Ivabradine Hydrochloride

根据《国家药监局关于发布药品说明书适老化及无障碍改革试点工作方案的公告》（2023年第142号），省级药品监管部门和国家药监局药品审评中心报送了参与试点的药品上市许可持有人和药品名单（第七批），现予公布。序号药品名称上市许可持有人1安坤赞育丸石家庄御和堂药业股份有限公司2八珍益母丸石家庄御和堂药业股份有限公司3柏子养心丸石家庄御和堂药业股份有限公司4保和丸石家庄御和堂药业股份有限公司5槟榔四消丸石家庄御和堂药业股份有限公司6补中益气丸石家庄御和堂药业股份有限公司7参苏丸石家庄御和堂药业股份有限公司8丁蔻理中丸石家庄御和堂药业股份有限公司9蛤蚧定喘丸石家庄御和堂药业股份有限公司10黄芪建中丸石家庄御和堂药业股份有限公司11橘红丸石家庄御和堂药业股份有限公司12开胸顺气丸石家庄御和堂药业股份有限公司13连翘败毒丸石家庄御和堂药业股份有限公司14龙胆泻肝丸石家庄御和堂药业股份有限公司15木耳舒筋丸石家庄御和堂药业股份有限公司16木香顺气丸石家庄御和堂药业股份有限公司17牛黄清胃丸石家庄御和堂药业股份有限公司18牛黄上清丸石家庄御和堂药业股份有限公司19千金止带丸石家庄御和堂药业股份有限公司20青果丸石家庄御和堂药业股份有限公司21清胃黄连丸石家庄御和堂药业股份有限公司22人参养荣丸石家庄御和堂药业股份有限公司23十全大补丸石家庄御和堂药业股份有限公司24舒肝和胃丸石家庄御和堂药业股份有限公司25舒肝丸石家庄御和堂药业股份有限公司26通宣理肺丸石家庄御和堂药业股份有限公司27乌鸡白凤丸石家庄御和堂药业股份有限公司28小活络丸石家庄御和堂药业股份有限公司29芎菊上清丸石家庄御和堂药业股份有限公司30栀子金花丸石家庄御和堂药业股份有限公司31金匮肾气丸石家庄御和堂药业股份有限公司32补肾丸石家庄御和堂药业股份有限公司33防风通圣丸石家庄御和堂药业股份有限公司34知柏地黄丸石家庄御和堂药业股份有限公司35壮腰补肾丸石家庄御和堂药业股份有限公司36脑得生颗粒沈阳永大制药股份有限公司37阿法骨化醇软胶囊大连奥森制药有限公司38开塞露（含甘油）辽宁盛京华邦制药有限公司39健脾降脂颗粒辽宁盛京华邦制药有限公司40磷霉素钙胶囊朝阳龙城制药有限公司41注射用甲泼尼龙琥珀酸钠辽宁海思科制药有限公司42注射用醋酸卡泊芬净辽宁海思科制药有限公司43双氯芬酸钠缓释片辽宁福源药业有限公司44盐酸美金刚片长春海悦药业股份有限公司45盐酸苯海拉明片长春海悦药业股份有限公司46阿奇霉素片长春海悦药业股份有限公司47甲硝唑片长春海悦药业股份有限公司48复方氨酚烷胺片长春海悦药业股份有限公司49艾拉莫德片长春海悦药业股份有限公司50萘普生钠片长春海悦药业股份有限公司51伏立康唑片长春海悦药业股份有限公司52阿仑膦酸钠口服溶液长春澜江医药科技有限公司53对乙酰氨基酚布洛芬片长春澜江医药科技有限公司54硫酸镁钠钾口服用浓溶液长春澜江医药科技有限公司55氯雷他定糖浆长春澜江医药科技有限公司56拉考沙胺口服溶液长春澜江医药科技有限公司57盐酸托莫西汀口服溶液长春澜江医药科技有限公司58奥美拉唑镁碳酸氢钠胶囊（I）长春澜江医药科技有限公司59奥美拉唑镁碳酸氢钠胶囊（II）长春澜江医药科技有限公司60苯海拉明布洛芬片长春澜江医药科技有限公司61磷酸奥司他韦胶囊吉林省吴太感康药业有限公司62复方氨酚烷胺片吉林省吴太感康药业有限公司63复方氨酚烷胺胶囊吉林省吴太感康药业有限公司64四维他胶囊吉林省吴太感康药业有限公司65小儿氨酚黄那敏颗粒吉林省吴太感康药业有限公司66布洛芬缓释胶囊吉林吴太感康药业有限公司67感冒灵颗粒吉林吴太感康药业有限公司68小柴胡颗粒吉林吴太感康药业有限公司69感冒灵胶囊吉林吴太感康药业有限公司70苯磺酸左氨氯地平片吉林天衡英睿制药有限公司71双唑泰栓安徽天洋药业有限公司72阿托伐他汀钙片合肥英太制药有限公司73冠心苏合丸上海宝龙安庆药业有限公司74复