A Phase IIa Safety study of oral administration of anti-CD3 monoclonal antibody in non-responder genotype-I chronic Hepatitis C subjects, a single-blind, randomized, controlled multi-center study

开始日期2011-08-11

申办/合作机构

InSpira Medical AB

NCT01287195

/ Completed临床1/2期IIT

Oral Anti-CD3 for the Treatment of Active Ulcerative Colitis

This study will assess the safety and efficacy of orally delivered short-term OKT3 in participants with active ulcerative colitis.

开始日期2011-04-07

申办/合作机构

The Brigham & Women's Hospital, Inc.

NCT01205087

/ Completed临床2期IIT

Safety and Efficacy of Oral Administration of Anti-CD3 Monoclonal Antibody in Patients With the Metabolic Syndrome PHASE IIa A Single-blinded Placebo-controlled Clinical Trial

This clinical study is designed to evaluate the safety and immune modulatory effects of oral administration of the study drug anti-CD3 monoclonal antibody (MAb) to subjects with the metabolic syndrome.

开始日期2010-09-01

申办/合作机构

Hadassah University Hospital

[+1]

100 项与莫罗单抗-CD3 相关的临床结果

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100 项与莫罗单抗-CD3 相关的转化医学

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100 项与莫罗单抗-CD3 相关的专利（医药）

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2,134

项与莫罗单抗-CD3 相关的文献（医药）

2026-03-31·FASEB JOURNAL

Wnt Signaling Downregulation Mediates T Cell Apoptosis Following OKT3 ‐Induced T Cell Activation in Preclinical Models

Article

作者: Park, Duhyeon ; Choi, Chang Hoon ; Moon, Kyoung‐Sik ; Lee, Da‐Hee ; Jeong, Seo Yule ; Choi, Myeongjin ; Jo, Minseong ; Lim, Seung Yeon ; Park, Daeui

ABSTRACT:

OKT3 is a murine monoclonal antibody (mAb) directed against human CD3 expressed on T cells and is known to induce T cell activation followed by activation‐induced cell death. This study investigated the role of canonical Wnt signaling in OKT3‐mediated T cell activation and apoptosis using preclinical models. In primary human PBMCs, OKT3 treatment downregulated the expression of canonical Wnt signaling‐related genes, whereas the Wnt pathway activator CHIR99021 upregulated their expression and reversed the OKT3‐induced suppression. OKT3 stimulation upregulated T cell activation markers (CD69, CD25), particularly in CD8 + T cells, and induced apoptosis as assessed by flow cytometry. Co‐treatment with CHIR99021 attenuated OKT3‐induced CD25 expression and late apoptosis, suggesting that Wnt signaling modulates T cell activation and cell death. In a humanized mouse model, OKT3 administration led to marked depletion of hCD3 + , hCD4 + , and hCD8 + T cells in the peripheral blood. Transcriptomic profiling using RNA‐seq of liver‐infiltrating human immune cells revealed significant upregulation of genes involved in T cell activation, apoptosis, cytokine signaling, and oxidative stress, accompanied by widespread downregulation of Wnt signaling genes (CTNNB1, LRP6, DVL1, FZD family). Therefore, these findings suggest that OKT3 induces T cell responses characterized by activation and subsequent apoptosis, in association with Wnt signaling. This study provides mechanistic insight into OKT3‐mediated immunomodulation and supports preclinical evaluation of T cell‐targeting monoclonal antibodies.

2025-12-31·mAbs

Monoclonal antibody formulations: a quantitative analysis of marketed products and patents

Article

作者: Wu, Chuan-Yu ; Lyu, Liyang ; Chen, Shiyun ; Ning, Baoming ; Li, Chihua ; Hu, Yuanjia ; Peng, Yixuan

Since the approval of OKT3® in 1986, monoclonal antibodies (mAbs) have become a cornerstone of modern therapeutics. However, their complex physicochemical properties pose challenges, particularly for high-concentration formulation and subcutaneous administration. Excipient selection is crucial for maintaining mAb stability and efficacy, yet existing studies often lack systematic, cross-source analyses. This study integrates data from marketed products and patents to investigate formulation trends and excipient preferences. Data were retrieved from the Drugs@FDA databases, CAS Formulations Database and Derwent Innovation as of December 31, 2024. Extracted information included target, indication, dosage form, route of administration, and formulation composition. The associations between formulation-related factors (e.g., antibody concentration, route of administration) and excipient selection were evaluated using proportion tests. A total of 6,119 patent records and 108 marketed mAb products (covering 388 patented and 141 marketed formulations) were analyzed. Proportion tests revealed significant associations between antibody concentration and the use of histidine (marketed p = 0.0017) and citric acid (marketed p = 0.0047). The route of administration also influenced excipient choice, notably for hyaluronidase (marketed p = 0.0167; patent p = 0.0056). In addition, lyophilized formulations accounted for a relatively small fraction of both marketed (14.18%) and patented (14.69%) products, with sucrose emerging as the predominant lyoprotectant. This study analyzed excipient usage in marketed and patent formulations by time, concentration, and administration route. High-concentration products more frequently included histidine, arginine, and hyaluronidase, while low-concentration ones used citric/phosphoric acid, trehalose, and NaCl. Intravenous formulations commonly used phosphate/citric buffers, while histidine, arginine, hyaluronidase, and methionine buffers were favored for subcutaneous administration. Lyophilized formulations consistently contained sucrose as the main excipient to mitigate freeze-drying stresses. Additionally, surfactants were essential across formulations to prevent surface-induced aggregation. Patent data could provide early indications of emerging formulation strategies, though further validation is needed to confirm their predictive value.

2025-12-01·Journal for ImmunoTherapy of Cancer

Selective expansion of T-cell receptor engineered T cells with increased stem-like phenotypes using neoantigen stimulation

Article

作者: Vale, Nolan R ; Levy, Lior ; Khateb, Mamduh ; Farid, Shahram ; Marquardt, Charles ; Jo, Youngseo ; Yu, Zhiya ; Rosenberg, Steven A ; Kim, Sanghyun P ; Ray, Satyajit ; Halas, Hyunmi ; Klemen, Nicholas D ; Parkhust, Maria ; Magna, Melinda ; Goff, Stephanie L ; Levin, Noam

Background:

Adoptive transfer of T-cell receptor-engineered T cells (TCR-T cells) has shown promising efficacy in solid tumor treatment, but achieving clinical benefit typically requires infusion of tens of billions of cells. The commonly used rapid expansion protocol (REP), based on the CD3-agonistic OKT3 antibody and irradiated allogeneic feeder cells, exponentially expands tumor-infiltrating lymphocytes (TILs). However, the effect of REP on TCR-T cell frequency and phenotype remains unclear. This study aimed to evaluate the impact of REP on TCR-T cells and to assess the potential of a neoantigen-specific stimulation platform, NeoExpand, as a strategy to selectively expand TCR-T cells with favorable phenotypes.

Methods:

We compared the effects of REP and NeoExpand on the frequency, yield, and phenotype of TCR-T cells engineered against shared neoantigens. Various autologous antigen-presenting cell (APC) types, including dendritic cells and bulk peripheral blood mononuclear cells (PBMCs), were tested as stimulators in NeoExpand. Additionally, we combined NeoExpand with CD3 activation, with or without allogeneic feeders, to improve scalability. The role of exogenous interleukin (IL)-21 in shaping TCR-T cell phenotypes was also investigated.

Results:

REP impaired the frequency and phenotype of TCR-T cells, particularly CD4 + and CD8 + subsets matched to their engineered TCRs. In contrast, NeoExpand selectively increased TCR-T cell frequency and improved their phenotypes but did not consistently achieve higher total yields compared with REP. Among the tested autologous APCs, PBMCs effectively supported selective expansion. Further optimization using PBMCs as APCs revealed that combining NeoExpand with CD3 activation enabled exponential expansion without compromising selectivity. Inclusion of IL-21 during NeoExpand promoted a naïve/stem-like phenotype in CD8 + TCR-T cells, with minimal effect on CD4 + TCR-T cells.

Conclusions:

These findings demonstrate that NeoExpand enables selective expansion of TCR-T cells while preserving favorable phenotypes and scalability. The approach supports further clinical evaluation of NeoExpand as a strategy to generate high-quality TCR-T cell products for adoptive cell therapy.

