A Phase 3, Randomized, Double-Blind, Trial of Pamrevlumab (FG-3019) or Placebo in Combination With Systemic Corticosteroids in Ambulatory Subjects With Duchenne Muscular Dystrophy (DMD)

To evaluate the efficacy and safety of pamrevlumab versus placebo in combination with systemic corticosteroids administered every 2 weeks in ambulatory participants with Duchenne muscular dystrophy (DMD) (age 6 to <12 years).

开始日期2021-03-03

申办/合作机构

Kyntra Bio, Inc.

NCT04419558

/ Terminated临床3期

Zephyrus II: A Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Efficacy and Safety Study of Pamrevlumab in Subjects With Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF)

This is a Phase 3 trial to evaluate the efficacy and safety of 30 milligrams (mg)/kilogram (kg) intravenous (IV) infusions of pamrevlumab administered every 3 weeks as compared to placebo in participants with Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF). There is a 48-week randomized treatment phase followed by an optional, open-label extension phase.

开始日期2020-09-30

申办/合作机构

Kyntra Bio, Inc.

NCT04371666

/ Terminated临床3期

A Phase 3, Randomized, Double-Blind Trial of Pamrevlumab (FG-3019) or Placebo in Combination With Systemic Corticosteroids in Subjects With Non-ambulatory Duchenne Muscular Dystrophy (DMD)

To evaluate the efficacy and safety of pamrevlumab versus placebo in combination with systemic corticosteroids in participants with non-ambulatory Duchenne muscular dystrophy (age 12 years and older).

开始日期2020-08-10

申办/合作机构

Kyntra Bio, Inc.

100 项与潘瑞鲁单抗相关的临床结果

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100 项与潘瑞鲁单抗相关的转化医学

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100 项与潘瑞鲁单抗相关的专利（医药）

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项与潘瑞鲁单抗相关的文献（医药）

2026-10-01·MOLECULAR THERAPY

Inhibition of CCN2/CTGF prevents heterotopic ossification in Fibrodysplasia Ossificans Progressiva

Article

作者: Moro, Joel ; Ferrer-Roig, Marta ; Farfán, Nicole ; Ventura, Francesc ; Rovira, Meritxell ; Deber, Alexandre ; Rosa, Jose Luis

Heterotopic ossification (HO) is the aberrant formation of endochondral bone within soft tissues, triggered by trauma, burns, or the congenital disorder fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP). In this study, we demonstrate that mesenchymal progenitors (MPs) harboring the ACVR1^wt/R206H mutation exhibit resistance to apoptosis, likely contributing to their pathological accumulation during FOP flare-ups. Transcriptomic analysis of these mutant MPs reveals dysregulation of genes associated with fibrosis, osteogenic differentiation, and elevated expression of matricellular signaling proteins, most notably Ccn2/Ctgf. We further show, using both genetic and pharmacological approaches, that Ccn2 induction in ACVR1^wt/R206H MPs is driven by the cooperative interaction between SMAD1 and YAP-TEAD at the Ccn2 promoter. Osteochondrogenic specification of ACVR1^wt/R206H MPs was blocked by the CCN2-neutralizing antibody Pamrevlumab. Moreover, Pamrevlumab not only partially suppresses Activin A-regulated extracellular matrix organization and TGFβ family transcriptional programs in mutant MPs, but also significantly ameliorates ectopic bone formation in a FOP mouse model. Collectively, these findings identify CCN2/CTGF as a critical mediator of HO and support its inhibition as a potential therapeutic strategy for FOP and disorders characterized by pathological ossification.

2026-01-01·Cardiovascular Therapeutics

Therapeutic Implication of Anti‐CTGF in Neointimal Hyperplasia via Regulating Mitochondrial Dysfunction and VSMC Phenotypic Switch

Article

作者: Kang, Young Jin ; Hwang, Ae-Rang ; Woo, Chang-Hoon

Connective tissue growth factor (CTGF), also known as CCN2, is a matricellular protein of the CCN family (CCN1‐6) that regulates the proliferation of vascular smooth muscle cells (VSMCs), thereby contributing to the pathogenesis of atherosclerosis and hypertension. However, the intercellular signaling pathway that CTGF takes for vascular remodeling, such as VSMC phenotype transition, has not been fully elucidated. This study employed a combination of in vivo and in vitro tests to examine VSMC phenotype and reveal the role of CTGF in vascular remodeling induced by angiotensin II (Ang II). The in vitro experiments showed that Ang II upregulated CTGF expression in rat VSMCs in a concentration‐ and time‐dependent manner. Genetic depletion of CTGF with siRNA against rat Ccn2 prevented Ang II–induced autophagic flux impairment. In addition, Ang II–induced phenotypic switch was inhibited by 3‐MA, an inhibitor of autophagy, suggesting CTGF is involved in Ang II–induced phenotypic switch via regulating autophagic flux impairment. In addition, this CTGF‐dependent autophagy regulation was involved in Ang II–induced mitochondrial dysfunction in VSMCs. Moreover, anti‐CTGF antibody treatment inhibited neointimal hyperplasia in a mouse model of carotid artery ligation‐induced neointima formation suggesting a novel perspective role of CTGF in the phenotype switching of VSMCs and the neointimal proliferation process. These results offer insights into the effect of anti‐CTGF on preventing autophagic flux impairment and VSMC phenotype switching caused by mitochondrial dysfunction in vascular diseases associated with aberrant VSMC proliferation.

2025-05-01·BMJ Open

Minimum clinically important difference in Quantitative Lung Fibrosis score associated with all-cause mortality in idiopathic pulmonary fibrosis: subanalysis from two phase II trials of pamrevlumab

Article

作者: Brown, Matthew S ; Goldin, Jonathan ; Zhang, Xueping ; Poole, Lona ; Kim, Grace Hyun

Objectives:

Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a progressive interstitial lung disease. Chest high-resolution CT (HRCT) is instrumental in IPF management, and the Quantitative Lung Fibrosis (QLF) score is a computer-assisted metric for quantifying lung disease using HRCT. This study aimed to assess the change in QLF score associated with a minimum clinically important difference (MCID) of IPF symptoms and physiological lung function, and also determine the MCID of QLF change associated with all-cause mortality to serve as an imaging biomarker to confirm disease progression and response to therapy.

Design and study setting:

We conducted post hoc analyses of prospective data from two IPF phase II studies of pamrevlumab, a fully human monoclonal antibody that binds to and inhibits connective tissue growth factor activity.

Participants:

Overall, 152 patients with follow-up visits after week 24.

Methods:

We used the anchor-based Jaeschke’s method to estimate the MCID of the QLF score that corresponded with the already established MCID of St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) and percent-predicted forced vital capacity (ppFVC). We also conducted a Cox regression analysis to establish a sensitive and robust MCID of the QLF score in predicting all-cause mortality.

Results:

QLF changes of 4.4% and 3.6% corresponded to the established MCID of a 5-point increase in SGRQ and a 3.4% reduction in ppFVC, respectively. QLF changes of 1% (HR=4.98, p=0.05), 2% (HR=4.04, p=0.041), 20 mL (HR=6.37, p=0.024) and 22 mL (HR=6.38, p=0.024) predicted mortality.

Conclusion:

A conservative metric of 2% can be used as the MCID of QLF for predicting all-cause mortality. This may be considered in IPF trials in which the degree of structural fibrosis assessed via HRCT is an endpoint. The MCID of SGRQ and FVC corresponds with a greater amount of QLF and may reflect that a greater amount of change in fibrosis is required before there is functional change.

Trial registration number:

NCT01262001 , NCT01890265 .

