Alendronate Sodium

点击上方蓝字关注我们 摘要 背景：伊维菌素（Ivermectin, IVM）近年来因其潜在的抗癌特性受到广泛科学关注。目的：本研究通过全面的文献综述，评估伊维菌素的化学特征，并探讨其作为肿瘤学替代治疗策略的适用性。方法：研究方法包括对同行评审科学数据库中的数据进行系统检索和严格评估，重点关注结构分析（如核磁共振（NMR）、晶体学、计算机模拟）及临床前实验研究。结果：综述强调了伊维菌素独特的理化特征，包括高亲脂性、低水溶性和中等酸稳定性，这些特性共同影响其生物利用度和药代动力学行为。机制上，伊维菌素已被证实可调控多种致癌信号通路，包括Wnt/β-连环蛋白（β-catenin）通路、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白（PI3K/Akt/mTOR）通路及信号转导和转录激活因子3（STAT3）通路。这些相互作用在多种恶性肿瘤中可诱导细胞凋亡、抑制肿瘤细胞增殖并调节肿瘤微环境。尽管临床前证据令人鼓舞，但临床验证仍较为有限。结论：需进一步研究优化伊维菌素的制剂，以提高其溶解度和靶向递送效率，并设计严谨的临床试验评估其在肿瘤学场景中的安全性和有效性。本综述为未来药物重定位的跨学科研究提供了基础框架，并强调了伊维菌素作为经济可及的现代癌症治疗辅助药物或替代药物的潜力。 关键词：抗癌；伊维菌素；化学性质；治疗潜力 1. 引言 癌症仍是全球最严峻的健康挑战之一，也是导致死亡的主要原因[1]。尽管传统肿瘤治疗方法（如化疗和放疗）取得了显著进展，但这些疗法通常存在严重副作用和肿瘤耐药性等主要局限性[2]。在此背景下，药物重定位已成为癌症研究中一种极具前景的策略。伊维菌素（IVM）作为一种在兽医和人类医学中广泛应用的抗寄生虫药物，近年来因其潜在的抗癌活性受到了广泛科学关注[3-6]。近期研究为伊维菌素在癌细胞中的作用机制提供了有力证据，表明其能够调控多种致癌信号通路，包括Wnt/β-连环蛋白通路、PI3K/Akt/mTOR通路及STAT3通路。这些相互作用在多种恶性肿瘤中可诱导细胞凋亡、抑制肿瘤细胞增殖并调节肿瘤微环境[7]。尽管临床前证据令人鼓舞，但临床验证仍较为有限[8,9]。例如，在厄瓜多尔洛哈进行的一项农村地区研究显示，18.75%的受访癌症患者报告使用伊维菌素作为替代疗法[9]，但大多数医生警告称，支持其肿瘤学应用的临床证据不足[10]。 Lai等人[11]发表了一篇关于癌症患者使用伊维菌素的综述，结果显示仅有26篇文献符合纳入标准，这些研究均涉及因寄生虫感染而接受伊维菌素治疗的癌症患者。这些个体水平的数据表明，伊维菌素在这些患者中总体耐受性良好——即使是正在接受化疗的患者亦是如此。因此，伊维菌素已成为肿瘤学药物重定位的潜在候选药物；然而，其尚未在癌症患者中进行临床评估，目前仍主要被认为是一种成熟的抗寄生虫药物[3]。 其药理学、安全性和毒性已在人类和动物中得到充分研究，数据表明其安全性良好，对人类的毒性极低[12]。临床前研究提供了令人鼓舞的抗癌潜力证据，显示伊维菌素在小鼠模型中可使肿瘤体积缩小50%以上，即使剂量低于人类的最大安全限值[13]。尽管这些发现具有说服力，但仍需谨慎解读：动物模型中获得的结果可能无法直接转化为临床疗效。因此，必须通过严谨的临床试验来确定临床前研究中观察到的抗肿瘤效应是否能在癌症患者中安全有效地重现。 基于上述背景，本研究的创新性在于探索一种已知、可及且经济可行的药物[14]的治疗潜力，该药物具有明确的安全性特征和广泛的可获得性[1]。尽管伊维菌素的抗肿瘤潜力已得到认可[9]，但目前缺乏专门针对其化学性质及其如何影响其肿瘤学治疗潜力的近期系统综述。本综述旨在填补这一空白，为未来的跨学科研究提供基础框架，并强调伊维菌素作为经济可及的现代癌症治疗辅助药物或替代药物的价值。 本综述的主要目的是对伊维菌素（IVM）进行全面分析，重点关注其化学特征（图1）及作为肿瘤学替代治疗策略的潜在适用性。为实现这一目标，我们对相关科学数据库进行了系统检索，并将研究目标设定如下：（i）描述伊维菌素的化学结构，包括其理化性质、稳定性和溶解度，并探讨这些特征如何影响其生物活性；（ii）分析伊维菌素与癌细胞中关键分子和信号通路（包括受体、酶和代谢过程）相互作用的相关研究；（iii）评估其在不同癌细胞系和临床前模型中的有效性证据，特别是其抑制细胞增殖和诱导凋亡的能力。 图1. 伊维菌素（IVM）及其部分衍生物的化学结构。 相关研究 近年来，大量研究探索了伊维菌素的潜在抗肿瘤特性，揭示了其在抑癌方面的多方面作用。伊维菌素最初被开发为抗寄生虫药物，因其能够干扰癌症进展相关的多种分子和细胞通路而受到关注。 多项研究已证实伊维菌素能够调控关键的癌症相关信号通路。例如，Rabben等人[6]发现伊维菌素可抑制胃癌细胞中的Wnt/β-连环蛋白信号通路，从而抑制肿瘤生长和转移。同样，Lee等人[10]证实伊维菌素可破坏胰腺癌中的PI3K/AKT/mTOR通路，导致凋亡增加和细胞增殖减少。此外，该药物还被证明能够在多种癌症类型中调控STAT3、表皮生长因子受体（EGFR）及其他关键通路[13,14]。 