A Phase II, Open-label, Single-arm, Multi-center Study of Neoadjuvant Enfortumab Vedotin and Pembrolizumab in Cisplatin-eligible Upper Tract Urothelial Cancer (NEPTUNE)

This trial is a multi-site, single-arm, phase 2 trial of neoadjuvant combination of enfortumab vedotin and pembrolizumab in cisplatin-eligible patients with high-grade localized/locally advanced cT1-4 N0-1 M0 upper tract urothelial cancer who are deemed eligible for curative-intent surgery (radical nephroureterectomy or distal ureterectomy) followed by adjuvant pembrolizumab.

开始日期2024-10-01

申办/合作机构

Rogel Cancer Center: University of Michigan

NCT05656235 / Not yet recruiting临床2期IIT

Renal Retention in High Grade Upper Tract Urothelial Cancer: A Phase II Trial of Enfortumab Vedotin and Pembrolizumab in Patients With Upper Tract Urothelial Cancer (UTUC) Who Are Not Candidates for, or Refuse, Nephroureterectomy

This trial will evaluate the use of combination pembrolizumab and enfortumab vedotin for patients with high grade non-metastatic (cN0/NxMx, no measurable regional lymph nodes, no metastases) upper tract urothelial cancer (UTUC), preferring to forego standard of care radical nephroureterectomy (RNU) surgery. Currently these patients would not be suitable candidates for neoadjuvant trials, as the patients intention is to forego surgery. The patients are also not candidates for metastatic trials, as the patients have no measurable metastasis. The Investigators hypothesize the combination of pembrolizumab and enfortumab vedotin for patients with high grade cN0/NxMx UTUC deferring RNU will lead to event free survival outcomes similar to that achieved by RNU in a historic dataset.

开始日期2024-07-01

申办/合作机构

The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center

[+3]

NCT05775471 / Not yet recruiting临床2期

Neoadjuvant Combination Pembrolizumab / Enfortumab Vedotin With Adjuvant Pembrolizumab Prior to and After Radical Nephroureterectomy for High-Risk Upper Tract Urothelial Carcinoma

This phase II clinical trial tests how well pembrolizumab plus enfortumab vedotin prior to and after radical nephroureterectomy works in treating patients with high-risk upper tract urothelial cancer. Immunotherapy with monoclonal antibodies, such as pembrolizumab, may help the body's immune system attack the cancer, and may interfere with the ability of tumor cells to grow and spread. Enfortumab vedotin (EV) is a monoclonal antibody, enfortumab, linked to an anticancer drug called vedotin. It works by helping the immune system to slow or stop the growth of cancer cells. Enfortumab attaches to a protein called nectin-4 on cancer cells in a targeted way and delivers vedotin to kill them. It is a type of antibody-drug conjugate. Radical nephroureterectomy (RNU) is the surgical removal of a kidney and its ureter. Giving pembrolizumab plus enfortumab vedotin before surgery may make the tumor smaller and may reduce the amount of normal tissue that needs to be removed and giving pembrolizumab after surgery may kill any remaining cancer cells.

开始日期2024-06-01

申办/合作机构

Jonsson Comprehensive Cancer Center

[+2]

100 项与维恩妥尤单抗相关的临床结果

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100 项与维恩妥尤单抗相关的转化医学

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100 项与维恩妥尤单抗相关的专利（医药）

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227

项与维恩妥尤单抗相关的文献（医药）

2024-03-01·Cancer Letters

Near-infrared photoimmunotherapy targeting Nectin-4 in a preclinical model of bladder cancer

Article

作者: Valera Romero, Vladimir ; Takao, Seiichiro ; Furusawa, Aki ; Kato, Takuya ; Kobayashi, Hisataka ; Fukushima, Hiroshi ; Choyke, Peter L ; Kano, Makoto ; Okuyama, Shuhei ; Gurram, Sandeep

Enfortumab vedotin (EV), an antibody-drug conjugate (ADC) that targets Nectin-4, has shown promising results in the treatment of bladder cancer. However, multiple resistance mechanisms that are unique to ADCs limit the therapeutic potential of EV in clinical practice. Here, we developed and tested a Nectin-4-targeted near-infrared photoimmunotherapy (NIR-PIT) that utilizes the same target as EV but utilizes a distinct cytotoxic and immunotherapeutic pathway in preclinical models of bladder cancer. NIR-PIT was effective in vitro against luminal subtype human bladder cancer cell lines (RT4, RT112, MGH-U3, SW780, and HT1376-luc), but not against other subtype cell lines (UMUC3 and T24). In vivo, the tumor site was clearly visible by Nectin-4-IR700 fluorescence 24 h after its administration, suggesting the potential as an intraoperative imaging modality. NIR-PIT significantly suppressed tumor growth and prolonged survival in SW780 and RT112 xenograft models. Weekly treatment with NIR-PIT further improved tumor control in RT112 xenograft models. The effectiveness of NIR-PIT was also confirmed in HT1376-luc orthotopic xenograft models. Histological analysis verified that NIR-PIT induced a significant pathologic response. Taken together, Nectin-4-targeted NIR-PIT shows promise as a treatment for luminal subtype bladder cancers.