方丹参片上海宝龙安庆药业有限公司75三七伤药片上海宝龙安庆药业有限公司76牛黄解毒片上海宝龙安庆药业有限公司77小儿咳喘灵口服液上海宝龙安庆药业有限公司78金银花露上海宝龙安庆药业有限公司79氯化钾缓释片上海海虹实业（集团）巢湖今辰药业有限公司80阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂上海海虹实业（集团）巢湖今辰药业有限公司81羟苯磺酸钙胶囊上海海虹实业（集团）巢湖今辰药业有限公司82头孢克肟胶囊上海海虹实业（集团）巢湖今辰药业有限公司83阿奇霉素胶囊上海海虹实业（集团）巢湖今辰药业有限公司84阿莫西林胶囊上海海虹实业（集团）巢湖今辰药业有限公司85头孢拉定胶囊上海海虹实业（集团）巢湖今辰药业有限公司86阿莫西林颗粒上海海虹实业（集团）巢湖今辰药业有限公司87齐多拉米双夫定片安徽贝克生物制药有限公司88恩替卡韦分散片安徽贝克生物制药有限公司89齐多夫定片安徽贝克生物制药有限公司90富马酸替诺福韦二吡呋酯片安徽贝克生物制药有限公司91拉米夫定替诺福韦片安徽贝克生物制药有限公司92依非韦伦片安徽贝克生物制药有限公司93恩曲他滨替诺福韦片安徽贝克生物制药有限公司94拉米夫定片安徽贝克生物制药有限公司95甲硝唑片安徽贝克生物制药有限公司96磷酸奥司他韦胶囊安徽贝克生物制药有限公司97洛匹那韦利托那韦片安徽贝克生物制药有限公司98盐酸司来吉兰片安徽贝克生物制药有限公司99他达拉非片安徽贝克生物制药有限公司100单硝酸异山梨酯片安徽永生堂药业有限责任公司101辛伐他汀片安徽永生堂药业有限责任公司102硝苯地平缓释片安徽永生堂药业有限责任公司103阿奇霉素分散片安徽永生堂药业有限责任公司104奥美拉唑肠溶胶囊安徽永生堂药业有限责任公司105罗红霉素胶囊安徽永生堂药业有限责任公司106胶体果胶铋胶囊安徽永生堂药业有限责任公司107氨酚待因片(Ⅱ)安徽永生堂药业有限责任公司108甲磺酸多沙唑嗪缓释片合肥立方制药股份有限公司109复方土荆皮凝胶合肥立方制药股份有限公司110甲硝唑片合肥立方制药股份有限公司111马来酸噻吗洛尔滴眼液合肥立方制药股份有限公司112西尼地平片蚌埠丰原涂山制药有限公司113双氯芬酸钠贴蚌埠丰原涂山制药有限公司114奥美拉唑肠溶胶囊蚌埠丰原涂山制药有限公司115十滴水安徽安科余良卿药业有限公司116麝香壮骨膏安徽安科余良卿药业有限公司117肿节风颗粒安徽安科余良卿药业有限公司118琥珀酸美托洛尔缓释片合肥合源药业有限公司119厄贝沙坦氢氯噻嗪片国药集团国瑞药业有限公司120苯甲酸阿格列汀片国药集团国瑞药业有限公司121参茸颗粒合肥华润神鹿药业有限公司122开塞露国药集团三益药业（芜湖）有限公司123哈西奈德溶液国药集团三益药业（芜湖）有限公司124盐酸金霉素眼膏国药集团三益药业（芜湖）有限公司125红霉素眼膏国药集团三益药业（芜湖）有限公司126黄连上清片安徽九方制药有限公司127虎地肠溶胶囊安徽九方制药有限公司128复方丹参片安徽张恒春药业股份有限公司129金银花露安徽张恒春药业股份有限公司130益寿强身膏江西济民可信药业有限公司131愈酚喷托异丙嗪颗粒江西赣南海欣药业股份有限公司132麦味地黄口服液江西和明制药有限公司133卡托普利片江西新赣江药业股份有限公司134对乙酰氨基酚片江西新赣江药业股份有限公司135甲硝唑片江西新赣江药业股份有限公司136布地奈德鼻喷雾剂远大九和（江西）药业有限公司137丙酸氟替卡松鼻喷雾剂远大九和（江西）药业有限公司138五味通栓口服液江西地康药业有限公司139川芎茶调口服液江西地康药业有限公司140大黄䗪虫丸江西地康药业有限公司141肝胆清片江西地康药业有限公司142香砂养胃颗粒江西地康药业有限公司143西格列汀二甲双胍片（Ⅱ）南昌立健药业有限公司144他达拉非片江西药都仁和制药有限公司145铝碳酸镁咀嚼片江西药都仁和制药有限公司146磷酸奥司他韦胶囊江