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项与莫罗单抗-CD3 相关的新闻（医药）

2026-10-08

·知乎专栏

基于LBA技术的抗体类药物临床前PK生物分析策略与路径

抗体类药物是属于生物药的一个大的类别，目前单克隆抗体药物是其药物市场规模的主要构成。自1986年第一个靶向CD3的单抗药物OKT3（Muromonab-CD3）被FDA批准，抗体类药物已经经历了长足的发展。为了更好的避免免疫原性，延长半衰期，以及更好的介导ADCC/CDC效应等药效上的进步，单抗药物经历了最早的鼠源性抗体，到鼠源/人源嵌合抗体，人源化抗体和全人源抗体。随着技术的进步，抗体类药物的发展迅猛，至2015年FDA仅批准了50个单抗药物，而之后短短6年多这个数量就翻倍了，到2021年4月份，FDA批准了第100个单体药物，GSK的PD-1抑制剂dostarlimab。在中国截至2020年底，共获批上市18款单抗药物，仅2020年CDE受理抗体新药上市申请数量高达83例，其中1类抗体新药就占16例。对于大部分抗体类药物，配体结合分析（LBA, ligand Binding Assay）是常用的生物分析手段。本文将从以下几个方面进行介绍，首先介绍丰富多样的抗体类药物主要类型，接着以仪器平台选取，检测形式（Assay format），关键试剂准备为核心讨论基于LBA的PK生物分析的策略与路径。图1. 抗体类药物的人源化发展路径[1]一、百花齐放，多种多样的抗体类药物类型单克隆抗体（Monoclonal antibody）是最常见的抗体类药物，2020全球销量最高的药物中有5个是单克隆抗体药物，包括目前销售量最高的药王Humira（Adalimumab）。2021年5月Nature发表一篇综述文章庆祝FDA批准第100个单克隆抗体药物[2]，也可见对于单克隆抗体药物市场的认可和热度。图2. 2020销量前十的药物，红色框标记的6款是抗体类药物，除Eylea（FC融合蛋白）外均是单克隆抗体类药物[3]为了追求更好的药效和安全性，抗体类药物不断发展，在结构和功能上不断创新，除了传统单克隆抗体外，常见抗体类药物还包括以下几种类型，双特异性抗体/多特异性抗体（Bispecific antibody/Multi-specific antibody），载荷偶联抗体（Payload conjugated antibody），FC融合蛋白（FC fusion protein），抗体片段（Fragment antibody）以及抗体前药（Antibody prodrug）等，如下图所示。图3. 以单抗为结构基础，常见抗体类药物类型双特异性抗体/多特异性抗体是在单克隆抗体的基础上，利用不同的生产平台，形成基于片段，对称或者不对称的抗体，可以靶向复数的表位。其不仅具备单克隆抗体的优势，在设计上也具备桥接功能分子或细胞间的潜力，目前研发也是非常火热，截至2021年5月，有三款双特异性抗体药物被FDA批准，有100多种处在临床研发阶段[4]。图4. 双特异性抗体示意图载荷偶联抗体主要利用抗体优秀的靶向性质，将希望送达特定目的位点的各类载荷（Payload）通过抗体靶向送达期望药效位置，这里载荷的种类可以是很多种，包括最常见的小分子毒性药物，构成了最常见的药物偶联抗体（ADC）。除此之外，也可以偶联其他类型的载荷，例如偶联放射性核素，即构成核素偶联抗体（RDC，Radionuclide Drug Conjugates），偶联肽段，构成多肽偶联药物（PDC, Peptide Drug Conjugates）以及最近Avidity Biosciences公司的世界首个进入临床阶段的寡核苷酸偶联抗体（AOC, Antibody Oligonucleotide Conjugates）等。目前最成功的ADC类型，截至2021年底已有13个药物上市，其他的偶联药物更多的仍处于设想或临床前阶段，临床价值能否实现仍有待观察。图5. 抗体偶联药物ADC示意图FC融合蛋白是融合蛋白药物的一种，指利用基因工程技术将免疫球蛋白（IgG、IgA等）的Fc段与某种具有生物学活性的功能蛋白分子融合而产生的新型蛋白。Fc融合蛋白不仅可发挥所融合蛋白的生物学活性，还具有一些抗体的性质，并且可以延长药物在血浆内的半衰期，降低药物的免疫原性等功能，2020年全球销量第五位的阿柏西普Eylea（Aflibercept）就是一个FC融合蛋白药物，其功能蛋白抑制VEGF-A，VEGF-B和PlGF的活性，起到类似贝伐珠单抗（Bevacizumab）作为VEGF抑制剂的功能。抗体片段是全长抗体的一部分，其保留了完整单克隆抗体的特异性，类型通常包括抗原结合片段（Fab, Fragment antigen binding），单链可变区片段（scFv, Single-Chain Fragment Variable），单域抗体（sdAb, Single-domain antibody）。由于分子大小相对全长抗体更小，抗体片段通常在药代动力学特性上具备更好的组织或者肿瘤的穿透性。截至2021年1月，有四款抗体片段药物上市[5]。抗体前药和化学类前药概念类似，都指需要经过体内代谢后才能行使生物学功能的一类药物。对于抗体前药，通常这样的设计往往是为了避免行使药效的抗体（或其融合的效应蛋白）本身的毒性，将副作用较大的结构区域通过一个保护性结构Mask（通常是一段蛋白序列）包裹起来，在靶位点被相关蛋白酶切割后具备生物学活性。伴随着设计平台的不同，抗体前药的类型有很多种，目前仍没有上市的药物，但其相关研究也在不断推进中。大部分抗体类药物的生物分析都是通过基于免疫分析（Immune assay）的手段，更广义的而言，是配体与受体结合的配体结合分析（LBA, ligand binding assay）的范畴。对抗体类药物的生物分析，基于LBA的免疫分析法是最常用手段，但随着液质联用（LCMS, Liquid Chromatography Mass Spectrometry）技术特别是高分辨质谱（HRMS, High-Resolution Mass Spectrometry）的发展，基于特征性肽段（Surrogate peptide）和完整蛋白（Intact protein）的分析方法对于结构复杂的抗体类药物有其独特的优势，例如药物偶联抗体（ADC, Antibody Drug Conjugate），抗体前药，多特异性抗体等。此前我们已经发布了专题文章：基于LC-MS技术的抗体偶联药物（ADC）药代动力学生物分析策略，欢迎阅读。二、各具特色的LBA仪器平台首先在仪器平台选取上，应当充分考虑到各类LBA平台的优势和局限性，这里以几种常用的LBA平台为例介绍，例如基于酶联免疫吸附的ELISA平台，基于电化学发光的MSD平台，基于微流控技术的Gyrolab平台和基于单分子阵列分析的SIMOA平台。下图见几种常见平台在检测灵敏度（考虑MRD稀释因子），检测动态范围，样本体积消耗，方法开发容易程度，分析通量和耗材成本上的比较。_ELISAMSDGyrosSIMOA检测灵敏度**************检测动态范围*************样本体积消耗*************实验效率*************分析通量***************耗材成本***********图6. 不同LBA平台的比较，*到*****代表较差到优秀的分级，分级仅供参考，具体请以厂商参数说明为准ELISA平台是最常见也是应用最广泛的LBA检测平台，可以满足大部分临床前抗体类药物生物分析的需求，其他平台也具备其独特的优势。总体而言在平台的选择上应当遵循以目的为导向（Fit for purpose）的选取方式，根据所需灵敏度，动态范围，可用样本体积，样本数量等，选取合适的分析平台。例如在灵敏度选择上，可以根据实际动物给药剂量和代谢速度估算方法需要达到的灵敏度要求，或者在分析通量选择上，根据潜在样本数量和数据提供周期的需求，选择合适的平台。三、以目的为导向设计合适的检测形式（Assay format）检测形式指通过何种方式定量这个药物，或者说具体检测抗体类药物的哪个部分（或结构域）。为了满足方法特异性，灵敏度和对基质干扰的抵抗性，对于抗体类药物的生物分析通常使用夹心法（Sandwich assay）或其相应变种。在检测形式的确定上要考虑多种因素，包括但不限于方法特异性（Specificity），配体耐受性（Tolerance）以及完整性（Integrity）等。方法特异性方法特异性从广义上划分，可以分为通用性方法（Generic Assay）或者特异性方法（Specific Assay）。通用性方法通常是检测抗体类药物的非可变区，例如其重链或者轻链的保守区域，这类方法具有设计简单，通用性强等优点，但同时也无法区分具有相似保守区域的抗体类药物，方法往往不具备转移到临床实验的可能，往往应用于早期临床前抗体药物筛选实验中。特异性方法通常检测了抗体类药物的独特性区域，可以区分具有相似保守区域的抗体类药物，能满足新药临床研究注册申报（IND, Investigational New Drug）实验中对于方法特异性（Specificity）的要求，方法也具备转移到临床实验的可能。配体耐受性配体耐受性也是检测形式确定中的重要考虑因素，如果这个抗体类药物是针对血液循环中的可溶性靶点，在确定检测形式中需要考虑配体（Ligand）和药物的结合，针对其可产生的多种分子形态，如游离配体，游离药物（Free drug），结合的配体和药物，总药物（Total drug）等，根据药物开发阶段的需求，开发相应的生物分析方法，寻找合适的试剂对。完整性完整性指抗体类药物等大分子生物药在生理状态下其结构的完整情况，对于新颖的融合蛋白，双/多特异性抗体，ADC药物，以及抗体前药等。其结构上的完整性直接和药物的安全性和有效性挂钩。例如双特异性抗体，如果其行使功能是通过桥接T细胞和肿瘤细胞完成，在分析上需要考虑特异性两端的完整性，设计合适的检测形式。又例如抗体前药，如果其在设计上通过一段序列保护效应端，效应端发挥药效需要剪切掉保护序列，这样情况下，为了更好评估安全性和药效，我们设计检测形式时，需要考虑到能分别检测到被剪切后的药物和完整的药物。在考察抗体类药物的完整性时，由于可用试剂和免疫测定方法的局限，LBA方法可能不足以表征复杂抗体类药物的分子物种（Molecular species），这时候LC-HRMS或者hybrid LBA/LCMS技术可以给出分子结构完整性上的更多信息。例如对于ADC药物，基于LC-HRMS的完整抗体分析技术可以给出ADC药物DAR值分布的信息，便于了解ADC药物结构稳定性。四、契合实验需求的关键试剂准备选取合适的关键试剂对于基于LBA的生物分析至关重要。通常在确定了检测形式（Assay format）后，就需要根据被检测的具体结构域，选择可用的试剂对，通常可用于抗体类药物生物分析的关键试剂包括配体（Ligand），抗独特型抗体（Anti-idiotypic antibody）以及抗IgG保守区域抗体等。由于有大量商品化试剂可用，通常在临床前生物分析中使用最多的是配体和抗IgG保守区域抗体，方法设计比较简单，试剂准备周期短。但是使用配体作为关键试剂，可能会在分析特定类型抗体类药物时存在一些问题，比如分析靶向体内的游离靶点的抗体类药物时，使用配体检测的是游离的药物（Free drug），而不是总药物（Total drug）。因此在关键试剂准备中，会考虑制备抗独特型抗体。简单而言抗独特型抗体指能结合药物可变区（其独特型）区域的抗体，通常分为中和型，非中和型和药物靶点复合型三种（如下图）。中和型抗独特型抗体类似于配体，可以检测游离的药物，非中和型抗独特型抗体类可用于检测总药物，而药物靶点复合型则检测结合的配体和药物。可以根据实际需求选取制备合适的抗独特型抗体。药明康德Hits事业部具有丰富的抗独特型抗体制备经验，可以满足不同的实验需求。图7. 抗独特型抗体的不同类型结语药明康德DMPK部门具备丰富的临床前生物分析经验，目前在大分子生物分析上，已承接了大量抗体类生物药的药代动力学生物分析工作，实现了对主要热门抗体靶点的分析经验全覆盖，并且对于新兴类型的抗体类药物的生物分析，例如双/多特异性抗体，ADC，抗体片段，抗体前药等都积累了丰富经验。可以帮助客户快速完成临床前生物分析方法的建立和确证，满足药代动力学的FDA/NMPA/TGA的IND申报要求。参考文献： [1] Singh, Surjit, et al. "Monoclonal antibodies: a review." Current clinical pharmacology 13.2 (2018): 85-99. [2] Mullard, Asher. "FDA approves 100th monoclonal antibody product." Nature reviews. Drug Discovery (2021). [3] https://www.drugdiscoverytrends.com/50-of-2020s-best-selling-pharmaceuticals/ [4] Sheridan, Cormac. "Bispecific antibodies poised to deliver wave of cancer therapies." Nature Biotechnology (2021). [5] Manis, John P., and Anna M. Feldweg. "Overview of therapeutic monoclonal antibodies." US Pharm 44.1 (2019): 31. [6] Lu, Ruei-Min, et al. "Development of therapeutic antibodies for the treatment of diseases." Journal of biomedical science 27.1 (2020): 1-30. [7] Carter, Paul J., and Greg A. Lazar. "Next generation antibody drugs: pursuit of the'high-hanging fruit'." Nature Reviews Drug Discovery 17.3 (2018): 197-223.作者：周毛天编辑：李陟昱，邢丽丽，方健，钱卉娟设计：倪德伟本文来自药明康德DMPK团队，欢迎转发，谢绝转载到其他平台。⤵️喜欢我们的内容，欢迎关注 @药明康德DMPK，或者点赞、评论、分享给其他读者吧！如您希望获取更多业务相关信息或咨询其他DMPK服务，欢迎点击下方链接与我们联系：Contact us - WuXi AppTec DMPK

