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我们的心脏每天跳动约10万次，但你知道掌控这个节奏的“总指挥”是谁吗？心脏最外层的“外衣”又隐藏着怎样的免疫防线？ 2023年，一支国际研究团队在 《Nature》 杂志上发表了一项重磅成果。他们整合了单细胞转录组、单细胞染色质可及性（ATAC）测序和空间转录组学技术，对来自25位器官捐献者的八个心脏区域（左/右心室、左/右心房、心尖、室间隔、窦房结、房室结）进行了高精度分析。这项研究不仅绘制了迄今最详细的人类心脏细胞图谱，还发现了许多此前未知的细胞类型和微环境，并为药物开发提供了新工具。 🔬 技术路线：多模态数据如何“看见”心脏的每个角落？ 研究团队采用了三种互补的技术（图1a）： 图1 单细胞/单核RNA测序（sc/snRNA-seq）：获得704,296个细胞/细胞核的基因表达谱，区分出75种精细细胞状态。 单核ATAC测序（snATAC-seq）：检测144,762个细胞核的染色质开放性，揭示基因调控区域。 空间转录组学（Visium）：将基因表达信息映射回组织切片上的精确位置，保留细胞的空间“邻里关系”。 通过这种“多模态”方法，研究者既能知道一个细胞是什么（身份），又能知道它在心脏的哪个位置（空间），还能推测它和哪些邻居相互作用（功能）。 🧭 第一站：心脏传导系统——起搏细胞的“分子身份证” 心脏传导系统（CCS）负责产生并传导电信号，让心肌有序收缩。它包括窦房结（SAN）、房室结（AVN）、房室束（AVB）和浦肯野纤维。这些结构中的细胞非常特殊，但数量稀少，很难研究。 主要发现： 窦房结起搏细胞（SAN_P_cell） 特异性高表达HCN1、HCN4（产生自主节律的“起搏电流”）和TBX3（转录因子，抑制工作心肌基因程序）。它们在单细胞聚类中形成一个独立簇（图1c）。 房室结起搏细胞（AVN_P_cell） 和房室束细胞（AV_bundle_cell） 也被清晰区分出来。AV束细胞高表达GJA5（编码缝隙连接蛋白Cx40），与其快速传导功能相符（图1d）。 浦肯野细胞 在心尖（AX）区域富集，表达GJA5、IRX3、KCNJ3、MYL4等标志基因（图1e）。 通过空间映射（cell2location），这些细胞状态被精确定位到组织切片上对应的解剖结构（图1f），证实了单细胞数据的可靠性。 有趣的事实：起搏细胞比周围的工作心肌细胞更小、更圆，被密集的成纤维细胞和细胞外基质包裹（图1b），这种结构可能有助于电绝缘，防止信号“短路”。 ⚡ 第二站：起搏细胞的“电生理工具箱”——离子通道与GPCR 起搏细胞的自动去极化依赖于一系列特殊的离子通道。研究发现： 钠通道SCN5A 在起搏细胞中下调（工作心肌依赖钠电流快速去极化），而L型钙通道CACNA1D 上调（起搏细胞依赖钙电流产生动作电位上升支）。CACNA1D突变已知可导致窦房结功能障碍和心动过缓。 超极化激活环核苷酸门控通道HCN1/HCN4 在窦房结和房室结起搏细胞中均富集（图3a，相位4）。 T型钙通道CACNA1G 仅在窦房结起搏细胞中高表达，但在人类中的表达水平低于CACNA1D，提示后者对人类起搏更重要。 多种钾通道（如KCNJ5、KCNV2）调控复极化，影响起搏频率（图3a，相位3）。 非传统起搏相关通道：TRPM3（瞬态受体电位通道）在窦房结起搏细胞中强烈表达；ANO6（钙激活氯通道）在起搏细胞和房室束细胞中上调。这些通道的功能有待进一步研究。 GPCR（G蛋白偶联受体） 是自主神经系统调节心率的主要靶点。起搏细胞表达： 经典受体：CHRM2（毒蕈碱型M2受体，介导迷走神经的负性变时作用）、ADRB1（β1肾上腺素受体，介导交感神经的正性变时作用）。 