西药都仁和制药有限公司147夏桑菊颗粒江西百神药业股份有限公司148盐酸文拉法辛缓释胶囊桂林华信制药有限公司149丹参软胶囊广西铭磊维生制药有限公司150维生素K1滴剂广西铭磊维生制药有限公司151阿托伐他汀钙片齐鲁制药（海南）有限公司152双氯芬酸钠肠溶缓释胶囊海南普利制药股份有限公司153盐酸奥洛他定滴眼液海南斯达制药有限公司154磷酸奥司他韦干混悬剂海南斯达制药有限公司155盐酸莫西沙星滴眼液海南斯达制药有限公司156布洛芬混悬液海南斯达制药有限公司157布洛芬混悬滴剂海南斯达制药有限公司158乳果糖口服溶液海南斯达制药有限公司159羧甲司坦口服溶液海南斯达制药有限公司160地氯雷他定口服溶液海南斯达制药有限公司161玻璃酸钠滴眼液海南斯达制药有限公司162盐酸左西替利嗪口服溶液海南斯达制药有限公司163普瑞巴林口服溶液海南斯达制药有限公司164托吡酯口服溶液海南斯达制药有限公司165他氟前列素滴眼液海南斯达制药有限公司166氨溴特罗口服溶液海南斯达制药有限公司167左氧氟沙星滴眼液海南斯达制药有限公司168盐酸溴己新口服溶液海南斯达制药有限公司169骨化三醇口服溶液海南斯达制药有限公司170聚乙烯醇滴眼液海南斯达制药有限公司171甲钴胺片海南斯达制药有限公司172参丹散结胶囊海南斯达制药有限公司173桂黄清热颗粒海南斯达制药有限公司174替米沙坦片海南赛立克药业有限公司175醋酸钙片海南赛立克药业有限公司176茶苯海明缓释胶囊海南赛立克药业有限公司177乙酰半胱氨酸颗粒海南赛立克药业有限公司178乙酰半胱氨酸泡腾片海南赛立克药业有限公司179腺苷钴胺胶囊海南赛立克药业有限公司180硫酸氨基葡萄糖胶囊海南赛立克药业有限公司181孟鲁司特钠颗粒海南赛立克药业有限公司182羟苯磺酸钙胶囊海南赛立克药业有限公司183尼麦角林片海南赛立克药业有限公司184阿奇霉素干混悬剂海南赛立克药业有限公司185复方聚乙二醇（3350）电解质散海南赛立克药业有限公司186奥美沙坦酯氨氯地平片海南赛立克药业有限公司187益母草颗粒海南赛立克药业有限公司188苯磺酸左氨氯地平片海南赛立克药业有限公司189蒙脱石散海南赛立克药业有限公司190盐酸左氧氟沙星胶囊海南海神同洲制药有限公司191盐酸左氧氟沙星片海南海神同洲制药有限公司192盐酸克林霉素棕榈酸酯颗粒海南海神同洲制药有限公司193盐酸克林霉素棕榈酸酯干混悬剂海南海神同洲制药有限公司194环孢素软胶囊海南海神同洲制药有限公司195射麻口服液海南聚绅药业有限公司196普瑞巴林胶囊海南万玮制药有限公司197赛洛多辛胶囊海南万玮制药有限公司198盐酸丙卡特罗片海南万玮制药有限公司199复方匹可硫酸钠颗粒海南万玮制药有限公司200九华膏海南煦沃药业有限公司201盐酸达泊西汀片海南卓力制药有限公司202他达拉非片海南卓力制药有限公司203氯氮平口崩片双鹤药业（海南）有限责任公司204阿仑膦酸钠片海南全星制药有限公司205阿奇霉素干混悬剂海南全星制药有限公司206阿奇霉素胶囊海南全星制药有限公司207阿奇霉素片海南全星制药有限公司208氟康唑胶囊海南全星制药有限公司209果糖二磷酸钠胶囊海南全星制药有限公司210更昔洛韦分散片海南全星制药有限公司211联苯苄唑乳膏海南全星制药有限公司212美洛昔康分散片海南全星制药有限公司213乳酸左氧氟沙星分散片海南全星制药有限公司214双氯芬酸钠凝胶海南全星制药有限公司215恩替卡韦口服溶液海南全星制药有限公司216氨溴特罗口服溶液海南全星制药有限公司217尼莫地平服口服溶液海南全星制药有限公司218腺苷钴胺胶囊海南全星制药有限公司219吡拉西坦片海南全星制药有限公司220头孢丙烯胶囊海南先声药业有限公司221阿莫西林分散片海南先声药业有限公司222阿莫西林克拉维酸钾颗粒海南先声药业有限公司223阿莫西林克拉维酸钾片海南先声药业有限公司224培哚普利氨氯地平片（Ⅲ）海南皇隆制药股份有限公司225缬沙坦氨氯地平片（Ⅰ）海南皇隆制药股份有限公司226匹伐他汀钙片海南皇隆制药股份有限公司227缬沙坦分散片海南皇隆制药股份有限公司228富马酸伏诺拉生片海南皇隆制药股份有限公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很多年前，医生常告诉患者偏头痛是“血管性头痛”，但随着对神经生物学的深入理解，我们知道这远不止血管扩张那么简单。