Observational data have suggested no increased risk of adverse pregnancy outcomes associated with exposure to interferon-beta (IFNB) before or during pregnancy. After the emergence of these data, the European Medicines Agency approved a label change for IFNB in September 2019, stating that use of IFNB during pregnancy may be considered, if clinically needed. However, limited data on pregnancies exposed in the 2nd and 3rd trimesters were observed.
INFORM is a secondary use of data drug utilisation study (DUS) to determine late pregnancy exposure (i.e. during the 2nd and 3rd trimester) to IFNB in Finland and Sweden, which will inform whether the number of exposed pregnancies is adequate to conduct a cohort study on adverse pregnancy outcomes, with a focus on late pregnancy exposure.
The number of pregnancies will be initially reported three years after the revised label implementation (September 2019) and will include data on pregnancies from 1996 in Finland and from 2005 in Sweden up through 31 December 2022. If the number of pregnancies is deemed adequate for conducting the cohort study on adverse pregnancy outcomes, this DUS will be finalised with the drug utilisation data accrued up through 31 December 2022. If the number of pregnancies until 31 December 2022 is deemed inadequate, this study may be continued and the primary and secondary objectives may be examined five years after the revised label implementation, including pregnancies until 31 December 2024.

开始日期2024-03-20

申办/合作机构

Bayer AG

[+3]

NCT04079088 / Withdrawn临床2期

A Multicenter, Double-Blind, Placebo-Controlled, Parallel-Group, Dose-Ranging Phase 2 Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Oral BIIB061 as Add-On Therapy to Interferon-Beta 1 or Glatiramer Acetate Therapies in Relapsing Multiple Sclerosis

The primary objectives of the study are to evaluate the safety of BIIB061 versus placebo in participants with Relapsing Multiple Sclerosis (RMS), and to evaluate the efficacy of BIIB061 to improve disability outcome versus placebo in participants with RMS.
The secondary objectives of the study are to evaluate the effects of BIIB061 versus placebo on brain magnetic resonance imaging (MRI) markers of remyelination and axon preservation in chronic Multiple Sclerosis lesions and to evaluate the effects of BIIB061 versus placebo on additional measures of improved disability outcome.

开始日期2021-06-30

申办/合作机构

Biogen, Inc.

EUCTR2020-000620-18-FR / Not yet recruiting临床2期IIT

Human recombinant interferon gamma-1b for the prevention of hospital-acquired pneumonia in critically ill patients: a double-blind, international phase 2, randomized, placebo-controlled trial - the PREV-HAP study - PREV-HAP

开始日期2021-02-19

申办/合作机构

Nantes University Hospital

100 项与重组人干扰素β-1b 相关的临床结果

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100 项与重组人干扰素β-1b 相关的转化医学

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100 项与重组人干扰素β-1b 相关的专利（医药）

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1,181

项与重组人干扰素β-1b 相关的文献（医药）

2024-07-01·Neurotherapeutics

Long-term effectiveness of natalizumab in secondary progressive multiple sclerosis: A propensity-matched study

Article

作者: Marfia, Girolama ; Patti, Francesco ; Maniscalco, Giorgia Teresa ; Morra, Vincenzo Brescia ; Pesci, Ilaria ; Paolicelli, Damiano ; Moiola, Lucia ; Maimone, Davide ; Di Sapio, Alessia ; Bertolotto, Antonio ; Bonavita, Simona ; Cocco, Eleonora ; Gasperini, Claudio ; Solaro, Claudio ; Aguglia, Umberto ; Trojano, Maria ; Cottone, Salvatore ; Rovaris, Marco ; Granella, Franco ; Lus, Giacomo ; Conte, Antonella ; Zaffaroni, Mauro ; Filippi, Massimo ; De Luca, Giovanna ; Cavalla, Paola ; Amato, Maria Pia ; Salemi, Giuseppe ; Lepore, Vito ; Bergamaschi, Roberto ; Gallo, Antonio ; Ragonese, Paolo ; Totaro, Rocco ; Chisari, Clara G ; Vianello, Marika

