Betamethasone

以下文章来源于启示与生活，作者陈玲玲等 中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会 ［通信作者］顾军，E-mail：gujun79＠163.com；施辛，E-mail：shx9＠163.com ［摘要］阿达木单抗作为一种抗肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的拮抗剂，在已经获批的适应证内显示出卓越的疗效和安全性。适应证以外，阿达木单抗在多种非银屑病炎症性皮肤病，如化脓性汗腺炎、坏疽性脓皮病、Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症（SJS/TEN）、麻风反应、白塞病、Sweet综合征、急性泛发性发疹性脓疱病（AGEP）、SAPHO综合征、结节病、环状肉芽肿、慢性荨麻疹等疾病中均显示出治疗潜力。鉴于阿达木单抗在化脓性汗腺炎、坏疽性脓皮病、SJS/TEN中的治疗经验相对成熟，本专家共识旨在综合最新的研究成果和专家意见，提供关于阿达木单抗治疗以上3种疾病的使用指导原则。 ［关键词］阿达木单抗；治疗；非银屑病炎症性皮肤病；化脓性汗腺炎；坏疽性脓皮病；Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症；专家共识 阿达木单抗是针对肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的全人源单抗（IgG1），在皮肤科领域用于治疗斑块状银屑病和关节病型银屑病获得良好效果。近年来，其在非银屑病炎症性皮肤病领域的应用逐渐增加，涉及的病种包括：化脓性汗腺炎、坏疽性脓皮病、白塞病、Sweet综合征、SAPHO综合征、急性泛发性发疹性脓疱病（AGEP）、Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症（SJS/TEN）、麻风反应；也有应用于结节病、环状肉芽肿、慢性荨麻疹的少数报告。其中，阿达木单抗治疗成人中重度化脓性汗腺炎已经获得美国FDA和欧盟批准［1-2］，并列入欧洲S1级治疗化脓性汗腺炎指南［3］；治疗坏疽性脓皮病在日本已纳入适应证［4］范围。包含阿达木单抗在内的TNF-α拮抗剂有较高等级的研究支持其对SJS/TEN有效，并且被列入统编教材［5］。为进一步规范阿达木单抗在非银屑病炎症性皮肤病治疗中的临床应用，专家组基于其上市前后临床研究数据、国内外治疗指南及真实世界研究数据，同时结合我国专家临床诊疗应用经验，经过文献检索、筛选、评价，明确本共识拟阐明的临床问题和相关推荐意见后，通过专家组讨论、修改，按照赞成/反对程度进行投票，最终形成阿达木单抗治疗化脓性汗腺炎、坏疽性脓皮病、SJS/TEN的专家共识，旨在为合理规范应用阿达木单抗提供依据及指导。 本共识采用Delphi程序进行制定，通过对文献的检索、筛选、评价，讨论确定本共识需阐明的问题。协作组全体专家进行投票并由第三方计票。投票等级分为：a完全赞成（必不可少）；b部分赞成，但有一定保留；c赞成，但有较大保留；d不赞成，但有一定保留；e完全不赞成。本共识意见中的推荐等级根据投票结果分为A级指标（强烈推荐），即a得票数为80％及以上；B级指标（推荐），a和b得票数相加为80％及以上；C级指标（建议），即a、b和c得票数相加为80％及以上；未达C级指标则删去。最终由专家审阅定稿形成本共识意见。根据证据级别高低及专家投票结果，本共识将推荐等级分为“强烈推荐”“推荐”和“建议”3个等级。 1 TNF-α效应机制 TNF-α是多种细胞分泌的促炎细胞因子，在炎症、细胞凋亡和免疫系统发育中有重要作用。TNF-α有跨膜型（tmTNF-α）和分泌型/游离型（sTNF-α）两种活性形式，tmTNF-α效价是sTNF-α的约1000倍［6］。TNF-α作用于细胞膜表面两种受体：TNFR1和TNFR2［7］。TNFR1存在于几乎所有细胞膜上，TNFR2仅存在于髓系细胞、B细胞和T细胞（尤其调节性T细胞）。sTNF-α和tmTNF-α均可激活TNFR1。当TNF-α与TNFR1结合时，TNFR1中死亡结构域（death domain，DD）发生构型变化，招募肿瘤坏死因子受体相关死亡结构域蛋白（TNFR1-associated DD，TRADD）、受体相互作用蛋白激酶1（receptor interacting protein kinase1，RIPK1）等，形成不同的复合体（包括复合体Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb、Ⅱc），激活不同的下游通路［8］。复合体Ⅰ激活核因子-κB（nuclear factor -κB，NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路，导致炎症反应、组织退化变性、细胞增殖、细胞存活、细胞免疫防御等。复合物Ⅱa和Ⅱb活化含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-8（cysteinyl aspartate specific proteinase-8，caspase-8），诱导细胞凋亡。复合体Ⅱc通过激活混合谱系激酶（mixed lineage kinases，MLK）诱导炎症反应和细胞坏死。TNFR1的激活最终通过凋亡调节细胞的存活和死亡，细胞凋亡后释放的大量细胞因子可间接促进炎症的发展进程。TNFR2无死亡结构域，不能直接诱导程序性细胞死亡。tmTNF-α激活TNFR2后，可通过肿瘤坏死因子受体相关因子（TNF receptor associated factor，TRAF）结构域招募TRAF1和TRAF2，激活NF-κB、MAPK、AKT等信号通路发挥相应生物学作用［9-10］。TNFR1、2均可触发NF-κB，与细胞存活、炎症因子产生相关基因的转录激活，这两种途径之间的平衡取决于多因素，如细胞类型、细胞激活状态、细胞内或细胞外微环境、配体分子的募集、细胞凋亡蛋白抑制剂（cellular inhibitor of apoptosis protein，cIAP）的浓度或NF-κB的表达水平［11］。 