实验证据还揭示了伊维菌素对多种癌细胞的抑制作用。Zhou等人[15]报告称，伊维菌素以剂量依赖性方式抑制结直肠癌细胞生长，通过激活半胱天冬酶（caspase）促进凋亡，上调促凋亡蛋白同时降低抗凋亡标志物。在卵巢癌和前列腺癌中，伊维菌素已被证实能够抑制细胞生长、调控基因表达并改变DNA修复机制[16,17]。除传统肿瘤细胞外，伊维菌素还可靶向癌症干细胞（CSCs）——这类细胞通常与治疗耐药性和复发相关。Dominguez等人[5]表明，伊维菌素在乳腺癌模型中可选择性抑制癌症干细胞，并下调与细胞干性相关的基因，提示其在长期治疗策略中具有重要价值。 涉及伊维菌素的联合疗法也取得了令人鼓舞的结果。Draganov等人[18]证实，将伊维菌素与免疫检查点抑制剂（如抗PD1抗体）联合使用，可增强乳腺癌模型中的抗肿瘤免疫应答并诱导肿瘤完全消退。同样，Nunes等人[19]报告称，在耐药卵巢癌细胞系中，伊维菌素与紫杉醇联合使用具有协同作用。 尽管临床前结果令人鼓舞，但许多研究均在体外或动物模型中进行。将这些发现转化为临床实践仍是一项重大挑战。Jiménez等人[9]在厄瓜多尔进行的一项农村观察性研究中指出，18.75%的受访癌症患者使用伊维菌素作为替代疗法。尽管部分患者报告症状有所改善，但肿瘤学家强调，支持其在肿瘤学中应用的经验证临床证据不足。 总体而言，文献支持伊维菌素作为抗癌药物具有巨大潜力，其通过多种通路和机制发挥作用。然而，必须通过严谨的临床试验来验证其在人类群体中的安全性、有效性和最佳剂量。 2. 结果 实验结果根据既定目标进行描述：（i）伊维菌素化学性质的研究发现；（ii）伊维菌素对癌细胞中靶分子和信号通路的影响；（iii）伊维菌素在肿瘤学中临床适用性的综述。 2.1. 伊维菌素的化学性质 表1和表2分别总结了关于（i）伊维菌素化学性质和（ii）其在癌细胞中靶分子和信号通路相关主要应用的最相关研究。 图2显示了首次围绕“伊维菌素的理化性质和药代动力学性质”进行文献计量检索时，按研究类型划分的作者发表文献数量。 表1. 伊维菌素化学性质及其在不同结构中应用的主要发现（表注：￪表示增加）。 研究类型/参考文献 化学结构 理化性质 稳定性 溶解度 对生物活性的影响 结论 晶体学、热学研究[20] 化学式C₄₈H₇₄O₁₄（B1a异构体）和C₄₇H₇₂O₁₄（B1b异构体）；含二糖的大环结构 分子量约875道尔顿；高log P值；熔点约157℃；水溶性约1微克/毫升 多晶型和假多晶型受pH值和温度影响，进而影响稳定性 水溶性低，在有机溶剂中溶解度较高 晶体稳定性影响生物利用度 多晶型影响固体伊维菌素的溶解度和稳定性 与司盘®60的共晶体（美国密苏里州Sigma-Aldrich公司）[21] 固体共晶基质中的B1a/B1b大环结构 log P值约3.0-5.8；分子量875道尔顿；在油脂中溶解度提高（+169%） 在室温及热过程（差示扫描量热法/热重分析）中稳定 共晶体结构使油脂中溶解度增加 增强在脂质制剂中的渗透性 共结晶可提高溶解度，且不改变基础结构 光稳定性实验[22] 伊维菌素B1a异构体 在UVA/UVC下光不稳定；易发生光降解 在极端pH值或辐射条件下快速降解 水溶性低；在非极性溶剂中稳定 光降解降低生物效能 需避光保存以维持效价 纳米封装（二氧化硅和聚合物）[23] 内酯大环B1a/B1b结构（未发生改变） 生物药剂学分类系统II类；log P值5.83；溶解度约4微克/毫升 在纳米载体中稳定 纳米封装提高水溶性 释放效率提升，生物利用度更高 纳米载体改善溶出度和活性 晶体学[24] 假多晶型变体（乙醇、γ-戊内酯、甲基叔丁基醚） - 假多晶型在不同温度下稳定 受晶格中溶剂影响 不同晶型具有不同释放速率 控制固体形态是实现活性标准化的关键 环境稳定性实验[25] B1a/B1b结构 最适pH值约6.3；在极端条件（温度、光照）下不稳定 数小时内发生光解；极端pH值下发生水解 无定量数据；水溶性低 缩短作用时间并降低环境效能 需控制储存条件以维持有效性 图2. 不同研究类型下伊维菌素理化性质与药代动力学性质的定性评估。 2.2. 伊维菌素对癌细胞中靶分子和信号通路的影响 表2和图3详细列出了伊维菌素在癌细胞中靶分子和信号通路应用的主要发现。 图3. 该图总结了伊维菌素在多种癌症模型中影响的分子机制。每个堆积柱状图代表特定癌症类型中受影响的通路数量和类型，颜色对应特定分子靶点：线粒体通路（浅蓝色）、NF-κB（青色）、Bax/Bcl-2（蓝色）、半胱天冬酶（深蓝色）、活性氧（ROS，紫色）、β-importin（KPNB1，浅绿色）、PAK1（绿色）、ATP/P2X4/P2X7（黄绿色）、Gasdermin D（GSDMD，橙色）和MDSC/Treg（红色）。食管鳞状细胞癌和结直肠癌显示出对5种不同通路的调控作用，表明其作用机制广泛。相比之下，卵巢癌、小鼠三阴性乳腺癌（TNBC）和转移性黑色素瘤涉及的通路较少，但仍体现出与凋亡、免疫调节和肿瘤进展相关的靶向效应。该可视化结果凸显了伊维菌素的多效性和环境依赖性作用，支持其作为多靶点抗癌药物的潜在角色。 图3显示了伊维菌素治疗后不同癌症类型中特定分子通路的抑制百分比。 