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更新于：2025-05-07
Ivabradine Hydrochloride
盐酸伊伐布雷定
更新于：2025-05-07
概要
基本信息
药物类型 小分子化药 |
别名 CORALAN、Coraxan、IVABRADINE + [18] |
作用方式 阻滞剂 |
作用机制 HCN channels阻滞剂(超极化激活环核苷酸门控阳离子通道阻滞剂) |
非在研适应症 |
权益机构- |
最高研发阶段批准上市 |
最高研发阶段(中国)批准上市 |
特殊审评快速通道 (美国)、孤儿药 (美国)、优先审评 (美国) |
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结构/序列
分子式C27H36N2O5 |
InChIKeyACRHBAYQBXXRTO-OAQYLSRUSA-N |
CAS号155974-00-8 |
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关联
177
项与 盐酸伊伐布雷定 相关的临床试验NCT06707220
The Türkiye Heart Failure (TURK-HF) Registry
A comprehensive understanding of the socio-demographic, clinical, and biological characteristics of patients with heart failure is essential to develop novel strategies for improving outcomes. The identification of the barriers to guideline-directed medical therapy implementation in a real-world setting is critical to decreasing the risk of heart failure hospitalization and mortality. A comprehensive and well-designed heart failure registry can determine the clinical characteristics of patients with heart failure, identify patient, physician, and healthcare system-related factors for the non-use of evidence-based therapies, and improve the implementation of guideline-directed medical therapy. It should be noted that the number of heart failure registries that enroll patients with de novo heart failure, chronic heart failure (outpatients), and worsening of heart failure (hospitalized or treated in the emergency department), with all three relevant ejection fraction categories (heart failure with reduced ejection fraction, heart failure with mildly-reduced ejection fraction, and heart failure with preserved ejection fraction), is limited. Furthermore, only a few registries assess detailed aspects of guideline adherence, treatment decisions, and both in-hospital and long-term outcomes. Therefore, the Türkiye Heart Failure (TURK-HF) registry has been designed to address this gap in knowledge about the identification, management, and long-term prognosis of patients with heart failure in a real-world setting.
开始日期2025-01-08 |
申办/合作机构 |
NCT06742164
Role of Ivabradine for Heart Rate Control in Management of Patients With Sepsis and Septic Shock
Tachycardia is associated with excess mortality during septic shock. This may be related to the increase in cardiac metabolic demand, impaired cardiac diastolic function and less effect of administered exogenous catecholamines.
In this study, we evaluate the effect of enteral Ivabradine on outcome of septic patients regarding need for vasopressor therapy, mechanical ventilation, renal replacement therapy, length of ICU stay and in-hospital mortality.
In this study, we evaluate the effect of enteral Ivabradine on outcome of septic patients regarding need for vasopressor therapy, mechanical ventilation, renal replacement therapy, length of ICU stay and in-hospital mortality.
开始日期2024-12-30 |
申办/合作机构 |
CTRI/2024/09/074220
Effectiveness Of Enteral Ivabradine PlusStandard Therapy VersusStandard Therapy Alone For Heart Rate Control In Patients With Septic Shock : A Single Blind RCT - NIL
开始日期2024-09-24 |
申办/合作机构- |
100 项与 盐酸伊伐布雷定 相关的临床结果
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100 项与 盐酸伊伐布雷定 相关的转化医学
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100 项与 盐酸伊伐布雷定 相关的专利（医药）
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1,155
项与 盐酸伊伐布雷定 相关的文献（医药）2025-03-01·Bioactive Materials
Integrating melt electrospinning writing and microfluidics to engineer a human cardiac microenvironment for high-fidelity drug screening
Article
作者: Nasser, Moussa Ide ; Liu, Ting-Ting ; Liu, Nan-Bo ; Zhu, Xi-Ming ; Zhu, Shuo-Ji ; Guo, Yan-Ping ; Zhu, Ping ; Song, Jia-Mei ; Wang, Yu-Hong ; Yao, Bin ; Liang, Jia-Liang ; Liao, Zi-Ming ; Chang, De-Hua
2025-02-01·The Journal of Chemical Thermodynamics
Thermal and sublimation properties of cardiovascular drugs sotalol and ivabradine hydrochlorides
作者: Blokhina, Svetlana ; Ol’khovich, Marina ; Ol'khovich, Marina ; Sharapova, Angelica
2024-12-01·Physiological Reports
Induction of cardiac alternans in human iPS ‐derived cardiomyocytes through β‐adrenergic receptor stimulation
Article
作者: Shimizu, Tatsuya ; Matsuura, Katsuhisa ; Sasaki, Daisuke ; Hinata, Yuto
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项与 盐酸伊伐布雷定 相关的新闻（医药）2025-04-16
·精准药物
基于机制的药物发现的关键要看对药物靶点的定义。随着试图将药物反应与遗传变异联系起来，理解分层的临床疗效和安全性，合理解释同一治疗类别中药物之间的差异，并预测药物在差异性患者中的效用，这一定义变得更加重要。然而，无论对于已上市的药物，还是对于发现和开发中的潜在治疗药物，文献中对药物靶点的定义往往很模糊。本综述呈现了一份详细的已批准药物分子靶点图谱。作者整理了总共893个人类和病原体来源的生物分子，1578种美国FDA批准的药物通过这些分子发挥作用。这些生物分子包括667种源自人类基因组的蛋白质，这些蛋白质是治疗人类疾病药物的靶点。对这些药物靶点的分析表明，优势靶点家族在各疾病领域持续占据主导地位，但也显示了新颖的首创（first-in-class）机制的增长，特别是在肿瘤学领域。作者探讨了生物活性类别与临床成功之间的关系，以及人类与动物模型之间、病原体与人类基因组之间直系同源物的存在情况。通过三个独立团队的合作，强调了在准确定义分子疗法靶点方面持续存在的一些挑战，并提出了阐明分子药理学和药物疗效复杂性的惯例。James Black 在2000年有句名言：“发现新药的最佳途径是从旧药开始”。在可行的情况下，对靶向药物作用机制的深入理解持续为药物发现、临床试验以及克服耐药性的努力提供信息。因此，维护一份准确且最新的已批准药物及其疗效靶点,即药物发挥治疗效果所通过的靶点（见专栏 1）的图谱是一项重要的工作，将指导未来的药物开发和创新。专栏 1 | 文章中使用的定义疗效靶点 (Efficacy target)在整篇论文中，使用术语“靶点”来指代药物直接结合并对其治疗效果负责的蛋白质或其他生物分子（如DNA、RNA、肝素和肽）。药物可能也与之结合或被其代谢，但未知对其治疗效果负责的生物分子，不被定义为靶点。尽管 ChEMBL 数据库为多链靶点（如蛋白质复合物）分配标识符，并注释药物结合的亚基（如果已知），但为了便于比较多个数据集之间的靶点注释，此处使用的数字反映了构成这些靶点的单个组分（在大多数情况下是蛋白质），蛋白质复合物的非配体结合亚基（在有足够结合位点注释的情况下）被排除在外。DrugCentral 使用相同的定义，但也要求与生物活性数据的链接。药物 (Drug)此处使用的“药物”定义仅指治疗成分，包括当前（或以前）被美国 FDA 批准（2015 年 6 月之前）用于增强人类健康的所有小分子和生物制剂，以及在世界其他地方批准的抗疟疾药物。术语“药物”不包括显影剂、营养补充剂、防晒霜或疫苗。此外，论文中报告的数字指的是去除药用盐后的母体化合物。识别全球任何地方批准的所有药物是一个极具挑战性的任务，因为涉及的监管机构众多，所需的信息来源多样。此外，信息缺乏也是一个挑战；例如，欧洲药品管理局没有 1995 年之前的批准数据，而日本药品和医疗器械局仅公布了自 2004 年以来的英文版批准药物清单（见“更多信息”）。然而，我们额外识别了一组由其他机构批准但目前未被FDA批准的 1200 多种药物，并在下文中单独讨论了这组药物中的新靶点。前药 (Prodrug)此处使用的“前药”定义指的是一种药物，其给药成分是无活性或仅具有轻微疗效的实体，但一旦进入体内，通过自发或酶催化反应转化为活性成分。据估计，大约 10% 的药物属于这一类。