A Phase 3, Randomized, Double-Blind, Trial of Pamrevlumab (FG-3019) or Placebo in Combination With Systemic Corticosteroids in Ambulatory Subjects With Duchenne Muscular Dystrophy (DMD)

To evaluate the efficacy and safety of pamrevlumab versus placebo in combination with systemic corticosteroids administered every 2 weeks in ambulatory participants with Duchenne muscular dystrophy (DMD) (age 6 to <12 years).

开始日期2021-03-03

申办/合作机构

Kyntra Bio, Inc.

NCT04419558

/ Terminated临床3期

Zephyrus II: A Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Efficacy and Safety Study of Pamrevlumab in Subjects With Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF)

This is a Phase 3 trial to evaluate the efficacy and safety of 30 milligrams (mg)/kilogram (kg) intravenous (IV) infusions of pamrevlumab administered every 3 weeks as compared to placebo in participants with Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF). There is a 48-week randomized treatment phase followed by an optional, open-label extension phase.

开始日期2020-09-30

申办/合作机构

Kyntra Bio, Inc.

NCT04371666

/ Terminated临床3期

A Phase 3, Randomized, Double-Blind Trial of Pamrevlumab (FG-3019) or Placebo in Combination With Systemic Corticosteroids in Subjects With Non-ambulatory Duchenne Muscular Dystrophy (DMD)

To evaluate the efficacy and safety of pamrevlumab versus placebo in combination with systemic corticosteroids in participants with non-ambulatory Duchenne muscular dystrophy (age 12 years and older).

开始日期2020-08-10

申办/合作机构

Kyntra Bio, Inc.

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2025-05-01·BMJ Open

Minimum clinically important difference in Quantitative Lung Fibrosis score associated with all-cause mortality in idiopathic pulmonary fibrosis: subanalysis from two phase II trials of pamrevlumab

Article

作者: Brown, Matthew S ; Goldin, Jonathan ; Zhang, Xueping ; Poole, Lona ; Kim, Grace Hyun

Objectives:

Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a progressive interstitial lung disease. Chest high-resolution CT (HRCT) is instrumental in IPF management, and the Quantitative Lung Fibrosis (QLF) score is a computer-assisted metric for quantifying lung disease using HRCT. This study aimed to assess the change in QLF score associated with a minimum clinically important difference (MCID) of IPF symptoms and physiological lung function, and also determine the MCID of QLF change associated with all-cause mortality to serve as an imaging biomarker to confirm disease progression and response to therapy.

Design and study setting:

We conducted post hoc analyses of prospective data from two IPF phase II studies of pamrevlumab, a fully human monoclonal antibody that binds to and inhibits connective tissue growth factor activity.

Participants:

Overall, 152 patients with follow-up visits after week 24.

Methods:

We used the anchor-based Jaeschke’s method to estimate the MCID of the QLF score that corresponded with the already established MCID of St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) and percent-predicted forced vital capacity (ppFVC). We also conducted a Cox regression analysis to establish a sensitive and robust MCID of the QLF score in predicting all-cause mortality.

Results:

QLF changes of 4.4% and 3.6% corresponded to the established MCID of a 5-point increase in SGRQ and a 3.4% reduction in ppFVC, respectively. QLF changes of 1% (HR=4.98, p=0.05), 2% (HR=4.04, p=0.041), 20 mL (HR=6.37, p=0.024) and 22 mL (HR=6.38, p=0.024) predicted mortality.

Conclusion:

A conservative metric of 2% can be used as the MCID of QLF for predicting all-cause mortality. This may be considered in IPF trials in which the degree of structural fibrosis assessed via HRCT is an endpoint. The MCID of SGRQ and FVC corresponds with a greater amount of QLF and may reflect that a greater amount of change in fibrosis is required before there is functional change.

Trial registration number:

NCT01262001 , NCT01890265 .

2025-04-01·Breathe

“Regression to the truth”: lessons learned from negative IPF trials

Article

作者: Petrarulo, Simone ; Trachalaki, Athina ; Margaritopoulos, George A ; Lindahl, Anna L

Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a chronic lung disease with limited treatment options. Despite the approval of pirfenidone and nintedanib that slow disease progression, IPF remains a disease with poor survival. Promising therapeutic candidates were tested as potential treatments for IPF and while some drugs were successful in phase II clinical trials, their successful transition to positive phase III was unfortunately disappointing. This highlights the “regression to the truth” concept in drug development, whereby positive phase II trial results may simply be a statistical anomaly rather than the result of true efficacy.We examine three pivotal trials of novel IPF therapies, zinpentraxin alfa, ziritaxestat and pamrevlumab, that failed in late-stage clinical development. These failures underscore common pitfalls in IPF drug development, including inadequate phase II sample sizes, reliance on surrogate endpoints like forced vital capacity, and challenges integrating background antifibrotic therapies.Moving forward, innovative approaches like adaptive trial designs, Bayesian statistics and composite endpoints could improve trial robustness. Moreover, platform trials may accelerate drug development by testing multiple therapies simultaneously. Negative trials are not failures but opportunities for learning. By recognising and addressing these challenges, while also embracing novel trial methodologies, we can enhance drug development and improve IPF outcomes.

2024-09-01·CURRENT OPINION IN PULMONARY MEDICINE

Evidence from recent clinical trials in fibrotic interstitial lung diseases

Review

作者: Valenzuela, Claudia ; Cottin, Vincent

Purpose of review:

Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is the prototype of fibrosing interstitial lung diseases. It is mirrored by progressive pulmonary fibrosis (PPF), an umbrella term which characterizes disease behavior of various fibrotic interstitial lung diseases with irreversible progression, accounting for loss of lung function, exercise intolerance and respiratory failure leading to early mortality. Pirfenidone and nintedanib halve the decline in lung function but do not halt disease progression.

Recent findings:

Since the publication in 2014 of pivotal pirfenidone and nintedanib studies, a number of clinical trials were conducted, many of them did not reach their primary endpoints. In IPF, promising phase 2 trials were followed by large phase 3 trials that did not confirm a favorable efficacy to tolerability favorable profile, including those with ziritaxestat, an autotaxin-1 inhibitor, zinpentraxin-alpha (human recombinant pentraxin-2), and the monoclonal antibody pamrevlumab targeting connective tissue growth factor. Nevertheless, newer compounds that hold promise are currently being evaluated in phase 3 or phase 2b randomized controlled trials, including: nerandomilast, a preferential phosphodiesterase 4B inhibitor; admilparant, a lysophosphatidic acid receptor antagonist; inhaled treprostinil, a prostacyclin agonist; and bexotegrast, a dual-selective inhibitor of αvβ6 and αvβ1 integrins. Nerandomilast, admilparant, inhaled treprostinil, and inhaled AP01 (pirfenidone), are currently studied in patients with PPF.

Summary:

Despite recent frustrating negative results, there is a growing portfolio of candidate drugs developed in both IPF and PPF.