2024-02-07·Japanese Journal of Clinical Oncology

Trend in overall survival from the start of first-line chemotherapy in patients with metastatic urothelial carcinoma

Article

作者: Kuratsukuri, Katsuyuki ; Yamasaki, Takeshi ; Otoshi, Taiyo ; Yamamoto, Shoma ; Uchida, Junji ; Matsue, Taisuke ; Yukimatsu, Nao ; Takeyama, Yuji ; Kato, Minoru

Abstract:

New approaches involving immune checkpoint inhibitors and antibody-drug conjugates prolong overall survival in patients with metastatic urothelial carcinoma. However, the access to such systemic therapy in clinical practice is suboptimal, and whether these agents improve overall survival in patients with metastatic urothelial carcinoma over time remains unclear. Hence, we investigated the overall survival trend from the initiation of first-line therapy with these agents to identify changes due to the medication and time of treatment initiation. We retrospectively evaluated 195 patients from a single center. They were treated with chemotherapy, pembrolizumab, or avelumab or enfortumab vedotin. The treatment was categorized into chemotherapy, pembrolizumab or avelumab/enfortumab vedotin period. The new agents prolonged overall survival from the start of first-line therapy. Furthermore, sequential treatment with these agents in real-world clinical practice has been reported to prolong overall survival. These study results will have major implications when a new first-line therapy is approved in the future.

International Journal of Urology

Real‐world sequential treatment patterns and clinical outcomes among patients with advanced urothelial carcinoma in Japan

Article

作者: Hashimoto, Kohei ; Kobayashi, Takashi ; Kita, Yuki ; Kanamaru, Sojun ; Nishiyama, Hiroyuki ; Otsuka, Hikari ; Sazuka, Tomokazu ; Inoue, Koji ; Naito, Sei ; Shimura, Soichiro ; Hara, Takuto ; Takamatsu, Dai ; Kato, Minoru ; Abe, Takashige ; Ito, Katsuhiro ; Kitamura, Hiroshi ; Igarashi, Atsushi ; Kawahara, Takashi ; Ito, Hiroki ; Matsui, Yoshiyuki

Objectives:

Immune checkpoint inhibitors and enfortumab vedotin have opened new avenues for sequential treatment strategies for locally advanced/metastatic urothelial carcinoma (la/mUC). In the pre‐enfortumab vedotin era, many patients could not receive third‐line treatment owing to rapid disease progression and poor general status. This study aimed to analyze real‐world sequential treatment practices for la/mUC in Japan, with a focus on patients who do not receive third‐line treatment.

Methods:

We analyzed data for 1023 la/mUC patients diagnosed between January 2020 and December 2021 at 54 institutions from a Japanese nationwide cohort.

Results:

At the median follow‐up of 28.5 months, the median overall survival from first‐line initiation for 905 patients who received systemic anticancer treatment was 19.1 months. Among them, 81% and 32% received second‐ and third‐line treatment. Notably, 52% had their treatment terminated before the opportunity for third‐line treatment. Multivariate logistic regression analysis revealed that low performance status (≥1), elevated neutrophil‐to‐lymphocyte ratio (≥3), and low body mass index (<21 kg/m2) at the start of first‐line treatment were independent risk factors for not proceeding to third‐line treatment (p = 0.0024, 0.0069, and 0.0058, respectively). In this cohort, 33% had one of these factors, 36% had two, and 15% had all three.

Conclusions:

This study highlights the high frequency of factors associated with poor tolerance to anticancer treatment in la/mUC patients. The findings suggest the need to establish optimal sequential treatment strategies, maximizing efficacy within time and tolerance constraints, while concurrently providing strong supportive care, considering immunological and nutritional aspects.