Treatment options for secondary progressive MS (SPMS) are limited, especially considering that the new drugs recently approved are licensed for actively relapsing patients. We aimed to compare the disability progression in a real-world cohort of SPMS patients treated with natalizumab (NTZ) or interferon beta-1b (IFNb-1b). This multicenter retrospective enrolled patients with a diagnosis of SPMS according to 2014 Lublin criteria, who received NTZ or IFNb-1b for at least 48 months between the 1st June 2012 and the 15th May 2018 at 33 Italian MS centers contributing to the Italian MS Registry NTZ or IFNb-1b. Confirmed Expanded Disability Status Scale worsening (CEW) and progression independent of relapse (PIRA) were evaluated. In order to correct for non-randomization, a propensity score matching of the groups was performed. Out of 5206 MS patients identified at the time of data extraction, 421 SPMS patients treated with NTZ (224 [53.2%] females, mean age 45.3 ± 25.4 years) and 353 with IFNb-1b (133 [37.8%] females, mean age 48.5 ± 19.8 years) were enrolled. After applying the matching procedure, 102 patients were retained in the NTZ group and 98 in the IFNb-2b group. The proportion of patients who reached the 48-month 1-point CEW was significantly higher in IFNb-1b compared to NTZ group (58.2% versus 30.4%, p = 0.01). The proportion of patients who developed PIRA at 48 months were significantly higher in IFNb-1b compared to NTZ (72.4% versus 40.2%, p = 0.01). EDSS before treatment initiation and SPMS duration were risk factors for disability progression in terms of PIRA (HR 2.54, 25%CI 1.67-5.7; p = 0.006 and HR 2.04, 25%CI 1.22-3.35; p = 0.01, respectively). Patients treated with IFNb-1b were 1.64 times more to likely to develop PIRA (HR 1.64, 25%CI 1.04-4.87; p = 0.001). Treatment with NTZ in SPMS patients showed more favorable disability outcomes compared to IFNb-1b with beneficial effects over 48 months.

2024-07-01·JOURNAL OF NEUROLOGY

Long-term clinical outcomes in patients with CIS treated with interferon beta-1b: results from the 15-year follow up of the BENEFIT trial

Article

作者: Wicklein, Eva-Maria ; Hartung, Hans-Peter ; Edan, Gilles ; Freedman, Mark S ; Montalbán, Xavier ; Barkhof, Frederik ; MacManus, David G ; Koelbach, Ralf ; Kappos, Ludwig

Abstract:

Multiple sclerosis (MS) treatment intervention with immunomodulating therapy at early disease stage improves short term clinical outcomes. The objective of this study is to describe the long-term outcomes and healthcare utilization of patients with clinically isolated syndrome (CIS) included in the Betaferon®/Betaseron® in Newly Emerging MS for Initial Treatment (BENEFIT) randomized, parallel group trial. In BENEFIT patients were assigned to “early” IFNB-1b treatment or placebo (“delayed” treatment). After 2 years or conversion to clinically definite multiple sclerosis (CDMS), all patients were offered IFNB-1b and were reassessed 15 years later. Of 468 patients, 261 (55.8%) were enrolled into BENEFIT 15 (161 [55.1%] from the early, 100 [56.8%] from the delayed treatment arm). In the full BENEFIT analysis set, risk of conversion to CDMS remained lower in the early treatment group ( – 30.5%; hazard ratio 0.695 [95% CI, 0.547–0.883]; p = 0.0029) with a 15.7% lower risk of relapse than in the delayed treatment group (p = 0.1008). Overall, 25 patients (9.6%; 9.9% early, 9.0% delayed) converted to secondary progressive multiple sclerosis. Disability remained low and stable with no significant difference between groups in Expanded Disability Status Scale score or MRI metrics. Paced Auditory Serial Addition Task-3 scores were better in the early treatment group (p = 0.0036 for treatment effect over 15 years). 66.3% of patients were still employed at Year 15 versus 74.7% at baseline. In conclusion, results 15 years from initial randomization support long-term benefits of early treatment with IFNB-1b.