TNF-α可提高中性粒细胞的吞噬能力，增加过氧化物阴离子产生［12］。TNF-α还可提高中性粒细胞合成血小板活化因子（platelet-activating factor，PAF）的作用并刺激它们释放花生四烯酸（arachidonic acid，AA），从而增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）功能，刺激细胞脱颗粒核分泌髓过氧化物酶。TNF-α预先与内皮细胞培养可使其增加主要组织相容性复合体Ⅰ（major histo-compatibility complex Ⅰ，MHCⅠ）类抗原、细胞间黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）的表达，白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony stimula-ting factor，GM-CSF）和IL-8的分泌［13］，并促进中性粒细胞黏附到内皮细胞上，从而刺激机体局部炎症反应［14］。 2阿达木单抗作用机制及药代动力学 阿达木单抗是重组人免疫球蛋白G1（IgG1）单克隆抗体，具有源自人类的重链和轻链可变区及人IgG1：κ恒定区，由1330个氨基酸组成，分子量约为148000 Da。阿达木单抗可与tmTNF-α和sTNF-α结合形成稳定络合物，阻断TNF-α与受体结合发挥作用；可导致表达TNF-α的细胞裂解，诱导T细胞和单核细胞凋亡；通过ADCC和补体依赖性细胞毒性（CDC）作用直接杀伤炎症细胞［15］。TNF-α拮抗剂引起中性粒细胞减少的可能机制包括：①TNF-α拮抗剂产生骨髓抑制作用，骨髓发育不良导致粒细胞生成减少；②诱导中性粒细胞抗体来消耗外周的中性粒细胞；③抑制中性粒细胞向血管内迁移、聚集［16］。 每2周皮下注射20、40和80mg阿达木单抗后，阿达木单抗在稳态时的平均血清谷浓度与剂量成近似比例增加，平均终末半衰期（终末半衰期是血药浓度达到分布平衡后下降50％所需时间）约为2周，不同研究的半衰期从10～20d不等。阿达木单抗单次皮下注射40mg后的平均绝对生物利用度为64％。健康受试者单次皮下注射阿达木单抗40mg后，达到最大浓度的平均时间为5.5d［（131±56）h］，最大血清浓度为（4.7±1.6）mcg/mL。阿达木单抗的全身清除率约为12mL/h。 3阿达木单抗在非银屑病炎症性皮肤病的应用 3.1化脓性汗腺炎（hidradenitis suppurativa，HS） 化脓性汗腺炎又称反向性痤疮，是一种慢性、复发性、毛囊炎症性皮肤病，常在青春期后大汗腺区域如腋窝、肛门生殖器区及乳房下出现反复发作的炎性结节和无菌性脓肿，继发引起窦道和增生性瘢痕，有多种并发症，治疗困难。传统手术或激光治疗局部复发病变；泛发中重度化脓性汗腺炎需药物治疗或联合根治性手术。药物治疗包括抗生素（克林霉素＋利福平/四环素）、阿维A和生物制剂（阿达木单抗、英夫利昔单抗）。阿达木单抗被FDA及欧盟批准用于治疗成人中重度化脓性汗腺炎。欧洲S1级治疗化脓性汗腺炎指南（2015年）中指出，阿达木单抗可治疗中重度化脓性汗腺炎［3］。2024年德国皮肤病学会制定的治疗化脓性汗腺炎的S2k指南推荐按照标准剂量治疗12岁以上的中重度化脓性汗腺炎患者［17］。成人患者推荐初始剂量为160mg皮下注射（1～2d内给药），2周后（第15天）再给药80mg。首剂注射4周后（第29天）开始每周给药40mg或每2周给药80mg。对于30kg＜体重＜60kg的12岁以上青少年，推荐初始剂量为80mg，1周后（第8天）开始每周给药40mg。第12周后评估，如患者无改善，需考虑是否继续使用阿达木单抗治疗。 2012年一项关于阿达木单抗治疗化脓性汗腺炎的疗效及安全性评估的随机对照试验，纳入154例中重度化脓性汗腺炎成人患者，按照1∶1∶1随机分配至阿达木单抗（每周给药40mg，即首剂160mg，2周后80mg，再2周后每周给药40mg）组、阿达木单抗（每2周给药40mg，即首剂80mg，1周后每2周给药40mg）组及安慰剂组。第16周时，临床应答率阿达木单抗（每周给药40mg）组＞阿达木单抗（每2周给药40mg）组＞安慰剂组［18］。两项三期临床试验（PIONEERⅠ和Ⅱ）共纳入633例患者，结果显示经阿达木单抗治疗（每周给药40mg，即首剂160mg，2周后80mg，再2周后每周给药40mg）的患者，在第12周时临床应答率明显高于安慰剂组：PIONEERⅠ为41.8％ vs. 26.0％（P＝0.003），PIONEERⅡ为58.9％ vs. 27.6％（P＜0.001），严重不良事件发生率两组相当［19］。以上3项关于阿达木单抗治疗化脓性汗腺炎的随机对照试验显示，阿达木单抗每2周给药40mg和每周给药40mg的总体安全性基本相当［20］。日本一项长达52周的多中心、前瞻性、观察性研究纳入83例化脓性汗腺炎患者，结果表明，阿达木单抗对化脓性汗腺炎患者的长期治疗具有良好的耐受性和有效性［21］。 临床中化脓性汗腺炎可联合外科手术治疗，阿达木单抗可用于围手术期为外科手术创造条件。欧洲S1级治疗化脓性汗腺炎指南中建议两种给药方式，包括①为治疗性外科手术创造条件：第0天阿达木单抗160mg，1周后可以为80mg；②长期治疗：阿达木单抗40mg，1次/周［3］。 投票结果：强烈推荐。 治疗方案：阿达木单抗治疗成人化脓性汗腺炎推荐初始剂量160mg皮下注射（1～2d内给药），2周后（第15天）再给药80mg。首剂注射4周后（第29天）开始每周给药40mg或每2周给药80mg。30kg＜体重＜60kg的12岁以上青少年化脓性汗腺炎，推荐初始剂量80mg，1周后（第8天）开始每周给药40mg。第12周后评估疗效，如患者无改善，需考虑更换治疗方案。如何维持阿达木单抗治疗，目前多参考银屑病治疗方案，但不宜过早减量到每2周给药40mg。 化脓性汗腺炎病程慢性，极易复发。