Hydrochlorothiazide/Irbesartan

精彩内容近日，南京正大天晴制药首家申报西达本胺片仿制上市备受市场瞩目，公司近8年已陆续拿下12个首仿药，成绩亮眼。2024年在中国公立医疗机构终端，南京正大天晴制药有13个产品销售额超过1亿元，在9个亚类市场挺进TOP20企业之列，市场优势明显。公司坚持“以仿制带动创新，以创新驱动未来”的研发理念，目前已布局了6款新药，10个高端仿制药将冲刺国内首仿。领跑3大百亿市场，13个重磅产品卖过亿资料显示，南京正大天晴制药成立于2001年，历经了二十余载的耕耘，已发展为以药物研发及生产为主体，原料药平台、商业平台为两翼全产业链格局的国内明星药企。公司产品涵盖心脑血管、肿瘤、影像、外科围术、消化、泌尿等治疗领域，米内网数据显示，截至目前南京正大天晴制药已上市的化学药和中成药合计超过80个（按产品名统计）。2024年在中国公立医疗机构终端（城市公立医院+县级公立医院+城市社区中心+乡镇卫生院），南京正大天晴制药在9个亚类市场挺进TOP20企业之列，公司13个重磅产品销售额超过1亿元。高血压用药2024年在中国公立医疗机构终端的销售规模在450亿元以上，南京正大天晴制药升上TOP8企业，近四年销售额保持稳定增长。公司畅销的高血压用药包括了厄贝沙坦氢氯噻嗪片、奥美沙坦酯氨氯地平片、托伐普坦片等。图1：近五年南京正大天晴制药的高血压用药销售情况（单位：万元）来源：米内网中国公立医疗机构终端竞争格局血脂调节剂（化+生）2024年在中国公立医疗机构终端的销售规模在170亿元以上，南京正大天晴制药排在TOP15企业，近两年增速达双位数。公司畅销的血脂调节剂包括了瑞舒伐他汀钙片、氨氯地平阿托伐他汀钙片。造影剂（化+生）2024年在中国公立医疗机构终端的销售规模在150亿元以上，南京正大天晴制药排在TOP9企业。公司畅销的造影剂包括了碘克沙醇注射液、碘帕醇注射液。一般营养品2024年在中国公立医疗机构终端的销售规模达95亿元，南京正大天晴制药排在TOP14企业。公司畅销的一般营养品有木糖醇注射液。影响骨结构及其矿化的药物（化+生）2024年在中国公立医疗机构终端的销售规模超过60亿元，南京正大天晴制药排在TOP12企业。公司畅销的影响骨结构及其矿化的药物有帕米膦酸二钠葡萄糖注射液。止吐药和止恶心药2024年在中国公立医疗机构终端的销售规模也超过了60亿元，南京正大天晴制药排在TOP9企业，近四年销售额保持稳步增长。公司畅销的止吐药和止恶心药包括了阿瑞匹坦胶囊、盐酸阿扎司琼氯化钠注射液、盐酸阿扎司琼注射液。图2：近五年南京正大天晴制药的止吐药和止恶心药销售情况（单位：万元）来源：米内网中国公立医疗机构终端竞争格局此外，南京正大天晴制药还是中成药前列腺用药TOP15企业、治疗痔疮和肛裂的药物TOP1企业、性功能障碍类药物TOP6企业。表1：2024年南京正大天晴制药在中国公立医疗机构终端销售额过亿的产品来源：米内网中国公立医疗机构终端竞争格局厄贝沙坦氢氯噻嗪片是南京正大天晴制药最畅销的产品，2021-2024年在中国公立医疗机构终端的销售额保持在6亿元以上。注射用盐酸伊达比星是公司在2020年获批的产品，2021-2024在中国公立医疗机构终端连续增长了2834%、60%、15%、8%，销售额在2024年涨至1.4亿元，已跃升为公司第二畅销的抗肿瘤药。托伐普坦片是公司在2021年获批的产品，2022-2024在中国公立医疗机构终端连续增长了927%、115%、42%，销售额在2024年突破1亿元，不仅是公司新的过亿产品，也是公司第三畅销的高血压用药。6款新药如火如荼，1900亿生物药市场将迎新突破近年来，在政策赋能与技术创新的双轮驱动下，中国生物药市场加速扩容，2018年在中国公立医疗机构终端生物药的销售规模突破1000亿元，2024年逼近1964亿元，到了2025年或将突破2000亿元。截至目前，南京正大天晴制药暂无生物药获批，但近几年公司在积极布局化药新药的同时，触角也伸到了生物药领域。图3：南京正大天晴制药申报的生物药新药来源：米内网中国申报进度（MED）数据库2023年1月，南京正大天晴制药首家提交了艾美赛珠单抗注射液3.3类新药临床申请，随后在2025年5月再提交了两个受理号的临床申请。