602

项与维恩妥尤单抗相关的新闻（医药）

2024-04-26

·今日头条

再取进展！复旦大学最新发文：揭示治疗癌症新策略

本文为转化医学网原创，转载请注明出处作者：Sophia 导读：自enfortumab vedotin获批用于治疗尿路上皮癌以来，Nectin-4抗体-药物偶联物（ADC）的研究和开发大大加快。 2024年4月25日，复旦大学章旭耀、叶定伟、鞠佃文共同通讯在期刊《Cell Death & Disease》上发表研究论文“A potential strategy for bladder cancer treatment: inhibiting autophagy to enhance antitumor effects of Nectin-4-MMAE”，在这项研究中，我们利用 Nectin-4-MMAE （DAR4），一种 I/II 期试验中的 Nectin-4 ADC 来阐明这些问题。Monomethyl auristatin E （MMAE）是一种具有高细胞毒性的微管抑制剂，广泛用于 ADC 的有效载荷。在体外和体内环境中，我们的研究结果表明， Nectin-4-MMAE对人类膀胱癌细胞表现出显著的细胞毒性。更重要的是，我们发现自噬是由Nectin-4-MMAE触发的。值得注意的是，自噬抑制剂与Nectin-4-MMAE联合使用可进一步增强Nectin-4-MMAE的抗肿瘤功效。我们的研究结果表明，抑制自噬增强了Nectin-4-MMAE的抗肿瘤作用，强调了利用Nectin-4-MMAE和自噬抑制剂的联合治疗方法更有效的膀胱癌治疗的潜力。 https://www.nature.com/articles/s41419-024-06665-y 研究背景 01 抗体-药物偶联物（ADC）近年来取得了重大进展，特别是在治疗Her-2阳性实体瘤方面。作为一种在多种癌症类型中异常表达的I型跨膜蛋白，nectin-4（也称为PVRL4）已成为ADC研发的非常有前途的靶点。Enfortumab vedotin （EV）是第一个获得 FDA 批准的用于转移性尿路上皮癌的 nectin-4 ADC。然而，在 EV-301 中，一项全球、开放标签的 EV III 期试验，~30% 的患者未能从 EV 中获益。同时，对ADC的初级和次级耐药性似乎是不可避免的。据报道，在各种ADC中，抗原下调和药物转运受损。因此，挖掘潜在的机制并最大限度地发挥ADC的潜力以造福更多患者仍然是一个亟待解决的问题。自噬，特别是大自噬（macroautophagy），是一种保守的细胞过程，通过形成双膜自噬体参与受损细胞器或蛋白质的降解。这些自噬体随后与溶酶体融合形成自噬溶酶体，促进其内容物的降解。细胞可以通过自噬在营养有限或压力的情况下忍受和存活。多项研究表明，自噬可能在初始阶段作为癌细胞对药物治疗引起的压力反应的保护机制。相反，过度的自噬会导致自噬细胞死亡，使自噬成为一把双刃剑。在关于ADC治疗和自噬的有限研究中，自噬在ADC治疗中的可变作用尚不清楚。因此， Nectin-4 ADC是否诱导自噬以及自噬在Nectin-4 ADC治疗中的作用对于提高Nectin-4 ADC的治疗效果具有重要意义。研究结果 02 在这项研究过程中，我们发现自噬在Nectin-4-MMAE治疗过程中是一种细胞保护机制，并提出了一种增强Nectin-4-MMAE在膀胱癌中的抗肿瘤作用的策略。 Nectin-4-MMAE在30分钟内迅速内化到膀胱癌细胞中并释放MMAE，诱导半胱天冬酶介导的细胞凋亡发生并导致肿瘤细胞生长的抑制。转录组学显示，用Nectin-4-MMAE处理的膀胱癌细胞中的自噬相关基因发生了显著改变，这表明自噬被Nectin-4-MMAE激活。此外，通过对自噬体积累的超微结构分析、自噬通量的免疫荧光以及免疫印迹自噬标记蛋白 SQSTM1 和 LC3 I/II 来表征自噬活化。重要的是，通过LY294002和氯喹抑制自噬显著增强了 Nectin-4-MMAE 在膀胱癌细胞中的细胞毒性作用。此外，我们检测到 AKT/mTOR 信号级联参与 Nectin-4-MMAE 诱导自噬。Nectin-4-MMAE和自噬抑制剂的组合在HT1376异种移植肿瘤模型中显示出增强的抗肿瘤作用。在接受单剂量Nectin-4-MMAE后，与仅接受一种治疗的组相比，接受联合治疗的组显示出肿瘤大小显著减小。值得注意的是，联合治疗组中的一只小鼠实现了肿瘤的完全缓解。H&E染色和免疫组化（裂解半胱天冬酶-3，ki67）表明，联合组的细胞凋亡和坏死显著增加。这些发现证明了自噬在Nectin-4-MMAE治疗过程中的细胞保护作用，并强调了Nectin-4-MMAE与自噬抑制剂联合治疗膀胱癌的潜力。研究结论 03 综上所述，Nectin-4-MMAE通过膀胱天冬酶依赖性细胞凋亡在膀胱癌细胞中显示出抗肿瘤作用。在此过程中，在 HT1376 和 SW780 细胞中均观察到 Nectin-4-MMAE 诱导自噬。我们的研究进一步强调了自噬在Nectin-4-MMAE处理过程中的细胞保护作用（图7）。抑制自噬显著增强了Nectin-4-MMAE诱导的细胞凋亡和细胞毒性，并增强了Nectin-4-MMAE在体内的抗肿瘤功效。因此，所提出的将 Nectin-4-MMAE 与自噬抑制剂相结合的方法为膀胱癌治疗提供了一条有希望的途径，并以强大的实验验证和理论原理为基础。自噬抑制增强Nectin-4-MMAE的抗肿瘤作用参考资料： https://www.nature.com/articles/s41419-024-06665-y 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。热门·直播/活动 🕓 上海｜06月14日-16日 ▶ 第六届上海国际癌症大会将于6月14-16日在上海举办，学科交叉，共同推进肿瘤研究与诊治多模态！ 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会欢迎您的参与！点击对应文字查看详情