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2026-06-22

·感悟分子

IPF（特发性肺纤维化）靶点全景调研报告

阅读时间约 16 分钟第一章：IPF疾病概述与靶点全景1.1 疾病背景特发性肺纤维化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF）是一种原因不明的慢性、进行性、纤维化性间质性肺炎，主要特征为肺部瘢痕组织逐渐积累，导致气体交换减少和肺功能不可逆性下降。全球IPF患病人数持续增长，从2015年的140万人增长至2022年的约170万人，复合年增长率约2.8%。其中中国IPF患病人数从2017年的21.7万人增长至约26.4万人，预计2025年将达到28.36万人。IPF预后极差，中位生存期仅3-5年，因此被称为"不是癌症的癌症"。2023年中国IPF治疗药物市场规模约13.72亿元，其中医院销售额8.32亿元，零售终端销售额5.40亿元。 IPF的发病机制尚未完全阐明，目前主流学术观点认为肺泡上皮细胞（AEC）反复微损伤后修复异常是起始驱动力。损伤的AEC释放TGF-β、CTGF、PDGF等多种促纤维化因子，激活成纤维细胞向肌成纤维细胞转化（FMT），后者大量分泌胶原蛋白和细胞外基质（ECM），最终形成不可逆的蜂窝状重塑肺结构。这一过程涉及TGF-β/Smad、Wnt/β-catenin、PI3K/Akt/mTOR、Hedgehog、YAP/TAZ等多条信号通路的交叉调控。1.2 靶点全景地图 IPF的靶点研究已从早期的广谱抗纤维化药物（吡非尼酮）和多靶点TKI（尼达尼布）演进到精准靶向特定信号节点的新一代疗法。以2025年10月FDA批准的PDE4B抑制剂Nerandomilast为里程碑，IPF治疗正经历"十年首波新药"浪潮。以下按临床阶段和靶点类型系统梳理IPF靶点全景：层级靶点代表性药物公司最高阶段核心机制已上市 VEGFR/FGFR/PDGFR Nintedanib（尼达尼布） Boehringer Ingelheim 上市（2014）多靶点TKI，抑制成纤维细胞增殖/迁移/转化已上市多机制（TGF-β/TNF-α） Pirfenidone（吡非尼酮） Roche/Shionogi 上市（2014）广谱抗纤维化/抗炎/抗氧化已上市 PDE4B Nerandomilast（那米司特） Boehringer Ingelheim 上市（2025）选择性PDE4B抑制→↑cAMP→抗炎/抗纤维化III期 LPA1受体 Admilparant (BMS-986278) Bristol Myers Squibb III期（ALOFT-IPF）拮抗LPA1受体→↓TGF-β介导的肌成纤维细胞活化II期 TNIK Rentosertib (INS018_055) Insilico Medicine IIa期完成抑制TNIK→阻断TGF-β/Wnt/YAP通路II期 PDE4B HSK-44459 海思科（HisoStar） II期 PDE4B选择性抑制（Nerandomilast follow）II期 AT2R Buloxibutid (C21) Vicore Pharma II期激活AT2R→促进肺泡上皮细胞修复I期 ALK1/2/5 (TGF-βR1) GTX-11 GAT Therapeutics I期选择性抑制TGF-β下游信号终止 αvβ6/αvβ1整合素 Bexotegrast (PLN-74809) Pliant Therapeutics II/III期终止（2025.3）阻断整合素→阻止TGF-β局部释放终止 Autotaxin (ATX) Ziritaxestat (GLPG1690) Galapagos III期终止（2021）抑制ATX→↓LPA生成终止 CTGF/CCN2 Pamrevlumab (FG-3019) FibroGen III期终止抗CTGF单抗终止 Galectin-3 GB0139 (TD139) Galecto Biotech IIb期终止吸入型Galectin-3抑制剂临床前 TREM2 抗TREM2抗体学术研究临床前抑制TREM2→减少肺泡巨噬细胞促纤维化活性临床前 HDAC3 RGFP966 学术研究临床前抑制HDAC3→恢复Nrf2功能→抗纤维化临床前 GSK-3β 9-ING-41 Actuate Therapeutics 临床前抑制GSK-3β→逆转肌成纤维细胞分化1.3 IPF信号通路网络 IPF的分子病理涉及多条信号通路的异常激活，以下用层级关系描述核心通路拓扑： TGF-β核心通路：肺泡上皮微损伤 → 潜伏TGF-β释放（整合素αvβ6/αvβ1激活） → TGF-β1结合TβRII/TβRI(ALK5) → Smad2/3磷酸化 → Smad4入核 → 促纤维化基因转录（CTGF/COL1A1/ACTA2） → 成纤维细胞→肌成纤维细胞转化（FMT） → ECM过度沉积 Wnt/TNIK通路（旁路）： Wnt配体 → Frizzled/LRP → 胞内信号 → TNIK激活 → TCF/LEF转录 → 促增殖/促纤维化基因表达 → 与TGF-β通路交叉放大 cAMP/PDE4B通路（抑制性调控）： PDE4B水解cAMP → ↓cAMP → ↓PKA/EPAC → 巨噬细胞炎症↑、成纤维细胞增殖↑ → PDE4B抑制→↑cAMP→抗炎+抗纤维化 LPA/ATX通路： ATX水解溶血磷脂酰胆碱→LPA → LPA1受体激活 → Rho/ROCK、PI3K/Akt → 成纤维细胞趋化、存活、基质产生这条通路级联的关键启示在于：TGF-β是纤维化核心枢纽，直接靶向其受体存在严重安全性问题（临床已有多项TGF-β直接抑制剂因毒性终止），因此间接调控策略（整合素阻断、PDE4B介导的cAMP上调、TNIK/Wnt旁路抑制、LPA1受体拮抗）成为更具前景的研发方向。这也解释了为何Nerandomilast（PDE4B）和Admilparant（LPA1）能在临床中取得积极结果。第二章：各靶点成药性详细评估2.1 PDE4B — 已验证的高成药性靶点 PDE4B是磷酸二酯酶4家族的B亚型，在肺、免疫细胞、心脏和骨骼肌中高水平表达。PDE4家族包含A/B/C/D四种亚型，其中PDE4D的抑制与恶心、呕吐等胃肠道副作用高度相关。Nerandomilast对PDE4B相对于PDE4D的选择性倍数≥9倍，这是其相较于非选择性PDE4抑制剂（如Roflumilast）显著改善胃肠道耐受性的结构基础。从结构角度看，Nerandomilast（分子式C₂₀H₂₅ClN₆O₂S，MW 449，CLogP 1.2，TPSA 102）是噻吩并嘧啶亚砜衍生物，含有一个手性中心（R-构型）。其晶体学研究揭示了一种独特的水分子网络介导的结合模式——选择性差异源于PDE4B与PDE4D结合口袋中水分子排列不同，而非传统的氨基酸残基差异。 CRO Assay分析： PDE家族生化assay极为成熟。Eurofins、DiscoverX等主流CRO均有现成的PDE酶活检测panel，使用IMAP荧光偏振或HTRF法检测cAMP水解活性。细胞层面可用cAMP检测试剂盒（如LANCE Ultra TR-FRET）。此外PDE4B选择性评估需在PDE4D等亚型上进行交叉筛选，相关panel覆盖完善。Assay丰富度评级：🟢丰富，可直接启动高内涵筛选。小分子起点评估： ✅强起点。Nerandomilast已获FDA批准上市（2025年10月），HSK-44459（海思科）已进入II期临床。多款PDE4B选择性抑制剂在临床前或临床开发中。PDE4B作为IPF靶点的小分子成药性等级：🟢高。2.2 LPA1受体 — 结构明确的GPCR靶点 LPA1（基因符号LPAR1）是溶血磷脂酸（LPA）的G蛋白偶联受体，通过Gi/o和Gq/11信号通路介导成纤维细胞趋化、存活和基质产生。BMS-986278 (Admilparant)是新一代口服LPA1拮抗剂，II期临床试验数据显示60mg BID相比安慰剂，预测用力肺活量百分比（ppFVC）下降率相对降低了62%，且未引起腹泻，耐受性良好。该结果直接促成了ALOFT-IPF III期试验的启动（2025年注册）。从竞争角度看，LPA1靶点已有Idorsia、BMS等多家公司在研，BMS的Admilparant目前领跑。 CRO Assay分析： GPCR类靶点的assay体系成熟，包括GTPγS结合、cAMP检测（Gi偶联受体）、钙流检测（Gq偶联受体）、β-arrestin招募（PathHunter/BRET）。Eurofins DiscoverX有现成的GPCR panel。Assay丰富度评级：🟢丰富。结构信息： LPA1已有小分子拮抗剂共晶结构（如PDB 4Z34等分辨率数据），结合口袋位于跨膜结构域，深度约12Å，体积约450Å³，以疏水及极性残基为主。AlphaFold结构质量评分pLDDT>90。GSK-3β等新兴靶点的结构信息相对有限，但LPA1作为A类GPCR，结构-功能关系研究充分，支持基于结构的药物设计（SBDD）。2.3 TNIK — 首次被AI发现的新靶点 TNIK（TRAF2- and NCK-interacting kinase）是Insilico Medicine通过其Pharma.AI平台首次发现的抗纤维化新靶点。使用生成式AI反向工程，团队从纤维化相关基因表达特征出发，通过PandaOmics靶点发现引擎筛选出TNIK作为IPF核心靶点，再通过Chemistry42生成式AI设计出小分子候选药物Rentosertib（INS018_055）。这是全球首个完全由AI端到端发现的药物分子进入人体临床试验。IIa期研究结果发表于《Nature Medicine》（IF=58.7）：71例IPF患者随机分组，60mg QD剂量组12周FVC相对基线的平均变化为+98.4 mL，而安慰剂组下降-20.3 mL，呈现剂量依赖性的肺功能改善趋势。 TNIK作为Wnt信号通路的关键调节酶，可通过三条核心路径发挥抗纤维化作用：(1)抑制TGF-β依赖的纤维生成和EMT/FMT转化；(2)抑制NF-κB信号通路发挥抗炎作用；(3)调控YAP/TAZ的下游基因表达。这种多通路同时抑制的机制相较于单通路靶点具有独特的优势。然而，TNIK在Wnt通路中扮演的重要角色也引发了对其安全性（尤其是肠道稳态影响）的关切，这将是III期开发中需要密切监测的风险点。 CRO Assay分析：作为激酶靶点，TNIK的生化assay通过标准激酶检测方法实现（如Z'-LYTE、ADP-Glo、HTRF KinEASE），细胞内可通过磷酸化底物检测（p-MLK3等）。