存在不同前药产生相同活性成分的例子（例如，氢化可的松被制成不同的前药，包括氢化可的松琥珀酸钠、戊酸氢化可的松和丙丁酸氢化可的松），也存在前药从单一给药成分产生多种活性成分的例子（例如硫唑嘌呤）。为简单起见，我们将疗效靶点信息分配给无活性的前药（母体），而不是活性成分，而后者才是实际与治疗靶点相互作用的分子。处方信息 (Prescribing information)处方信息是由销售已批准药物的公司提供的一份文件，其中包含关于该已批准药物的、以一致方式呈现的详细信息，包括临床药理学信息，如药物的作用模式。这些信息在 FDA 批准药物的药品说明书（drug label）中提供，可作为 PDF 或结构化产品标签（Structured Product Labelling）格式的标记文档获得。在欧盟，相应的文件是产品特性概要（Summary of Product Characteristics）。ATC 代码 (ATC code)解剖学治疗学化学分类系统代码（ATC 代码）由 WHO 药物统计方法合作中心（WHOCC）分配给药物。ATC 代码根据以下五个级别对药物进行分类：1 级，药物作用的器官或解剖系统；2 级，药理作用；3 级和 4 级，化学、药理和治疗亚组；以及 5 级，特定的单一药物或药物组合。例如，西地那非的 ATC 代码如下：1 级 (G)：泌尿生殖系统和性激素2 级 (G04)：泌尿科用药3 级 (G04B)：泌尿科用药4 级 (G04BE)：用于勃起功能障碍药物5 级 (G04BE03)：西地那非由于 ATC 分类的性质，一种药物可以有多个代码，特别是如果它作用于多个解剖系统；例如，阿司匹林有五个不同的 ATC 代码：B01AC06、A01AD05、N02BA01、N02BA51 和N02BA71。如果一种药物被用作单一产品联合疗法的组成部分，它也可以有多个代码。可以说，首次尝试编制一份确定的靶点清单可追溯到 1996 年，当时Drews 和 Ryser 估算了已批准小分子药物的人类分子靶点数量。从这篇文章及后续分析中，“优势”蛋白质家族的概念开始显现，这些家族在药物发现方面有着持续且成功的历史。2006 年，我们发表了一份药物靶点汇编，并确定当时可用的美国 FDA 批准的靶向药物通过 324 个机制性蛋白质靶点发挥作用。除了公认的可成药家族外，我们分析了优势家族，并额外识别出一个“长尾”，包含成员数量较少的、结构上不相关的多样化蛋白质家族，以及单个蛋白质。现在有几个数据库提供药物-靶点相互作用的数据，每个数据库都有不同的范围和侧重点。第一个是治疗靶点数据库（Therapeutic Targets Database）。DrugBank 是使用最广泛的专业药物信息资源，它将药物映射到据报道能与之结合的蛋白质上，而 SuperTarget是一个基于文本挖掘的直接和间接药物靶点汇编。最近，Rask-Andersen等人对当前药物的状况及其被认为是其在批准适应症中产生疗效的人类靶点，提供了更新的观点。此外，Munos 强调了过去十年中药物类别和靶点创新的趋势，而 Agarwal 等人分析了业界正在追求的药物靶点中的重叠性和独特性。最后，国际基础与临床药理学联合会和英国药理学会（IUPHAR/BPS）的药理学指南数据库（见“更多信息”）也汇编了已批准药物的信息，以及亲和力和选择性数据，并指定了有实验证据支持的主要靶点。Nature Medicine综述:AI药物研发最新进展然而，尽管有各种有价值的在线资源，要获得一份关于已批准药物（涵盖小分子和生物制剂）及其相关的分子疗效靶点（人类和病原体），并按治疗用途组织的、一致且全面的视图仍然是一个挑战。此外，尽管“靶点”的概念对于该领域的研究人员来说是很自然的，但在实践中，将这个靶点概念持续地映射到特定的基因和基因产物上存在相当大的操作困难。专栏 2 | 数据收集和分析方法疗效靶点分配和比较 基于 ChEMBL 21、DrugCentral 和 canSAR（见“更多信息”；DrugCentral 中的信息准确性已与包括 NCATS 药物合集在内的多个来源进行了基准比较的数据内容，编制了一份所有美国 FDA 批准的药物（小分子和生物制剂）以及在世界其他地方批准的抗疟疾药物的列表。该列表进一步分为小分子和生物制剂。在去除药用盐并合并药物列表后，获得了 1419 种独特的小分子药物和 250 种独特的生物制剂。对于每种药物，从当前版本的处方信息中提取疗效靶点，并在处方信息不可用或未报告作用机制的情况下，用科学文献进行补充。在分配疗效靶点时使用了以下指南：从处方信息的“作用机制”描述中识别靶点。如果可用，将治疗靶点分配给该化合物。如果处方信息中的信息含糊不清，则通过文献检索与该药物作用机制相关的出版物进行补充。对于有争议的情况，查阅关于疾病生物学或其他化学相关药物药理学的综述文章，并确定最可能的作用模式。当处方信息中描述的信息与多个亚基或亚型匹配时，通过查看其在疾病相关组织中的表达模式来评估哪个更可能是真正的治疗靶点。如果无法确定特定的亚基或亚型，则将所有可能的都指定为靶点。对于病原体靶点，如果处方信息列出了药物对其有效的多种微生物，则选择一个代表性的，而不是将所有微生物都指定为靶点。如果机制仍不清楚或未知，且文献未提供任何关于分子靶点的结论性信息，则不为该化合物分配任何靶点。所有外部数据集均于 2015 年 6 月检索，并且仅包括在此日期之前获得美国 FDA 批准的药物。数据集之间药物的映射基于每个数据集提供的药物名称和 ChEMBL 21 中的母体药物名称。为了改进映射，还考虑了与每个母体药物名称相关的同义词，以及前药情况下的活性药物名称。数据集之间靶点的映射纯粹基于 UniProt 登录号。。药物到 ATC 代码的映射 对于每种药物，从 ChEMBL21 或 DrugCentral中提取其相应的 WHO 解剖学治疗学化学分类系统代码（ATC 代码），并将其分配给其各自的给药成分（如果适用）或母体成分本身。对于 1669 种药物，有 1462 种可以映射到当前的 ATC 代码，其余 207 种被标记为“未分类”。靶点分类 蛋白质靶点分类是使用ChEMBL21 中现有的分类进行的。1 级和 2 级都被归属于每个人类和病原体疗效靶点。为简单起见，所有 1 级标记为“胞质其他”、“分泌型”、“结构型”和“表面抗原”的条目都重命名为“蛋白质其他”。疗效靶点、直系同源物和 ATC 代码映射 人类蛋白质疗效靶点的 UniProt ID 通过 Biomart 映射到 Ensembl 基因 ID 和 Ensembl 蛋白质 ID。从 Ensembl Compara 第 82 版提取了犬（Canis lupus familiaris）、猪（Sus scrofa）、大鼠（Rattus norvegicus）、小鼠（Mus musculus）、斑马鱼（Danio rerio）、果蝇（Drosophila melanogaster）、线虫（Caenorhabditis elegans）和酵母（Saccharomyces cerevisiae）的直系同源物。人类（Homo sapiens）、恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）和大肠杆菌（Escherichia coli）之间的其余直系同源物从 InParanoid 第 8.0 版中提取，并通过 Ensembl 蛋白质 ID 进行映射。病原体蛋白质疗效靶点的 UniProt ID，由一组代表性的大肠杆菌蛋白质组成，用于从 InParanoid 第 8.0 版中提取人类、犬、大鼠、小鼠、斑马鱼、果蝇、线虫、酵母和恶性疟原虫的直系同源物。 每种药物被归类到一个 ATC 4 级类别中，对于每个类别，计算了这些药物的蛋白质疗效靶点的直系同源物。如果在某个 ATC 4 级类别内，并非所有蛋白质疗效靶点都有直系同源物，这将在图 5 的最终图中反映出来，通过对其存在进行着色，以反映在某个物种中具有直系同源物的疗效靶点的百分比。在此，我们综合并基于我们以前的方法，系统地重新编译和全面注释了当前的 FDA 批准药物列表（数据收集和分析的详细信息见专栏 2 和专栏 3）。我们为每种药物从处方信息和/或科学文献中指定其各自的疗效靶点或靶点集。我们强调，即使有了明确定义的疗效概念，在许多情况下，要做出清晰明确的指定仍然存在挑战，特别是在如何处理蛋白质复合物或与多个密切相关的基因产物结合的药物方面。AI+计算化学：从SMILES到3D结构转换的简单教程我们还将每种药物（以及由此产生的靶点）映射到 WHO 解剖学治疗学化学分类系统代码（ATC 代码），以此作为获得其标准治疗适应症的一种方式。ATC层级结构根据药物作用的器官或系统、治疗效果、药理作用和化学类别对药物进行一致分类。通过这种映射，我们探索了靶点类别在不同疾病领域的分布情况，并研究了优势靶点家族在投入了发现努力后的成功率。我们还编制了一份标准模式生物的药物靶点直系同源物列表，为更深入地理解物种差异、跨物种药物重定位以及动物模型系统的适用性奠定基础。专栏 3 | 数据分类和分析的附加细节临床成功(Clinical success)基于 ChEMBL20 的数据内容，编制了一份未批准化合物的列表。具体来说，从 ChEMBL20 中检索了所有最高研发阶段不同于 IV 期且已针对人类蛋白质进行过测试的化合物。在此背景下，蛋白质靶点被定义为靶点类型等于以下之一的靶点：“单一蛋白质”、“蛋白质复合物”、“蛋白质复合物组”或“蛋白质家族”。根据检测来源对化合物进行进一步筛选，仅保留其活性谱是从药物化学文献（检测来源等于1）中提取的化合物用于分析，并将其与蛋白质分类 2 级联系起来。去除药用盐后，未批准化合物的总数为382910。计算了与特定蛋白质靶点类别相关的独特化合物数量，并用于获得每个家族类别的测试化合物分布。其 2 级分类为空或未分类的蛋白质靶点被归为一个名为“其他”的单一靶点类别。此外，由于针对这些家族成员测试的化合物数量较少，以下家族也被分组并标记为“其他”：“离子通道TRP”、“离子通道KIR”、“离子通道SUR”、“离子通道RYR”、“离子通道ASIC”、“离子通道IP3”、“离子通道K2P”、“膜受体7tmfz”、“膜受体7tmtas2r”、“Toll样膜受体”、“连接酶”和“氨酰基转移酶”。 使用相同的程序来计算每个家族类别的已批准药物分布。简而言之，所有靶点为人类蛋白质的药物都与其蛋白质分类2 级相联系。去除药用盐后，药物总数为 1,194。计算了与特定蛋白质靶点类别相关的独特药物数量，并用于获得每个家族类别的成功药物分布。抗精神病药 (Antipsychotics)中枢神经系统药物列表是通过结合 WHO 解剖学治疗学化学分类系统代码（ATC 代码）和美国药典委员会（USP）系统的信息编制的。总之，具有 ATC 3 级代码等于“N05A”且被 USP 系统分类为抗精神病药或精神病用药的药物被认为是抗精神病药。pXC₅₀ 计算 平均效价（pXC₅₀：XC₅₀ 的负对数）值的计算方法如 Gleeson 等人所述，但略有改动。总之，从 ChEMBL 20 中提取了抗精神病药的生物活性数据，并进行筛选以仅包括来自靶点为人类蛋白质且标准化活性类型标记为 Ki,IC50₀,EC50, K50, XC50, AC50 或效价的检测的 XC50 值。在 ChEMBL 数据库中，已将以不同单位报告的活性数据标准化为纳摩尔单位，并将对数数据（如 pKi 和 pIC50）转换为非对数格式。这种标准化使得能够从数据库中提取最大可比的生物活性数据用于此分析。未标准化为纳摩尔单位或报告为“大于”或“小于”的 XC50值被排除。在少数情况下，原始出版物中的靶点信息未指定受体或蛋白质复合物的亚型或亚基。在这些情况下，数据被保留并独立分析，不与明确提及单个蛋白质的数据合并。提取数据后，对同一靶点和化合物记录的 XC50 值进行平均，并转换为 pXC50 值。图像软件 所有图形均使用以下程序的组合制作：R 2.15 、Circos 和Inkscape。定义疗效靶点的复杂性 定义机制性药物靶点集合需要明确的证据，证明药物通过清晰的生物分子伴侣发挥治疗作用。实际上，这种关联并非总是直接了当的。虽然在许多情况下可以注释一个被广泛接受且明确的靶点，但对于其他药物，通常存在分歧或理解随时间发生变化，这随后反映在原始来源之间的差异中。为了应对这一挑战，我们根据原始文献和处方信息重新分配了疗效靶点，并结合了欧洲分子生物学实验室-欧洲生物信息学研究所（EMBL-EBI）ChEMBL 数据库、新墨西哥大学 DrugCentral 数据库 和癌症研究所 canSAR 知识库的三个独立策展团队所做的注释。我们定义了一套简单、一致的指南来帮助我们分配治疗靶点（完整的指南见专栏 2）。总的来说，我们不仅仅依据现已广泛可用的生化和药理学数据来分配靶点。尽管可能有证据表明药物以中等甚至高亲和力与多个额外靶点结合，但除非有证据表明它们在药物的治疗效果中发挥作用，否则我们不认为这些是疗效靶点。Drug Discov Today｜小分子药物设计的进步：新方法和新见解例如，抗精神病药被认为主要通过作为多巴胺D2受体（由 DRD2 编码）的拮抗剂，有时作为 5-羟色胺（5-HT；也称为血清素）2A 受体（由HTR2A 编码）的拮抗剂或反向激动剂来发挥其作用。然而，抗精神病药也以纳摩尔亲和力与其他 5-HT 受体亚型以及肾上腺素能、毒蕈碱能和组胺能受体结合。然而，尽管有很多推测和研究，这些额外靶点对抗精神病药治疗效果的贡献尚未得到证实。例如，阿立哌唑，一种“多巴胺-血清素系统稳定剂”，其治疗效果被归因于其作为 D2和 5-HT1A受体的部分激动剂以及 5-HT2A受体的拮抗剂，尽管它也与其他蛋白质相互作用。