多种非经典受体：GLP1R（胰高血糖素样肽-1受体）、AGTR1（血管紧张素II受体）、CALCRL（降钙素基因相关肽受体）等（图3b）。 临床意义：这些发现为解释某些非心血管药物（如GLP-1类似物）的心率副作用提供了直接分子证据。 图 2 🧠 第三站：起搏细胞的“幕后军师”——转录因子调控网络 研究者利用多组学数据（同时检测同一细胞核的RNA和ATAC），构建了起搏细胞的基因调控网络。 FOXP2 是一个关键的转录因子，它直接靶向HCN1、CACNA1D和TBX3（图3c）。FOXP2传统上被认为与大脑语言中枢发育相关，但该研究发现它同样调控起搏细胞功能。此前报道携带Foxp2突变的小鼠心率较慢，与本结果一致。 PRDM6（与运动后心率恢复相关）和CREB5（与心房颤动相关）也是起搏细胞高表达的转录因子。 TBX3 作为抑制因子，靶向工作心肌特征基因（如SCN5A、GJA1、NPPA），从而抑制起搏细胞向工作心肌分化（扩展数据图8i）。 这些调控网络为体外诱导多能干细胞分化为起搏细胞提供了设计蓝图。 图 3. 🧩 第四站：起搏细胞的“好邻居”——胶质细胞与谷氨酸能信号 令人惊讶的是，研究者发现窦房结和房室结中存在一群胶质细胞（NC2_glial_NGF），它们紧贴起搏细胞（图2d、图3h）。 这些胶质细胞表达NRXN1/NRXN3（神经毒素，参与突触形成），并通过CellPhoneDB预测与起搏细胞上的NLGN1、ADGRL1/3等形成跨突触连接（图3d）。 谷氨酸能信号系统：起搏细胞高表达GRIA3（AMPA型谷氨酸受体）和GRID2；胶质细胞则表达SLC1A2（谷氨酸再摄取转运体）、GLUL（谷氨酰胺合成酶）和SLC38A9（谷氨酰胺转运体），构成完整的谷氨酸-谷氨酰胺循环（扩展数据图9b）。这表明胶质细胞可能像脑中星形胶质细胞一样，为起搏细胞提供谷氨酰胺原料，支持谷氨酸能信号传递。 神经营养因子NGF：胶质细胞高表达NGF（神经生长因子），而起搏细胞并不表达NGF受体。相反，附近的右心房神经节丛（RAGP） 表达NGF受体NTRK1和NGFR（图3f）。因此，胶质细胞可能通过分泌NGF吸引并维持心脏自主神经元的支配。 模型总结：胶质细胞与起搏细胞形成类似突触的连接，提供谷氨酸能调节，同时吸引神经支配，形成一个局部“起搏微环境”（图3g）。 💊 第五站：药物2细胞——在单细胞水平预测药物靶点 许多药物会影响心率，但其作用机制可能不通过自主神经系统。为了系统筛选这些药物，研究者开发了一个名为 drug2cell 的Python工具包（图4a）。 该工具整合了ChEMBL数据库中的药物-靶点信息，将其映射到单细胞表达谱上，计算每个细胞状态的“药物得分”。 已知影响心率的药物（如伊伐布雷定、奎尼丁、阿托品）在起搏细胞中得分最高，验证了方法的准确性（图4b）。 非心血管药物：研究发现，抗糖尿病药物利拉鲁肽（GLP-1类似物） 的靶点GLP1R在起搏细胞中高表达；抗癫痫药物吡仑帕奈（AMPA受体抑制剂） 的靶点GRIA3也在起搏细胞中高表达。这两种药物已知可改变心率，但此前认为是通过中枢或自主神经系统间接作用。 体外验证：研究者用人类诱导多能干细胞分化的心肌细胞（hiPSC-CM）进行钙成像实验。结果证实，GLP-1处理能显著缩短钙瞬变的达峰时间（Time2Pk），表现出正性变时作用（心率加快），且该作用不依赖于自主神经（扩展数据图10e）。 图 4 应用前景：drug2cell可用于在临床试验前预测候选药物对心脏的潜在副作用，也可用于老药新用（如寻找能调节心率的新靶点）。 🛡️ 第六站：心外膜免疫微环境——心脏的“第一道防线” 心外膜是覆盖在心脏表面的那层薄薄组织。传统上认为它主要是保护和支持作用，但该研究发现，心外膜下聚集着大量的浆细胞（B_plasma），包括IgG⁺和IgA⁺两种类型（图5a）。 