2026-09-16

·TCRshows

双特异性TCR-JANUS衔接器同时靶向TRBV与肿瘤表面抗原，克服TCR-T细胞治疗中的肿瘤异质性

抗原异质性是TCR-T细胞治疗实体瘤后适应性耐药与复发的首要驱动因素，而现有以CD3ε为T细胞侧靶点的T cell engager（TCE）无法区分T细胞亚群，非特异性全身炎症毒性始终是其设计短板。这里，浙江大学医学院附属第二医院联合中国科学院微生物研究所与温州医科大学，设计了一类命名为TCR-JANUS的双特异性engager蛋白——一端结合转基因TCR的β链可变区（TRBV），另一端结合肿瘤表面抗原。以人源化KRAS-G12V特异性h1-2C TCR（TRBV6-4）与Trop2为模型体系，α-Trop2-V6可重定向TCR-T细胞杀伤Trop2阳性肿瘤，同时完整保留其对KRAS-G12V/HLA-A*11:01的内源pHLA反应性。最重要的是，在SW620-A11/DLD1异质性荷瘤模型中，单用TCR-T细胞完全无法抑制肿瘤，联合α-Trop2-V6后肿瘤显著受抑；且在慢性刺激下，TCR-JANUS较anti-CD3 engager保留了更强的增殖能力与细胞毒性、更低的PD-1/LAG-3表达。将"TCR-T细胞 + TCR-JANUS"的整合体系命名为T-DART（T Cell Dual Arsenal Recon）。自KIMMTRAK（靶向gp100，用于葡萄膜黑色素瘤）与afami-cel（靶向MAGE-A4，用于滑膜肉瘤）获批以来，TCR导向的免疫治疗在实体瘤中展示出临床潜力。然而TCR-T细胞治疗要实现持久的完全缓解，仍面临肿瘤异质性、瘤内浸润受限、免疫抑制微环境三重障碍，其中抗原异质性是适应性耐药与复发的首要驱动因素。 TCR-T的独特优势在于可识别MHC递呈的胞内抗原——例如NSCLC、结直肠癌、胰腺癌中反复出现的KRAS驱动突变新抗原（团队已有KRAS-G12V特异性TCR-T进入临床，NCT05933668）；而Trop2、FRα等高表达的表面抗原则是抗体类药物的主战场。理论上，利用TCR-T细胞在体内的长期持续性，同时靶向胞内新抗原（经TCR）与胞外抗原（经engager分子），是克服异质性的直接思路。常规TCE以CD3ε为锚点（CD3ε在TCR复合物表面形成CD3γε/CD3δε异二聚体），可招募任意T细胞，但也因此带来非特异性激活与系统性炎症毒性。相比之下，TCR的可变区只标记极小一部分T细胞群体，以此为靶点可将招募特异性大幅收窄到过继回输的TCR-T细胞上——尽管仍会有<5%的非特异性内源T细胞亚群被一并覆盖。这里据此提出"TCR engager"概念，并将这类由anti-TRBV scFv与抗肿瘤表面抗原scFv融合而成的双特异性分子命名为TCR-JANUS。 TCR-JANUS对肿瘤抗原的亲和力比对TCR高，这一亲和力落差被用于驱动瘤内富集抗Trop2的TCR-JANUS被命名为α-Trop2-V6，由anti-Trop2 scFv与anti-TRBV6 scFv融合而成。它招募表达TRBV6 β链可变区的TCR-T细胞，介导其杀伤Trop2阳性靶细胞；同时保留被共接合TCR自身的pHLA识别能力。与使用TRBV6-4亚型的人源化KRAS-G12V特异性h1-2C TCR-T细胞联用时，即可同时覆盖Trop2阳性肿瘤与KRAS-G12V新抗原阳性肿瘤。蛋白以HEK-293F系统表达，经亲和层析与凝胶过滤纯化。NanoDSF热变性分析显示单一解折叠峰，Tm为63.1°C，提示构象稳定性良好。SPR结果显示（图1B），α-Trop2-V6结合h1-2C TCR的KD为318 nM，而结合Trop2的KD为4.14 nM——两者相差约77倍。这一亲和力落差正是设计意图所在：engager会优先在肿瘤微环境中富集，而非被外周血中的T细胞"扣留"。 z-Movi细胞亲和力实验中（图1E,F），DLD1靶细胞预铺于微流控芯片，与T细胞及engager共孵育后施加0至1000 pN递增声力。结果显示α-Trop2-V6组中T细胞与靶细胞的结合频率显著高于对照蛋白组。值得注意的是，engager对细胞间avidity的提升其实只是"中等程度"，但细胞因子分泌与杀伤活性的提升却相当显著——这提示TCR-JANUS赋予的是低信号阈值下的高功能敏感性，其机制可能并非单纯提高结合强度，而是促进TCR复合物的空间聚集与持续信号传导，使结合强度的微小变化被放大为强效功能应答。 ●图1 Trop2靶向的TCR-JANUS engager（α-Trop2-V6）诱导特异性TCR-T细胞免疫反应。 α-Trop2-V6重定向TCR-T细胞杀伤Trop2阳性肿瘤 h1-2C TCR-T细胞本身可高效识别并杀伤HLA-A*11与KRAS-G12V双阳性肿瘤细胞（SW620-A11与CFPAC1-A11），并诱导显著的IFN-γ分泌。加入α-Trop2-V6后，IFN-γ ELISPOT与ELISA均显示针对内源性Trop2阳性的DLD1细胞出现IFN-γ分泌细胞数与IFN-γ水平的显著升高。针对内源性KRAS-G12V阳性的SW620-A11细胞，反应性不受α-Trop2-V6影响，证实h1-2C TCR-T细胞对KRAS-G12V新抗原的特异性反应性被完整保留。IFN-γ与TNF-α胞内染色进一步显示，α-Trop2-V6针对Trop2阳性DLD1细胞的激活同时发生在CD4⁺与CD8⁺ TCR-T亚群中；而针对KRAS-G12V阳性的SW620-A11靶细胞，则只有CD8⁺ TCR-T细胞应答——这一差异符合HLA-I类限制性的预期，也从侧面说明engager介导的识别绕开了MHC限制，可额外动员CD4⁺亚群参与杀伤。剂量效应分析显示，h1-2C TCR-T细胞针对DLD1细胞的IFN-γ分泌随α-Trop2-V6浓度呈剂量依赖性升高；而针对SW620-A11细胞的反应在各浓度间无显著差异。荧光素酶细胞毒性实验同样显示α-Trop2-V6介导了对Trop2阳性DLD1靶细胞的显著杀伤，同时TCR-T细胞对KRAS-G12V阳性SW620-A11靶细胞的内源性细胞毒性在engager存在下保持不变。 ●图2 Trop2靶向TCR-JANUS engager在体内诱导TCR-T细胞对Trop2表达肿瘤的抗肿瘤效应。体内抗肿瘤疗效严格依赖于TRBV6阳性TCR-T细胞的存在体内实验采用NCG免疫缺陷小鼠，皮下移植稳定表达荧光素酶的Trop2阳性DLD1细胞。移植后第4天静脉回输h1-2C TCR-T细胞（2×10⁷），随后静脉给予6次α-Trop2-V6。结果显示，α-Trop2-V6联合TCR-T细胞组的生物发光强度与肿瘤体积均较对照组显著降低，终点剥离瘤的重量亦显著受抑。更为关键的是阴性对照的设计：未转导h1-2C TCR的Mock T细胞中虽然存在少量TRBV6阳性的内源T细胞群体，但加入α-Trop2-V6后并未观察到明显的抗肿瘤活性。这既排除了内源TCR带来的anti-TRBV6背景反应性，也从反面说明——α-Trop2-V6必须与TRBV6 TCR-T细胞联用才能发挥疗效。换言之，engager单药在无匹配TCR-T细胞的情况下基本惰性，这也是该设计的安全性所在。 ●图3 α-Trop2-V6 engager诱导持续性免疫应答。 TCR-JANUS在慢性刺激下保住增殖、TCM比例与细胞毒性 TCR-JANUS要产生显著的肿瘤抑制需要多次给药，而长期暴露于TCE蛋白会诱导T细胞耗竭、削弱功能效力——这在anti-CD3/anti-CD19双特异性抗体中已有明确报道。为此，构建了Trop2特异性的anti-CD3 engager（α-Trop2-CD3）作为头对头对照。连续4天共培养、共给予3次engager后： ①增殖：α-Trop2-V6组TCR-T细胞的增殖能力强于α-Trop2-CD3组； ②靶点下调：α-Trop2-CD3降低了T细胞表面CD3表达，并使pHLA四聚体染色检出的转基因TCR表达下降——即anti-CD3 engager会"消耗"掉TCR-T细胞赖以工作的受体本身； ③分化表型：α-Trop2-V6组的中央记忆T细胞（TCM，CD45RO⁺/CD62L⁺）比例高于α-Trop2-CD3组。TCM在CAR-T治疗中具备多能性，可分化产生多样的效应与记忆群体，并在过继转移后赋予长期持续性与免疫记忆，其富集提示T-DART体系可能具备更持久的疗效。功能层面的差距更为直接：持续暴露α-Trop2-V6的TCR-T细胞对Trop2阳性DLD1靶细胞的杀伤与对照相当，而暴露α-Trop2-CD3后杀伤能力显著下降；对SW620-A11细胞的杀伤同样在α-Trop2-CD3共培养后显著减弱。IFN-γ分泌呈现相同趋势。流式检测耗竭标志物显示，α-Trop2-V6诱导的PD-1和/或LAG-3表达在CD4⁺与CD8⁺ T细胞中均显著低于α-Trop2-CD3，与其维持的杀伤活性相互印证。疗效与anti-CD3 engager相当但细胞因子释放显著更低进一步在两套TCR-T体系中比较了两类engager：h1-2C TCR-T（TRBV6-4）与识别HLA-A*02:01递呈NY-ESO-1₁₅₇₋₁₆₆的1G4 TCR-T（TRBV6-5）。亲和力数据值得单独拿出来看：α-Trop2-V6对1G4 TCR的KD = 1.49 nM，远高于其对h1-2C TCR的318 nM；而α-Trop2-CD3对CD3的KD = 46.6 nM。功能上，两类engager在两套TCR-T体系中对DLD1靶细胞诱导的杀伤相当；但α-Trop2-V6诱导的细胞因子分泌显著低于α-Trop2-CD3，提示CRS风险可能更低。