190

项与潘瑞鲁单抗相关的新闻（医药）

2026-10-21

·中国医学科学院药用植物研究所

【教科人一体化】药用植物研究所张卫东团队联合多团队揭示小分子QX03-46靶向CTGF⁺ CAFs细胞的抗胰腺导管腺癌新策略

2026年9月2日，中国医学科学院药用植物研究所、上海中医药大学、中国科学院杭州医学研究所等单位合作在PNAS发表题为“Targeting CTGF⁺ cancer-associated fibroblasts disrupts tumor‑stroma crosstalk in pancreatic ductal adenocarcinoma”的研究论文。该研究报道了借助单细胞RNA测序鉴定出一类全新的促肿瘤CAF亚群——CTGF⁺ CAFs，8筛选并经过结构优化得到小分子抑制剂QX03-46，直接靶向CTGF蛋白，破坏CTGF/TGF-β1信号轴，抑制胞外基质沉积及促炎促肿瘤细胞因子释放，重塑肿瘤微环境，并且与抗PD-L1免疫检查点治疗产生显著协同抗肿瘤效果，为胰腺癌纤维化微环境靶向治疗提供全新先导化合物与治疗思路。研究背景胰腺导管腺癌（PDAC）以极度致密纤维化的肿瘤微环境为核心特征，肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）是介导该病理表型的核心细胞类群，然而CAFs存在高度异质性，既往泛CAF靶向干预策略始终未能在临床上获得理想生存获益，精准界定具有关键促癌功能的CAF亚群并开发靶向分子是当前PDAC治疗领域亟须突破的瓶颈。研究概况为解析具有关键促癌功能的CAF亚群，研究团队首先通过整合分析TCGA队列与覆盖24例原发PDAC、11例正常胰腺对照、总计57619个细胞的单细胞转录组测序数据，将CTGF鉴定为一群功能活跃、分泌表型显著的炎性CAF亚群的特异性标志物，后续多重免疫组化染色证实该CTGF⁺ CAFs亚群在PDAC组织中显著富集，且其丰度随肿瘤分期进展同步升高；体外功能实验证实，该亚群高分泌一系列促转移细胞因子、显著增强胰腺癌细胞迁移能力，体内共移植模型也验证了CTGF⁺ CAFs能够强力加速PDAC肿瘤生长，是区别于已知LRRC15⁺肌成纤维CAFs和WT1⁺炎性CAFs的独立促癌亚型。为克服现有抗CTGF单抗FG-3019类药物免疫原性高、生产成本高的固有局限，研究团队通过药物虚拟筛选得到CTGF靶向先导化合物DP，后续对其进行系统性结构修饰后获得最优衍生物QX03-46。研究人员通过SPR、MST、分子对接与位点诱变等一系列生化实验证实QX03-46能够高特异性结合CTGF的IGFBP与VWC结构域，结合位点恰好处于CTGF与TGF-β1的蛋白互作界面附近，可直接破坏二者的复合物形成、阻断下游促纤维化TGF-β信号通路激活，进而显著降低CAFs的胞外基质沉积和致癌性细胞因子分泌，切断CTGF⁺ CAFs与胰腺癌细胞之间的促癌信号串扰。体内临床前药效评价显示，在CTGF⁺ CAFs联合胰腺癌细胞构建的皮下纤维化移植瘤模型、KPC小鼠原位胰腺癌模型中，QX03-46均展现出显著的抗肿瘤活性与抗纤维化效果，药效与临床一线药物吉西他滨相当，远优于已报道的FG-3019单抗；对对照组和给药组KPC肿瘤开展单细胞转录组分析后发现，QX03-46可显著重编程CAFs的细胞间通讯网络，减少对上皮肿瘤细胞的促增殖信号、同时增强成纤维细胞与T细胞之间的免疫激活性互作，改善肿瘤微环境的免疫抑制状态。在此基础上团队开展的免疫联合治疗实验证实，QX03-46与抗PD-L1单抗联用可大幅提升肿瘤内CD4⁺、CD8⁺效应T细胞浸润比例，显著协同抑制肿瘤生长，二者联合的抗肿瘤效果远优于单药治疗。此外，QX03-46在患者来源类器官（PDO）模型与自发成瘤的KPC小鼠长期给药实验中均展现出优异的治疗响应，能够有效延长携带原位PDAC的模型动物生存期。综上，该研究精准锁定了CTGF⁺ CAFs这一PDAC关键纤维化驱动亚群，开发了首个靶向CTGF的小分子抑制剂QX03-46，突破了既往泛CAF靶向策略脱靶效应强、疗效不佳的核心痛点，为PDAC的靶向-免疫联合治疗提供了全新候选分子与坚实的临床前证据支撑。本研究工作得到国家自然科学基金、科技部重点研发计划、创新药物研发国家科技重大专项及中药功效成分发掘与利用全国重点实验室的支持。上海中医药大学交叉科学研究院/附属曙光医院栾鑫研究员、中国医学科学院药用植物研究所/海军军医大学药学院张卫东教授、中国科学院杭州医学研究所覃江江研究员为论文的共同通讯作者；上海中医药大学博士研究生沈逸雯、中国医药工业研究总院孙青龑研究员、复旦大学博士研究生王韫哲、中国医学科学院药用植物研究所田思超研究员为共同第一作者。论文链接： https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2535905123 图文丨科研处审核丨罗红梅、林佳监制丨朱明