空间分布：IgG⁺和IgA⁺浆细胞在心外膜下呈现不同的空间分布模式（图5b），提示它们可能受不同招募机制调控。 招募信号：内皮细胞、成纤维细胞和巨噬细胞表达CCL2、CXCL12、CCL28等趋化因子，浆细胞表达相应受体CCR2、CXCR4、CCR10（图5c）。其中CCL28-CCR10是IgA⁺浆细胞特异的招募通路。 生存信号：巨噬细胞和成纤维细胞表达TNFSF13B（BAFF） 和TNFSF13（APRIL），浆细胞表达受体TNFRSF13B（TACI） 和TNFRSF17（BCMA），形成TNF超家族依赖的稳态维持信号（图5d）。 抗菌分子：间皮细胞高表达SLPI和RARRES2（编码抗菌肽chemerin），以及招募中性粒细胞的趋化因子CXCL1、CXCL6、CXCL8（扩展数据图11g,h）。 功能假说：心外膜-心包腔可能形成一个免疫屏障，保护心脏免受邻近肺部病原体的直接侵袭（图5g）。该屏障失调可能参与心肌炎或自身免疫性心脏病的发病机制。 图 5 💔 第七站：心肌应激微环境——心力衰竭的“前哨” 研究者还发现了一群“应激心肌细胞”（vCM3_stressed），它们高表达NPPB（编码脑钠肽BNP，心力衰竭诊断标志物）和多种炎症因子受体（IL1R1、IL1RAP、IL6R、TNFRSF12A）（扩展数据图2k、图12i）。 这些应激心肌细胞与一群高表达胶原蛋白的“活化成纤维细胞”（FB4_activated）在空间上共定位（扩展数据图12d,e），形成一个心肌应激微环境。 空间CellPhoneDB分析显示，血管内皮细胞、平滑肌细胞和免疫细胞（巨噬细胞、NK细胞）表达TGFβ超家族配体，靶向成纤维细胞和应激心肌细胞上的TGFβ受体（扩展数据图12g,h）。这提示TGFβ信号可能驱动病理性纤维化。 临床相关性：在公开的扩张型心肌病（DCM）和肥厚型心肌病（HCM）患者数据集中，FB4_activated和vCM3_stressed细胞的比例均显著增加（扩展数据图12a,b）。RNAscope原位杂交证实，DCM患者心肌中COL1A1（胶原）和NPPB共定位区域扩大（扩展数据图12c）。 模型：心肌应激微环境可能是心力衰竭早期重构的“热点”，免疫-血管-成纤维细胞-心肌细胞之间的异常信号互作驱动了不良重构和纤维化（扩展数据图12j）。 🧠 总结与科学意义 这项研究通过多模态单细胞和空间组学技术，对人类心脏进行了迄今为止最精细的“地图绘制”，主要贡献包括： 绘制了75种细胞状态的图谱，并将其空间定位到八个解剖区域。 揭示了心脏传导系统的分子特征：起搏细胞的离子通道、GPCR和转录因子调控网络；发现了胶质细胞在起搏微环境中的关键支持作用（谷氨酸能信号、神经营养支持）。 发现了心外膜的免疫防御功能：IgG⁺/IgA⁺浆细胞、巨噬细胞、间皮细胞协同形成抗感染屏障。 定义了心肌应激微环境：应激心肌细胞与活化成纤维细胞共定位，可能成为心力衰竭的早期干预靶点。 开发了开源工具drug2cell：可在单细胞水平预测药物的心脏靶点和副作用，加速药物研发和安全评估。 未来方向：该研究框架可应用于其他器官（如肺、肾、脑）的细胞图谱构建和药物靶点发现。对于心脏领域，下一步需要探索如何调控起搏细胞微环境来治疗心律失常，如何增强心外膜免疫屏障来预防心肌炎，以及如何逆转心肌应激微环境来阻止心力衰竭进展。 出处Kanemaru K, Cranley J, Muraro D, et al. Spatially resolved multiomics of human cardiac niches. Nature. 2023; published online 12 July 2023.DOI: 10.1038/s41586-023-06311-1