然而，多巴胺稳定剂 (-)-OSU6162 似乎以中等（微摩尔）亲和力占据纹状体D2/D3受体的一个亚群，这表明例如D2受体占有率和组织特异性（纹状体核）之间的特定相互作用可能更具治疗相关性。因此，除 D2和 5-HT2A受体外的其他靶点尚未被注释为抗精神病药物的疗效靶点。一种药物对替代靶点具有高亲和力，或者同一类别的不同药物具有差异化的靶点结合谱，这对于开发下一代药物可能很重要。好用的虚拟筛选小分子库另一个挑战是如何为据报道具有广泛机制效应的药物分配靶点；这类药物的例子包括毒蕈碱受体拮抗剂、电压门控钾通道阻断剂和广谱 β-内酰胺类抗生素。对于这些药物，一种可能的解决方案是列出第一种情况下的 5 种毒蕈碱受体，第二种情况下可能形成电压门控钾通道的 4 种 α-亚基，以及第三种情况下，从药物有效的所有细菌物种中挑选出所有的青霉素结合蛋白（PBPs）。然而，在人类靶点的情况下，也可以根据选择性数据或表达数据选择一个更受限制的子集。对于病原体靶点，可以选择一个代表性的病原体物种，并且仅将该物种的生物分子或细胞组分指定为药物靶点。对于证据不足以确定哪些亚基或家族成员起关键作用的靶点，我们列出了所有可能的蛋白质。例如，所有用于治疗支气管痉挛的抗毒蕈碱药物都被分配了毒蕈碱乙酰胆碱受体 M₃（由 CHRM3 编码）作为其疗效靶点，因为这种毒蕈碱受体在气道中的表达水平最高，并负责支气管收缩。然而，有证据表明 M₁和 M₂受体不能被明确排除；例如，M₁受体负责人类的支气管收缩，而组织表达数据似乎表明 M₂受体可能同样参与其中。对于广谱抗菌药物，大肠杆菌被选为 ChEMBL 中的代表性物种。因此，所有广谱 β-内酰胺类抗生素都与来自大肠杆菌的七种 PBP 相关联，尽管很明显并非所有 PBP 都是所有 β-内酰胺类药物在所有物种中的靶点。然而，在 DrugCentral 中，易感病原体物种是根据报告为针对明确定义的病原体的最低抑菌浓度的抗菌数据来指定为靶点的。例如，非那沙星（finafloxacin）一种被批准用于治疗由铜绿假单胞菌和/或金黄色葡萄球菌引起的耳炎的氟喹诺酮类药物，被注释为同时靶向这两种物种。ACS Med Chem Lett｜现代药物研发中的计算应用和工具汇总有了最低抑菌浓度和物种数据，微生物学家可以比较抗生素的效价和易感性，这两者都是抗生素疗效的重要方面。这种策略与 ChEMBL 注释分子靶点的方法是互补的；例如，所有氟喹诺酮类药物都被注释为大肠杆菌DNA 促旋酶抑制剂。DrugCentral 的方法侧重于微生物而不是细菌蛋白质靶点，因为没有明确证据表明该抗菌药物在其他物种中也有效。此外，细菌具有局部特异性，即有些偏好结肠（例如大肠杆菌），而有些则偏好鼻咽窦腔、肺、肾或皮肤。抗生素针对不同的感染有不同的处方。这种差异使得靶点分配更加复杂，因为特定的抗生素可能通过主动转运进入某个组织（感染所在处），而其他抗生素则可能不会。此外，感染会导致组织反应不同。例如，细菌性脑膜炎使血脑屏障通透性增加，从而能够使用那些通常不穿过该屏障但在这种感染中有效的抗生素。这种与病理相关的现象在分子水平上更难解释。Nat Rev Drug Discov｜21世纪FDA批准癌症疗法的趋势肿瘤学是一个进一步说明定义疗效靶点挑战的治疗领域。分配给 ATC 类别 L01（抗肿瘤药）和 L02（内分泌治疗）的 FDA 批准药物可大致分为三组。第一组是靶向人类 DNA 和/或 RNA 的细胞毒性药物，例如铂类化合物。第二组是至少部分通过蛋白质靶点起作用的细胞毒性药物，例如 DNA 聚合酶、DNA 拓扑异构酶和蛋白酶体抑制剂。最后，第三组中的药物通常被认为是靶向治疗药物，例如激酶抑制剂。然而，将药物归入第三组而非第二组因观察到的靶向谱而变得复杂。例如，拓扑异构酶抑制剂对其靶点具有选择性，但毒性很高。相反，一些激酶抑制剂抑制广泛的正常功能的激酶及其相关通路，并且在临床上已报道了对这些药物的不良反应。分配癌症药物疗效靶点的另一个挑战是激酶抑制剂数量的迅速增长（截至 2016 年 6 月，全球已批准 37种小分子蛋白激酶抑制剂）。最初的临床假设可能基于特定基因（例如，表皮生长因子受体（EGFR））的改变，但最终上市的药物可能抑制广泛的激酶靶点，其中大多数在失调通路之外起作用——尽管激酶信号通路在癌症中很大程度上是相互连接的。例如，凡德他尼（vandetanib），被批准用于治疗转移性甲状腺髓样癌，抑制致癌基因 RET 的激酶产物，该基因在许多甲状腺髓样癌患者中发生突变。凡德他尼还抑制其他具有相互连接通路的激酶，例如 EGFR 和血管内皮生长因子受体（VEGFR）通路。激酶铰链区结合骨架和氢键形成特征事实上，处方信息通常在描述药物作用机制的部分列出大量靶点，而关于单个靶点重要性的确定性通常只有在药物与伴随诊断测试（见“更多信息”）一同获批时才能获得。然而，与上述 D₂受体拮抗剂的情况相反，处方信息中列出的与药物结合的激酶通常作用于相互关联的通路；因此，我们有机制上的理由怀疑它们参与了药物的疗效。因此，我们试图将所有可能对观察到的药物疗效有贡献的蛋白质都纳入我们的药物靶点列表，并且这个列表会随着我们对药物作用理解的提高而改变。使用这些指南，最终的分配仍然需要大量的策展工作。例如，对于 2009 年批准的抗心律失常药物决奈达隆（dronedarone），FDA 标签指出它具有属于所有四个Vaughan-Williams 分类的抗心律失常特性，并且其作用机制是“未知的”。这一陈述意味着在分子水平上，它可能具有调节钠通道（I 类）、β-肾上腺素能受体（II 类）、电压门控钾通道（III 类）和 L 型钙通道（IV 类）的能力。最近，通过 HCN（超极化激活的环核苷酸门控）通道（有四种亚型，HCN4 是在窦房结中表达最丰富的形式）阻断 If 电流（起搏电流）被认为是决奈达隆产生心动过缓效应的主要机制，而不是调节 L 型钙通道或 β-肾上腺素能受体。值得注意的是，最近批准的心脏药物伊伐布雷定（ivabradine）也通过 HCN 通道阻断 If 电流。然而，决奈达隆的研究并未排除钠通道或电压门控钾通道在药物整体疗效中的作用，而是纯粹关注其心动过缓效应。其他研究进一步表明，抑制内向整流钾通道（特别是 Kir2.1）可能有助于决奈达隆的抗纤颤疗效。最近的一篇综述 明确指出，决奈达隆具有多种抗心律失常作用，并且作用机制复杂，可能或多或少地涉及许多不同的靶点类别。蛋白质数据库大全这种复杂性反映在其他数据库中对该药物注释的多样性上。例如，Rask-Andersen 等人为决奈达隆指定了一个电压门控钾通道（KV11.1；由 KCNH2 编码）和两个肾上腺素能受体作为靶点，而治疗靶点数据库仅列出KV1.5（另一种电压门控钾通道）作为靶点。DrugBank 共列出了决奈达隆的 18 种蛋白质（肾上腺素能受体、钠和钾通道以及 L 型钙通道），但都标记为“药理作用未知”，因为对其策展人而言，它们的治疗作用不确定。最后，IUPHAR/BPS 药理学指南数据库不包含决奈达隆的任何主要靶点信息（或结合亲和力数据），尽管它确实描述了其机制涉及肾上腺素能受体以及钠、钾和钙通道。截至 2016 年 1 月，这些资源中没有一个将 HCN 通道注释为决奈达隆的靶点，尽管这一特定信息已在几年前发表，并且至少有一篇专门针对决奈达隆的后续综述 同意 HCN 通道阻断可能是一个重要的作用机制。决奈达隆的复杂案例凸显了我们的注释只是代表当前知识的一个快照。随着更多实验的进行和对药物机制认识的增加，我们将继续在ChEMBL、DrugCentral和canSAR数据库中策展和更新我们的分配。这种复杂性也是网络药理学概念的核心——即药物作用通常需要几个同时存在的不同干预点。在实践中，究竟有多大比例的药物绝对需要结合多个靶点才能发挥疗效，还有待观察。表 1 | FDA 批准药物的分子靶点药物靶点类别总靶点数小分子药物靶点数生物制剂药物靶点数总药物数小分子药物数生物制剂药物数人类蛋白质6675491461,194999195病原体蛋白质18918472202155其他人类生物分子28922986335其他病原体生物分子97479718该列表还包括在世界其他地方批准的抗疟疾药物。药物、靶点和治疗领域 将来自ChEMBL、DrugCentral和canSAR 数据库的靶点注释相结合，提供了一套统一的药物疗效靶点。通过这种方法，我们确定了667个独特的人类蛋白质疗效靶点和 189 个病原体蛋白质疗效靶点（表 1）。使用 ChEMBL 的层级靶点分类系统，我们接着检查了人类蛋白质靶点如何分布到同源家族中，并确定了最富集的家族。视紫红质样 G 蛋白偶联受体（GPCRs；也称为7TM1）、离子通道、蛋白激酶和核激素受体被认为是优势家族，因为它们单独就占了所有人类蛋白质靶点的 44%（GPCRs：12%；离子通道：19%；激酶：10%；核受体：3%）。此外，由于每个靶点的已批准药物数量不同，这些优势家族负责了 70% 的小分子药物的治疗效果（GPCRs：33%；离子通道：18%；激酶：3%；核受体：16%）。图 1 | 主要蛋白质家族作为药物靶点。 a | 按基因家族划分的人类药物靶点分布（左）和按靶向这些家族的药物比例划分的分布（右）；四个家族的历史主导地位显而易见。b | 优势蛋白质家族类别的临床成功。 ChEMBL 20 中未批准化合物（从药物化学文献中提取，具有针对人类蛋白质靶点的生物活性测试）按家族类别的分布，以及已批准药物（小分子和生物制剂）按人类蛋白质家族类别的分布。7TM：七次跨膜家族；GPCR：G 蛋白偶联受体；LGIC：配体门控离子通道；NTPase：核苷三磷酸酶；VGIC：电压门控离子通道。蛋白激酶的药物和靶点比例之间存在巨大差异，这是因为小分子激酶抑制剂典型的广泛多重药理作用，而核受体则情况相反。定向蛋白激酶抑制剂领域在我们最初的 2006 年出版物 中被强调为一个新兴的靶点类别，这一趋势显然仍在继续。其余的人类蛋白质疗效靶点大多是不相关的酶。对于生物制剂而言，分泌型或表面抗原蛋白是最重要的靶点类别。考虑到高分子量药物在体内的分布受到高度限制，这一结果符合预期。在我们的分析中，每个靶点的药物数量和每个药物的靶点数量值得注意。通过简单平均，我们得到每个靶点对应两种药物的数字。然而，这个结果是对复杂药理学的过度简化。一些靶点为选择性药物提供了丰富的土壤，例如糖皮质激素受体（有 61 种已批准药物），而另一些则属于相反的类别，例如激酶抑制剂，其中少数药物作用于许多靶点，从而对这些药物的整体药理反应做出贡献。另一个关键的发展趋势是单克隆抗体疗法，它们通常对单一基因产物具有高度特异性。这与小分子药物形成对比，后者与多个靶点相互作用（多重药理作用）更为常见。激酶抑制剂提供了一些最著名的多重药理作用例子，因为它们的生物活性在药物发现和开发过程中通常会针对许多激酶（以及其他靶点）进行分析。高通量（体外）检测技术的引入使得这种分析成为可能。然而，对于大多数在 1990 年之前批准的药物，这种类型的靶点分析并非系统性的；因此，我们理解靶点家族内部和外部多重药理作用的能力是近年来的努力。从片段到先导化合物的成功案例成功“成药”的蛋白质家族的高度偏向性分布也反映在检查 ChEMBL 数据库中靶点类别水平的生物活性数据分布偏向上（图 1b）。ChEMBL 是一个开放获取的大规模生物活性数据库，包含从药物化学文献中手动提取的信息以及来自美国采用名称（USAN）申请的数据。因此，ChEMBL 提供了一个对药物发现的先导化合物优化阶段小分子化合物的无偏见反映。数据的基于蛋白质家族的组织方式使得能够在靶点家族水平上详细检查临床开发过程中的损耗（具体来说，可以识别出有效的先导化合物，但这些化合物随后可能在临床开发中失败）。按家族汇集数据可以进行更稳健的统计分析，并减少特定靶点对分析的影响。如图 1b 所示，很明显，在视紫红质样 GPCRs 上的发现阶段投入，至少到目前为止，一直持续获得回报，因为已批准药物的比例略高于 ChEMBL 中靶向该家族成员的化合物比例。在核受体、电压门控离子通道（VGICs）、各种还原酶、电化学转运蛋白和配体门控离子通道（LGICs）中也发现了同样的相对富集（或在临床开发中的存活率）。Nature评论｜AlphaFold被认为是药物发现的下一件大事，事实果真如此吗有趣的是，就核受体而言，近年来没有出现属于该家族的新疗效靶点，尽管有些目前正在试验中。对于蛋白激酶和蛋白酶，投资回报则呈现相反的趋势。然而，对蛋白激酶作为药物靶点的兴趣是最近才出现的，许多潜在的激酶导向药物仍在积极的临床开发中。对于已被广泛探索且损耗率高的家族——例如，胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶——这些数据支持了该家族平均而言固有成药性较低的可能性。这个简单的数据驱动分析中的其他例子指向了某些情况下特定靶点的损耗；例如，超过 40 种丝裂原活化蛋白激酶 p38α（也称为 MAPK14）抑制剂已进入临床试验，但通常仅进展到或停滞在 II 期试验。表 2 | FDA 批准药物的治疗领域ATC 类别治疗领域小分子药物数量生物制剂药物数量A消化道及代谢系统15832B血液及造血器官3328C心血管系统2005D皮肤科用药1415G泌尿生殖系统945H激素系统4431J全身用抗感染药19410L抗肿瘤及免疫调节剂14267M肌肉骨骼系统626N神经系统2391P抗寄生虫产品、杀虫剂和驱避剂381R呼吸系统1184S感觉器官14311V各种3012U未分类15651该列表还包括在世界其他地方批准的抗疟疾药物。ATC，WHO 解剖学治疗学化学分类系统。