Pamrevlumab

刚刚过去的2月，全球AI制药行业可谓是“腥风血雨”。 先是在2月18日，英伟达提交的“13F文件”显示，已在2025年第四季度清仓其持有的全部Recursion股份，正式宣告撤退。  图1.2025年全球部分AI制药企业营收及净利润情况 （数据来源：年报） 紧接着在2月26日，AI制药两大头部企业Schrödinger和Recursion罕见的在同一天发布2025年财报，但业绩都不太好看：Schrödinge虽然营收增长23.3%，但全年净亏损仍然高达1.033亿美元：Recursion更为夸张，年度净亏损6.45亿美元，相较去年大幅增长40%，据悉，自2021年上市以来，Recursion已经亏损超过20亿美元，简直就是活脱脱的“烧钱机器”。 而就在财报发布的第二天，下一代AI驱动型生物技术领域的领军企业Generate Biomedicines成功登陆美股，募资超过4亿美元，成为近年来美股biotech最大规模的IPO之一，但这仍然掩盖不了其糟糕的业绩：成立8年，累计亏损高达6.76亿美元，且亏损额仍在逐年扩大。正因如此，Generate上市首日股价便大跌21%，开盘即遭遇破发。 这其实都是注定的结局。截至目前，全球AI制药企业已超过350家，但仍未有一款完全由AI从头发现并设计的药物获批上市，整个行业长期深陷高投入、低回报甚至零回报的生存困境。过去，还可以通过想象空间支撑高估值、吸引融资，但随着资本市场整体遇冷以及行业关注点逐渐转向临床成功率和稳定现金流，AI制药企业不得不撕下“技术神话”的标签，直面从“概念验证”到“临床获益”之间那道漫长且残酷的“死亡峡谷”。 01 路径正确，但预期过高 事实上，在所有AI与医疗深度结合的场景里，AI制药绝对是最具颠覆性同时也是市场前景最大的细分领域之一。根据权威机构MedMarketInsights预测，2031年全球AI制药市场规模将增长到85.02亿美元，2022-2031年复合增长率为27.2%，而一些更乐观的预测则认为，到2030年，全球AI制药市场规模就会突破百亿美元。  图2.2022-2031年全球AI制药市场规模（数据来源：MedMarketInsights） 这并非空穴来风。众所周知，制药行业一直有“双十定律”，即一款新药从靶点发现到上市通常需要10年，且研发成本超过10亿美元，但这一数据稍微有些过时，当前更精准的应该是，研发周期普遍在12至15年，成本更是已攀升至20亿美元以上。不过即便如此，新药研发的成功率仍然较低，仅约5%～10%的候选药物能最终上市。 于是，AI的价值就非常明显，它通过深度学习、分子生成、虚拟筛选等手段，能够将研发周期和成本大幅压缩，并同时提高候选药物的成功率和精准度。据国金证券发布报告显示，AI能够使新药研发成本降低4倍，并将研发投入的回报提升5倍，同时，AI药物的商业价值将比标准药物高20倍，比同类最佳的精准药物高2.4倍。 以全球首个由AI驱动发现并进入临床试验阶段的候选药物Rentosertib（ISM001-055）为例，其从靶点发现到提名临床前候选化合物仅用时18个月，成本约260万美元。如果不介入AI，按照传统研发流程，其通常需要4～5年，并至少花费数亿美元。由此可见，AI在药物临床前筛选环节具有显著的提速、降本以及创新方面的优势。 对此，溪砾科技联合创始人李阳在接受媒体采访时表示，“AI目前在临床前筛选环节的贡献最为显著，有效解决了传统研发中‘大海捞针’式的高通量筛选效率低下、分子优化周期冗长等痛点”。 这是AI当前在制药领域展现出的真实价值，但行业却普遍放大了期望。具体而言，AI虽然能够提高临床前的研发效率，但它仍然无法绕过复杂的生物学机制和临床高风险，一旦回到临床验证阶段，AI所预测的“理想分子”仍需面对体内外药效、毒性、代谢等多重生物学考验，失败风险并未降低，这也是众多AI制药项目在此折戟的关键原因。