MUROMONAB-CD3

Regeneron has hit the brakes on the phase 1/2a trial for an experimental eye inflammation treatment, following an adverse event that tilted the drug’s risk/benefit profile in the wrong direction. The Titan study tested REGN7041, an anti-CD3 monoclonal antibody, in patients with inflammation of the uvea, eye’s middle layer, that is not caused by infection. “Regeneron voluntarily terminated the Phase 1/2a TITAN study investigating REGN7041 for the treatment of non-infectious uveitis of the posterior segment,” a company spokesperson told Fierce in a statement. “This decision follows an updated risk-benefit assessment for the study treatment, prompted by a thorough review of a safety event observed in the trial.” The New York pharma has investigated the incident, the spokesperson added, but “the underlying cause has not been identified.” “Patient safety is Regeneron's top priority,” the spokesperson said. “We will continue to evaluate the data from this study.” Regeneron did not respond to further questions from Fierce about the nature and severity of the adverse event or the overall status of REGN7041’s development. CD3 is a proinflammatory protein found on the surface of T cells, with a long history as a drug target—the very first monoclonal antibody ever approved for human use, muromonab, targets CD3. Most development since then has focused on hitting CD3 alongside another target using bispecific antibodies, though Sanofi’s diabetes drug Tzield also only targets CD3. Regeneron got its first taste of CD3 success in July 2025 with the approval of Lynozyfic for multiple myeloma. Lynozyfic is a bispecific targeting BCMA and CD3, as are its competitors, Johnson & Johnson’s Tecvayli and Pfizer’s Elrexfio . No anti-CD3 antibodies have been successfully developed for an eye disease, but Immunocore’s bispecific T-cell engager Kimmtrak —which targets CD3 as well as glycoprotein 100—has received an FDA go-ahead for metastatic uveal melanoma.

