”血液事业。陆老师是北京大学血液病研究所的创始人，是中国造血干细胞移植的奠基人与不断推动者。他严谨治学、大胆创新、艰苦奋斗的精神，不仅仅成为了北大血研所的精神传承，也深深影响着我的学术生涯。初识陆先生是1987年，那年我考入北大血研所，陆老师是血研所所长。血研所人人都佩服他。1964年他完成了亚洲第一例、世界第四例异体同基因骨髓移植，1981年，他又成功进行了我国第一例异基因骨髓移植。在晚辈医生的心里，陆老师是传说中的学术之神，我们只能高山仰止，景行行止。1988年新年刚过，天还有些冷，有一天随陆老师查房完，他把我叫进他的办公室，他是一个矫健敏捷的人，我记得那一天他双目炯炯看着我，问我：“晓军，你对白血病、对血液病研究是不是真的热爱，真的有兴趣？”我回答他：“我考北大读研就是为了有一天可以攻克白血病。”他听了非常高兴说：“你如果真热爱，就应该继续攻读博士，那就做我的学生吧。”就这样，我从此师从陆道陪先生，踏上了我一生热爱的血液内科临床研究之路。陆老师常说如果把看病当作职业，只能做普通的医生，只有热爱，热爱患者、热爱看病，才能做好医生。所以，“以患者为中心”对于陆老师来说绝非一句口号，而是热爱之下的拳拳之心。90年代初，我们血研所开始做细胞的淘洗去T移植，那个时候科研条件还比较简单，实验室就在病房里头，采集了骨髓然后再分血，再淘洗，我做值班医生，常常要等到夜里的十一点十二点实验才出结果。有时候等着等着，陆老师就突然来病房了，原来他根本没有下班回家，一直就在办公室等着实验结果。当时的夜班医生都记得，办公室的电话如果在夜间铃声大作，接听起来，大部分都是陆老师打过来的电话，询问病人的血象有没有起来，有没有发烧。如果有病人突然夜间危急的情况，陆老师收到消息后就会立刻从家里赶到医院。陆老师曾开玩笑说，病魔没有双休日，所以他也没有休息日，周末他都还要去病房看看病人。以至于我、晓辉、开彦等等他的学生在未来的医生成长之路上，都自然而然受到老师的影响，至今我的电话夜间也不敢关机。多年以后，我负责血研所工作后，我开展了周六的门诊，并使之制度化；我们的主任医师、主治医师也效仿他，如果周末没有出差，都会进病房看看病人。陆老师过88岁生日那天，我和他其他的学生去给他贺寿。他问我，血研所现在有什么变化，我回答他说，变化表面很大，实际上不变的是老师的艰苦奋斗的传统。血研所层流病房一直在增加，病房也一直在扩大，其实医院的条件也是有限，但只要给我地方我就要，没有条件就创造条件来发展。老爷子的晚年视力大不如从前，那天听了很欣慰，眼睛立刻有了光。他说：“我一生所系就是北大血研所，一心所系还是白血病、还是患者，如果还有来生，我还要做医生。”认识陆老师的人，都知道陆老师精力充沛，思维敏捷，融会贯通。他临床强，实验做得好，几乎是全能型医生。在我初为医生的时候，陆老师的敢为人先的思维着实令人吃惊。我们科的患者最常见的并发症是巨细胞病毒感染，90年代初期，抗病毒的药物种类比较少，没有阿昔洛韦，更没有更昔洛韦，在实验室的实验中，陆老师发现大蒜素有强抗病毒的能力，他就发动全科室的人去买大蒜，买回来他和学生们一起剥大蒜皮，然后在医院里自己做成制剂给病人用；那时，砷剂治疗急性早粒白细胞病的机制已经很明确，但是没有口服药物。陆老师就自己去找雄黄，自己动手研发，还是在医院自己制成口服砷剂，并将口服砷剂的药理、临床效果发表在Blood上，口服砷剂在很大的程度上给患者带去治疗的便利和有效性。陆老师只要发现一个方法、一个实验失败了，他就立刻掉头去尝试新的方法、新的实验。从1988年开始，我一直跟随在陆老师的身边，做他的学生、做他的助手，从他身上，我逐步体会到，创新并不是一个成果，所有最新的成果如果不是被时间塑造成经典，就是被时间定格为历史的过程；真正的创新更应该是新的思维方式的开拓，在我看来，陆老师在整个血液内科学领域，他就是一个崭新的思维方式的缔造者。