A Phase 3, Randomized, Double-Blind, Trial of Pamrevlumab (FG-3019) or Placebo in Combination With Systemic Corticosteroids in Ambulatory Subjects With Duchenne Muscular Dystrophy (DMD)

To evaluate the efficacy and safety of pamrevlumab versus placebo in combination with systemic corticosteroids administered every 2 weeks in ambulatory participants with Duchenne muscular dystrophy (DMD) (age 6 to <12 years).

开始日期2021-03-03

申办/合作机构

Kyntra Bio, Inc.

NCT04419558

/ Terminated临床3期

Zephyrus II: A Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Efficacy and Safety Study of Pamrevlumab in Subjects With Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF)

This is a Phase 3 trial to evaluate the efficacy and safety of 30 milligrams (mg)/kilogram (kg) intravenous (IV) infusions of pamrevlumab administered every 3 weeks as compared to placebo in participants with Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF). There is a 48-week randomized treatment phase followed by an optional, open-label extension phase.

开始日期2020-09-30

申办/合作机构

Kyntra Bio, Inc.

NCT04371666

/ Terminated临床3期

A Phase 3, Randomized, Double-Blind Trial of Pamrevlumab (FG-3019) or Placebo in Combination With Systemic Corticosteroids in Subjects With Non-ambulatory Duchenne Muscular Dystrophy (DMD)

To evaluate the efficacy and safety of pamrevlumab versus placebo in combination with systemic corticosteroids in participants with non-ambulatory Duchenne muscular dystrophy (age 12 years and older).

开始日期2020-08-10

申办/合作机构

Kyntra Bio, Inc.

100 项与潘瑞鲁单抗相关的临床结果

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100 项与潘瑞鲁单抗相关的专利（医药）

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项与潘瑞鲁单抗相关的文献（医药）

2026-10-01·MOLECULAR THERAPY

Inhibition of CCN2/CTGF prevents heterotopic ossification in fibrodysplasia ossificans progressiva

Article

作者: Farfán-Beltrán, Nicole ; Moro, Joel ; Ferrer-Roig, Marta ; Ventura, Francesc ; Rovira, Meritxell ; Deber, Alexandre ; Rosa, Jose Luis

Heterotopic ossification (HO) is the aberrant formation of endochondral bone within soft tissues, triggered by trauma, burns, or the congenital disorder fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP). In this study, we demonstrate that mesenchymal progenitors (MPs) harboring the ACVR1^wt/R206H mutation exhibit resistance to apoptosis, likely contributing to their pathological accumulation during FOP flare-ups. Transcriptomic analysis of these mutant MPs reveals dysregulation of genes associated with fibrosis and osteogenic differentiation and elevated expression of matricellular signaling proteins, most notably Ccn2/Ctgf. We further show, using both genetic and pharmacological approaches, that Ccn2 induction in ACVR1^wt/R206H MPs is driven by the cooperative interaction between SMAD1 and YAP-TEAD at the Ccn2 promoter. Osteochondrogenic specification of ACVR1^wt/R206H MPs was blocked by the CCN2-neutralizing antibody pamrevlumab. Moreover, pamrevlumab not only partially suppresses activin A-regulated extracellular matrix organization and transforming growth factor β (TGF-β) family transcriptional programs in mutant MPs but also significantly ameliorates ectopic bone formation in an FOP mouse model. Collectively, these findings identify CCN2/CTGF as a critical mediator of HO and support its inhibition as a potential therapeutic strategy for FOP and disorders characterized by pathological ossification.

2026-07-01·Acta Pharmaceutica Sinica B

AI-powered therapeutic aptamer drug discovery: Targeting the CT-domain of CTGF for duchenne muscular dystrophy

Article

作者: Wang, Luyao ; Zhang, Ge ; Zhang, Zongkang ; Ding, Shijian ; Kang, Wei ; Yu, Yuanyuan ; Yu, Sifan ; Chen, Tienan ; Ma, Yuan ; Ren, Meishen ; Yang, Xin ; Zhang, Huarui ; Liu, Jiming ; Pan, Yufei ; Yao, Shanshan ; Zhang, Bao-Ting ; He, Yixin ; Peng, Xiaoling ; Lyu, Aiping

Duchenne muscular dystrophy (DMD), a fatal X-linked disorder, features progressive muscle fibrosis as a key driver of mortality. While CTGF represents a therapeutic target for DMD, its VWC-domain-targeting antibody (FG-3019) failed in clinical trials. Through experimental validation, we identified CT-domain as a superior target domain, as it contributed more fibrosis activity of CTGF than VWC-domain without elevating compensatory TGF-β1 level. Aptamers are synthetic oligonucleotides identified through SELEX, which can specifically bind to flexible protein domains through their unique 3D conformations. Their small molecular size enables effective tissue penetration while maintaining high target specificity, making them ideal CT-domain inhibitors. Nevertheless, conventional SELEX involves time-consuming and inefficient multiple screening rounds. Here, we employed our generative AI model, AptGEN, to rapidly discover a potent CT-domain specific aptamer within 42 days. This chemically modified aptamer (Apc003OA) distributed and remained in muscle tissues for an extended period, whereas FG-3019 could not. Importantly, it demonstrated better fibrosis inhibitory activity in vitro and in mdx mice when compared to FG-3019. Furthermore, Apc003OA demonstrated a favorable safety profile in mdx mice. Within 10 months, we progressed from target domain discovery, aptamer drug discovery, and then obtained both Orphan Drug Designation and Pediatric Rare Disease Designation by US Food and Drug Administration.

2026-01-01·Cardiovascular Therapeutics

Therapeutic Implication of Anti‐CTGF in Neointimal Hyperplasia via Regulating Mitochondrial Dysfunction and VSMC Phenotypic Switch

Article

作者: Hwang, Ae-Rang ; Kang, Young Jin ; Woo, Chang-Hoon

Connective tissue growth factor (CTGF), also known as CCN2, is a matricellular protein of the CCN family (CCN1‐6) that regulates the proliferation of vascular smooth muscle cells (VSMCs), thereby contributing to the pathogenesis of atherosclerosis and hypertension. However, the intercellular signaling pathway that CTGF takes for vascular remodeling, such as VSMC phenotype transition, has not been fully elucidated. This study employed a combination of in vivo and in vitro tests to examine VSMC phenotype and reveal the role of CTGF in vascular remodeling induced by angiotensin II (Ang II). The in vitro experiments showed that Ang II upregulated CTGF expression in rat VSMCs in a concentration‐ and time‐dependent manner. Genetic depletion of CTGF with siRNA against rat Ccn2 prevented Ang II–induced autophagic flux impairment. In addition, Ang II–induced phenotypic switch was inhibited by 3‐MA, an inhibitor of autophagy, suggesting CTGF is involved in Ang II–induced phenotypic switch via regulating autophagic flux impairment. In addition, this CTGF‐dependent autophagy regulation was involved in Ang II–induced mitochondrial dysfunction in VSMCs. Moreover, anti‐CTGF antibody treatment inhibited neointimal hyperplasia in a mouse model of carotid artery ligation‐induced neointima formation suggesting a novel perspective role of CTGF in the phenotype switching of VSMCs and the neointimal proliferation process. These results offer insights into the effect of anti‐CTGF on preventing autophagic flux impairment and VSMC phenotype switching caused by mitochondrial dysfunction in vascular diseases associated with aberrant VSMC proliferation.