为了深入了解按疾病领域的药物创新模式，我们将靶点与其对应的药物联系起来，然后将药物与其 ATC 代码联系起来。每个治疗领域的小分子和生物制剂药物数量见表 2。然后，我们根据其全球或 FDA 批准年份将药物按 ATC 3 级代码分组。如图 2 所示，靶向心血管系统（C 类）或皮肤病系统（D 类）的药物的成熟度是显而易见的。相比之下，图 2 也说明了肿瘤学和免疫学领域（L 类）的近期创新，以及抗寄生虫药类（P 类）近期进展缺乏和可用药物数量少的情况。在靶点家族水平上进行的类似分析显示，与通过核受体或离子通道起作用的近期批准药物数量相比，近期批准的调节激酶的药物数量更多（图 3）。具体来说，自 2011 年以来，已有 20 种蛋白激酶抑制剂获得 FDA 批准，占所有激酶调节药物的 28%。如果在分析中仅考虑小分子药物，这个比例会更高，因为生物制剂，如胰岛素衍生物（主要在 1990 年前批准），构成了激酶调节药物的相当一部分（尽管这些生物制剂不与通常用于定义家族成员资格的蛋白激酶催化域结合）。图 2 | 治疗领域的创新模式。内圈中的每个节点对应一种由其 WHO 解剖学治疗学化学分类系统代码（ATC 代码）或代码代表的药物。内圈对应于 ATC 代码的 1 级（表 2），并根据该类别中的药物数量进行缩放。外圈代表 ATC 代码的 3 级。随后的每个直方图都说明了按 ATC 代码 3 级首次批准年份分布的药物（小分子和生物制剂）数量。最大直方图刻度：100。批准年份指的是首次已知的全球批准日期，如果不可用，则为首次美国 FDA 批准日期。最后，为了研究药物、靶点类别和治疗领域之间的关系，我们再次将靶点与其对应的药物联系起来，并将药物与其 ATC 代码联系起来，然后连接那些共享属于同一靶点类别的疗效靶点的药物。通过这种方式，我们可以分析跨疾病或解剖系统的靶点家族或功能类别的混杂性（图 4）。例如，如果我们观察几个先前确定的优势靶点家族——属于视紫红质样 GPCRs、VGICs、LGICs 和蛋白激酶的膜受体——我们看到视紫红质样 GPCRs 几乎是所有 ATC 类别中小分子药物的靶点（图 4a），除了抗寄生虫产品（P 类）和激素系统（H 类）。相比之下，蛋白激酶占分配给小分子的人类蛋白质疗效靶点的 13%，但仅占小分子药物的 2.4%，几乎所有这些都是抗肿瘤和免疫调节剂（L 类）。在连接分配给生物制剂药物的激酶时，也体现了这一类别，但对于这类药物，激酶似乎在其他解剖系统中也起着重要作用。对于整体生物制剂而言，只覆盖了一小部分的 ATC 类别（图 4b）。如图 4a 所示，离子通道产生的模式也很独特。VGICs 和 LGICs 都覆盖了肌肉骨骼系统（M 类）、神经系统（N 类）、消化道和代谢系统（A 类）、呼吸系统（R 类）和心血管系统（C 类）。VGIC 家族还覆盖了皮肤病系统（D 类）和感觉系统（S 类）。推测这种聚类反映了身体各种信号和控制子系统根深蒂固的进化关系，并可能为有效的药物重定位和副作用责任提供额外的指导和约束。图 3 | 优势蛋白质类别的创新模式。条形图描绘了调节四个优势家族的药物（小分子和生物制剂）数量，按首次批准年份分布。每个条形图顶部的粗体字体显示了已批准药物的总数，以及自 2011 年以来批准的药物数量和占调节这四个家族药物总数的百分比。“离子通道”包括电压门控和配体门控离子通道。没有 ATC 代码（未分类 (U)）的药物被排除在此分析之外。图 4 | 优势蛋白质家族类别的混杂性。 外圈中的每个节点对应一种由其 WHO 解剖学治疗学化学分类系统代码（ATC 代码）或代码代表的药物。外圈对应于 ATC代码的1级，并根据该类别中的药物数量进行缩放。内圈代表ATC代码的2级。当两种药物具有属于同一靶点类别的疗效靶点时，一个节点连接到另一个节点。全球药物批准情况 尽管上述分析仅限于 FDA 批准的药物和在世界其他地区批准的抗疟疾药物，但我们也整理了另外约 1200 种来自 WHO 国际非专利名称（INN）列表（见“更多信息”）并结合文献检索 筛选出的、由其他监管机构批准的药物的作用机制数据。这些药物中的绝大多数属于相同的化学类别，并与 FDA 批准的药物共享相同的靶点。例如，选择性环氧合酶 2（COX2）抑制剂依托考昔（etoricoxib）已在 80 多个国家获得批准，但由于安全问题目前尚未获得 FDA 批准，而血管紧张素 II 受体拮抗剂非马沙坦（fimasartan）仅在韩国获得批准。纳入这些药物后，确定了八个额外的新型药物疗效靶点（表 3）。表 3 | 非 FDA 批准药物独有的药物疗效靶点靶点名称UniProt 登录号示例药物ATC 类别适应症醛糖还原酶P15121托瑞司他A10XA糖尿病并发症黑素细胞刺激素受体Q01726阿法诺肽D02BB红细胞生成性原卟啉病P2Y 嘌呤受体 2P41231地夸磷索NA干眼症Rho 相关蛋白激酶 1Q13464利帕舒地尔NA青光眼Rho 相关蛋白激酶 2O75116利帕舒地尔NA青光眼转甲状腺素蛋白P02766他法米迪斯N07XX淀粉样变性肌钙蛋白 C，慢骨骼肌和心肌P63316左西孟旦C01CX充血性心力衰竭胸苷磷酸化酶P19971替匹拉西NA结直肠癌*替匹拉西是用于治疗结直肠癌的辅助剂，以增强曲氟尿苷的作用。ATC，WHO 解剖学治疗学化学分类系统；NA，不适用。动物模型中的直系同源物 选择最佳模式生物来研究特定疾病或验证新的靶点机制，涉及在模式生物中诱导一种与人类病理学有足够相似性的疾病状态，以便能够根据模式生物中的效应可靠地预测在人类中的效应。实际上，这并非易事。一种可用于选择合适模式生物的方法是，利用核心的人类“药物靶基因组”（pharmacolo me，我们在此定义为当前药物调节的基因产物集合）来编制典型模式生物中的直系同源物列表。然后，这些基因可以映射回各自的蛋白质疗效靶点，疗效靶点映射到药物，药物映射到治疗适应症。因此，从这些数据中，可以推断出哪些治疗领域可能最好地被哪些模式生物所模拟。图 5 是将这些信息可视化在一个图中的结果。与图 4 类似，外圈对应于按这些类别中已批准药物数量缩放的 ATC 类别。内圈由 ATC 4 级类别组成，指示化学、治疗和药理学亚组。然后显示了一系列按物种排列的热图，根据该 ATC 4 级类别中有多少蛋白质疗效靶点在模式生物之间是保守的进行着色。人类或大肠杆菌热图中的深蓝色部分表示药物靶点是人类蛋白质或细菌蛋白质。疗效靶点的保守性始终是相对于药物靶点物种而言的。总体而言，脊椎动物（狗、猪、大鼠、小鼠和斑马鱼）都对人类药物靶点集合提供了相对较好的覆盖。然而，在某些情况下，表观的变异是由于基因组注释和/或对于较新完成的基因组的直系同源物分配目前不完整造成的。正如预期的那样，果蝇和秀丽隐杆线虫的基因组包含较少的人类疾病靶点的直系同源物。这些差异反映了与人类相比显著不同或缺失的解剖系统。然而，保守程度在两个物种之间以及不同治疗领域之间差异显著。例如，秀丽隐杆线虫保留了许多负责皮肤病和泌尿生殖系统药物疗效的靶点，而这些靶点似乎在果蝇中缺失。当考虑更简单的单细胞生物如酵母或大肠杆菌时，通常只剩下反映核心必需细胞功能的靶点，例如 DNA、蛋白质和核苷酸合成。在寻求识别新的抗感染靶点时，通常提出相应蛋白质在宿主生物（通常是人类）中缺失是成功的重要先决条件，并且这种约束通常应用于潜在靶点的生物信息学筛选中。然而，从图 5 可以看出，尽管几个病原体靶点确实缺乏人类直系同源物，但也有一些蛋白质同样存在于人类或其他哺乳动物中。如果考虑核糖体，具有人类直系同源物的病原体靶点数量会进一步增加。例如，二氢叶酸还原酶（DHFR）抑制剂在人类中被用作抗菌剂、抗肿瘤剂和抗寄生虫剂。靶向 DHFR 的抗菌剂，如甲氧苄啶，通常在人类系统上实现足够的选择性和治疗指数，以避免基于机制的毒性。图 5 | 蛋白质疗效靶点在几种模式生物中的可用性。外圈中的每个节点对应一种由其 WHO 解剖学治疗学化学分类系统代码（ATC 代码）或代码（见“更多信息”）代表的药物。外圈对应于 ATC 代码的 1 级（表 2），并根据该类别中的药物数量进行缩放。下一个环代表 ATC 代码的 4 级。随后的每个环代表一个不同的物种，如图例所示，环的每个部分根据该 ATC 4 级类别中药物疗效靶点的直系同源物存在与否进行着色。深蓝色部分表示蛋白质疗效靶点的物种。图的底部显示了图表的扩展部分。 图例说明：深蓝色：药物靶点76–99% 的靶点有直系同源物51–75% 的靶点有直系同源物26-50% 的靶点有直系同源物1–25% 的靶点有直系同源物无直系同源物或蛋白质靶点物种列表（从内到外）：人类、犬、猪、大鼠、小鼠、斑马鱼、果蝇、线虫、酵母、大肠杆菌、恶性疟原虫癌症驱动基因与癌症靶点 过去十年中，药物发现的相当一部分努力涉及合理选择要靶向的机制性癌症驱动基因。此外，癌症是大型系统性识别疾病驱动基因努力增长最快的领域，这得益于主要的国际联盟，因此，考虑这些努力对识别经临床验证的新靶点的影响是很有趣的。FDA 批准的 154 种癌症药物可大致分为上述三组：26 种是细胞毒性药物；38 种药物是广谱细胞毒性的，并且至少部分通过蛋白质靶点起作用，例如蛋白酶体抑制剂；85种药物可以分配给明确的机制性蛋白质靶点。另外 5 种药物通过未知或非蛋白质靶点起作用。基于“组学”数据系统性识别癌症驱动基因的努力极大地促进了近年来第三类药物数量的增长。这种方法的影响通过 2002 年发现 BRAF 是恶性黑色瘤的主要驱动基因得到清晰说明，这导致 2011 年批准 BRAF 抑制剂维罗非尼（vemurafenib）作为黑色瘤的首个靶向疗法。随后，靶向与维罗非尼相同信号通路的MEK 抑制剂曲美替尼（trametinib）于 2013 年获批。另一个例子是在非小细胞肺癌中发现 EML4–ALK 驱动易位，导致 ALK 抑制剂克唑替尼（crizotinib）于 2011 年获批。药物机制与真正的癌症驱动基因之间的关系值得考虑。我们先前分析了识别癌症驱动基因的趋势，并表明多项研究正趋向于在不同癌症中发现约 600 个癌症驱动基因。我们将 553 个癌症驱动基因的共识列表与上述 85 种蛋白质靶向癌症药物的 109 个蛋白质靶点列表进行了比较（图6），发现两组之间存在少量重叠（30 个蛋白质）。药物发现之靶标与受体这种小重叠有几个原因。尽管这些研究涉及大量患者，但它们在组成和用于选择驱动基因的统计方法上可能存在偏见；因此，一个基因可能未能达到最终的统计流行率阈值。另一个原因是，许多这些驱动基因是新发现的癌症相关基因，历史上对其进行的生物学研究很少；因此，时间会证明它们是否能为药物发现提供有用的靶点。事实上，我们自己的分析表明，至少 10% 的癌症驱动基因可能可以通过小分子药物成药，但此类研究尚未在药物化学文献中报道。最后，也是重要的一点，非癌基因成瘾（non-oncogene addiction）过去是——并且将继续是——可以被治疗性靶向的癌症的一个关键方面。FDA 批准的激素识别和激素生物合成靶向药物，如用于乳腺癌的芳香化酶抑制剂、用于前列腺癌的细胞色素 P450 家族 17 亚家族 A 成员 1（CYP17A1）抑制剂，以及用于卵巢癌的聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂，都例证了这一趋势。正在进行临床研究的利用合成致死性对抗癌基因的药物包括用于 DNA 损伤修复缺陷型前列腺癌的 PARP 抑制剂。其他药物正在利用非癌基因成瘾；例如，VLX-1570 抑制蛋白酶体 19S 相关蛋白泛素特异性肽酶 14（USP14），以利用多发性骨髓瘤中的 19S 成瘾。此外，许多癌症基因是功能丧失型驱动基因；在这种情况下，基因已被删除或通过基因组畸变而失活，靶向这些基因通常需要合成致死的方法。因此，系统性绘制疾病驱动基因图谱可以通过识别潜在靶点和突显可以被药物作用的关键通路来指导未来的治疗策略。图 6 | 癌症药物靶点与癌症驱动基因的重叠。将美国 FDA 批准的癌症药物分为三类：广谱细胞毒性药物，如铂类复合物和 DNA 嵌入剂；通过蛋白质起作用的细胞毒性药物，如对癌细胞没有生物学选择性的微管蛋白抑制剂；以及通过明确的蛋白质功能调节机制起作用的靶向药物，如激酶抑制剂和核激素受体拮抗剂。当将第三组药物的靶点与癌症驱动基因的共识参考列表进行比较时，观察到癌症驱动基因与当前癌症药物靶点之间只有少量重叠。(图示：154 种癌症药物 ->123 种通过蛋白质靶点调节 -> 85 种靶向药物；109个癌症靶点与 553 个癌症基因产物/驱动基因重叠 30 个)结论性思考与未来工作 在本文中，我们对当前已批准药物及其靶点的多样性提供了一个增强和更新的视角，重点关注过去 10 年的变化和趋势。编制一份准确且一致的药物疗效靶点列表并非易事，通过三个团队的努力，我们朝着这个目标取得了重大进展，同时也突出了实践中存在的一些挑战。这些挑战包括解决基因与药物靶点之间非平凡的关系，分配靶点，以及最终建立一个惯例来处理复合物、亚基、剪接变体和蛋白质亚型，以便在计数最终有效分子靶点时使用——这是蛋白质靶点数量从我们先前研究中确定的 324 个增加到 667 个的一个主要因素。所有这些都是分析现有药物和靶点多样性并结合其疾病覆盖范围的前提。然而，由于关于药物作用机制的知识在文献中不断变化，这些注释将需要频繁更新。因此，该数据集将被维护并公开访问。合并后的药物疗效靶点数据的一个子集（称为 Tclin）目前可在“照亮可成药基因组”。JMC综述| 靶向激酶门卫突变的药物研发有趣的是，在我们先前列举药物靶点的文章发表后的 10 年里，优势家族如视紫红质样 GPCRs、核受体和 VGICs 在很大程度上保持了它们在药物靶点空间的主导地位，这突显了具有可成药结合位点的蛋白质家族的持续效用。