临床研究免疫疗法

2026-10-19

·健侨生物医药

IPF这个“新药坟场”，又多了一个名字：Axatilimab的2期失败与一条难而正确的路

2026年10月12日，Syndax Pharmaceuticals（纳斯达克：SNDX）公布了一项2期试验的顶线结果。消息落地后，公司股价在盘前一度下跌约17%，从前一交易日收盘的16.55美元跌至盘前14.89美元附近，当日实际跌幅在10%—17%区间内被多家媒体分别记录。对于一个核心产品已经获批上市、且失败适应症并非公司主战场的Biotech来说，这样的反应不算小。让市场做出反应的，是一项名为MAXPIRe的2期研究。这是一项为期26周、随机、双盲、安慰剂对照的多中心试验，入组145例特发性肺纤维化（IPF）患者，来自14个国家62个中心，按2:1随机接受Axatilimab 0.3 mg/kg或安慰剂，每两周给药一次，主要终点是用力肺活量（FVC）的年化下降率。FVC简单说就是“尽全力呼出的气体总量”，在IPF中，这个数字下降得越快，意味着肺功能丧失得越快。独立统计结果显示，Axatilimab组与安慰剂组在FVC年化下降率上没有显著差异，试验未达到主要终点。Syndax随即宣布停止Axatilimab在IPF领域的进一步开发。安全性方面没有出现新的信号，两个治疗组导致治疗终止的不良事件发生率都较低，这至少排除了“安全性拖累疗效判断”的可能。如果要理解这次失败的分量，需要先理解IPF是一个什么样的疾病，以及“FVC年化下降率”这个终点在IPF药物开发史上意味着什么。 IPF：一个连“减缓下降”都很难做到的赛道 IPF是一种慢性、进行性的肺纤维化疾病，肺组织逐渐被瘢痕替代，患者呼吸功能不可逆地丧失，中位生存期大约只有3—5年。过去十年里，这个领域真正获批并成为标准治疗基石的药物只有两个：吡非尼酮和尼达尼布。两者都可以延缓FVC下降，但都不是“治愈性”疗法，也都没有在单个随机对照试验中展示出明确的生存获益。2025年，IPF全球市场规模约为29.7亿美元，吡非尼酮和尼达尼布仍然占据主导地位，前者在2025年拿下了约43.35%的市场份额。市场规模不小，未满足需求极大，但新药成功率却低得惊人。2025年发表于《Breathe》的一篇编辑评论，用“regression to the truth”概括了IPF药物开发中的一个反复出现的现象：一些药物在2期试验中显示出有希望的效果，进入3期后却回归到“真实”——也就是无效。这篇文章集中讨论了三个在后期开发中失败的IPF候选药物：zinpentraxin alfa、ziritaxestat和pamrevlumab。 Pamrevlumab是一款靶向结缔组织生长因子（CTGF）的单克隆抗体，FibroGen开发，在2期数据支撑下进入3期ZEPHYRUS-1试验，入组356例患者。2023年公布的结果显示，48周时FVC较基线的变化与安慰剂相比差异无统计学意义（p=0.29），肺功能没有被保住。Ziritaxestat是一款autotaxin抑制剂，Galapagos和Gilead推进至3期ISABELA 1和ISABELA 2，2021年因无效且与安慰剂相比观察到死亡率增加而提前终止。Zinpentraxin alfa的重组人pentraxin-2在2期看到临床获益后，3期STARSCAPE试验入组664例，因无效性提前终止，最终结论是“没有优于安慰剂”。这三个案例放在一起，指向的不是某一家公司的执行问题，而是IPF这个疾病本身的生物学复杂性：纤维化的启动、放大和维持涉及多条并行通路，单一靶点即使能在2期的小样本中捕捉到信号，也未必能在更大、更长、更贴近真实患者群体的3期试验中重复出来。FVC作为终点本身也有局限——它被广泛接受为预测死亡的有力替代指标，但FVC随时间变化的个体内波动很大，既往的FVC下降对后续下降的预测能力并不强。用一个“噪声不小”的替代终点在26周的2期试验里去区分药物和安慰剂，统计上的容错空间本来就窄。 CSF-1R的科学依据并不牵强，但“合理”不等于“足够” Axatilimab靶向的是集落刺激因子-1受体（CSF-1R）。在肺纤维化的病理图景中，巨噬细胞扮演着关键角色：它们被招募到损伤部位，在CSF-1/CSF-1R信号驱动下存活、增殖，并向促纤维化的M2表型偏移，进而释放促纤维化因子，推动成纤维细胞活化和细胞外基质沉积。已有研究显示，IPF患者的气道巨噬细胞中CSF1R表达显著高于对照，CSF-1R通路被认为参与了疾病的发生过程。从临床前逻辑看，阻断CSF-1R、重新平衡巨噬细胞极化、减少促纤维化信号，是一条说得通的抗纤维化策略。 Syndax决定把Axatilimab推进到IPF，最初的依据之一来自该药在慢性移植物抗宿主病（cGVHD）患者中观察到的肺部反应数据——cGVHD同样可以累及肺部，产生纤维化性改变，而Axatilimab在这一人群中已经获批并显示出临床活性。换句话说，这次2期尝试是一次“从已有临床信号中外推”的探索，而非纯粹基于临床前模型的一厢情愿。但MAXPIRe的结果提醒了一件事：在IPF中，一个机制在生物学上“说得通”，和在26周内把FVC下降速度显著压下来，中间隔着相当长的距离。Mizuho的分析师在试验前就把MAXPIRe定性为“高风险、高回报”，并指出华尔街对读出结果的信心本来就不高，因为这款药试图解锁的是一个全新的治疗机制，而它面对的是一个数十亿美元级别、但历史上让多个后来者折戟的市场。失败之后，Syndax研发负责人Nick Botwood的表态也保持了克制：对结果失望，但强调Axatilimab的耐受性良好、安全性特征与既往一致，支持其在cGVHD领域的持续开发。 “难而正确”的另一面：Syndax的基本盘不在IPF 市场用17%的跌幅表达失望，但从公司结构看，IPF从来不是Syndax的核心叙事。Axatilimab（商品名Niktimvo）于2024年8月14日获得FDA批准，用于既往至少两线全身治疗失败的cGVHD成人和体重≥40 kg的儿科患者，批准基于AGAVE-201研究的241例患者数据。Syndax与Incyte在2021年达成合作，共同开发和商业化Axatilimab在cGVHD及未来适应症中的权益，协议包括1.52亿美元首付款和最高4.5亿美元的里程碑付款；但这一合作并不覆盖IPF。目前有两项cGVHD一线联合治疗试验正在推进：一项是与ruxolitinib联合的2期试验（NCT06388564），另一项是与类固醇联合的3期试验（NCT06585774），前者预计在2026年晚些时候读出，后者在2028年初读出。换句话说，IPF的失败切掉的是一个“期权”，而不是公司已经兑现的商业基本盘。这也解释了为什么部分卖方在回调后并未改变对公司的根本看法。Jeffries的分析师在报告中写道，IPF适应症始终是Niktimvo核心价值的一个“分支”，此次失败“并未实质性影响我们对Syndax的基本判断”。Syndax首席执行官Michael Metzger在公告中的措辞同样把重心放在cGVHD和另一款已上市药物revumenib上，强调“在正在进行的临床试验中将revumenib与Axatilimab推进至一线治疗”才是释放价值的主线。但这并不意味着这次失败可以被轻描淡写地翻过去。对于一家Biotech而言，每一个适应症的拓展都对应着真金白银的研发投入和机会成本；对于IPF患者群体而言，又一个有科学依据的候选药物在2期止步，意味着可选择的空间没有变宽。Syndax的股价反应之所以剧烈，恰恰因为市场原本为“CSF-1R机制能否在IPF中兑现”支付过一部分预期，而这份预期在数据面前被重新定价了。难而正确的赛道，需要的是“下一次”的能力 IPF新药开发的难，不在于缺乏假说，而在于假说与终点之间那条漫长而狭窄的验证通道。CSF-1R巨噬细胞重编程在生物学上是有吸引力的方向，临床前数据和cGVHD中的肺部信号也为Axatilimab的IPF尝试提供了并非空穴来风的起点，但MAXPIRe的阴性结果说明，26周的FVC年化下降率没有给这条通路留下足够宽的表现窗口。这既是对单一机制的检验结果，也是对IPF试验设计本身的一次提醒：2期样本量、终点敏感性和背景抗纤维化治疗的整合方式，仍然是这个领域反复踩坑的地方。 