DiscoverX KINOMEscan有TNIK覆盖。由于是较新的激酶靶点，部分检测需要定制开发。Assay丰富度评级：🟡一般。2.4 整合素αvβ6/αvβ1 — 机制验证但安全性窗口过窄整合素αvβ6和αvβ1在损伤上皮细胞和成纤维细胞表面特异性高表达，通过与潜伏TGF-β复合物上的RGD基序结合，机械性地释放活性TGF-β。Bexotegrast（PLN-74809，Pliant Therapeutics）是一种口服、每日一次的αvβ6/αvβ1双选择性抑制剂，INTEGRIS-IPF IIa期试验曾显示FVC下降减缓的趋势。然而2025年3月，II/III期BEACON-IPF试验因治疗组IPF症状恶化、死亡和呼吸相关住院风险升高而终止。这一失败深刻揭示了整合素靶点的"恰到好处窗口太小"难题：抑制过少无法产生疗效，抑制过多则可能因TGF-β完全阻断而引发严重不良事件。帝国理工学院的Gisli Jenkins教授指出，这一结果可能意味着整合素作为IPF靶点已被"临床排除"。但从学术角度看，该靶点的失败提供了重要启示：局部TGF-β抑制的理想治疗窗口或许比预期的更窄。 CRO Assay分析：整合素类靶点的assay涉及细胞粘附、SPR结合、ELISA等检测。多种整合素αvβ6/αvβ1特异性检测方法已有文献报道。由于整合素为异二聚体胞外域，表达和纯化具有一定难度。Assay丰富度评级：🟡一般。2.5 Autotaxin (ATX/ENPP2) — 靶点验证充分但系统冗余性导致失败 Autotaxin（自分泌运动因子）是催化溶血磷脂酰胆碱（LPC）水解生成LPA的关键酶，在IPF患者的支气管肺泡灌洗液（BAL）中显著升高。Ziritaxestat（GLPG1690，Galapagos）是first-in-class ATX抑制剂，IC₅₀为131 nM，Ki值为15 nM。I期和II期试验曾展示良好的安全性和靶点参与信号，但III期试验（ISABELA 1和2，2021年2月终止）未对FVC下降产生显著影响，且服药组死亡率更高。分析认为失败原因可能在于LPA生成通路的系统冗余性：ATX并非唯一生成LPA的酶，阻断单一通路可能被其他途径补偿。这一教训直接推动了后续策略的转变——从阻断LPA合成（ATX）转向直接阻断LPA受体（LPA1）。Admilparant（BMS-986278）作为LPA1受体拮抗剂的成功，验证了这条差异化的通路干预策略。 CRO Assay分析： ATX酶活检测使用荧光底物（如FS-3）或质谱法检测LPA生成，方法成熟且已有市售试剂盒。ATX选择性抑制剂在Eurofins等CRO中有现成assay。Assay丰富度评级：🟢丰富。2.6 新兴临床前靶点成药性简评除了上述已进入临床阶段的靶点，近年来学术研究发现了一批具有潜力的新型IPF靶点： TREM2（Triggering Receptor Expressed on Myeloid cells 2）在肺泡巨噬细胞（Mo-AM）上高表达，促进了巨噬细胞的存活和促纤维化活性。2025年发表于Nature Communications的研究证实，TREM2敲除小鼠对博来霉素诱导的肺纤维化显示保护作用。TREM2作为免疫检查点样靶点，其抗体类药物已在肿瘤免疫领域进入临床，但作为IPF靶点仍处于临床前验证阶段，主要挑战在于TREM2在髓系细胞中的双向调节作用可能导致全身免疫抑制风险。 HDAC3（组蛋白去乙酰化酶3）在IPF患者和博来霉素小鼠模型中表达上调，其抑制剂RGFP966可通过恢复Nrf2功能来减轻肺纤维化。HDAC3同时参与炎症基因表达调控和EMT促进，但其广谱性也意味着选择性挑战和脱靶毒性风险。 ROCK2（Rho相关卷曲螺旋蛋白激酶2）调节Th17/Treg平衡并控制促纤维化通路。选择性ROCK2抑制剂Belumosudil（KD025）已在cGVHD中获批上市，在IPF的II期开放试验中曾有FVC改善迹象，但数据尚未正式发表。 CTGF/CCN2作为TGF-β的关键下游效应分子，在IPF肺组织中表达上调。Pamrevlumab（FG-3019，FibroGen）是抗CTGF单抗，遗憾的是其III期试验未能达到主要终点。后续的吸入型抗CTGF策略（如2025年Nature Communications报道的吸入式CCN2抑制剂）可能通过优化局部暴露量而改善疗效和安全性。第三章：适应症格局3.1 IPF适应症的靶点干预逻辑 IPF作为核心适应症，上述靶点均有充分的生物学逻辑和临床前证据支持。以下按靶点逐一分析其干预逻辑：PDE4B IPF中存在cAMP信号下调。PDE4B抑制可增加cAMP水平，通过PKA和EPAC两个效应器同时抑制炎症（降低巨噬细胞TNF-α、IL-6分泌）和纤维化（减少成纤维细胞增殖和胶原合成）。Nerandomilast已获FDA批准，III期FIBRONEER-IPF试验证实其将肺功能年下降率减缓超过三分之一，且因不良事件退出比例与安慰剂组相同——这是IPF领域十年来首个达到III期主要终点的新药。适应症可拓展至PPF（进展性肺纤维化），FIBRONEER-ILD试验结果同样积极。LPA1受体 LPA在IPF患者的BAL中浓度升高，通过LPA1受体促进成纤维细胞的趋化、存活和基质合成。Admilparant II期试验显示60mg BID降低ppFVC下降率62%。与Nintedanib相比不引起腹泻——安全性优势显著。主要适应症为IPF和PPF（双臂II期试验同步验证）。TNIK TNIK同时连接TGF-β、Wnt和YAP/TAZ三条促纤维化通路，这种多通路抑制机制赋予其独特的治疗潜力。IIa期试验在60mg QD剂量下观察到FVC较基线提升约98.4 mL，是目前所有在研分子中方向性改善最显著的数据（尽管样本量较小，仅71例）。AT2R（血管紧张素II 2型受体）与传统的AT1R阻断思路不同，Vicore Pharma的Buloxibutid通过激活AT2R来抑制炎症并促进肺泡上皮细胞修复。这一机制聚焦于纤维化发生前的早期修复干预，理论上可在纤维化被不可逆地建立之前阻止疾病进展。IPF仍为此靶点当前唯一的核心适应症。3.2 适应症拓展方向靶点拓展适应症证据强度差异化价值 PDE4B PPF、慢阻肺（COPD）、哮喘高（ILD数据已公布） Nerandomilast已纳入PF-ILD注册研究 LPA1 PPF、系统性硬化症相关ILD 高（PPF已入II期研究）纤维化领域广谱潜力 TNIK 肾纤维化、肝纤维化中（临床前数据）多通路抑制架构适用多种纤维化 AT2R 肺动脉高压、ARDS后肺纤维化低-中修复机制独特，对标肺损伤修复 ALK1/2/5 肝纤维化、皮肤纤维化中 TGF-β下游精准抑制减少全身毒性第四章：竞争格局深度分析4.1 全局竞争态势 IPF领域的药物研发经历了三个明显阶段。第一阶段（2014-2021）以吡非尼酮和尼达尼布为主导，这两款上市药物虽然获得批准，但疗效有限、副作用显著（尤其是胃肠道反应），患者停药率高。第二阶段（2021-2024）是多靶点II/III期密集验证期，但遭遇ATX（Ziritaxestat）、CTGF（Pamrevlumab）、Galectin-3（GB0139）和整合素（Bexotegrast）连续失败，整个领域的研发信心受到严重打击。第三阶段（2024-2026）迎来转机：PDE4B抑制剂Nerandomilast于2025年10月获得FDA批准上市，LPA1拮抗剂Admilparant以II期强劲数据进入III期，AI设计的TNIK抑制剂Rentosertib在IIa期中展现出方向性改善信号。从分子类型分布看，小分子新药占比最高（约65%），抗体/融合蛋白类约25%，核酸/细胞疗法约10%。值得关注的是，绝大多数小分子新药聚焦于GPCR（PDE4B、LPA1）和激酶（TNIK、ALK1/2/5）这两个成药性最高的靶点类别。4.2 核心管线药物详析Nerandomilast (BI1015550) — Boehringer Ingelheim 已上市（2025.10 FDA） · PDE4B优先抑制剂（>9倍选择性） Nerandomilast是全球首个获批的选择性PDE4B抑制剂，也是IPF领域十年来首个获得FDA批准的新分子实体。其III期FIBRONEER-IPF试验主要终点（52周FVC较基线变化）成功，将肺功能年下降率减缓超过三分之一。极关键的优势在于胃肠道耐受性——因不良事件退出试验的患者比例与安慰剂组相同。相比之下，非选择性PDE4抑制剂Roflumilast因严重胃肠道副作用而使用受限。特征点评： Nerandomilast的M/P（市场准入/支付）价值极高，但面临长期疗效是否优于Nintedanib的质疑，以及需积累肺功能以外（如生存期、急性加重率）的获益证据。Admilparant (BMS-986278) — Bristol Myers Squibb III期（ALOFT-IPF） · LPA1受体拮抗剂 Ⅱ期结果（Corte et al., AJRCCM 2025, 211(2):230-238）显示，Admilparant 60mg BID组ppFVC下降率较安慰剂降低62%，且未引起腹泻。这使其有别于Nintedanib和Nerandomilast均存在不同程度胃肠道副作用的特点。BMS计划通过ALOFT-IPF（NCT编号待确认）推动III期注册试验，目标2027-2028年获批。特征点评：在目前所有在研药物中，Admilparant展现出最佳的疗效-安全性平衡——如果III期成功，可能成为一线治疗选择的强有力竞争者。BMS还同时开展了PPF适应症研究，扩大市场潜力。Rentosertib (INS018_055) — Insilico Medicine IIa期完成 · TNIK抑制剂（AI设计） IIa期双盲安慰剂对照试验（71例IPF患者）中，60mg QD组12周FVC平均变化+98.4 mL vs 安慰剂-20.3 mL。安全性方面，总体耐受性良好，但最高剂量组中有4/18人因肝毒性和腹泻提前终止。IIb期试验即将启动，2025年6月Nature Medicine发表了IIa期结果（IF=58.7）。特征点评：作为全球首个完全由AI端到端发现并进入临床的药物，Rentosertib的象征意义巨大。其FVC改善幅度（+98.4 mL）在数值上优于Nintedanib和Nerandomilast的减缓数据，但样本量小、随访期短，需在更大样本的III期研究中验证。安全性信号（肝毒性/腹泻）在更高剂量下显现，提示需要在疗效和耐受性之间寻找最优剂量。GTX-11 — GAT Therapeutics I期 · TGF-β下游信号（ALK1/2/5）选择性抑制剂 GTX-11靶向TGF-β受体下游的特定信号蛋白。