银屑病知识科普 · 深度解读 随着银屑病生物制剂在中国的普及，越来越多的银屑病患者使用上了这项科技产物，银屑病患者的生存质量得到了革命性的提高。 但生物制剂并不是完美的，在巨大的使用样本量下，一些不大不小的问题也逐渐显现。 一些患者在使用一段时期某种生物制剂之后，会出现疗效不如当初的情况，这称之为疗效衰减，有的人衰减程度较大，不得不放弃使用当前的药物。 人们对此有个更直白的称谓——耐药。 一、我与非我：人体最古老的生存本能 要理解"耐药"，我们首先要理解一个概念——免疫原性。 听起来很专业，但它其实是一件你我每天都在经历的事情。 当一颗灰尘落入眼睛，你会流泪；当一口冷空气吸入肺部，你会咳嗽；当一种病毒侵入血液，你的白细胞会蜂拥而上。这些反应的本质是一样的：身体在识别"这不是我的东西"，然后想办法清除它。 免疫系统是人体最精密的防御系统，它的核心能力只有一个——区分"自我"与"非我"。 我们身体里每一个细胞表面都携带着特定的"身份标签"（主要组织相容性复合体，MHC分子），就像员工佩戴的工牌。免疫细胞如同尽职的保安，每天24小时巡逻，逐一查验每个分子的"工牌"。遇到"自己人"就放行，遇到"外来者"就启动清除程序。 准确地说，免疫原性是指一种物质（通常为外来物，病态下也可以是自身成分）能够刺激机体免疫系统、产生特异性免疫应答（包括产生抗体和激活效应T细胞）的特性。 这套机制是生命最古老的生存本能。没有它，人类早在微生物的围攻中灭绝了。每一次你从感冒中恢复，每一次你的伤口免于感染，每一次疫苗保护你免受疾病——背后都是免疫原性在发挥作用。 所以，当生物制剂进入人体时，免疫系统按照它的本能行事。 一支生物制剂进入体内后，可能发生什么？这是可能路径，不是每位患者都会发生的必经过程。治疗性蛋白如单克隆抗体 免疫“核验”呈递、识别与调节 多数情况不产生有意义影响 少数情况下形成抗药物抗体关键点：抗药物抗体（ADA） 只是免疫原性的一种可测表现；它可短暂、可持续，也可不影响疗效。 你的免疫系统不知道这是一针价值几百几千的"救命药"，它只干一件事，识别它是不是“自己人”。 二、谁有免疫原性？蛋白质天生就是"最危险的分子" 免疫原性并非所有物质都一样强。免疫系统有一套"危险等级"判断标准，就像机场安检对不同物品的敏感程度不同。 不同物质的免疫原性高低对比分子量越大、结构越复杂的物质，免疫原性越强高免疫原性低/无免疫原性1蛋白质（分子量 > 10,000）最强的免疫原 · 含大量抗原决定簇 · 如：异种血清蛋白、细菌毒素、酶蛋白★★★★★2多糖类较强的免疫原 · 细菌荚膜多糖 · 血型抗原（ABO）★★★☆☆3小分子多肽（分子量 < 10,000）弱免疫原 · 如胰岛素（分子量6000）长期使用可能产生抗体★★☆☆☆4脂质与核酸通常无免疫原性 · 除非与蛋白质结合形成复合物★☆☆☆☆5小分子化合物（半抗原）本身无免疫原性 · 需与蛋白质结合后才可引发免疫反应 · 如某些药物分子☆☆☆☆☆⚠ 生物制剂（单克隆抗体）本质上是蛋白质，天然属于最强免疫原类别 图1｜不同物质免疫原性高低对比——分子量越大、结构越复杂，免疫原性越强 从上图可以看出，物质免疫原性的强弱有一个基本规律： 第一梯队：蛋白质——最强的免疫原。分子量超过10,000道尔顿的大分子蛋白质含有大量不同的抗原决定簇（可以被免疫系统识别的分子结构），是最强的免疫原。异种血清蛋白、细菌毒素、酶蛋白，都属于强免疫原。这也是为什么我们对蛋白质类药物（如胰岛素）长期使用后可能产生抗体。 第二梯队：多糖类——较强免疫原。细菌的荚膜多糖、人类的血型抗原（ABO系统），都能引发较强的免疫反应，但总体弱于蛋白质。 第三梯队：小分子多肽——弱免疫原。分子量在4,000~10,000道之间的多肽，免疫原性较弱。分子量低于4,000的物质，一般不具备免疫原性。 第四梯队：脂质与核酸——通常无免疫原性。它们单独存在时无法激活免疫反应，除非与蛋白质结合形成复合物。 第五梯队：小分子化合物（半抗原）——本身无免疫原性。某些药物分子单独进入体内不会刺激抗体产生，但当它们与体内的蛋白质结合后，就可能获得免疫原性，这正是一些药物过敏的机制。 其实还有很多物质是没有免疫原性的，比如“水”。 另外，“如何接触”也是影响机体是否产生免疫应答的关键因素，例如一碗新鲜鸡血，你喝下去大概率是没事的，但如果打到你的血管里，就很危险了。 然鹅，我们用的这些生物制剂，本质上都是蛋白质，妥妥的第一梯队呀。 但大多数时候我们用生物制剂却是安安稳稳的，这又是为什么呢？ 伙计，别忘了你的肉身也是一大坨蛋白质构成的。在你还是个胎儿的时候，你的免疫系统就进行了刻苦的学习和训练——认识自身的识别特征。 如果连这都学不会，你根本就不会出生。即便侥幸来到人世，也是一个严重的自身免疫性疾病患者，大概率长不大。 对于免疫系统而言，“我与非我”并不是一个非黑即白的状态，很多时候存在中间态 —— 一定程度上像自己人。 