$云顶新耀(01952)$云顶新耀2025年度业绩交流会（中文·逐字完整实录）时间：2026年3月26日9:30–10:55参会人员：吴以芳（董事会主席）、罗永庆（CEO）、何颖（CFO）、管理层团队、投资者、媒体主持：吴以芳一、开场（吴以芳）各位投资者、各位合作伙伴、各位媒体朋友，大家早上好！欢迎参加云顶新耀2025年度业绩发布会。今天我们正式公布2025年全年业绩，同时分享公司从Biotech到Biopharma的关键跨越、2026年经营规划及长期战略。2025年是云顶新耀里程碑式的一年：我们实现了收入爆发增长、首次年度盈利、经营性现金流转正、现金储备充裕，完成了从单一产品依赖到平台化商业化的转型。首先感谢全体员工的奋斗、股东的信任、医生与患者的认可。我们将继续聚焦CKD（慢性肾病）、心血管、自身免疫、眼科、急重症五大领域，加速商业化、强化研发、推进全球化，迈向2030年150亿收入目标。下面先由CFO何颖女士汇报2025年核心财务数据。二、财务业绩汇报（何颖）各位好，我先汇报2025年全年财务表现，核心亮点非常清晰：高增长、首次盈利、现金流转正、现金充足、毛利率稳定。1.核心财务数据（2025年，同比2024年）-总收入：17.07亿元，同比+142%（2024年为7.06亿元）-Non-IFRS净利润：1.87亿元，首次实现年度盈利（2024年为亏损）-IFRS净亏损：2.98亿元，同比-71%（大幅收窄，2024年为10.28亿元）-经营性现金流：2025年Q4转正，2026年Q1持续为正，全年累计正向贡献-现金及等价物：27.31亿元，资金充裕，足以支撑商业化、研发及BD（商务拓展）需求-毛利率（剔除摊销）：74.1%（2024年为82.9%，受医保降价影响，但仍维持高位）-费用率：销售费用率约40%，管理费用率持续下降，规模效应显著；研发费用5.11亿元，同比略降，研发投入聚焦核心管线2.核心产品收入拆分-耐赋康®（布地奈德肠溶胶囊，IgA肾病）：14.02亿元，同比+307%；医保首年销售额突破10亿，覆盖1200家核心医院（渗透率80%+），该产品为全球first-in-class，无直接竞品-依嘉®（氟环素，抗菌）：2.62亿元，同比+44%；院内持续放量，作为临床指南推荐药物，在多重耐药菌感染领域认可度高-维适平®（伊伐布雷定，心血管）+其他：0.43亿元；该产品已在港澳、新加坡获批，2025年实现商业化销售贡献3.关键财务结论-盈利可持续：收入高增长、毛利率稳定、费用率下行，2026年净利润率将持续提升-现金流健康：经营性现金流持续为正，商业化业务已实现自我造血，具备反哺研发与BD的能力-现金安全：手握27亿现金，无债务压力，能够支撑3-5年的长期战略投入4.2026年财务指引-收入：预计实现高双位数增长，耐赋康、依嘉等核心产品持续放量，新产品逐步贡献收入-盈利：Non-IFRS净利润持续增长，预计2028年目标净利润率可达20%-30%-现金流：全年经营性现金流保持为正，现金储备维持充裕水平三、商业化与产品进展（罗永庆）各位好，2025年我们用不到200人的销售团队实现17亿收入，人均年产出超700万，这充分验证了A2MS（All-in-2-Market-Success）商业化平台的高效复制能力。下面分产品详细汇报：1.耐赋康®（核心引擎，IgA肾病）-市场地位：全球首个针对IgA肾病对因治疗的药物，医保独家，无直接竞品；获全球及中国首部IgA肾病指南一线首选推荐-2025年成果：-医保落地：成功纳入29个省市医保，实行单行支付，患者可及性大幅提升-学术壁垒：完成40项真实世界研究，构建了单药、联用及长期治疗的完整证据链-专利保护：2026年2月，广州知识产权法院裁定，在2029年核心专利到期前，仿制药不得上市，为产品构建了长期护城河-2026年规划：-覆盖下沉：持续拓展基层医院与专科门诊，进一步提升市场渗透率-学术深化：推进长期结局研究，持续巩固其在指南中的核心地位-患者管理：优化患者服务体系，提升用药依从性，延长患者治疗周期2.