与历史上因安全性问题（心脏毒性、出血风险）失败的直接TGF-β受体抑制剂不同，GTX-11通过更加精细地调控TGF-β通路信号强度，试图在保持抗纤维化疗效的同时减少全身性免疫抑制和心血管毒性。这项策略代表了抗纤维化药物开发的"第三次浪潮"——从广谱靶点→单一通路→数据驱动的精准调控。特征点评：概念新颖但临床验证尚处早期，I期数据预计2026-2027年公布。Buloxibutid (C21) — Vicore Pharma II期（正在入组） · AT2R激动剂 Buloxibutid是血管紧张素II 2型受体（AT2R）的激动剂，旨在更早期地干预IPF——在纤维化形成前促进受损肺泡上皮细胞的修复。这一机制与其他所有抗纤维化药物截然不同。如果成功，不仅可延缓疾病进展，还可能逆转部分早期肺功能损伤。特征点评：修复定位极具差异化价值，但目前处于临床开发极早期阶段。4.3 国内企业管线分析中国企业在IPF靶点领域主要扮演"快速跟随后发"的角色。海思科（HisoStar）的HSK-44459是PDE4B选择性抑制剂，与Nerandomilast属同类靶点，I期数据显示良好安全性和耐受性，现已进入II期临床研究，是Nerandomilast全球最主要的follow-on项目。上海欣生物在专利布局中出现（PEAR1靶点），表明国内企业正向更早期靶点探索延伸。值得注意的是，Boehringer Ingelheim拥有PDE4B+尼达尼布联合治疗的广泛专利组合，这将对独立研发PDE4B抑制剂的国内企业构成FTO风险，需要在规避设计和差异化策略上做足功课。4.4 差异化策略方向矩阵策略方向具体路径可行性差异化程度推荐优先级机制差异化别构调控（如LPA1偏向性拮抗）、降解策略（PROTAC靶向整合素或ATX）、双靶点药物（PDE4B+其他纤维化通路）中高 ⭐⭐⭐ 适应症差异化 PPF独立注册、ILD合并症（如IPF合并肺气肿/肺动脉高压）、早期IPF人群（肺功能相对保留）高高 ⭐⭐⭐ 分子设计差异化吸入剂型（提高局部暴露降低全身毒性）、骨架规避设计（突破PDE4B/LPA1核心专利）、PROTAC降解剂（ATX/整合素）中高 ⭐⭐ 临床策略差异化生物标志物驱动（KL-6/SP-D/CCL18患者分层）、适应性设计与平台试验、组合疗法（新药+乙哌尼酮/尼达尼布）高中 ⭐⭐⭐ 差异化策略核心建议：通过对IPF靶点失败案例的分析（特别是整合素和ATX），可以得出最重要的启示——IPF的靶向策略需要在"疗效-安全性窗口"中寻找精确平衡，而非单纯追求更强的靶点抑制。未来的差异化方向应优先考虑以下三条路径：(1)联合疗法——同时干预纤维化生成和肺泡修复两条独立通路；(2)精准患者分层——利用生物标志物（MUC5B多态性、KL-6水平、端粒长度）提高临床试验效率；(3)吸入/局部给药——通过组织分布优化实现更高的肺部暴露同时降低全身毒性。第五章：专利态势分析5.1 全局专利分布 IPF领域的专利布局呈现明显的"已获批药物专利围墙+新型靶点专利零散分布"的特征。Nintedanib的核心化合物专利（EP 1272173等）已于2020年左右到期，为多家仿制药企业提供了进入机会。Pirfenidone专利也已到期。这意味着IPF的基础治疗药物专利壁垒已基本消除，为联合治疗策略和相关组合专利打开了空间。在新靶点方面，PDE4B抑制剂的专利最为密集。Boehringer Ingelheim围绕Nerandomilast构建了一个庞大的专利族，覆盖化合物本身、制备工艺、晶型/盐型、剂型以及联合治疗。其PDE4B+尼达尼布组合专利覆盖AU/EP/BR/CA/IL/NZ/TW/CN等多个司法管辖区（2019-2025年申请），是该领域最大的专利族，构成显著的FTO进入壁垒。5.2 核心靶点专利拆解靶点主要申请人专利族规模到期窗口 FTO风险 PDE4B Boehringer Ingelheim 最大（>10个辖区） 2035-2040高（Nerandomilast核心骨架和组合专利） LPA1 Idorsia > BMS Idorsia覆盖9个辖区；BMS有独立专利族 2026 (US已授权) ~2040中高（Idorsia US专利已授权构成壁垒） TNIK Insilico Medicine 较少（布局进行中） 2040+低（蓝海，FTO相对宽松）整合素αvβ6/αvβ1 Pliant Therapeutics 中等 ~2035低（项目终止后专利价值下降） ATX/ENPP2 Galapagos 中等 ~2030低（项目终止） GSK-3β Actuate Therapeutics 较少（CA/MX 2019） ~2039低5.3 专利拥挤度评分与FTO建议综合专利拥挤度：6/10。其中PDE4B领域达8/10（高度拥挤，需规避Boehringer的核心骨架），LPA1领域7/10，TNIK领域3/10（蓝海），ATX领域3/10（蓝海但靶点临床验证已失败）。新进入者FTO策略建议： (1)TNIK领域是当前最值得关注的蓝海专利空间——Insilico的专利族尚在建立初期，且TNIK抑制剂化学类型有望开辟独立的骨架空间；(2)PDE4B领域可考虑骨架迁越策略（避开噻吩并嘧啶核心结构），但Boehringer的组合专利约束力强，独立开发PDE4B抑制剂后与尼达尼布联用的可能性受限；(3)LPA1受体的专利空间较拥挤，但Idorsia的US已授权专利主要覆盖特定化学类型，骨架迁越仍有操作余地。第六章：同源靶点与选择性分析6.1 PDE家族：选择性为核心的赛道 PDE4家族有A/B/C/D四种亚型，其中PDE4D的抑制与胃肠道毒性（恶心、呕吐、腹泻）直接相关，PDE4B免疫细胞高表达是理想的选择性靶点。Nerandomilast实现了>9倍的PDE4B选择性，海思科HSK-44459也采用了类似策略。此外PDE3和PDE5也有参与肺血管重构的证据，但尚未成为IPF治疗的主流方向。亚型组织表达功能抑制毒性选择性需求 PDE4B 肺、免疫细胞、心脏免疫调节、成纤维细胞活化相对低（目标靶点） PDE4D 脑、平滑肌认知、平滑肌收缩恶心/呕吐/腹泻必须避开 PDE4A 广泛表达尚不完全明确未知推荐避开 PDE4C 睾丸为主生殖功能低可接受低选择性6.2 LPA受体家族：LPA1选择性是核心 LPA通过LPA1-6六个受体介导信号。LPA1在成纤维细胞上高表达，是促纤维化信号的主效受体；LPA2参与上皮修复；LPA3与生殖功能相关；LPA4/5/6功能相对不明确。Admilparant是LPA1选择性拮抗剂，体外数据显示对LPA2-6有良好选择性（>100倍）。LPA2的抑制可能干扰正常的组织修复过程，而LPA3的抑制可能带来生殖毒性，因此LPA1的高选择性是实现疗效和安全性的前提条件。6.3 整合素家族：亚型交错的特异性挑战整合素αv亚家族包括αvβ1、αvβ3、αvβ5、αvβ6、αvβ8等多个成员，它们在体内的表达模式、TGF-β激活能力和正常生理功能各不相同。αvβ6在损伤上皮细胞中特异性高表达，αvβ1在成纤维细胞上高表达，而αvβ3涉及血管生成、αvβ8在神经系统中起关键作用。选择性的"度"是整合素靶向的核心难题：Bexotegrast选择αvβ6+αvβ1双靶点，但αvβ3和αvβ8保留活性是否已足够？或是双靶点抑制本身已过度？这一问题的答案至今尚无定论，也是新一代整合素抑制剂设计时必须回答的核心命题。第七章：安全性评估7.1 PDE4B抑制剂 — On-target安全性 On-target毒性风险等级：🟢低。PDE4B的生理功能主要局限于免疫调节和cAMP稳态维持，其抑制引起的风险相对可控。Nerandomilast III期数据显示总体安全且耐受性可接受。最高在剂量下观察到腹泻、头痛、恶心等不良反应，但严重程度显著低于非选择性PDE4抑制剂。同时也需注意理论上的心血管风险（cAMP升高可能影响心率）和感染风险（免疫调节作用）。 Off-target毒性风险等级：🟡中。核心风险来自对PDE4D的抑制。选择性不足将导致PDE4D介导的呕吐反射激活，这是历史上所有非选择性PDE4抑制剂（Roflumilast、Apremilast）使用受限的主要原因。Nerandomilast通过9倍以上的选择性拉开与PDE4D的治疗窗口，海思科的HSK-44459也需要类似的临床验证。7.2 LPA1拮抗剂 — On-target安全性 On-target毒性风险等级：🟡中。LPA1基因敲除小鼠表型相对轻微，但在人类中，LPA1的完全阻断对伤口愈合、组织修复等昼夜节律过程的长期影响尚不明确。Admilparant II期试验中未发现严重安全性信号，且以"未引起腹泻"为突出优势。 Off-target毒性风险等级：🟢低。LPA受体亚型的选择性设计是核心。若对LPA2-6交叉抑制过高，可能带来未知的生殖毒性或上皮修复障碍。Admilparant在II期数据中展示了良好的选择性，但III期扩大的安全性数据库将提供更完整的答案。7.3 TNIK抑制剂 — 潜在风险需密切监控 On-target毒性风险等级：🟡中。TNIK在Wnt通路中的核心地位引发了对肠道稳态维护的关切——Wnt通路是肠道干细胞更新的关键，TNIK抑制可能导致肠道上皮再生障碍。在Rentosertib的IIa期试验中，最高剂量组确实出现了4/18人的腹泻和肝毒性退出，这一信号需要在更大样本的试验中进一步明确。 Off-target毒性风险等级：🟡中。TNIK属于STE20家族激酶，与MST1/4、STK3等在激酶结构域有较高同源性。激酶选择性筛选是Rentosertib下一步开发中必不可少的环节。7.4 安全性综合与跨靶点比较靶点 On-target风险 Off-target风险关键安全性关注安全窗口评估 PDE4B低中 PDE4D介导的呕吐、腹泻宽（Nerandomilast已验证） LPA1中低伤口愈合延迟、生殖毒性（off-target至LPA3）宽（II期已验证） TNIK中中肠道稳态、肝毒性中等（待III期验证） αvβ6/αvβ1高低 TGF-β过度抑制→AE/死亡率升高极窄（临床失败确认） ATX/ENPP2低低系统冗余性（无效而非毒性）宽但无效第八章：前沿动态与机会8.1 2024-2026年度里程碑事件 2024年9月：Boehringer Ingelheim宣布Nerandomilast在FIBRONEER-IPF III期试验中达到主要终点，成为IPF领域十年来首个达到III期终点的新分子。2025年3月：Pliant Therapeutics宣布Bexotegrast（αvβ6/αvβ1双抑制剂）II/III期BEACON-IPF试验因安全性信号终止。2025年6月：Insilico Medicine在Nature Medicine发表Rentosertib IIa期阳性结果。