一项多中心回顾研究表明，阿达木单抗治疗的化脓性汗腺炎患者病情复发的相关危险因素为年龄、治疗延迟、HurleyⅢ级（Ⅰ级：单个或多个结节、脓肿，无窦道或瘢痕形成；Ⅱ级：单个或多个广泛散在的复发性结节、脓肿，伴窦道或瘢痕形成；Ⅲ级：整个受累区域弥漫分布多发、相互穿通的窦道和脓肿）和较高的IHS4（国际化脓性汗腺炎严重程度评分系统。IHS4（分值）＝（结节数×1）＋（脓肿数×2）＋［引流隧道数（瘘管/窦道）×4］。3分及以下为轻度，4～10分为中度，11分及以上为重度［22］。年龄越大、治疗时机越晚、Hurley分级为Ⅲ级、IHS4评分越高的患者复发率明显升高。治疗时可根据患者的复发危险因素评估对患者进行个性化管理以预防复发。 需要强调指出，化脓性汗腺炎涉及的病理生理机制极为复杂，可能需要阿达木单抗和其他药物的联合使用。目前，阿达木单抗和其他药物联合使用治疗化脓性汗腺炎经验极其有限，尚不能做出推荐。 3.2坏疽性脓皮病（pyoderma gangrenosa，PG） 坏疽性脓皮病是罕见的以疼痛性皮肤溃疡为特征的慢性炎症性皮肤病，常合并系统性疾病，实验室和组织学差异较大，诊断需临床及病理相结合，目前尚无明确的治疗指南或共识。系统使用糖皮质激素或环孢素为一线治疗，此外也可使用沙利度胺、他克莫司、氨苯砜和硫唑嘌呤等免疫抑制剂或外用糖皮质激素、他克莫司等，TNF-α拮抗剂包括阿达木单抗和英夫利昔单抗有成功治疗坏疽性脓皮病的报告。阿达木单抗目前已在日本获批用于难治性坏疽性脓皮病的治疗，2023年日本皮肤病学会发布的坏疽性脓皮病临床实践指南中的治疗推荐等级为A级［4］。 日本一项单臂、多中心的3期开放标签研究纳入22例活动性坏疽性脓皮病患者，给予阿达木单抗治疗（第0周160mg，第2周80mg，第4周开始每周给药40mg），12例患者（54.5％）治疗26周时达到坏疽性脓皮病面积减少100（PGAR 100，即完全皮肤再上皮化）［23］。9例患者医师整体评估（PGA）评分为1～3分，继续进入26周延长治疗，予阿达木单抗每周给药40mg，其中6例患者（66.7％）治疗52周时达PGAR100，仅1例患者延长治疗期间坏疽性脓皮病恶化（具体原因不详），表明阿达木单抗治疗坏疽性脓皮病的长期疗效尚佳［24］。Hinterberger等［25］报道1例顽固性坏疽性脓皮病患者，系统甲泼尼龙1.5～2mg/（kg·d）联合多种免疫抑制剂控制欠佳，改用阿达木单抗（第0周80mg，第1周40mg，随后每2周给药40mg）治疗64周皮损逐渐愈合，随后以每4周阿达木单抗40mg维持治疗，未出现复发及不良反应。Seishima等［26］报道1例合并肾衰竭和结节病的坏疽性脓皮病患者，长期血液透析、口服泼尼松5～10mg/d治疗合并症，阿达木单抗（第0周160mg，第2周80mg，第4周开始每周给药40mg）治疗2周疼痛明显缓解，12周溃疡面完全再上皮化，随后停用阿达木单抗，随访6个月溃疡无复发。Campanati等［27］报道1例合并克罗恩病的坏疽性脓皮病患者，系统糖皮质激素（二丙酸倍他米松6mg/d治疗2周）联合硫唑嘌呤（200mg/d）有效，但减药后皮损迅速复发，改单用阿达木单抗（第0周160mg，第1周80mg，随后每2周给药40mg），首次注射后皮疹及胃肠道症状均快速改善，治疗12周皮损完全愈合，随后继续使用阿达木单抗控制克罗恩病，皮疹无反复。臧箫等［28］报道1例合并高血压、糖尿病、双侧股骨头坏死等多种基础疾病的难治性坏疽性脓皮病患者，存在系统糖皮质激素治疗禁忌，雷公藤联合沙利度胺无法控制，使用阿达木单抗（首剂80mg，1周后40mg，后每2周给药40mg），首次注射5周后溃疡愈合，继续阿达木单抗维持治疗，随访半年未复发。 投票结果：强烈推荐。 治疗方案：阿达木单抗治疗坏疽性脓皮病推荐初始剂量为160mg皮下注射，2周后（第15天）再给药80mg，首剂注射后4周开始每周给药40mg或每2周给药80mg，治疗时间的长短应根据实际情况调整。阿达木单抗减量不宜过快，建议长期维持治疗以减少复发。对于伴有系统性合并症的患者，也不应忽视其系统症状和基础疾病。 需要强调指出，坏疽性脓皮病涉及的病理生理机制以及基础病背景极为复杂，一方面基础病背景处理很重要，另一方面可能需要阿达木单抗和其他药物的联合使用。目前阿达木单抗和其他药物联合使用治疗坏疽性脓皮病经验极其有限，尚不能做出推荐。 3.3 SJS/TEN SJS/TEN是一种严重的皮肤-黏膜反应，绝大多数由药物引起，以红斑及广泛表皮剥脱为特征，伴一系列系统症状，包括多器官功能衰竭综合征等，有较高死亡风险。至今SJS/TEN治疗方案未达成专家共识，缺乏随机对照研究和循证医学证据。TNF-α广泛存在于SJS/TEN患者的疱液及血清中，在诱导角质形成细胞凋亡过程中发挥重要作用。包括阿达木单抗在内的TNF-α拮抗剂有较高等级的研究支持其对SJS/TEN有效，现已被列入我国长学制皮肤性病学统编教材［5］。 Zhang等［29］分析了27篇TNF-α拮抗剂治疗SJS/TEN的文献，共纳入91例患者，TNF-α拮抗剂作为单一疗法、二线治疗或联合治疗，79例（86.8％）患者反应良好，几乎无不良反应和并发症。Wang等［30］开展的开放、随机、对照、非盲研究，纳入96例SJS/TEN患者，比较依那西普和糖皮质激素的疗效和不良反应，发现依那西普使用组的表皮修复时间显著少于糖皮质激素组，胃肠道出血的发生率也显著低于糖皮质激素组。陆晓君等［31］报道了22例依那西普成功治疗的TEN患者，首次50mg皮下注射，此后每3d1次25mg皮下注射，共6～8次，3d皮损明显控制，2周全部表皮再生，22例患者均完成治疗并痊愈出院，随访6个月未见复发及各种并发症。经晶等［32］报道了17例依那西普成功治疗的SJS患者，首次50mg皮下注射，此后每3d 1次25mg皮下注射，共6次，3d皮损明显控制。Paradisi等［33］报道了10例接受依那西普50mg治疗的SJS/TEN患者，无1例死亡。Kherlopian等［34］纳入8例TEN患者，比较阿达木单抗治疗与其他免疫抑制剂（包括糖皮质激素、IVIG、环孢素）的疗效差异，4例使用阿达木单抗治疗（首剂80mg，48h后根据病情变化评估进一步剂量），3例患者行单次注射，1例患者行3次阿达木单抗注射（入院第0、3、7天分别80mg、40mg、40mg），病情均得到缓解。