对此，某资深投资人表示，“新药必然是一条长期输血的路，而AI制药本质上并没有逃脱这个逻辑，只是在早期缩短了一点时间，但并没有减少工作量，也不能帮助药企解决关键卡点问题。” 除此之外，AI制药严重依赖高质量、标准化的数据训练，但生物医学数据往往又存在孤岛化、标准化不足以及多模态数据整合困难等弊端，再加上AI学习的资料是基于人类已有的实验数据，对于新靶点信息没办法凭空创造，这导致AI预测的新靶点或新治疗机制往往缺乏可解释性，增加了后期实验验证的失败风险。  图3.全球已进入三期临床的部分AI制药项目 （数据截止3月10日） 因此，全球不仅尚无AI主导设计的药物获批上市，进入临床三期的项目也不足10个，绝大多数项目都在Ⅱ期销声匿迹，因此行业一直有“Ⅱ期死亡之谷”的论调。以被英伟达清仓退出的Recursion为例，仅在2025年一季度，其至少就砍掉了超过三分之一的管线，这其中就包括REC-994、REC-2282等明星靶点。Schrödinger同样如此，过去两年，包括SGR-2921、SDGR4、PRMT5-MTA等项目均被终止，目前仅剩2～3个核心管线。 超高的研发投入，再叠加惨淡的临床转化效率，注定了AI制药短期内无法摆脱“投入即亏损”的现实困境。 02 行业进入兑现期，AI制药被迫转型做“卖水人” 虽然AI制药当前深陷“未盈利”泥潭，但资本市场还是对此充满信心。  图4.2026年1月全球AI制药BD交易代表性事件 在2026年年初举行的“JPM”大会上，AI制药依然备受关注，并在会议期间完成一笔重磅合作——礼来与英伟达宣布共同投入超10亿美元建设联合实验室。另外在火爆的BD交易环节，据动脉网不完全统计，仅2026年开年的第一个月，全球AI制药相关授权合作就已经多达10起，交易总额超过200亿美元。 融资端同样如此，据动脉橙数据库统计，2025年国内AI制药领域共发生融资事件32起，累计融资总额超67亿元，同比增长130.5%。另外在二级市场，2025年年底在港交所挂牌上市的英矽智能，成为港股年内募集资金最高的生物医药IPO，共募资22.77亿港元，并且募资队伍极其“豪华”，包括腾讯、礼来、淡马锡、华夏基金、泰康人寿等行业标杆。 不过，不同于以往，资本虽然仍在砸钱，但从2025年开始，行业的投资逻辑已悄然发生改变：市场已经不满足于一个故事或一页PPT，而是开始关注这个概念是否可以真正落地、能否得到临床验证。简而言之，就是资本的热钱正在从“买预期”转向“赌业绩”，谁能拿出实打实的数据和产品，并尽快建立现金流，谁就能对冲未来的不确定性。 生物科技知名意见领袖Raminderpal Singh博士近日也对此发表了相同看法，在他看来，进入2026年，AI药物发现正处于临床验证与市场波动的关键拐点。未来一年，要么将证实该行业长达十年的投资逻辑，要么将迫使行业对预期进行根本性调整。 于是，我们看到AI制药公司开始主动寻求转型，纷纷争当行业“卖水人”。  图5.2024-2025上半年跨国药企创新药BD交易分子类型 （数据来源：研发客） BD就是这种变化最直接的体现。在2025年全球十大BD交易中，AI制药出现了两起，分别是阿斯利康与石药集团达成的一笔总价53.3亿美元的重磅合作，以及晶泰科技与DoveTree就一款AI药物发现平台签订的一笔高达59.9亿美元的天价交易。这其实只是冰山一角，据动脉网不完全统计，2025年全球AI制药领域共完成近40起BD交易，交易总额超过500亿美元，在所有细分领域中，仅次于小分子。 显然，这些交易也成为了AI制药企业最主要的现金流支撑，甚至是全部的收入来源。比如刚刚上市的Generate Biomedicines，其2025年营收为3189万美元，全部来自与安进、诺华等巨头的合作授权收入。