DLD1荷瘤模型中，α-Trop2-V6取得了与α-Trop2-CD3相当的肿瘤抑制效果，而血清细胞因子水平明显更低。这一有利特征源于其对特定TCR-T细胞的选择性招募，而非CD3靶向engager所触发的非特异性泛T细胞激活。对低抗原密度肿瘤仍有杀伤，对混合抗原肿瘤实现双群清除肿瘤异质性既包括不同肿瘤细胞表达不同抗原，也包括同一抗原在瘤内表达水平的差异。按Trop2表达水平分选出HT29-Trop2-Low、HT29-Trop2-Medium、HT29-Trop2-High三组克隆进行测试。结果显示，α-Trop2-V6介导的细胞因子分泌在HT29-Trop2-High组显著高于Medium与Low组；细胞毒性分析显示对HT29-Trop2-Low靶细胞仍存在明显杀伤，但效率显著低于Medium与High组。即抗原低密度肿瘤并非完全逃逸，但杀伤效率随抗原表达水平递增。在混合抗原实验中，将SW620-A11（KRAS-G12V阳性）与DLD1（Trop2阳性）细胞混合，与h1-2C TCR-T细胞共培养：单用TCR-T细胞仅清除SW620-A11，而加入α-Trop2-V6后SW620-A11与DLD1两个群体被同时清除。进一步测试SW620-A11、DLD1、HT29-Trop2-Low的三元混合体系，α-Trop2-V6同样显著提高了IFN-γ水平与杀伤效率。 ●图4 α-Trop2-V6 engager增强TCR-T细胞对异质性肿瘤的反应性。。异质性荷瘤模型中加入engager后肿瘤显著受抑在均质SW620-A11荷瘤模型中，即使不给予α-Trop2-V6，单用h1-2C TCR-T细胞也能带来显著的肿瘤抑制，肿瘤体积与瘤重均较Mock T细胞组显著降低——说明TCR-T细胞本身对同源pHLA靶点是有效的。而在SW620-A11/DLD1异质性荷瘤模型中，单用h1-2C TCR-T细胞完全无法抑制肿瘤生长；只有在联合给予α-Trop2-V6后才观察到显著的肿瘤抑制，且α-Trop2-V6组瘤重显著低于α-Trop2-NC对照组。小鼠未出现明显体重下降。 ●图5 α-Trop2-V6增强TCR-T细胞对体内异质性肿瘤的抑制。换靶点换TCR的α-FRα-V6与1G4 TCR-T同样成立为验证平台的可扩展性，做了两个方向的替换。换肿瘤侧靶点。 FRα在卵巢癌、三阴性乳腺癌、NSCLC等中过表达，FRα靶向ADC已获批用于卵巢癌。将anti-FRα scFv与anti-TRBV6 scFv融合，构建α-FRα-V6。该分子特异性结合FRα表达的HEK-293T细胞，并在A375、HeLa、SKOV3三种FRα阳性肿瘤细胞中诱导剂量依赖的IFN-γ分泌与显著杀伤。将FRα阳性细胞与KRAS-G12V阳性SW620-A11混合后，只有在α-FRα-V6存在的条件下，FRα阳性肿瘤群体与SW620-A11群体才能被同时清除。换T细胞侧的TCR。使用识别NY-ESO-1的1G4 TCR-T细胞（TRBV6-5亚型）测试α-Trop2-V6。功能评估选用三种NY-ESO-1阳性细胞系：A375（Trop2阴性）、HCC-827与MCF-7（同时Trop2阳性）。1G4 TCR-T细胞在E:T = 4:1的高效靶比下对三者均有显著杀伤，但在E:T = 1:1时对HCC-827的杀伤活性消失、对MCF-7仅勉强可测。加入α-Trop2-V6后，IFN-γ分泌与杀伤活性均显著增强，即使在低至E:T = 1:4的条件下亦然；而对Trop2阴性的A375细胞，细胞因子与杀伤均未获增强——阴性对照干净。这说明TCR-JANUS不仅能"补一个靶点"，还能在效靶比不利的条件下把原本无效的TCR-T细胞重新拉回有效区间，对于瘤内T细胞浸润稀疏的实体瘤场景具有直接意义。 ●图6 α-FRα-V6使TCR-T细胞经FRα识别靶向异质性肿瘤。总结该研究证实：以转基因TCR的β链可变区（TRBV）而非CD3ε作为T细胞侧靶点，构建的双特异性TCR-JANUS engager能够特异性招募过继回输的TCR-T细胞去攻击额外的肿瘤表面抗原，同时完整保留其内源的pHLA识别能力，从而在单一治疗体系内实现胞内新抗原与胞外TAA的双抗原同时覆盖。将其与TCR-T细胞的联合体系命名为T-DART。相比既有策略，该设计的优势可归纳为三点。第一是特异性招募：TCR-JANUS选择性接合外源输注的TCR-T细胞，虽然内源TRBV6⁺ T细胞客观存在（通常<5%），但并未诱导出与anti-CD3 TCE相当的系统性毒性，体内血清细胞因子水平亦显著更低。第二是持续反应性：与anti-CD3 TCE在长期共培养中显著损害T细胞功能不同，TCR-JANUS在慢性暴露下保留了TCR-T细胞的反应性，耗竭表型显著更轻，TCM比例更高。第三是肿瘤浸润：天然TCR-pHLA相互作用的亲和力在1至100 μM量级，而TCR-JANUS对肿瘤表面靶点（Trop2 KD = 4.14 nM）与TCR的亲和力都远高于此，这一落差有利于engager在肿瘤部位蓄积并促进TCR-T细胞浸润。此外，engager作为蛋白药物具有快速清除与剂量可调的特点，相比持续在体的CAR结构，对Trop2、FRα、DLL-3、claudin 18.2这类在正常组织中亦有低水平表达的TAA而言，是更可控的给药模态。研究局限性包括以下几方面。其一，NCG免疫缺陷小鼠模型在评估肿瘤浸润T细胞耗竭方面存在固有局限，TCR-T细胞在真实TME中的体内耗竭表型及其与anti-CD3 engager的长期疗效对比仍需进一步研究。其二，异种移植模型无法评估Trop2、FRα在人体正常组织上的on-target off-tumor毒性，该风险仍需在更相关的模型或临床中回答；也未报告engager的PK/半衰期数据。其三，同一条anti-TRBV6 scFv对不同TRBV6亚型的亲和力差异巨大——对1G4的TRBV6-5为1.49 nM，对h1-2C的TRBV6-4为318 nM，相差逾200倍。每一条治疗性TCR的配套engager都需要独立表征其结合与药效学，无法简单外推。从转化路径看，TCR-JANUS是一类与特定TCR-T产品绑定的伴随生物制剂——这既是它特异性的来源，也决定了其开发必须与TCR-T管线协同推进，CMC与监管路径会比通用型TCE更复杂。但换个角度，它也提供了一种极具吸引力的产品逻辑：已经输注体内、且能长期存续的TCR-T细胞，可以被后续给予的不同engager反复"重新编程"去打新的靶点。肿瘤抗原表达在治疗过程中会发生变化，依据实时动态的抗原表达谱适应性地选择TCR-JANUS，对有效应对肿瘤异质性同样关键。如果这一设想成立，一次细胞制备将可对应多轮、可调、可停的靶点切换——这对于抗原异质性突出、复发模式以抗原丢失为主的实体瘤而言，是一条值得继续跟踪的技术路线。参考文献： Cheng C, et al. TCR-JANUS engager proteins enable bispecific targeting to overcome tumor heterogeneity in TCR-T cell therapy. Sci Adv. 2026;12(37):eaed9825. Ma K, et al. An engineered soluble single-chain TCR engager for KRAS-G12V specific tumor immunotherapy. Adv Sci. 2025;12:e00181. Klein C, et al. The present and future of bispecific antibodies for cancer therapy. Nat Rev Drug Discov. 2024;23:301-319. Frankiw L, et al. Immunotherapy resistance driven by loss of NY-ESO-1 expression in response to transgenic adoptive cellular therapy with PD-1 blockade. J Immunother Cancer. 2023;11:e006930. Kondo T, et al. Engineering TCR-controlled fuzzy logic into CAR T cells enhances therapeutic specificity. Cell. 2025;188:2372-2389.e35. Minguet S, et al. From TCR fundamental research to innovative chimeric antigen receptor design. Nat Rev Immunol. 2025;25:212-224. 