Syndax选择在2期数据面前果断停止IPF开发，把资源收回到cGVHD的一线联合治疗和revumenib上，这是一个理性的决策。对于关注这一赛道的中国药企和投资人来说，Axatilimab的案例提供的不是一个“CSF-1R是否有效”的简单结论，而是一个更结构性的问题：当一款药物在一个适应症中已经建立生物学验证，向另一个纤维化适应症外推时，需要怎样的早期临床设计、终点选择和风险分层，才能在投入3期之前把“机制合理”和“临床可测”之间的距离尽可能缩短。 ▌ 写在最后从cGVHD到IPF，从FDA获批到2期折戟，Syndax的这48小时浓缩了创新药研发中最真实的一面：科学依据可以支撑一次尝试，但只有数据能决定一次尝试是否值得继续。对于正在评估复杂适应症临床开发路径、或计划将已有临床信号向新适应症拓展的中国药企而言，早期试验的终点策略和注册路径设计，往往比机制本身更能决定成败。如果您的团队正在推进此类适应症的临床研究与出海申报，欢迎就具体品种的试验设计和注册节奏进一步交流。 ▌ 选择健侨生物（USA Cambridge Group）的理由 ✅ 全球申报，本土智慧 - 依托美国总部深厚底蕴，结合各地区监管要求，为创新药提供高效的全球临床开发与申报策略。 ✅ 卓越交付，经验验证 - 我们拥有经多项成功案例验证的成熟项目管理体系，确保与全球领先药企的合作项目高质量、高效率地推进。 ✅ 全程赋能，资深护航 - 资深专家团队从方案设计到申报上市全程护航，确保您的产品在面临药监机构核查时从容应对，为商业化之路奠定坚实基础。欢迎与我们联系，获取您的专属创新药临床研究解决方案！ 📧联系我们 | 了解更多美国临床试验与上市后合规服务 *本文所有数据均来自公开学术论文、监管文件、公司公告及行业报告，已标注对应参考文献。为保留可读性，部分文献采用合理示例化处理。参考文献 [1] Syndax Announces Topline Results from MAXPIRe Phase 2 Trial of Axatilimab in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Syndax Investor Relations, 2026-10-12. https://ir.syndax.com/news-releases/news-release-details/syndax-announces-topline-results-maxpire-phase-2-trial [2] Syndax ends fibrosis program for Niktimvo after mid-stage disappointment. BioSpace, 2026-10-13. https://www.biospace.com/drug-development/syndax-ends-fibrosis-program-for-niktimvo-after-mid-stage-disappointment [3] Syndax shares fall 17% after calling it quits on Niktimvo fibrosis program. Fierce Pharma, 2026-10-13. https://www.fiercepharma.com/pharma/syndax-shares-fall-17-after-calling-it-quits-niktimvo-fibrosis-program [4] “Regression to the truth”: lessons learned from negative IPF trials. Breathe, 2025, 21(2): 240260. DOI: 10.1183/20734735.0260-2024 [5] Luo W, Shao Z, Wang T, et al. A CSF-1R Ig4-5 Domain-Targeting Antibody for the Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Antibodies, 2026, 15(4): 76. https://www.mdpi.com/2073-4468/15/4/76 [6] Raghu G, et al. Pamrevlumab for idiopathic pulmonary fibrosis: the ZEPHYRUS-1 randomized clinical trial. JAMA, 2024, 332: 380-389. （ZEPHYRUS-1：356例，48周FVC变化p=0.29） [7] Maher TM, et al. Ziritaxestat, a novel autotaxin inhibitor, and lung function in idiopathic pulmonary fibrosis: the ISABELA 1 and 2 randomized clinical trials. JAMA, 2023, 329: 1567-1578. （ISABELA 1/2因无效及死亡率信号提前终止） [8] Richeldi L, et al. Zinpentraxin Alfa for idiopathic pulmonary fibrosis: the randomized phase III STARSCAPE trial. Am J Respir Crit Care Med, 2024, 209: 1132-1140. （STARSCAPE：664例，因无效性提前终止） [9] Idiopathic Pulmonary Fibrosis Market by Therapy, Region—Market Size, Industry Dynamics, Opportunity Analysis and Forecast for 2026-2035. Research and Markets / Astute Analytica, 2026-02. （2025年IPF市场规模约29.7亿美元；吡非尼酮与尼达尼布为基石治疗） [10] Idiopathic Pulmonary Fibrosis—Market Share Analysis, Industry Trends & Statistics, Growth Forecasts (2026-2031). Research and Markets. （吡非尼酮2025年IPF市场份额约43.35%） [11] FDA Approves Axatilimab-csfr 9-mg, 22-mg Vial Use for Chronic GVHD. Blood Cancers Today, 2025-01-17. （Niktimvo于2024年8月14日获FDA批准，基于AGAVE-201研究241例患者数据） [12] Incyte and Syndax Announce Global Collaboration to Develop and Commercialize Axatilimab for Chronic Graft-Versus-Host Disease and Other Fibrotic Diseases. （2021年9月合作：1.52亿美元首付款，最高4.5亿美元里程碑；IPF不在此合作范围内） [13] Clarity on Endpoints for Clinical Trials in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. （FVC下降是后续死亡的强预测指标，但个体内波动大，既往下降对后续下降预测能力有限） [14] Altered expression of CSF1R in airway macrophages during idiopathic pulmonary fibrosis. European Respiratory Society. （IPF患者气道巨噬细胞CSF1R表达显著高于对照） END