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项与潘瑞鲁单抗相关的新闻（医药）

2026-10-27

·今日头条

肺纤维化不是“瘢痕”那么简单：藏在胶原里的细胞“对话”，正在改写特发性肺纤维化的治疗逻辑

导语：特发性肺纤维化（IPF）是一种进行性、致命性的间质性肺病，确诊后中位生存期往往只有3-5年。过去几十年，它被简单理解为“胶原蛋白太多、肺变硬了”。2026年9月，Rebecca J. Salamon 与 Shally Saini 在《美国生理学杂志-肺细胞与分子生理学》（AJP-Lung）发表综述，系统梳理了近三年单细胞测序、空间转录组学和谱系示踪带来的新认识：肺纤维化不是细胞被动堆积瘢痕的过程，而是成纤维细胞、上皮细胞、免疫细胞与细胞外基质（ECM）之间一场持续“对话”的结果，而这场对话，正在成为新药研发的靶点地图。一、旧剧本的崩塌：“肌成纤维细胞”不再是铁板一块传统模型认为：肺损伤后，成纤维细胞分化为肌成纤维细胞，源源不断生产胶原，ECM被动堆积，肺组织变硬、失去功能，一条不可逆的单行道。这个模型如今已被证明“不完整”。单细胞和空间技术揭示：肺成纤维细胞不是单一群体，而是一个连续变化的状态谱系。脂成纤维细胞（LIFs）：驻留在肺泡上皮“生态位”中的“后勤部队”，负责脂质转运和表面活性物质支持，还能主动促进肺泡修复。值得注意的是，年轻小鼠中LIF向致病状态的转变是可逆的，而成年小鼠中这种可塑性受到限制，这或许解释了为什么纤维化随年龄而加重；过渡态与炎症中间态：成纤维细胞走向病理命运途中的“驿站”，其出现与TGF-β信号强度密切相关； CTHRC1⁺病理性成纤维细胞：纤维化的“主力军”，高表达COL1A1、COL3A1、POSTN、TNC等胶原和病理ECM基因，主要起源于Scube2⁺肺泡成纤维细胞谱系，由TGF-β驱动，定位于人类IPF肺的“成纤维细胞灶”-纤维化最活跃的前线。一个重要的观念更新：经典标志物αSMA（ACTA2）只标记“收缩状态”，而非一个独立的细胞群体-CTHRC1⁺细胞与ACTA2⁺细胞只有部分重叠。用单一标志物定义“肌成纤维细胞”的时代结束了。二、纤维化生态位：一场多细胞的“圆桌会议” 这些成纤维细胞状态并非随机分布，而是被组织进特定的空间“生态位”。综述强调，成纤维细胞的状态转变深受两类“邻居”的影响：受伤的上皮细胞-异常的肺泡Ⅱ型上皮（AT2）细胞不仅自身走向衰竭，还通过YAP-TEAD信号上调胶原交联酶LOX，主动“加固”纤维化基质；免疫细胞——炎症信号持续塑造着成纤维细胞的中间态与病理态。换句话说，纤维化是一场“圆桌会议”：上皮细胞发出损伤信号，免疫细胞放大或调节信号，成纤维细胞执行胶原沉积，而ECM则把每个人的“发言”记录下来并反馈给全场。三、ECM不是“疤痕”，而是活跃的信号枢纽综述最具启发性的观点之一：ECM不是纤维化的被动产物，而是一个主动的信号平台。它储存生长因子、传递机械信号。随着胶原沉积和交联增加，基质不断变硬，而变硬的基质会通过整合素–FAK–RhoA/ROCK通路激活YAP/TAZ，后者转位入核，与从基质中释放的活性TGF-β（经SMAD通路）联手，驱动促纤维化基因表达，胶原沉积越多→基质越硬→机械信号越强→胶原沉积更多。这是一个自我强化的正反馈死循环。更精妙的是，纤维化还伴随着“刹车失灵”：正常情况下，PGE2/cAMP通路是约束成纤维细胞活化的内源性制动，而变硬的基质环境会逐渐侵蚀这条刹车通路。油门越踩越深，刹车越来越软，这就是纤维化进行性加重的机械生物学本质。四、治疗启示：从“一刀切”到“精准打击” 目前FDA批准的IPF抗纤维化药物有三种：吡非尼酮、尼达尼布，以及2025年获批的最新药物nerandomilast。三者都能延缓病程，却都无法阻止纤维化-基质反馈循环驱动的不可逆肺功能下降。基于新的生物学认识，综述勾勒出三大干预节点：精准打击病理性成纤维细胞状态：INS018_055（TNIK抑制剂）同时干预TGF-β-SMAD、Wnt、YAP-TAZ多条促纤维化通路，对IPF来源的成纤维细胞优先起效，目前处于2a期临床；V-9302（谷氨酰胺转运体SLC1A5抑制剂）利用活化成纤维细胞的代谢依赖性，选择性抑制胶原生产。拆解纤维化生态位：Verteporfin（YAP-TEAD抑制剂，老药新用）减少LOX沉积、软化纤维化基质，在临床前模型中减轻纤维化；ARO-MMP7（吸入式siRNA）靶向与IPF疾病进展密切相关的基质重塑酶MMP7，已进入1/2期临床。纠正机械感知失衡：阻断“油门”的临床尝试屡屡受挫，双靶点抑制剂bexotegrast因安全性问题在2b期终止，靶向CTGF的pamrevlumab在3期临床未达终点。新思路是与其堵“油门”，不如修“刹车”：Nerandomilast作为PDE4B抑制剂，通过升高细胞内cAMP恢复被侵蚀的抗纤维化制动，在3期临床试验中显著减缓了IPF和进行性肺纤维化患者的肺活量（FVC）下降。五、悬而未决的问题作者在结尾坦诚指出领域的核心空白：病理性成纤维细胞状态究竟是可逆的还是已“覆水难收”？过渡态和炎症中间态是通往CTHRC1⁺命运的必经之路，还是平行路径？基质硬度形成的反馈循环，在纤维化确立之后还能否被打破？解决这些问题需要验证成纤维细胞亚群的表面标志物、发展患者来源的模型，以及覆盖疾病早期到终末期的纵向人体采样，让领域从“相关性”走向“因果性”。六、结语 "Conversations in collagen"-胶原中的对话，这个标题本身就是一种范式转变：纤维化不是一场沉默的堆积，而是一场喧闹的合谋。成纤维细胞、上皮细胞、免疫细胞和不断变硬的基质彼此倾听、彼此强化，共同把肺推向不可逆的纤维化深渊。而理解这场对话的每一句“台词”，正是下一代抗纤维化疗法的设计蓝图。从单一靶点阻断到生态位干预，从抑制油门到修复刹车-IPF的治疗逻辑，正在被单细胞时代重新书写。