最近，Cephalalgia上发表的一项结合人体激发试验与动物模型的重磅研究，再次将“血管与神经的对话”推到了风口浪尖。这项研究试图回答一个核心问题：血管KATP通道激活诱发的偏头痛，究竟是不是由神经元上的HCN通道介导的？ 答案出乎意料地干脆：不是。 这对于我们理解偏头痛的发病机制，乃至未来的药物研发方向，都有着重要的纠偏意义。一、 临床痛点引发的科研假设 我们先回顾一下背景。临床上，我们使用Levcromakalim这类KATP通道开放剂进行机制研究时，发现它能非常可靠地在无先兆偏头痛患者中诱发发作。这提示，血管平滑肌上的KATP通道（主要是Kir6.1/SUR2B）是偏头痛启动的一个关键开关。 但是，血管的事件是如何转化为我们感受到的“头痛”的？学界一直存在两种声音（见图1）。 一种是传统的“神经元模型”。该假说认为，血管舒张导致周围神经末梢超极化，进而激活了膜上的HCN通道（超极化激活的环核苷酸门控通道，特别是HCN2亚型）。这种“超极化-去极化”的转换，就像是给神经元打了一针兴奋剂，直接点燃了三叉神经伤害性感受。 另一种则是近年来兴起的“血管-神经元界面模型”。这个观点更有趣：血管平滑肌超极化引发扩张的同时，伴随着钾离子（K⁺）外流，导致血管周围的间质钾离子浓度飙升。这种高钾环境直接让邻近的三叉神经末梢去极化，从而激活疼痛通路。在这个模型中，HCN通道并不扮演主角。 为了验证谁是谁非，丹麦的研究团队设计了一项精妙的试验（图3）：使用Ivabradine——一种我们在心内科用来降心率的非选择性HCN通道阻滞剂，来看看它能不能阻断偏头痛的发生。二、 临床试验：一次干净利落的“证伪” 这项研究采用了随机、双盲、安慰剂对照的交叉设计（NCT04853797）。纳入了27名无先兆偏头痛患者，每位患者都经历两次实验：一次口服Ivabradine15mg，一次口服安慰剂，随后立即输注Levcromakalim诱发偏头痛。 结果非常明确： 在Ivabradine日，81%（22/27）的患者发生了偏头痛；而在安慰剂日，这个比例同样是81%（22/27）。统计学上毫无差异（P>0.99）。 这意味着什么？意味着即便你把HCN通道堵得死死的，偏头痛照样发作。伊伐布雷定没能降低偏头痛的发生率，也没能缩短发作时间，甚至连头痛的强度曲线（AUC）都没有压下去（见图5）。 更有意思的是血管反应数据（见图6、图7）。 既然Ivabradine不影响Levcromakalim引起的血管扩张（STA直径、MCA流速均无差异），这就排除了“药物改变了血管生理从而导致假阴性”的可能性。这是一个非常干净的“阴性结果”。三、 动物实验的呼应：从预防到逆转的失败 临床数据虽然有力，但为了排除物种差异和中枢渗透性的问题，研究者又在小鼠身上做了平行实验。他们建立了机械性触诱发痛（Allodynia）模型，分别测试了Ivabradine的预防作用（10mg/kg和20mg/kg）和逆转作用（补救治疗）。 结果依旧令人失望（对假说而言）。无论是预防还是逆转，Ivabradine都没有显示出任何镇痛效果。同时，Rotarod实验排除了药物镇静作用的干扰。这进一步夯实了结论：HCN通道并非KATP诱导痛觉的必要介质。四、 机制重构：告别“神经元中心论” 作为临床医生，我们应该如何看待这一结果？ 这项研究实际上是在为偏头痛的机制“瘦身”。它否定了HCN通道在急性诱发阶段的必要性，从而强力支持了“血管-神经元界面信号传递”理论。 