另外还有Recursion，其在2025年最大的收入来自与赛诺菲和罗氏的BD合作，其中和赛诺菲高达15个靶点的重磅交易，Recursion目前已从中获得1.34亿美元的首付款和基于进展的里程碑付款。 当然，除了BD，AI制药寻求现金流的路径还有一点就是“卖服务”，主要是提供AI驱动的药物研发技术与软件平台订阅等。 这其中的典型代表就是Schrödinger，2025年其营收2.559亿美元，同比增长23.3%，其中为药企提供计算化学软件服务的收入为1.995亿美元，占总收入的比例高达78%。另外还有一家代表性企业是晶泰科技，其在2025年上半年实现营收5.17亿元人民币，同比增长404%，并因此首次实现半年盈利，这其中的关键变量就在于药物发现解决方案业务的强劲增长，2025年上半年收入4.35亿元，同比暴增615.2%，占到总收入比例的高达84%。 不难看出，面对漫长的研发周期以及临床失败和市场筛选的现实挑战，AI制药企业和投资人都被推向了同一个出口：提供具体服务，成为“卖水人”获取现金流。 03 国内AI制药，进展几何？ 相比于全球AI制药市场的动荡，国内AI制药领域正呈现出显著的逆势增长与商业化加速的鲜明特征。 这在AI制药“双杰”上体现的尤其明显。先说英矽智能，其在2025年年底成功上市，并随即获得约1427倍的超额认购，成为年内募集资金最高的港股生物医药IPO。进入2026年1月，其又先后与施维雅、衡泰生物以及齐鲁制药接连敲定三笔BD交易，光首付款就已经获得1.5亿美元，这已经是英矽智能2025年半年营收的近400倍。此外，今年2月，英矽智能还获得美纳里尼3900万港币里程碑付款，可以说是迎来了商业化变现的集中爆发期，风头正盛。 另外在关键的管线方面，英矽智能目前进展最快的是自主研发分子Rentosertib（ISM001-055），该药物用于治疗特发性肺纤维化，是全球首个基于人工智能发现靶点并由生成式AI设计的在研药。2025年6月，其顺利完成IIa期临床试验，并计划今年上半年开展用于IPF适应症的IIb/III期研究，若顺利推进，将有望跻身全球AI制药领域最先进入关键临床阶段或实现上市的第一梯队。  图6.2020-2025年H1晶泰科技营收及净利润情况 （数据来源：年报） 不同于英矽智能是一家纯血的biotech公司，晶泰科技走的是“AI+CRO”路线，其早在2024年上市，是国内AI制药“第一股”。作为一家“卖服务”的AI制药企业，晶泰科技近年来不断拓宽自己的业务边界，并在2025年收到正向回报——不仅在上半年首次实现扭亏为盈，同时还与DoveTree达成了一笔总价59.9亿美元的重磅交易，可以说是迎来了业绩与估值的双重突破。 近日，晶泰控股发布正面盈利预告，预期2025财年收入不少于7.8亿元，预期实现税后溢利及归母净利润均不少于1亿元，这是集团历史上首次实现全年盈利。这验证了“AI+CRO”商业模式的规模化盈利能力和全球竞争力，同时也标志着中国AI制药从“故事驱动”向“价值变现”的关键性跨越。 但风光之余，仍有暗潮涌动。 对于英矽智能来说，作为一家纯粹的创新药企，它需要在机会与风险之间寻求平衡，而它所聚焦的IPF在业内被公认为难度较高的领域，吉利德的Ziritaxestat、Fibrogen的Pamrevlumab、罗氏的Pentraxin-2都是在取得了令人期待的II期数据后遭遇Ⅲ期惨败，最终遗憾退场。所以，英矽智能的Rentosertib能否打破这一“魔咒”并成功上市，将成为验证其AI制药平台含金量以及市场价值的试金石。 晶泰科技同样如此，作为“卖水型”公司，按照目前的市场环境可能至少要创造20亿左右的年营收额，才能支撑住500亿市值所需要的行业信心。但直到2025年，晶泰科技才实现首次盈利，且营收规模不到8亿元，因此其未来的难点可能在于寻找更多的业务增长突破口。 