与4例使用其他免疫抑制剂治疗的患者相比，阿达木单抗显著缩短了住院时间（22.8d vs. 33d）。此外，Gong等［35］的队列研究纳入83例SJS/TEN患者（48例接受甲泼尼龙初始剂量1～1.5mg/（kg·d）单药治疗，35例患者联合阿达木单抗80mg单次注射），与甲泼尼龙单药治疗组相比，联合阿达木单抗可显著缩短患者再上皮化、皮肤和黏膜愈合以及疼痛完全缓解的时间。4篇病例报告中［36-39］，患者在系统糖皮质激素联合IVIG控制不佳的基础上，给予阿达木单抗40mg或80mg，1～2次皮下注射后，病情迅速缓解出院。上述研究结果均支持TNF-α拮抗剂治疗SJS/TEN的有效性。 投票结果：推荐。 治疗方案：阿达木单抗治疗SJS/TEN推荐的治疗方案为40mg（首剂80mg）单剂量注射，48～72h根据病情变化评估是否进一步注射，一般可以注射3～5次，每3d注射1次。阿达木单抗治疗同时需完成适宜的支持和对症治疗，也不拒绝传统治疗。 4阿达木单抗治疗非银屑病性皮肤病的安全性与不良反应管理 4.1阿达木单抗治疗非银屑病性皮肤病 阿达木单抗治疗非银屑病性皮肤病分短期治疗（如SJS/TEN）和长期治疗（如化脓性汗腺炎和坏疽性脓皮病），短期治疗可灵活掌握，长期治疗可参照银屑病。原则上治疗前应除外活动性结核、肝炎病毒感染、活动性感染、肿瘤等。但鉴于重症药疹中的SJS/TEN病情危重，为抢救患者生命，且阿达木单抗治疗SJS/TEN时间较短，故可在筛查结核、肝炎病毒感染、活动性感染、肿瘤的同时及时予以阿达木单抗，不建议长时间等待结果后再用。即使SJS/TEN患者检测出以上禁忌症，考虑到短期使用阿达木单抗不会迅速激活结核、肝炎病毒感染、活动性感染、肿瘤等，除非危及生命，否则建议及时予以SJS/TEN患者阿达木单抗治疗，以抢救生命。 4.1.1结核 阿达木单抗治疗可致潜伏结核感染再激活，使结核感染的风险增加2～8倍，故开始治疗前应常规结核筛查，应详细询问有无结核患者接触史、有无结核病史（发热、咳嗽、盗汗、消瘦等）并完善胸部CT、结核菌素试验等手段筛查，有条件单位建议行T细胞斑点试验（T-spot）或γ-干扰素释放试验筛查。活动性肺结核患者应停止应用阿达木单抗；诊断为潜伏性结核感染或不能排除潜伏性感染者应进行至少1个月的预防性抗结核治疗，再应用阿达木单抗。大多数结核发生于抗TNF-α单抗治疗开始后的6个月内，因此，在这期间应严密监测结核相关的症状体征，并进行相应的实验室检查。国内针对成人患者的共识意见指出，在抗TNF-α单抗治疗期间，建议每8～16周随访胸片及临床表现等以监测结核活动情况。国外的指南推荐每年检测结核菌素试验和/或γ-干扰素释放试验评估结核风险，警惕肺外结核和播散性结核。治疗期间应密切监测结核感染的发生，一旦诊断活动性结核，除非危及生命，否则应酌情考虑是否停用阿达木单抗治疗，并给予规范抗结核治疗。 4.1.2肝炎病毒 阿达木单抗可能会增加慢性乙型肝炎病毒（HBV）携带者体内病毒的激活，在阿达木单抗治疗前需评估是否有HBV感染，对于活动性感染患者禁用阿达木单抗；治疗期间建议至少每6～12个月进行1次肝炎病毒感染评估。对于非活动性感染者，伴有肝功能异常时不建议应用；有需要使用阿达木单抗的HBV携带者，肝功能正常患者应在专科医生协助下决定是否需要抗病毒治疗。整个治疗期间及治疗结束后数月内密切监测患者的临床和实验室指标，以监测活动性HBV感染情况，如患者出现HBV激活，应停止阿达木单抗治疗，并开始有效的抗病毒治疗。 4.1.3活动性感染 阿达木单抗治疗可增加败血症、脓毒症、脑膜炎、腹腔脓肿及机会感染（如难辨梭状芽孢杆菌感染、真菌感染、巨细胞病毒感染、EB病毒感染等）的发生风险。阿达木单抗治疗中严重感染多见于联合使用免疫抑制剂或激素时，因此接受联合治疗的患者应密切监测感染并发症。对合并严重感染如肺炎、败血症、脓毒血症者等除非抢救使用，都应在感染彻底控制3～6个月后再继续阿达木单抗治疗。 4.1.4肿瘤 用药前及用药后均需关注有无恶性肿瘤相关病史，排除诊断；对于恶性肿瘤病史患者，进行多学科诊疗评估后做出用药决定。 4.2阿达木单抗治疗中常见不良反应及处理 阿达木单抗治疗注射后常见不良反应包括注射部位反应（红斑、瘙痒、出血、疼痛或肿胀）：大多数注射部位反应轻微，不必要停药；感染（如鼻咽炎、上呼吸道感染和鼻窦炎）：对于轻症感染，不必要停药，但对于严重的机会性感染及肝炎、结核激活等应立即停用阿达木单抗；阿达木单抗治疗后有过敏反应和血管神经性水肿的报道，如过敏反应严重，立即停用阿达木单抗并进行适当的治疗。其他不良反应还有头痛和骨骼肌肉疼痛、血液异常、高血压、代谢异常、充血性心力衰竭、神经系统反应如脱髓鞘疾病以及恶性肿瘤；对于轻症的，可以暂不停止治疗，边治疗边评估；但对严重的不良反应如充血性心力衰竭、神经系统反应如脱髓鞘疾病以及恶性肿瘤，则应考虑停用阿达木单抗。 5阿达木单抗治疗非银屑病炎症性皮肤病在特殊人群中的管理 5.1备孕期 2024年6月欧洲抗风湿联盟（EULAR）发表了更新意见指出，无论男女，在备孕期均可使用阿达木单抗［40］。 5.2妊娠期 阿达木单抗被FDA归类为B类妊娠用药（动物生殖研究未能证明对胎儿的风险，也没有在妊娠女性中进行充分和良好的对照研究），既往文件（英国风湿病协会指南［41］）建议计划妊娠患者备孕期及妊娠患者早、中期可应用阿达木单抗治疗，不建议应用于妊娠晚期患者；2024年6月欧洲抗风湿联盟（EULAR）发表了更新意见指出，在整个孕期均可使用阿达木单抗［40］。 5.3哺乳期 哺乳期阿达木单抗可少量进入母乳，但扩散有限，且可在胃肠道内被破坏，婴儿吸收量很小，因此哺乳期可以考虑使用阿达木单抗。2024年6月欧洲抗风湿联盟（EULAR）发表了更新意见指出，继续使用阿达木单抗应视为与母乳喂养相容［40］。 5.4围手术期 尽管有研究显示，手术前停用或者继续使用阿达木单抗并不影响包括感染在内的手术并发症的发生，但生物制剂理论上确有可能影响伤口愈合及增加感染的风险，故通常建议中等风险手术（如泌尿道、胸部、腹部、头颈部手术等）及高风险手术（如复杂的胸腹及泌尿生殖手术、感染部位手术等）患者末次使用阿达木单抗治疗后至少停用2～4周才可进行手术。手术后无感染征兆且伤口愈合良好的情况下可以重新启用阿达木单抗治疗。