依嘉®（氟环素，抗菌）-产品优势：全球首创氟环素类抗生素，对多重耐药菌感染治疗效果显著，且安全性优；已被纳入多个临床指南，为院内刚需用药-2025年表现：收入2.62亿元，同比+44%；覆盖300+核心医院，重症科与感染科渗透率持续提升-2026年规划：目标30%以上增长；通过团队下沉，拓展二级及基层医院市场，同时积极推进新适应症研发3.维适平®（伊伐布雷定，心血管）-进展：已在港澳、新加坡获批上市，2025年实现商业化销售；国内正在推进适应症拓展，预计2026年有望获批新适应症并实现放量4.新产品与BD进展-眼科领域：战略投资新桥生物，引进VIS-101（青光眼治疗药物），丰富眼科管线布局-心血管领域：与海森生物合作，引进乐瑞泊®（降脂药物），进一步强化慢病领域布局-呼吸领域：从箕星药业引进艾曲帕米鼻喷雾剂（过敏性鼻炎），NDA（新药申请）已被受理，预计2026年Q3有望获批四、研发管线进展（罗永庆）公司坚持“自研+BD双轮驱动”的发展模式，聚焦first-in-class（全球首创）/best-in-class（同类最优）产品。预计2026-2027年，多个关键研发管线将读出重要临床数据。1.自研mRNA平台（核心技术壁垒）-EVM16（mRNA肿瘤疫苗）：IIT（研究者发起的临床试验）数据显示，低剂量即可激发晚期患者体内特异性T细胞免疫反应，与PD-1抑制剂联合使用潜力巨大；预计2026年读出关键临床数据-EVM14（自身免疫/肿瘤治疗）：已获FDA（美国食品药品监督管理局）批准临床，正在推进中美双报；计划联合PD-1抑制剂攻坚鳞癌，2026年启动临床试验-体内CAR-T：自主研发的体内CAR-T技术正在推进临床阶段，具备潜在突破性疗法价值2.临床阶段管线多个产品已进入I/II期临床试验阶段，覆盖肾病、自身免疫、肿瘤等多个治疗领域；公司计划每年引进3-5个新产品推进临床，预计2-3年内获批上市3.BD（商务拓展）策略原则：不进行“一卖了之”的粗放式BD，优先引进具备全球权益、高临床价值且可快速商业化的产品。2026年计划继续引进3-5个重磅产品，补充五大领域管线五、2030长期战略（吴以芳）1.营收目标：到2030年，总收入突破150亿元，成为中国领先、全球具有影响力的Biopharma（生物制药企业）2.领域聚焦：深耕CKD、心血管、自身免疫、眼科、急重症五大黄金赛道，这些赛道市场空间大、壁垒高、患者需求刚性3.模式创新：复制A2MS商业化平台，加速产品从临床到上市的转化效率，提升研发成功率与商业化效率4.研发强化：持续巩固mRNA、体内CAR-T等自研平台的技术领先地位，预计2026-2027年将有多个关键里程碑落地5.全球化布局：加速耐赋康等核心产品的海外授权谈判，重点布局亚太、欧美市场；目标到2030年，海外收入占比达20%以上6.产能保障：浙江嘉善生产基地已实现满产，生产标准符合NMPA、EMA（欧洲药品管理局）及WHO（世界卫生组织）要求，支撑国内外产品供应六、Q&A环节（完整问答）Q1：耐赋康2026年增长指引？医保续约风险？（投资者提问）罗永庆：耐赋康2026年预计实现高双位数增长，核心驱动因素包括：①基层医院覆盖持续下沉；②患者用药依从性稳步提升；③适应症进一步拓展。关于医保续约，公司信心十足，核心依据是该产品临床价值不可替代、患者刚需明确、无直接竞品且支付方认可度高；公司将持续提交真实世界研究数据，充分证明产品长期获益价值，确保医保续约顺利。Q2：依嘉放量节奏？竞品压力？（投资者提问）罗永庆：依嘉2026年目标增长30%以上。目前市场上无同作用机制的直接竞品，公司凭借全球首创的氟环素技术、优异的安全性及指南推荐地位，具备显著竞争优势。