截至目前，国内已有上百家AI制药企业，除英矽智能、晶泰科技之外，还有一些优质代表，比如德睿智药，2025年12月，其由AI辅助设计研发的口服减重新药MDR-001正式启动Ⅲ期临床试验，成为中国首款进入该阶段的AI设计药物。另外还有剂泰科技，其AI驱动药物MTS-004在2025年10月达成Ⅲ期主要终点，有望填补国内假性延髓情绪失控治疗空白。 但随着不断叠加的现金流压力以及临床验证的持续加速，AI制药当前已进入“淘汰赛”阶段。 那么，行业都在期待怎样的AI制药企业呢？对此，CIC灼识咨询董事总经理刘立鹤给出了自己的答案，表示市场更重视有“可交付指标”的AI制药企业，例如在成药性提升、实验周转时间缩短、临床候选物产出效率等“硬指标”上有明显优势。 另外，站在机构视角，某投资人也给出了精准的企业画像，“长期看好‘平台型+管线型’双轮驱动的AI制药企业，它既能通过技术授权实现规模化收入，又能凭借自研管线验证平台价值，形成可持续的增长闭环。” *参考资料： 1.《AI制药公司正集体转型“卖水人”》——深蓝观； 2.《AI制药，进入兑现期》——同写意； 3.《巨亏44亿！两大AI制药同日发财报，头部玩家也撑不住了，英伟达已清仓！》——智药局。 *封面图片来源：pixabay 如果您认同文章中的观点、信息，或想进一步讨论，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。文中如果涉及企业信息和数据，均由受访者向分析师提供并确认。 动脉网，未来医疗服务平台

导 语 由香港中文大学中医学院張保亭教授领衔，联合香港浸会大学、上海交通大学、北京师范大学-香港浸会大学联合国际学院等多家机构的研究团队，在期刊《Acta Pharmaceutica Sinica B》（影响因子 14.6）发表了题为 “AI-powered therapeutic aptamer drug discovery: Targeting the CT-domain of CTGF for Duchenne muscular dystrophy” 的研究论文。研究直击杜氏肌营养不良（DMD）临床治疗核心痛点，靶向 CTGF VWC 结构域的抗体药物 FG-3019 三期临床宣告失败的行业难题，首创混合 VAE-GAN 架构的生成式 AI 模型 AptGEN，仅用42 天就完成高亲和力治疗性核酸适体的筛选与优化，成功开发出候选药物 Apc003OA。该药物在 mdx 小鼠（DMD 经典动物模型）中展现出远超 FG-3019 的抗纤维化疗效，且全程不引发代偿性促纤维化因子 TGF-β1 升高，同时具备优异的肌肉组织滞留性与长期安全性。更具转化价值的是，研究团队仅用10 个月就完成从靶点发现、适体药物开发到美国 FDA 孤儿药资格+儿科罕见病资格双认定，为这一致命罕见病带来了全新的精准治疗方案，也为 AI 赋能核酸适体药物研发树立了全新的行业标杆。 摘 要 杜氏肌营养不良症（DMD）是一种致命的X连锁遗传病，进行性肌肉纤维化是导致患者死亡的关键因素。虽然CTGF是DMD的一个治疗靶点，但靶向其VWC结构域的抗体（FG-3019）在临床试验中失败。通过实验验证，团队确定CT结构域是更优的靶点，因为它比VWC结构域对CTGF的纤维化活性贡献更大，且不会升高代偿性TGF-β1水平。核酸适体是通过SELEX技术鉴定的合成寡核苷酸，能通过其独特的三维构象特异性结合柔性蛋白结构域。它们分子量小，可在保持高靶点特异性的同时实现有效的组织穿透，使其成为理想的CT结构域抑制剂。然而，传统的SELEX过程耗时且效率低下，需要多轮筛选。本研究中，团队采用生成式AI模型AptGEN，在42天内快速发现了一个有效的、特异性靶向CT结构域的核酸适体。这种经过化学修饰的核酸适体（Apc003OA）能在肌肉组织中长时间分布和停留，而FG-3019则不能。