引进/卖出临床结果临床终止临床研究申请上市

2026-10-26

·一个做assay的

一天一个靶点分析：特发性肺纤维化（IPF）疾病全景深度分析

特发性肺纤维化（IPF）疾病全景深度分析全临床靶点横比＋临床可行策略收束分析截止日期：2026-10-26 目录 ·执行摘要（疾病/策略视角 · 决策分场景） ·第0章前 · 致病轴缩短（纤维化） ·第0章疾病分析（疗法 / 缺口 / 用药后组学 / 流行病学 / SOC bar / 终点） ·第1章临床靶点全量盘点大表（已批 · 热门读出 · 在研 · 失败） ·第2章关键轴分组精读（SOC / LPA1·PDE4B / Hh-SMO / TGF-β邻域 / 失败轴 / 其他在研） ·第3章现有化合物问题 + 未满足药物设计（疾病级） ·第4章跨节点差异化专章（成功+失败横比） ·终章临床可行策略总结（bar · 跟进/回避 · 3–5 条策略 · Go/Watch/NoGo 矩阵 · SMO/LTBP1 回挂） ·可选短 PoC 包≤30万（策略假说验证） ·附录：覆盖自检 · 来源 · toi 验收勾选执行摘要（疾病 / 策略视角）决策 · 分场景（IPF 新药立项空间）总体：Watch→条件 Go（分机制），非一律 NoGo。SOC 已三足（pirfenidone / nintedanib / nerandomilast），新增药必须证明「背景抗纤维化上的可加性」或「不可逆转叙事的影像+FVC 一致性」。 LPA1 / PDE4B 后发：Watch→偏 NoGo（同机制跟进）。nerandomilast 已批；admilparant Ph3 60 mg 达 FVC、120 mg miss——后发须剂量窗/安全/联用明确优于，否则拥挤降档。 TGF-β 轴（系统 / pan-配体）：NoGo（系统阻断）／Watch（局部/条件性：吸入 ALK5、LTBP 选择性、肌成纤维凋亡）。历史毒性与 pamrevlumab/整合素失败抬高证伪门槛。 Hedgehog / SMO（taladegib）：条件 Go（跟踪升档）。Ph2a + Ph2b WHISTLE-PF 均报 FVC/HRCT 正向；须 Ph3 在背景 SOC 上重复，并管理味觉障碍/肌痉挛/脱发与骨骼发育相关标签风险。全新节点（CSD、IL-11、条件性肌成纤维清除等）：Watch。须先过 FVC±HRCT 中期门控；禁止仅用支气管 PD 对外宣称 PoC。节点临床 PoC 状态（分写）节点代表人体 PoC 状态依据一句多激酶（PDGFR等） nintedanib 已有（已批） INPULSIS：年化 FVC 少降约 94–125 mL 抗纤维化多通路 pirfenidone 已有（已批） ASCEND/CAPACITY：减缓 FVC 下降 PDE4B nerandomilast 已有（已批） FIBRONEER-IPF：18 mg ΔFVC +68.8 mL vs PBO@52w；FDA 2025-10-07 LPA1 admilparant 进行中→近确认 ALOFT-IPF：60 mg 达主终点；120 mg 未显著（2026-10 topline） SMO / Hh taladegib 进行中（Ph2b+） Ph2a Lancet 2025；WHISTLE-PF Ph2b 达主终点（2026-10） αvβ6/β1 整合素 bexotegrast 失败 BEACON-IPF 因进展/住院/死亡失衡停研 CTGF/CCN2 pamrevlumab 失败 ZEPHYRUS-1：ΔFVC 70 mL，P=0.29 ATX/autotaxin ziritaxestat 失败 ISABELA 1/2：效益–风险不利，停研 Galectin-3 GB0139 失败 GALACTIC-1：FVC 劣于安慰剂方向 IL-13 tralokinumab等失败无效/徒劳终止 Cav-1 CSD LTI-03 进行中/无疗效读出 Ph1b PD；RENEW Ph2 招募中 LTBP1（凋亡） ATYR0101 无（临床前） IND-enabling；拟约 2027 FIH IL-11 BI 765423 进行中/无读出 Ph2a NCT07036523 吸入 ALK5 AGMB-447 进行中/早 Ph1b 安全；拟 Ph2 INSPIRIA ROCK2 zelasudil等进行中/弱短程 Ph2a 信号，待确认安全性（强制 · 禁空话） ·nintedanib：腹泻约六成量级（INPULSIS）；肝酶升高需监测；与联用新药时 GI 重叠为第一窗限制。 ·pirfenidone：恶心/消化不良；光敏与皮疹；肝酶；依从受生活方式限制。 ·nerandomilast：腹泻 18 mg 约 41% vs PBO 16%（NEJM 2025）；SAE 组间平衡；与 nintedanib 联用时 GI 叠加需管理。 ·admilparant：Ph2 见无症状低血压；Ph3 topline 称停药率近安慰剂；肝相关修订史待全文披露澄清【待核实效应量与肝事件】。 ·taladegib（SMO）：Ph2a 味觉障碍/肌痉挛/脱发各约五成量级（靶向 Hh 共性）；肿瘤 HHI 类有骨骼发育风险标签——成人 IPF 慢性用药须专评。 ·TGF-β 历史：系统阻断→上皮增生、心血管、伤口愈合担忧；吸入/条件性策略旨在规避，人体长期窗未坐实。 ·bexotegrast 教训：早期 FVC 改善≠净获益；进展相关事件与死亡失衡可推翻短程信号。竞品数目（强制 · 数字）【文献可核实】IPF/进展性肺纤维化相关、至少进入临床（含已批、失败终止）的独立机制/靶点主体，本稿大表覆盖约 22 行靶点–资产簇；其中临床期仍活跃或近注册的独立机制线约 10–12 条（LPA1、SMO、CSD、IL-11、吸入 ALK5、ROCK2、及 SOC 三药等）。【分析判断】适应症层 ≥3 拥挤：是——钱包与入组竞争真实存在；同机制内 ≥3 跟进（如再做一个 PDE4B 或泛 LPA）触发降档。节点内：SMO 临床近独占；CSD 近独占；LPA1/PDE4B 已有领先者。人群 + biomarker ·可寻址量级：北美患病率量级约 27–67/10 万（定义依赖）；欧美合计诊断存活患者常以十余万计；中国人群公开精确患病总数异质性大——可按「诊断明确、可做 FVC 随访的轻–中度 IPF」为试验可及核心池。【分析判断】单药峰值份额受三 SOC + 即将入场 LPA1/潜在 SMO 挤压。 ·FVC 斜率：注册主终点仍绝对/相对 FVC 变化（通常 24–52 周）；急性加重、住院、死亡为关键/复合。 ·HRCT 定量：QILD/QLF/TLC 可作为支撑「逆转/抗纤维」叙事（taladegib Ph2 路径）；尚不能单独替代 FVC 注册。 ·血 biomarker：KL-6、SP-D、MMP 等有预后/活动度文献，但公开可靠的「治疗前富集→显著抬高响应率」证据不足；PROLIFIC 等多标志物评分在建。【分析判断】现阶段不宜把 KL-6 阳性当作主要富集入组策略的唯一依据。联用与毒性重叠（强制）几乎所有新机制将在允许背景 nintedanib/pirfenidone（及 nerandomilast 可及后）上试验。GI 重叠：nintedanib + nerandomilast + 任何腹泻倾向新药 = 高停药风险窗。光敏：pirfenidone 路径特有。肝：多药叠加监测。Hh：味觉/肌/毛发与 SOC GI 不直接同型，联用窗相对友好但慢性耐受另论。TGF-β 局部策略：须排除与伤口愈合/感染风险叠加。【分析判断】「可联用」≠「真实世界可长期联用」——须在方案中预定义剂量调整与停药规则。第0章前 · 致病轴缩短（纤维化 · 非经典自免）核心轴：反复微损伤 → II 型肺泡上皮（AT2）凋亡/衰老与修复失败 → 成纤维/肌成纤维激活与 ECM（COL1 等）沉积 → 肺顺应性↓、FVC 进行性下降。驱动细胞：AT2/上皮祖细胞、肺成纤维/肌成纤维；放大器：巨噬细胞、alarmin（TSLP 等）、机械应力与整合素–潜伏 TGF-β 活化、LPA–LPA1、Hh–SMO–GLI、PDE4 相关炎症–纤维串扰。免疫为放大器而非经典自免驱动。通路层代表节点临床状态（文字）上皮损伤/修复 Cav-1/CSD、部分再生策略在研 / 尚无 FVC PoC GPCR 成纤维激活 LPA1 Ph3 正向（60 mg）近确认细胞内抗纤维+免疫 PDE4B 已批多 RTK / 血管–间质 PDGFR/FGFR/VEGFR（nintedanib）已批发育–纤维串扰 SMO/Hh Ph2b 正向；待 Ph3 TGF-β 活化/呈递整合素 αvβ6/β1、LTBP、ALK5 整合素失败；局部/条件性在研下游介质 CTGF、IL-13、IL-11、Gal-3、ATX CTGF/IL-13/Gal-3/ATX 失败；IL-11 在研细胞骨架/张力 ROCK2 早中期弱信号第0章疾病分析（IPF） 0.1 现有疗法总结 IPF 为原因不明的进行性致纤维化间质性肺病，诊断依赖 HRCT±活检的 UIP 格局并排除继发原因。药物格局：① nintedanib（多激酶）与 pirfenidone 为全球长期 SOC，核心获益是减缓 FVC 下降；② 2025-10-07 FDA 批准 nerandomilast（Jascayd，优先 PDE4B 抑制）成为第三口服抗纤维化选项（FIBRONEER-IPF：52 周安慰剂校正 FVC 约 +45–69 mL 量级）；③ 支持治疗、肺康复、氧疗；④ 终末期肺移植（可及有限）。抗炎激素不作为 IPF 标准长期治疗。吸入 treprostinil 等定位偏 PH-ILD，与「纯 IPF 抗纤维化」不同。总体：可减速、难逆转、GI/光敏等耐受问题突出，联用时代已开启。 0.2 主要缺口（可测） ·疗效天花板：获批药均减速；无注册级「逆转纤维化 + 持续 FVC 上升」药物。 ·真实世界依从：腹泻/光敏/肝监测导致停药与剂量下调常见。 ·联用增量证明：新药须在高比例背景抗纤维化人群中显示可加性（FIBRONEER 背景用药约 78%）。 ·硬结局：nerandomilast 全随访未显著改善「急性加重/呼吸住院/死亡」复合；减速≠必然降死亡。 ·失败轴教训：CTGF、ATX、Gal-3、IL-13、αv 整合素等 Ph2/3 失败——单点通路阳性≠注册。 ·亚群：急性加重、合并 PH、极低 FVC、高龄共病证据碎片化。 ·biomarker 富集：尚无监管级伴随诊断指导抗纤维化选择。 0.3 用药后组学：有无与能做什么结论句：有（部分；SOC 与试验嵌套不均）——公开「用药后肺组织/单细胞成对」队列仍稀缺。 ·有什么：血清 SP-D、KL-6、MMP 等；INMARK（nintedanib）循环标志物；部分 BAL/刷检探索；LTI-03 Ph1b 短程 DBB 蛋白 PD；taladegib 路径嵌套定量 HRCT。 ·能做什么：①血清基质/上皮标志物桥接早期 PD→FVC；②对「逆转」声称强制影像定量一致性；③分层「抗纤维充分 vs 上皮修复不足」假设。 ·还缺什么：统一时点（基线+2–4 周+主终点）的多蛋白+可选刷检签名；SOC 后残留驱动节点图谱；可重复的富集算法外部验证。 0.4 流行病学与可治疗人群【文献数据】系统综述/荟萃：北美患病率量级约 27/10 万、发病率约 9/10 万人年；欧洲/亚洲更低量级；美国索赔研究按定义患病率可至约 33–67/10 万（2017–2022）。中位诊断年龄多在 60–70 岁，男性偏多；诊断后中位生存在抗纤维化时代仍常以数年计。【分析判断】试验可及核心=确诊 IPF、FVC 与 DLCO 满足入排、可完成 24–52 周随访者；「全体诊断 IPF」远大于「可入组且能耐受联用」池。 0.5 病理主轴（与通路章对齐） UIP 时空异质性（蜂窝、纤维母细胞灶）反映上皮–间质失控修复。TGF-β 经整合素从潜伏复合物活化是经典放大器；LPA–LPA1 驱动成纤维迁移/存活相关程序；Hh–SMO 在纤维化肺中活化并参与基质重塑；PDE4B 连接炎症与纤维表型。遗传风险（MUC5B 启动子等）影响易感，但非当前药物选择伴诊。 0.6 SOC bar 与终点维度公开/常用口径研发含义【分析判断】主终点 24–52 周绝对 FVC（mL）或 ppFVC 背景抗纤维化允许下须显著且可重复效应量锚 nintedanib 年化少降~100 mL 量级；nerandomilast 52w +45–69 mL 后发增量若远低于此且无影像/症状增益难定价关键疾病进展、急性加重、住院、死亡、L-PF 问卷硬结局常阴性——勿过度承诺降死影像定量 QILD/QLF/TLC 支撑逆转叙事；非单独注册充分监管 FDA/EMA 接受 FVC 为 IPF 注册终点历史路径「逆转」声称需一致性证据包治疗路径：疑诊 ILD → MDT/HRCT±活检确诊 IPF → 启动 nintedanib 或 pirfenidone 或 nerandomilast（可及与耐受）→ 进展/不耐受 → 联用或转换、临床试验、评估移植。新药切入点：SOC 上叠加；或 SOC 不耐受专队列（勿与主分析混稀）。第1章临床靶点全量盘点（核心大表）覆盖已批、晚期读出、在研临床与失败终止。行=靶点/资产簇。证据截止 2026-10-26。失败靶点强制纳入。靶点通路层代表资产阶段关键读出（FVC等）毒性要点结局/状态 PoC判断多激酶 PDGFR等 RTK/间质 nintedanib (Ofev) 已批 INPULSIS：年化FVC少降~94–125 mL 腹泻~62%；肝酶成功批准已有抗纤维化多通路多效 pirfenidone (Esbriet) 已批 ASCEND等：减缓FVC下降 GI；光敏/皮疹；肝成功批准已有 PDE4B cAMP/ 炎症–纤维 nerandomilast (Jascayd) 已批 (2025-10) FIBRONEER：18mg Δ+68.8 mL@52w；复合硬结局未显著腹泻41%vs16% 成功批准已有 LPA1 GPCR 成纤维 admilparant BMS-986278 Ph3 topline+ ALOFT-IPF：60mg达FVC；120mg未显著；效应量未披露低血压史；停药近PBO 近注册/ 待全文进行中→近确认 SMO/Hh 发育–纤维 taladegib ENV-101 Ph2b+ Ph2a：ppFVC +3.95pp@12w；WHISTLE-PF Ph2b达主终点+HRCT 味觉/肌痉挛/脱发在研拟Ph3 进行中 αvβ6/ αvβ1 整合素– TGFβ活化 bexotegrast PLN-74809 已停 BEACON：进展/住院/死亡失衡；早期FVC改善未转化为净获益疾病相关AE失衡失败终止失败 CTGF/ CCN2 TGFβ下游介质 pamrevlumab Ph3失败 ZEPHYRUS-1：−260 vs −330 mL，Δ70，P=0.29 总体可耐受但无效失败终止失败 ATX LPA生成 ziritaxestat GLPG1690 Ph3失败 ISABELA：无FVC获益；死亡数值更高效益–风险不利失败终止失败 Galectin-3 糖结合/ 纤维 GB0139 吸入失败 GALACTIC-1：FVC方向劣于PBO 靶点接合存疑失败终止失败 IL-13 2型炎症 tralokinumab/ lebrikizumab 失败 IPF试验无效/徒劳终止生物制剂共性失败终止失败 Cav-1 CSD 上皮– 抗纤维 LTI-03 吸入肽 Ph2 RENEW Ph1b：14天安全+DBB PD；尚无FVC疗效吸入咳嗽/ 局部耐受关注在研招募进行中/ 无疗效读出 LTBP1 ECM– 肌成纤维 ATYR0101 DARS-Fc 临床前/ IND 无人PoC；临床前凋亡PoM 伤口愈合/ 清除风险待GLP 未FIH 无 IL-11 促纤维细胞因子 BI 765423 mAb Ph2a 尚无IPF疗效读出；NCT07036523 感染/GI等待读出在研进行中/ 无读出 ALK5/ TGFβR1 TGFβ受体（吸入） AGMB-447 Ph1b→ 拟Ph2 Ph1b安全+靶点接合；INSPIRIA拟启动局部 vs 系统毒性窗在研早进行中/ 早 ROCK2 细胞骨架张力 zelasudil TDI01等 Ph2 短程FVC信号；待大样本确认血压/血管等关注在研进行中/ 弱 JAK 细胞因子信号多资产探索早–中 IPF主适应症级阳性不足；他适应症不外推感染/血栓标签探索/ 非主线无可靠IPF PoC mTOR 生长–代谢 everolimus等历史探索历史移植场景≠IPF抗纤维注册成功口腔炎/代谢/感染非IPF SOC 失败/不适用氧化应激 /Nrf2 氧化还原多种历史历史/ 碎片缺乏现代注册级FVC成功不一停滞/ 弱失败或无 PBI/ 其他抗炎炎症历史资产失败/ 停滞抗炎路线总体未改写IPF 感染等失败模式失败吸入 treprostinil PGI2 （PH-ILD） Tyvaso 已批 (PH-ILD) INCREMENT等偏PH-ILD；非纯IPF抗纤维替代咳嗽/喉刺激他适应症成功他适应症已有系统TGFβ 中和配体耗竭历史mAb/ 陷阱历史受限安全窗限制慢性肺给药上皮/心血管/ 愈合基本回避失败/毒性双抗/ 未披露不一早期资产临床前–早公开读出不足 — 观察无大表数据行数（不含表头）= 22。可扩展资产未逐一单列者并入同机制簇。表下提炼：（1）已验证可注册减速轴：多激酶、pirfenidone 类、PDE4B。（2）近确认：LPA1（剂量非单调，全文关键）。（3）最强「逆转叙事」候选：SMO/taladegib（FVC↑+HRCT），待 Ph3。（4）失败模式集中在下游单一介质（CTGF、IL-13、Gal-3）、ATX、整合素活化——提示通路选择与试验设计双重风险。（5）上皮保护/条件性清除（CSD、LTBP1）证据阶段早，不可与 Ph3 成功混谈。第2章关键轴分组精读 2.1 SOC 三足【文献数据】nintedanib 与 pirfenidone 长期构成双柱；nerandomilast 2025 获批后成为第三选项，FIBRONEER 显示两剂量均达 FVC，腹泻剂量相关，全随访复合硬结局阴性、18 mg 死亡 HR 0.66（CI 跨 1）。【分析判断】新药默认对照生态=「高比例背景抗纤维化」；单药 naïve 人群越来越难招且外推性差。 2.2 LPA1（admilparant）与 PDE4B 后发位【文献数据】ALOFT-IPF（~1255）：60 mg BID 达 Week-52 绝对 FVC；120 mg 减缓但未显著；停药近安慰剂（BMS 2026-10-12）。Ph2 曾报 IPF 队列 60 mg 相对减少肺功能下降约 62%。【分析判断】60 成功/120 miss 使剂量–效应解释承压；全文前不宜假设高剂量更优。后发 LPA1/同通路资产面对即将可能获批的领先者，差异化须极强（安全性、PPF、联用便利、硬结局）。PDE4B 再跟进同质化风险高→降档。 2.3 Hedgehog / SMO（taladegib / ENV-101）【文献数据】ENV-IPF-101 Ph2a（n=41，无并抗纤维化）：taladegib 200 mg QD 12 周，ppFVC 组间差 +3.95 pp；HRCT TLC、%QILD 改善；味觉障碍/肌痉挛/脱发常见（Lancet Respir Med 2025）。WHISTLE-PF Ph2b（n=213，73% 背景 SOC，24 周）：公司 2026-10-08 称达 ppFVC 主终点及 TLC/%QILD/%QLF 等次级，效应量待会议披露。【分析判断】这是当前少数同时讲「FVC 改善 + 定量纤维减少」的临床包；策略上优先验证 Ph3 可重复性与慢性 Hh 毒性管理，而非立刻堆同靶跟进。 2.4 TGF-β 邻域：整合素失败、吸入 ALK5、LTBP1、CSD 【文献数据】bexotegrast BEACON-IPF 因 IPF 相关不良事件失衡停研——整合素阻断活化 TGF-β 的「逻辑正确」未兑换净临床获益。AGMB-447 吸入 ALK5 走肺局部以规避系统 TGF-β 毒性，Ph1b 正向、拟 Ph2。LTI-03 以 Cav-1 CSD 肽同时叙事上皮保护+抗纤维，RENEW Ph2 进行中（Fast Track 2026-08）。ATYR0101 绑定 LTBP1 诱导肌成纤维凋亡，临床前，非 block 游离 TGF-β。【分析判断】TGF-β 轴不是「彻底死」，而是「系统/泛阻断死、局部/条件性仍可 Watch」；任何立项须写清与 pamrevlumab/bexotegrast 失败的可区分点。 2.5 失败轴清单（强制横比原料）失败靶点资产归因（公开）可回避教训 CTGF pamrevlumab Ph3 FVC 未达；Ph2→3 人群/背景药差异勿用小 Ph2 过度外推；背景 SOC 设计要前瞻 ATX ziritaxestat 无疗效+安全性/死亡信号上游 LPA 生成≠LPA1 拮抗可互换 Galectin-3 GB0139 FVC 劣向；靶点接合存疑吸入递送+接合验证先行 IL-13 tralo/lebri 无效 2型炎症非 IPF 主驱动 αv整合素 bexotegrast 进展事件/死亡失衡短程 FVC≠长期净获益系统TGFβ 历史毒性窗改局部/条件性或放弃 2.6 其他在研（IL-11、ROCK2、JAK 等） IL-11 mAb（BI 765423）进入 Ph2a，机制上接促纤维细胞因子，尚无本病读出。ROCK2（zelasudil 等）短程信号待确认。JAK 在自免成功不能外推 IPF。氧化应激/mTOR 历史未提供现代注册模板。【分析判断】资源应集中在「有人体 FVC 方向信号或独特可证伪影像包」的机制，避免广撒网。第3章现有化合物问题 + 未满足药物设计（疾病级） A. 