而对于低风险手术（如消化道、泌尿道、呼吸道的内镜手术，牙科治疗，皮肤手术，乳腺活检或切除，眼部手术，整形手术或关节置换等）患者阿达木单抗的使用不受影响。 5.5恶性肿瘤 目前尚没有明确的证据表明阿达木单抗使用可增加恶性肿瘤发生的风险，但考虑到阿达木单抗有导致肿瘤进展的潜在可能，因此应当在权衡病情利弊的基础上谨慎使用。对恶性肿瘤已行根治手术5年以上、目前明确无复发和转移的患者，在全面评估病情后可谨慎使用阿达木单抗。当阿达木单抗联合其他免疫抑制剂治疗时，需密切监测、评估患者肿瘤发生及复发的情况。合并有淋巴系统恶性肿瘤的患者不建议使用阿达木单抗治疗。 5.6疫苗接种 使用阿达木单抗治疗的患者禁忌接种活疫苗，活疫苗包括卡介苗（BCG）、麻疹病毒疫苗、腮腺炎病毒疫苗、水痘及带状疱疹疫苗、乙型脑炎疫苗等。接受阿达木单抗治疗的患者免疫应答可能会减弱，接种疫苗反应不足的风险较高。近3个月内接种过活疫苗的患者禁忌使用阿达木单抗治疗。阿达木单抗治疗结束后6个月方可接种活疫苗。 6其他 本专家共识的内容仅代表参与制定的专家对阿达木单抗治疗非银屑病炎症性皮肤病中的化脓性汗腺炎、坏疽性脓皮病、SJS/TEN的指导意见，供临床医生参考。尽管专家们进行了广泛的意见征询和讨论，但仍有可能存在不全面之处。本专家共识所提供的建议、观点和方法并非强制性意见。关于阿达木单抗在白塞病、Sweet综合征、AGEP、SAPHO综合、结节病、环状肉芽肿、慢性荨麻疹、麻风反应等非银屑病炎症性皮肤病中的使用多为个案报告，本专家共识则未在文中推荐，但可关注和探索。 阿达木单抗治疗非银屑病炎症性皮肤病尽管有理论基础，属于针对发病机制的治疗，也有不少研究和报告支持其疗效；但仍然需要特别强调，依据国情，无论是FDA、欧盟和日本批准，或者国外指南推荐，阿达木单抗治疗非银屑病炎症性皮肤病在我国仍然属于标签外拓展使用。这种拓展使用，必须符合国家相关法律法规，也必须服从医师所属医疗机构的管理。 参与共识制定专家名单 专家组主席：顾军（南京医科大学附属苏州医院）、施辛（苏州大学附属第二医院）、史玉玲（上海市皮肤病医院/同济大学附属皮肤病医院）、马慧群（西安交通大学第二附属医院） 编写委员会专家（以姓氏笔画为序）：王万卷（西安交通大学第二附属医院）、王君（青岛大学附属医院）、王建波（河南省人民医院）、邓秀芳（仁寿县人民医院）、邓娅（重庆医科大学附属第二医院）、石春蕊（兰州大学第一医院）、冉磊（陆军军医大学第二附属医院）、冯艳燕（成都医学院附属医院-成都市第二人民医院）、孙卫国（南京医科大学附属淮安第一医院-淮安市第一人民医院）、孙勇虎（山东第一医科大学附属皮肤病医院）、李玉叶（昆明医科大学第一附属医院）、李薇（四川大学附属华西医院）、杨励（西安交通大学第三附属医院-陕西省人民医院）、吴秀娟（复旦大学附属徐汇医院）、汪海珍（湖南中医药大学附属第二医院-湖南省中医院）、宋瑜（上海中医药大学附属龙华医院）、张汝芝（皖南医学院第二附属医院）、张丽霞（电子科技大学附属医院-四川省医学科学院·四川省人民医院）、陈晋广（台州学院附属医院-台州市中心医院）、周艳（西安交通大学第一附属医院）、周培媚（成都医学院附属医院-成都市第二人民医院）、居兴刚（河南科技大学第二附属医院）、施若非（上海交通大学附属瑞金医院）、贾虹（中国医学科学院皮肤病医院）、夏建新（吉林大学白求恩第二医院）、党林（深圳市龙岗中心医院）、徐丹（昆明医科大学第一附属医院）、蔡大幸（山东大学第一临床学院-山东大学齐鲁医院） 志谢：南京医科大学附属苏州医院潘婷、牟雨竹 执笔者：陈玲玲（南京医科大学附属苏州医院） 利益冲突：所有作者均声明无利益冲突 ［参考文献］（略） (文章来源:《中国皮肤性病学杂志》2025 年 2 月第 39 卷第 2 期) 免责声明：本公众号发布的文章均为促进医学同行的交流与学习；不用于任何商业用途。我们尊重原创作品。选取的文章已明确注明来源和作者，版权归原作者所有，如涉及侵权或其他问题，请联系我们进行删除。 来源：启示与生活 编辑：心浩 审核：肖林

QUÉBEC, Dec. 4, 2025 /PRNewswire/ - Devonian Health Group Inc. (" Devonian" or the " Corporation") (TSXV: GSD) (OTCQB: DVHGF), a biopharmaceutical corporation specializing in the development of prescription drugs targeting fibroinflammatory diseases, is pleased to announce the publication of a peer-reviewed article in Biomedicines titled " Thykamine™: A New Player in the Field of Anti-Inflammatory Drugs." The study presents notable evidence supporting the potent multi-target anti-inflammatory properties of Thykamine™, the Corporation's lead pharmaceutical candidate. The article, published in peer-reviewed BioMedicines Journal and titled, ''Thykamine™: A New Player in the Field of Anti-Inflammatory Drugs'', is now available online at: . It was co-authored by Dr. Charles Lynde, Associate Professor in the Department of Medicine at the University of Toronto; Professor (Pr) Louis Flamand, Department of