2024-06-01·CNS & neurological disorders drug targets

The Peripheral Profile of the Chitinase 3-like-1 in Benign Multiple Sclerosis – A Single Centre’s Experience

Article

作者: Andone, Sebastian ; Barcutean, Laura ; Hutanu, Adina ; Balasa, Rodica ; Maier, Smaranda

Background::

A limited subgroup of multiple sclerosis (MS) patients present with a longterm disease evolution characterized by a limited disease progression, known as benign MS (BMS). Chitinase 3-like-1 (CHI3L1) levels are sensitive to inflammatory processes and may play a role in the pathogenesis of MS. In this observational, cross-sectional study, we aimed to evaluate the implications of serum CHI3L1 and inflammatory cytokines in BMS patients treated with interferon β-1b for over a decade.

Methods::

We collected serum samples from 17 BMS patients and 17 healthy controls (HC) to measure serum CHI3L1 levels and a Th17 panel of inflammatory cytokines. Serum levels of CHI3L1 were analysed using the sandwich ELISA method and the Th17 panel was assessed using the multiplex XMap technology on a Flexmap 3D Analyzer.

Results::

Serum CHI3L1 levels did not differ significantly from HC. We identified a positive correlation between CHI3L1 levels and relapses during treatment.

Conclusions::

Our findings suggest that there are no differences in serum CHI3L1 levels between BMS patients and HC. However, serum CHI3L1 levels are sensitive to clinical inflammatory activity and may be associated with relapses in BMS patients.