患者的健康是他的心出发的地方，以此出发，可获万千创新。陆老师是极具个人人格魅力的一位老师，在人群里总是神采奕奕，儒雅雍容，有林下之风。早年他从中南同济医学院毕业时各门德文版的专业课都很优秀，我也跟随他参加很多的国际学术会议时，深知他的英文水准也非常高。前些年有一次，我去他家里看望他，他告诉我每个礼拜还是要出门诊，还是要去医院看看病人。但是眼睛越发不行了，看书查个字典都要用放大镜。我就问老师现在还看什么书呢，他说内科发展太快，不看最新的专科的书哪里跟得上。然后让我看看他做的读书笔记，俊秀的英文写满了笔记本的一页又一页，我深受震撼，这使我又想起刚刚做他的研究生的那几年，他常常耳提面命，告诉我只要你还有呼吸，你就应该学习，因为你不学习，你就不能帮助病人，你不能帮助病人，你还做什么医生。陆老师的一生都在救治患者的路上，一生也没有停止学习的步伐。陆老师是一个自我要求很高的人，他对学生也比较严格。但内心深处却是温情满满。刚工作那几年，一是收入有限，二是也没有足够时间去打理衣着，可能我每天都穿得灰头土脸而不自知。有一天，陆老师神情严肃，让我去他办公室一趟，我以为我前一天做的实验可能细节没有到位，又要挨老师批评了。忐忐忑忑来到他的办公室，他却变戏法一样拿出一套精细面料的灰色条纹西装来，跟我说：“当医生也要穿得有样子，这套衣服我送给你，你穿起来我看看。”这套衣服我保存了好多年，长大成年以后（结婚前），就没有人给我买过衣服，每次看到它，我就看到那一天阳光里的老师，满意的看着他的孩子，笑起来的眼角全是慈爱的皱纹。写到这里，我不禁泪下，朱自清的《背影》里，父亲为儿子买的是橘子，我的老师为他的孩子买的是我人生第一套西装。父爱无言，却静水流深。1998年，我正在美国学习期间，那一年陆老师去美国参加ASH的学术年会，他特地约上我一起吃个饭。我见了他十分欢喜，他跟我说：“晓军，我知道你在美国这个实验室干得不错，实验室主任很欣赏你，还让一个韩国人做你的助手，你还帮实验室申请到一笔试验经费。”我很惊讶，老师将我在美国的学习情况了解得清清楚楚，然后，陆老师跟我说：“我已经老了，血研所需要年轻人，你应该尽快回来人民医院，医院需要你，国家也需要人才。”实际上，老师的话正合我心。在美国一年的学习交流，固然是开拓眼界，对个人科研有着很大的帮助，但那毕竟不是在自己的祖国，我即使有天大的发展，跟中国的血液学科发展有什么直接关系呢？所以，陆老师的话更加鼓励了我，坚定了我归国之心。几个月以后，我就婉拒了美国实验室主任的盛情挽留，回到了北京，马上向陆老师报到，他见我第一句话就是：“欢迎回家！”2023年8月8号，陆老师因为突发左肢体活动障碍住进了人民医院，当天我去病房帮他张罗，他跟我说，晓军你别走来走去，陪我来说说话。我就站到他床边，问他想跟我说什么。他说：“也没什么，你就在我跟前，我就很好。”那一瞬间，我真切的知道，从来就没有衰弱过的老爷子，真的是老了。再后来，老爷子进了重症监护室，失去了意识，他再无法跟我说话，我还是常常去他的病床前，默默的待一会。今天，陆道培先生离开了我们，他对我国的血液科学、骨髓移植事业作出的杰出贡献将载入史册。他的崇高品德为后人树立了榜样，他的音容笑貌永远留在我们心中。云山苍苍，江水泱泱。先生之风，山高水长。我将永远缅怀我的恩师陆道培先生。                         黄晓军 于北京2025年4月2日声明：本文由“肿瘤界”整理与汇编，欢迎分享转载，如需使用本文内容，请务必注明出处。来源：北京大学人民医院官微编辑：lagertha审核：南星