Microbiology, Infectious Disease and Immunology, Faculty of Medicine, Université Laval; Vincent McCarty and Dr. John Sampalis, Department of Surgery, McGill University, Montreal, Canada. In this study, researchers compared the effect of Thykamine™ with six widely prescribed anti-inflammatory drugs (including corticosteroids such as betamethasone, clobetasol, hydrocortisone, prednisone; and non-steroidal therapies such as crisaborole and pimecrolimus). Using an in vitro model of immune-activated cells, they measured secretion levels of major chemokines (inflammatory markers) — MCP-1, MIP-1α, MIP-1β and RANTES — after inflammatory stimulation. Thykamine™ inhibited secretion of MCP-1, MIP-1α, and MIP-1β with significantly greater potency than all comparators and suppressed RANTES secretion to a degree comparable or superior to most agents tested. Importantly, these effects were observed at lower concentrations and without detectable cytotoxicity, suggesting a notably favorable safety profile. This unique combination of multi-target efficacy and cellular tolerability positions Thykamine™ as a strong candidate for next-generation therapeutic development targeting chronic inflammatory conditions. A New Paradigm for Inflammation Management Chronic inflammation contributes to a wide spectrum of medical conditions, ranging from dermatological diseases such as atopic dermatitis (eczema) to gastrointestinal disorders and systemic autoimmune pathologies. When left unresolved, persistent inflammation can also drive the development of fibrosis—progressive tissue scarring that disrupts normal organ architecture and function. Over time, this fibrotic remodeling can lead to irreversible organ damage and failure, representing one of the most serious long-term consequences of chronic inflammatory diseases. The findings published in Biomedicines reinforce Thykamine™'s potential to address this unmet medical need by offering a plant-derived, multi-mechanistic alternative capable of modulating inflammation across several biologically relevant pathways —potentially impacting both inflammatory and fibrotic processes. ''The results with Thykamine™ are very encouraging. For too long, patients have had to choose between effectiveness and tolerability. Thykamine™ offers a real possibility of bridging that gap — combining potent suppression of harmful inflammation with a gentler safety profile. We believe this could represent a paradigm shift in how we manage chronic inflammatory and autoimmune conditions.'' said Dr. André P. Boulet, PhD, Chairman & CEO of Devonian. About Thykamine™ Thykamine™, the first