现有化合物问题解析资产模态疗效/覆盖局限毒性/窗联用限制其他 nintedanib 口服多激酶【文献】仅减速【判断】无逆转【文献】腹泻主导【判断】与腹泻药叠加重肝监测 pirfenidone 口服多效【文献】减速机制未完全清楚【文献】光敏+GI 【判断】光敏管理成本 TID 负担 nerandomilast 口服 PDE4B 【文献】FVC+；硬结局复合阴性【文献】腹泻剂量相关【判断】与nintedanib GI重叠已成新SOC锚 admilparant 口服 LPA1 【文献】60mg+ /120mg miss 【判断】剂量逻辑承压【文献】低血压史；肝修订待全文待全文效应量未披露 taladegib 口服 SMO 【文献】Ph2 FVC+HRCT 【判断】Ph3未知【文献】Hh三联征【判断】骨骼标签外推与SOC毒性型不同源肿瘤药再利用 pamrevlumab IV mAb 【文献】Ph3失败可耐受但无效 — 介质靶失败模板 bexotegrast 口服整合素早期信号→净损害进展相关AE — 安全覆灭疗效 LTI-03 吸入肽无FVC PoC 吸入耐受待Ph2 局部递送 theoretically少系统叠毒 PD≠疗效 ATYR0101 注射融合蛋白无人数据愈合/清除风险待GLP 注射+SOC口服可组合专利/trap路径 B. 未满足药物设计问题（P0/P1/P2）优先级问题陈述可检验设计目标验证终点 P0 在背景SOC上仍有可加FVC增量且可长期耐受安慰剂校正FVC达内部bar；停药率不显著劣于PBO Ph2b/3 FVC+停药 P0 避免GI毒性与nintedanib/nerandomilast叠加失控腹泻≥3级或导致停药低于预设阈值联用队列安全 P0 「逆转」声称须FVC与定量HRCT同向 ppFVC↑且QILD/QLF↓一致性影像中心实验室 P1 剂量–效应可解释（对标admilparant 60/120）暴露–反应与安全联合建模 Ph2剂量扫描 P1 局部肺递送达到靶点接合又无气道刺激肺PD阳性+咳嗽可管理 Ph1b/2 P1 条件性肌成纤维清除不伤修复期愈合愈合模型+感染信号阴性 GLP+早期临床 P2 血biomarker富集响应者前瞻验证AUC与响应关联伴随研究 P2 硬结局（加重/死亡）趋势改善预设事件率下的HR方向长期延长期 C. 伪需求黑名单下列不创造可注册增量，禁止当作核心设计目标：①仅体外「更高选择性倍数」而无人体 FVC/影像；②用单一支气管 PD 分子代替疾病修饰声称；③在已拥挤的 PDE4B/LPA1 后再做一个无差异化跟进；④以「抗炎」故事重走 IL-13 失败路径；⑤宣称降死亡但试验未检验事件驱动把握度；⑥把 PH-ILD 成功药直接包装为 IPF 抗纤维替代而不做本病试验。第4章跨节点差异化专章（skill-1792646018690） 1. 多靶点列表比较表（成功+失败）靶点/节点通路位置机制起效快慢优劣/深度主要毒性/失败原因结局代表 nintedanib RTK 多激酶抑制月级FVC斜率 SOC减速锚腹泻成功批准 Ofev pirfenidone 多效抗炎抗纤维月级 SOC减速锚光敏+GI 成功批准 Esbriet PDE4B cAMP 优先PDE4B抑制月–年FVC 第三SOC；硬结局未显著腹泻成功批准 nerandomilast LPA1 GPCR上游拮抗月–年 Ph3 60mg+；剂量非单调低血压等近成功 admilparant SMO Hh 拮抗周–月 (Ph2见FVC↑) 逆转叙事最强候选味觉/肌/毛发在研 taladegib CSD 上皮–间质功能替代肽未知(疗效) 机制正交；早吸入耐受在研 LTI-03 LTBP1 ECM 促肌成纤维凋亡未知临床前愈合风险临床前 ATYR0101 ALK5吸入 TGFβR 局部抑制未知规避系统毒假说局部窗早临床 AGMB-447 IL-11 细胞因子 mAb中和未知在研待读出在研 BI 765423 αv整合素 TGFβ活化双整合素抑制短程曾改善净临床损害进展/死亡失衡失败 bexotegrast CTGF 下游介质 mAb Ph2曾提示 Ph3无效无效失败 pamrevlumab ATX LPA生成酶抑 — 无效+安全死亡信号失败 ziritaxestat Gal-3 糖结合吸入抑制 — 劣向FVC 接合失败疑失败 GB0139 IL-13 2型 mAb — 无效路径错误失败 tralo等提炼：上游可成药 GPCR（LPA1）与细胞内 PDE4B/多激酶已证明「减速可注册」；发育通路 SMO 提供唯一较完整的「改善+影像」临床包但仍早期；下游单一介质与整合素活化阻断反复失败——同层重演风险高。 2. 互补 / 冗余 / 拮抗组合判定理由 LPA1 × PDE4B/nintedanib 潜在互补不同层；须管GI重叠 SMO × SOC抗纤维化潜在互补毒性型不同源；Ph2b已73%背景SOC CSD吸入 × 口服SOC 潜在互补局部+系统；咳嗽负担 LPA1 × ATX抑制冗余/历史失败同轴上下游；ATX已败整合素 × 系统TGFβ 冗余+高毒双双高风险 CTGF × 任何历史无效锚不宜再做同靶无差异化 SMO × 强细胞毒/愈合抑制可能拮抗修复需时序与窗 3. 联用设计思路（可证伪） ·P0：新机制 + 稳定剂量 nintedanib 或 nerandomilast；主终点 52 周 FVC；成功=达 bar 且腹泻停药不劣于历史；失败=无增量或停药失控。毒性重叠：GI。 ·P0：taladegib 类 + SOC；同步锁定定量 HRCT；成功=FVC 与 QILD 同向；失败=仅主观或仅单模态。毒性：Hh 三联征 + SOC。 ·P1：吸入 CSD/ALK5 + 口服 SOC；证明局部递送不增咳嗽至不可耐受。 ·P2：事件驱动延长期看加重/死亡——仅当 FVC 已胜且事件率足够。 4. 双抗 / 多抗是否合理【分析判断】IPF 当前成功模态以口服小分子为主；双抗需同时解决：（1）两臂均为肺纤维化已验证或强 PoC 节点；（2）优于分剂联用的依从/分布理由；（3）毒性不在同一器官叠加。把「CTGF×IL-13」或「失败×失败」拼盘列为负面。相对更可讨论的是「上皮保护臂 × 抗纤维臂」概念，但仍缺任一侧人体 FVC PoC 时做双抗过早——优先分剂联用证伪。 5. 策略清单 + 负面清单策略清单：①跟踪 LPA1 全文与监管路径，评估后发窗是否关闭；②SMO Ph3 设计与毒性风险管理作为差异化标杆；③CSD/吸入 ALK5/IL-11 设硬 FVC 中期门控；④LTBP1 类临床前先过愈合/安全再 FIH；⑤联用方案强制写 GI/肝重叠减灾。负面清单：①再做一个无差异化 PDE4B/泛 LPA；②系统 TGF-β 中和；③CTGF/IL-13/Gal-3/ATX 同构重演；④用短程 FVC 或单 PD 对外宣称逆转；⑤忽视进展相关安全信号（bexotegrast 教训）。终章：临床可行策略总结 1. 当前临床 bar 与监管可接受增量【文献+判断】监管历史接受 24–52 周 FVC 为 IPF 注册主终点。效应量锚：经典抗纤维化年化约少降 100 mL 量级；nerandomilast 在高背景治疗下仍给出约 45–69 mL/52 周增量。新药若宣称「可加于现有三药」，增量须统计显著、临床可解释，并证明安全可长期联用。硬结局（加重/死亡）改善为加分项而非当前默认可达门槛。影像改善可支撑差异化标签讨论，但通常不能单免 FVC。 2. 机制线：可继续跟 / 谨慎 / 应回避档位机制线理由可继续跟 SMO/Hh（领先者） Ph2a+2b 双正向；逆转叙事；待Ph3 可继续跟 LPA1（领先者落地） Ph3 60mg达；后发另说谨慎跟踪 CSD吸入、吸入ALK5、IL-11 正交机制；缺FVC；设门控谨慎跟踪 ROCK2、条件性LTBP1凋亡早；安全/接合未坐实应回避/降档同构PDE4B/LPA后发拥挤；领先者已占位应回避系统TGFβ、CTGF同构、IL-13、Gal-3、ATX、整合素同构失败/毒性已充分 3. 3–5 条可执行临床可行策略策略 A · SOC 上可加性减速（务实主线）人群：确诊 IPF，稳定 ≥1 种口服抗纤维化（含 nerandomilast 若可及）。设计：随机双盲；主终点 52 周绝对 FVC；关键：进展复合、L-PF、停药。门控：中期安全（腹泻/肝）不失控；效应量达预设最小临床重要差。毒性重叠：与 nintedanib/nerandomilast 的 GI——预定义止泻与减量算法。策略 B · SMO「改善+影像」确认路径人群：可背景 SOC（WHISTLE-PF 已验证可行性）。设计：Ph3 剂量选定后，FVC（或 ppFVC）+ 中心定量 HRCT 共同支撑；症状问卷预设。门控：Hh 三联征导致的停药率；长期骨骼/代谢监测计划。定位：差异化「非仅减速」；失败则降为普通抗纤维故事或终止。策略 C · 吸入正交机制（CSD / 肺局部 ALK5）人群：SOC 上加用；另可设 SOC 不耐受探索队列（分析分离）。设计：24 周 FVC 为 Ph2 决策；咳嗽/气道 AE 为并列安全门控；嵌套刷检或血清 PD。门控：PD 阳性但 FVC 阴性 → 不升级宣称；仅优化制剂后再一小样本确认。策略 D · 条件性肌成纤维清除（LTBP1 类）临床前→FIH 人群：FIH 健康人/轻症 IPF 视监管；疗效队列须 SOC 背景明确。门控：GLP 愈合与感染窗通过前不进患者多剂；禁止「已是凋亡验证药」对外口径（现为临床前 PoM）。对标：可引用 LPA1 证明成纤维轴可成药，但不可把 LPA1 Ph3 算作本品 PoC。策略 E · 明确不做的「伪策略」不启动无差异化的第四个 PDE4B 或泛 LPA 项目。不重启 CTGF/IL-13/Gal-3/ATX/系统 TGFβ 同构。不用短程开放标签 FVC 波动做融资级逆转叙事。 4. Go / Watch / NoGo 分场景矩阵场景档位升级/降级触发 IPF新药总体立项 Watch→条件Go 选对机制+可联用安全窗 LPA1领先者条件Go（落地）全文效应量/肝安全清晰 LPA1/PDE4B后发 Watch→NoGo 无清晰差异化则NoGo SMO taladegib类条件Go Ph3重复FVC+HRCT；毒性可管 CSD / 吸入ALK5 / IL-11 Watch FVC中期阴性→降或停 LTBP1凋亡 Watch(De-risk) GLP失败或FIH安全红灯→NoGo 系统TGFβ / CTGF同构 / 整合素同构 NoGo 除非全新可区分生物学+安全桥 ATX / Gal-3 / IL-13 NoGo 失败已充分 5. 今日已交 SMO、LTBP1 的策略位置（回挂） SMO / ENV-101（taladegib）：落在矩阵「条件 Go」格——疾病层最优先跟踪的非 SOC 临床资产；策略 B 主体。不因 Ph2b 成功自动等于批准，Ph3 与慢性 Hh 毒性为剩余风险。 LTBP1 / ATYR0101：落在「Watch（De-risk）」格——成纤维轴已被 LPA1 Ph3 侧面验证可成药，但本品仍处临床前凋亡 PoM，不可与 SMO/LPA1 人体读出混级；执行策略 D，愈合/安全门控前不升 Go。