重要的是，与FG-3019相比，它在体外和在mdx小鼠中表现出更好的纤维化抑制活性。此外，Apc003OA在mdx小鼠中显示出良好的安全性。在10个月内，团队从靶点结构域发现、核酸适体药物发现，进而获得了美国食品药品监督管理局授予的孤儿药资格认定和儿科罕见病资格认定。 介 绍 杜氏肌营养不良（Duchenne muscular dystrophy, DMD）是一种由抗肌萎缩蛋白基因突变引起的致死性X连锁遗传病，导致进行性肌肉变性、纤维化和早逝。尽管靶向抗肌萎缩蛋白基因的策略有望恢复蛋白表达，但面临重大挑战且成效有限。 近年来，针对DMD潜在病理变化的治疗方法受到关注。纤维化是DMD最突出的病理变化之一，它会抑制肌肉再生，降低肌肉力量和灵活性，最终导致死亡。在纤维化的关键介质中，结缔组织生长因子（connective tissue growth factor, CTGF/CCN2）发挥核心作用。CTGF蛋白水平在DMD患者的骨骼肌中显著升高，并与肌肉纤维化程度正相关。降低DMD动物模型（mdx小鼠）的CTGF水平可显著降低肌肉纤维化程度并增强肌肉力量。因此，CTGF被认为是DMD治疗的潜在靶点。 CTGF具有四个功能结构域：IGFBP结构域、VWC结构域、TSP1结构域和CT结构域。VWC结构域和CT结构域都参与CTGF的纤维化活性，表明它们可能成为DMD的治疗靶点。然而，靶向VWC结构域的抗体FG-3019（Pamrevlumab）虽然在DMD临床前模型中显示出希望，但在III期临床试验中未能达到疗效终点。这一临床结果促使研究者重新评估VWC结构域是否为CTGF的最佳治疗靶点。 本研究数据显示，FG-3019治疗会升高代偿性TGF-β1水平，这可能会削弱FG-3019的纤维化抑制活性。更重要的是，CT结构域对CTGF纤维化活性的贡献大于VWC结构域，且不会引起代偿性TGF-β1水平升高。这些发现提示，CT结构域是DMD纤维化治疗中CTGF的更优治疗靶点。 核酸适配体是通过SELEX技术筛选的单链DNA/RNA寡核苷酸。作为有前景的治疗药物，适配体具有几个关键优势：可通过固相合成轻松进行化学修饰；热稳定性高，在-20°C下保质期超过12个月；化学合成过程保证了优异的批次间重现性；临床试验中显示出极低的免疫原性。特别是，适配体可以通过其独特的三维折叠结构快速识别并结合柔性蛋白区域，实现纳摩尔级结合亲和力。其小分子量（8-15 kDa，约为IgG抗体的1/10）可实现高效的组织穿透，尤其是在血管通透性低的肌肉组织中。因此，开发靶向CT结构域的适配体用于DMD治疗具有重要意义。 传统SELEX过程耗时且效率低下。基于AI的筛选技术为药物发现提供了更高效的计算机驱动方法。本研究开发的AptGEN是一个使用混合VAE-GAN架构的生成模型，能够捕捉进化模式和结构基序，加速CTGF适配体药物的发现。 实验方法 靶点验证模块 构建CTGF敲除的成纤维细胞，分别表达全长CTGF、VWC结构域缺失的CTGF和CT结构域缺失的CTGF，比较各组的纤维化标志物水平和TGF-β1水平。同时，使用FG-3019处理细胞，检测TGF-β1水平变化，并通过联合使用TGF-β1抗体验证代偿性TGF-β1对FG-3019疗效的影响。 AptGEN平台 1.数据预处理与质量评估 对原始NGS数据进行严格质控，确保测序错误率和引物错配率均低于5%。分析核苷酸分布和序列计数分布，确认筛选过程有效富集了高亲和力序列。 2.AptGEN模型架构 AptGEN采用混合架构，结合了变分自编码器（Variational Autoencoder, VAE）和生成对抗网络（Generative Adversarial Network, GAN）。 