Ivabradine Hydrochloride

*仅供医学专业人士阅读参考 八大类别，二十一亚类，实现诊疗理念升维！ 整理：医学界报道组 心律失常是医学领域最常见、最复杂且最可能造成快速死亡的重要的临床问题，可以无症状或不影响患者预后，但也可严重影响患者生活质量，甚至导致患者快速死亡。 三十年来，心律失常的介入和器械治疗取得了长足进步，但受限于介入技术不能大幅度改善预后，器械如ICD植入不能预防发作。因此，抗心律失常药物的精准使用仍然是心律失常治疗的基本手段，临床医生常难以掌握这些药物的正确使用或没有完整的概念，影响了心律失常治疗的效果。 抗心律失常药物应用已经有110年历史，传统分类的四分类法已沿用半个多世纪[1]，随着对新机制、新药物和新靶点的深入理解，其局限性日益凸显。在2025年长城心脏病学大会上，北京大学第一医院吴林教授系统阐述了对抗心律失常药物的传统靶点的新认识与新靶点，和牛津及剑桥大学的专家一道提出的更为全面的8大类、21亚类的新分类体系，得到了国际社会的承认。 该体系不仅涵盖离子通道、自主神经调控等经典机制，更将上游心脏结构重塑、细胞内钙调控、晚钠电流和起搏电流等许多新靶点纳入其中，为心律失常的个体化治疗与药物研发提供了全新视角，同时指出，过去有些认为的次要靶点，现在也可以是主要治疗靶点或不良反应产生的基础。本文将从传统靶点的局限及其新认识、新靶点的机制与临床意义、上游治疗的突破三个方面展开论述。 图 吴林教授讲课现场 传统分类的局限 从“四大支柱”到“八大分类” 传统的Vaughn Williams分类法如同抗心律失常药物领域的“四大支柱”，其简洁明了是它得以广泛传播的优势：I类钠通道阻滞剂、II类β受体阻滞剂、III类钾通道阻滞剂、IV类钙通道阻滞剂[1]。 然而，吴林教授指出，这些靶点过于简单，目前临床上有诸多常用且有效的药物，在传统分类中找不到其合适的位置。例如：伊伐布雷定通过抑制窦房结If电流减慢心率，腺苷通过激活腺苷A1受体终止室上速，洋地黄通过迷走神经间接作用治疗房颤，这些药物在传统分类中“无处安放”。此外，奎尼丁虽属Ia类，却在Brugada综合征、短QT综合征等遗传性心律失常中是唯一有效的药物，提示其机制远非“钠通道阻滞”所能概括。 正是基于这些挑战，吴林教授团队在Circulation上率先提出了包括对传统靶点的系统性梳理与修正和基于新靶点的新亚类，并于2020年在JCE上进一步完善，2025年9月又在Heart Rhythm上发表了适合于临床引用的第三个版本，最终构建了一套更为精细和实用的8大类、21亚类新分类体系[2,3]（图1）。这一体系通过新增0类（起搏电流抑制剂）、Id类（晚钠电流抑制剂）、IIb-IIe类（G蛋白藕联受体抑制剂）IVb类（肌浆网钙释放通道抑制剂）及VII类（上游靶向调节剂）等类别，成功地将所有已知机制的药物进行了科学归类，实现了从“削足适履”到“量体裁衣”的转变。这个新分类经过过去几年的认识，于2025年9月得到了欧洲心脏病协会（ESC）新指南的全面引用。 图1：新分类与新靶点（以黄色标识） 新靶点的机制与临床价值 新分类体系的提出，并非简单的类别增加，而是基于对心律失常发生机制中细胞膜离子通道、细胞膜表面受体向细胞内信号网络深入理解。其中，晚钠电流、细胞膜自主神经受体、肌浆网钙调控和窦房结起搏电流及细胞内信号系统的作用是最具代表性的新靶点。 晚钠电流抑制剂（Id类），可能用于治疗长QT综合征（LQTS）3、4、9、10和12型等与晚钠电流增强相关的心律失常。