图4. 伊维菌素在癌症模型中对细胞增殖和凋亡的影响。 表3概述了伊维菌素作为抗癌药物的当前临床前和新兴临床数据。该表强调了伊维菌素已显示出活性的肿瘤类型范围，包括结直肠癌、乳腺癌、肺癌和黑色素瘤模型，并概述了所报道的主要机制，如诱导凋亡、线粒体功能障碍、氧化应激以及调控NF-κB和mTOR/STAT3等信号通路。图4显示了伊维菌素的疗效与癌症类型的关系，以及在不同癌症类型的体外模型中对细胞增殖的抑制作用和对凋亡的诱导作用。 表2. 伊维菌素在不同细胞系中靶分子和信号通路应用的主要发现（表注：￪表示增加；￬表示减少；￫表示稳定）。 癌症类型/参考文献 研究的细胞系 靶分子/通路 作用机制 伊维菌素剂量 对癌细胞的影响 对正常细胞的毒性/半数抑制浓度（IC₅₀） 主要发现（疗效/安全性） 食管鳞状细胞癌[26] KYSE-30、KYSE-70（肿瘤细胞系）；NE-3（正常细胞系） 线粒体通路和NF-κB；活性氧（ROS）增加、Bax蛋白增加/Bcl-2蛋白减少、半胱天冬酶激活 伊维菌素诱导线粒体功能障碍（线粒体膜电位ψm降低、三磷酸腺苷（ATP）减少），活性氧（ROS）增加，抑制NF-κB通路（磷酸化p65蛋白减少），提高Bax/Bcl-2比值并激活半胱天冬酶9/3，最终诱导细胞凋亡 半数抑制浓度（IC₅₀）≈6微摩尔（KYSE-30）、≈10微摩尔（KYSE-70）（估算值） 细胞活力和增殖降低，G1期阻滞，凋亡增加（核碎裂，Bax蛋白和半胱天冬酶表达上调） NE-3正常细胞：浓度高达约15微摩尔时无毒性；20微摩尔时产生轻微作用（约20%抑制率） 伊维菌素（约10微摩尔）通过线粒体凋亡途径杀伤食管鳞状细胞癌细胞，中等剂量下不损伤正常细胞 结直肠癌[15] SW480、SW1116 线粒体通路和活性氧（ROS）；Bax/Bcl-2、半胱天冬酶 活性氧（ROS）诱导线粒体损伤，进而导致Bax蛋白增加/Bcl-2蛋白减少、半胱天冬酶-3/7激活，最终诱导凋亡；低剂量下可导致S期阻滞 2.5-20微摩尔（例如，2.5-5微摩尔诱导S期阻滞） 剂量依赖性降低细胞活力；半胱天冬酶-3/7激活，细胞凋亡增加（标志物：切割型PARP） 本研究未评估；重点关注肿瘤细胞 伊维菌素通过活性氧（ROS）介导的凋亡途径抑制结直肠癌生长（N-乙酰半胱氨酸（NAC）可逆转该效应） 卵巢癌[27] COV-318、OVCAR-5、CAOV-3、A2780、TOV-21G、SKOV-3 β-importin（KPNB1）/p21活化激酶1（PAK1，间接作用） 单独使用：调控KPNB1，导致细胞周期阻滞；与匹伐他汀联合使用：产生协同作用，增加凋亡（半胱天冬酶-3/7激活） 单独使用：半数抑制浓度（IC₅₀）约10-20微摩尔；协同作用测试：固定剂量约20微摩尔 单独使用：中度抑制生长；联合使用：细胞活力显著降低（COV-318细胞中联合指数（CI）约0.6），凋亡显著增加（半胱天冬酶-3/7活性提高2-4倍） 半数抑制浓度（IC₅₀）远高于安全血浆浓度（例如，体外所需浓度10-20微摩尔，而体内可能达到的浓度约0.05-0.3微摩尔） 伊维菌素可增强匹伐他汀在卵巢癌中的疗效，提示联合治疗潜力；但体外所需浓度远高于人类安全剂量 乳腺癌（小鼠三阴性乳腺癌，TNBC）[18] 4T1（小鼠细胞系） 三磷酸腺苷（ATP）/P2X4/P2X7轴、免疫原性细胞死亡（ICD）介质（ATP、高迁移率族蛋白B1（HMGB1））、骨髓来源抑制性细胞（MDSC）/调节性T细胞（Treg） 伊维菌素调控ATP/P2X4/P2X7通道，诱导免疫原性细胞死亡（释放ATP、高迁移率族蛋白B1（HMGB1）），选择性耗竭骨髓来源抑制性细胞（MDSC）和调节性T细胞（Treg），增加CD8+ T细胞浸润并提高效应T细胞（Teff）/调节性T细胞（Treg）比值；伊维菌素与……结合 12微摩尔（用于4T1细胞体外培养制备疫苗） 单独使用：无明显抗肿瘤效应；与抗PD-1抗体联合使用：协同作用抑制肿瘤生长（p=0.03），提高完全缓解率；增强再次激发后的免疫应答 未报告（采用免疫功能正常的小鼠模型） 伊维菌素发挥免疫调节作用，“将冷肿瘤转化为热肿瘤”；单独使用不缩小肿瘤，但可显著增强抗PD-1疗法的疗效；伊维菌素未…… 黑色素瘤（转移）[28] 中性粒细胞（小鼠）；B16F10（小鼠黑色素瘤细胞系） Gasdermin D（GSDMD，成孔蛋白）、中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）、骨髓来源抑制性细胞（MDSC） 伊维菌素与Gasdermin D（GSDMD）结合（解离常数Kd≈0.268微摩尔）并阻断其寡聚化，抑制中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）形成；减少浸润的骨髓来源抑制性细胞（MDSC），增加肺组织中CD8+ T细胞数量 与Gasdermin D（GSDMD）的结合解离常数Kd≈0.268微摩尔；5微摩尔浓度下48小时内对B16F10细胞无影响 对原发肿瘤无影响；显著抑制肺转移；降低血清中中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）相关循环肿瘤DNA（ctDNA）水平；转移灶中CD8+ T细胞数量增加 B16F10细胞：半数抑制浓度（IC₅₀）远高于5微摩尔；5微摩尔浓度下无细胞活力降低 伊维菌素不缩小原发肿瘤，但可通过阻断中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）/Gasdermin D（GSDMD）通路抑制小鼠肺转移，提示其潜在的抗转移活性 表3. 