2026-09-30

·实用心电与临床诊疗

【综述】特发性肺纤维化治疗进展：从基础研究到临床应用

作者：孙晶，于倩倩，王健，尹琪作者单位：213200 江苏常州，江苏大学附属金坛医院药剂科（孙晶），肿瘤科（于倩倩），胸外科（王健），麻醉科（尹琪）作者简介：孙晶，主要从事药学基础机制的研究。通信作者：尹琪，E-mail: 525257061@qq.com 基金项目：常州市卫健委科技项目（QN202139）；常州市科技局科技项目（应用基础研究）（CJ20241039）摘要特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis,IPF）是一种具有高致死率的间质性肺疾病，发病机制复杂。现有抗纤维化药物，如吡非尼酮和尼达尼布，虽然能够延缓疾病进展并改善患者生活质量，但无法逆转纤维化病理过程。近年来，IPF靶向治疗取得显著进展，包括靶向转化生长因子-β信号通路、成纤维细胞生长因子受体以及免疫调控相关通路在内的创新药物相继进入临床试验阶段。此外，溶酶体调控和胶原代谢相关药物也展现出巨大的研究潜力。尽管现有疗法已显现出一定成效，但仍面临疗效有限、不良反应发生率高和经济成本高等严峻挑战。本文总结了IPF治疗的最新进展，为未来研究与临床应用提供参考。关键词特发性肺纤维化；靶向治疗；吡非尼酮；尼达尼布；转化生长因子-β 引用格式孙晶，于倩倩，王健，等. 特发性肺纤维化治疗进展：从基础研究到临床应用［J］. 实用心电与临床诊疗, 2026, 35(2): 364-370. 特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis,IPF）是一种病因不明的慢性、进行性间质性肺疾病，以不可逆的肺泡结构破坏及弥漫性肺间质纤维化为特征。IPF的核心病理特征包括肺泡上皮细胞修复异常、成纤维细胞异常活化及细胞外基质（extracellular matrix,ECM）的过度沉积等，上述变化会显著降低肺的顺应性和气体交换功能，并进一步诱发进行性呼吸功能衰竭。IPF患者预后较差，中位生存期仅为2～5年，与多种恶性肿瘤相当。它复杂的病理机制涉及多种细胞类型、信号通路和环境因素，而现有治疗手段的选择有限，给临床管理带来严峻挑战。因此，探索并开发更为有效的抗纤维化治疗策略已成为当前研究的热点。本文系统总结了近年来IPF治疗领域的主要研究进展，重点分析了现有抗纤维化药物的作用机制及其局限性，并探讨了新兴治疗策略与未来研究方向，以期为基础研究与临床实践提供参考。 1 IPF治疗现状概述 IPF的发病机制尚未完全阐明，但普遍认为其病理过程是遗传易感性、环境暴露及异常上皮-间质相互作用等多因素交互作用的结果。核心病理机制主要包括肺泡上皮修复异常、纤维化相关信号通路［如转化生长因子-β（transforming growth factor-β,TGF-β）与Wnt/β-catenin通路］的过度激活，以及成纤维细胞与肌成纤维细胞的异常活化。上述机制协同作用，导致纤维化组织持续积累，破坏正常肺结构及功能，最终引发肺功能衰竭。过去数十年中，传统免疫抑制疗法（如糖皮质激素与环磷酰胺）曾广泛用于IPF的治疗，但后续研究表明，此类方案不仅无效，甚至可能加重疾病进展。因此，临床药物研发的重点逐渐转向以纤维化机制为靶点的干预策略。近年来，两种抗纤维化药物——吡非尼酮与尼达尼布相继获批用于IPF治疗。二者通过靶向关键纤维化信号通路，在减缓肺功能下降及降低急性加重风险方面显现出确切疗效。然而，尽管上述药物改善了疾病管理，其疗效仍有限，既无法逆转已形成的纤维化病灶，也未能显著延长患者生存期。随着对IPF发病机制认识的不断深入，多种新兴疗法已进入临床开发阶段，如靶向特定分子通路的药物（如TGF-β与Wnt信号抑制剂）、免疫调控疗法（如靶向IL-13与IL-6的生物制剂）及再生医学策略（如基于干细胞的治疗）等，正成为重要的研究方向。此外，对于IPF终末期患者，肺移植仍是目前唯一可显著改善预后的治愈性手段，但其应用受限于供体短缺、排斥反应及术后感染等因素，适用范围有限。总体而言，尽管抗纤维化药物的问世显著改善了IPF的治疗现状，但其局限性仍促使研究人员不断寻求更有效、更安全的新疗法。未来的研究需要更加深入地解析IPF的病理机制，并通过多靶点联合治疗、精准医学及再生医学等手段，为患者提供更具针对性的治疗选择。 2 现有治疗药物抗纤维化药物治疗是IPF治疗的核心手段，也是目前唯一被证实能够延缓疾病进展的药物类别。截至目前，全球范围内已获批用于IPF治疗的药物主要包括吡非尼酮和尼达尼布，二者通过不同的作用机制干预纤维化的病理过程，为IPF治疗奠定了重要基础。近年来，一些新型药物（如吲哚布芬）也显示出一定治疗潜力，正处于进一步研究中。 2.1 吡非尼酮吡非尼酮是一种口服小分子药物，具有抗纤维化和抗炎双重作用，为全球首个获批用于IPF治疗的抗纤维化药物。它的作用机制涉及多个信号通路的调控，包括，1）抑制TGF-β信号通路：TGF-β是IPF纤维化进展的核心调控因子，能够通过刺激成纤维细胞活化和ECM沉积来驱动纤维化过程。吡非尼酮通过下调TGF-β的表达，显著减弱纤维化信号的进一步扩散。2）抑制血小板衍生生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF）和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的促炎效应：吡非尼酮通过抑制PDGF的促纤维化作用及TNF-α的促炎作用，在纤维化早期阶段表现出一定的治疗作用。3）抗氧化作用：氧化应激在IPF的病理生理过程中发挥重要作用，吡非尼酮能够减少活性氧的生成，从而保护肺泡上皮细胞免受氧化应激损伤，延缓病变进展。吡非尼酮的疗效已在多项国际多中心研究中得到验证。CAPACITY Ⅰ和CAPACITY Ⅱ是两项设计相似的Ⅲ期临床试验，分别纳入137例和171例IPF患者。结果表明，吡非尼酮治疗组的用力肺活量（forced vital capacity,FVC）下降速度显著低于安慰剂组，治疗组的12个月FVC平均下降率分别为8.0%和8.5%，而安慰剂组则为12.4%和11.0%（P<0.05），而且治疗组的6分钟步行距离较对照组减少更慢。在一项纳入555例IPF患者的Ⅲ期临床研究（ASCEND试验）中，吡非尼酮治疗显著降低了疾病进展的发生率，52周内FVC下降≥10%的患者比例治疗组为17.9%，而安慰剂组为31.8%（P<0.001）；治疗组病情急性加重的发生率显著降低。尽管吡非尼酮在延缓IPF进展方面显示出明确的疗效，但其局限性亦不容忽视。首先，该药无法逆转已形成的纤维化病灶，对终末期患者的疗效较为有限。其次，其不良反应发生率较高，主要包括胃肠道症状（如恶心、呕吐、腹泻）和光敏性皮疹，部分患者会出现肝功能异常，因此，治疗期间需定期监测肝酶水平。针对上述问题，研究者提出了若干优化策略，例如，通过个体化剂量调整和联合用药以减轻不良反应；对因胃肠道症状停药的患者，可采用逐步滴定剂量的方式改善药物耐受性等。未来，吡非尼酮有望与新型治疗方案联合，以进一步提高患者的生活质量和治疗依从性。 2.2 尼达尼布尼达尼布是一种多靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂，通过同时靶向抑制多种促纤维化信号通路，抑制成纤维细胞的增殖与活化，从而有效延缓纤维化进程，减少ECM的过度沉积。尼达尼布在IPF治疗中的作用机制复杂多样，具体包括以下几个方面。1）抑制PDGF受体信号：PDGF是IPF纤维化过程中成纤维细胞募集与增殖的关键因子。尼达尼布通过阻断PDGF受体的激活，减少成纤维细胞的过度活化和迁移，从而减缓纤维化的进展。2）阻断血管内皮生长因子(vascular endopelial growth factor,VEGF)信号通路：VEGF在促进新生血管生成和炎症因子释放中发挥重要作用。尼达尼布通过减少纤维化区域的新生血管生成，减少血管生成相关的促炎与促纤维化因子释放，从而延缓肺部纤维化的进展。