同时在多种生理、病理或药理作用状态下，如心衰、缺血、基因突变，钠通道失活异常产生“晚钠电流”，导致动作电位延长、钙超载，进而诱发早期后除极（EAD）与心律失常。雷诺嗪选择性抑制晚钠电流，可恢复复极稳定性，临床试验证明其存在慢性心肌缺血和抗心律失常双重作用。 图2：晚钠电流增大的相关疾病 肌浆网RyR2钙释放抑制剂（IVb类）的认识和应用是另一重要进展。细胞内钙稳态失衡是多种心律失常，特别是儿茶酚胺敏感性室速（CPVT）的核心机制。氟卡尼与普罗帕酮除了阻断钠通道，还可抑制肌浆网RyR2介导的钙释放，从而减少钙波与延迟后除极（DAD），适用于与细胞内钙浓度异常相关的心律失常。 图3：心肌细胞内钙释放通道（IVb类） If电流抑制剂（0类）以伊伐布雷定为代表，通过抑制窦房结起搏电流减慢心率，用于不适当窦速或心衰合并窦速的患者，是“纯心率控制”的药物。 细胞膜G蛋白藕联受体的调节剂做了极大的补充，传统分类强调β受体阻滞剂；新分类中提出了β受体激动剂（如异丙肾上腺素用于缓慢性心律失常、J波综合征及部分长QT综合征合并的多形室速和电风暴）、副交感M2受体阻滞剂（如阿托品，用于治疗迷走神经激动相关的缓慢心律失常）和激动剂（如洋地黄类通过增加心肌收缩力间接激动M2受体，用来治疗室上性心律失常或减少心室率），和腺苷受体激动剂（腺苷和ATP用于终止室上速和部分特发性室速）。 上游治疗 从“对抗失常”到“重塑基质”的战略转变 新分类体系中最具革命性、也最能体现现代心血管病治疗理念的，莫过于将上游靶向治疗（VII类）正式纳入抗心律失常药物的范畴。这类药物不直接作用于电生理靶点，而是通过干预心律失常发生的“土壤”——即心律失常产生的结构与电学基质及其重构过程，来预防和减少心律失常的发生并降低心律失常相关死亡率。 吴林教授用“不战而屈人之兵”生动地概括了上游治疗的精髓。多数直接抗心律失常药物（如Ic类和III类）虽能抑制心律失常，但多数药物长期使用并未被证明能降低总死亡率，甚至在某些患者中增加死亡风险。而上游治疗通过改变细胞内信号通路和心肌纤维化等过程，不仅控制患者的基础心血管疾病，还能通过不同途径间接地、却是实质性地改善了患者的预后，降低了心血管病患者的猝死风险和总死亡率。以下是一些VII类药物的关键药物与机制（图4）： 图4：VII类的关键药物与机制 肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）系统阻断剂与醛固酮拮抗剂：通过逆转心肌纤维化、减轻心房与心室肌结构重塑，降低心衰与高血压患者的房颤发生率与猝死风险。 钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂：在EMPEROR与DAPA-HF等研究中显示出降低心衰患者猝死率的效应，机制可能与改善能量代谢、减轻氧化应激相关[4]。 他汀类与可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）激动剂（如维利西呱）：则通过抗炎、改善内皮功能与抑制病理性肥厚，减少心肌梗死后心律失常。 VII类抗心律失常药物的确立，标志着抗心律失常策略从“事后救火”的被动应对，转向“防患于未然”的主动管理，是心血管病整体管理理念在心律失常领域的具体体现。 今年9月，这个抗心律失常药物新分类的临床适用第三版发表在Heart Rhythm杂志，并且得到了欧洲心脏病协会（ESC）抗心律失常药物临床应用指南的全面引用，相信不就得将来，将改写心血管病医学教育中有关抗心律失常药物的内容。 