2025年10月：Nerandomilast获FDA批准上市（商品名待确认）。2025年底：BMS启动Admilparant III期ALOFT-IPF试验。2026年2月：Ark Biosciences宣布AK3280（广谱抗纤维化剂）获得FDA批准启动美国II期试验。2026年6月：SAGE期刊发表了最新的肺纤维化新兴靶点综述（PubMed: 03000605261455144），系统梳理了TREM2、CD36、HDAC3等新颖靶点。8.2 新兴技术方向 AI驱动的靶点发现与分子设计成为IPF领域最受关注的技术趋势。Insilico Medicine的Rentosertib是AI端到端药物发现的首个临床验证案例。越来越多的公司开始利用AI技术在IPF领域进行靶点发现（如分子动力学模拟分析整合素活化机理、转录组学筛选新通路靶点）和分子优化（如提升PDE4B选择性、优化TNIK抑制剂的肠道安全性）。吸入给药系统是另一个关键的差异化方向。GSK3008348（吸入型αvβ6抑制剂）虽然在临床开发上落后于Bexotegrast，但吸入给药可大幅提高肺部局部药物浓度同时降低全身暴露——对于安全性窗口窄的靶点（如整合素、TGF-β受体）尤为重要。GSK3008348的I期药理学研究（Nature Communications 2020, 11:4659）显示，吸入给药可在人IPF肺组织中实现靶点参与并降低TGF-β下游信号至正常水平。 PROTAC降解策略在IPF领域尚在萌芽阶段。理论上，靶向降解ATX、整合素、或HDAC3等蛋白而非单纯抑制其活性，可能提供更持久的靶点沉默效果，并规避传统抑制剂的耐药和回复问题。但目前尚未有IPF领域的PROTAC项目进入临床开发阶段。8.3 经历失败后的靶点反思 IPF靶点开发是"修复→失败→再理解→再出发"的螺旋上升过程。Ziritaxestat（ATX）的III期失败揭示了系统冗余性：单一酶阻断不足——驱动了从"阻断LPA合成"到"阻断LPA受体"的策略转变。Bexotegrast（整合素）的II/III期终止揭示了TGF-β调控的窄窗口——推动了GTX-11等更精细的TGF-β下游调控策略。Pamrevlumab（CTGF）的III期未达到终点提示了单抗在组织穿透和靶点结合效率上的局限性，为吸入型CTGF靶向策略打开了空间。Galectin-3抑制剂GB0139的失败则提醒我们需要关注吸入制剂的肺部驻留和局部生物利用度问题。第九章：高引文献推荐 # 标题期刊·年份核心贡献推荐理由 1 Trial of a Preferential Phosphodiesterase 4B Inhibitor for Idiopathic Pulmonary Fibrosis N Engl J Med · 2022 Nerandomilast II期临床数据首次公布，奠定PDE4B在IPF中的临床验证 IPF靶点研究的里程碑式临床论文，读此文理解PDE4B靶点的临床转化全过程 2 Efficacy and Safety of Admilparant, an LPA1 Antagonist, in Pulmonary Fibrosis Am J Respir Crit Care Med · 2025 Admilparant II期双臂试验数据，证明LPA1拮抗剂在IPF和PPF中的疗效 LPA1靶点当前最关键临床数据，展示ppFVC下降率降低62%的实质获益 3 Phosphodiesterase 4B inhibition: a potential novel strategy for treating pulmonary fibrosis Eur Respir Rev · 2023 系统阐述PDE4B在肺纤维化中的病理作用及治疗潜力 PDE4B靶点的综述必读，涵盖cAMP/PKA/EPAC通路全貌 4 Global incidence and prevalence of idiopathic pulmonary fibrosis Respir Res · 2021 IPF全球流行病学系统综述（Maher TM等） IPF靶点立项时的市场规模基准文献 5 Targeting fibrosis: mechanisms and clinical trials Signal Transduct Target Ther · 2022 纤维化机制与临床试验全景综述全面理解纤维化疾病共性的必读综述（Nature系列） 6 Pulmonary fibrosis: emerging targets and novel therapeutics J Int Med Res · 2026 2026年最新IPF新兴靶点综述（TREM2/CD36/HDAC3等）最近发表的IPF靶点全景更新，临床前靶点集大成 7 Translational pharmacology of an inhaled small molecule αvβ6 integrin inhibitor for IPF Nat Commun · 2020 GSK3008348吸入型整合素抑制剂的I期转化药理学吸入给药策略在IPF中的经典案例学习 8 TREM2 promotes lung fibrosis via controlling alveolar macrophage function Nat Commun · 2025 揭示TREM2在肺泡巨噬细胞介导肺纤维化中的核心作用 2025年最值得关注的IPF新靶点机制论文文献主题分布：临床研究：3篇 | 机制与生物学：2篇 | 靶点综述：2篇 | 流行病学：1篇。阅读优先级建议：Top 3必读文献（#1、#2、#3）覆盖了IPF领域两个已验证靶点（PDE4B、LPA1）的核心临床证据和生物学基础；推荐阅读（#4-#6）可用于竞争格局和前沿动态的全景理解；特定方向参考（#7、#8）适用于吸入制剂和新靶点发现的专项研究。第十章：综合评估与策略建议10.1 IPF靶点价值加权评分评分维度权重评分（10分制）加权得分评语生物学验证度 25% 8 2.00 TGF-β/Wnt/cAMP等多条通路验证充分，但纤维化冗余机制尚未完全阐明成药性 25% 7 1.75 PDE4B已获批上市验证，LPA1 TNIK结构明确，但靶点间成药性差异大市场潜力 20% 8 1.60 IPF全球170万人，高未满足需求，预测2030年全球市场超70亿美元竞争格局 15% 5 0.75 PDE4B拥挤度高、LPA1中高、TNIK为蓝海，总体中等偏拥挤安全性 15% 6 0.90 已有PDE4B和LPA1的临床安全性支持，但整合素和TGF-β方向的安全性窗口窄总分100% 7.0/10有条件推荐（靶点选择决定成败）10.2 SWOT分析S（优势）W（劣势） IPF疾病负担大、未满足需求高 Nerandomilast获批验证PDE4B靶点成药性 AI加速新靶点发现（TNIK的成功案例）结构生物学基础良好（PDE4B/LPA1共晶）生物标志物研究相对成熟（KL-6/SP-D/MUC5B） IPF发病机制复杂且存在通路冗余动物模型（博来霉素）转化效力有限临床试验终点（FVC）替代性争议多靶点连续失败打击整体信心新靶点从发现到临床验证周期长O（机会）T（威胁） Nerandomilast的上市有望扩大IPF治疗市场精准医学（MUC5B端粒长度等）驱动患者选择 AI加速从靶点发现至临床的全周期吸入局部给药提升治疗指数联合疗法（PDE4B+修复剂等）开辟新赛道中国患者基数大（28万+），国产替代需求已上市药物（Nintedanib/Nerandomilast）构建市场壁垒 PDE4B核心专利（Boehringer）构成FTO障碍高风险靶点可能面临重复失败（如整合素类）临床试验入组困难（IPF罕见病属性） FVC终点的FDA认可度可能被OS终点挑战10.3 策略建议靶点选择优先顺序第一梯队（推荐进入）： PDE4B选择性抑制剂（骨架差异化）和LPA1拮抗剂。这两个靶点已有临床积极数据支持（Nerandomilast获批，Admilparant II期阳性），小分子起点明确，结构生物学基础扎实。PDE4B领域需注意规避Boehringer的噻吩并嘧啶核心骨架专利，LPA1则需注意Idorsia和BMS的专利布局。第二梯队（有条件推荐）： TNIK抑制剂和AT2R激动剂。TNIK是当前最有潜力的蓝海靶点（专利宽松、多通路机制优势），但安全性窗口（肠道/肝脏）需III期验证。AT2R激动剂机制独特，适应症IPF定位明确，但处于极早期临床阶段。第三梯队（谨慎关注）： TREM2（2025年Nature Communications的机制突破）、HDAC3（RGFP966临床前数据）、GSK-3β。这些靶点临床前证据扎实但临床转化风险高，建议以学术合作形式跟踪研究。差异化策略核心建议在IPF领域，单纯"me-too"或"me-better"策略的空间有限，尤其PDE4B已被Nerandomilast占据先发优势。实现差异化破局应优先考虑以下三个方向：联合疗法策略： IPF的单靶点治疗已逐渐逼近天花板（Nerandomilast也只能减缓而非阻止疾病进展）。组合疗法——如"抗炎（PDE4B）+抗纤维化（尼达尼布）"或"抗纤维化（LPA1拮抗剂）+修复（AT2R激动剂）"——是突破疗效瓶颈的最有潜力的路径。Boehringer已经提前布局了PDE4B+尼达尼布组合专利，但其他的组合空间（如LPA1+AT2R）仍属蓝海。精准患者分层： IPF患者异质性极高，MUC5B启动子多态性、端粒长度、KL-6血清水平等均影响疾病进展速度和药物应答。利用生物标志物进行患者分层可显著提高临床试验成功率，同时也可能创造差异化的伴随诊断产品机会。吸入剂型差异化：对于安全性窗口较窄的靶点（如整合素抑制剂、TGF-β受体抑制剂），吸入给药是目前最有前景的改良策略。GSK3008348作为吸入型αvβ6抑制剂的I期药理学研究为该方向提供了技术验证。里程碑建议对于新进入IPF靶点研发的团队，建议按以下里程碑推进：0-6个月：完成靶点结构信息确认（共晶/同源模建）+ 初步HTS筛选（确认小分子起点）；6-12个月：完成选择性/安全性初步评估 + 博来霉素小鼠模型概念验证（poC）；12-18个月：核心专利布局（骨架/用途/组合）+ IND-enabling研究启动；18-24个月：申报IND / 启动I期临床。整体IPF靶点研发从立项到IND约需2年，至PoC约需4-5年，需确保充足的资备和清晰的阶段性决策标准。报告生成日期：2026-06-22 | 数据来源：Nature/Nature Medicine/AJRCCM/NEJM/ClinicalTrials.gov/PatSnap/PubMed