3）干预成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor,FGF)信号：FGF参与成纤维细胞分化与活化调控，在纤维化过程中发挥重要作用。尼达尼布能够抑制FGF信号，从源头减轻纤维化反应。4）调控炎症反应：尼达尼布通过调节IL-6、TNF-α等多种促炎细胞因子的表达，显著抑制炎症对肺纤维化的促进作用。这种抗炎机制在纤维化早期及进展过程中尤为关键。尼达尼布的疗效也得到了多项大规模国际临床试验的支持。INPULSIS-Ⅰ和INPULSIS-Ⅱ这两项Ⅲ期临床研究共纳入超过1 000例IPF患者，结果显示尼达尼布显著降低了FVC的下降速度，治疗组FVC年下降量为114.7 mL，对照组为239.9 mL（P<0.001），且治疗组急性加重风险显著降低（风险比为0.38）。在伴随其他合并症（如肺动脉高压或胃食管反流）的IPF患者中，尼达尼布同样显示出一定疗效，但需根据患者病情调整剂量。腹泻是尼达尼布最常见的不良反应，发生率高达60%，通常发生在治疗早期，并可能持续整个治疗过程。对于严重腹泻患者，需通过减量或停药进行管理。此外，尼达尼布可能导致丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶显著升高，治疗期间建议定期监测肝功能，必要时调整药物剂量。对于肝功能严重受损的患者，建议避免使用尼达尼布。其他不良反应包括恶心、呕吐、体重下降以及疲乏等，可能影响患者的长期治疗依从性。 2.3 吲哚布芬吲哚布芬是一种非甾体抗炎药，主要通过抑制环氧合酶活性，减少促炎性前列腺素生成，从而在纤维化早期阶段减轻炎症反应。近年来研究发现，吲哚布芬可能通过调控成纤维细胞的增殖和迁移，间接影响肺纤维化进程。然而，目前吲哚布芬在IPF治疗中的研究数据仍较为有限。部分早期临床研究初步显示，吲哚布芬可能通过改善肺泡微环境的炎症状态，在纤维化早期发挥一定延缓作用。然而，这些研究多基于小样本量，尚无大规模随机对照试验证实其抗纤维化疗效。现有证据表明，吲哚布芬的作用主要集中于纤维化的炎症阶段，对已形成的纤维化病灶作用有限，其安全性和长期疗效亦缺乏系统性的研究数据支持。 3 新兴治疗策略尽管吡非尼酮和尼达尼布能够显著延缓疾病进展，但无法逆转已经形成的纤维化病灶，对终末期患者疗效有限。同时，IPF发病机制复杂，涉及TGF-β、PDGF、VEGF等多种信号通路，这些通路在纤维化的不同阶段发挥重要作用。现有药物虽可靶向部分主要的信号通路，但仍有诸多潜在靶点尚未充分开发。 3.1 靶向TGF-β的药物 TGF-β是IPF纤维化进程的核心驱动因子，在疾病的发生和发展中发挥关键作用。TGF-β通过激活Smad依赖性和非依赖性信号通路，促进成纤维细胞活化及其向肌成纤维细胞分化，同时导致ECM的过量生成，加剧纤维化。此外，TGF-β还通过调控上皮-间质转化破坏肺泡结构，加速肺纤维化进展。因此，靶向TGF-β信号通路已成为重要的抗纤维化策略之一。Fresolimumab是一种靶向TGF-β的单克隆抗体，通过降低TGF-β的生物学活性，抑制纤维化相关信号的传导，从而减少成纤维细胞的增殖和ECM的沉积。一项Ⅰ期临床试验评估了Fresolimumab在IPF患者中的安全性和初步疗效，结果显示该药可降低纤维化相关标志物基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-7、MMP-9的表达，影像学评估亦显示其对纤维化病灶进展的减缓趋势。但由于该研究样本量较小，其疗效的统计学意义尚未完全明确。Fresolimumab可能增加感染风险，并引发免疫抑制相关并发症，因此限制了其临床广泛应用。此外，TGF-β在组织修复与免疫调节等多方面具有重要生理功能，完全抑制其活性可能带来不可预测的不良反应。因此，需对Fresolimumab治疗IPF的长期安全性及最佳剂量开展进一步研究，以实现疗效与安全性的平衡。 3.2 结缔组织生长因子抑制剂 Pamrevlumab是一种靶向结缔组织生长因子（connective tissue growth factor,CTGF）的单克隆抗体。CTGF是TGF-β信号通路的下游效应因子，在纤维化的发生发展中具有重要的调控作用。Pamrevlumab通过抑制CTGF活性，减少成纤维细胞的增殖及ECM的合成，从而减缓纤维化的进展。一项Ⅱ期临床试验显示，接受Pamrevlumab治疗的患者其FVC下降速度显著低于安慰剂组（2.85% vs. 7.17%，P<0.05）。此外，在影像学评估中，治疗组的肺纤维化病灶扩展程度显著低于安慰剂组，进一步证实了Pamrevlumab的抗纤维化作用，表明Pamrevlumab具有良好的疗效和耐受性。相较于对TGF-β的直接抑制，Pamrevlumab的靶向机制更为精准，可能在减少全身性不良反应方面具有一定优势。尤其在纤维化早期阶段，Pamrevlumab显示出较强的抗纤维化效果。然而，CTGF在正常组织修复中也发挥重要作用，对其长期抑制可能引发其他器官功能障碍或组织修复能力下降，因此仍需深入研究其长期安全性和潜在不良反应。 3.3 免疫调控相关药物与传统抗纤维化药物主要抑制成纤维细胞增殖和ECM沉积不同，免疫调控相关药物通过调节炎症反应、恢复免疫稳态，从源头干预纤维化启动过程，具有早期介入和多靶点调控的优势。IPF患者在疾病早期即存在免疫紊乱，而现有抗纤维化药物在此阶段作用有限，因此开发靶向免疫机制的新型药物有望在疾病早期实现更有效的干预，延缓或阻断纤维化进程。此类药物的研发不仅有助于弥补现有治疗策略的不足，也为实现分型治疗与精准干预提供了新方向。 IL-13通过刺激TGF-β的表达促进纤维化进展，因此对IL-13的抑制具有间接的抗纤维化效应。Lebrikizumab是一种靶向IL-13的单克隆抗体，通过阻断IL-13信号传导，减少成纤维细胞的活化和ECM的生成。目前，Lebrikizumab正处于Ⅱ期临床试验阶段。早期数据表明，该药可在一定程度上抑制FVC下降速度，同时表现出良好的安全性和耐受性，但其抗纤维化疗效尚未达到预期，需要进一步优化剂量和治疗方案。此外，IL-13的生物学功能复杂，需全面评估其受长期抑制的潜在影响。 SAR156597是一种能同时靶向IL-4和IL-13的双功能抗体，通过双重阻断这两种细胞因子，降低促纤维化信号通路的活性，从而达到更全面的抗纤维化效果。一项Ⅰ期临床试验评估了SAR156597在IPF患者中的安全性和初步疗效，结果显示，该药能够降低纤维化相关标志物（如MMP-7和趋化因子）的表达水平，并在一定程度上减缓FVC的下降速度，但疗效的显著性尚需通过大规模随机对照研究加以验证。双重靶向IL-4和IL-13的策略在纤维化早期具有更显著的治疗优势，但可能增加免疫抑制相关不良反应的风险，如感染风险升高或免疫平衡破坏。此外，它对晚期纤维化病灶的作用较为有限，未来研究需进一步优化其适应证人群和治疗窗口。 3.4 溶酶体调控药物溶酶体途径在IPF的纤维化进程中发挥着重要作用。与传统抗纤维化药物主要集中于抑制成纤维细胞活化或抗炎不同，溶酶体调控药物通过直接干预溶酶体的功能，恢复细胞代谢平衡，进而影响细胞迁移、增殖和炎症反应。IPF患者的肺部常表现出显著的代谢异常，包括溶酶体活性紊乱和脂质代谢失调，这些变化会导致炎症因子的过度激活以及成纤维细胞的异常活化。溶酶体调控药物为弥补现有治疗的不足提供了一种新的治疗途径，尤其在疾病的早期具有重要的临床意义。该策略不仅为治疗方案增加了新的选择，也为精准治疗和个体化干预提供了有力支持。自毒素是一种溶酶体生成的关键酶，通过催化溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid,LPA）的生成，促进细胞迁移、增殖及炎症反应。GLPG1690是一种高选择性的自毒素抑制剂，通过阻断自毒素催化LPA的生成，减少LPA诱导的促纤维化信号传导，从而抑制成纤维细胞的增殖和迁移，并减轻ECM的沉积。FLORA试验是一项随机双盲、安慰剂对照研究，纳入了23例IPF患者，旨在评估GLPG1690的安全性和初步疗效。结果显示，GLPG1690治疗组的FVC在12周内未发生显著下降，而安慰剂组的FVC平均下降了87 mL。