结语 吴林教授团队提出的抗心律失常药物新分类体系，打破了持续半个世纪的Vaughn Williams框架束缚，构建了一个从离子通道（0类、I类、III类、IV类），到神经受体调控（II类），再到细胞内信号（IVb类）和整体基质重塑（VII类）的立体化、多层次治疗体系。 随着该分类被Circulation、JCE及Heart Rhythm[5]等国际顶级期刊接连发表，并获欧洲心脏病学会（ESC）新指南的全面引用，它已成为全球心律失常领域公认的新标准。未来，在这一新“蓝图”的指引下，心律失常的药物治疗必将迎来更精准、更安全、更有效的新时代。 专家简介 吴林 现任北京大学第一医院心血管内科教授、研究员、主任医师、博士生导师。美国心脏病学院（ACC）Fellow，美国心脏协会和心脏节律协会、美国生物化学与药理学会会员，中国医药生物技术协会心电分会遗传性心律失常工作委员会主任委员。现任中国心脏联盟晕厥学会常委、美国心脏病协会、心脏节律协会、美国分子生物学与生物化学协会会员，中国心电学会委员。曾任美国加州心血管治疗研究所资深研究员，心房颤动研究项目首席研究员及课题组领导人。1985年河南医科大学医疗系，1990年北京医科大学心血管内科研究生，1999-2001年美国佛罗里达大学心内科博士后，2001-2011年美国加州心血管治疗研究所和吉利德科学资深研究员，晚钠电流研究项目首席研究员及项目领导人。通过美国医师三级考试，获得美国医师ECFMG认证，2011年北京大学引进人才。承担国家自然科学基金重点项目2项、面上项目4项。获得国家级科技进步奖2项，美国专利1项。发表论文80余篇，其中SCI引用36篇。Nature Review Cardiology亚太中文版、Heart Asia、Experimental Physiology副主编，美国PACE杂志、中华心血管病杂志编委。卫生部云南不明原因猝死调查组临床组组长。世界心脏病大会和中华心血管病杂志等十余种国内外杂志编委或审稿人。专业特长为遗传性心律失常及复杂疑难心血管病的诊断与治疗；研究方向为心电生理学及心律失常。 参考文献： [1]Vaughan Williams EM. A classification of antiarrhythmic actions reassessed after a decade of new drugs. J Clin Pharmacol. 1984.[2]Lei M, Wu L, Terrar DA, Huang CL. Response by Lei et al to Letter Regarding Article, "Modernized Classification of Cardiac Antiarrhythmic Drugs". Circulation. 2019 Mar 26;139(13):1652-1653.  [3] Huang CL, Wu L, Jeevaratnam K, Lei M. Update on antiarrhythmic drug pharmacology. J Cardiovasc Electrophysiol. 2020 Feb;31(2):579-592.  [4] Zannad F, et al. SGLT2 Inhibitors in Heart Failure with Reduced Ejection Fraction: Lessons from the EMPEROR-Reduced Trial. Circulation. 2021. [5] Lei M, Wu L, Terrar DA, Huang CL. The modernized classification of cardiac antiarrhythmic drugs: Its application to clinical practice. Heart Rhythm. 2025 Aug;22(8):e500-e506. 医学界心血管领域交流群正式开放！ 长按识别二维码 加入我们吧！ 责任编辑：银子 *"医学界"力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。 戳“阅读原文”，学习更多临床技能