2026-06-10

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肺纤维化小鼠模型技术解析：百环生物助力特发性肺纤维化研究与抗纤维化药物开发

一、肺纤维化小鼠模型：间质性肺病研究的核心临床前平台特发性肺纤维化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF）是最常见且预后最差的间质性肺病，全球患病率持续上升，患者中位生存期仅2-3年，5年死亡率高于多数恶性肿瘤。IPF的核心病理特征为肺泡上皮反复损伤、成纤维细胞异常活化、肌成纤维细胞大量增殖及细胞外基质过度沉积，最终导致肺结构破坏、呼吸功能衰竭。目前临床可用的抗纤维化药物仅有吡非尼酮（Pirfenidone）和尼达尼布（Nintedanib），虽能延缓肺功能下降，但无法逆转已形成的纤维化，且存在胃肠道不耐受、光敏反应等副作用。在这一背景下，肺纤维化小鼠模型凭借其呼吸系统与人类的高度相似性、造模方法成熟、病理进程可控以及评价技术完善等优势，成为IPF机制研究、抗纤维化药物筛选及治疗策略评估不可或缺的黄金标准临床前工具。通过化学诱导、辐射暴露、基因工程或 silica/石棉暴露等手段，研究者可在数周内成功复制出从早期肺泡炎到晚期蜂窝肺的完整病理谱系，为肺纤维化小鼠模型的广泛应用奠定了坚实基础。二、为什么选择小鼠构建肺纤维化模型？1. 肺组织结构与纤维化机制的高度保守性小鼠肺在解剖结构（支气管树分级、肺泡囊结构）、细胞组成（Ⅰ型/Ⅱ型肺泡上皮细胞、成纤维细胞、肺泡巨噬细胞）、细胞外基质成分及纤维化核心信号通路（TGF-β/Smad、Wnt/β-catenin、YAP/TAZ、PDGF）方面与人类高度同源。在肺纤维化小鼠模型中，肺泡上皮损伤、成纤维细胞灶形成、肌成纤维细胞活化、胶原纤维沉积及肺顺应性下降等病理改变，与临床IPF患者的组织学特征（UIP模式：时相不均一、成纤维细胞灶、蜂窝肺）高度一致。2. 基因编辑技术精准可控小鼠拥有最成熟的基因编辑技术体系。通过构建特定基因修饰模型（如SFTPC突变、TERT突变、TGF-α过表达、Col1a2-GFP报告基因等），可在肺纤维化小鼠模型中精准模拟遗传性肺纤维化、追踪胶原合成细胞来源、验证特定信号通路的因果作用。3. 肺功能评价技术成熟现代肺纤维化小鼠模型评价已整合肺功能仪检测、Micro-CT成像、组织病理学评分及分子生物学分析，能够系统评估肺顺应性、气道阻力、肺容积、弥散功能及气体交换效率，与人类IPF的肺功能评估高度对应。4. 成本与伦理优势相比大动物（兔、羊、猪）模型，小鼠饲养成本低、繁殖快、样本量充足。在肺纤维化小鼠模型中，单批次实验可完成多组药物或干预措施的平行比较，兼顾科学严谨性与研发经济性。三、肺纤维化小鼠模型的核心构建技术1. 博来霉素诱导模型博来霉素诱导是肺纤维化小鼠模型中最经典、应用最广泛的方法：造模原理：博来霉素（Bleomycin）是一种抗肿瘤抗生素，通过气管内滴注（1.5-3.5 U/kg，溶于50-100 μL生理盐水）或雾化吸入，直接损伤肺泡上皮细胞（特别是Ⅱ型肺泡上皮细胞），诱导氧化应激、DNA断裂及炎症级联反应。炎症期（0-7天）以中性粒细胞和巨噬细胞浸润为主，增殖期（7-14天）出现成纤维细胞活化，纤维化期（14-28天）形成明显胶原沉积和肺结构重塑；模型特点：造模方法简便、成本低廉、重复性较好，病理进程时序清晰，对抗纤维化药物（吡非尼酮、尼达尼布）反应良好。该模型是评估抗肺纤维化药物疗效的金标准肺纤维化小鼠模型；改良方案：多次低剂量博来霉素给药（每周1次，连续4周）可诱导更持久的纤维化，模拟慢性进展过程；基因修饰背景（如TGF-β过表达）可增强纤维化严重程度。2. 二氧化硅/石棉诱导模型二氧化硅/石棉模型是肺纤维化小鼠模型中模拟职业性尘肺的重要类型：造模方法：通过气管内滴注二氧化硅颗粒（2-5 mg/只，粒径1-5 μm）或石棉纤维，诱导持续性肺泡炎和肉芽肿形成，4-8周进展为弥漫性肺纤维化；模型特点：病理进程缓慢但持久，伴明显巨噬细胞活化、肉芽肿形成及进行性肺功能下降，更接近人类尘肺和慢性 hypersensitivity pneumonitis 的病理特征。3. 辐射诱导模型辐射模型是肺纤维化小鼠模型中模拟放射性肺损伤的特殊类型：造模方法：胸部局部照射（12-20 Gy，单次或分次），诱导急性放射性肺炎（1-3个月）后继发慢性肺纤维化（3-6个月）；模型特点：病理进程与人类放射性肺纤维化高度一致，适用于研究肿瘤放疗后的肺损伤机制及防护策略。4. 基因工程自发模型基因工程模型是研究遗传性肺纤维化机制最精准的肺纤维化小鼠模型：TGF-α过表达模型：在肺上皮细胞特异性过表达TGF-α，诱导慢性肺泡上皮损伤、成纤维细胞活化及进行性肺纤维化，模拟慢性炎症性肺纤维化；SFTPC突变模型：携带SFTPC I73T或L188Q突变，模拟遗传性肺表面活性物质代谢障碍相关的家族性肺纤维化；TERT/TERC突变模型：端粒酶基因突变导致端粒缩短，诱导肺泡上皮细胞衰老及肺纤维化，模拟短端粒综合征相关IPF；Col1a2-GFP报告基因模型：实时追踪胶原合成细胞来源和动态变化。5. 复合与加速模型博来霉素+衰老模型：在老年小鼠（18-24月龄）上进行博来霉素诱导，加速纤维化进程，模拟衰老相关的肺纤维化易感性；博来霉素+基因修饰模型：在TGF-β信号增强或抗氧化缺陷（如Nrf2-/-）背景下诱导，加重纤维化表型；流感病毒感染后模型：病毒感染诱导急性肺损伤后继发肺纤维化，模拟病毒性肺炎后的肺纤维化。四、肺纤维化小鼠模型的评价指标体系1. 肺功能检测肺功能仪（FlexiVent）：在麻醉、气管插管、机械通气条件下，检测：肺顺应性（Compliance, C）：反映肺组织弹性，纤维化时显著降低；气道阻力（Resistance, R）：反映气道通畅程度；用力肺活量（FVC）及第0.1秒用力呼气容积（FEV0.1）；压力-容积（P-V）曲线：评估肺扩张能力；血气分析：动脉血氧分压（PaO₂）、二氧化碳分压（PaCO₂）、氧合指数（PaO₂/FiO₂），评估气体交换功能。2. 影像学评估Micro-CT：活体三维成像，定量肺容积、肺密度、纤维化区域体积及分布，无创动态监测疾病进展；X线/DR：观察肺纹理增粗、网格状阴影及蜂窝样改变；高分辨率CT（HRCT）模拟：离体肺组织HRCT样成像，评估纤维化程度。3. 组织病理学与纤维化评分HE染色：观察肺泡结构破坏、炎症细胞浸润、成纤维细胞灶及蜂窝样改变；Masson三色染色：胶原纤维呈蓝色，定量纤维化面积占比；天狼星红染色：偏振光下区分Ⅰ型胶原（橙红色，成熟）与Ⅲ型胶原（绿色，新生），评估胶原成熟度与重塑；免疫组化/免疫荧光：α-SMA：肌成纤维细胞标志；FSP-1/S100A4：成纤维细胞标志；E-cadherin/Vimentin：评估上皮-间质转化（EMT）；TGF-β1、p-Smad2/3：TGF-β信号通路激活；Surfactant Protein C（SPC）：Ⅱ型肺泡上皮细胞标志；Aquaporin-5（AQP5）：Ⅰ型肺泡上皮细胞标志；Ashcroft评分：标准化半定量评分系统（0-8分），评估肺纤维化严重程度；改良Ashcroft评分/Hrubec评分：更精细的纤维化分级。4. 细胞外基质与胶原代谢羟脯氨酸（HYP）含量：胶原特征氨基酸，生化法定量肺组织总胶原含量，是评估肺纤维化小鼠模型胶原沉积的经典指标；Sircol可溶性胶原定量试剂盒：区分酸溶性胶原和肽溶性胶原；ELISA：检测肺组织或支气管肺泡灌洗液（BALF）中Col1a1、Col3a1、Fibronectin、Laminin含量；基质金属蛋白酶（MMPs）与组织抑制剂（TIMPs）：MMP-2、MMP-9、MMP-13、TIMP-1、TIMP-2表达及活性检测。5. 炎症与免疫调控支气管肺泡灌洗液（BALF）分析：细胞分类计数：总细胞数、巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞比例；炎症因子：IL-1β、IL-6、TNF-α、TGF-β1、MCP-1、CCL18 ELISA；蛋白浓度：反映肺泡-毛细血管屏障通透性；肺组织炎症因子：qPCR或Western blot检测IL-1β、IL-6、TNF-α、TGF-β1、IL-10、IL-13；巨噬细胞极化：CD86（M1型）、CD206/Arg-1（M2型）免疫荧光/流式；炎症小体：NLRP3、ASC、Caspase-1、GSDMD、IL-1β/IL-18 Western blot。6. 氧化应激与细胞死亡ROS水平：DHE荧光探针检测肺组织活性氧；抗氧化酶：SOD、CAT、GSH-Px、HO-1、Nrf2；氧化损伤标志物：MDA、4-HNE、8-OHdG；细胞凋亡：TUNEL、Cleaved Caspase-3、Bax/Bcl-2；细胞焦亡：GSDMD-N、Caspase-1、p-IL-1β；细胞铁死亡：GPX4、ACSL4、FTH1、SLC7A11、脂质过氧化；细胞衰老：p16、p21、SA-β-gal、γ-H2AX。7. 分子机制与多组学分析通过转录组测序、单细胞测序、蛋白质组学、代谢组学及空间转录组学，在肺纤维化小鼠模型中解析：TGF-β/Smad/非Smad信号通路（ERK、JNK、p38、PI3K/Akt）；Wnt/β-catenin与Hedgehog通路；YAP/TAZ机械转导信号；PDGF/FGF/VEGF生长因子网络；表观遗传调控（DNA甲基化、组蛋白修饰、HDAC、miRNA-21、miRNA-29）；代谢重编程（糖酵解、谷氨酰胺代谢、脂肪酸氧化）；衰老相关分泌表型（SASP）与细胞衰老；肠道菌群-肺轴（Gut-Lung Axis）交互作用。五、肺纤维化小鼠模型的主要应用领域1. 抗肺纤维化药物研发在肺纤维化小鼠模型中，可系统评估以下候选药物的抗纤维化效力：TGF-β通路抑制剂：Galunisertib（LY2157299，TGF-βRI激酶抑制剂）、Fresolimumab（抗TGF-β抗体）、Pirfenidone（多靶点，已上市）；酪氨酸激酶抑制剂：Nintedanib（VEGFR/PDGFR/FGFR抑制剂，已上市）；整合素抑制剂：PLN-74809（αvβ1/αvβ6双重抑制剂）、BG00011（抗αvβ6抗体）；LOX/LOXL2抑制剂：Simtuzumab（抗LOXL2抗体）、PXS-5382A；CTGF抑制剂：Pamrevlumab（抗CTGF抗体）；自噬调节剂：HCQ、雷帕霉素；衰老细胞清除剂（Senolytics）：达沙替尼+槲皮素（D+Q）、Navitoclax；干细胞与外泌体：间充质干细胞、外泌体。通过量化Ashcroft评分降低、羟脯氨酸减少、肺功能改善及生存期延长，在早期研发阶段即完成药效学评价。2. 中药复方与天然产物现代化扶正化瘀方、补肺汤、百合固金汤、麦门冬汤及单味药材（如丹参、三七、黄芪、当归、川芎、雷公藤甲素、姜黄素、白藜芦醇）等，可通过肺纤维化小鼠模型现代化验证其抑制TGF-β信号、减少胶原沉积、抗氧化应激及调节免疫的生物学效应。3. 功能性食品与营养干预N-乙酰半胱氨酸（NAC）、维生素E、维生素D、Omega-3脂肪酸、姜黄素、白藜芦醇及特定益生菌（如Lactobacillus rhamnosus GG）等，可在肺纤维化小鼠模型中评估其抗氧化、抗炎及抗纤维化的辅助作用。4. 基因治疗与细胞治疗AAV介导的miRNA-21 sponge、CRISPR基因编辑、间充质干细胞（MSC）及MSC来源外泌体，可在肺纤维化小鼠模型中评估其靶向调控纤维化信号、促进肺泡上皮修复的效果。5. 环境污染物与职业防护二氧化硅、石棉、PM2.5、臭氧及金属粉尘等环境/职业暴露因素，可在肺纤维化小鼠模型中评估其致肺纤维化风险及防护策略。六、百环生物：肺纤维化小鼠模型的专业服务平台在肺纤维化临床前研究领域，百环生物建立了完善的技术服务体系，为制药企业、科研院所、生物技术公司及医疗机构提供从模型构建到数据交付的一站式肺纤维化小鼠模型解决方案。标准化肺纤维化模型平台百环生物已成功建立多种成熟的肺纤维化小鼠模型，包括：博来霉素气管滴注模型（经典IPF模型，14-28天纤维化高峰）博来霉素雾化吸入模型（更均匀分布，减少操作变异）多次低剂量博来霉素慢性模型（4周，模拟慢性进展）二氧化硅气管滴注尘肺模型（4-8周，肉芽肿+纤维化）石棉诱导肺纤维化模型胸部辐射诱导肺纤维化模型（12-20 Gy，3-6个月）TGF-α过表达转基因模型（自发进行性纤维化）博来霉素+衰老加速模型（老年小鼠，加重纤维化）所有模型均经过严格的病理表型验证与阳性药物对照测试（吡非尼酮、尼达尼布），确保肺纤维化程度、炎症活动度及肺功能损伤指标的稳定性与可重复性。多维度评价技术体系百环生物配备先进的呼吸功能与病理检测平台，可在肺纤维化小鼠模型中完成：FlexiVent肺功能仪检测肺顺应性、气道阻力、FVC、FEV0.1及P-V曲线；动脉血气分析（PaO₂、PaCO₂、氧合指数）；Micro-CT活体三维成像与肺密度定量；肺组织HE、Masson、天狼星红染色及Ashcroft标准化评分；α-SMA、Col1a1、Col3a1、TGF-β1、p-Smad2/3免疫组化/免疫荧光；羟脯氨酸（HYP）含量及Sircol胶原定量；BALF细胞分类计数与炎症因子（IL-1β、IL-6、TNF-α、TGF-β1、CCL18）ELISA；巨噬细胞M1/M2极化流式细胞术分析；NLRP3、NF-κB、Nrf2/HO-1 Western blot；ROS、MDA、SOD、GPX4氧化应激与铁死亡指标；细胞衰老（p16、p21、SA-β-gal）检测；转录组学/单细胞测序/空间转录组学/蛋白质组学/代谢组学机制研究支持。药物筛选与机制研究服务百环生物支持基于肺纤维化小鼠模型的抗纤维化药物、基因治疗、细胞治疗、干细胞外泌体、中药复方、天然产物及功能性食品的系统评价、量效关系分析、预防性/治疗性/逆转性给药方案优化及作用机制探索。专业团队协助客户设计合理的造模参数、给药时机及评价终点，并提供符合NMPA/FDA申报要求的完整数据包。严格的质量与合规管理百环生物遵循实验动物伦理规范与数据完整性管理原则，所有肺纤维化小鼠模型实验均设置正常对照、模型对照及阳性药对照，博来霉素剂量经精确计算，气管滴注操作标准化（深度、体积、速度），肺功能检测由经过专业培训的人员执行，原始数据、影像记录、肺功能数据及统计分析报告完整归档，确保研究结果的科学可信度与可追溯性。全流程项目支持从项目咨询、模型选择、实验方案设计、肺纤维化小鼠模型构建、肺功能动态监测、病理评价到最终报告撰写，百环生物提供全流程技术支持与项目管理服务，助力客户高效推进抗肺纤维化药物研发、IPF机制研究及肺修复策略开发。七、结语肺纤维化小鼠模型以其肺组织结构的保守性、造模方法的成熟性、病理进程的可控性及评价体系的完善性，正在成为间质性肺病研究与抗肺纤维化药物开发领域不可或缺的技术工具。无论是解析TGF-β驱动的成纤维细胞活化机制，还是加速新型整合素抑制剂从实验室到临床的转化，选择一家技术扎实、体系完善的实验服务平台都是确保研究质量与研发效率的关键。百环生物深耕肺纤维化临床前研究领域，以标准化的肺纤维化小鼠模型构建平台、多维度的评价技术体系与严谨的质量管理，为每一位合作伙伴提供高质量的临床前研究服务，共同推动特发性肺纤维化等间质性肺病的精准防治与创新疗法开发。返回搜狐，查看更多

2026-06-10

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小鼠纤维化模型技术解析：百环生物助力器官纤维化研究与抗纤维化药物开发