三、从鼠源到分子精准优化：一场持续40年的"隐身"竞赛 为了使单抗药物不被免疫系统清除掉，科学家们能做什么？ 答案是：想办法让药物蛋白质"伪装"得更像人体自己的蛋白质，让免疫系统认不出来。 这场"隐身"竞赛从1986年开始，至今已持续近40年。3.1 抗体药物的技术演进 图2｜单克隆抗体工程技术演进路线——从鼠源到全人源，再到分子精准优化，免疫原性逐代降低 第一代：鼠源抗体（1986年） 1986年，全球第一个单克隆抗体药物OKT3获批上市。它完全来自小鼠，100%鼠源蛋白。结果可想而知——人体免疫系统立刻识别为"完全异己"，大量产生"人抗鼠抗体"（HAMA），药物被快速清除，疗效大打折扣，还伴随严重的免疫反应。 第二代：嵌合抗体（1996年） 科学家将鼠源抗体的"恒定区"替换为人源序列，保留鼠源的"可变区"（负责识别目标的部分），制造出约65%人源的嵌合抗体。代表药物是利妥昔单抗。免疫原性有所降低，但仍有三分之一的鼠源成分，部分患者仍会产生抗药抗体。 第三代：人源化抗体（1997年） 进一步将鼠源部分压缩到极致——仅保留决定抗原特异性的互补决定区（CDR），其余全部替换为人源序列，达到90%~95%的人源化程度。代表药物是达利珠单抗。免疫原性进一步降低。 第四代：全人源抗体（2002年） 借助噬菌体展示技术和转基因小鼠技术，科学家终于制造出了100%人源序列的抗体。代表药物是阿达木单抗。理论上消除了鼠源表位，免疫原性大幅降低。但"全人源"并不等于"零免疫原性"——蛋白质本身仍可被免疫系统识别为"非我"。3.2 影响单抗药物免疫原性的关键属性 除了人源化程度，以下因素也会显著影响单抗药物的免疫原性高低： 抗体序列与结构：可变区中是否存在T细胞表位和B细胞表位，直接决定了免疫原性的强弱 蛋白质聚集与降解：聚集的蛋白颗粒更容易被免疫系统识别为"危险信号" 糖基化模式：异常的糖基化可能引入新的免疫原性表位 Fc段特征：Fc段与免疫细胞受体的亲和力影响药物的半衰期和免疫激活程度 给药途径与频率：皮下注射比静脉输注更容易引发免疫反应；间歇性给药（停停用用）比连续用药更容易刺激ADA产生3.3 突破：分子精准优化时代 全人源之后，还能怎么降？ 答案是：在全人源的基础上，用计算生物学手段逐一筛查分子序列中的每一个潜在免疫原性位点，然后精准剔除。 这就是分子级精准优化技术——不是简单地换一个"人源模板"，而是像雕塑家一样，一个氨基酸一个氨基酸地精雕细琢，在保证药物疗效（亲和力、特异性）的前提下，最大限度地消除可能被免疫系统识别的"特征信号"。 安沐奇塔单抗是这一技术路线的最新代表。 这项前瞻性设计的成果在临床试验中得到了验证： 在1,292例使用安沐奇塔单抗的银屑病患者中进行的免疫原性分析显示，仅0.7%（9/1292）的患者产生了抗药抗体（ADA），且没有患者产生中和抗体。 ADA分为"结合抗体"和"中和抗体"两种——结合抗体只是"抓住"药物分子加速其清除，而中和抗体则直接"堵住"药物的活性位点，使其完全失效。零中和抗体意味着即使极少数患者产生了ADA，这些抗体也不会直接抵消药物的治疗效果。3.4 免疫原性如何导致耐药：完整过程 免疫原性如何导致疗效衰减（耐药）从药物注射到疗效丧失的完整过程1. 药物注射生物制剂（蛋白质）进入人体血液 2. 免疫识别免疫系统识别药物为"非己"蛋白质 3. 产生ADAB细胞活化分泌抗药抗体(ADA) 4. 药物被清除ADA结合药物分子加速清除/中和药效 5. 疗效衰减 / 耐药血药浓度下降 → 皮损复发 → 不得不换药或加量影响ADA产生的主要因素药物相关因素· 抗体序列人源化程度· 蛋白质聚集/降解·给药剂量与频率·给药途径（皮下/静脉）·制剂纯度与稳定性·分子序列优化程度患者相关因素· 遗传背景/MHC· 个体免疫状态· 多态性基因型·疾病严重程度·体重/体质指数·既往用药史治疗相关因素· 是否联合免疫抑制剂· 间歇性治疗（停停用用）· 剂量不足· 治疗持续时间·是否规律用药·漏药/自行停药提示：选择免疫原性低的药物 + 规律用药 + 必要时联合甲氨蝶呤，可有效降低耐药风险 图4｜免疫原性导致疗效衰减（耐药）的完整机制——从药物注射到疗效丧失的逐步过程，以及药物 / 患者 / 治疗三大影响因素 如上图所示，从药物注射到疗效丧失，是一个逐步发展的过程：药物进入体内 → 免疫系统识别为"非己" → B细胞活化分泌ADA → ADA结合药物分子 → 药物被加速清除或中和 → 血药浓度下降 → 皮损复发。 值得注意的是，并非所有ADA都会导致临床疗效下降。低滴度、一过性的ADA可能没有任何临床影响；只有当ADA持续产生、滴度较高、且具有中和活性时，才会显著影响疗效。 这里必须要敲黑板的是——说了这么多药物本身的禀性，有一个最大的因素不能忘，那就是你自己。 你的身体，你的免疫系统是否属于高度敏感类型在耐药这件事上非常重要。 