上线工具： TCRshows小程序 TCRshows网站 TCRshows知识库内容分类导航 TCR序列拼接与TCR-pHLA结构分析 TCRshows | 共5款工具上线专题回顾： Human TCR [TRAV TRAJ]、[TRBV TRBJ]序列汇总全面认识TCR-T细胞治疗：(1)TCR-T细胞的定义与抗原递呈全面认识TCR-T细胞治疗：(2)TCR结构及其对pMHC的识别全面认识TCR-T细胞治疗：(3)TCR-T细胞治疗靶抗原的选择全面认识TCR-T细胞治疗：(4)TCR-T细胞治疗流程及影响因素全面认识TCR-T细胞治疗：(5)TCR-T细胞临床试验及存在的问题全面认识TCR-T细胞治疗：(6)TCR-T细胞治疗研究进展全面认识T细胞免疫全面认识T细胞亲和力及其测定治疗癌症的TCR-T细胞：方法、数据和挑战——上治疗癌症的TCR-T细胞：方法、数据和挑战——中治疗癌症的TCR-T细胞：方法、数据和挑战——下基因工程T细胞：增强持久性和抗肿瘤功能基因工程T细胞：克服免疫抑制的肿瘤微环境癌症治疗有前途的靶点——新抗原：(上) 新抗原的来源癌症治疗有前途的靶点——新抗原：(中) 新抗原的鉴定、预测和验证癌症治疗有前途的靶点——新抗原：(下)-1 基于新抗原的治疗策略癌症治疗有前途的靶点——新抗原：(下)-2 临床应用面临的挑战机遇，及展望过继细胞治疗(ACT)：TCR-T的挑战和新技术过继细胞治疗(ACT)：ACTs使用的基因转导技术及局限性肿瘤新抗原TCR-T细胞的全流程：筛选、设计到临床(上) 肿瘤新抗原TCR-T细胞的全流程：筛选、设计到临床(下) 优化过继免疫治疗(上)：识别、鉴定和获取TCR-T细胞和p-MHC 优化过继免疫治疗(中)：TCR-T细胞的应用及限制因素优化过继免疫治疗(下)：TCR-T联合治疗和TCR衍生产品 TCR疗法行业研究报告2024版 T细胞肿瘤免疫疗法的进展：从基本机制到临床前景（上） T细胞肿瘤免疫疗法的进展：从基本机制到临床前景（下） in vivo CAR-T行业蓝皮书（PDF）方法笔记：一种靶向***（靶点）的TCR获得方法 TCR抗原表位发现策略：从TCR到抗原表位 TCR克隆策略：从已知抗原表位到特异性TCR 工程化外源TCRs以增强安全性、功能性和可行性一种治疗鼻咽癌的脂质LMP2-mRNA疫苗 T细胞受体(TCR)的结构和生物学特性 T细胞受体(TCR)链的合成与重排 T细胞抗原以及抗原特异性T细胞的发现 Jurkat报告系统结合微流控技术高通量筛选功能性新抗原特异性TCRs mRNA编码CARs或TCRs，即CAR或TCR-mRNA工程T细胞基因工程TCR-T细胞产生和应用免疫治疗中的人源化小鼠模型 TCRmodel2：使用深度学习对TCR识别进行高分辨率建模，精度优于AlphaFold DeepAIR：有效整合序列和3D结构以实现TCR分析 NY-ESO-1 TCR-T临床：实验模型设计和方法细节质谱鉴定的胰腺导管腺癌(PDAC)天然表位的工程化TCR-T细胞治疗开发设计有效的个性化新抗原肿瘤疫苗发现患者和肿瘤类型间共有新抗原的HLA-新表位肿瘤免疫治疗：pMHC限制性抗体(TCRm)的获得策略 7种基于TCR疗法的分子结构 TCR候选药物的发现及其安全性和有效性 TCR-T细胞疗法的优化，以表现出优越的抗肿瘤疗效新抗原TCR-T细胞免疫治疗的当前进展与挑战构建具有增强抗原特异性功能的优势TCR，为优化TCR提供通用平台新鉴定肽的WT1特异性TCRs对急性髓系白血病和卵巢癌具有抗肿瘤反应性乳腺癌热点突变ESR1在外源性肽脉冲和内源性抗原处理后TCR识别的不一致 T2细胞的作用：抗原呈递、刺激T细胞、细胞治疗的靶向/评估等使用CD3ζ增强TCR表达水平和抗原特异性T细胞功能 HLA-A3限制性KRAS G12V特异性TCR的鉴定和结构特征 NeoTCR：实验支持的功能性新抗原特异性TCR序列的免疫信息数据库个性化TCR-T治疗，抗原/HLA不可知，通过单细胞测序和自体类器官应用确定PDAC患者肿瘤反应性TCR 肿瘤精准靶向免疫治疗的关键：TCR抗原筛选技术健康donors PBMC抗原特异性T细胞的分析与开发（附方法）大规模平行文库合成和筛选发现肿瘤反应性TCR——RootPath高通量、个性化TCR发现技术 CAR'TCR-T细胞共表达CD33-CAR和dNPM1-TCR作为AML双靶点治疗的优势一种新型的IL-21R工程TCR-T细胞抗肝细胞癌 Protocol | 肿瘤浸润性T细胞单细胞RNA-seq数据集中进行TCR功能筛选 Protocol | 从健康供体中诱导新抗原反应性T细胞为TCR-T细胞治疗筛选MAGE-A4+、HLA-A*02+的合格患者(以afami-cel和uza-cel为例) 使用肿瘤类器官共培养系统鉴定和验证来自TIL的肿瘤特异性TCR 靶向肿瘤驱动突变基因PIK3CA的TCR-T细胞抗肿瘤免疫治疗技术的研发 Steven A. Rosenberg团队 | 个性化新抗原TCR-T细胞治疗转移性CRC的2期临床中期结果 GRATCR：使用数据高效的预训练模型生成表位特异性TCR序列 T细胞激活途径：B7、LFA-3和ICAM-1塑造独特的T细胞特征 Protocol | 使用病毒系统或mRNA电穿孔构建TCR原代T细胞通过个性化抗原不可知筛选方法鉴定肿瘤特异性TCR，并发现TCR靶向的新抗原表位KRAS Q61H 一种快速评估过继转移的工程TCR-T细胞在体内多功能性的方法克服因突变KRAS表位的翻译后修饰导致的免疫逃逸，实现TCR-T细胞介导的抗肿瘤活性在癌症中更多的TCR治愈RAS？4个KRAS G12V TCR的综合比较分析首个获批上市的TCR-T非临床研究和临床开发路径已获批上市的免疫细胞治疗产品汇总（截止时间：2024年11月）全面的体内外验证数据：靶向HLA-A2 GPC3的小鼠TCR-人T细胞，在小鼠中有效控制人肝细胞癌，优于GPC3 CAR-T细胞高通量筛选抗原特异性的T细胞新工具：即用型HLA-I纳米颗粒评估人源TCR对抗嵌合同基因肿瘤的临床前模型，并同时对比了超生理亲和力、最优亲和力、接近不结合的NY-ESO-1 TCR功能 tFold-TCR：快速准确地建模TCR-p-MHC复合物，并构建了TCRStructDB结构数据库 SHM —— TCR亲和力优化系统 MAGE-A4 Tecelra TCR-T疗法识别符合条件的HLA-A*02的特征 Protocol | 体外/离体生成抗原特异性CTL Protocol | TIL/TCR-T细胞的一种细胞毒性检测方法全面的功能性自身抗原筛选以评估多反应性工程化TCR的交叉反应性消除经典二硫键可减轻工程化T细胞中的TCR错配靶向胰腺癌KRAS G12V的TCR-T疗法的IND研究 mRNA电穿孔与慢病毒转导的HBV TCR-T细胞治疗：肝移植后复发性HBV-HCC的治疗方案从单细胞测序数据中筛选肿瘤特异性TCR、表位和HLA的整合系统从TCR组库中分析筛选癌症免疫治疗的治疗性TCR Protocol | 基于mRNA的病毒抗原特异性TCR-T细胞工程一种专一识别WT1肽-MHC分子的TCR样单域抗体的计算机设计 Protocol | 筛选识别MM和AML患者骨髓中的肿瘤反应性T细胞——单细胞光流控系统新抗原的鉴定、预测、验证与TCR的鉴定 PMGen：从pMHC预测到新抗原生成经改造的分泌IFNα/抗PD-L1的TCR-T细胞可增强内源性免疫，协同提升对实体瘤的治疗效果靶向KRAS G12V的TCR基因治疗用于晚期胰腺癌的单臂1/2期临床试验含CD28信号基序的嵌合CD3ζ链可增强抗原特异性IL-2分泌并促进人TCR-T细胞在体外的扩增从头设计的二硫键取代天然链间连接，以增强T细胞治疗中的TCR配对及抗肿瘤疗效从疫苗诱导的免疫记忆直接通向针对GPC3阳性肿瘤的个体化TCR-T细胞治疗的转化 Procotol | 基于RNA预扩增的单细胞测序快速鉴定肿瘤反应性TCR TCR识别pHLA的预测：基于序列与基于结构的方法、优势、准确率 TcrDesign和TCRdesign：从pHLA靶点从头设计TCR的两条技术路线 TCRTdesign：抗原特异性TCR序列与结构的端到端协同设计院内即时制备的PRAME特异性TCR-T，治疗晚期儿童肾母细胞瘤重要会议： [2022 ASCO] TCR-T细胞疗法报告摘汇 CAR-TCR峰会：Engineering A Disease-Free World.【提供idea，迸发灵感】 AACR2023—TCR相关细胞治疗，为你提供idea 2023ASCO—TCR相关细胞治疗，为你提供idea AACR 2024：TCR-T细胞治疗和TCR相关治疗汇集 2024 ASCO，TCR-T细胞和TCR相关治疗临床报告摘汇 2024 ESMO，精选TCR-T细胞疗法重要更新 2024 SITC，TCR-T细胞疗法最新内容精选(上) 2024 SITC，TCR-T细胞疗法最新内容精选(中) 2024 SITC，TCR-NK细胞疗法最新内容精选(下) AACR 2025，TCR相关细胞治疗摘要汇集 ESMO 2025 | 1514O 针对转移性实体瘤的靶向KRAS G12V的TCR-T疗法首次人体I期研究 AACR 2026—TCR、TCE、NK-TCR、自体T细胞疗法 ASGCT 2026—TCR相关细胞疗法的新进展，带来新思考 TCR领域前沿进展，第7届TCR疗法年度峰会 ASCO 2026—TCR-T和TCE的临床试验结果汇集月总结： TCR-T细胞治疗近一个月热点（2026-07-31） TCR-T细胞治疗8月热点（2026-08-31）往期精彩：系统回顾TCR-T细胞抗癌试验的涌现工程化TCR-T细胞免疫疗法在抗癌精准医学中的利弊癌症治疗的TCR-T细胞疗法：现状和未来应用癌症免疫治疗指南：从T细胞基础科学到临床实践临床癌症的工程化T细胞疗法——TCR-T TCR（T细胞受体）结构和功能用于治疗癌症的CD8+ T细胞受体(TCR)工程疗法的演变TCR-T免疫疗法：挑战和解决方案使用T细胞受体工程T细胞的癌症免疫治疗了解TCR亲和力、抗原特异性和交叉反应性，以改进用于癌症免疫治疗的TCR基因修饰T细胞(2022) TCR基因工程T细胞治疗癌症：当前策略、挑战和前景工程可溶性T细胞受体治疗 IL-2和IL-7/IL-15浓度对T细胞扩增的影响比较IL-2与IL-7/IL-15在产生NY-ESO-1特异性T细胞方面的作用 