一、小鼠纤维化模型：器官纤维化研究的核心临床前平台器官纤维化是多种慢性疾病进展至功能衰竭的共同病理结局，可累及肺、肝、肾、心脏、皮肤等多个器官。据统计，纤维化疾病导致的死亡占全球总死亡人数的45%以上，但至今仍缺乏能够有效逆转纤维化进程的特异性治疗药物。特发性肺纤维化（IPF）患者中位生存期仅2-3年，肝纤维化进展为肝硬化后治疗手段极为有限，肾纤维化是终末期肾病的主要病因。开发新型抗纤维化药物、阻断纤维化进展甚至逆转已形成的纤维化，已成为全球医药研发的重点攻关方向。在这一背景下，小鼠纤维化模型凭借其器官结构与人类的高度相似性、基因编辑技术的成熟性、造模方法多样以及评价技术完善等优势，成为纤维化机制研究、药物筛选及治疗策略评估不可或缺的黄金标准临床前工具。通过化学诱导、手术干预、基因编辑或物理损伤等手段，研究者可在小鼠中成功复制出从早期细胞外基质沉积到晚期器官功能衰竭的完整病理谱系，为小鼠纤维化模型的广泛应用奠定了坚实基础。二、为什么选择小鼠构建纤维化模型？1. 纤维化机制的高度保守性小鼠在器官结构、细胞组成（成纤维细胞、肌成纤维细胞、巨噬细胞、上皮细胞）、细胞外基质成分（Ⅰ型、Ⅲ型胶原、纤连蛋白、层粘连蛋白）及纤维化核心信号通路（TGF-β/Smad、Wnt/β-catenin、Hedgehog、YAP/TAZ）方面与人类高度同源。在小鼠纤维化模型中，组织损伤→炎症反应→成纤维细胞活化→肌成纤维细胞转化→细胞外基质过度沉积→器官结构破坏→功能衰竭的病理进程，与临床纤维化患者的组织学改变高度一致。2. 基因背景精准可控近交系小鼠遗传背景均一，便于实验标准化。通过基因编辑技术可构建特定纤维化相关基因修饰模型（如Col1a1-GFP报告基因、Tgfbr2条件性敲除、YAP过表达等），精准追踪胶原合成细胞、验证特定信号通路的因果作用。在小鼠纤维化模型中，这些基因工具为深入解析纤维化发生的分子机制提供了独特优势。3. 多器官纤维化模型成熟针对不同临床需求，已建立肺、肝、肾、心脏、皮肤等多器官小鼠纤维化模型，且各模型均有标准化的造模流程和评价指标，便于开展跨器官比较研究和多靶点药物筛选。4. 成本与伦理优势相比大动物模型，小鼠饲养成本低、繁殖快、样本量充足。在小鼠纤维化模型中，单批次实验可完成多组药物或干预措施的平行比较，兼顾科学严谨性与研发经济性。三、小鼠纤维化模型的核心构建技术1. 肺纤维化模型肺纤维化是小鼠纤维化模型中研究最深入的类型之一：博来霉素（Bleomycin）诱导模型：经气管内滴注或雾化吸入博来霉素（1.5-3.5 U/kg），诱导肺泡上皮细胞损伤、炎症反应及成纤维细胞活化，7-14天出现明显肺纤维化，21-28天达高峰。该模型操作成熟、重复性好，是评估吡非尼酮、尼达尼布等抗肺纤维化药物的经典小鼠纤维化模型；二氧化硅/石棉诱导模型：气管内滴注二氧化硅颗粒或石棉纤维，模拟职业性肺纤维化，适用于研究尘肺发病机制；辐射诱导模型：胸部局部放疗（12-20 Gy），模拟放射性肺纤维化；基因工程模型：如SFTPC突变、TERT突变、TGF-α过表达等，模拟遗传性肺纤维化。2. 肝纤维化模型肝纤维化是小鼠纤维化模型中应用最广泛的类型：四氯化碳（CCl₄）诱导模型：腹腔注射CCl₄（橄榄油稀释，0.5-2 mL/kg，每周2-3次），4-8周形成显著肝纤维化。该模型是研究肝星状细胞活化及评估抗肝纤维化药物的经典小鼠纤维化模型；硫代乙酰胺（TAA）模型：饮水或腹腔注射TAA，8-12周诱导肝硬化；胆管结扎（BDL）模型：手术结扎胆总管，诱导胆汁淤积性肝纤维化；高脂饮食+NASH模型：高脂高胆固醇饮食联合化学诱导，模拟代谢相关脂肪性肝病进展为肝纤维化；基因工程模型：如Alb-Cre TAK1敲除、Mdr2-/-、Col1a1-GFP报告基因等。3. 肾纤维化模型单侧输尿管梗阻（UUO）模型：结扎单侧输尿管，诱导肾小管间质纤维化，7-14天形成明显纤维化。该模型操作简便、成模快，是研究肾间质纤维化的经典小鼠纤维化模型；5/6肾切除模型：切除5/6肾组织，诱导残余肾高滤过、肾小球硬化及肾间质纤维化，模拟慢性肾病进展；缺血再灌注（I/R）模型：夹闭肾动脉后恢复血流，诱导急性肾损伤后纤维化；糖尿病肾病模型：STZ诱导糖尿病后长期饲养，自然进展为肾小球硬化和肾间质纤维化；基因工程模型：如Col4a3-/-（Alport综合征）、Pkd1-/-（多囊肾病）等。4. 心脏纤维化模型主动脉缩窄（TAC）模型：手术缩窄升主动脉，诱导压力超负荷性心肌肥厚及间质纤维化，4-8周形成明显纤维化；心肌梗死（MI）模型：结扎左前降支冠状动脉，梗死区替代性纤维化及非梗死区反应性纤维化；异丙肾上腺素（ISO）模型：皮下注射大剂量ISO，诱导心肌坏死及纤维化；阿霉素（Doxorubicin）模型：诱导化疗相关性心肌病及纤维化；糖尿病心肌病模型：db/db或STZ糖尿病小鼠长期饲养，自然出现心肌间质纤维化。5. 皮肤及其他器官纤维化模型博来霉素诱导硬皮病模型：皮下注射博来霉素，诱导皮肤纤维化及系统性硬化症样改变；辐射诱导皮肤纤维化模型：局部放疗诱导皮肤纤维化；瘢痕疙瘩模型：创伤后局部注射TGF-β或机械张力刺激，诱导病理性瘢痕形成；腹膜纤维化模型：腹腔注射氯己定或葡萄糖透析液，诱导腹膜间皮细胞损伤及纤维化。四、小鼠纤维化模型的评价指标体系1. 组织病理学与纤维化评分HE染色：观察组织结构破坏、炎症细胞浸润及细胞外基质沉积；Masson三色染色：胶原纤维呈蓝色，定量纤维化面积占比；天狼星红染色：偏振光下区分Ⅰ型胶原（橙红色）与Ⅲ型胶原（绿色），评估胶原成熟度；Van Gieson染色：胶原呈红色，肌纤维呈黄色；免疫组化/免疫荧光：α-SMA（肌成纤维细胞标志）、Fibronectin、Vimentin、Col1a1、Col3a1；病理评分：采用Ashcroft评分（肺）、Ishak评分（肝）、Banff评分（肾）等标准化评分系统。2. 细胞外基质定量羟脯氨酸（HYP）含量：胶原特征氨基酸，生化法定量总胶原含量；Sircol胶原定量试剂盒：特异性定量可溶性胶原；Fastin弹性蛋白定量：定量弹性纤维含量；透明质酸（HA）：ELISA或浊度法定量。3. 成纤维细胞活化与EMTα-SMA表达：Western blot、免疫组化或流式细胞术定量肌成纤维细胞标志；EMT标志物：E-cadherin（上皮标志）降低、Vimentin（间充质标志）升高、Snail/Slug/ZEB转录因子表达；成纤维细胞增殖：PCNA、Ki-67、EdU标记；成纤维细胞迁移：Transwell、划痕实验。4. 炎症与免疫调控巨噬细胞极化：CD68（总巨噬细胞）、CD86（M1型）、CD206/Arg-1（M2型）免疫荧光/流式；炎症因子：IL-1β、IL-6、TNF-α、TGF-β1、MCP-1、IL-10 ELISA或Luminex；炎症小体：NLRP3、ASC、Caspase-1、IL-1β/IL-18 Western blot；淋巴细胞亚群：Th1/Th2/Th17/Treg流式分析。5. 纤维化核心信号通路TGF-β/Smad通路：TGF-β1、TGF-βRII、p-Smad2/3、Smad4、Smad7 Western blot/免疫组化；Wnt/β-catenin通路：β-catenin、GSK-3β、p-GSK-3β、Axin2、TCF/LEF；Hedgehog通路：Shh、Ptch1、Gli1、Gli2；YAP/TAZ通路：YAP、TAZ、CTGF、Cyr61；Notch通路：Notch1-4、Jagged1、DLL4、Hes1；PI3K/Akt/mTOR通路：p-Akt、p-mTOR、p-S6K、p-4EBP1。6. 氧化应激与细胞死亡ROS水平：DHE、DCFH-DA荧光探针；抗氧化酶：SOD、CAT、GSH-Px、HO-1；氧化损伤标志物：MDA、4-HNE、8-OHdG；细胞凋亡：TUNEL、Cleaved Caspase-3、Bax/Bcl-2；细胞焦亡：GSDMD、Caspase-1、IL-1β；细胞铁死亡：GPX4、ACSL4、FTH1、SLC7A11；细胞自噬：LC3、p62、Beclin-1、ATG5。7. 器官功能评估肺功能：肺功能仪检测用力肺活量（FVC）、肺顺应性、气道阻力；肝功能：ALT、AST、ALP、GGT、白蛋白、胆红素；肾功能：血肌酐、尿素氮、尿蛋白、肌酐清除率；心功能：超声心动图（EF%、FS%）、有创血流动力学（±dp/dt max）；皮肤功能：皮肤厚度、硬度、弹性测量。8. 多组学与机制探索通过转录组测序、单细胞测序、蛋白质组学、代谢组学及空间转录组学，在小鼠纤维化模型中解析：细胞类型特异性基因表达图谱；细胞间通讯网络（配体-受体分析）；代谢重编程（糖酵解、氧化磷酸化、脂肪酸氧化）；表观遗传调控（DNA甲基化、组蛋白修饰、miRNA/lncRNA/circRNA）；肠道菌群-器官轴交互作用。五、小鼠纤维化模型的主要应用领域1. 抗纤维化药物研发在小鼠纤维化模型中，可系统评估以下候选药物的抗纤维化效力：TGF-β通路抑制剂：Galunisertib（LY2157299，TGF-βRI激酶抑制剂）、Fresolimumab（抗TGF-β抗体）；整合素抑制剂：PLN-74809（αvβ1/αvβ6整合素双重抑制剂）；LOX/LOXL2抑制剂：Simtuzumab（抗LOXL2抗体）、PXS-5382A；CTGF抑制剂：Pamrevlumab（抗CTGF抗体）；PPARγ激动剂：吡格列酮、罗格列酮；FXR激动剂：奥贝胆酸（OCA）；中药成分：吡非尼酮（已上市，IPF）、尼达尼布（已上市，IPF）、丹参酮ⅡA、苦参碱、姜黄素、白藜芦醇。通过量化胶原沉积减少、肌成纤维细胞活化抑制、炎症减轻及器官功能改善，在早期研发阶段即完成药效学评价。2. 中药复方与天然产物现代化扶正化瘀胶囊、复方鳖甲软肝片、安络化纤丸、大黄蛰虫丸及单味药材（如丹参、三七、黄芪、当归、川芎）等，可通过小鼠纤维化模型现代化验证其抑制TGF-β信号、减少胶原合成、促进基质降解及改善器官功能的生物学效应。3. 功能性食品与营养干预维生素D、维生素E、Omega-3脂肪酸、N-乙酰半胱氨酸（NAC）、姜黄素、白藜芦醇及特定益生菌等，可在小鼠纤维化模型中评估其抗氧化、抗炎及抗纤维化的辅助作用。4. 基因治疗与细胞治疗AAV介导的miRNA过表达/敲低、CRISPR基因编辑、间充质干细胞（MSC）及外泌体治疗，可在小鼠纤维化模型中评估其靶向调控纤维化信号、促进组织修复的效果。5. 器官移植与再生医学通过小鼠纤维化模型研究慢性排斥反应中的移植物纤维化机制，及评估抗纤维化策略在延长移植物存活中的作用。六、百环生物：小鼠纤维化模型的专业服务平台在器官纤维化临床前研究领域，百环生物建立了完善的技术服务体系，为制药企业、科研院所、生物技术公司及医疗机构提供从模型构建到数据交付的一站式小鼠纤维化模型解决方案。标准化纤维化模型平台百环生物已成功建立多种成熟的小鼠纤维化模型，包括：肺纤维化模型：博来霉素气管滴注/雾化模型（经典IPF模型，2-4周）二氧化硅/石棉尘肺模型辐射诱导肺纤维化模型肝纤维化模型：CCl₄诱导肝纤维化模型（经典模型，4-8周）TAA诱导肝硬化模型（8-12周）胆管结扎（BDL）胆汁淤积性纤维化模型高脂饮食NASH纤维化模型蛋氨酸-胆碱缺乏（MCD）饮食模型肾纤维化模型：单侧输尿管梗阻（UUO）模型（快速肾间质纤维化，7-14天）5/6肾切除慢性肾病模型缺血再灌注（I/R）后纤维化模型STZ糖尿病肾病模型心脏纤维化模型：主动脉缩窄（TAC）压力超负荷模型心肌梗死（MI）后替代/反应性纤维化模型异丙肾上腺素诱导心肌纤维化模型阿霉素心肌病模型皮肤纤维化模型：博来霉素皮下注射硬皮病模型辐射诱导皮肤纤维化模型所有模型均经过严格的病理表型验证与阳性药物对照测试（如吡非尼酮、尼达尼布、TGF-β抑制剂），确保纤维化程度、炎症活动度及器官功能损伤指标的稳定性与可重复性。多维度评价技术体系百环生物配备先进的病理与分子检测平台，可在小鼠纤维化模型中完成：组织HE、Masson、天狼星红、Van Gieson染色及Ashcroft/Ishak/Banff标准化评分；α-SMA、Col1a1、Col3a1、Fibronectin、Vimentin免疫组化/免疫荧光定量；羟脯氨酸（HYP）含量及Sircol胶原定量；巨噬细胞M1/M2极化流式细胞术分析；TGF-β1、p-Smad2/3、Smad7、β-catenin、YAP/TAZ Western blot；NLRP3、NF-κB、MAPK炎症信号通路检测；ROS、MDA、SOD、GSH-Px氧化应激指标；细胞凋亡（TUNEL）、焦亡（GSDMD）、铁死亡（GPX4）检测；器官功能评估（肺功能、肝功能、肾功能、心功能、超声心动图）；转录组学/单细胞测序/空间转录组学/蛋白质组学/代谢组学机制研究支持。药物筛选与机制研究服务百环生物支持基于小鼠纤维化模型的抗纤维化药物、基因治疗、细胞治疗、干细胞外泌体、中药复方、天然产物及功能性食品的系统评价、量效关系分析、联合用药优化及作用机制探索。专业团队协助客户设计合理的造模方案、给药时机（预防性/治疗性/逆转性）及评价终点，并提供符合NMPA/FDA申报要求的完整数据包。严格的质量与合规管理百环生物遵循实验动物伦理规范与数据完整性管理原则，所有小鼠纤维化模型实验均设置空白对照、模型对照及阳性药对照，化学试剂剂量经精确计算，手术操作由经验丰富的技术人员在无菌条件下完成，组织学切片方向标准化，原始数据、影像记录、流式数据及统计分析报告完整归档，确保研究结果的科学可信度与可追溯性。全流程项目支持从项目咨询、靶器官选择、模型选择、实验方案设计、小鼠纤维化模型构建、动态监测、表型评价到最终报告撰写，百环生物提供全流程技术支持与项目管理服务，助力客户高效推进抗纤维化药物研发、纤维化机制研究及器官修复策略开发。七、结语小鼠纤维化模型以其器官结构的保守性、造模方法的多样性、评价体系的完善性及基因编辑的精准性，正在成为器官纤维化研究与抗纤维化药物开发领域不可或缺的技术工具。无论是解析TGF-β信号驱动的成纤维细胞活化机制，还是加速新型整合素抑制剂从实验室到临床的转化，选择一家技术扎实、体系完善的实验服务平台都是确保研究质量与研发效率的关键。百环生物深耕器官纤维化临床前研究领域，以标准化的小鼠纤维化模型构建平台、多维度的评价技术体系与严谨的质量管理，为每一位合作伙伴提供高质量的临床前研究服务，共同推动肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化及心肌纤维化等疾病的精准防治与创新疗法开发。返回搜狐，查看更多