可选短 PoC 包（≤30 万人民币 · 验证策略假说）目的：验证「背景抗纤维化上的正交机制可加性」或「局部递送接合」假说，非重复单靶豪华药效包。模块内容预算粗估体外 IPF 原代成纤维 ±TGF-β：选1正交节点干预；读αSMA/COL1；与nintedanib对照 6–8万体内博来霉素小鼠：背景模拟抗纤维化 + 候选；终点羟脯氨酸+Ashcroft+体重 12–15万安全哨兵简易伤口愈合或腹泻评分（视模态） 3–4万合计控制≤30万；不做猴；合成分子须另附专利号（本包为策略验证） ≤30万若候选为合成小分子或抗体，正式立项 PoC 须按 poc skill 补专利号；本疾病层短包允许用工具化合物先证伪联用假说。章末四段结论生物学：IPF 主轴为上皮损伤后失控修复与间质ECM沉积；多节点可调，但仅少数在人体兑换 FVC。成功轴偏「成纤维张力/激活与炎症–纤维串扰」；发育 Hh 提供独特影像包；下游单一介质反复失败。市场：三 SOC 后市场要的是可叠加、可耐受、 ideally 带改善/影像差异化的选项；可寻址患者有限且入组竞争激烈，同机制后发空间窄。竞品：本稿覆盖约 22 个靶点–资产簇；活跃独立机制线约 10–12；适应症层拥挤≥3成立。节点内 SMO/CSD 尚不拥挤，LPA1/PDE4B 领先者占位。成药性：口服小分子仍是注册主模态；吸入肽/局部激酶需过气道耐受；融合蛋白须过愈合安全。联用时代成药=疗效增量×GI/肝可管。安全性回填见执行摘要。附录 A. 覆盖自检（靶点表）大表数据行数=22（含已批3 + 热门LPA1/SMO + 失败轴多项 + 在研CSD/LTBP1/IL-11/ALK5/ROCK2/JAK/mTOR/氧化应激/PBI/treprostinil/系统TGFβ/其他）。失败靶点已纳入横比。 B. 关键来源（节选） ·NEJM 2025：Nerandomilast in Patients with IPF（FIBRONEER-IPF） ·AJRCCM/ERS 2025–2026：FIBRONEER 全随访与亚组 ·FDA：Jascayd (nerandomilast) 批准相关材料（2025-10） ·BMS PR 2026-10-12：ALOFT-IPF admilparant topline ·Lancet Respir Med 2025：taladegib ENV-IPF-101 Ph2a ·Endeavor PR 2026-10-08：WHISTLE-PF Ph2b topline ·JAMA/ FibroGen：pamrevlumab ZEPHYRUS-1；Galapagos/Gilead：ISABELA ·Pliant：BEACON-IPF 更新；Rein：LTI-03 Fast Track / RENEW ·Agomab：AGMB-447 Ph1b；BI：IL-11 Ph2 推进 ·INPULSIS / ASCEND 等 SOC 经典试验；流行病学荟萃 BMC Pulm Med 2025 C. toi 验收勾选 ·✓ 执行摘要含决策分场景 / PoC分写 / 安全性实写 / 竞品数字 / 人群+biomarker / 联用毒性重叠 ·✓ 第0章：疗法总结、缺口、用药后组学有无与能做什么、流行病学、SOC bar、终点 ·✓ 临床靶点全量大表含成功+失败 ·✓ 现有化合物问题【文献】vs【判断】+ 未满足设计 P0–P2 + 伪需求黑名单 ·✓ 跨节点差异化专章含横比/互补/联用/双抗/正负面清单 ·✓ 终章临床可行策略厚实：bar、跟进回避、5策略、矩阵、SMO/LTBP1回挂 ·✓ 可选≤30万短PoC ·✓ 无TPP（未要求）｜无品牌吹捧｜IFP脚注补强章 · 关键读出核验备忘（2025–2026） nerandomilast / BI 1015550 / Jascayd 【文献数据】FIBRONEER-IPF（NCT05321069）随机 1177 例，1:1:1 至 18 mg BID、9 mg BID 或安慰剂，按背景抗纤维化分层（入组时 77.7% 使用 nintedanib 或 pirfenidone）。52 周调整后 FVC 变化：18 mg −114.7 mL、9 mg −138.6 mL、安慰剂 −183.5 mL；相对安慰剂差值 68.8 mL（P<0.001）与 44.9 mL（P=0.02）。最常见 AE 为腹泻（18 mg 41.3%、9 mg 31.1%、安慰剂 16.0%）。FDA 于 2025-10-07 批准用于成人 IPF；随后扩展 PPF（公开材料 2025-12）。全随访（均暴露约 15 月）：急性加重/呼吸住院/死亡复合 HR≈0.92–0.99，未显著；18 mg 死亡 HR 0.66（0.41–1.08）仅数值趋势（AJRCCM 2026）。【分析判断】新 SOC 锚已立：后发药的对照生态更难；「FVC 胜、硬结局平」成为可预期格局，立项叙事勿绑定降死亡。 admilparant / BMS-986278 / LPA1 【文献数据】ALOFT-IPF（NCT06003426）约 1255 例，60 mg / 120 mg BID / 安慰剂 ≥52 周。2026-10-12 BMS topline：60 mg 绝对 FVC 变化达统计学显著；120 mg 减缓下降但未显著；两剂量 AE 停药低且近安慰剂。效应量、CI、分层（是否背景抗纤维化）未在 topline 披露。Ph2：60 mg BID 26 周相对减少肺功能下降约 62%（IPF）/69%（PPF）。ALOFT-PPF（NCT06025578）约 1057 例并行。【分析判断】「低剂量胜、高剂量未显著」在 antifibrotic 中少见，全文前剂量选择与暴露–反应为最大监管与商业不确定性；跟进者勿假设更高受体占用必然更好。用户此前讨论的「60 成功 / 120 miss」与公开 topline 一致。 taladegib / ENV-101 / SMO 【文献数据】Ph2a ENV-IPF-101（NCT04968574）：41 例、无并抗纤维化、200 mg QD×12 周；ppFVC 组间 +3.95 pp（P=0.035）；HRCT TLC +257 mL；%QILD 改善；味觉障碍/肌痉挛/脱发各约 52–57%（Lancet Respir Med 2025-09）。Ph2b WHISTLE-PF（NCT06422884）：213 例、24 周、74 中心/14 国、73% 背景 SOC；公司 2026-10-08 称 ppFVC 主终点及 TLC、%QILD、%QLF、FVC(mL) 等达显著，症状数值改善；SAE 组间平衡；拟与监管讨论 Ph3。【分析判断】在「允许背景 SOC」下仍报 FVC 改善+纤维定量减少，是目前差异化潜力最高的非 SOC 包；剩余风险=效应量披露、Ph3 可重复性、慢性 Hh 毒性（含肿瘤 HHI 骨骼发育相关标签的成人外推）。 pamrevlumab / CTGF 与 bexotegrast / 整合素【文献数据】ZEPHYRUS-1：356 例无基线抗纤维化入组，pamrevlumab 30 mg/kg IV q3w×48 周，FVC −260 vs −330 mL（Δ70，P=0.29）；ZEPHYRUS-2 停。BEACON-IPF：Pliant 因 IPF 相关 AE 失衡终止 bexotegrast 开发，完整分析提示进展、急性加重、呼吸住院与死亡风险不利。【分析判断】两条失败分别打击「下游介质抗体」与「阻断整合素活化 TGF-β」——任何 TGF-β 邻域新项目必须书面回答与二者的可区分生物学与安全桥，否则默认 NoGo。 ATX / Galectin-3 / IL-13 失败要点【文献数据】ziritaxestat ISABELA 1/2（2021 停）：无 FVC 获益，死亡数值更高。GB0139 GALACTIC-1：吸入 galectin-3 抑制，FVC 方向劣于安慰剂，开发终止。tralokinumab/lebrikizumab 等 IL-13 路径在 IPF 未建立疗效。【分析判断】ATX 失败不等于 LPA1 失败（靶点层级不同）；但说明「LPA 轴」也不是自动成功。IL-13 强化「IPF≠哮喘样 2 型病」。补强章 · 联用毒性矩阵（实操）新机制 \ 背景 nintedanib pirfenidone nerandomilast 重叠结论 LPA1 拮抗 GI+？低血压光敏为主不同源 GI腹泻叠加中等；需止泻算法 SMO 拮抗 GI vs 味觉/肌/毛发光敏 vs Hh三联腹泻 vs Hh三联较低同型重叠；慢性耐受另评 PDE4B（已是SOC）腹泻双打击不同源为主 — 已上市联用经验积累中吸入CSD/ALK5 系统GI少叠加少叠加少叠加关注咳嗽/气道刺激 IL-11 mAb 感染？+GI 感染？感染？+腹泻免疫相关重叠待读出系统TGFβ 愈合+GI 愈合+光敏愈合+腹泻高风险；默认回避【分析判断】联用窗「纸面成立」条件：①无同型≥3 级毒性叠加至停药；②有预定义减量/停药；③疗效增量仍可检出。SMO 与吸入局部策略在毒性型上相对友好；腹泻倾向口服小分子与 nintedanib/nerandomilast 组合是最高摩擦组合。补强章 · 人群分层与 biomarker 实操口径 ·入组核心：ATS/ERS/JRS/ALAT 确诊 IPF；诊断年限与 FVC%/DLCO% 按方案（常见 FVC≥45–50% 预测）；稳定背景抗纤维化允许与否须在统计计划中分层。 ·富集：进展快速富集（历史 FVC 下降）可提高事件率但损害可外推性；KL-6/SP-D 高表达可作探索分层，暂不宜作唯一入排。【文献】尚无监管批准的抗纤维化伴随诊断。 ·影像：定量 HRCT 适合机制「逆转」主张；中心实验室与算法版本须锁定。 ·排除：急性加重活动期、未控制感染、显著 PH 需专方案、近期大手术（对愈合敏感机制尤重要）。补强章 · 与今日单靶章的证据对齐声明本稿为疾病级+全靶横比，不替代 SMO、LTBP1、CSD 单靶深度 TOI。数字冲突时以原文登记/期刊/公司 topline 为准并在修订中同步三章。SMO 章结论（条件跟踪升档）与 LTBP1 章结论（Watch De-risk）在本稿矩阵中保持一致，未因疾病层乐观而上调 LTBP1。待核实清单（全文披露后回填） ·admilparant ALOFT-IPF：精确 ΔFVC(mL)、按背景药分层、肝酶/晕厥事件率、次级终点 ·taladegib WHISTLE-PF：剂量臂效应量、ppFVC 绝对差、%QILD/%QLF 数值、背景 SOC 亚组 ·nerandomilast 真实世界联用腹泻停药与剂量分布 ·ALOFT-PPF topline 是否与 IPF 一致 ·LTI-03 RENEW 中期 FVC（若 2026 H2 读出） ·BI 765423 Ph2a 设计细节与首个中期 ·AGMB-447 INSPIRIA 正式启动与入排