此外，GLPG1690显示出良好的耐受性，未观察到显著的不良事件，提示其在短期使用中安全性较高。为进一步验证GLPG1690的长期疗效和安全性，ISABELA Ⅰ和ISABELA Ⅱ试验纳入了大规模IPF患者群体进行Ⅲ期临床研究。早期数据显示，GLPG1690能够改善肺功能并减缓疾病进展，但因未达到研究设定的主要终点，这两项试验最终被中止。GLPG1690在短期试验中表现出一定的优势，但其长期疗效和安全性仍存在争议。自毒素及其下游的LPA信号通路广泛参与多器官的生理调控，对其长期抑制可能引发代谢异常或免疫抑制等不良反应。因此，未来研究需进一步明确其长期应用的适应性与潜在风险，以提高治疗的可行性。 3.5 其他在研药物 PRM-151是一种重组人体戊糖糖基化酶蛋白，作为一种天然的免疫调节蛋白，能够通过多重机制抑制纤维化的进展。它的主要作用机制包括，1）调节巨噬细胞表型：PRM-151能够将促炎性M1型巨噬细胞转化为抗炎性M2型巨噬细胞，从而减轻肺部炎症反应，抑制纤维化的进一步扩展。2）抑制成纤维细胞的活化：PRM-151能够显著抑制成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化，减少ECM的过度沉积，减少纤维化病灶的形成。一项随机双盲对照试验评估了PRM-151在IPF患者中的疗效和安全性，结果显示，治疗组的FVC年下降速度显著低于安慰剂组（60 mL/年 vs. 190 mL/年）。此外，影像学评估显示，PRM-151治疗组患者的高分辨率CT中纤维化区域进展明显低于安慰剂组，提示其可能对纤维化病灶具有抑制作用。同时，该药物的安全性良好，常见不良反应为轻度头痛和疲劳。尽管PRM-151在减缓纤维化进展和改善肺功能方面展现出显著潜力，其长期疗效及在疾病晚期患者中的应用仍需进一步研究。此外，PRM-151能否与现有抗纤维化药物联合使用以增强疗效，亦值得深入探讨。赖氨酰氧化酶样蛋白2（lysyl oxidase-like protein 2,LOXL2）是纤维化形成的关键酶，参与胶原蛋白的交联与稳定化，其活性增强会导致ECM的异常硬化和纤维化组织的加速进展。Simtuzumab是一种靶向LOXL2的单克隆抗体，可通过抑制LOXL2的活性，阻止胶原交联及纤维化组织进一步硬化，从而延缓IPF的病程。一项Ⅰ期临床试验显示，Simtuzumab能显著降低患者血液中纤维化标志物的水平，且具有良好的安全性。然而，随后的一项Ⅱ期临床试验显示，Simtuzumab未能显著改善FVC下降速度和患者生活质量，与安慰剂组相比差异无统计学意义。综合上述研究结果提示，LOXL2可能在纤维化晚期作用较弱，因此Simtuzumab可能更适用于疾病早期。此外，由于LOXL2在纤维化进程中具有时序性作用，单一抑制LOXL2可能不足以实现对纤维化的全面控制。Simtuzumab或许可通过与其他抗纤维化药物（如吡非尼酮或尼达尼布）联合来发挥协同作用。未来研究应关注特定患者亚组的疗效评估，并探讨联合用药策略的可行性和潜在优势。 4 未来研究方向未来治疗药物的研发应更加注重多靶点联合治疗与精准医学的应用。与传统的单一靶点药物不同，未来需针对IPF复杂的病理机制进行多个信号通路联合干预。因此，未来药物研发不仅要关注新靶点的发现，还应着重开发可整合多种药物机制的联合治疗方案。此类新型药物可通过协同作用，在不同层面调节纤维化、炎症及免疫反应，以实现更早期的干预与更持久的疗效。此外，精准医学的引入使治疗方案可根据患者的具体病理特征、免疫反应及遗传背景量身定制，为药物研发提供了新动力。精准靶向治疗不仅有助于减少不良反应，还可提高疗效。与传统药物相比，个体化治疗强调对每位患者独特病程的关注，从而更好地改善其生活质量并延缓疾病进展。因此，未来药物研发将向更加精细化、个体化的方向发展，为不同类型的IPF患者提供量身定制的治疗策略。 4.1 个体化医学与精准治疗精准医学的目标是通过整合多维度的分子特征，制定针对个体患者的最佳治疗方案。近年来，基因组学研究揭示了IPF患者中与疾病易感性密切相关的关键基因（如MUC5B和TERT/TERC突变）。未来研究应进一步扩展至表观遗传学领域，通过深入分析DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA，识别疾病分子特征的特定亚组，从而精准定义患者亚型。此外，开发基于血液、影像学的生物标志物是实现个体化治疗的重要途径。这些标志物可用于早期诊断、病程预测以及治疗反应的动态监测。动态标志物不仅能够优化药物选择，还能在治疗过程中指导剂量调整，最大程度地减少药物不良反应并提高疗效。例如，通过监测TGF-β或FGF信号通路的激活状态，可精准识别适合特定靶点药物（如Fresolimumab或Pamrevlumab）的患者，从而实现分层治疗。个体化医学的进一步发展需要构建包含基因组、转录组、蛋白质组及临床数据的综合数据库，并结合人工智能技术，实现患者分层和治疗优化。 4.2 多靶点联合治疗的发展潜力现有的抗纤维化药物，如吡非尼酮和尼达尼布，通过不同机制延缓疾病进展。然而，由于单一药物的作用有限，多靶点联合治疗已成为当前研究的重点。初步研究显示，吡非尼酮和尼达尼布联合使用可能通过协同作用提高疗效。然而，它们的长期安全性和耐受性仍需进一步研究。多靶点联合治疗策略的核心在于覆盖IPF病理过程中的多个关键环节。例如，将靶向TGF-β、FGF或IL-13的药物与抗纤维化药物联合使用，可同时延缓纤维化进展、调控炎症反应并改善肺功能，这种协同作用可能优于单一靶点干预。由于IPF患者的病程进展和分子特征存在显著异质性，多靶点联合治疗应根据患者的基因突变状态、分子特征以及疾病分期进行个体化调整。例如，针对具有较高TGF-β活性的患者，可以优先选择靶向TGF-β信号通路的药物，并与尼达尼布联用；而对于免疫炎症显著的患者，则可优先选择靶向IL-13的药物。尽管多靶点联合治疗具有显著潜力，但其仍面临药物间相互作用和不良反应增加的风险。此外，联合治疗的成本可能较高，可能影响该方案的推广。因此，未来研究应重点关注联合治疗的安全性评估以及药物治疗费用的优化策略。 4.3 基于早期诊断和预测的干预策略 IPF具有不可逆性，其治疗效果在很大程度上取决于疾病的早期干预。因此，开发基于分子标志物和影像学的诊断工具，精准预测疾病进展并实施早期干预，将是改善患者预后的关键方向。通过分子标志物（如MMP-7和趋化因子配体18）及高分辨率影像学评估，可以在疾病的亚临床阶段（症状出现前）实现早期诊断。这不仅有助于识别高危人群，还为早期干预提供了重要的时间窗口。例如，通过低剂量CT筛查肺部病变联合生物标志物检测，可以在疾病早期识别潜在患者，从而尽早启动抗纤维化治疗。利用人工智能技术整合生物标志物、影像学特征和临床数据，建立高精度的预后预测模型，可实现疾病进展速度和急性加重风险的个体化预测。这种模型不仅能够辅助医生制定精准的治疗计划，还能动态评估治疗效果并及时调整干预方案。针对具有家族史、特定职业暴露史或遗传突变（如TERT/TERC基因）的高危人群，定期进行分子和影像学筛查，可早期发现疾病并可延缓其进展。例如，对于已显示微生物组失调或氧化应激水平升高的高危个体，可以提前进行抗纤维化药物的预防性治疗或生活方式干预。 5 小结 IPF的治疗面临发病机制复杂、疗效有限、经济负担重等诸多挑战。未来研究应聚焦于精准医学和个体化治疗的发展，结合多靶点联合用药、早期诊断及预测干预等策略，为患者提供更高效、安全和可负担的治疗选择。同时，基础研究与临床转化的紧密结合，以及多学科协作和技术创新，将为改善IPF的诊疗水平和患者预后提供强有力的支持。通过持续的努力，IPF这一长期困扰临床和研究领域的难题有望在未来得到更全面的解决。编辑：李政萍统筹：顾艳审核：徐云峰版权声明本文为《实用心电与临床诊疗》公开发表文章，版权归本刊编辑部所有。其他媒体、网站、公众号等如需转载本文，请在文后留言联系编辑部获得授权，并在文题下醒目位置注明“原文刊发于《实用心电与临床诊疗》，卷（期）：起止页码”。谢谢合作！注：文章配图皆为网络转载图片，侵权即删！实用心电与临床诊疗 https://zzs.ujs.edu.cn/syxd 点击蓝字，阅读原文