过去十年的主要变化在于蛋白激酶和蛋白酶靶点的比例；这些靶点以前加起来占总靶点集的不到 2%，现在分别占所有已批准药物靶点的 6%（蛋白激酶）和 4%（蛋白酶）。令人欣慰的是，来自几个代表性不足家族的单一示例靶点的长尾持续增长，表明我们在药物发现方面的创新能力。推测表型筛选与靶向筛选对发现首创药物的相对贡献是很有趣的。最简单的观点是，需要多重药理作用才能发挥作用的小分子药物，如舒尼替尼（sunitinib），更可能通过表型筛选而非靶向筛选被发现。然而，数据可能表明情况相反。由于表型筛选通常针对机制性和药效学生物标志物的调节进行优化，因此以这种方式发现的药物更倾向于具有更特异的药理学特性。相比之下，通过基于靶点的筛选发现小分子药物，优化了药物对所需靶点的活性，以及对少数已识别脱靶靶点的选择性，而没有充分研究该药物更广泛的细胞活性。Nature: 药物虚拟筛选——少即是多随着组织表达数据和将分子事件映射到临床事件的因果模型的不断涌现，药物疗效靶点与疾病组织定位之间的关系将逐渐被考虑在内，因为药物作用更可能在所选组织中发挥。例如，尽管抗帕金森病药物罗匹尼罗（ropinirole）对 D3 受体的效力比 D2 受体高一个数量级，但我们仍将 D2 受体注释为作用机制靶点，因为 D2 受体（而非 D3 受体）在黑质中表达，而黑质是抗帕金森病药物的病理相关组织。未来的疗效靶点注释预计将广泛利用靶点和疾病的明确组织共定位数据。随着我们对复杂疾病原因的理解加深，我们发现这类疾病涉及环境因素、遗传和表观遗传功能障碍的组合。因此，靶向治疗的还原论方法在未来是否仍有一席之地？无论最初的原因是什么，大多数人类疾病都是由蛋白质的异常作用引发或介导的。因此，需要一个机制上复杂且经过充分实验注释的药物库来应对这种复杂性，包括整合药物组合、网络药物和多重药理学。这些方法在癌症和传染病中尤为重要，因为在标准治疗药物的选择性压力下，异质性和进化导致了耐药性的出现。RET新一代抑制剂耐药机制分析医疗有两个目标：正确诊断疾病和选择合适的治疗方法。只要在适当条件下观察到（药物引起的）表型改变，就有可能指导医疗并调整治疗管理以获得更好的结果。因此，成功药物发现和应用的关键在于将疾病的病理机制（即分子和细胞水平过程）、诊断（疾病在器官和/或生物体水平的临床体现）和治疗（即通过治疗药物在分子水平上调节临床表现）无缝整合。药物发现和靶向仍然是一个复杂、昂贵且时而不可预测的过程。然而，结合正在涌现的对疾病和基础生物学的新见解，我们希望本文报道的关于当前成功药物、其疗效靶点、表型效应和疾病适应症之间关联的知识，能够有助于有效发现新一代药物。参考文献:Santos R, Ursu O, Gaulton A, et al. A comprehensive map of molecular drug targets[J]. Nature reviews Drug discovery, 2017, 16(1): 19-34.
疫苗
2025-02-04
THOUSAND OAKS, Calif.
,
Feb. 4, 2025
/PRNewswire/ --
Amgen
(NASDAQ:AMGN) today announced financial results for the fourth quarter and full year of 2024 versus comparable periods in 2023.
"Robust growth in sales and earnings throughout 2024 reflects the momentum of our business. With strong performance globally, we are investing heavily in our rapidly advancing pipeline to deliver innovative therapies across our four therapeutic areas," said Robert A. Bradway, chairman and chief executive officer.
Key results include:
References in this release to "non-GAAP" measures, measures presented "on a non-GAAP basis," "free cash flow" (computed by subtracting capital expenditures from operating cash flow), "EBITDA, or earnings before interest, taxes, depreciation and amortization" (computed by adding interest expense, provision for income taxes, and depreciation and amortization expense to GAAP net income) and "debt leverage ratio" (calculated as the ratio of GAAP total debt to EBITDA) refer to non-GAAP financial measures. Adjustments to the most directly comparable GAAP financial measures and other items are presented on the attached reconciliations. Refer to Non-GAAP Financial Measures below for further discussion.
Product Sales Performance
General Medicine
Rare Disease
Except for TAVNEOS
®
, the products listed below were added through the acquisition of Horizon on Oct. 6, 2023.
Inflammation
Oncology
Established Products
Product Sales Detail by Product and
$Millions, except percentages
Q4 '24
Q4 '23
YOY Δ
U.S
ROW
TOTAL
TOTAL
TOTAL
Repatha
®
$ 315
$ 291
$ 606
$ 417
45 %
EVENITY
®
325
106
431
318
36 %
Prolia
®
775
390
1,165
1,107
5 %
TEPEZZA
®(1)
456
4
460
448
3 %
KRYSTEXXA
®(1)
346
—
346
272
27 %
UPLIZNA
®(1)
93
8
101
65
55 %
TAVNEOS
®
76
5
81
44
84 %
Ultra-Rare products
(1)
205
9
214
164
30 %
TEZSPIRE
®
296
—
296
177
67 %
Otezla
®
514
110
624
629
(1 %)
Enbrel
®
1,008
7
1,015
1,015
— %
AMJEVITA
®
/AMGEVITA
™
153
141
294
160
84 %
BLINCYTO
®
245
136
381
241
58 %
Vectibix
®
134
112
246
251
(2 %)
KYPROLIS
®
236
136
372
350
6 %
LUMAKRAS
®
/LUMYKRAS
™
53
32
85
77
10 %
XGEVA
®
369
192
561
527
6 %
Nplate
®
221
116
337
386
(13 %)
IMDELLTRA
®
67
—
67
—
N/A
MVASI
®
108
65
173
188
(8 %)
EPOGEN
®
19
—
19
55
(65 %)
Aranesp
®
90
218
308
319
(3 %)
Parsabiv
®
39
36
75
89
(16 %)
Neulasta
®
72
26
98
239
(59 %)
Other products
(2)
294
67
361
295
22 %
Total product sales
$ 6,509
$ 2,207
$ 8,716
$ 7,833
11 %
N/A = not applicable
(1)
Horizon-acquired products, and the Ultra-Rare products consist of RAVICTI
®
, PROCYSBI
®
, ACTIMMUNE
®
,
QUINSAIR
®
and BUPHENYL
®
.
(2)
Consists of (i) Aimovig
®
, KANJINTI
®
, AVSOLA
®
, RIABNI
®
, PAVBLU
™
, NEUPOGEN
®
, WEZLANA
™
/WEZENLA
™
,
BEKEMV
™
, IMLYGIC
®
, Corlanor
®
and Sensipar
®
/Mimpara
™
, where Biosimilars total $218 million in Q4 '24
and $135 million in Q4 '23; and (ii) Horizon-acquired products including RAYOS
®
, PENNSAID
®
and DUEXIS
®
.
$Millions, except percentages
FY '24
FY '23
YOY Δ
US
ROW
TOTAL
TOTAL
TOTAL
Repatha
®
$ 1,139
$ 1,083
$ 2,222
$ 1,635
36 %
EVENITY
®
1,131
432
1,563
1,160
35 %
Prolia
®
2,885
1,489
4,374
4,048
8 %
TEPEZZA
®(1)
1,835
16
1,851
448
*
KRYSTEXXA
®(1)
1,185
—
1,185
272
*
UPLIZNA
®(1)
314
65
379
65
*
TAVNEOS
®
256
27
283
134
*
Ultra-Rare products
(1)
726
32
758
164
*
TEZSPIRE
®
972
—
972
567
71 %
Otezla
®
1,699
427
2,126
2,188
(3 %)
Enbrel
®
3,288
28
3,316
3,697
(10 %)
AMJEVITA
®
/AMGEVITA
™
202
559
761
626
22 %
BLINCYTO
®
800
416
1,216
861
41 %
Vectibix
®
519
526
1,045
984
6 %
KYPROLIS
®
948
555
1,503
1,403
7 %
LUMAKRAS
®
/LUMYKRAS
™
214
136
350
280
25 %
XGEVA
®
1,507
718
2,225
2,112
5 %
Nplate
®
970
486
1,456
1,477
(1 %)
IMDELLTRA
®
115
—
115
—
N/A
MVASI
®
449
278
727
800
(9 %)
EPOGEN
®
125
—
125
226
(45 %)
Aranesp
®
386
956
1,342
1,362
(1 %)
Parsabiv
®
203
153
356
362
(2 %)
Neulasta
®
318
113
431
848
(49 %)
Other products
(2)
1,115
230
1,345
1,191
13 %
Total product sales
$ 23,301
$ 8,725
$ 32,026
$ 26,910
19 %
* Change in excess of 100%
N/A = not applicable
(1)
Horizon-acquired products, and the Ultra-Rare products consist of RAVICTI
®
, PROCYSBI
®
, ACTIMMUNE
®
,
BUPHENYL
®
and QUINSAIR
®
.
(2)
Consists of (i)Aimovig
®
,KANJINTI
®
,RIABNI
®
,AVSOLA
®
,NEUPOGEN
®
,Corlanor
®
,
IMLYGIC
®
,BEKEMV
™
,
PAVBLU
™
, WEZLANA
™
/WEZENLA
™
and Sensipar
®
/Mimpara
™
, where Biosimilars total $725 million in FY '24
and $490 million in FY '23; and (ii) Horizon-acquired products including RAYOS
®
, PENNSAID
®
and DUEXIS
®
.