抗体药物偶联物临床结果突破性疗法

2024-04-24

·生物制品圈

全球上市的ADC药物盘点，看这一篇就够了

20世纪初，Paul Ehrlich首次提出著名的“魔法子弹”理论设想，他认为可以针对病原体特殊的结构特点，寻找和研制只杀伤病原体，不影响正常组织和细胞的药物。随后，抗体-药物偶联的概念被提出，它将单克隆抗体的靶标特异性和细胞毒性分子的抗肿瘤特性结合在一起。历经几十年的尝试，直到2000年靶向CD33的ADC药物Mylotarg（Gemtuzumab Ozogamicin）出现，ADC的发展才取得了实质性的成功。目前全球已有15款ADC药物获批上市，分别是辉瑞的Mylotarg、Besponsa，罗氏的Kadcyla、Polivy，阿斯利康的Lumoxiti、Enhertu，Seagen/武田制药的Adcetris，Seagen/安塞泰来的Padcev，Seagen/Genmab的Tivdak，葛兰素史克的Blenrep，吉利德的Trodelvy，Rakuten Medical的Akalux，ADCTherapeutics的Zynlonta，荣昌生物的爱地希，以及ImmunoGen/华东医药的Elahere。治疗领域涉及淋巴瘤、白血病、乳腺癌、多发性骨髓瘤、乳腺癌、头颈癌、尿路上皮癌等。Mylotarg®（gemtuzumab ozogamicin，吉妥单抗）适应症：急性粒细胞白血病（AML）研发公司：辉瑞靶点：CD33由人源化抗CD33单克隆抗体、卡奇霉素、可切割的连接子组成。抗体与CD33抗原结合后，细胞毒素的内化和释放，从而诱导双链DNA断裂和细胞死亡。全球首款上市的ADC。2000年获FDA加速批准，用于治疗急性粒细胞白血病（AML）。由于由于连接子不稳定、细胞毒素提前释放引起严重毒性反应引发安全性问题，2010年自主撤市。随后，辉瑞补充更新了临床证据（三项临床试验研究：ALFA-0701、AML-19、MyloFrance-1），调整了规格，从原先的5mg/瓶改为4.5 mg/瓶，给药方案也进行了相应调整，推荐剂量从9mg/m2调整为3mg/m2，重新向FDA递交申请。2017年，Mylotarg®获得批准、再次上市，用于用于治疗成人新确诊的髓系细胞分化抗原（CD33）阳性的急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia，AML），≥2岁儿童和成人的复发难治性髓系细胞分化抗原（CD33）阳性的AML。Adcetris®（brentuximab vedotin，维布妥昔单抗，安适利®）适应症：霍杰金淋巴瘤\系统性间变性大细胞淋巴瘤研发公司：武田和Seattle Genetics靶点：CD30一种靶向CD30的ADC，由嵌合lgG1抗体cAC10、 MMAE和蛋白酶可切割的连接子组成。内化后，蛋白水解释放MMAE，MMAE通过破坏微管系统诱导细胞周期阻滞和凋亡。由于MMAE具有旁观者效应，BV在表达CD30的组织异质性肿瘤中也有效。2011年8月被FDA批准。用于治疗霍奇金淋巴瘤（HL）和间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）。在我国于2020年5月被NMPA批准，用于治疗复发或难治性sALCL和CD30阳性HL患者，是第二款国内获批上市的ADC。2021年获欧盟批准，可作为CD30表达的sALCL一线治疗药物，也成为全球第一个用于一线治疗的ADC。Brentuximab vedotin是第二代ADC代表药物，采用人鼠嵌合抗体、或人源化单抗代替鼠源单抗，即降低了免疫原性，又增强了肿瘤靶向性，并且采用的连接子也更加的稳定。其缺点是裸抗较多，这些未结合的单抗与偶联物竞争抗原结合位点，影响疗效。过高的药物/抗体比率（DAR），引起抗体聚集，清除加快，非特异性毒性增加等。Brentuximab平均携带4个MMAE分子，其药物/抗体比率（DAR）为4，分子量约153kDa。Kadcyla®（ado-trastuzumab emtansine，恩美曲妥珠单抗，赫赛莱®）适应症：乳腺癌研发公司：罗氏和ImmunoGen靶点：HER2一种靶向Her2的ADC，由人源化抗Her2 IgG1单抗（曲妥珠单抗）、小分子细胞毒素DM1和不可切割的连接子组成。在体循环和肿瘤微环境中能维持较高的稳定性。2013年2月22日，FDA批准Kadcyla®用于曾接受曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的转移性Her2阳性乳腺癌患者治疗。2019年5月3日，FDA批准Kadcyla®作为单一药物用于接受新辅助曲妥珠单抗治疗后残留疾病的Her2阳性乳腺癌患者的辅助治疗。2020年1月，NMPA批准Kadcyla®用于接受了紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后，仍残存侵袭性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者、不可切除局部晚期或转移性乳腺癌患者的辅助治疗。是我国首个上市的抗体药物偶联物（ADC），也是全球首款被批准用于实体瘤的ADC。Kadcyla®是商业化最成功的ADC。2021年全球ADC市场规模超过52亿美元，其中Kadcyla®独占半壁江山，销售额达到21.7亿美元。Kadcyla平均每个抗体上连接3.5个DM1，分子量约148,781Da。Besponsa®（inotuzumab ozogamicin，奥加伊妥珠单抗，贝博萨®）适应症：BCP-ALL研发公司：辉瑞靶点：CD22一种人源化抗CD22单克隆抗体，通过酸不稳定的腙连接子与卡奇霉素偶联。CD22是一种内吞受体，是B细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)的特异性标志物，在90%以上的B细胞恶性肿瘤患者中表达。一旦ADC与CD22受体结合，该复合物被内化到靶细胞内，触发卡奇霉素的释放，卡奇霉素通过与DNA双螺旋的小沟结合并引起位点特异性双链DNA切割，从而诱导细胞凋亡。2017年6月获得EMA批准上市，用于治疗患有复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞性白血病（ALL）的成人患者。2017年8月获得美国FDA批准，治疗成人复发或难治性B细胞前体急性淋巴性白血病。这是首款获得FDA批准的靶向CD22的抗体偶联药物。2021年12月在我国上市，成为中国第四款上市的ADC。NMPA的批准基于境外临床试验B1931022数据在中国的递交，豁免中国注册临床试验。上市后，需开展上市后研究（B1931034）。