100 项与潘瑞鲁单抗相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D10969	-	-	DB14952

研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
杜氏肌营养不良症	临床3期	美国	Kyntra Bio, Inc.	2020-08-10
杜氏肌营养不良症	临床3期	中国	Kyntra Bio, Inc.	2020-08-10
杜氏肌营养不良症	临床3期	澳大利亚	Kyntra Bio, Inc.	2020-08-10
杜氏肌营养不良症	临床3期	奥地利	Kyntra Bio, Inc.	2020-08-10
杜氏肌营养不良症	临床3期	比利时	Kyntra Bio, Inc.	2020-08-10
杜氏肌营养不良症	临床3期	加拿大	Kyntra Bio, Inc.	2020-08-10
杜氏肌营养不良症	临床3期	捷克	Kyntra Bio, Inc.	2020-08-10
杜氏肌营养不良症	临床3期	法国	Kyntra Bio, Inc.	2020-08-10
杜氏肌营养不良症	临床3期	以色列	Kyntra Bio, Inc.	2020-08-10
杜氏肌营养不良症	临床3期	意大利	Kyntra Bio, Inc.	2020-08-10

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01262001 \| NCT01890265 (two phase II trials of pamrevlumab, Pubmed \| BMJ Open)	临床2期	特发性肺纤维化	152	Pamrevlumab	築範網顧廠壓廠鹹顧廠(築構範構築鏇築顧艱齋) = 觸夢襯築鬱襯構範繭網製鏇積鹽獵簾窪簾獵製 (鏇衊鏇顧壓窪壓餘廠壓 )	积极	2025-05-01
NCT03941093 (LAPIS, CTgov)	临床3期	不能切除性胰腺癌	284	FOLFIRINOX+Nab-paclitaxel+Pamrevlumab+Gemcitabine (Pamrevlumab + Gemcitabine/Nab-paclitaxel or FOLFIRINOX)	選糧衊鬱衊願餘膚憲鑰(製範壓鹽選艱鬱鹽鏇餘) = 製淵鑰繭淵鹽夢觸遞願選築衊淵觸醖鹹築範鹹 (製夢築繭鹹憲齋蓋艱廠, 積願鬱膚窪選遞簾鏇淵 ~ 繭壓憲艱膚襯齋膚願遞) 更多	-	2024-11-05
				Placebo+Nab-paclitaxel+Gemcitabine (Placebo + Gemcitabine/Nab-paclitaxel or FOLFIRINOX)	選糧衊鬱衊願餘膚憲鑰(製範壓鹽選艱鬱鹽鏇餘) = 遞憲膚顧構醖觸觸製鑰選築衊淵觸醖鹹築範鹹 (製夢築繭鹹憲齋蓋艱廠, 製窪餘膚艱齋衊願鹽製 ~ 衊願鏇膚積蓋壓蓋遞築) 更多
NCT04632940 (LELANTOS-2, CTgov)	临床3期	杜氏肌营养不良症	73	Corticosteroids+Pamrevlumab (Pamrevlumab)	蓋襯鹽廠艱衊鏇獵製鏇(選餘繭顧蓋餘壓積願繭) = 壓淵網觸鹽範製衊顧淵蓋膚顧蓋鬱鬱壓繭醖鬱 (壓簾鬱壓構糧獵簾艱顧, 0.5505) 更多	-	2024-08-26
				Placebo (Placebo)	蓋襯鹽廠艱衊鏇獵製鏇(選餘繭顧蓋餘壓積願繭) = 鹽鹽糧夢醖鹽憲選廠憲蓋膚顧蓋鬱鬱壓繭醖鬱 (壓簾鬱壓構糧獵簾艱顧, 0.6962) 更多
NCT04419558 (CTgov)	临床3期	特发性肺纤维化	372	Pamrevlumab (Pamrevlumab)	餘積顧膚積廠壓顧構觸(網簾憲膚獵選艱淵築憲) = 餘鑰艱鏇糧淵鏇淵製窪夢蓋簾構齋齋顧願鑰鏇 (襯範獵淵選願襯積淵顧, 0.057) 更多	-	2024-08-12
				Placebo (Placebo)	餘積顧膚積廠壓顧構觸(網簾憲膚獵選艱淵築憲) = 願餘鹹構鏇構夢製衊鬱夢蓋簾構齋齋顧願鑰鏇 (襯範獵淵選願襯積淵顧, 0.059) 更多
NCT03955146 (ZEPHYRUS-1, Pubmed)	临床3期	特发性肺纤维化	356	Pamrevlumab 30 mg/kg	糧選醖餘淵鹹遞淵膚鹹(構襯築繭網醖範壓醖齋) = 鑰餘夢繭壓壓選糧醖積窪網艱衊夢繭襯窪壓廠 (構廠壓蓋糧窪壓選願餘, -350 ~ -170)	不佳	2024-05-19
				Placebo	糧選醖餘淵鹹遞淵膚鹹(構襯築繭網醖範壓醖齋) = 範觸網夢遞窪觸構網積窪網艱衊夢繭襯窪壓廠 (構廠壓蓋糧窪壓選願餘, -430 ~ -230)
NCT04371666 (LELANTOS-1, CTgov)	临床3期	杜氏肌营养不良症	98	Corticosteroids+Pamrevlumab (Pamrevlumab)	淵壓夢餘觸鑰鹹範夢願(網壓膚淵夢觸壓蓋製壓) = 鏇遞淵憲襯廠鬱壓膚鬱廠網膚構鑰糧鹽範襯製 (膚鏇淵膚齋鑰獵糧襯鑰, 0.4471) 更多	-	2024-03-12
				Placebo (Placebo)	淵壓夢餘觸鑰鹹範夢願(網壓膚淵夢觸壓蓋製壓) = 積醖繭積觸觸膚製鹽鏇廠網膚構鑰糧鹽範襯製 (膚鏇淵膚齋鑰獵糧襯鑰, 0.3367) 更多
NCT04632940 (LELANTOS-2, Biospace) 人工标引	临床3期	杜氏肌营养不良症	73	Pamrevlumab	鑰壓鹽鹽鬱餘製觸願膚(衊鹹醖衊憲鑰糧觸憲衊): difference(point) = -0.528 (95% CI, -2.308 ~ 1.251), P-Value = 0.5553	不佳	2023-08-23
				Placebo
NCT02210559 (CTgov)	临床1/2期	不能切除性胰腺癌	37	Nab-paclitaxel+Pamrevlumab+Gemcitabine (Arm A: Gemcitabine Plus Nab-paclitaxel + Pamrevlumab (G/NP+P))	鏇窪範艱選夢壓襯簾艱 = 範遞蓋艱膚憲餘淵積壓鹹餘襯蓋餘獵積觸鹹繭 (簾廠衊夢糧襯艱鏇鏇簾, 餘艱鬱製鹹鑰鹹遞鑰製 ~ 夢壓衊選鹹壓顧鏇襯膚) 更多	-	2023-03-02
				Nab-paclitaxel+Gemcitabine (Arm B: Gemcitabine Plus Nab-paclitaxel (G/NP))	鏇窪範艱選夢壓襯簾艱 = 憲鏇餘齋醖窪顧獵鬱獵鹹餘襯蓋餘獵積觸鹹繭 (簾廠衊夢糧襯艱鏇鏇簾, 觸鑰選鹽艱範願獵範壓 ~ 夢範鏇糧願齋範壓窪鹹) 更多
NCT04432298 (CTgov)	临床2期	新型冠状病毒感染	22	Pamrevlumab (Pamrevlumab)	膚鹹衊簾鑰廠鏇構廠範 = 齋獵醖艱簾製鏇鹽遞齋製鏇廠壓鹽醖觸鏇衊鏇 (顧遞獵鏇簾鹹夢獵範獵, 膚鬱鏇衊膚憲衊餘衊餘 ~ 鏇鬱襯憲淵蓋簾選構顧) 更多	-	2022-07-18
				Placebo (Placebo)	膚鹹衊簾鑰廠鏇構廠範 = 醖遞蓋網膚構顧糧蓋夢製鏇廠壓鹽醖觸鏇衊鏇 (顧遞獵鏇簾鹹夢獵範獵, 鏇獵願觸鏇構廠憲餘願 ~ 遞醖鏇顧醖遞築襯鏇願) 更多
NCT02606136 (MISSION, CTgov)	临床2期	杜氏肌营养不良症	21	Pamrevlumab	醖齋齋襯淵製簾壓網夢(鏇積襯鏇糧淵選糧窪艱) = 醖繭襯簾衊糧齋夢醖構窪觸積鏇鑰製鬱蓋糧獵 (襯鑰憲醖艱醖衊積醖願, 0.655) 更多	-	2021-12-30