我们可以把脑膜想象成一个精密的生化反应器。当血管KATP开放，不仅仅是物理上的血管扩张，更重要的是化学环境的剧变——局部[K⁺]的升高。这种离子浓度的改变，就像一把钥匙，直接插进三叉神经末梢的锁孔里，而不需要HCN这把“中转钥匙”。 这也解释了为什么针对神经元兴奋性的药物（如某些离子通道阻滞剂）在偏头痛预防中屡屡受挫，而针对CGRP（降钙素基因相关肽）或其受体的药物却大放异彩。因为CGRP正是血管-神经元对话中的重要信使分子。五、 临床启示与局限 对于像你我这样的神经内科医生，这项研究至少有两点启发： 重新认识Ivabradine：虽然这项研究显示它对KATP诱发的偏头痛无效，但这并不意味着它在偏头痛治疗中一无是处。此前有小样本研究提示伊伐布雷定对某些难治性偏头痛有效，那可能更多是通过降低心率、改善自主神经功能或长期神经调制实现的，而非阻断急性期的HCN通道。临床上如果尝试，需管理好预期。 靶点选择的新思路：未来的药物研发，或许应该更多地聚焦于“界面”——即如何稳定血管周隙的离子环境，或者阻断血管释放的致痛介质，而不是一味地去压制神经元本身的兴奋性。 当然，这项研究也有其局限性。Ivabradine虽然能透过血脑屏障，但其浓度是否能完全饱和脑膜局部的HCN通道仍存疑。此外，该研究仅针对“急性期诱发”，无法排除HCN通道在慢性偏头痛中枢敏化中的长期作用。结语 偏头痛的研究史，就是一部不断推翻旧认知的历史。从“血管舒缩”到“皮质扩布性抑制”，再到如今的“血管-神经耦合”。这项研究用扎实的数据告诉我们：偏头痛的扳机，可能就藏在血管壁与神经末梢接触的毫厘之间，而非神经元深处的离子通道里。 这对我们临床诊疗意味着什么？意味着精准医疗的时代真的来了。理解机制，才能选对武器。 知识点： 一.vabradine（商品名：可兰特®/Corlanor®）原本是心内科用来治慢性稳定性心绞痛和某些心力衰竭的药。它的独门绝技是：专门阻断心脏窦房结细胞上的HCN通道（超极化激活的环核苷酸门控通道）。 你可以把窦房结想象成心脏的天然起搏器，HCN通道一开，钠离子和钾离子涌进来，心跳就加快。Ivabradine把这个通道堵住，窦房结自发除极变慢，心率下降，但不影响心肌收缩力，也不影响血压——这点跟β受体阻滞剂完全不同。 也正因为它能穿透血脑屏障并抑制所有HCN亚型（HCN1–4），神经科医生偶尔会在科研或超适应证场景下关注它，这篇文章论证——至少在KATP诱发的偏头痛急性期，这条路走不通。 二.Levcromakalim是一种ATP敏感性钾通道（KATP通道）开放剂，而且有选择性——它偏好结合血管平滑肌上的Kir6.1/SUR2B亚型，对心肌或胰岛β细胞的KATP亲和力很低。 正常情况下，血管平滑肌细胞内的ATP水平高，KATP通道是关着的。Levcromakalim强行把KATP通道打开→钾离子顺浓度梯度外流→血管平滑肌细胞膜超极化→电压依赖性钙通道关闭→胞内钙↓→血管平滑肌松弛、血管扩张，尤其是颅内软脑膜动脉和浅表颞动脉。 这也是为什么它在偏头痛研究中是"神器"：静脉给Levcromakalim，能在无先兆偏头痛患者中可靠诱发典型的偏头痛样发作（约80%），同时伴随颅动脉明显扩张。它因此成为验证"血管事件能否触发偏头痛"的经典人类激发模型工具药。 文献出处：404.Migraine induced by vascular KATP channel activation is independent of HCN channel activity: A randomised controlled trial with translational validation. Cephalalgia. 2026 Apr;46(4):3331024261431770. doi: 10.1177/03331024261431770. Epub 2026 Apr 3. PMID: 41930571.(AI辅助编译)