Besponsa®作为辉瑞的第二款ADC、第三代ADC产品，抗体免疫原性更低，靶向性更强，细胞活性更高，连接子更稳定，小分子毒性药物的稳定性和亲水性有了进一步改善，ADC的稳定性、均一性也更好。Besponsa分子量约为160kDa，与每个抗体平均结合的6个卡奇霉素，分布范围为2~8。Lumoxiti®(Moxetumomab pasudotox，帕西妥莫单抗)适应症：复发性或难治性毛细胞白血病（HCL）的成年患者研发公司：阿斯利康靶点：CD22由抗CD22单克隆抗体共价连接到假单胞菌外毒素a(PE38)的38kDa片段上。免疫毒素的Fv部分与CD22结合，内化后，通过催化延伸因子-2(EF-2)中二苯二胺残基的ADP核糖基化诱导凋亡。2018年9月获得FDA批准上市，用于治疗复发性或难治性毛细胞白血病(HCL)成人患者。2021年2月，获EMA批准。但五个月后，同年7月EMA发布公告，撤销了它在欧盟的上市许可。然而由于临床使用非常低，阿斯利康在2023年7月将Lumoxiti永久撤出美国市场。两个撤市均为商业考量，并非安全性问题。Polivy®（polatuzumab vedotin，泊洛妥珠单抗，优罗华®）适应症：弥漫性大B细胞淋巴瘤研发公司：罗氏靶点：CD79b一种由抗CD79b单克隆抗体、蛋白酶可切割的连接子和MMAE偶联。CD79b是B细胞特异性表面蛋白，它在超过90%的B细胞非霍奇金淋巴瘤中高表达，例如：弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤等，CD79b与抗体结合后被迅速内吞并递送至溶酶体内。因此，CD79b成为治疗这类淋巴瘤的理想靶点。2019年6月11日首次获得FDA加速批准上市，联合苯达莫司汀和利妥昔单抗，用于治疗至少两次以上的复发或难治性（R/R）弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的成年患者。随后，于2021年1月和3月，分别在欧盟、日本批准上市。2023年1月，Polivy®获得中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准。适应症为：联合利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松适用于治疗既往未经治疗的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者；以及联合苯达莫司汀和利妥昔单抗用于不适合接受造血干细胞移植的复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤成人患者。Polivy®是20多年来国内唯一获批用于 DLBCL 一线治疗的创新靶向药物。与传统治疗方案相比，Polivy®可显著改善患者的临床结局，是20年来首个显著改善复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤的新治疗方案。因此，在美国、欧盟和日本，Polivy®被授予“孤儿药资格”，在美国还被FDA授予“突破性药物资格”，欧盟EMA则被授予“优先药物资格”。Polivy®药物/抗体比率（DAR）为3-4，分子量约150kDa。Enhertu®(fam-trastuzumab deruxtecan-nxki，德喜曲妥珠单抗，优赫得®）适应症：胃食管交界处癌，转移性胃癌，转移性乳腺癌研发公司：阿斯利康；第一三制药靶点：HER2Enhertu®是第三代ADC的代表，由靶向Her2的曲妥珠单抗、可切割的四肽连接子和细胞毒性拓扑异构酶I抑制剂组成。研究表明T-DXd对Her2高或低表达的肿瘤细胞或Her2突变的肿瘤细胞都有效，其原因可能包括：1）T-DXd的DAR值高达8，因此具有高效的有效载荷；2）释放的有效载荷具有较高的膜透性，使其能够进入邻近的肿瘤细胞，产生旁观者效应；3）新型基于四肽的连接子在血浆中具有很高的稳定性。2019年12月，Enhertu获得FDA加速批准，用于既往接受过HER2治疗的、不可切除，或转移性HER2阳性乳腺癌成年患者。2022年3月正式递交国内上市申请，并于5月被正式纳入优先审评目录，首个适应症为：治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。Enhertu®在治疗HER2阳性转移性乳腺癌等方面表现出的惊人疗效，是ADC药物研发近年来罕见的重大进展，也令HER2成为目前热度最高的ADC药物靶点。Enhertu®是全球首个且目前唯一在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗中，头对头对比的ADC药物，并取得了阳性结果。据Natrue子刊市场预测，Enhertu有望在2026年达到62亿美元的销售额，占据全球40%的ADC市场份额。或将取代Kadcyla，成为新一代的ADC “药王”。Padcev®（enfortumab vedotin，恩诺单抗）适应症：尿路上皮癌研发公司：Seagen；安斯泰来靶点：Nectin-4一种靶向nectin-4的ADC，由一种靶向nectin-4的人单克隆抗体、蛋白酶可切割的连接子、MMAE偶联。Nectin-4是一种细胞粘附分子，在97%的尿路上皮癌中过表达，并与肿瘤生长和增殖有关。Nectin-4在成人健康组织中表达量很低，但在多种肿瘤细胞中高表达，如：在尿路上皮癌、膀胱癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌、肝细胞癌和胰腺癌等组织中，具有特异性的高表达，与肿瘤的发生和转移具有密切的关系，可通过激活PI3K/AKT途径促进肿瘤细胞增殖、分化、迁移、侵袭等。因此，Nectin-4已成为许多实体瘤诊断和治疗的重要靶点。2019年12月，FDA加速批准了Padcev®用于局部晚期或转移性尿路上皮癌的成年患者，这些患者先前接受过程序性死亡受体-1(PD-1)抑制剂或程序性死亡配体受体-1(PD-L1)抑制剂以及含铂化疗药物的治疗。Padcev®是首个获批治疗尿路上皮癌的ADC，也是首个以Nectin-4为靶点的获批药物Trodelvy®（sacituzumab govitecan，戈沙妥珠单抗，拓达维®）适应症：三阴性乳腺癌研发公司：吉利德靶点：Trop-2一种靶向Trop-2的单抗，通过酸不稳定的腙可切割连接子与SN-38偶联组成。SN-38是一种拓扑异构酶-1抑制剂，是化疗药物伊立替康的活性代谢物。给药后，ADC与肿瘤细胞上的Trop-2结合，并促使SN-38释放，引发DNA损伤，随后导致细胞周期阻滞。由于SN-38的膜透性，它可以在不被内化的情况下刺激附近细胞的抗肿瘤作用，发挥旁观者效应。