2026-10-21

·中国医学科学院药用植物研究所

【教科人一体化】药用植物研究所张卫东团队联合多团队揭示小分子QX03-46靶向CTGF⁺ CAFs细胞的抗胰腺导管腺癌新策略

2026年9月2日，中国医学科学院药用植物研究所、上海中医药大学、中国科学院杭州医学研究所等单位合作在PNAS发表题为“Targeting CTGF⁺ cancer-associated fibroblasts disrupts tumor‑stroma crosstalk in pancreatic ductal adenocarcinoma”的研究论文。该研究报道了借助单细胞RNA测序鉴定出一类全新的促肿瘤CAF亚群——CTGF⁺ CAFs，8筛选并经过结构优化得到小分子抑制剂QX03-46，直接靶向CTGF蛋白，破坏CTGF/TGF-β1信号轴，抑制胞外基质沉积及促炎促肿瘤细胞因子释放，重塑肿瘤微环境，并且与抗PD-L1免疫检查点治疗产生显著协同抗肿瘤效果，为胰腺癌纤维化微环境靶向治疗提供全新先导化合物与治疗思路。研究背景胰腺导管腺癌（PDAC）以极度致密纤维化的肿瘤微环境为核心特征，肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）是介导该病理表型的核心细胞类群，然而CAFs存在高度异质性，既往泛CAF靶向干预策略始终未能在临床上获得理想生存获益，精准界定具有关键促癌功能的CAF亚群并开发靶向分子是当前PDAC治疗领域亟须突破的瓶颈。研究概况为解析具有关键促癌功能的CAF亚群，研究团队首先通过整合分析TCGA队列与覆盖24例原发PDAC、11例正常胰腺对照、总计57619个细胞的单细胞转录组测序数据，将CTGF鉴定为一群功能活跃、分泌表型显著的炎性CAF亚群的特异性标志物，后续多重免疫组化染色证实该CTGF⁺ CAFs亚群在PDAC组织中显著富集，且其丰度随肿瘤分期进展同步升高；体外功能实验证实，该亚群高分泌一系列促转移细胞因子、显著增强胰腺癌细胞迁移能力，体内共移植模型也验证了CTGF⁺ CAFs能够强力加速PDAC肿瘤生长，是区别于已知LRRC15⁺肌成纤维CAFs和WT1⁺炎性CAFs的独立促癌亚型。为克服现有抗CTGF单抗FG-3019类药物免疫原性高、生产成本高的固有局限，研究团队通过药物虚拟筛选得到CTGF靶向先导化合物DP，后续对其进行系统性结构修饰后获得最优衍生物QX03-46。研究人员通过SPR、MST、分子对接与位点诱变等一系列生化实验证实QX03-46能够高特异性结合CTGF的IGFBP与VWC结构域，结合位点恰好处于CTGF与TGF-β1的蛋白互作界面附近，可直接破坏二者的复合物形成、阻断下游促纤维化TGF-β信号通路激活，进而显著降低CAFs的胞外基质沉积和致癌性细胞因子分泌，切断CTGF⁺ CAFs与胰腺癌细胞之间的促癌信号串扰。体内临床前药效评价显示，在CTGF⁺ CAFs联合胰腺癌细胞构建的皮下纤维化移植瘤模型、KPC小鼠原位胰腺癌模型中，QX03-46均展现出显著的抗肿瘤活性与抗纤维化效果，药效与临床一线药物吉西他滨相当，远优于已报道的FG-3019单抗；对对照组和给药组KPC肿瘤开展单细胞转录组分析后发现，QX03-46可显著重编程CAFs的细胞间通讯网络，减少对上皮肿瘤细胞的促增殖信号、同时增强成纤维细胞与T细胞之间的免疫激活性互作，改善肿瘤微环境的免疫抑制状态。在此基础上团队开展的免疫联合治疗实验证实，QX03-46与抗PD-L1单抗联用可大幅提升肿瘤内CD4⁺、CD8⁺效应T细胞浸润比例，显著协同抑制肿瘤生长，二者联合的抗肿瘤效果远优于单药治疗。此外，QX03-46在患者来源类器官（PDO）模型与自发成瘤的KPC小鼠长期给药实验中均展现出优异的治疗响应，能够有效延长携带原位PDAC的模型动物生存期。综上，该研究精准锁定了CTGF⁺ CAFs这一PDAC关键纤维化驱动亚群，开发了首个靶向CTGF的小分子抑制剂QX03-46，突破了既往泛CAF靶向策略脱靶效应强、疗效不佳的核心痛点，为PDAC的靶向-免疫联合治疗提供了全新候选分子与坚实的临床前证据支撑。本研究工作得到国家自然科学基金、科技部重点研发计划、创新药物研发国家科技重大专项及中药功效成分发掘与利用全国重点实验室的支持。上海中医药大学交叉科学研究院/附属曙光医院栾鑫研究员、中国医学科学院药用植物研究所/海军军医大学药学院张卫东教授、中国科学院杭州医学研究所覃江江研究员为论文的共同通讯作者；上海中医药大学博士研究生沈逸雯、中国医药工业研究总院孙青龑研究员、复旦大学博士研究生王韫哲、中国医学科学院药用植物研究所田思超研究员为共同第一作者。论文链接： https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2535905123 图文丨科研处审核丨罗红梅、林佳监制丨朱明