同时，销售团队将持续下沉，拓展二级及基层医院市场，覆盖更多感染科、重症科科室，放量确定性强。Q3：Non-IFRS盈利可持续性？费用率趋势？（投资者提问）何颖：盈利完全可持续。公司盈利模式由“收入高增长、毛利率稳定、费用率下降”三驾马车共同支撑。2026年，随着收入规模扩大，销售费用率与管理费用率将继续优化下降，研发费用聚焦核心管线，不进行盲目投入。预计净利润率将逐季提升，盈利增长趋势明确。Q4：mRNA管线何时有里程碑？是否考虑对外授权？（投资者提问）罗永庆：EVM16与EVM14管线预计在2026-2027年读出关键临床数据。公司mRNA平台技术已实现自主可控，目前已有多家国际大型制药公司表达合作意向，但公司暂不急于授权，计划先推进临床研究，充分验证技术与产品价值。未来若考虑授权，将优先选择长期共赢的战略伙伴，最大化股东利益。Q5：耐赋康海外拓展进度？何时落地？（投资者提问）吴以芳：耐赋康海外授权谈判进展顺利。海外布局优先考虑亚太（日韩、东南亚）及欧美市场，预计2026年有望签署1-2个重要授权合作，并分阶段推进落地。公司将依托耐赋康的全球权益，最大化产品在全球市场的生命周期价值。Q6：2026年BD重点？是否会加大投入？（投资者提问）罗永庆：2026年BD将继续聚焦五大核心赛道，每年计划引进3-5个重磅产品，且严格筛选first-in-class/best-in-class潜力品种。公司手握27亿现金，资金储备充足，但坚持“精准投入、高效回报”的原则，不盲目扩张，只投资具有高商业化潜力的优质项目。Q7：现金流是否足够支撑研发与BD？有无融资计划？（投资者提问）何颖：27亿现金储备加上持续为正的经营性现金流，完全可以支撑公司3-5年的战略投入计划。目前公司无短期融资计划。我们致力于打造一家“自我造血、健康发展”的Biopharma，依靠自身商业化运营实现可持续增长，而非依赖外部融资续命。Q8：维适平国内进展？何时放量？（投资者提问）罗永庆：维适平国内正在积极推进适应症拓展，预计2026年有望获批新适应症。该产品已在港澳、新加坡市场上市销售，2026年将逐步实现国内放量，作为心血管领域管线的重要补充，贡献新的收入增长点。Q9：行业竞争加剧，如何保持耐赋康领先地位？（投资者提问）吴以芳：核心竞争力来自三重壁垒的持续强化：①专利壁垒：通过法院裁定，确保2029年前无仿制药竞争；②学术壁垒：依托40项真实世界研究数据，巩固指南一线首选地位；③商业化壁垒：通过覆盖1200家核心医院的成熟网络，建立高患者粘性的渠道优势。公司将持续强化这三大壁垒，稳固耐赋康的市场领先地位。Q10：2028年20%-30%净利润率目标如何实现？（投资者提问）何颖：该目标的实现路径清晰明确，主要依靠“收入增长、毛利率稳定、费用率下降”三大核心驱动力。首先，收入端保持高双位数增长；其次，核心产品毛利率长期维持在70%以上；最后，通过规模效应持续优化销售与管理费用率，将其降至合理区间。预计2026年起净利润率逐季提升，2028年达成目标的确定性较高。七、结束语（吴以芳）各位，2025年的业绩充分证明：A2MS商业化平台运行有效、核心产品临床价值突出、团队执行力强劲。2026年是公司发展的**“增长年、盈利年、战略落地年”**。我们将继续聚焦核心赛道，严控运营成本，加速技术创新与全球化布局。最后，再次感谢全体投资者、合作伙伴及社会各界对云顶新耀的信任与支持！我们将全力以赴，为股东创造长期稳定的价值回报。今天的业绩交流会到此结束，谢谢大家！💡文档使用建议1.复制保存：你可以直接从上方选中全部内容，复制后粘贴到Word、WPS或记事本中。2.排版优化：粘贴后可根据需要调整字体、字号与段落格式，制作成正式的PDF文档或打印稿。3.重点标注：建议对“核心业绩数据”、“关键产品规划”和“Q&A核心结论”部分进行高亮标注，方便快速查阅。