TROP-2，一种跨膜糖蛋白，它在乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结肠癌、胰腺癌等多种肿瘤组织中过表达，尤其是三阴乳腺癌，表达率高达90%以上。2020年4月，Trodelvy®获得FDA加速批准用于对既往接受过两种或两种以上转移性疾病治疗的成人转移性三阴性乳腺癌的治疗。2022年6月，NMPA批准Trodelvy®用于既往至少接受过2种系统治疗，其中至少一种治疗针对转移性疾病的不可切除的局部晚期或转移性三阴乳腺癌成人患者。Blenrep®（belantamab mafodotin，玛贝妥单抗）适应症：多发性骨髓瘤研发公司：GSK靶点：BCMA一种靶向B细胞成熟抗原(BCMA)的lgG抗体，通过不可切割的马来酰亚胺基己酰(MC)连接子与MMAF偶联。BCMA是一种在恶性浆细胞上大量表达的细胞表面蛋白，是治疗多发性骨髓瘤的一个很重要的靶点。一旦belantamab maodotin与BCMA结合，该复合物内化并在溶酶体中降解，MMAF释放，诱导生长阻滞和细胞凋亡。2020年8月，FDA加速批准Blenrep®用于复发或难治性多发性骨髓瘤的成人患者，这些患者之前接受过至少四种治疗，其必须包括抗CD38单克隆抗体、免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂。2022年11月，Blenrep®的验证性临床III期DREAMM-3试验宣告失败，这是一项“头对头”的优效性试验，研究对比了Blenrep单药与泊马度胺联合低剂量地塞米松（PomDex）的疗效。同年12月，Blenrep®撤出美国市场，也成为FDA“加速批准”来，最快退市的药物。然而，这不代表GSK停止了这款药物的开发，DREAMM系列的临床研究没有暂停，GSK正通过联合用药寻找其他获益可能。Akalux®（Cetuximab Sarotalocan Sodium，沙西妥昔单抗）适应症：头颈癌研发公司：Rakuten靶点：EGFR由靶向EGFR的抗体cetuximab与光敏物质IR700偶联而成。2020年9月，获得日本厚生劳动省正式批准，用于治疗手术无法切除的头颈部恶性肿瘤，也是全球首个光免疫疗法ADC，治疗时需要与BioBlade激光系统联合使用。Akalux®与癌细胞表面的EGFR抗体结合后，利用近红外线照射肿瘤病灶，红外线可以局部激活偶联染料并破坏已经与化学物质结合的肿瘤细胞膜，从而达到灭杀癌细胞的目的。Zynlonta®（Loncastuximab tesirine，朗妥昔单抗）适应症：LBCB研发公司：ADCTherapeutics靶点：CD19一种靶向CD19的抗体，通过可切割的酶型连接子与细胞毒性烷基化剂SG3199偶联而成。SG3199是一种合成的PBD二聚体，通过促进DNA链间交联的形成阻止细胞分裂，具有强大的细胞毒性作用。2021年4月23日，Zynlonta®获得FDA加速批准，用于弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者。2022 年 12 月，Zynlonta®得到欧洲药品管理局（EMA）的附条件批准。并且CDE 官网显示，2023年7月，瓴路药业注射用泰朗妥昔单抗申报上市（受理号：JXSS2300057）。这也是国内首款申报上市的 CD19 ADC。爱地希®（Disitamab Vedotin，维迪西妥单抗）适应症：胃癌，尿路上皮癌研发公司：荣昌靶点：HER2由亲和力更高的新型人源化抗HER2抗体、可裂解连接子和微管抑制剂MMAE组成，作用机制包括抑制HER2信号通路和MMAE的细胞毒性。2021年6月和2021年12月，爱地希®获NMPA批准上市，适用于至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者的治疗，以及2+或3+的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗。爱地希®为首家获批上市的国产ADC品种。除已获批2项适应症外，荣昌生物还开展了多项针对实体瘤的临床研究，包括乳腺癌（BC），同时还在探索对于其他HER2过表达的常见癌种的治疗，如非小细胞肺癌（NSCLC）、胆道癌（BTC）、黑色素瘤等。Tivdak®（tisotumab vedotin-tftv，替索单抗）适应症：宫颈癌研发公司：Genmab靶点：TF一种靶向组织因子(TF-011)的单克隆抗体、一种可切割的mc-VC-PABC连接子和MMAE组成。研究显示，相对正常宫颈组织，TF在宫颈癌组织中大量表达。一旦vedotin与TF结合，MMAE就会被传递到细胞中，从而阻断微管蛋白聚合并终止细胞分裂。2021年9月，美国FDA授予Tivdak加速批准，用于化疗期间或化疗后疾病进展的复发性或转移性宫颈癌成人患者。Tivdak®是首个获批用于治疗化疗期间或化疗后疾病进展的复发性或转移性宫颈癌患者的ADC。Elahere（mirvetuximab soravtansine-gynx，索米妥昔单抗）适应症：卵巢癌研发公司：ImmunoGen、华东医药靶点：FEα一款FRα靶向ADC，由IgG1亚型抗FRα人源化单抗M9346A、抗微管蛋白剂DM4（一种美登素衍生物）和连接子三部分组成。FRɑ在72%-100%的间皮瘤、35%-68%的三阴性乳腺癌、76%-89%的卵巢癌和14%-74%的非小细胞肺癌患者样本中高表达2022年11月获FDA作为一种单药疗法加速批准，用于治疗先前已接受过1-3种全身治疗方案、FRα阳性、铂耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌成人患者。结语以上就是全球上市的15款ADC药物，从原研地区来看，尽管其中只有爱地希®来自中国，确能说明中国创新药企不再是门外汉、看客，而是参与者和座上宾。虽然全球生物医药行业的寒冬还未结束，许多在原始创新道路上坚持的中国企业依旧踽踽独行。不过，最艰难的时刻已经过去，属于中国原创新药的春天已悄然来临。资料来源：1.BiG生物创新社：上市ADC系列2.全球已批准上市的15款ADC药物的包装外观图.抗体圈.2024-04-13.盘点：国内已上市ADC&双抗全景图.药渡.2023-08-174.已获批上市的ADC药物的开发回顾及未来展望.生物药搬运工.2024-04-115.2023年终盘点：ADC药物推进肿瘤治疗进程飞跃！全球上市的ADC药物概览来了.咚咚癌友圈.2023-12-236.国内上市的ADC药物(抗体药物偶联物)汇总盘点.利多卡vivi.2024-02-26识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