四、理性看待耐药：它不是失败，而是一个可以被管理的科学问题耐药不等于"无药可治" 首先，并非所有患者都会产生ADA。以免疫原性最低的几款药物为例，超过99%的患者在长期使用中不会产生具有临床意义的ADA。即使产生了ADA，也并非所有人都会出现疗效下降——许多ADA是低滴度、一过性的，对治疗效果没有实质影响。 其次，即使出现疗效衰减，也绝不意味着"无药可治"。临床上有多种成熟的应对策略： 联合免疫抑制剂：最经典的是联合甲氨蝶呤（MTX），研究证实可有效降低ADA的产生，尤其适用于TNF-α抑制剂。 增加药物剂量或缩短给药间隔：通过提高血药浓度来"压过"ADA的影响。 换用其他生物制剂：ADA通常具有药物特异性，对A药物产生的ADA不会交叉影响B药物。换用免疫原性更低的药物是常见策略。 转换治疗策略：在生物制剂之间转换，或结合传统系统治疗。 “易耐药”是一种体质 从患者社群交流中看到的一种现象是——容易对一种生物制剂耐药的人，也容易对其他生物制剂产生耐药。 所以选择免疫原性低的药物，是降低耐药风险有效的策略之一。免疫原性水平较高的药物，疗效衰减可能更早发生、更严重；而免疫原性极低的药物（如ADA发生率<1%的品种），长期疗效维持的优势更为显著。正确的用药习惯同样重要 除了药物选择，患者的用药行为也会显著影响ADA的产生： 规律用药，不要自行停药或延长间隔：间歇性治疗是刺激ADA产生的已知危险因素。 不要随意减量：低于推荐剂量的用药同样可能增加免疫原性风险。 与医生保持沟通：定期复查，如有疗效变化及时与主治医生讨论，不要自行判断"耐药"就停药。一个更宏观的视角 最后，让我们退后一步，用一个更宏观的视角来看待这个问题。 生物制剂的出现，已经让银屑病治疗发生了革命性的变化——从过去"控制症状"到如今的"追求皮损完全清除"（PASI 100）。这在20年前是不可想象的。 免疫原性导致的部分疗效衰减，是这项伟大技术的一个固有局限，而非致命缺陷。就像任何技术都有其边界一样，理解这个边界、学会在边界内最优地使用工具，才是理性的态度。 而且，科学家们从未停止突破这个边界——从鼠源到人源化，从全人源到分子精准优化，每一次技术迭代都在将"免疫原性"这堵墙推得更远。 耐药不是终点，而是一个可以被预见、被管理、被跨越的科学问题。 随着抗体工程技术的持续进步，未来我们完全有理由期待更低的免疫原性、更持久的疗效、更少的换药困扰。 科学在进步，我们在前进。 本文内容基于公开医学文献和药品公开信息整理，仅供科普参考，不构成任何医疗建议。 具体用药方案请遵从主治医师指导。 参考文献 Mennella A, Frasca L. The Phenomenon of Anti-Drug Antibodies in Psoriasis: Mechanisms, Clinical Impact, and Therapeutic Strategies. Int J Mol Sci. 2025;26(19):9616. Hsu L, Armstrong AW. Anti-drug antibodies in psoriasis: a critical evaluation of clinical significance and impact on treatment response. Expert Rev Clin Immunol. 2013;9(10):949-958. Garcia-Hernandez MJ, et al. Immunogenicity to biological drugs in psoriasis and psoriatic arthritis. Clinics. 2022. Lima HC, et al. Formation and clinical effects of anti-drug antibodies against biologics in psoriasis treatment: An analysis of current evidence. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2024. 三生国健药业. 安沐奇塔单抗注射液（益赛拓®）上市申请获批公告. 2026年2月. Carrascosa JM. Immunogenicity in biologic therapy: Implications for dermatology. Actas Dermosifiliogr. 2013;104:471-479. 中华医学会皮肤性病学分会银屑病学组. 中国银屑病诊疗指南（2023版）. 中华皮肤科杂志. 2023. 《免疫学》ISBN 978-7-308-08183-2. ▲ 点击上方卡片关注「牛吧新媒」 患者社群 | 医学前沿 | 新药资讯 | 病理科普 | 患者故事