项与重组人干扰素β-1b 相关的新闻（医药）

2024-12-11

·药事纵横

药品与容器密封相互作用的调查:以预灌封注射器中溶液研究为例

编者语：本文主要研究了不同形式的常用预灌封注射器对药液的影响，特别是对防腐剂含量的影响。研究表明，预灌封注射器的柱塞和针头护帽能够不同程度的导致产品中防腐剂和水蒸气的扩散及渗透，从而致使产品中防腐剂含量的降低。本文通过对预灌封注射器中产品稳定性、材料相容性、有机硅结合性研究、蒸汽渗透性、针头护帽/柱塞以及HS-GC-MS等研究，确定预灌封注射器的柱塞、针头护帽不仅对氧气有较高的透过率，而且对水蒸汽以及产品中BzOH的渗透性也影响较大。需要对容器封闭系统的物理化学性质具有一定了解和评估，从而降低在稳定性研究过程中遇到的不可预见的问题。另外，提示包材生产厂家可以通过涂覆惰性材料来提高产品稳定性。本文来源见以下截图：摘要：预灌封注射器（PFS）是一种广泛使用的药物输送医疗器械，特别是用于生物来源性的药物。产品成分和PFS成分之间的相互作用在PFS的适用性方面起着至关重要的作用。含有苯甲醇/BzOH的稀释剂（以苯甲醇/BzOH为防腐剂）用于复溶冻干产物的PFS显示，在加速和强力稳定过程中发现BzOH含量系统性降低。为了了解和确定这一现象的根本原因，对该现象进行调查。BzOH与PFS的橡胶成分（塞子和尖端盖）结合的倾向各不相同。通过顶空-气相色谱-质谱（HS-GC-MS）分析研究了PFS尖端盖上的蒸汽渗透行为。根据橡胶组分的特性，BzOH不仅可以与之结合，还可以穿透它们，导致稳定性过程中在橡胶组分中的系统性损失。PFS不仅可以像以前的研究所示允许水蒸气渗透到尖端盖上，还可以允许像苯甲醇这样的有机化合物分子通过。这种现象强调了初级包装仔细选择组件的必要性，也提供了一个可以在早期选择最佳初级包装配置时部署HS-GC-MS等新型工具的机会。关键词：预灌封注射器；BzOH；稀释剂；吸附；蒸汽渗透；针头护帽；柱塞；HS-GC-MS 1. 简介随着生物技术治疗方法的出现，大量的单克隆抗体（mab）处于研究开发中。大约有40%的冻干单克隆抗体，最终呈现出粉末状（片状）的药品[1,2]。Gervasi等人最近报道，仅在欧盟，就有约34%的肠外蛋白配方是冻干的[3]。冻干粉可避免溶液介导的降解，确保产品在保质期内的稳定性[4,5]。冻干产品需要使用稀释剂/载体将冻干剂重组为肠外给药溶液。通常，稀释剂可以是注射用水或使用含有防腐剂的无菌水，这些防腐剂可以在规定的使用期限内提供微生物稳定的重组溶液。含BzOH的注射用水被广泛用作冻干蛋白的稀释液，多数为多用途小瓶。开发一种含有PFS的稀释剂，与冻干剂一起包装，在剂量方面具有优势准确性和患者安全性方面具有较好的优势，如用于重构的稀释剂用量得到了保证以及由于处理不同注射器之间固有可变性而导致的错误被最小化[7,8]。使用PFS系统给药变得越来越重要，特别是对于那些需要反复或长期给药的药物[9]。推动PFS增长的主要因素是易于给药、给药准确以及与自动注射器具有兼容性，从而进一步提高了患者的依从性[10,11]。与小瓶相比，PFS设备的复杂性，给以PFS为基础的药品开发带来了技术挑战。然而，这些挑战通常以影响药品质量的形式反映出来（如：钨[12,13]/硅油诱导的聚集或颗粒形成[14-17]）或设备功能（如：针头堵塞、高断裂/滑动力等[18,19]），从而对产品质量和性能产生不利影响。最近有报道称，通过PFS针罩的蒸汽传输会导致含蛋白药物的针堵塞[20,21]。在选择药物制剂溶液和PFS组分之间的相互作用时必须考虑药品的主要容器。这不仅适用于高浓度、高粘度的生物制品，也适用于含BzOH的非生物制品。就PFS而言，BzOH不仅可以在小分子无菌制剂（如：Falsodex®）中作为防腐剂使用，也可用作蛋白质冻干液（如冻干剂）的稀释剂/载体的防腐剂成分（如：Extavia®和Enbrel®），以确保重组产品在持续时间（包括保持时间）内无菌，直到给完患者最后一剂产品。关于小分子和蛋白质肠外配方中使用防腐剂的详细概述可以在Brian及其同事发表的综述文章中找到[22]。