抗体药物偶联物上市批准临床结果多肽偶联药物

2024-04-24

·GlobeNewswire-Health Care

ALX Oncology Announces Two Evorpacept Abstracts Accepted for Poster Presentation at 2024 ASCO Annual Meeting

SOUTH SAN FRANCISCO, Calif., April 24, 2024 (GLOBE NEWSWIRE) -- ALX Oncology Holdings Inc., (“ALX Oncology” or “the Company”) (Nasdaq: ALXO), an immuno-oncology company developing therapies that block the CD47 immune checkpoint pathway, today announced the acceptance of two abstracts for poster presentation at the American Society of Cancer Oncology (“ASCO”), which will be held in Chicago from May 31-June 4, 2024. Session titles and information for the two abstracts are listed below and are now available on the ASCO online program planner. Evorpacept plus enfortumab vedotin in patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma: Phase 1a dose escalation results Session Type and Title: Poster Presentation – Genitourinary Cancer – Kidney and Bladder Session Date and Time: Sunday, June 2, 2024, 9:00 AM – 12:00 PM CDT Location: Hall A Abstract Number: 4575ALX Oncology Sponsored Clinical Trial Results of a Phase 2 study of evorpacept (ALX148), and cetuximab, and pembrolizumab in patients with refractory microsatellite stable metastatic colorectal cancer Session Type and Title: Poster Presentation – Gastrointestinal Cancer – Colorectal and Anal Session Date and Time: Saturday, June 1, 2024, 1:30 PM – 4:30 PM CDT Location: Hall A Abstract Number: 3530Investigator-Sponsored Trial at the University of Colorado Cancer Center Copies of the presentations will be available on the Publications section of ALX Oncology’s website following presentation at the meeting. About ALX Oncology ALX Oncology is a publicly traded, clinical-stage immuno-oncology company focused on helping patients fight cancer by developing therapies that block the CD47 immune checkpoint inhibitor and bridge the innate and adaptive immune system. ALX Oncology’s lead product candidate, evorpacept, is a next generation CD47 blocking therapeutic that combines a high-affinity CD47 binding domain with an inactivated, proprietary Fc domain. To date, evorpacept has been dosed in over 500 subjects and has demonstrated promising activity and favorable tolerability profile across a range of hematologic and solid malignancies in combination with various leading anti-cancer antibodies. ALX Oncology is currently focusing on combining evorpacept with anti-cancer antibodies, antibody-drug conjugates (“ADCs”), and PD-1/PD-L1 immune checkpoint inhibitors. Investor and Media Contact: Caitlyn DohertyManager, Investor Relations and Corporate Communications, ALX Oncologycdoherty@alxoncology.com(650) 466-7125

ASCO会议免疫疗法临床结果临床2期临床1期

100 项与维恩妥尤单抗相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
-	维恩妥尤单抗	L01XC	DB13007

研发状态

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司
尿路上皮癌	批准上市	欧盟更多	Astellas Pharma Europe Ltd. 更多
局部晚期尿路上皮癌	申请上市	中国更多	Astellas Pharma Europe BV 更多
转移性尿路上皮癌	申请上市	中国更多	Baxter Oncology GmbH 更多
膀胱癌	临床3期	日本更多	Astellas Pharma Global Development, Inc. 更多
肌层浸润性膀胱癌	临床3期	新加坡更多	Merck Sharp & Dohme Corp. 更多