在心血管介入治疗技术飞速发展的当下，导管消融在疗效提升、能量优化、技术革新及术者操作水平精进等方面均取得了显著进展。即便如此，抗心律失常药物治疗在临床实践中依然占据至关重要的地位。第36届长城心脏病学大会暨亚洲心脏大会2025期间，中国人民解放军总医院国建萍教授围绕抗心律失常药物的过去、现在与未来展开了深度分享，为参会者梳理了该领域的发展脉络与前沿方向。 抗心律失常药物的过去 20世纪70年代，来自英国牛津大学的Vaughan Williams教授首次对抗心律失常药物进行了分类（即Vaughan Williams分类法）： Ⅰ类，钠通道阻滞剂：主要作用是降低心肌兴奋性，当时对其认识较为局限，仅知晓其作用于钠离子通道。 Ⅱ类，G蛋白信号调节剂（β受体阻滞剂）：核心功能是降低交感神经兴奋性，最初被简单地归为β受体抑制剂。 Ⅲ类，钾通道阻滞剂：能够延长复极时间，早期已知的代表药物有胺碘酮、决奈达隆，但对其作用机制的认知较为浅显。 Ⅳ类，钙通道阻滞剂：通过影响钙离子发挥作用，当时并未对其进行更细致的分类研究。 当时，电生理刚刚起步，心电图为主要诊断手段，受标测条件和对心脏认知的限制，人们对这四类抗心律失常药物的认识有限。在1975年之后的半个世纪里，随着医学技术的不断进步和对心脏生理机制研究的深入，学者们逐渐发现这四类抗心律失常药物存在诸多亚型，它们分别作用于不同的心脏离子通道、G蛋白偶联的不同受体以及钙离子相关通路，抗心律失常药物分类也随之不断扩展。 抗心律失常药物的现在 1.抗心律失常药物使用框架 《2025欧洲心律协会（EHRA）抗心律失常药物实用纲要》指出，抗心律失常药物治疗依然占据至关重要的地位，并给出了在不同场景下进行抗心律失常药物使用的框架（ABC指示）： A - Appropriate（适当治疗）：对于部分患者，药物治疗仍是最佳治疗方案；对于部分因经济条件受限或无法接受消融治疗的患者，药物治疗或为唯一选择。 B - Backup（备用治疗）：当导管消融失败或不可行时，抗心律失常药物治疗可作为后备治疗策略。 C - Complementary（互补治疗）：药物治疗可与导管消融/器械等治疗手段协同应用，具有“1 + 1＞2”的效果。 2.抗心律失常药物分类拓展与特点 表1：《2025 EHRA抗心律失常药物实用纲要》给出的简化抗心律失常药物新分类 随着研究的不断深入，抗心律失常药物分类逐渐扩展，目前已有8类： 【0类】HCN通道阻滞剂 作用机制：制窦房结（SAN）自律性，阻断超极化激活的环核苷门控通道（HCN）If电流，对心室肌没有影响。 代表药物：伊伐布雷定。 【Ⅰ类】电压门控钠离子通道阻断剂 既往仅知道Ⅰ类抗心律失常药物作用于钠离子通道，近年来随着对钠离子通道结合和解离动力学等的了解，明确了不同药物对钠离子的解离速度不同，从而产生了不同的抗心律失常效果；并将Ⅰ类抗心律失常药物分为不同亚类。 Ⅰa类： 机制：降低异位心房、心室自律性，减慢旁路传导，延长有效不应期，减少折返倾向。 代表药物：奎尼丁、阿义马林、丙吡胺。 Ⅰb类： 机制：降低异位心房、心室自律性；减低DAD诱导触发活动；单向和双向阻滞减少折返。 