稀释剂PFS，作为我们其中一个项目技术开发稳定性计划的一部分，测试是在“加速条件”和“应力条件”（以及实时存储条件）下，而这些条件通常高于推荐的储存温度和相对湿度值。在这些研究过程中，观察到稀释剂注射器中BzOH含量的下降。而稀释剂中防腐剂含量的降低可导致含有潜在改变防腐剂的重组产品功效。这可能对此类产品的微生物质量产生深远的影响，特别是如果打算用于多次给药。PFS使用量的增加[23]，以及冻干生物制品数量的激增[24]，加速了对这一现象进行评估和调查的动力。在开发早期识别这种现象可以作为提供预期货架期的最佳初级包装组件的关键指标。 PFS 以基于固定针头和鲁尔接头的形式提供 (图1)。鲁尔接头格式可以基于“鲁尔滑动”(LS)，其中尖端盖可以简单地滑动/安装到注射器尖端(图1B)，也可以是“鲁尔锁”(LL)，其中旋转环驱动尖端盖安装/锁定到注射器尖端(承载环)(图1C)。用于低滑动注射器的尖端帽由弹性体/橡胶制成，而用于LL注射器的尖端帽通常由刚性塑料屏蔽(例如聚丙烯)内的弹性体/橡胶构成。LL和LS注射器可用于全球许多制药公司的应用[25]。弹性体合成橡胶和丁基热塑性弹性体通常是透气性的，其中这种透气性有助于PFS系统的灭菌(通过蒸汽或环氧乙烷)[26]。显然，这种渗透性也会导致注射器内部药品中的水蒸气通过针尖盖渗透到外部环境中[21]。我们将进一步说明这种现象不仅是水分子逃逸的原因，也是像BzOH这样的小分子逃逸的原因。在本篇研究性文章中，我们系统地研究了PFS中苯甲醇含量的降低，并表明稀释剂中含有的BzOH不仅可以与之结合而且可以透过PFS的针尖帽盖，在防腐剂的丢失过程中，不会伴随任何降解过程。图1预灌封注射器普遍使用的规格 (A) 固定针头 PFS，(B) 鲁尔滑动 PFS，(C) 鲁尔锁 PFS 2. 材料与方法 2.1材料 BzOH购自Merck KGaA (Darmstadt, Germany)。使用Millipore-Q装置(Millipore，型号Advantage A10)制备的超纯水配制含BzOH的溶液(稀释剂)。Dow Corning® 360医用液(聚二甲基硅氧烷/硅油)，粘度为1000cST，购自道康宁(美国)。注射器编号1:2.25 mL LL-PFS样品由长2.25 mL、I型硼硅酸盐透明玻璃桶组成，指状法兰和尖端帽盖由合成异戊溴丁基弹性体橡胶混合制成，由塑料(聚丙烯)外壳屏蔽。注射器用特氟龙涂层(产品接触面)和溴丁基柱塞。注射器编号2:2.25mL LS-PFS样品由长2.25mL、I型硼硅酸盐透明玻璃桶组成，指状法兰和尖端帽盖由合成聚异戊二烯专有弹性体橡胶共混物制成。注射器用特氟龙涂层(产品接触面)和溴丁基柱塞。注射器(带瓶盖)和柱塞作为即用型(RU)组件从制造商处收到(清洗，硅化和消毒)。上述主要包装成分的物理化学属性信息可从各自制造商提供的分析/规范证书中获得。将含BzOH的溶液分别以10 mg/mL或9.7 mg/mL的浓度在去离子水中制备，过滤(0.2μm)，填充(1 mL)玻璃注射器，然后加上柱塞。当保持垂直(法兰向上)位置时，每个PFS在液体表面和注射器塞之间的目标顶空为5mm(限制：2~5 mm)。注射器灌装操作在层流控制环境下进行。本研究中使用的所有化学品均为药品级。特氟龙胶带(宽度：12mm；厚度：0.1 mm，货号：7500001008)购于德国Teguma GmbH。移液器、移液头(1ml)和注射器管(安全锁管1.5 mL)。编号：0030120.86)采购于德国Eppendorf。结合研究中使用的玻璃瓶采购自德国Schott-Duran®，由透明硼硅酸盐玻璃(EP/USP型I)制成，并配备具有密封性的蓝色聚丙烯盖。 2.2稳定性研究稳定性研究作为稀释剂填充注射器(注射器1和注射器2)技术开发的一部分进行。两种类型的注射器在长期(5±3°C)、加速(25±2°C/60±5% RH)和强力(40±2°C/ 75±5% RH)储存条件下长达3个月，测试点分别为0、1和3个月。