TCR-肽-MHC分子动力学模拟的现状和未来挑战抗肿瘤新抗原反应性T细胞的分子特征实体瘤免疫治疗的TCR工程T细胞 TCR-肽/MHC相互作用靶向肿瘤基于深度学习的TCR-抗原结合特异性预测靶向新抗原TCR-T细胞治疗实体瘤：距离临床应用有多远肿瘤免疫治疗的工程化TCR T细胞 T细胞延缓衰竭：T细胞—APCs 免疫和炎症：标志物和信号转导通过RNA工程释放细胞治疗的全部潜力靶向公共新抗原的肿瘤免疫治疗快速实现个体化TCR-T细胞治疗 2022年TCR-T公司融资及详情一览利用T细胞信号优化工程T细胞疗法 pMHC-肿瘤特异性TCR的结构基因工程免疫细胞疗法(ICT)的未来 IL-2、IL-7和IL-15对CD4+、CD8+T细胞扩增和转录组学的作用癌症细胞治疗的前景：趋势和真实世界数据中国的基因和细胞治疗(GCT)：双轨监管下的蓬勃景象中国的细胞和基因治疗：过去、现在和未来 (2023)Adaptimune HLA-A*02+患者MAGE-A4+实体瘤的自体T细胞治疗：I期临床试验 TCR工程T细胞（TCR-T）个性化新出现的细胞治疗免疫调节策略 TCR-T细胞治疗实体瘤：最新技术与前景建立新抗原-HLA捕获文库，研究PD-1阻断治疗对新抗原靶向CD8+T细胞的应答一种新型的肿瘤自体过继细胞治疗 TCR minic抗体—肿瘤免疫治疗再生元(Regeneton)对TCR-CD3和pMHC复合物的结构分析结构亲和力高的新抗原特异性CD8 T细胞优先驻留在肿瘤内并清除肿瘤基于pHLA的免疫治疗平台直接调节抗原特异性T细胞快速筛选TCR-pMHC相互作用的YAMTAD系统肿瘤过继免疫治疗：TCR-NK细胞 I期临床：HLA-A*02:01 NY-ESO-1 TCR-T(TAEST16001)细胞治疗晚期软组织肉瘤患者 TCR-T细胞治疗的淋巴靶向疫苗增强抗肿瘤功能并根除肿瘤 TCR疗法的迭代与在研TCR治疗总结 Adaptimmune的Afami-cel和ADP-A2M4CD8两款靶向MAGE-A4 TCR-T治疗实体瘤的临床数据 IMA203 TCR-T临床数据获得FDA RMAT认证，并于Moderna合作开发PRAME mRNA癌症疫苗基于TCR治疗的最新临床数据一个T细胞多个肿瘤靶点：单个TCR靶向多种肿瘤相关抗原癌症-免疫循环，为肿瘤免疫治疗提供思路人CD8 T细胞配对的αβ CDR3分析 TCR蛋白药Tebentafusp治疗转移性葡萄膜黑色素瘤的3年总生存期以TCR为基础的免疫疗法研究进展潜伏的播散性肿瘤细胞的免疫逃逸是由于其稀缺性，可通过T细胞免疫疗法来克服 Affini-T针对如KRAS致癌驱动基因突变的TCR细胞疗法进展首款TCR-T细胞治疗产品申报上市，FDA接受治疗晚期滑膜肉瘤的afami-cel的BLA申请并优先审查 TCR-T细胞疗法TSC-100和TSC-101最新I期临床展现持久疗效，100%患者无复发 allo-HSCT、CAR-T和TCR-T细胞治疗策略 TCR-T细胞治疗癌症的研究进展 TCR工程T细胞中CD39(ENTPD1)缺失增强抗肿瘤免疫一个有意思的现象，老年人免疫学新指标？基于scRNA-Seq的多个TCR的T细胞比例高通过高效生成靶向多个肿瘤抗原的单表位的TCR-T细胞来增强抗肿瘤反应抗原-脂质体(Lips)”武装“肿瘤与”通用“TCR-T细胞联合治疗，显著增强抗肿瘤效果使用TCR疗法治疗实体瘤的全面解决方案全球首款TCR-T细胞疗法TECELRA®（afami-cel）获批上市，首个获批的实体瘤工程细胞疗法全球首款TCR-T细胞疗法TECELRA®（afami-cel），标价为72.7万美元，推荐剂量2.68-10×10^9 通过弱TCR交叉反应对高度丰富的自身抗原进行CTL介导的自身免疫的解构 TCR-T细胞疗法：开发方法、临床前评估以及对监管挑战的展望 TCR-T在急性髓系白血病（AML）中的应用与挑战以及新兴策略 TRAIT：TCR-抗原相互作用的综合数据库 TCR mRNA的瞬时T细胞疗法治疗晚期难治性MSI高直肠癌患者 TCR-T在血液系统恶性肿瘤治疗的临床试验、挑战和变化基于诊断性肿瘤活检的高通量TCR发现平台，用于个性化的新抗原特异性TCR-T细胞癌症治疗利用TCR-T细胞治疗的力量：癌症免疫治疗的新时代 TCR-T细胞疗法治疗实体瘤：挑战与新兴解决方案 Mal-ID：机器学习BCR和TCR序列进行疾病诊断 IMA203的1期临床试验：自体T细胞疗法治疗HLA-A*02+患者的PRAME+晚期实体瘤用于定量CAR-T和TCR-T细胞产品中载体拷贝数的ddPCR检测方法 THLANet：一个用于预测免疫治疗中TCR-pHLA结合的深度学习框架 IFNγ表达与CTL中增强的细胞毒性之间的关系 LAG-3/TCR双特异性抗体，LAG-3与TCR的空间接近性介导对T细胞活化和自身免疫反应的抑制重庆医科大学 | TCR-T细胞治疗技术实现KRAS-G12V/D恶性肿瘤的精准治疗突破 Adaptimmune以5500万美元（预付款）将细胞治疗资产出售给美国WorldMeds，计划裁员62% 通过生物素右旋糖酐掺入制备pMHC和TCR的dextramers，检测和监测抗原特异性T细胞或抗原呈递过程 T细胞衔接器(TCE)：在肿瘤学及其他领域的扩展前景 SAR444200，新型抗GPC3纳米抗体TCE，用于治疗GPC3阳性实体瘤的鉴定与非临床表征 TCR的亲和力：affinity、avidity和functional avidity如何影响TCR-T细胞的抗肿瘤反应靶向NY-ESO-1治疗在NSCLC中的应用：lete-cel的前景与挑战癌症细胞疗法：全球临床试验趋势与新兴方向 Captain T Cell融资2000万欧元，推进TCR-T进入临床阶段，并拓展体内T细胞治疗基于结构的分析揭示HLA-A*11:01呈递的KRAS G12突变体中，G12D具有由肽段长度决定的免疫原性优势解析人TCR-CD3复合物的静息态与pHLA配体结合态淋巴细胞耗竭性化疗，通过增强抗原呈递提高新抗原靶向T细胞治疗的效果 TCR-T细胞疗法的临床前研究和临床试验以及挑战与机遇 ADAPT，AI设计靶向pMHC的特异性TCR与TCR-mimic抗体，小规模克隆筛选可成功获得靶向pHLA复合物的精准免疫治疗的最新进展——TCR、TCRm以及从头设计的蛋白结合剂 pHLA复合物是致病和疾病进展的核心驱动因素 In vivo CAR-T细胞治疗多发性骨髓瘤的临床研究进展（基于ESO-T01的临床试验），为in vivo TCR-T提供新的范式 TCR-T细胞治疗：进展、挑战与未来展望对结构扰动到能量学的深度映射，实现了TCR的精准设计肽段识别图谱（PRP）解析TCR特异性，并助力发现疾病相关抗原 AI设计TCR，利用融合物理模拟-AI方法对内源性TCR进行工程化改造，使其识别肿瘤新抗原 1.5万字！基于新抗原的TCR-T疗法在实体瘤中的应用靶向FOXM1的TCR-T细胞治疗非小细胞肺癌为TCR-T疗法注入新生：增强策略拓展实体瘤精准治疗的普适性 Slide-Go Tags，揭示表达新抗原的肿瘤细胞与同源T细胞的空间共定位增强HLA稳定性的WT1疫苗表位，在天然TCR识别上付出动力学代价 AI进入TCR-T研发流水线：从预测得分到临床决策，技术瓶颈的系统清点临床镇痛药物S-氯胺酮抑制CAR-T和TCR-T细胞功能，从而促进肿瘤进展 mRNA-LNP治疗： LNPs在体内编辑产生沉默IL-6的CAR-T细胞，降低CRS风险肺靶向和肝靶向LNPs的结构差异，及其在mRNA递送中的应用（附视频）肿瘤疫苗的前景与挑战——架起troubled water桥梁 mRNA肿瘤疫苗(HPV16 BNT113)最新一线治疗数据和前期研究解析肿瘤mRNA疫苗的研究进展：机遇与挑战并存 CAR-T或TCR-T望而却步？特异性CAR或TCR mRNA-纳米颗粒-T细胞的重复输注可消退疾病对mRNA疫苗免疫原性评估：mRNA疫苗在胃肠道肿瘤患者中诱导新抗原特异性T细胞反应 mRNA疫苗的递送载体LNP和给药途径 NY-ESO-1为靶点治疗实体瘤的肿瘤疫苗个性化新抗原肿瘤疫苗接种 LNP共递送mRNA和siRNA，生成PD-1敲低的TCR-T细胞膜融合纳米颗粒的HLA多肽寻址通用(HAUL)TCR-T细胞治疗实体瘤 JPM2024，BioNTech肿瘤治疗领域的更新和预期，mRNA癌症疫苗可能成为肿瘤学的下一个切实转变全球首款RSV mRNA疫苗获批上市 BioNTech ASCO 2024 data 瑞金医院KRAS G12V mRNA肿瘤疫苗联合PD-1单抗治疗晚期实体瘤临床获益治疗过程 | 个性化mRNA疫苗联合PD-1抑制剂治疗ESCC患者基于mRNA的定制APC可引发强烈的CD8+和CD4+T细胞反应，并有效诱导功能性抗原特异性CTL反应采用原子沉积技术制备的无脂质、耐热mRNA疫苗个性化mRNA癌症疫苗首个III期成功：intismeran+KEYTRUDA，临床信息与疫苗基础信息解析生信学习： Cell Ranger ATAC处理10×单细胞上游笔记从fastq文件到bam文件到rmats进行可变剪接分析病毒载体：慢病毒载体概况解析慢病毒载体和逆转录病毒载体年度总结： 2024年度总结 2025年度总结小憩： CD8+T细胞 & CD4+T细胞辅助性T细胞和细胞毒性T细胞 & γδ T细胞 Dendritic Cells(DC) & DC组织特异性人类白细胞抗原(HLA)基因分型技术 HLA分型小知识-为什么会见到HLA-Cw4这种奇怪的命名方式三代金标准？HLA分型真正的危险：看错了，还以为自己看清了