代表药物：利多卡因、美西律。 Ⅰc类： 机制：降低异位心房、心室自律性；减低DAD诱导触发活动；单向和双向阻滞减少折返，快速心室率时降低传导和兴奋性，阻断折返旁路。 代表药物：普鲁帕酮、氟卡胺。 Ⅰd类： 机制：减少动作电位恢复时间，减少早后除极和延迟后除极的触发活动。 代表药物：雷诺嗪。 【Ⅱ类】自主神经抑制剂和激动剂  既往仅知道Ⅱ类抗心律失常药物是β受体抑制剂，现在已明确其可作用于G蛋白偶联的β受体、M受体及腺苷受体。 Ⅱa类：β肾上腺素受体阻滞剂，如阿替洛尔、比索洛尔、美托洛尔。  Ⅱb类：β肾上腺素能受体激动剂，如异丙肾上腺素。 Ⅱc类：毒蕈碱型M2受体抑制剂，如阿托品 。 Ⅱd类：毒蕈碱型M2受体激动剂，如地高辛、洋地黄毒苷。 Ⅱe类：腺甘A1受体激动剂，如腺苷。 【Ⅲ类】钾离子通道阻滞与开放剂  既往仅知道Ⅲ类抗心律失常药物为钾离子通道阻滞剂，包括胺碘酮、决奈达隆等药物，随着研究的深入，目前明确其可作用于多靶点，不仅作用于钾离子，还可作用于钠离子和钙离子等。 Ⅲa类： 非选择性钾通道阻滞剂，如胺碘酮。 HERG通道介导的快速钾离子电流阻滞剂，如多非利特、伊布利特、索他洛尔。 IKur钾离子通道阻滞剂，如维纳卡兰（Vernakalant）。 Ⅲb类：KATP钾离子通道开放剂，如尼可地平。 Ⅲc类：GIRK1和GIRK4阻滞剂，尚无获批药物。 【Ⅳ类】钙离子触控调节剂 Ⅳa：表面膜非选择性及Cav1.2和Cav1.3通道介导的L型钙通道阻滞剂，如维拉帕米、地尔硫䓬。 Ⅳb：细胞内钙通道阻滞剂，无批准药物。 【Ⅴ类】机械敏感性通道阻滞剂 无获批药物，正在研发中。 【Ⅵ类】缝隙连接通道阻滞剂 无获批药物，正在研发中。 【Ⅶ类】上游靶向调节剂 代表药物包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）、盐皮质激素受体拮抗剂、钠-葡萄糖共转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂、他汀类药物等。 图1. 抗心律失常药物的作用靶点 相较于1975年发表的Vaughan Williams分类，抗心律失常药物新分类呈现出诸多新特点： 从“单一靶点” 到 “多靶点协同” 以胺碘酮、决奈达隆为代表，既往人们对这类药物的作用靶点认知较为单一，如今发现其可作用于多靶点，不仅影响钾离子通道，还对钠离子、钙离子通道等产生作用，通过多靶点协同发挥抗心律失常效果。 从 “下游干预” 到 “上游预防” 除针对心律失常发作本身进行治疗外，一些既往用于其他疾病治疗的药物也被发现具有抗心律失常的上游预防作用，如SGLT2抑制剂（既往用于降糖）、ACEI/ARB类药物（既往用于降压）、他汀类药物（既往用于调脂、抗炎）等，能够抑制炎症，抑制心肌纤维化，从源头减少心律失常的发生风险。 从“电生理主导”到“结构代谢-信号整合” 心律失常药物分类中预留了第Ⅴ类和第Ⅵ类药物的席位，分别针对机械敏感通道（结构-电耦合）和缝隙连接通道（细胞间通讯）。目前这两类药物仍处于研发阶段，尚未应用于临床。 从“药物研发”到“药物再定位” 即“老药新用”，一些原本用于其他疾病治疗的药物，在临床应用中被发现具有抗心律失常作用，如雷诺嗪最初用于抗心绞痛治疗，如今发现其可用于治疗心律失常。 抗心律失常药物的发展 1.心房选择性机制药物研发 选择性作用于心房，对心室没有影响或影响非常小，从而避免了抗心律失常药物导致的心律失常副作用，如AP30663和Doxapram。 (1) 小电导钙激活钾通道抑制剂（AP30663） 其作用机制为抑制参与心房复极的通道，延长心房不应期。在实验模型中，该药物能够终止对维那卡兰抵抗的房颤，核心优势在于安全性高（对心室影响小）且具有心房选择性，主要应用于房颤转复。 (2) 多沙普仑 多沙普仑是“老药新用”的代表药物之一，其为一种心房选择性药物，可通过抑制在房颤中表达上调的TASK1钾通道，延长心房不应期，减少房颤负荷，目前处于Ⅱ期临床试验阶段，主要用于房颤复律。 2.多离子通道组织剂探索 临床医生一直期待能研发出一种 “胺碘酮升级版” 的多离子通道阻滞剂。这主要是因为胺碘酮的作用非常强大，疗效显著，但副作用限制了其临床应用。 (1) Sulcardine Sulcardine是一种多离子通道阻滞剂，能够抑制钠离子、钾离子等多个离子通道，作用类似雷诺嗪。可以缩短J点至T波峰的间隔，抑制早后除极（EADs）。 Sulcardine主要用于室性心律失常和房颤治疗，可通过静脉输注用于房颤终止。 目前正在进行剂量探索研究，评估其终止房颤的疗效和安全性，且研究显示其可能降低尖端扭转型室性心动过速（TdP）风险（不显著延长QT间期）。 值得一提的是，由于在相关研究报告中Sulcardine具有一些安全事件，因此之后未在更新Sulcardine相关研究报道。 (2) 布尼达隆（Budiodarone） 布尼达隆是胺碘酮的改良版，其半衰期短，累积毒性相对较小，主要用于房颤预防。近期，该药物再次引起了研究人员的关注，计划开展更多临床研究，其快速清除的特性使其安全性优于胺碘酮。 3.快速起效药物开发 快速起效药物对于新发心律失常的转复具有重要意义，能够及时缓解患者症状，为治疗争取时间。 (1) 依曲帕米（Etripamil） 依曲帕米是一种新型L型钙通道阻滞剂，具有快速起效（Tmax≤7 min）和半衰期短的特点，可通过鼻喷雾给药，方便患者院外使用，有望成为“口袋药物”，但其具有局部鼻刺激等缺点。 值得一提的是，依曲帕米除可转复房室结折返性心动过速外，对于新发房颤也有转复作用，目前仍在进行Ⅲ期临床试验，我们拭目以待。 (2) 吸入型氟卡尼 吸入型氟卡尼可用于房颤转复，其可通过肺部快速吸收，能够显著缩短房颤转复时间，中位转复时间约12.8 min，优于口服制剂。然而，其或存在房扑转换伴1:1房室传导等潜在风险。该药物或可避免首过代谢，提高生物利用度，目前仍处于Ⅲ期临床试验阶段，结果如何我们拭目以待。 4.基因指导的个性化治疗推进 精准医疗是未来医学发展的重要趋势，在抗心律失常药物领域，基因指导的个性化治疗（即精准治疗）能够根据患者的基因类型选择合适的药物，提高治疗效果，减少不良反应。 (1) 布新洛尔（Bucindolol） 布新洛尔是一种非选择性β受体阻滞剂，可同时抑制α1肾上腺素能受体，引起血管舒张。研究发现，其可减少特定基因型（ADRB1 Arg/Arg）患者的新发房颤风险，主要用于心衰伴房颤患者的房颤预防。 目前，该药物在特定人群（如心衰患者）中已显示出有效性，但尚未获得广泛批准，未来有望在基因检测指导下实现更精准的临床应用。 5.重新利用现有药物 进一步挖掘现有药物的抗心律失常潜力，探索 “老药新用”的可能性。在临床实践中，密切关注药物使用过程中出现的意外治疗效果，及时开展相关研究，为抗心律失常治疗提供更多选择（如如Doxapram）。 总体而言，关于新型抗心律失常药物的未来发展，可从优化现有药物、深化精准医疗和验证新型疗法三个方向努力，迈向更快速、更精准、更安全、更便捷的新时代。 （特别鸣谢媒体合作伙伴：医脉通） GW-ICC/AHS 2025 点击阅读原文 关注最新资讯