伊维菌素在肿瘤学中的临床应用潜力（表注：￪表示增加；￬表示减少；MMP-∆ψm表示线粒体膜电位变化）。 参考文献 癌症类型 模型（体外/体内） 伊维菌素治疗浓度 主要疗效发现 联合用药 静脉注射剂量 分子通路/靶点 暴露时间 毒性/选择性 [15] 结直肠癌 体外：SW480、SW1116（人类结直肠癌细胞系） 伊维菌素梯度稀释液（0-30微摩尔） 剂量依赖性抑制SW480/SW1116细胞活力和增殖；凋亡增加（膜联蛋白V阳性细胞比例增加、半胱天冬酶-3/7活性提高）；S期细胞比例增加（S期阻滞）；Bcl-2蛋白表达降低；Bax蛋白、切割型PARP表达增加；集落形成能力显著抑制 - - 活性氧（ROS）增加；线粒体凋亡通路（Bax蛋白增加、半胱天冬酶-3激活）；Bcl-2蛋白减少；切割型PARP增加 6-36小时（根据实验测定） 未报告 [29] 肺癌（腺癌） 体外：肺腺癌（LUAD）细胞系（如A549、H1975；未明确限定）；体内：裸鼠肺腺癌异种移植模型 体外培养：伊维菌素（摘要中未详细说明具体微摩尔浓度；通常为5-20微摩尔）；小鼠体内：腹腔注射10毫克/千克，每周3次 抑制肺腺癌细胞增殖；显著诱导凋亡和自噬（非细胞保护性）；体内实验中抑制肺腺癌肿瘤生长；导致G0/G1期阻滞、凋亡 - 体内：小鼠腹腔注射10毫克/千克，每周3次 p21活化激酶1（PAK1）减少（与增殖相关的激酶）；自噬增加（非细胞保护性）；凋亡增加 体外：48-72小时；体内：3周 未报告（无特定不良反应报告） [30] 前列腺癌（去势抵抗性前列腺癌，CRPC） 体外：LNCaP、C4-2、22Rv1（雄激素受体阳性（AR+）前列腺癌细胞系）；体内：去势小鼠22Rv1异种移植模型 体外培养：伊维菌素4-12微摩尔（48小时）；体内：腹腔注射10毫克/千克，每周3次 诱导去势抵抗性前列腺癌细胞DNA损伤；雄激素受体（AR，全长及变体）和前列腺特异性抗原（PSA）表达降低；通过阻断叉头框蛋白A1（FOXA1）抑制E2F1和雄激素受体（AR）信号通路；γH2AX表达增加（DNA双链断裂标志物）；体内实验中减少22Rv1肿瘤体积（Ki67、前列腺特异性抗原（PSA）表达降低） 恩杂鲁胺（实验中显示协同作用：伊维菌素半数抑制浓度（IC₅₀）随恩杂鲁胺联合使用而降低） 体内：小鼠腹腔注射10毫克/千克，每周3次 直接靶点：叉头框蛋白A1（FOXA1）和Ku70/Ku80（DNA双链断裂修复蛋白）；影响雄激素受体（AR）/E2F1信号通路；凋亡级联反应激活（PARP） 体外：48小时；小鼠体内：3-4周 对雄激素受体阳性（AR+）细胞具有选择性（雄激素受体阳性（AR+）细胞的半数抑制浓度（IC₅₀）比雄激素受体阴性（AR-）细胞低2-3倍）；未报告明显全身毒性 [31] 乳腺癌 体外：MCF-7（雌激素受体阳性（ER+））、MDA-MB-231（三阴性）；正常细胞系184A1 体外培养：伊维菌素2.5-30微摩尔（24小时） 对MCF-7（半数抑制浓度（IC₅₀）24微摩尔）和MDA-MB-231（半数抑制浓度（IC₅₀）34微摩尔）细胞活力的抑制作用显著强于正常细胞184A1（半数抑制浓度（IC₅₀）≈68微摩尔）；剂量依赖性诱导MCF-7/MDA-MB-231细胞凋亡（吖啶橙/溴化乙锭（AO/EB）染色）；活性氧（ROS）增加、DNA损伤（彗星实验）、癌细胞线粒体膜电位变化（MMP-∆ψm） - - 氧化应激和线粒体凋亡通路（活性氧（ROS）增加、谷胱甘肽减少）；DNA损伤（彗星实验） 24小时 正常细胞的半数抑制浓度（IC₅₀）远高于肿瘤细胞；对正常细胞细胞毒性低（在胶原蛋白相关正常细胞中选择性更佳） [10] 胰腺癌（导管腺癌） 体外：MiaPaCa-2、PANC-1（胰腺癌细胞系）；体外：患者类器官；体内：小鼠异种移植模型 体外：伊维菌素2.5-10微摩尔（48-72小时）；联合吉西他滨5微摩尔 伊维菌素与吉西他滨联合使用产生协同作用：增殖抑制增强（半数抑制浓度（CI₅₀）降低）；联合治疗诱导G1期阻滞（细胞周期蛋白D1、mTOR/STAT3表达降低）和线粒体凋亡（活性氧（ROS）增加、线粒体膜电位∆ψ降低）；抑制线粒体自噬；体内实验中，伊维菌素联合吉西他滨比单独使用吉西他滨更能抑制肿瘤发生 吉西他滨（5微摩尔）——明确协同作用 体内：（未明确说明） mTOR/STAT3通路抑制；G1期阻滞（细胞周期蛋白D1/细胞周期蛋白依赖性激酶4（CDK4）减少）；活性氧（ROS）增加/线粒体膜电位∆ψ降低；线粒体自噬抑制 体外：48-72小时；异种移植模型：3周 