Operating Expense, Operating Margin and Tax Rate Analysis
On a GAAP basis:
On a non-GAAP basis:
$Millions, except percentages
GAAP
Non-GAAP
Q4 '24
Q4 '23
YOY Δ
Q4 '24
Q4 '23
YOY Δ
Cost of Sales
$ 3,112
$ 3,112
— %
$ 1,536
$ 1,278
20 %
% of product sales
35.7 %
39.7 %
(4.0) pts
17.6 %
16.3 %
1.3 pts
Research & Development
$ 1,724
$ 1,534
12 %
$ 1,698
$ 1,494
14 %
% of product sales
19.8 %
19.6 %
0.2 pts
19.5 %
19.1 %
0.4 pts
Selling, General & Administrative
$ 1,878
$ 2,274
(17 %)
$ 1,819
$ 1,764
3 %
% of product sales
21.5 %
29.0 %
(7.5) pts
20.9 %
22.5 %
(1.6) pts
Other
$ 61
$ 5
*
$ —
$ —
N/A
Total Operating Expenses
$ 6,775
$ 6,925
(2 %)
$ 5,053
$ 4,536
11 %
Operating Margin
operating income as % of product sales
26.5 %
16.2 %
10.3 pts
46.3 %
46.7 %
(0.4) pts
Tax Rate
19.8 %
10.0 %
9.8 pts
14.8 %
15.9 %
(1.1) pts
pts: percentage points
* change in excess of 100%
N/A = not applicable
$Millions, except percentages
GAAP
Non-GAAP
FY '24
FY '23
YOY Δ
FY '24
FY '23
YOY Δ
Cost of Sales
$ 12,858
$ 8,451
52 %
$ 5,736
$ 4,573
25 %
% of product sales
40.1 %
31.4 %
8.7 pts
17.9 %
17.0 %
0.9 pts
Research & Development
$ 5,964
$ 4,784
25 %
$ 5,878
$ 4,700
25 %
% of product sales
18.6 %
17.8 %
0.8 pts
18.4 %
17.5 %
0.9 pts
Selling, General & Administrative
$ 7,096
$ 6,179
15 %
$ 6,782
$ 5,518
23 %
% of product sales
22.2 %
23.0 %
(0.8) pts
21.2 %
20.5 %
0.7 pts
Other
$ 248
$ 879
(72 %)
$ —
$ —
N/A
Total Operating Expenses
$ 26,166
$ 20,293
29 %
$ 18,396
$ 14,791
24 %
Operating Margin
operating income as % of product sales
22.7 %
29.3 %
(6.6) pts
46.9 %
49.8 %
(2.9) pts
Tax Rate
11.3 %
14.5 %
(3.2) pts
14.5 %
16.5 %
(2.0) pts
pts: percentage points
N/A = not applicable
Cash Flow and Balance Sheet
$Billions, except shares
Q4 '24
Q4 '23
YOY Δ
FY '24
FY '23
YOY Δ
Operating Cash Flow
$ 4.8
$ 0.5
$ 4.2
$ 11.5
$ 8.5
$ 3.0
Capital Expenditures
$ 0.4
$ 0.2
$ 0.1
$ 1.1
$ 1.1
$ 0.0
Free Cash Flow
$ 4.4
$ 0.3
$ 4.1
$ 10.4
$ 7.4
$ 3.0
Dividends Paid
$ 1.2
$ 1.1
$ 0.1
$ 4.8
$ 4.6
$ 0.3
Share Repurchases
$ 0.2
$ —
$ 0.2
$ 0.2
$ —
$ 0.2
Average Diluted Shares (millions)
542
540
2
541
538
3
Note: Numbers may not add due to rounding
$Billions
12/31/24
12/31/23
YTD Δ
Cash and Investments
$ 12.0
$ 10.9
$ 1.0
Debt Outstanding
$ 60.1
$ 64.6
$ (4.5)
Note: Numbers may not add due to rounding
2025 Guidance
For the full year 2025, the Company expects:
Fourth Quarter Product and Pipeline Update
The Company provided the following updates on selected product and pipeline programs:
General Medicine
MariTide (maridebart cafraglutide, AMG 133)
AMG 513
Olpasiran (AMG 890)
Repatha
Rare Disease
TAVNEOS
TEPEZZA
KRYSTEXXA
UPLIZNA
Dazodalibep
Daxdilimab
Fipaxalparant
Inflammation
TEZSPIRE
Rocatinlimab (AMG 451/KHK4083)
Otezla
Blinatumomab
Inebilizumab
Ordesekimab (AMG 714/PRV-015)
AMG 104 (AZD8630)
Oncology
BLINCYTO
IMDELLTRA
Xaluritamig (AMG 509)
AMG 193
Bemarituzumab
LUMAKRAS/LUMYKRAS
Nplate
Biosimilars
TEZSPIRE is being developed in collaboration with AstraZeneca.
AMG 104 is being developed in collaboration with AstraZeneca.
Rocatinlimab, formerly AMG 451/KHK4083, is being developed in collaboration with Kyowa Kirin.
Ordesekimab, formerly AMG 714 and also known as PRV-015, is being developed in collaboration with
Provention Bio
, a
Sanofi Company
. For the purposes of the collaboration,
Provention Bio
conducts a clinical trial and leads certain development and regulatory activities for the program.
Xaluritamig, formerly AMG 509, is being developed pursuant to a research collaboration with Xencor, Inc.
IDE397 is an investigational MAT2A inhibitor from IDEAYA Biosciences.
OPDIVO is a registered trademark of Bristol-Myers Squibb Company.
KEYTRUDA is a registered trademark of Merck & Co., Inc.
OCREVUS is a registered trademark of
Genentech, Inc.
Non-GAAP Financial Measures
In this news release, management has presented its operating results for the fourth quarters and full years of 2024 and 2023, in accordance with U.S. Generally Accepted Accounting Principles (GAAP) and on a non-GAAP basis. In addition, management has presented its full year 2025 EPS and tax guidance in accordance with GAAP and on a non-GAAP basis. These non-GAAP financial measures are computed by excluding certain items related to acquisitions, divestitures, restructuring and certain other items from the related GAAP financial measures. Management has presented Free Cash Flow (FCF), which is a non-GAAP financial measure, for the fourth quarters and full years of 2024 and 2023. FCF is computed by subtracting capital expenditures from operating cash flow, each as determined in accordance with GAAP. Management has also presented Earnings Before Interest, Taxes, Depreciation and Amortization (EBITDA) and debt leverage ratio for 2024, both of which are non-GAAP financial measures. EBITDA is computed by adding interest expense, provision for income taxes, and depreciation and amortization expense to GAAP net income. Debt leverage ratio is calculated as the ratio of GAAP total debt to EBITDA.
The Company believes that its presentation of non-GAAP financial measures provides useful supplementary information to and facilitates additional analysis by investors. The Company uses certain non-GAAP financial measures to enhance an investor's overall understanding of the financial performance and prospects for the future of the Company's normal and recurring business activities by facilitating comparisons of results of normal and recurring business operations among current, past and future periods. The Company believes that FCF provides a further measure of the Company's liquidity. The Company believes its debt leverage ratio provides a supplemental operating metric for the full year period as it compares the amount of cash generated by our operations for the year.
The Company uses the non-GAAP financial measures set forth in the news release in connection with its own budgeting and financial planning internally to evaluate the performance of the business, including to allocate resources and to evaluate results relative to incentive compensation targets. The non-GAAP financial measures are in addition to, not a substitute for, or superior to, measures of financial performance prepared in accordance with GAAP.
About
Amgen
Amgen
discovers, develops, manufactures and delivers innovative medicines to help millions of patients in their fight against some of the world's toughest diseases. More than 40 years ago,
Amgen
helped to establish the biotechnology industry and remains on the cutting-edge of innovation, using technology and human genetic data to push beyond what's known today.
Amgen
is advancing a broad and deep pipeline that builds on its existing portfolio of medicines to treat cancer, heart disease, osteoporosis, inflammatory diseases and rare diseases.
In 2024,
Amgen
was named one of the "World's Most Innovative Companies" by
Fast Company
and one of "America's Best Large Employers" by Forbes, among other external recognitions.
Amgen
is one of the 30 companies that comprise the Dow Jones Industrial Average
®
, and it is also part of the Nasdaq-100 Index
®
, which includes the largest and most innovative non-financial companies listed on the
Nasdaq Stock Market
based on market capitalization.
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and follow
Amgen
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,
Instagram
,
YouTube
and
Threads
.
Forward-Looking Statements
This news release contains forward-looking statements that are based on the current expectations and beliefs of
Amgen
. All statements, other than statements of historical fact, are statements that could be deemed forward-looking statements, including any statements on the outcome, benefits and synergies of collaborations, or potential collaborations, with any other company (including BeiGene, Ltd. or Kyowa Kirin Co., Ltd.), the performance of Otezla
®
(apremilast) (including anticipated Otezla sales growth and the timing of non-GAAP EPS accretion), our acquisitions of
Teneobio, Inc.
,
ChemoCentryx, Inc.
, or Horizon (including the prospective performance and outlook of Horizon's business, performance and opportunities and any potential strategic benefits, synergies or opportunities expected as a result of such acquisition, and any projected impacts from the Horizon acquisition on our acquisition-related expenses going forward), as well as estimates of revenues, operating margins, capital expenditures, cash, other financial metrics, expected legal, arbitration, political, regulatory or clinical results or practices, customer and prescriber patterns or practices, reimbursement activities and outcomes, effects of pandemics or other widespread health problems on our business, outcomes, progress, and other such estimates and results. Forward-looking statements involve significant risks and uncertainties, including those discussed below and more fully described in the
Securities and Exchange Commission
reports filed by
Amgen
, including our most recent annual report on Form 10-K and any subsequent periodic reports on Form 10-Q and current reports on Form 8-K. Unless otherwise noted,
Amgen
is providing this information as of the date of this news release and does not undertake any obligation to update any forward-looking statements contained in this document as a result of new information, future events or otherwise.
No forward-looking statement can be guaranteed and actual results may differ materially from those we project. Our results may be affected by our ability to successfully market both new and existing products domestically and internationally, clinical and regulatory developments involving current and future products, sales growth of recently launched products, competition from other products including biosimilars, difficulties or delays in manufacturing our products and global economic conditions. In addition, sales of our products are affected by pricing pressure, political and public scrutiny and reimbursement policies imposed by third-party payers, including governments, private insurance plans and managed care providers and may be affected by regulatory, clinical and guideline developments and domestic and international trends toward managed care and healthcare cost containment. Furthermore, our research, testing, pricing, marketing and other operations are subject to extensive regulation by domestic and foreign government regulatory authorities. We or others could identify safety, side effects or manufacturing problems with our products, including our devices, after they are on the market. Our business may be impacted by government investigations, litigation and product liability claims. In addition, our business may be impacted by the adoption of new tax legislation or exposure to additional tax liabilities. If we fail to meet the compliance obligations in the corporate integrity agreement between us and the U.S. government, we could become subject to significant sanctions. Further, while we routinely obtain patents for our products and technology, the protection offered by our patents and patent applications may be challenged, invalidated or circumvented by our competitors, or we may fail to prevail in present and future intellectual property litigation. We perform a substantial amount of our commercial manufacturing activities at a few key facilities, including in Puerto Rico, and also depend on third parties for a portion of our manufacturing activities, and limits on supply may constrain sales of certain of our current products and product candidate development. An outbreak of disease or similar public health threat, such as COVID-19, and the public and governmental effort to mitigate against the spread of such disease, could have a significant adverse effect on the supply of materials for our manufacturing activities, the distribution of our products, the commercialization of our product candidates, and our clinical trial operations, and any such events may have a material adverse effect on our product development, product sales, business and results of operations. We rely on collaborations with third parties for the development of some of our product candidates and for the commercialization and sales of some of our commercial products. In addition, we compete with other companies with respect to many of our marketed products as well as for the discovery and development of new products. Discovery or identification of new product candidates or development of new indications for existing products cannot be guaranteed and movement from concept to product is uncertain; consequently, there can be no guarantee that any particular product candidate or development of a new indication for an existing product will be successful and become a commercial product. Further, some raw materials, medical devices and component parts for our products are supplied by sole third-party suppliers. Certain of our distributors, customers and payers have substantial purchasing leverage in their dealings with us. The discovery of significant problems with a product similar to one of our products that implicate an entire class of products could have a material adverse effect on sales of the affected products and on our business and results of operations. Our efforts to collaborate with or acquire other companies, products or technology, and to integrate the operations of companies or to support the products or technology we have acquired, may not be successful. There can be no guarantee that we will be able to realize any of the strategic benefits, synergies or opportunities arising from the Horizon acquisition, and such benefits, synergies or opportunities may take longer to realize than expected. We may not be able to successfully integrate Horizon, and such integration may take longer, be more difficult or cost more than expected. A breakdown, cyberattack or information security breach of our information technology systems could compromise the confidentiality, integrity and availability of our systems and our data. Our stock price is volatile and may be affected by a number of events. Our business and operations may be negatively affected by the failure, or perceived failure, of achieving our environmental, social and governance objectives. The effects of global climate change and related natural disasters could negatively affect our business and operations. Global economic conditions may magnify certain risks that affect our business. Our business performance could affect or limit the ability of our Board of Directors to declare a dividend or our ability to pay a dividend or repurchase our common stock. We may not be able to access the capital and credit markets on terms that are favorable to us, or at all.
CONTACT:
Amgen
, Thousand Oaks
Elissa Snook, 609-251-1407 (media)
Justin Claeys, 805-313-9775 (investors)
Amgen Inc.