所有输入的ssDNA序列均进行one-hot编码，转换为形状为(N, 4, L)的张量，其中N为批量大小，4代表核苷酸通道（A, C, G, T），L为序列长度。 1）VAE组件作为生成主干： ①编码器：由三个一维卷积层组成，配置为：(1) 128个滤波器，核大小5，步长2，填充2；(2) 256个滤波器，核大小5，步长2，填充2；(3) 512个滤波器，核大小5，步长2，填充2。每个卷积层后接批归一化和LeakyReLU激活函数（负斜率为0.2）。最后一层输出被展平，传递到两个独立的全连接层，生成潜变量分布的参数：均值向量(μ)和对数方差向量(log σ²)，维度均为64。 ②解码器：通过转置卷积层从潜变量z重构原始序列，z通过重参数化技巧采样：z= μ+σ⊙ε。解码器结构与编码器镜像对称。 2）GAN组件作为优化引擎： ①生成器：将VAE潜空间采样的64维噪声向量上采样为完整适配体序列。架构包括一个全连接层和三个一维转置卷积层：(1) 256个滤波器，核大小5，步长2，填充2；(2) 128个滤波器，核大小5，步长2，填充2；(3) 4个滤波器，核大小5，步长2，填充2。最后一层使用Softmax激活函数输出核苷酸概率分布。 ②判别器：是一个卷积神经网络，用于区分真实序列和生成序列。架构与VAE编码器镜像。 3）条件GAN实现：将预测的亲和力类别作为辅助条件，与潜向量z拼接后输入生成器；对判别器，条件向量与展平的特征图拼接后输入全连接层。 3.训练过程 AptGEN仅使用前5轮SELEX数据进行训练。损失函数包括： 1）VAE损失：优化证据下界，包括重构损失和KL散度。 2）GAN损失：基于极小极大博弈的对抗损失。 使用Adam优化器（β1=0.9，β2=0.999），批量大小128，学习率从1×10⁻⁵预热至4×10⁻⁴，随后通过余弦退火调度衰减。训练周期50,000轮。 4.生成后筛选流程 AptGEN生成数千条潜在高亲和力序列后，通过多阶段计算筛选： 1）高亲和力概率分布分析：分析VAE重构隐层，识别富含强结合子的序列空间区域。 2）高斯混合模型聚类：使用无监督学习算法将高维潜空间划分为不同簇，优先选择平均预测亲和力最高的簇进行湿实验验证。 3）结合亲和力验证：合成候选序列，使用生物层干涉术（BLI）定量测量与CTGF CT结构域的结合亲和力。预测分数与实验测得的亲和力排名相关性高达0.917（Pearson相关系数，P=7.959e-5）。 4）功能验证：对亲和力最高的5条候选序列进行体外抗纤维化活性测试。 适配体优化模块 1.截断优化 通过对精英簇序列进行多重序列比对，发现高度保守的“CCCTC”基序。RNAfold预测显示该基序对维持稳定二级结构至关重要；RosettaFold2NA建模显示该基序直接介导与CTGF CT结构域的关键相互作用。截断该基序后，结合亲和力从9.225 nmol/L急剧下降至971.2 nmol/L，证实其为功能性核心。截断后得到Apc003。 2.化学修饰优化 1）甲氧基修饰：对Apc003中所有C和G进行2'-O-甲基化修饰。BLI测定显示完全修饰的Apc003-all亲和力提高至9.89 nmol/L。血清稳定性测试显示，在100% FBS中72小时后，Apc003-all仍保持>95%的结构完整性。 2）长效脂肪酸修饰：为延长体内半衰期，比较了不同修饰策略（PEG化、不同链长脂肪酸）。药代动力学研究显示，十八碳二烯酸修饰的Apc003OA半衰期最长，达163.18小时，优于PEG化或其他脂肪酸修饰。 体内外药效验证模块 采用mdx小鼠模型，12周龄小鼠随机分组，每周皮下注射给药，持续12周或5个月。评估指标包括：肌肉特异性力、前肢握力、纤维化标志物水平、Masson染色纤维化指数、TGF-β1水平、组织分布和安全性。 