未报告明显不良反应；伊维菌素联合吉西他滨的抑制效果优于单独使用吉西他滨（协同作用） [32] 肝癌（肝细胞癌，HCC） 体外：HuH6、HepG2、SNU-182（肝细胞癌细胞系）；体内：小鼠肝细胞癌异种移植模型 体外：伊维菌素5-20微摩尔；体内：（剂量细节未明确说明） 剂量依赖性抑制肝细胞癌细胞系增殖并诱导凋亡；抑制迁移、集落形成及癌症干细胞功能；抑制致癌信号通路mTOR/STAT3和上皮间质转化（EMT），下调干性标志物；小鼠体内实验中，伊维菌素减少肿瘤形成和生长，无明显毒性；与索拉非尼联合使用显示协同作用 索拉非尼——显著协同作用（联合指数CI < 1） - mTOR/STAT3通路抑制；上皮间质转化（EMT）通路抑制（E-钙粘蛋白减少、N-钙粘蛋白减少）；干性标志物减少（Nanog、c-Myc） 体外：48-72小时；异种移植模型：4-6周 小鼠体内无全身毒性；伊维菌素与索拉非尼具有协同作用；对关键致癌通路具有广泛抑制作用 [17] 高级别浆液性癌（卵巢癌） 体外：化疗耐药高级别浆液性卵巢癌细胞系：OVCAR8、OVCAR8 PTXˆRP（对卡铂/紫杉醇耐药）及非肿瘤细胞系HOSE6.3（正常卵巢上皮细胞） 紫杉醇单独使用，或与重定位药物（匹伐他汀、二甲双胍、伊维菌素、伊曲康唑、阿仑膦酸钠）联合使用；伊维菌素暴露浓度范围0.39-50微摩尔（48小时）；匹伐他汀暴露浓度0.04-5微摩尔（48小时）；紫杉醇与每种药物按固定比例联合给药（每种药物的0.25-4倍半数抑制浓度） 紫杉醇+伊维菌素或紫杉醇+匹伐他汀的联合治疗在两种化疗耐药细胞系中产生最大细胞毒性和强协同作用，效果优于每种药物单独使用 - 伊维菌素与紫杉醇按固定比例联合使用（每种药物的0.25-4倍半数抑制浓度）；紫杉醇+伊维菌素（及紫杉醇+匹伐他汀）的联合治疗显示出最高协同作用和抗肿瘤效应（与二甲双胍、伊曲康唑等的联合治疗也进行了测试，但协同作用相对较低） 匹伐他汀：0.04-5微摩尔（48小时）；伊维菌素：0.39-50微摩尔（48小时）；紫杉醇：初始剂量未知，与每种药物按0.25-4倍半数抑制浓度联合使用 本实验未研究特定分子靶点；假设每种药物通过独立机制发挥作用（协同分析中的互斥模型） 48小时（持续暴露） - 3. 讨论 本文献综述对伊维菌素（IVM）的化学特征、其在肿瘤细胞中的作用机制以及作为抗癌药物的潜在应用提供了综合视角。分析强调了在理解其理化性质、与肿瘤学相关分子通路的相互作用以及临床转化面临的持续挑战方面的关键进展[33,34]。 近期研究（表2）已明确伊维菌素具有稳定的大环结构，包含B1a和B1b异构体，且log P值较高（约5.8），体现其亲脂性特征。X射线晶体学和热分析[35-38]等结构解析技术在表征其与细胞内靶点的相互作用方面发挥了关键作用。其主要局限性仍是水溶性差；然而，与亲脂性辅料共结晶[24]及纳入二氧化硅或聚合物基纳米结构[36]等策略已显著提高了其溶出度和生物利用度。同样，紫外线辐射和pH敏感性导致的稳定性问题[25]凸显了防护性制剂的重要性。如图2所示，控释技术和固态修饰的进展为同时改善溶解度、稳定性和治疗性能提供了有前景的方向。 关于生物活性，表2汇总的证据表明，伊维菌素可干扰多种致癌通路，包括WNT/TGF-β、PAK1/STAT3、YAP1、Akt/mTOR和Wnt/β-连环蛋白通路。这些效应与增殖抑制和凋亡诱导的报道一致[39]，例如在乳腺癌模型中，伊维菌素可阻断WNT/TGF-β信号通路（图3）。尽管如此，不同肿瘤类型间的应答差异[10,34]表明治疗效果强烈依赖于分子环境，强调了需要预测性生物标志物来指导个性化应用。 临床可行性分析（表2和图4）进一步表明，伊维菌素对肺癌、结直肠癌、卵巢癌、黑色素瘤和胰腺癌具有潜在活性[16,17,31-33,40]。体外和体内研究均支持其抑制肿瘤生长、激活半胱天冬酶以及调控PI3K/Akt和STAT3等关键信号通路的能力[3]。尽管如此，伊维菌素在肿瘤学中的实际应用仍基于轶事证据，如Jiménez等人[9]在洛哈农村地区的研究所示，患者报告存在超说明书使用情况，但缺乏临床验证。 总体而言，所综述的证据[41-44]凸显了伊维菌素作为抗癌药物的潜力，同时也指出了在制剂学、生物标志物发现和转化研究方面的显著差距。解决这些挑战对于明确其在未来肿瘤治疗中的作用至关重要。 4. 方法论 本研究通过对同行评审科学数据库（如PubMed、Scopus、Google Scholar和ScienceDirect）中的数据进行系统检索和严格评估，重点关注结构分析（包括核磁共振（NMR）、晶体学、计算机模拟）及临床前实验研究。同时使用文献计量工具VOSviewer 1.6.20版识别研究趋势和合作关系。 系统综述流程图分为五个部分（如图5所示），检索主要集中在两个主要类别：（i）伊维菌素的化学性质；（ii）基于最新文献的伊维菌素在替代癌症治疗中的潜在适用性。此外，对纳入文章进行严格评估以确定其严谨性。 图5. 该图展示了系统的方法论流程。由Biorender创建（访问链接： https://app.biorender.com，访问日期：2025年3月1日）。  