pharmaceutical product issued from Devonian's SUPREX™ platform, is a highly innovative product for the prevention and treatment of health conditions related to inflammation and oxidative stress including ulcerative colitis, atopic dermatitis, psoriasis, rheumatoid arthritis, and other autoimmune disorders. The anti-inflammatory, anti-oxidative and immunomodulatory properties of Thykamine™ have been demonstrated by a considerable number of in vitro and in vivo studies as well as in a Phase IIa clinical study in patients with mild-to-moderate distal ulcerative colitis and in a large Phase II study in adult patients with mild-to-moderate Atopic Dermatitis. Both Thykamine™ and SUPREX™ platform are covered by patents issued in several North American, European and Asian countries. About Devonian Devonian Health Group Inc. is a clinical stage pharmaceutical company specializing in the development of drugs for various auto-immune inflammatory conditions with novel therapeutic approaches to targeting unmet medical needs. Devonian's core strategy is to develop prescription drugs for the treatment of inflammatory autoimmune diseases including but not limited to ulcerative colitis and atopic dermatitis. Based on a foundation of over 15 years of research, Devonian's focus is further supported by a U.S. Food and Drug Administration set of regulatory guidelines favoring drug development pathway for prescription botanical drug products. Devonian is also involved in the development of high-value cosmeceutical products leveraging the same proprietary approach employed with their pharmaceutical offerings. Devonian also owns a commercialization subsidiary, Altius, focused on selling prescription pharmaceutical products in Canada, under a license from brand name pharmaceutical companies. Devonian Health Group Inc. was incorporated in 2015 and is headquartered in Québec (Quebec) Canada where it owns a state-of-the art extraction facility. Devonian is traded publicly on the TSX Venture Exchange (the " Exchange") ( TSXV: GSD) and on OTCQB Venture Market ( OTCQB: DVHGF). For more information, visit . Cautionary Note Regarding Forward-Looking Statements All statements, other than statements of historical fact, contained in this press release including, but not limited to those relating, the impact of proposed optimizations at the Corporations' projects, global liquidity and credit availability on the timing of cash flows and the values of assets and liabilities based on projected future conditions, changes in accounting policies, the impact of inflation, the PCT patents for ThykamineTM might not be