临床研究免疫疗法

100 项与潘瑞鲁单抗相关的药物交易

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D10969	-	-	DB14952

研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
杜氏肌营养不良症	临床3期	美国	Kyntra Bio, Inc.	2020-08-10
杜氏肌营养不良症	临床3期	中国	Kyntra Bio, Inc.	2020-08-10
杜氏肌营养不良症	临床3期	澳大利亚	Kyntra Bio, Inc.	2020-08-10
杜氏肌营养不良症	临床3期	奥地利	Kyntra Bio, Inc.	2020-08-10
杜氏肌营养不良症	临床3期	比利时	Kyntra Bio, Inc.	2020-08-10
杜氏肌营养不良症	临床3期	加拿大	Kyntra Bio, Inc.	2020-08-10
杜氏肌营养不良症	临床3期	捷克	Kyntra Bio, Inc.	2020-08-10
杜氏肌营养不良症	临床3期	法国	Kyntra Bio, Inc.	2020-08-10
杜氏肌营养不良症	临床3期	以色列	Kyntra Bio, Inc.	2020-08-10
杜氏肌营养不良症	临床3期	意大利	Kyntra Bio, Inc.	2020-08-10

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01262001 \| NCT01890265 (two phase II trials of pamrevlumab, Pubmed \| BMJ Open)	临床2期	特发性肺纤维化	152	Pamrevlumab	糧鏇廠夢觸積選製獵鏇(壓壓壓積衊遞獵構鹹願) = 衊鹹襯繭構簾窪觸襯衊製窪餘鹹選衊憲構鏇鏇 (夢窪簾淵醖願蓋夢遞夢 )	积极	2025-05-01
NCT03941093 (LAPIS, CTgov)	临床3期	不能切除性胰腺癌	284	FOLFIRINOX+Nab-paclitaxel+Pamrevlumab+Gemcitabine (Pamrevlumab + Gemcitabine/Nab-paclitaxel or FOLFIRINOX)	憲範顧壓築夢網積選淵(鑰鬱繭廠鑰糧築遞製鹹) = 艱製壓鹽夢獵構鬱選鑰艱製齋衊網窪願構構鏇 (艱鹽觸鹹鑰遞範鹹窪淵, 獵製顧廠繭窪齋蓋選醖 ~ 鬱鹹憲遞淵繭窪簾淵淵) 更多	-	2024-11-05
				Placebo+Nab-paclitaxel+Gemcitabine (Placebo + Gemcitabine/Nab-paclitaxel or FOLFIRINOX)	憲範顧壓築夢網積選淵(鑰鬱繭廠鑰糧築遞製鹹) = 齋鏇繭觸廠艱鬱構糧選艱製齋衊網窪願構構鏇 (艱鹽觸鹹鑰遞範鹹窪淵, 鹹鏇廠鹽願蓋築廠簾餘 ~ 蓋鹽艱顧蓋鏇淵製範壓) 更多
NCT04632940 (LELANTOS-2, CTgov)	临床3期	杜氏肌营养不良症	73	Corticosteroids+Pamrevlumab (Pamrevlumab)	網鑰鹽簾窪遞鏇夢衊選(餘鹹簾壓顧襯淵獵夢齋) = 窪鑰網壓蓋範艱觸鏇築積淵願積壓壓鏇壓襯鑰 (鑰選築築齋範顧襯願範, 0.5505) 更多	-	2024-08-26
				Placebo (Placebo)	網鑰鹽簾窪遞鏇夢衊選(餘鹹簾壓顧襯淵獵夢齋) = 鏇糧齋觸襯選鏇膚築顧積淵願積壓壓鏇壓襯鑰 (鑰選築築齋範顧襯願範, 0.6962) 更多
NCT04419558 (CTgov)	临床3期	特发性肺纤维化	372	Pamrevlumab (Pamrevlumab)	選膚醖餘製齋膚醖遞憲(範夢願廠選遞簾選選壓) = 膚廠壓顧艱築糧糧鹽鬱觸齋鹹構繭鏇艱蓋觸襯 (淵選膚顧製選窪構廠願, 0.057) 更多	-	2024-08-12
				Placebo (Placebo)	選膚醖餘製齋膚醖遞憲(範夢願廠選遞簾選選壓) = 構蓋夢餘鏇齋憲鏇簾壓觸齋鹹構繭鏇艱蓋觸襯 (淵選膚顧製選窪構廠願, 0.059) 更多
NCT03955146 (ZEPHYRUS-1, Pubmed)	临床3期	特发性肺纤维化	356	Pamrevlumab 30 mg/kg	襯艱齋顧襯構選觸廠醖(鏇顧鬱餘構襯憲鹹遞鏇) = 壓夢願鹹夢遞繭齋獵憲餘夢齋淵遞網鏇鹹網餘 (網蓋築積鬱鹹顧顧糧蓋, -350 ~ -170)	不佳	2024-05-19
				Placebo	襯艱齋顧襯構選觸廠醖(鏇顧鬱餘構襯憲鹹遞鏇) = 顧鏇築糧鑰醖築鏇襯膚餘夢齋淵遞網鏇鹹網餘 (網蓋築積鬱鹹顧顧糧蓋, -430 ~ -230)
NCT04371666 (LELANTOS-1, CTgov)	临床3期	杜氏肌营养不良症	98	Corticosteroids+Pamrevlumab (Pamrevlumab)	餘範網憲獵鏇構襯鬱顧(窪餘蓋鏇窪夢鹹餘壓網) = 衊艱獵憲顧築構夢願糧願夢廠壓衊膚鏇廠範構 (鏇襯繭鏇遞艱襯鏇願網, 0.4471) 更多	-	2024-03-12
				Placebo (Placebo)	餘範網憲獵鏇構襯鬱顧(窪餘蓋鏇窪夢鹹餘壓網) = 觸鹽繭築積餘網獵積築願夢廠壓衊膚鏇廠範構 (鏇襯繭鏇遞艱襯鏇願網, 0.3367) 更多
NCT04632940 (LELANTOS-2, Biospace) 人工标引	临床3期	杜氏肌营养不良症	73	Pamrevlumab	膚糧鏇鑰壓衊壓膚願簾(窪淵艱襯憲壓範鹹壓鏇): difference(point) = -0.528 (95% CI, -2.308 ~ 1.251), P-Value = 0.5553	不佳	2023-08-23
				Placebo
NCT02210559 (CTgov)	临床1/2期	不能切除性胰腺癌	37	Nab-paclitaxel+Pamrevlumab+Gemcitabine (Arm A: Gemcitabine Plus Nab-paclitaxel + Pamrevlumab (G/NP+P))	鹹蓋夢構網願鏇壓製獵 = 網廠範壓築繭鬱鑰襯鏇觸膚廠蓋襯鏇蓋選憲夢 (糧願淵觸選選鹹衊鑰願, 獵積鏇繭範鬱製網艱積 ~ 選選構餘壓糧憲製鬱遞) 更多	-	2023-03-02
				Nab-paclitaxel+Gemcitabine (Arm B: Gemcitabine Plus Nab-paclitaxel (G/NP))	鹹蓋夢構網願鏇壓製獵 = 醖壓製淵繭壓壓餘繭築觸膚廠蓋襯鏇蓋選憲夢 (糧願淵觸選選鹹衊鑰願, 築憲網艱壓憲衊顧憲觸 ~ 觸糧製壓廠獵網鑰鏇鏇) 更多
NCT04432298 (CTgov)	临床2期	新型冠状病毒感染	22	Pamrevlumab (Pamrevlumab)	鏇觸廠範齋憲簾夢淵衊 = 鹹築構蓋積蓋餘鹹醖鑰鹽醖壓築蓋衊糧夢鹹遞 (鹽憲簾獵鏇鏇壓廠襯遞, 糧繭淵範遞憲襯願餘簾 ~ 觸糧選簾製憲糧醖選積) 更多	-	2022-07-18
				Placebo (Placebo)	鏇觸廠範齋憲簾夢淵衊 = 鑰膚憲築蓋獵夢憲憲繭鹽醖壓築蓋衊糧夢鹹遞 (鹽憲簾獵鏇鏇壓廠襯遞, 網鏇鹹構鑰衊鬱鏇觸選 ~ 鹹壓積鬱築淵糧選鹽衊) 更多
NCT02606136 (MISSION, CTgov)	临床2期	杜氏肌营养不良症	21	Pamrevlumab	鑰製積築蓋糧糧選憲獵(網獵鏇廠夢築顧糧膚網) = 鑰壓壓餘窪獵壓鬱繭憲範淵艱築窪淵顧淵壓窪 (壓餘襯遞範齋構壓衊膚, 0.655) 更多	-	2021-12-30