4.1. 相关研究选择 文献综述遵循Khan等人[19]的建议、Torres-Carrión[45]提出的方法论以及Page等人[46]提出的方案。系统综述和荟萃分析优先报告条目（PRISMA）流程图如图6所示。 图6. 该图概述了文章选择的结构化流程，始于在PubMed、ScienceDirect、Google Scholar和Scopus等数据库中的初步检索，最终纳入37项研究进行荟萃分析。 纳入标准： 原始实验研究，不包括综述、个案报告和文献综述类文章。 应用高度复杂的分析技术进行分子表征并开展严谨临床前研究的研究。 重点分析伊维菌素化学性质及其潜在抗癌效应的研究。 探索肿瘤学背景下相关分子机制的研究。 使用标准化方法评估伊维菌素抗肿瘤活性和细胞毒性的研究。 2014-2024年发表的文献，排除重复或冗余记录。 排除标准： 仅关注伊维菌素抗寄生虫活性的研究。 仅进行计算机模拟（硅基模拟）而无实验验证的研究。 未提供分子机制或化学表征数据的研究。 未专门评估抗癌效应的研究。 4.1.1 初步检索 初步检索产生了大量文献，数据库间存在大量重复内容，且部分文献与研究目标无关。尽管如此，该阶段对于全面、扎实地了解研究领域现状至关重要。检索还发现一个明显空白：目前缺乏专门探讨伊维菌素化学性质及其对肿瘤学治疗潜力影响的近期系统综述。 基于对各数据库覆盖范围和特异性程度的对比评估，Web of Science未被纳入最终的系统检索。做出这一决策的原因是，该平台未提供超出PubMed、Scopus、Google Scholar和ScienceDirect的额外相关研究，而后四个数据库已为本研究目标提供了更全面、更相关的文献覆盖。 4.1.2 系统检索 在数据库中产生最相关结果的术语组合如表4所示。该表列出了系统综述中使用的布尔运算式，围绕三个主要维度构建：癌症相关治疗、伊维菌素的化学性质及其在肿瘤学场景下的特征。 检索共获得1471篇文献，分布如下：PubMed 287篇、ScienceDirect 412篇、Google Scholar 523篇、Scopus 195篇。在对收集的文献进行筛选和分析之前，先应用纳入和排除标准，以确保文献的主题相关性和方法学质量。 表4 伊维菌素在肿瘤学应用相关文献的系统检索策略 主题 关键词布尔检索式 伊维菌素在癌症治疗中的应用 （伊维菌素 AND 应用 AND 癌症 AND 治疗） 伊维菌素的化学性质 （（伊维菌素 理化性质*）AND（稳定性*）AND（溶解度*））OR（化学类别）OR（物理性质*）OR（化学性质）OR（生物活性*） 伊维菌素的肿瘤学性质 （（癌症* OR 癌细胞信号传导 AND 形态特征*）AND（受体 AND 酶 AND 代谢通路*）） 注：符号“*”为通配符，用于检索具有多种拼写变体的词汇。 4.2 Scopus数据库数据收集 此前确定的关键词也用于在Scopus数据库（ https://www.scopus.com）中进行检索。应用纳入和排除标准后，生成筛选后的CSV文件，并将其导入VOSviewer[47]，用于构建和可视化文献计量网络。这些网络涵盖期刊、研究人员或单篇文献，可基于引文、文献耦合、共被引或共作者关系构建。  4.2.1 VOSviewer文献计量图谱 在VOSviewer中，通过选择“基于文献数据创建图谱”和“从文献数据库读取数据”选项，使用多个条目（共作者、引文和文献关联网络）生成了网络图谱（图7、图8）。这些图谱也基于Web of Science、Scopus、Dimensions和PubMed数据库生成。 图7 基于作者的VOSviewer文献计量分析 图8 VOSviewer关键词文献计量分析 （a）人类、动物、分子机制及临床变量相关研究的主题分布；（b）分子研究、临床研究与药理学研究间的关联；（c）伊维菌素研究的时间演变及跨学科关联。 用于生成热图的五个变量如表5所示。默认情况下，VOSviewer采用第一类分析（共作者分析），但需为每位作者的文献数量和引文数量设定阈值。本研究中将文献阈值设定为1，作者引文阈值设定为5；基于这些参数，最终形成的网络包含102位作者。 表5 VOSviewer文献计量分析的分析单元 分析类型 分析单元 共作者分析 作者 机构 国家 共现分析 关键词 作者关键词 索引关键词 引文分析 文献 来源期刊 作者 机构 国家 文献耦合分析 文献 来源期刊 作者 机构 国家 共被引分析 被引文献 被引来源期刊 被引作者 通过文献计量分析，可识别出一个科学合作网络，该网络由致力于研究伊维菌素及其抗癌潜力的顶尖研究人员组成。该网络呈现相互关联的结构：每个代表作者的节点，其大小根据所获引文数量变化；连接线的粗细则反映合作关联的强度。 图谱的空间分布清晰显示出三个研究集群或子群体，每个集群都围绕极具相关性的学术人物形成（图8a–c）。这种拓扑结构凸显了该领域最具影响力作者之间的引文和合作流向，同时直观呈现了围绕伊维菌素肿瘤学研究的科学知识组织方式。部分研究人员在网络中的核心位置表明，他们在推动这一研究方向中发挥了关键作用。 