艾美赛珠单抗注射液是罗氏的重磅止血药，2024年全球销售额超过45亿瑞士法郎（按即时汇率换算约56亿美元），在中国公立医疗机构终端止血药市场为TOP11产品。2025年5月，南京正大天晴制药首个生物药1类新药NTB003注射液获批临床，用于甲状腺眼病(TED)的治疗，该新药也是公司是眼科用药市场首个布局的产品。表2：南京正大天晴制药在研的化药新药来源：米内网中国临床试验数据库2021年起，南京正大天晴制药陆续提交了4款化药1类新药的临床申请，目前已全部获得了临床批件。其中进度最快的是NTQ5082胶囊，阵发性睡眠性血红蛋白尿症的II期临床在2024年年底启动，而另一个适应症原发性IgA肾病的II期临床在2025年5月启动。此外，NTQ3617片也在今年1月启动了晚期实体瘤的I期临床。南京正大天晴制药布局的化药新药集中在抗肿瘤和免疫调节领域，2024年在中国公立医疗机构终端抗肿瘤和免疫调节剂化药（不含生物药）的市场规模在1100亿元以上。“首仿药大户”出击！八年拿下12个，10款在冲刺2018年以来，南京正大天晴制药进入了新品丰收期，至今已累计获批了49个新产品，均为仿制药，其中12个是首仿药（含同日获批），公司的抢仿实力在业内名列前茅。表3：南京正大天晴制药2018年至今获批的首仿药注：上述首仿药指按仿制上市申请并首家获批的产品来源：米内网中国申报进度（MED）数据库芦比前列酮软胶囊目前为独家产品，南京正大天晴制药在2023年6月拿下国内首仿+首家过评，该产品在中国公立医疗机构终端2023年Q3+Q4的销售额为12万元，2024年全年涨至2961万元，米内网最新数据显示，2025年Q1也收获了1679万元，该产品正在快速释放市场潜力。表4：南京正大天晴制药报产在审的新品来源：米内网中国申报进度（MED）数据库截至2025年6月26日，南京正大天晴制药报产在审的新品有19个，均为仿制药，其中氘丁苯那嗪片、奥贝胆酸片、苯磺酸美洛加巴林片、甲磺酸沙非胺片、八氟丙烷脂质微球注射液、蔗糖羟基氧化铁咀嚼片、亚甲蓝肠溶缓释片、左卡尼汀咀嚼片、佩玛贝特片、西达本胺片10个产品暂无国产仿制药获批，公司的首仿药梯队有望新添多个产品，值得期待。资料来源：米内网数据库注：米内网《中国公立医疗机构药品终端竞争格局》，统计范围是：中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院，不含民营医院、私人诊所、村卫生室；上述销售额以产品在终端的平均零售价计算。数据统计截至6月26日，欢迎指正！免责声明：本文仅作医药信息传播分享，并不构成投资或决策建议。本文为原创稿件，转载文章或引用数据请注明来源和作者，否则将追究侵权责任。投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092【分享、点赞、在看】点一点不失联哦

点击“蓝字”关注我们编者按常染色体显性多囊肾病（autosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD）是常见的遗传性肾病，人群发病率约0.10%~0.25%，其主要临床表现为患者肾小管进行性囊性扩张的肾肿大，伴随泌尿系统炎症和肝肾纤维化，对肾脏结构及肾功能造成日益严重的改变和伤害。超过50%的ADPKD患者在60岁前后会发展成为终末期肾病（ESRD）和尿毒症，需要肾脏移植或者血液透析治疗，成为导致肾功能衰竭和肾移植的主要病因之一，是目前肾内科的难治性疾病。该疾病给患者造成严重的身体和精神上的折磨，也给家庭、社会带来沉重的经济负担[1]。本文整理一个ADPKD临床病例的诊疗过程，为各位同道提供参考。一、病历摘要患者，男性，44岁。主因“发现多囊肾5年，合并血压升高4年余”于门诊就诊。患者1周前无诱因出现头痛、头晕症状，无视物模糊、旋转，无恶心、呕吐。因症状持续加重于门诊就诊。既往史：5年前体检彩超发现多囊肾；4年前诊断患“高血压3级”，反复调整多种降压方案。患者平时未测血压、用药依从性差。血压控制不详。