Consolidated Statements of Income - GAAP
(In millions, except per-share data)
(Unaudited)
Three months ended
December 31,
Twelve months ended
December 31,
2024
2023
2024
2023
Revenues:
Product sales
$ 8,716
$ 7,833
$ 32,026
$ 26,910
Other revenues
370
363
1,398
1,280
Total revenues
9,086
8,196
33,424
28,190
Operating expenses:
Cost of sales
3,112
3,112
12,858
8,451
Research and development
1,724
1,534
5,964
4,784
Selling, general and administrative
1,878
2,274
7,096
6,179
Other
61
5
248
879
Total operating expenses
6,775
6,925
26,166
20,293
Operating income
2,311
1,271
7,258
7,897
Other income (expense):
Interest expense, net
(747)
(821)
(3,155)
(2,875)
Other (expense) income, net
(782)
402
506
2,833
Income before income taxes
782
852
4,609
7,855
Provision for income taxes
155
85
519
1,138
Net income
$ 627
$ 767
$ 4,090
$ 6,717
Earnings per share:
Basic
$ 1.17
$ 1.43
$ 7.62
$ 12.56
Diluted
$ 1.16
$ 1.42
$ 7.56
$ 12.49
Weighted-average shares used in calculation of earnings per share:
Basic
537
535
537
535
Diluted
542
540
541
538
Amgen Inc.
Consolidated Balance Sheets - GAAP
(In millions)
December 31,
December 31,
2024
2023
(Unaudited)
Assets
Current assets:
Cash and cash equivalents
$ 11,973
$ 10,944
Trade receivables, net
6,782
7,268
Inventories
6,998
9,518
Other current assets
3,277
2,602
Total current assets
29,030
30,332
Property, plant and equipment, net
6,543
5,941
Intangible assets, net
27,699
32,641
Goodwill
18,637
18,629
Other noncurrent assets
9,930
9,611
Total assets
$ 91,839
$ 97,154
Liabilities and Stockholders' Equity
Current liabilities:
Accounts payable and accrued liabilities
$ 19,549
$ 16,949
Current portion of long-term debt
3,550
1,443
Total current liabilities
23,099
18,392
Long-term debt
56,549
63,170
Long-term deferred tax liabilities
1,616
2,354
Long-term tax liabilities
2,349
4,680
Other noncurrent liabilities
2,349
2,326
Total stockholders' equity
5,877
6,232
Total liabilities and stockholders' equity
$ 91,839
$ 97,154
Shares outstanding
537
535
Amgen Inc.
GAAP to Non-GAAP Reconciliations
(Dollars in millions)
(Unaudited)
Three months ended
December 31,
Twelve months ended
December 31,
2024
2023
2024
2023
GAAP cost of sales
$ 3,112
$ 3,112
$ 12,858
$ 8,451
Adjustments to cost of sales:
Acquisition-related expenses (a)
(1,576)
(1,834)
(7,122)
(3,842)
Certain net charges pursuant to our restructuring and cost-savings initiatives
—
—
—
(36)
Total adjustments to cost of sales
(1,576)
(1,834)
(7,122)
(3,878)
Non-GAAP cost of sales
$ 1,536
$ 1,278
$ 5,736
$ 4,573
GAAP cost of sales as a percentage of product sales
35.7 %
39.7 %
40.1 %
31.4 %
Acquisition-related expenses (a)
(18.1)
(23.4)
(22.2)
(14.3)
Certain net charges pursuant to our restructuring and cost-savings initiatives
0.0
0.0
0.0
(0.1)
Non-GAAP cost of sales as a percentage of product sales
17.6 %
16.3 %
17.9 %
17.0 %
GAAP research and development expenses
$ 1,724
$ 1,534
$ 5,964
$ 4,784
Adjustments to research and development expenses:
Acquisition-related expenses (b)
(26)
(28)
(86)
(55)
Certain net charges pursuant to our restructuring and cost-savings initiatives
—
(12)
—
(29)
Total adjustments to research and development expenses
(26)
(40)
(86)
(84)
Non-GAAP research and development expenses
$ 1,698
$ 1,494
$ 5,878
$ 4,700
GAAP research and development expenses as a percentage of product sales
19.8 %
19.6 %
18.6 %
17.8 %
Acquisition-related expenses (b)
(0.3)
(0.3)
(0.2)
(0.2)
Certain net charges pursuant to our restructuring and cost-savings initiatives
0.0
(0.2)
0.0
(0.1)
Non-GAAP research and development expenses as a percentage of product sales
19.5 %
19.1 %
18.4 %
17.5 %
GAAP selling, general and administrative expenses
$ 1,878
$ 2,274
$ 7,096
$ 6,179
Adjustments to selling, general and administrative expenses:
Acquisition-related expenses (c)
(59)
(510)
(314)
(648)
Certain net charges pursuant to our restructuring and cost-savings initiatives
—
—
—
(13)
Total adjustments to selling, general and administrative expenses
(59)
(510)
(314)
(661)
Non-GAAP selling, general and administrative expenses
$ 1,819
$ 1,764
$ 6,782
$ 5,518
GAAP selling, general and administrative expenses as a percentage of product sales
21.5 %
29.0 %
22.2 %
23.0 %
Acquisition-related expenses (c)
(0.6)
(6.5)
(1.0)
(2.4)
Certain net charges pursuant to our restructuring and cost-savings initiatives
0.0
0.0
0.0
(0.1)
Non-GAAP selling, general and administrative expenses as a percentage of product sales
20.9 %
22.5 %
21.2 %
20.5 %
GAAP operating expenses
$ 6,775
$ 6,925
$ 26,166
$ 20,293
Adjustments to operating expenses:
Adjustments to cost of sales
(1,576)
(1,834)
(7,122)
(3,878)
Adjustments to research and development expenses
(26)
(40)
(86)
(84)
Adjustments to selling, general and administrative expenses
(59)
(510)
(314)
(661)
Certain net charges pursuant to our restructuring and cost-savings initiatives (d)
(40)
(2)
(36)
(185)
Certain other expenses (e)
(21)
(3)
(212)
(694)
Total adjustments to operating expenses
(1,722)
(2,389)
(7,770)
(5,502)
Non-GAAP operating expenses
$ 5,053
$ 4,536
$ 18,396
$ 14,791
Three months ended
December 31,
Twelve months ended
December 31,
2024
2023
2024
2023
GAAP operating income
$ 2,311
$ 1,271
$ 7,258
$ 7,897
Adjustments to operating expenses
1,722
2,389
7,770
5,502
Non-GAAP operating income
$ 4,033
$ 3,660
$ 15,028
$ 13,399
GAAP operating income as a percentage of product sales
26.5 %
16.2 %
22.7 %
29.3 %
Adjustments to cost of sales
18.1
23.4
22.2
14.4
Adjustments to research and development expenses
0.3
0.4
0.2
0.3
Adjustments to selling, general and administrative expenses
0.6
6.5
1.0
2.6
Certain net charges pursuant to our restructuring and cost-savings initiatives (d)
0.5
0.1
0.1
0.7
Certain other expenses (e)
0.3
0.1
0.7
2.5
Non-GAAP operating income as a percentage of product sales
46.3 %
46.7 %
46.9 %
49.8 %
GAAP interest expense, net
$ (747)
$ (821)
$ (3,155)
$ (2,875)
Adjustments to interest expense, net:
Interest expense on acquisition-related debt (f)
—
19
—
807
Non-GAAP interest expense, net
$ (747)
$ (802)
$ (3,155)
$ (2,068)
GAAP other (expense) income, net
$ (782)
$ 402
$ 506
$ 2,833
Adjustments to other (expense) income, net
Interest income and other expenses on acquisition-related debt (f)
—
(18)
—
(625)
Net losses (gains) from equity investments (g)
875
(217)
182
(1,522)
Total adjustments to other (expense) income, net
875
(235)
182
(2,147)
Non-GAAP other income, net
$ 93
$ 167
$ 688
$ 686
GAAP income before income taxes
$ 782
$ 852
$ 4,609
$ 7,855
Adjustments to income before income taxes:
Adjustments to operating expenses
1,722
2,389
7,770
5,502
Adjustments to interest expense, net
—
19
—
807
Adjustments to other income, net
875
(235)
182
(2,147)
Total adjustments to income before income taxes
2,597
2,173
7,952
4,162
Non-GAAP income before income taxes
$ 3,379
$ 3,025
$ 12,561
$ 12,017
GAAP provision for income taxes
$ 155
$ 85
$ 519
$ 1,138
Adjustments to provision for income taxes:
Income tax effect of the above adjustments (h)
537
404
1,544
846
Other income tax adjustments (i)
(192)
(7)
(236)
(1)
Total adjustments to provision for income taxes
345
397
1,308
845
Non-GAAP provision for income taxes
$ 500
$ 482
$ 1,827
$ 1,983
GAAP tax as a percentage of income before taxes
19.8 %
10.0 %
11.3 %
14.5 %
Adjustments to provision for income taxes:
Income tax effect of the above adjustments (h)
0.7
6.1
5.1
2.0
Other income tax adjustments (i)
(5.7)
(0.2)
(1.9)
0.0
Total adjustments to provision for income taxes
(5.0)
5.9
3.2
2.0
Non-GAAP tax as a percentage of income before taxes
14.8 %
15.9 %
14.5 %
16.5 %
GAAP net income
$ 627
$ 767
$ 4,090
$ 6,717
Adjustments to net income:
Adjustments to income before income taxes, net of the income tax effect
2,060
1,769
6,408
3,316
Other income tax adjustments (i)
192
7
236
1
Total adjustments to net income
2,252
1,776
6,644
3,317
Non-GAAP net income
$ 2,879
$ 2,543
$ 10,734
$ 10,034
Note: Numbers may not add due to rounding
Amgen Inc.
GAAP to Non-GAAP Reconciliations
(In millions, except per-share data)
(Unaudited)
The following table presents the computations for GAAP and non-GAAP diluted earnings per share:
Three months ended
December 31, 2024
Three months ended
December 31, 2023
GAAP
Non-GAAP
GAAP
Non-GAAP
Net income
$ 627
$ 2,879
$ 767
$ 2,543
Weighted-average shares for diluted EPS
542
542
540
540
Diluted EPS
$ 1.16
$ 5.31
$ 1.42
$ 4.71
Twelve months ended
December 31, 2024
Twelve months ended
December 31, 2023
GAAP
Non-GAAP
GAAP
Non-GAAP
Net income
$ 4,090
$ 10,734
$ 6,717
$ 10,034
Weighted-average shares for diluted EPS
541
541
538
538
Diluted EPS
$ 7.56
$ 19.84
$ 12.49
$ 18.65
(a)
The adjustments related primarily to noncash amortization of intangible assets and fair value step-up of inventory acquired from business acquisitions.
(b)
For the three and twelve months ended December 31, 2024, the adjustments related primarily to acquisition-related costs related to our Horizon acquisition. For the three months ended December 31, 2023, the adjustments related primarily to acquisition-related costs related to our Horizon acquisition. For the twelve months ended December 31, 2023, the adjustments related primarily to noncash amortization of intangible assets acquired from business acquisitions.
(c)
For the three and twelve months ended December 31, 2024 and 2023, the adjustments related primarily to acquisition-related costs related to our Horizon acquisition.
(d)
For the three and twelve months ended December 31, 2024 and 2023, the adjustments related to separation costs associated with our restructuring plan and other cost-savings initiatives.
(e)
For the twelve months ended December 31, 2024, the adjustments related primarily to impairment charges for IPR&D intangible assets related to our
Teneobio, Inc.
acquisition from 2021. For the twelve months ended December 31, 2023, the adjustments related primarily to a net IPR&D intangible asset impairment charge for AMG 340.
(f)
For the three and twelve months ended December 31, 2023, the adjustments included (i) interest expense and income on senior notes issued in March 2023 and (ii) debt issuance costs and other fees related to our bridge credit and term loan credit agreements, incurred prior to the closing of our acquisition of Horizon.
(g)
For the three and twelve months ended December 31, 2024, the adjustments related primarily to our BeiGene equity fair value adjustment. For the twelve months ended December 31, 2023, the adjustments related primarily to our BeiGene equity fair value adjustment.
(h)
The tax effect of the adjustments between our GAAP and non-GAAP results takes into account the tax treatment and related tax rate(s) that apply to each adjustment in the applicable tax jurisdiction(s). Generally, the tax impact of adjustments, including the amortization of intangible assets and acquired inventory, gains and losses on our investments in equity securities and expenses related to restructuring and cost-savings initiatives, depends on whether the amounts are deductible in the respective tax jurisdictions and the applicable tax rate(s) in those jurisdictions. Due to these factors, the effective tax rate for the adjustments to our GAAP income before income taxes for the three and twelve months ended December 31, 2024, was 20.7% and 19.4%, respectively, compared to 18.6% and 20.3% for the corresponding periods of the prior year.
(i)
The adjustments related to certain acquisition items, prior period and other items excluded from GAAP earnings.
Amgen Inc.