研究结果 CT结构域是DMD治疗的最优靶点 图 1.CT 结构域是优于 VWC 结构域、不会引发代偿性 TGF-β1 升高的最优靶点结构域 通过 CTGF 结构域缺失实验证实三大核心结论： 1.纤维化贡献差异：CTGF-ΔCT 组纤维化标志物（纤连蛋白、III 型胶原）表达下调 50%-80%，CTGF-ΔVWC 组仅下调 20%-30%，CT 结构域对 CTGF 纤维化活性的贡献远大于 VWC 结构域； 2.代偿性因子差异：CTGF-ΔCT 组无 TGF-β1 升高，而 CTGF-ΔVWC 组、FG-3019 处理组均出现浓度依赖性 TGF-β1 升高； 3.失效机制证实：联合 TGF-β1 抗体可完全逆转 FG-3019 的疗效衰减，代偿性 TGF-β1 升高是 FG-3019 临床失败的核心原因。 AptGEN模型实现适体快速筛选 图 2.AI 驱动生成的靶向 CTGF CT 结构域高亲和力适体在体外展现出强效抗纤维化活性 AI 模型 AptGEN 展现出颠覆性的筛选效率与精准度： 1.周期大幅缩短：传统 SELEX 需 20 轮、100 天，AptGEN 仅需 5 轮 SELEX+7 天 AI 计算，总耗时 42 天，研发效率提升 2.4 倍； 2.亲和力显著提升：AI 生成适体的平均 Kd 为 19.0±3.0nmol/L，传统 SELEX 为 74.8±54.7nmol/L，结合亲和力提升 4 倍； 3.预测精准度高：AI 预测分数与实验亲和力的皮尔逊相关系数 r=0.917，预测结果高度可靠； 4.最优适体筛选：从 AI 生成序列中筛选出 CT-3，IC50 低至 42.40nmol/L，仅特异性结合 CT 结构域，无其他结构域交叉反应。 鉴定核心结合基序CCCTC，截短获得最优适体Apc003 图 3.截短预测的与 CTGF 相互作用关键核苷酸后，靶向 CTGF CT 结构域的 Apc003 体外结合亲和力完全丧失 通过多序列比对与结构预测明确： 1.核心基序：所有高亲和力适体均包含CCCTC保守基序，是结合 CTGF CT 结构域的必需序列； 2.截短验证：缺失 CCCTC 基序后，适体 Kd 从 9.225nmol/L 飙升至 971.2nmol/L，结合能力完全丧失； 3.最小功能适体：截短后获得 Apc003，保留核心基序与高亲和力，分子量更小，肌肉组织穿透性更优。 Apc003特异性抑制CTGF纤维化活性，无代偿性TGF-β1升高 图 4.Apc003 可通过结合 CTGF CT 结构域发挥体外抗纤维化活性，且不引发代偿性 TGF-β1 升高 体外功能实验证实 Apc003 的精准作用机制： 1.结合位点：Apc003 通过 CTGF 的 K267、F268、K277、C284 残基特异性结合 CT 结构域，阻断肽（BP）可竞争性完全抑制该结合； 2.功能抑制：Apc003 显著下调成纤维细胞纤连蛋白、III 型胶原表达，抑制细胞迁移，抗纤维化活性呈浓度依赖性； 3.安全性：Apc003 处理后无 TGF-β1 升高，完全规避 FG-3019 的核心机制缺陷。 OA修饰延长Apc003半衰期至7天，成药性大幅提升 图 5.OA 可延长偶联 Apc003 在正常大鼠体内的循环半衰期 药代动力学实验筛选出最优修饰方案： 1.修饰效果对比：OA、DA、PA、PEG40K 修饰中，OA 修饰延长半衰期效果最优； 2.关键药代参数：Apc003OA 的消除半衰期 t1/2=163.18h（约 7 天），Cmax=46.67±5.75μg/mL，AUC=7702.50±200.12 (μg・h)/mL； 3.作用机制：OA 通过结合血清白蛋白形成大分子复合物，避免肾脏快速清除，实现长效循环。 Apc003OA肌肉组织滞留性远超FG-3019 图 6.Apc003OA 可在肌肉组织中长期分布与滞留，而 FG-3019 无法实现 活体成像组织分布实验证实： 1.