家族史：家族中父亲及所有兄弟姐妹患有多囊肾。查体：脉搏80次/分，呼吸24次/分，血压210/140 mmHg。无满月脸、水牛背，双肺（-），心律齐，心音有力，未闻及杂音。腹软，无腹肌紧张、压痛及反跳痛。双肾区触及巨大无痛不规则包块。神经系统检查无阳性体征。辅助检查：血常规：白细胞计数（WBC） 7.71x109/L，红细胞计数（RBC） 5.56x1012/L，血红蛋白浓度（Hb） 182 g/L。尿常规：潜血（-），蛋白（++），尿糖（++++）。尿微量白蛋白744.80 mg/L。肾功能：尿素7.10 mmol/L，血清肌酐（Cr） 89.0 μmol/L，估算肾小球滤过率（eGFR） 92.04 mL/（min·1.73m2）。肾素、血管紧张素、醛固酮（抽血前有口服血管紧张素转换酶抑制剂[ACEI]类降压药物）无异常。甲状腺功能七项未见异常。肾脏超声提示（图1）：双肾体积巨大（右肾长26 cm，左肾长25 cm），双肾结构不清，皮髓质分界不清，充满形态不规则、大小不等的无回声区。双肾上腺无异常。双肾动脉彩超未见狭窄。图1肾脏超声入院诊断：多囊肾合并顽固性高血压。二、诊疗经过给予拜新同30 mg（口服，1次/日）、厄贝沙坦氢氯噻嗪片1片（口服，1次/日）控制血压。2周后复诊血压178/97 mmHg，脉搏95次/分，头痛、头晕症状减轻。加用比索洛尔5 mg（1次/日）。治疗2周后门诊复诊血压200/110 mmHg，脉搏83次/分。将厄贝沙坦氢氯噻嗪片增加至2片，剩余药物不变。三、病例分析ADPKD是最常见的遗传性肾脏病，主要表现为双侧肾脏出现大小不一的囊肿，囊肿进行性增大，最终破坏肾脏结构和功能，最终导致终末期肾衰竭。终末期肾病发病从儿童到80岁均有报道。除累及肾脏外还伴有肝囊肿、颅内动脉瘤、胰腺囊肿、心脏瓣膜异常等肾外表现[2]。ADPKD发病机制不清，目前已知突变基因主要有PKD1和PKD2，分别编码多囊蛋白-1和多囊蛋白-2。PKD1和PKD2基因的异常突变与ADPKD的发病机制密切相关，该突变破坏了多囊蛋白-1和多囊蛋白-2的正常编码，影响其功能表达和信号传导，引起囊肿的发生。但即便所有细胞均携带遗传性缺陷，也仅有少数肾小管会发展成囊肿，这一现象提示囊肿的形成或许要求在单个细胞内PKD1、PKD2两个等位基因同时失活。此外，“阈值”模型在解释囊肿形成机制中指出，当多囊蛋白-1的功能性表达量降至约20%时，肾脏囊肿便会应运而生。PKD1突变的时机同样至关重要，如在小鼠模型中，PKD1的突变时间点不同，会导致囊性疾病的严重程度有所差异。近年来研究揭示，内质网蛋白质生物合成途径中，SEC63、SEC61B、PMM2等基因突变也能通过干扰多囊蛋白-1的翻译后修饰与转运，进而减少其功能性表达[3,4]。目前，多囊蛋白信号传导减弱导致囊性病变的具体机制尚未阐明，但降低环磷酸腺苷（cAMP）水平、激活mTORC1通路以及抑制腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信号传导，已被证实能有效延缓疾病进展。其中，托伐普坦通过降低cAMP信号传导，可减缓ADPKD的进程。PKD1与PKD2的突变是囊肿形成的直接诱因，“二次打击”模型进一步阐释了为何仅部分细胞会发展成囊肿，该模型认为除了遗传因素外，还需额外的体细胞突变来驱动囊肿的生长与扩张。ADPKD的基因突变机制涵盖基因突变、体细胞突变、时间依赖性效应以及内质网蛋白质生物合成途径的调控等多个层面。此外，除了传统的“二次打击”理论外，还有单个囊肿引发的“滚雪球效应”及肾脏损伤等，共同促使扩张的肾小管逐渐演变为囊肿[5,6]。PKD1突变的患者一般比PKD2突变患者病情更重，诊断年龄更小，囊肿数量更多，高血压发病时间更早，进展为终末期肾病更快。该病病程长，通常在30岁左右出现临床症状。患者早期临床表现为肾浓缩能力受损、胁下腹痛、肾内结石或钙化，最终病情会发展为ESRD。与肾脏恶化相关联的因素包括高血压、泌尿道感染、血尿和左心室肥厚等。高血压是加重ADPKD进展最为常见的主要临床表现，由于囊肿扩大引起肾血管缺血，增加血管紧张素Ⅱ的释放，使血压升高。