granted, and, generally, the above "About Devonian" paragraphs, which essentially describes the Corporation's outlook, constitute "forward-looking information" or "forward-looking statements" within the meaning of certain securities laws, and are based on expectations, estimates and projections as of the time of this press release. Forward-looking statements are necessarily based upon a number of estimates and assumptions that, while considered reasonable by the Corporation as of the time of such statements, are inherently subject to significant business, economic and competitive uncertainties and contingencies. These estimates and assumptions may prove to be incorrect. Many of these uncertainties and contingencies can directly or indirectly affect, and could cause, actual results to differ materially from those expressed or implied in any forward-looking statements. There can be no assurance that these assumptions will prove to be correct and there can be no assurance that forward-looking statements will prove to be accurate, as actual results and future events could differ materially from those anticipated in such statements. By their very nature, forward-looking statements involve inherent risks and uncertainties, both general and specific, and risks exist that estimates, forecasts, projections and other forward-looking statements will not be achieved or that assumptions do not reflect future experience. Forward-looking statements are provided for the purpose of providing information about management's expectations and plans relating to the future. Readers are cautioned not to place undue reliance on these forward-looking statements as a number of important risk factors and future events could cause the actual outcomes to differ materially from the beliefs, plans, objectives, expectations, anticipations, estimates, assumptions and intentions expressed in such forward-looking statements. All the forward-looking statements made in this press release are qualified by these cautionary statements and those made in our other filings with the applicable securities regulators of Canada. The Corporation refuses any intention or obligation to update or revise any forward-looking statements or to explain any material difference between subsequent actual events and such forward-looking statements, except to the extent required by applicable law. Neither the Exchange nor its Regulation Services Provider (as that term is defined in policies of the Exchange) accepts responsibility for the adequacy or accuracy of this release. SOURCE Devonian Health Group Inc. 21% more press release views with Request a Demo