2026-09-13

·药聊聊

自免赛道的3.0时代（续）：如何“赌”出下一个Humira

如果把时间拨回到 90年代，老板问「下一个一年能卖几十亿美元的重磅，去哪找？」而你推荐「自身免疫产品」，其实需要很大的勇气…… 01 WHITESPACE SIGNAL那片空白里蕴藏着蓝海1990年，自免疾病还是靠糖皮质激素和甲氨蝶呤控制症状，也不阻断病程；而生物药是 Epogen / Procrit / Neupogen这些治化疗贫血、升白，的支持治疗产品。而2000 年美国处方药销量榜里是Prilosec、Lipitor、Prozac、Celebrex、Epogen…… 药名类别性质 Prilosec / Prevacid 质子泵抑制剂（溃疡 /GERD ）化药 · 对症 Lipitor / Zocor / Pravachol 他汀（降脂）化药 · 对症 Prozac / Zoloft / Paxil / Zyprexa SSRI / 抗精神病化药 · 对症 Celebrex / Vioxx COX-2 抗炎药化药 · 对症（含 NSAID 类） Epogen / Procrit 重组 EPO （化疗贫血）生物药 · 支持治疗 Neupogen G-CSF （升白）生物药 · 支持治疗 Glucophage / Norvasc / Claritin / Augmentin / Premarin 降糖 / 降压 / 抗组胺 / 抗生素 / 激素替代化药 · 对症表注 · 2000 年美国处方药销量榜（部分），按公开医药新闻与历年销售数据汇编。自免疾病作为“未满足需求（unmet need）”的极端样本，在当时根本不是一个可投资、可品类化的市场。但二十年后，这个空白里长出了年销 200 亿美元的单品。 02 THREE CONVERGING CURVES自免品类是“收敛”出来的在自免药出现前，至少有三条线索，彼此独立发育了二三十年第一条线索是技术可及性（technical feasibility）——「靶向蛋白药」。在化药时代：他汀类作用的靶点是HMG-CoA 还原酶、PPI 对应质子泵、Celebrex 打 COX-2——这些靶点均为酶或受体，小分子可以结合并抑制。但自身免疫的真正驱动者不是酶，而是可溶性细胞因子（TNF、IL-6、IL-17、IL-23），蛋白-蛋白界面大且平，小分子没有可作用的结合位点，因此必须上大分子（蛋白）。而大分子的研究从机制到应用到成药，花了几十年年份里程碑意义 1973 重组 DNA （ Cohen & Boyer ）能在活细胞里量产人源蛋白 1975 杂交瘤技术（ Köhler & Milstein ）能造单一特异性的抗体 1982 Humulin （首个重组治疗蛋白）技术第一次变成药 1986 OKT3 （首个治疗性单抗）抗体第一次用于人体治疗 1997 利妥昔单抗（嵌合单抗）靶向 B 细胞成为现实 1998 曲妥珠单抗（人源化单抗）免疫原性下降，长期用药可行 2002 阿达木单抗（全人源单抗）自免基石药成型「单抗」的出现，其实是在说「造出了能稳定、低免疫原性地结合人体细胞因子的单抗」。这条线意味着，人类实现了从发现靶点到设计药物干预的跃迁第二条线索是科学证据（scientific evidence）——研究焦点从「控制症状」变成「阻断单一因子」 —— 研究焦点从「控制症状」变成「阻断单一因子」。化药时代的病理与药理研究多为表型-经验式：将化合物置于疾病模型中，观察症状是否改善；至于疾病究竟由何种分子驱动，往往并不清楚。而自免领域的范式转折源于 Feldmann 与 Maini：1980 年代他们提出「细胞因子级联」假说：RA 不是单纯的关节磨损，而是 TNF 等因子驱动的放大环路；并继续追问「哪一细胞因子处于调控中枢」，并据此专门研制 cA2（后来的英夫利昔）以阻断该因子。1992 年首例 RA 试验20 名患者全部应答，1994 年登上 Lancet，1998英夫利昔获 FDA 批准。这条线，解决了药物和疾病的模型，从症状控制到发病的靶向阻断突破。第三条线索是支付环境（reimbursement readiness）1983 孤儿药法案，生物药走 PHS Act / BLA 监管分轨，形成「特殊药 + 价值定价」通道。这一条路径，为商业回报提供了方向。自免药物不是单点突破，是技术、机制发现、支付环境三个流向同时交汇的结果图 1 · 三条独立曲线 1998 年交汇：技术流、机制流、支付流。所以，仅凭技术新颖性是不够的。技术再新，没有合适的疾病模型和病理机制对接，没有支付接住，那就可能成为学术论文，然后静静的等待缘分到来 03 ME-TOO vs FIC改变的不止是研发逻辑，还有商业模型自免时代研发战略进入“创新类型学（innovation typology）”：me-too 是“同品类更优”，first-in-class 是“创造品类”。自免能持续出重磅，靠的是“机制节点切换（mechanism-node switching）”开新局，而非在同一靶点里卷。维度 FIC BIC 新FIC 竞争位置创造品类同品类更优重新定义品类核心风险品类风险（机制和市场是否成立）差异化不足、FIC壁垒太高新机制临床风险、市场接受度教育成本极高（0-1）低（摸着FIC过河）中高（证明优势存在）后发红利无针对FIC弱点进行优化无估值重点机制验证，首发窗口，跟进速度差异化=杠杆点、FIC已建立壁垒替代潜力、市场扩大空间最大威胁同品类BIC 同品类FIC+后继BIC 下一代新机制在1980s–2000s 年代，小分子化药以“Me-too”和“Me-better”为主导，FIC 相对较少小分子靶点多为酶或受体，一个经验证的靶点可被数十种结构不同但共享结合位点的分子仿制（他汀：洛伐他汀→辛伐他汀→普伐他汀→阿托伐他汀；ARB、头孢同理）。病种越「基础」（血脂、血压、感染），患者基数越大。因此，me-too 由「靶点的化学属性」与「基础病种的规模经济」共同塑造：FDA数据显示（ 1987–2011年645个 NME ）其中203个首创（first-in-class）； 299个同类内追加（me-too）； me-too 的60%集中在仅35个药物大类（头孢、氟喹诺酮、降压药等慢病）。为了抢市场份额，Fast follow被发挥到了极致但me-too的成功难以持续，比如，在中国市场迎头遇到的“集采”…… 把化药时代和自免（生物药）并排看差异维度化药/小分子（1980s–2000s）自免 / 生物药时代（ 1998– 今）研发主旋律 me better / me-too 主导 FIC机制节点主导类内复制一个酶 / 受体靶点 → 数十个结构不同的小分子（他汀 / 头孢 / 沙星 /ARB ）单节点先发锁死，后续为 biosimilar （技术 /IP 壁垒高），非 me-too follow-on比例高且集中：60% me-too落在35 个慢病 / 基层大类近2/3 FIC无 follow-on ； 2000s 后 follow-on 骤降研究焦点表型 / 经验式：什么能缓解症状机制驱动：锁定单一致病因子（细胞因子）并阻断疾病谱基层大病种（血脂 / 血压 / 感染 / 精神）单一机制横扫多适应症（轴 > 单病）峰值逻辑大类内份额竞争， me-too 峰值被格局压低新节点占据空白领域，峰值由轴可扩展性决定到了大分子时代，FIC 的占比和机会显著增加，Me-too相对减少;因为与化药不同，其靶点是细胞因子（不可被小分子复制的单一节点），先发单抗把它锁死，后来者只能做biosimilar（难且慢），自免时代的代际跃迁，由机制节点切换（mechanism-node switching）驱动： 1.0 代1998–2002 · 因子层：TNF（Remicade / Enbrel / Humira）首个被「筛」出来的自免机制节点。 2.0 代2009–2019 · 因子层 + 口服：IL-23 / Th17（IL-17、IL-23 通路）、JAK 抑制剂。 