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04223856 (EV-302, Literature) 人工标引	临床3期	尿路上皮癌一线	886	Enfortumab vedotin + Pembrolizumab	夢淵蓋襯窪觸積窪遞憲(簾餘鏇蓋醖繭廠獵鬱築) = 蓋膚廠膚願遞製襯窪膚淵範憲夢壓遞齋齋衊觸 (淵齋壓顧糧獵蓋選憲構 ) 更多	积极	2024-03-07
				Gemcitabine + Cisplatin/Carboplatin	夢淵蓋襯窪觸積窪遞憲(簾餘鏇蓋醖繭廠獵鬱築) = 製觸繭網窪遞壓窪廠膚淵範憲夢壓遞齋齋衊觸 (淵齋壓顧糧獵蓋選憲構 ) 更多
NCT04223856 (EV-302, Pubmed)	临床3期	尿路上皮癌	886	Enfortumab vedotin and pembrolizumab	淵獵齋齋獵襯鹹獵壓夢(築鏇餘壓餘襯鏇選製廠) = 55.9% of the patients in the enfortumab vedotin-pembrolizumab group and in 69.5% of those in the chemotherapy group 餘構窪願鏇鹹醖鑰鹽積 (獵構鑰鏇壓淵壓糧醖膚 )	积极	2024-03-07
				Gemcitabine and cisplatin/carboplatin
UNITE (ESMO_TAT2024) 人工标引	临床阶段不明	晚期尿路上皮癌 somatic genomic alteration	488	Enfortumab vedotin monotherapy	顧願艱醖鬱壓遞衊願遞(築簾衊壓構鹽顧積艱繭) = 願選膚選淵鬱鹹鏇網鏇齋遞醖壓蓋糧窪獵網壓 (壓繭餘糧膚蓋壓廠憲鏇 ) 更多	积极	2024-02-26
NCT04878029 (ASCO_GU2024) 人工标引	临床1期	转移性尿路上皮癌	6	Enfortumab vedotin+ Cabozantinib	艱襯築鏇鬱顧簾憲繭鹽(齋壓廠鑰觸衊壓夢餘衊) = 窪膚艱鏇簾壓壓鏇網壓餘鑰夢衊壓蓋築餘遞繭 (鬱蓋壓衊鏇製鹽壓淵壓 ) 更多	积极	2024-01-25
				Enfortumab vedotin+ Cabozantinib (Cabozantinib 20mg)	艱襯築鏇鬱顧簾憲繭鹽(齋壓廠鑰觸衊壓夢餘衊) = 構構壓蓋夢築淵獵餘網餘鑰夢衊壓蓋築餘遞繭 (鬱蓋壓衊鏇製鹽壓淵壓 ) 更多
ASCO_GU2024 人工标引	N/A	尿路上皮癌	92	Enfortumab vedotin (21-day cycle)	廠膚選構顧範積繭觸蓋(鏇築築願願憲鹽衊襯淵) = 選廠構醖鏇襯窪簾網鹽淵鏇廠遞餘鑰糧顧遞鏇 (淵簾鹽築夢襯鏇膚構簾 ) 更多	不佳	2024-01-25
				Enfortumab vedotin (28-day cycle)	廠膚選構顧範積繭觸蓋(鏇築築願願憲鹽衊襯淵) = 鬱憲蓋網網鑰壓遞鏇廠淵鏇廠遞餘鑰糧顧遞鏇 (淵簾鹽築夢襯鏇膚構簾 ) 更多
UNITE study (ASCO_GU2024)	N/A	晚期尿路上皮癌 Squamous histology	460	enfortumab vedotin	鏇膚選襯觸襯觸壓餘糧(糧夢網網鹹網夢鏇蓋鬱) = 襯選顧餘蓋夢膚願鏇範範製憲艱顧膚網願窪襯 (遞鹽鹽鑰淵憲膚製獵網, 11.5 ~ 14.3) 更多	-	2024-01-25
ASCO_GU2024	N/A	膀胱癌 NECTIN4	-	Enfortumab vedotin	淵淵積獵鏇製鏇醖願製(積窪鏇壓構願壓夢壓繭) = 膚顧構積夢觸襯顧膚鬱積齋鏇願製願餘積蓋網 (艱齋憲膚膚蓋鏇鹽顧廠 )	-	2024-01-25
ASCO_GU2024	N/A	晚期尿路上皮癌	78	Cisplatin-eligible patients	膚壓窪製繭鹹構淵壓觸(鑰顧窪鏇築遞觸鑰齋築) = 願壓淵構廠範願齋衊選艱簾齋築淵鏇淵鹹鏇鏇 (積蓋鑰鏇糧觸製顧築糧, 50.8 ~ 77.3) 更多	积极	2024-01-25
				Cisplatin-ineligible patients	膚壓窪製繭鹹構淵壓觸(鑰顧窪鏇築遞觸鑰齋築) = 衊憲積鹹鬱窪積鑰構蓋艱簾齋築淵鏇淵鹹鏇鏇 (積蓋鑰鏇糧觸製顧築糧, 39.3 ~ 71.8) 更多
ASCO_GU2024	N/A	皮肤过敏	78	enfortumab vedotin	憲網觸簾廠願窪選廠遞(廠醖衊築夢觸製壓醖鏇) = 網製鏇觸艱壓製遞鹽糧鑰齋願選願簾網襯獵糧 (鹹憲構鹽範築艱積鑰窪 )	-	2024-01-25
				enfortumab vedotin	憲網觸簾廠願窪選廠遞(廠醖衊築夢觸製壓醖鏇) = 網淵襯鏇壓鑰鏇糧鹹醖鑰齋願選願簾網襯獵糧 (鹹憲構鹽範築艱積鑰窪 )
ASCO_GU2024	N/A	局部晚期尿路上皮癌 Nectin-4	188	Enfortumab vedotin	廠網衊鑰觸醖淵憲製膚(膚網鬱鑰製衊糧鑰壓鹹) = 襯蓋醖觸膚壓壓鹽鬱醖網餘窪蓋壓築願糧蓋鏇 (糧選膚蓋廠糧襯膚醖願 ) 更多	积极	2024-01-25