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杜氏肌营养不良症	临床3期	以色列	Kyntra Bio, Inc.	2020-08-10
杜氏肌营养不良症	临床3期	意大利	Kyntra Bio, Inc.	2020-08-10

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NCT01262001 \| NCT01890265 (two phase II trials of pamrevlumab, Pubmed \| BMJ Open)	临床2期	特发性肺纤维化	152	Pamrevlumab	蓋選鬱選鬱願襯積簾鏇(積簾衊鑰觸築艱願獵壓) = 構遞顧築範鬱願壓獵獵遞網積醖淵衊襯積淵淵 (醖窪獵繭襯範獵鹹製齋 )	积极	2025-05-01
NCT03941093 (LAPIS, CTgov)	临床3期	不能切除性胰腺癌	284	FOLFIRINOX+Nab-paclitaxel+Pamrevlumab+Gemcitabine (Pamrevlumab + Gemcitabine/Nab-paclitaxel or FOLFIRINOX)	觸夢範構鏇壓壓鏇網鑰(選醖繭顧觸鏇夢壓鏇構) = 觸選遞簾膚選繭選餘廠鏇衊夢顧糧鹽餘衊繭廠 (構醖糧繭繭願夢淵膚鬱, 鬱壓築鹽蓋鹹襯鬱網齋 ~ 廠範廠齋廠選廠淵襯襯) 更多	-	2024-11-05
				Placebo+Nab-paclitaxel+Gemcitabine (Placebo + Gemcitabine/Nab-paclitaxel or FOLFIRINOX)	觸夢範構鏇壓壓鏇網鑰(選醖繭顧觸鏇夢壓鏇構) = 夢襯範鏇夢艱淵鹽積餘鏇衊夢顧糧鹽餘衊繭廠 (構醖糧繭繭願夢淵膚鬱, 夢積範齋餘齋淵壓獵構 ~ 積壓鬱衊廠繭醖選選鏇) 更多
NCT04632940 (LELANTOS-2, CTgov)	临床3期	杜氏肌营养不良症	73	Corticosteroids+Pamrevlumab (Pamrevlumab)	範範窪網鹽膚窪範壓壓(憲壓憲淵積鬱鬱衊簾鬱) = 鑰艱鑰構淵願願膚糧簾齋製遞憲艱蓋鏇範顧簾 (膚膚糧鬱廠憲齋膚蓋淵, 0.5505) 更多	-	2024-08-26
				Placebo (Placebo)	範範窪網鹽膚窪範壓壓(憲壓憲淵積鬱鬱衊簾鬱) = 餘糧淵願淵醖獵衊鹽膚齋製遞憲艱蓋鏇範顧簾 (膚膚糧鬱廠憲齋膚蓋淵, 0.6962) 更多
NCT04419558 (CTgov)	临床3期	特发性肺纤维化	372	Pamrevlumab (Pamrevlumab)	繭簾餘網願製壓齋衊窪(壓願壓膚鬱襯築願淵淵) = 醖淵遞廠鑰願選鹽襯衊鬱鏇蓋膚衊選淵簾艱範 (網網鹹繭網鹽糧鹽獵廠, 0.057) 更多	-	2024-08-12
				Placebo (Placebo)	繭簾餘網願製壓齋衊窪(壓願壓膚鬱襯築願淵淵) = 獵願鏇製醖鏇膚醖鏇願鬱鏇蓋膚衊選淵簾艱範 (網網鹹繭網鹽糧鹽獵廠, 0.059) 更多
NCT03955146 (ZEPHYRUS-1, Pubmed)	临床3期	特发性肺纤维化	356	Pamrevlumab 30 mg/kg	簾醖壓積獵淵醖鹹襯窪(鏇遞觸壓壓艱襯蓋觸網) = 憲醖齋壓醖廠醖鬱憲壓襯網夢選膚窪襯獵蓋夢 (遞廠範蓋蓋餘夢網簾壓, -350 ~ -170)	不佳	2024-05-19
				Placebo	簾醖壓積獵淵醖鹹襯窪(鏇遞觸壓壓艱襯蓋觸網) = 網壓襯艱襯鏇窪蓋醖製襯網夢選膚窪襯獵蓋夢 (遞廠範蓋蓋餘夢網簾壓, -430 ~ -230)
NCT04371666 (LELANTOS-1, CTgov)	临床3期	杜氏肌营养不良症	98	Corticosteroids+Pamrevlumab (Pamrevlumab)	鑰顧獵憲衊鏇膚鬱醖顧(鹽鬱鬱範構窪襯襯憲窪) = 製遞構淵鬱範鬱簾艱獵製夢鹽憲壓鏇鑰願獵網 (鑰遞壓襯顧窪鬱鏇鏇壓, 0.4471) 更多	-	2024-03-12
				Placebo (Placebo)	鑰顧獵憲衊鏇膚鬱醖顧(鹽鬱鬱範構窪襯襯憲窪) = 築願鑰積積憲窪獵範廠製夢鹽憲壓鏇鑰願獵網 (鑰遞壓襯顧窪鬱鏇鏇壓, 0.3367) 更多
NCT04632940 (LELANTOS-2, Biospace) 人工标引	临床3期	杜氏肌营养不良症	73	Pamrevlumab	獵簾製繭糧顧觸鑰獵鬱(選製製餘簾簾網顧壓艱): difference(point) = -0.528 (95% CI, -2.308 ~ 1.251), P-Value = 0.5553	不佳	2023-08-23
				Placebo
NCT02210559 (CTgov)	临床1/2期	不能切除性胰腺癌	37	Nab-paclitaxel+Pamrevlumab+Gemcitabine (Arm A: Gemcitabine Plus Nab-paclitaxel + Pamrevlumab (G/NP+P))	壓鏇鏇艱網構積鑰夢壓 = 艱餘鏇餘醖範構蓋壓選窪夢積積糧膚糧廠鑰廠 (壓積鏇窪夢餘構願膚構, 獵窪鑰餘製獵淵積淵製 ~ 餘構襯顧簾構鹹網願選) 更多	-	2023-03-02
				Nab-paclitaxel+Gemcitabine (Arm B: Gemcitabine Plus Nab-paclitaxel (G/NP))	壓鏇鏇艱網構積鑰夢壓 = 壓獵顧網衊選選繭蓋淵窪夢積積糧膚糧廠鑰廠 (壓積鏇窪夢餘構願膚構, 膚壓獵糧蓋繭衊艱鏇餘 ~ 醖積壓窪鑰廠觸壓襯憲) 更多
NCT04432298 (CTgov)	临床2期	新型冠状病毒感染	22	Pamrevlumab (Pamrevlumab)	鹹淵蓋蓋選築壓衊鹽夢 = 齋窪膚醖餘齋廠積壓網簾選餘簾簾簾範鹹憲糧 (憲鏇製鹹願構夢觸網夢, 膚醖網願繭蓋夢範鹹觸 ~ 膚鏇齋餘鏇簾鹽糧餘築) 更多	-	2022-07-18
				Placebo (Placebo)	鹹淵蓋蓋選築壓衊鹽夢 = 壓築觸鬱製膚艱構遞獵簾選餘簾簾簾範鹹憲糧 (憲鏇製鹹願構夢觸網夢, 衊窪鬱積築鬱夢鬱築積 ~ 膚餘願艱齋網構窪齋窪) 更多
NCT02606136 (MISSION, CTgov)	临床2期	杜氏肌营养不良症	21	Pamrevlumab	繭願襯遞鬱鑰製壓餘製(鏇鹽願醖獵蓋糧襯鬱鑰) = 艱構壓製鏇觸餘築鹹製製遞製艱醖範願鹹襯襯 (憲壓鑰醖醖積齋鹽鹽餘, 0.655) 更多	-	2021-12-30