3.0 代至今 · 细胞层 + 效应层：TCE / CAR-T（×B 细胞）、小核酸（×补体）。自免时代典型的高投入，高风险，高回报模式。以Humira为例，美国众议院监督委员会报告披露：对中度-重度克罗恩这一个适应症的临床研究预估成本 $34.63M，但其价值 $923M……如今Humira 已拓展10 余个适应症，价值 200 亿/年。 Humira上市后居然能逐年上调价格图 2 · Humira 美国出厂批发价（WAC）；来源：美国众议院监督与改革委员会 2021 年报告。直到biosimilar/生物类似物（安进 Amjevita ）在2023年上市，Humira上涨的价格才被摁住图 3 · （Medical Economics, June 2024, Fig.6）。但Humira其实是第三个上市的Humira 不是no.1上市，却拿到最大份额？因为它是靠进场时机＋分子属性＋平台化扩展三者叠加赢的：因为它是靠进场时机＋分子属性＋平台化扩展三者叠加赢的：为什么赢具体发生了什么试错成本低前面上市的同轴产品 Remicade、Enbrel 承担了TNF的市场 0-1的医生和患者教育和试错成本安全性 Remicade 是嵌合抗体（带鼠源可变区），Enbrel 是受体-IgG 融合蛋白；Humira 是全人源 IgG1 单抗，更适合长期用药依从性高 Remicade 需静脉输注；Humira 皮下注射笔、两周一次、居家自用，用药依从性更好扩展扩展到 10 余个适应症护城河各种专利层层加码，导致美国生物类似药直到2023年才能上市锁定支付与 PBM／保险谈判，用回扣与组合合约换取优先或独家位置 Humira 赢的是「节点内的差异化」。它证明了在同轴机制节点里，「NO.1」只值一次；后面能拿走多少，取决于分子形式和平台能力。而一旦节点被榨干、外围专利到期，最后只能卷价格。 04 TAKEAWAYS若你身在1993年，距离第一个自免产品上市还有 5 年，你想抓一个世纪性的机会，你会想到什么？会有人买单吗？ 1983年的孤儿药法案，给罕见病药七年市场独占期和税收抵免。1987年 Genentech 的 t-PA 上市，定价约 2,200 美元一剂，比同期链激酶贵10倍！……等到了1993年，"生物药 + 高价 + 保险买单"这条路走通了。1991 到 1993 年，几组论文的结论都指向同一个分子要回答的问题当时的答案出处病变组织里有没有这个分子类风湿关节炎滑膜、软骨-血管翳交界呈强阳性 Chu / Feldmann 1991, Arthritis Rheum 分子会不会致病 TNF 转基因鼠自发多关节炎；重组 TNF 加重胶原诱导关节炎 Keffer 1991, EMBO J；Thorbecke 1992 把它挡住病会不会好抗 TNF 能完全预防，也能治疗已经发病的关节炎，且有剂量依赖 Keffer 1991；Williams 1992, PNAS 病人身上有什么信号 cA2 单次输注即出现改善 Elliott 1993, Arthritis Rheum「目标分子值得看」，但距离能上市还差得远病理和基础医学结论证明了目标分子值得看，但距离成药上市还差火候：第一，需要证明它能反复甚至终身给药的抗体形式（嵌合／人源化能长期用药否？）；第二，得证明它能治病/阻止进展，而不能只是控制症状；第三，有覆盖多病种潜力，单一适应症撑不起回报。而麻烦在于：满足上述条件的可选的远不止 TNF 一个，还有 IL-1、IL-2、IL-6、IFN-γ、各种黏附分子，能列的至少几十个。把候选名单铺成一张层-轴图这张图里，行是技术可达的层；列是同一条规则筛出的候选节点。审视后发现，在的交汇的格子里，只有一个位置能为前述问题提供充分的证据。其余格子不是技术到不了，就是缺了定位、充分性、必要性、人体验证里的某一件。行＝候选机制节点，列＝技术平台能达到的层。浅橙＝有苗头但卡在技术或证据上；浅青＝技术可达、在等机制证据；空心＝技术不可达或无证据。相关适应症：（略）该出手了吗？虽然地图上技术可达、证据在场，但还缺一份监视清单：能反复终身给药的抗体形式跑完慢病疗程。证明能治疗已发病模型。能覆盖更多病种。随着时间进展，清单逐一解锁，对标着下注的进度和力度各家的抓阄表现角色抓阄表现动作时点结局 Centocor （J&J子公司）抓到了 1991—1993押 cA2 Remicade1998上市 Immunex （后与安进合并）抓到了押etanercept依那西普 Enbrel恩利1998上市雅培迟到，但把握住了用69亿买D2E7 Humira 史上最大重磅之一安进选了其他轴（IL-1）押anakinra 2001上市，RA疗效不及TNF ，转罕见病 me-too抗 TNF 2000年后跟进而已 certolizumab／golimumab 等份额远不及前三，无差异化只剩价格战把“抓阄”变成可复盘的引擎：回到故事的开头：如果1993年你手上有三张纸：一张层-轴图（哪里最有希望）、一份监视清单（什么情况下加注）、一个规模估算（值多少钱）——剩下的就是等。数据来源与说明数据来源公开信息和报告等本文为叙事分析，不构成投资或立项建议。自免赛道的3.0时代（续）—— 从"层×轴"地图到3.0时代的商业逻辑自免赛道的3.0时代市场

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KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D05092	莫罗单抗-CD3	L04AA02	DB00075

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
同种异体移植排斥反应	美国	Ortho Pharmaceutical Corp.	1986-06-19
肾移植排斥反应	美国	Ortho Biotech Products LP	1986-06-19

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
慢性丙型肝炎	临床2期	奥地利	InSpira Medical AB	2011-11-01
慢性丙型肝炎	临床2期	波兰	InSpira Medical AB	2011-11-01
肿瘤	临床1期	意大利	-	-

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01287195 (CTgov)	临床1/2期	溃疡性结肠炎	6	Omeprazole+Oral OKT3	夢窪壓窪窪淵構艱膚顧 = 範獵範窪齋齋艱鹹範築餘願觸繭餘鑰夢餘範獵 (繭鏇鹽廠憲範鑰糧蓋簾, 醖齋蓋鏇網獵鹹製憲繭 ~ 餘願壓觸製淵夢積鏇醖) 更多	-	2017-06-14
NCT00566696 (CTgov)	临床2期	霍奇金淋巴瘤 \| 急性髓性白血病 \| 慢性期慢性髓性白血病 ... 更多	73	CliniMACS+Fludarabine+Cyclophosphamide+Muromonab+Anti-thymocyte globulin (Rabbit)+G-CSF+mycophenolate mofetil+L-phenylalanine mustard+Rituxan™+Thioplex®+Alemtuzumab	顧憲願觸鏇壓遞襯醖簾 = 獵襯艱範築鹹齋艱蓋觸醖顧糧餘網積簾鏇衊網 (壓遞遞鹽網積獵淵淵獵, 壓憲齋遞窪選襯艱築鹽 ~ 範醖淵範鬱鏇範襯憲鏇) 更多	-	2016-05-03
Pubmed \| J Hematother Stem Cell Res	临床1期	转移性乳腺癌	6	Anti-CD3 x Anti-HER2/neu Bispecific Antibody	觸構餘網窪積壓鏇觸繭(廠築積鬱鹽選齋鑰憲襯) = 獵築築築艱鬱築築網膚淵鏇獵積簾網鬱鬱積膚 (鏇範鑰夢願壓願簾簾壓 )	-	2001-04-01