通过VOSviewer进行的文献计量分析显示，围绕伊维菌素及其抗癌应用形成了高度有序的研究结构，三个相互关联且各具特色的节点证明了这一点（图8a）。红色节点聚焦临床和药理学方面，包括人类研究和药物作用机制，突出“药物机制”“肿瘤坏死因子”等术语；绿色节点涉及实验研究，重点关注药物重定位和抗肿瘤活性；蓝色集群则聚焦临床前研究，包括动物实验和细胞活力研究。“伊维菌素”一词在图谱中的核心主导地位，以及节点间高密度的关联，表明该研究领域具有坚实的跨学科基础，已从动物模型的基础研究发展到获得多层面生物医学证据支持的潜在临床应用。 VOSviewer文献计量分析进一步表明，围绕伊维菌素形成了多维度的研究结构，该结构分为三个独特且相互关联的节点（图8b）。红色节点聚焦分子和临床前研究，以“分子对接”“结合亲和力”等术语为特征，这些术语奠定了该研究的机制基础；绿色节点强调临床方面，包括药物疗效和安全性；蓝色节点则将伊维菌素置于更广泛的药理学范畴中，重点关注其与瑞德西韦、羟氯喹等其他药物的关联。 “伊维菌素”一词在图谱中的核心主导地位，以及节点间高密度的关联，表明该研究领域已成熟且具有凝聚力，实现了基础研究与临床应用的整合，体现了该领域系统性、全面性的发展（图8c）。红色节点聚焦临床和药理学方面，重点关注人类研究和药物作用机制，涉及“药物机制”“肿瘤坏死因子”等术语。 2015年以来，该领域的发展在数据的颜色梯度中清晰可见：研究已从动物模型的基础研究逐步转向探讨化学性质和抗氧化活性的近期研究。从节点的密度和排列中可看出集群间的关联，这表明基础科学与临床应用之间存在紧密衔接，反映了该领域知识的持续、连贯发展。 4.2.2 基于人工智能工具的统计分析 使用DeepSeek-V3.1（ https://chat.deepseek.com/）和ChatGPT 5（ https://chatgpt.com）工具，对从Scopus数据库获取的数据（CSV格式）进行统计分析，以生成与伊维菌素在医学中的应用、其性质及肿瘤学效应相关的研究趋势统计数据和可视化结果。 5. 结论 本综述强调，越来越多的证据支持伊维菌素（IVM）作为潜在抗癌药物的可行性。其高分子量、亲脂性、低水溶性等化学特征为全身应用带来重大挑战；然而，纳米封装、共结晶等药物递送策略的进展，在克服这些障碍方面显示出潜力。 在多种肿瘤模型中，伊维菌素通过诱导凋亡、产生氧化应激、破坏线粒体功能以及抑制NF-κB、mTOR/STAT3、β-importin等关键信号通路，展现出稳定的抗肿瘤活性。此外，其免疫调节作用提示，它可能与免疫疗法产生潜在协同作用，尤其在三阴性乳腺癌（TNBC）、黑色素瘤等侵袭性癌症中。临床前研究结果还表明，伊维菌素与传统化疗药物联合使用时，疗效会增强。 然而，体外有效浓度与人体内可达到的血浆浓度之间存在差异，这凸显了转化研究的必要性。未来研究应聚焦于优化制剂和递送系统；同时，仍需通过严谨的临床试验，确定伊维菌素在肿瘤学应用中的安全性、有效性和治疗窗。 6. 局限性与未来研究方向 对所查阅文献的综述表明，伊维菌素（IVM）虽因抗寄生虫用途而广为人知，但其理化性质和作用机制在肿瘤治疗领域也具有治疗潜力。然而，要使其成为有效的抗肿瘤药物，需克服多项技术和科学障碍，并开辟新的研究领域以支持其临床应用的巩固与扩大。 临床验证是不可或缺的关键步骤。然而，大多数关于伊维菌素抗肿瘤活性的研究均在体外条件或动物模型中进行，这限制了将研究结果外推至临床实践的能力。亟需设计和开展对照临床试验，严谨评估其在不同癌症类型患者中的安全性特征、有效性和最佳剂量。 同时，推进药物制剂优化也至关重要。由于伊维菌素水溶性差且口服生物利用度有限，必须研发纳米颗粒、控释平台等新型制剂，以提高其吸收率并促进药物更有效地向肿瘤组织分布。 另一个优先事项是深入理解其分子作用机制。尽管已有文献证实伊维菌素能够诱导恶性细胞凋亡和自噬，但其涉及的细胞过程和通路尚未完全阐明。需明确其与WNT/β-连环蛋白、PI3K/Akt/mTOR等关键信号级联的相互作用方式，以及这些相互作用随肿瘤类型的变化规律。 同样，联合疗法分析也应得到特别关注。将伊维菌素与传统化疗药物或靶向治疗联合使用的可能性，是一个极具前景的研究方向。未来研究可聚焦于发现药理学协同作用，在提高治疗效果的同时降低标准治疗相关的毒性。 此外，建议将部分研究精力投向特定肿瘤疾病。尽管已有研究报道伊维菌素在乳腺癌、结直肠癌、肺癌等癌症中具有抗肿瘤效应，但评估其在研究较少的肿瘤（尤其是治疗选择有限的肿瘤）中的作用，可能会开辟新的临床视角。 药物基因组学是另一个战略性研究方向。个体对伊维菌素的应答可能受特定基因变异影响，因此关注这一方面的研究将有助于识别疗效和毒性相关的预测性生物标志物。这些信息对于推进更安全、更贴合患者基因特征的个性化医疗模式至关重要[10]。 点个在看你最好看