Reconciliations of Cash Flows
(In millions)
(Unaudited)
Three months ended
December 31,
Twelve months ended
December 31,
2024
2023
2024
2023
Net cash provided by operating activities
$ 4,771
$ 538
$ 11,490
$ 8,471
Net cash used in investing activities
(402)
(27,089)
(1,046)
(26,204)
Net cash (used in) provided by financing activities
(1,407)
2,754
(9,415)
21,048
Increase (decrease) in cash and cash equivalents
2,962
(23,797)
1,029
3,315
Cash and cash equivalents at beginning of period
9,011
34,741
10,944
7,629
Cash and cash equivalents at end of period
$ 11,973
$ 10,944
$ 11,973
$ 10,944
Three months ended
December 31,
Twelve months ended
December 31,
2024
2023
2024
2023
Net cash provided by operating activities
$ 4,771
$ 538
$ 11,490
$ 8,471
Capital expenditures
(371)
(249)
(1,096)
(1,112)
Free cash flow
$ 4,400
$ 289
$ 10,394
$ 7,359
Amgen Inc.
Reconciliation of GAAP Net Income to EBITDA and Debt Leverage Ratio Calculation
(Dollars in millions)
(Unaudited)
Twelve months ended
December 31, 2024
GAAP Net Income
$ 4,090
Depreciation and amortization
5,592
Interest expense, net
3,155
Provision for income taxes
519
EBITDA
(a)
$ 13,356
As of December 31, 2024
Current portion of long-term debt
$ 3,550
Long-term debt
56,549
Total GAAP Debt
$ 60,099
As of December 31, 2024
Total GAAP Debt
$ 60,099
EBITDA
$ 13,356
Debt leverage ratio
4.5
(a)
2024 EBITDA includes amortization of inventory step-up of $2.4 billion and net losses from equity investments of $182 million.
Amgen Inc.
Reconciliation of GAAP EPS Guidance to Non-GAAP
EPS Guidance for the Year Ending December 31, 2025
(Unaudited)
GAAP diluted EPS guidance
$ 10.89
—
$ 12.14
Known adjustments to arrive at non-GAAP*:
Acquisition-related expenses (a)
9.06
—
9.11
Non-GAAP diluted EPS guidance
$ 20.00
—
$ 21.20
* The known adjustments are presented net of their related tax impact, which amount to approximately $1.54 per share.
(a) The adjustments include noncash amortization of intangible assets and fair value step-up of inventory acquired in business acquisitions.
Our GAAP diluted EPS guidance does not include the effect of GAAP adjustments triggered by events that may occur subsequent to this press release such as acquisitions, asset impairments, litigation, changes in fair value of our contingent consideration obligations and changes in fair value of our equity investments.
Reconciliation of GAAP Tax Rate Guidance to Non-GAAP
Tax Rate Guidance for the Year Ending December 31, 2025
(Unaudited)
GAAP tax rate guidance
11.0 %
—
12.5 %
Tax rate of known adjustments discussed above
3.5 %
—
4.0 %
Non-GAAP tax rate guidance
15.0 %
—
16.0 %
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https://www.prnewswire.com/news-releases/amgen-reports-fourth-quarter-and-full-year-2024-financial-results-302367906.html
SOURCE
Amgen
并购财报生物类似药上市批准引进/卖出
2025-01-16
《慢性心力衰竭“新四联”药物治疗临床决策路径专家共识 》强调，射血分数降低的心衰患者若无禁忌证，应尽早启动“新四联”治疗方案，包括血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）/血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）、β受体阻滞剂和盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）。
心率作为干预靶点之一，在协同优化心衰患者的治疗与管理中起着至关重要的作用。
南京鼓楼医院学者在《中国循环杂志》发表的一项研究表明，慢性心衰患者在“新四联”治疗方案的基础上，联用伊伐布雷定有利于改善长期预后，且安全性良好。
作者认为，伊伐布雷定是优化当前心衰治疗策略的一种必要补充。
伊伐布雷定是一种窦房结起搏 If 电流选择性抑制剂，在减慢心率的同时不影响心肌收缩力和心脏传导，于2005年在欧洲被批准上市治疗稳定性冠心病，2015 年在中国获批上市用于慢性心衰的治疗。
回顾性收集 2021年3月至2022年6月在南京鼓楼医院住院治疗的656例慢性心衰患者的临床资料，应用伊伐布雷定患者为观察组（n=295），未使用伊伐布雷定患者为对照组（n=361）。两组患者均采用“新四联”药物治疗方案治疗。倾向性评分匹配后观察组和对照组分别有268例患者匹配成功。
生存曲线分析显示，观察组主要终点事件（17.9% vs. 25.0%）、心衰恶化再住院（14.9% vs. 22.0%）和全因再住院的发生率（20.9% vs. 28.0%）均低于对照组。两组的心血管死亡累积发生率与全因死亡累积发生率的差异均无统计学意义。
多因素Cox比例风险回归模型分析显示，应用伊伐布雷定与1年主要终点事件（HR=0.684）和心衰恶化再住院（HR=0.637）发生风险降低显著相关。
两组患者的心动过缓、心房颤动、视力模糊、肾功能损伤、高血压发生率差异均无统计学意义。
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司美格鲁肽再添新效！不仅能减肥，还可治心衰 | 2024 ACC
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参考资料
[1]陈琮玲, 吴韩, 张若彬, 等. “新四联”背景下伊伐布雷定治疗慢性心力衰竭的有效性和安全性. 中国循环杂志, 2024, 39(3): 256-260. DOI: 10.3969/j.issn.1000-3614.2024.03.007.
[2]葛均波, 霍勇, 杨杰孚, 等. 慢性心力衰竭 “新四联” 药物治疗临床决策路径专家共识[J]. 中国循环杂志, 2022, 37(8): 769-781. DOI: 10.3969/j.issn.1000-3614.2022.08.003.
免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
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| 适应症 | 国家/地区 | 公司 | 日期 |
|---|---|---|---|
| 心绞痛 | 中国 | 2015-04-29 | |
| 心脏衰竭 | 美国 | 2015-04-15 | |
| 稳定型心绞痛 | 冰岛 | 2005-10-25 | |
| 稳定型心绞痛 | 挪威 | 2005-10-25 | |
| 稳定型心绞痛 | 欧盟 | 2005-10-25 | |
| 稳定型心绞痛 | 列支敦士登 | 2005-10-25 | |
| 慢性心力衰竭 | 欧盟 | 2005-10-25 | |
| 慢性心力衰竭 | 挪威 | 2005-10-25 | |
| 慢性心力衰竭 | 列支敦士登 | 2005-10-25 | |
| 慢性心力衰竭 | 冰岛 | 2005-10-25 |
未上市
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| 适应症 | 最高研发状态 | 国家/地区 | 公司 | 日期 |
|---|---|---|---|---|
| 稳定型心绞痛 | 药物发现 | 冰岛 | 2016-11-11 | |
| 稳定型心绞痛 | 药物发现 | 列支敦士登 | 2016-11-11 | |
| 稳定型心绞痛 | 药物发现 | 挪威 | 2016-11-11 |
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| 研究 | 分期 | 人群特征 | 评价人数 | 分组 | 结果 | 评价 | 发布日期 |
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NEWS 人工标引  | N/A | 656 | “新四联”+伊伐布雷定 | 顧齋窪顧築鑰製顧製鏇(廠製夢膚窪築觸簾憲範) = 觸顧鬱壓壓齋鹽製製遞 淵糧糧網簾鬱繭積憲願 (艱積壓淵艱淵廠構願餘 ) 更多 | 积极 | 2025-01-16 | |
“新四联”+未使用伊伐布雷定 | 顧齋窪顧築鑰製顧製鏇(廠製夢膚窪築觸簾憲範) = 繭餘壓醖鹹鏇醖願淵夢 淵糧糧網簾鬱繭積憲願 (艱積壓淵艱淵廠構願餘 ) 更多 | ||||||
临床4期 | high-sensitive cardiac troponin T elevation | 78 | 廠選窪壓獵顧觸夢構積(積範蓋築顧糧衊艱窪壓) = 窪積膚襯鬱衊遞獵網壓 獵顧觸遞齋窪簾夢齋蓋 (鏇襯鏇壓鹹膚構構淵積 ) 更多 | 积极 | 2024-07-01 | ||
廠選窪壓獵顧觸夢構積(積範蓋築顧糧衊艱窪壓) = 蓋窪鑰遞遞齋鏇膚齋廠 獵顧觸遞齋窪簾夢齋蓋 (鏇襯鏇壓鹹膚構構淵積 ) 更多 | |||||||
N/A | 98 | HRR strategy using Ivabradine | (膚願憲獵膚襯遞製遞獵) = 夢鬱憲鑰簾範衊繭範膚 獵製範廠憲鬱餘夢築範 (鹽蓋鹹鏇鏇蓋願壓構鹽 ) 更多 | 积极 | 2023-05-21 | ||
(膚願憲獵膚襯遞製遞獵) = 窪繭積壓齋選鑰廠廠製 獵製範廠憲鬱餘夢築範 (鹽蓋鹹鏇鏇蓋願壓構鹽 ) 更多 | |||||||
N/A | - | 鹹壓積壓遞鏇艱築鏇鏇(淵憲積選觸膚簾鑰網網): RR = 0.84 (95% CI, 0.67 ~ 1.04) 更多 | - | 2023-05-21 | |||
Non-Ivabradine treatments | |||||||
临床2期 | 23 | (Ivabradine) | 網積願鹹簾壓構鏇鏇觸(觸夢顧鹽願觸獵觸鬱網) = 選艱簾鹹襯夢衊醖淵艱 構憲餘築鏇顧鬱鑰淵餘 (襯壓襯夢淵蓋糧齋淵積, 積鹽艱願鑰衊網範獵遞 ~ 獵簾齋艱壓襯蓋窪齋醖) 更多 | - | 2022-02-10 | ||
Placebo Oral Tablet (Placebo Oral Tablet) | 網積願鹹簾壓構鏇鏇觸(觸夢顧鹽願觸獵觸鬱網) = 鏇鹽淵築壓遞鬱襯範鹹 構憲餘築鏇顧鬱鑰淵餘 (襯壓襯夢淵蓋糧齋淵積, 齋顧繭蓋壓網淵構鬱積 ~ 窪餘鹽製範範淵簾獵淵) 更多 | ||||||
N/A | 1,003 | (鏇選鑰襯壓蓋壓鹹糧鏇) = 繭醖願壓蓋鑰遞醖範積 鹹夢繭積鹽選齋餘鹹襯 (夢觸觸蓋衊鹹製衊觸鑰 ) | 积极 | 2021-06-29 | |||
N/A | 256 | (膚選獵繭遞醖簾構願鹹) = 齋憲壓網窪醖積網鹽遞 繭艱鬱憲淵憲壓糧衊壓 (憲鑰蓋願醖壓糧壓鹹獵 ) 更多 | - | 2021-06-29 | |||
临床3期 | 37 | Placebo (Placebo) | 積膚糧壓廠鬱範構糧蓋(獵構獵範鬱餘糧蓋艱製) = 糧鬱壓願築壓製構獵蓋 獵餘網顧繭淵夢窪鹹簾 (網願鏇繭構廠齋網遞觸, 鏇憲築範憲窪選製蓋繭 ~ 壓製遞廠簾糧製鏇廠廠) 更多 | - | 2021-06-29 | ||
(Ivabradine) | 積膚糧壓廠鬱範構糧蓋(獵構獵範鬱餘糧蓋艱製) = 鹹積範顧齋遞築積鏇膚 獵餘網顧繭淵夢窪鹹簾 (網願鏇繭構廠齋網遞觸, 壓網襯簾築觸構艱夢衊 ~ 製鑰選範觸鑰淵鹽選繭) 更多 | ||||||
N/A | 23 | 選鬱蓋廠鹹網鏇淵獵醖(餘築鬱廠衊願觸遞衊觸) = 壓網窪壓窪觸蓋艱廠製 簾鬱窪範鬱築廠願顧願 (蓋壓遞鑰獵鑰鏇壓繭醖 ) 更多 | - | 2020-08-28 | |||
Placebo | (夢醖鑰衊鹽網蓋鏇願願) = 願廠鑰齋鹽餘襯鏇窪壓 襯鏇鏇壓窪鹹夢醖鏇鹹 (醖鬱願窪醖鏇選簾壓襯 ) 更多 | ||||||
临床4期 | 30 | 鏇製構蓋蓋淵網築製憲(選壓夢鏇齋醖觸積齋餘) = 鹽製糧衊鏇糧糧蓋糧窪 淵遞糧膚齋鑰網製艱鹹 (齋艱憲鹹網鬱艱繭製製, 膚網積鬱顧廠襯鏇積築 ~ 顧餘觸齋壓膚衊糧憲製) 更多 | - | 2020-04-07 |
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