ADPKD的肾外表现包括肝囊肿、颅内动脉瘤、罕见的心脏疾病以及其他器官囊肿，其中肝囊肿在女性患者中更为常见，且随着年龄的增加肾功能逐渐降低，直至肾功能被完全破坏。ADPKD患者中有9%~12%的颅内动脉瘤发病风险，颅内动脉瘤出血致死率高达35%~80%，是患者早期死亡的重要原因[7,8]。目前，临床上主要以腹部影像学检查手段诊断或排除有症状的ADPKD患者，包括超声检查、计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）。超声由于便捷和成本低的优点，临床首选用以ADPKD的诊断，但CT或MRI关于肾脏总体积（total kidney volume，TKV）能够提供更多有预后价值的定量数据。CT或者MRI可检出3 mm以上的肾囊肿，比B超（检出范围5~10 mm）具有更高的精确度，可以利用扫描的清晰图像对囊肿的大小和结构分布提供更加直观的表现，有助于手术的术前评估。影像学检查对于ADPKD的诊断通常需要有明确的阳性家族史，针对早期和重度疾病、无明显家族史以及非典型肾脏影像学检查的高风险ADPKD患者，可辅助分子基因检测技术进一步明确诊断。临床上主要使用Sanger测序和下一代测序（next-generation sequencing，NGS）。与其他单基因遗传病相比，ADPKD病例的遗传分析和突变筛查在技术上更为复杂。PKD并发高血压一般随着PKD病情进展出现，有文献报道在肾功能丧失前有高达80%的ADPKD患者出现高血压，并且高血压已经存在于患有PKD的大部分儿童中，且高血压的患病率与肾脏大小和囊肿数量相关。文献报道早期高血压可导致ESKD的早期发作，且高血压的存在和严重程度与eGFR下降之间存在明显关联。该病多无明显症状，多因血压过高导致头痛、头晕而就诊。合并脑动脉瘤患者若血压过高可导致动脉瘤破裂引起剧烈头痛、癫痫发作和神志改变，严重者可致死亡。诊断ADPKD主要根据家族遗传史、临床表现、影像学检查及分子遗传学诊断。ADPKD目前无特效治疗，治疗原则主要为对症处理及预防并发症，延缓肾功能进行性恶化。对于合并高血压患者首选ACEI或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）控制血压。PKD晚期高血压多比较顽固，需要联合用药，必要时进行外科手术治疗。本例患者在5年前发现有多囊肾，4年前发现高血压病，于我院就诊时血压水平极高，目前四类降压药物联合降压效果差，反复叮嘱患者及其家属近期内应避免患者出现情绪激动及剧烈活动，避免发生心脑血管意外。治疗上可加用新型特异性药物托伐普坦，通过利尿达到降压作用。多囊肾细胞内cAMP积聚，其通过刺激囊液分泌和内衬细胞增生促进囊肿生长。托伐普坦是2型加压素受体拮抗剂，可抑制cAMP生成和聚积，从而延缓PKD患者肾脏体积增大和肾功能恶化。在多种PKD动物模型研究中，托伐普坦显示出了良好疗效。加用托伐普坦后若血压仍持续较高，可以考虑将ARB类药物增加到足量，钙离子拮抗剂亦可加量，用药的首要目的是使患者血压下降。另外根据PKD的病例特点，完善心脏及脑血管检查，排除肾外并发症，避免不良事件发生。PKD可通过刺激肾素的释放、激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）、增加交感神经兴奋性、减少肾分泌的降压物质等多个途径，致使或加重高血压的发生、发展。PKD患者肾血流量不足，肾灌注降低，促使交感神经及RAAS系统兴奋性增加，肾交感传出神经的兴奋性增加又可进一步减少肾血流，从而降低患者的eGFR、升高血压。有文献报道经皮肾动脉交感神经消融术治疗顽固性高血压获得良好效果。对于调整方案后血压仍不能得到控制者，可考虑肾动脉交感神经消融术治疗。肾囊肿去顶减压术、肾血管栓塞术等治疗方案在既往病案报道中亦证明对于药物不能控制的高血压患者有一定效果。若血压长期不能控制，可考虑联合外科手术治疗。