分布特征：Apc003OA 与 FG-3019 均主要分布于肌肉、肝、脾、肺、肾，心脏富集极少，安全性良好； 2.滞留时间：Apc003OA 在膈肌、腓肠肌中可稳定滞留 12h 以上，FG-3019 仅 4h 即无荧光信号； 3.富集强度：各时间点 Apc003OA 在肌肉组织的荧光强度均显著高于 FG-3019，肌肉靶向性远超抗体。 Apc003OA体内疗效碾压FG-3019 图 7.Apc003OA 在 mdx 小鼠中展现出优于 FG-3019 的抗纤维化活性，且不引发代偿性 TGF-β1 升高 mdx 小鼠体内 12 周给药实验证实 Apc003OA 的优异疗效与安全性： 1.肌肉功能改善：Apc003OA 组比目鱼肌特异性收缩力、前肢握力显著高于载体组与 FG-3019 组，阻断肽可完全逆转该效果； 2.纤维化缓解：膈肌纤维化标志物显著下调，Masson 染色显示腓肠肌、膈肌纤维化指数显著降低，疗效显著优于 FG-3019； 3.因子水平：Apc003OA 组全程无 TGF-β1 升高，FG-3019 组仍出现代偿性升高； 4.长期安全性：12 周给药后，心、肝、脾、肺、肾无病理损伤、无炎症浸润、无坏死，无明显器官毒性。 讨论与结论 研究证实，纤维化疾病靶点选择需规避代偿性促纤维化通路激活：CTGF VWC 结构域与 TGF-β1 存在 1332 个直接接触位点，靶向该结构域会触发 TGF-β1 代偿性升高，抵消治疗效果；而 CT 结构域仅 324 个接触位点，空间构象独立，靶向后无代偿性反应。这一发现为纤维化疾病的靶点筛选提供了关键准则。 抗体作为大分子蛋白，存在肌肉组织穿透性差、免疫原性、生产工艺复杂、成本高等缺陷；而核酸适体分子量小、化学合成易修饰、组织穿透性强、免疫原性低，尤其适合肌肉、中枢神经系统等致密组织疾病的治疗。本研究证实，适体在 DMD 治疗中具备抗体无法比拟的优势，是纤维化疾病治疗的理想药物形态。 传统 SELEX 依赖实验迭代，效率低、盲目性强；而 AptGEN 模型通过深度学习挖掘序列 - 结构 - 亲和力的关联，实现精准生成、快速筛选，将研发周期从数月缩短至数周，大幅降低研发成本。该模型不仅适用于 CTGF 靶点，还可拓展至 DKK1、BCMA 等其他疾病靶点，具备极强的通用性。 核酸适体的临床转化瓶颈是稳定性差、半衰期短，本研究的双修饰策略为适体优化提供了通用方案：甲氧基修饰解决核酸酶降解问题，脂肪酸修饰解决肾脏清除问题，两种修饰协同提升适体的成药性，为其他治疗性适体的优化提供了直接参考。 Apc003OA 已获 FDA 孤儿药与儿科罕见病资格，具备快速临床转化的政策优势；未来可进一步开展临床试验，验证其在 DMD 患者中的疗效与安全性。同时，AptGEN 平台可迭代升级，整合化学修饰预测模型，实现从序列生成到修饰优化的端到端 AI 研发，进一步加速适体药物的临床转化。 往 期 文 章 Nat.Commun.（IF=15.7）|西北农林科技大学利用AI引导优化MmeFz2-ωRNA系统，编辑效率提升32倍 Nat.Comput.Sci（IF=18.3）|伊利诺伊大学团队开发无需集体变量的反应坐标学习方法，精准预测蛋白质折叠路径 Nat.Mach.Intell（IF=23.9）|麦吉尔大学揭示：预训练蛋白质语言模型存在致命缺陷，导致PPI预测结果虚高11.6% Adv.Sci.（IF=14.1）|中山大学联合深圳大学开发AI工具PScalpel：单氨基酸突变精确调控蛋白相分离，重塑免疫细胞功能 Nature（IF=48.5）|华盛顿大学团队12秒生成400个构象：生成式AI模型STARLING精准预测无序蛋白结构，预测精度RMSE低至0.85Å 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