72岁的李奶奶在厨房咳嗽了一声，突然感到肋骨传来一阵刺痛，到医院检查后发现竟是肋骨骨折——骨密度检测显示她的T值已经低至-3.2，属于严重骨质疏松。几乎同时，68岁的王爷爷在家中不慎滑倒，髋部骨折手术后躺在病床上，医生告诉他这类骨折的1年死亡率高达23%。而55岁的张女士在体检中发现骨量减少，OSTA指数-4.2，医生建议她立即干预，但她觉得"没症状就是没问题"，转身就离开了诊室。 这三个真实案例揭开了一个残酷的真相：骨质疏松已成为威胁中老年人健康的"沉默杀手"。国家卫健委数据显示，我国65岁以上人群骨质疏松患病率达32.0%，其中女性更是高达51.6%，相当于每两位老年女性就有一位受到骨质疏松的困扰。更令人担忧的是，超过80%的患者在发生骨折前对自己的骨健康状况一无所知。 骨密度变化：从巅峰到衰退的生命曲线 人体的骨骼就像一个银行账户，35岁左右是骨量积累的巅峰期，此时的骨密度峰值直接决定了老年时期的骨骼健康。就像这张骨密度变化生命周期曲线显示的那样，女性在更年期后骨量会出现断崖式下跌，男性则呈缓慢下降趋势。如果在骨量峰值期没有做好储备，到老年时期就容易出现"骨量赤字"，增加骨折风险。 临床研究表明，骨密度每降低1个标准差，椎体骨折风险就会增加2-3倍。而现实中，很多人直到发生骨折才意识到问题的严重性。上海交通大学医学院附属第六人民医院的调查显示，仅19.3%的社区老年人接受过骨密度检测，这意味着绝大多数人正在"盲目"消耗自己的骨量储备。 风险预警：三个信号提示骨量危机 识别骨质疏松的风险并不需要复杂的医学知识，记住这三个信号能帮你早期发现问题：首先是身高变矮超过3厘米，这可能提示椎体压缩性骨折；其次是夜间小腿抽筋频繁发作，往往与钙缺乏相关；最后是OSTA指数筛查阳性，通过公式（体重kg-年龄）×0.2计算，结果≤-1者即为高风险人群。 医院常用的骨密度检测（双能X线吸收法）是诊断的金标准，建议65岁以上女性和70岁以上男性必须进行检测。而对于有脆性骨折史、长期使用激素、类风湿关节炎等高危人群，检测年龄应提前至50岁。社区卫生服务中心提供的超声骨密度筛查也能初步评估风险，是经济便捷的筛查方式。 这里有个反常识的发现：BMI＜19的瘦老太太骨折风险是正常体重者的2.8倍。很多老年人追求"老来瘦"，却不知适度的体重对骨骼是种保护。相反，过度防晒也会加速骨流失——日照不足会使维生素D合成减少60%，而维生素D缺乏者的骨质疏松风险增加50%。 营养干预：钙-D-K2黄金三角 骨骼健康的基础是合理营养，最新《中国居民膳食指南》建议50岁以上人群每日摄入1200mg钙，相当于500ml牛奶+100g豆腐+200g深绿色蔬菜。但单纯补钙效果有限，必须配合800IU维生素D促进吸收，而维生素K2则像"钙的导航系统"，能将血液中的钙精准沉积到骨骼中，每日补充100μg可使骨折风险降低34%。 牛奶是最理想的钙源，其钙吸收率达32%，远高于钙片的20%。但乳糖不耐受者可选择舒化奶或酸奶，同样能达到补钙效果。需要注意的是，钙剂应分次服用，每次不超过500mg，且避免与茶、咖啡同服，以免影响吸收。阳光是维生素D的最佳来源，每天10-15分钟面部和手臂暴露在阳光下即可满足需求，冬季可适当补充强化食品或制剂。 运动处方：三阶训练强健骨骼 骨骼需要"压力"才能保持健康，美国骨科医师学会推荐抗阻训练作为骨质疏松防治的核心手段。这里为不同能力的人群设计了三阶训练方案：基础级可使用握力器，每周3次，每次20分钟，能有效增强前臂和脊柱骨密度；进阶级选择靠墙静蹲，3组×30秒，强化下肢骨骼；高阶则推荐太极拳，研究显示练习6个月可使跌倒风险降低47%。 运动时要遵循"循序渐进"原则，避免弯腰摸脚尖、仰卧起坐等增加脊柱压力的动作。对于已经有骨量减少的人群，游泳、快走等低冲击运动更为安全。同时，家居环境的适老化改造也至关重要，在卫生间安装扶手、在走廊加装感应灯、将常用物品放在腰部高度，这些细节能大幅降低跌倒风险。 药物干预：科学选择治疗方案 当骨密度T值≤-2.5或已发生脆性骨折时，就需要药物干预了。双膦酸盐类（如阿仑膦酸钠）是一线用药，每周服用一次即可抑制骨吸收，但需注意服药后保持站立30分钟，避免食道刺激。地舒单抗是新型生物制剂，每6个月皮下注射一次，尤其适合不能口服药物的患者。而特立帕肽则是唯一的促骨形成药物，适用于严重骨质疏松，但使用疗程不超过24个月。 药物治疗必须在医生指导下进行，定期监测骨密度和血钙水平。值得注意的是，所有药物都只是辅助手段，不能替代基础的营养和运动。北京协和医院的研究显示，规范治疗配合生活方式调整，可使椎体骨折再发风险降低70%。 全周期管理：构建骨骼健康防护网 骨骼健康管理应该贯穿一生：儿童期保证钙摄入和运动，积累骨量；青中年期避免吸烟、过量饮酒等损害骨骼的行为；老年期则要定期筛查、积极干预。世界卫生组织提出的"骨健康金字塔"模型告诉我们，营养是基础，运动是核心，药物是补充，三者缺一不可。 对于已经确诊骨质疏松的患者，除了常规治疗，还要特别注意预防跌倒。每年有30%的65岁以上老人发生跌倒，其中10%会导致骨折。除了家居改造，穿着防滑鞋、使用助行器、调整药物方案（如降压药导致的体位性低血压）都是重要的预防措施。 骨骼虽然沉默，却承载着我们生命的重量。从今天开始，为你的"骨骼银行"做好储备和管理，让健康的骨骼支撑幸福的晚年生活。记住，任何时候开始关注骨健康都不算晚，尤其是在35岁骨量峰值前开始干预，能让你在老年时期拥有更充足的"骨量存款"。 （注：本文数据来源于《中国骨质疏松防治指南2025版》及国家卫健委发布的《中国居民骨骼健康白皮书》）