参考文献（上下滑动可查看）[1] Sila L, Velmishi V, Saraci B, Dervishi E, Sila S, Shtiza D, Cullufi P. Congenital Hepatic Fibrosis as an Early Sign of Presentation of ADPKD. Balkan J Med Genet. 2023 May 2;25(2):91-95.[2] Lanktree MB, Haghighi A, Guiard E, Iliuta IA, Song X, Harris PC, Paterson AD, Pei Y. Prevalence Estimates of Polycystic Kidney and Liver Disease by Population Sequencing. J Am Soc Nephrol. 2018 Oct;29(10):2593-2600.[3] Cornec-Le Gall E, Alam A, Perrone RD. Autosomal dominant polycystic kidney disease. Lancet. 2019 Mar 2;393(10174):919-935.[4] Besse W, Dong K, Choi J, Punia S, Fedeles SV, Choi M, Gallagher AR, Huang EB, Gulati A, Knight J, Mane S, Tahvanainen E, Tahvanainen P, Sanna-Cherchi S, Lifton RP, Watnick T, Pei YP, Torres VE, Somlo S. Isolated polycystic liver disease genes define effectors of polycystin-1 function. J Clin Invest. 2017 May 1;127(5):1772-1785.[5] Rastogi A, Ameen KM, Al-Baghdadi M, Shaffer K, Nobakht N, Kamgar M, Lerma EV. Autosomal dominant polycystic kidney disease: updated perspectives. Ther Clin Risk Manag. 2019 Aug 26;15:1041-1052.[6] Leonhard WN, Zandbergen M, Veraar K, van den Berg S, van der Weerd L, Breuning M, de Heer E, Peters DJ. Scattered Deletion of PKD1 in Kidneys Causes a Cystic Snowball Effect and Recapitulates Polycystic Kidney Disease. J Am Soc Nephrol. 2015 Jun;26(6):1322-33.[7] Chebib FT, Torres VE. Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease: Core Curriculum 2016. Am J Kidney Dis. 2016 May;67(5):792-810.[8] Shigemori K, Higashihara E, Itoh M, Yoshida H, Yamamoto K, Nutahara K, Shiokawa Y, Kaname S, Tambo M, Yamaguchi T, Taguchi S, Yoshioka T, Yokoyama K, Fukuhara H. PKD1-Associated Arachnoid Cysts in Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2021 Sep;30(9):105943.声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！（来源：《心肾代谢时讯》编辑部）