在每个稳定性条件的每个测试点对每种类型的一个稀释剂注射器进行测试。在指定的拔出点，拧开/取下尖端帽盖，用柱塞杆将稀释剂注射器的全部内容物(不使用针头)排出到1.5 mL Eppendorf管中。分析前，用1ml移液管将同物从Eppendorf管转移到高效液相色谱瓶中。 2.3采用高效液相色谱法测定BzOH 采用高效液相色谱法定量测定BzOH和杂质(苯甲醛和苯甲酸)的含量。该系统(Agilent LC 1200)由配备有泵的高效液相色谱泵、进样系统、紫外检测器和色谱柱加热器组成。色谱柱为反相柱(Nucleosil 100-10C18，长250 mm，直径4.0 mm)，柱温为30±2℃。流动相为60% v/v的10 mM KH2PO4和40% v/v的甲醇，以1.5mL/ min的流速泵送，在254 nm波长下检测苯甲醇(tR=4.3 min)、苯甲醛(t= 6.7 min)和苯甲酸(tR= 2.8 min)。稀释液(从各自的研究/稳定性程序中分装到HPLC小瓶中)以10μL的进样量直接进样。该方法表现出优异的精密度/极低的方法可变性，对应的相对标准偏差为0.11%，证明在每个测试条件下使用一个注射器/样品是合理的。 2.4.鱼骨图系统分析了可能导致BzOH含量下降的不同变量，并设计了Ishikawa图。Ishikawa/鱼骨图的设计有助于图形化地突出特定问题或观察的不同潜在原因。它对于风险分类和促进/减轻或消除风险的行动特别有用。一旦发现任何意外事件/观察，必须实施纠正和预防措施。然而，这只有在确定了根本原因并且Ishikawa图工具是实现这一目标的关键推动者的情况下才是可行的[27]。 2.5材料相容性研究硅橡胶管(内径/内径9.5 mm，外径/外径16.6 mm，长159 cm，Saint Gobain)和含氟聚合物管(内径4.8 mm，外径6.4 mm，长995 cm，Saint Gobain)用WFI冲洗。然后分别向管中填充9.7 mg/mL的BzOH溶液121 mL和43 mL。管子的开口端用不锈钢塞和石蜡膜封住。在室温下孵育各管，分别于24 h和48 h从每个管中取出5 mL样品。包括稀释剂对照(未经处理)，储存在玻璃瓶中，不与任何管道接触。采用高效液相色谱法测定样品中BzOH含量和降解杂质。 2.6.有机硅结合研究硅油(聚二甲氧基硅烷，1000cSt，陶氏康宁，美国)分别取0 mg、70 mg和140 mg称重，装入三个玻璃瓶(100 mL)中。每个瓶子中的硅油溶解在二氯甲烷(5 mL)中，蒸干二氯甲烷，在瓶子内壁上形成一层薄薄的硅油(干燥过夜)。将稀释剂溶液(9.7 mg/mL)添加到每个瓶子中，得到含有硅油浓度分别为0 mg/mL(对照)、0.7 mg/mL和1.4 mg/mL的稀释剂。用特氟龙胶带(uith – fluorolymer Gewindedichtband, A/E1型，100 g/m2)缠绕瓶线密封，在40±2℃环境湿度条件下孵育。在Eppendorf管中分别于0、2、4周的时间点，用1mL移液管从瓶中取出等量的1 mL，离心，用HPLC检测水相中BzOH的含量和杂质。在每个条件下的每个测试点进行一次测量。 2.7.表面积计算使用计算机辅助设计(Solidworks 2014, Dassault systemmes, France)计算了顶盖和塞的橡胶部件的表面积。根据制造商提供的主要包装部件的各自配置，模拟了顶盖和塞的工程设计。用该软件计算的总表面积值用于后续计算。 2.8塞子结合性研究瓶塞结合研究将准备使用的瓶塞以1个/mL (n = 100)的比例在9.7 mg/mL BzOH溶液中孵育于玻璃瓶(100mL)中。瓶用石蜡膜密封，在40±2℃环境湿度条件下孵育。在0、1、2、4周的时间点，用1ml移液管从瓶中抽取1ml的等分液，用高效液相色谱法检测BzOH含量和杂质。在每个条件下的每个测试点进行一次测量。由于注射器1和注射器2具有相同的塞子，因此本研究的结果适用于两种类型的注射器。 2.9. 帽头结合研究将luer-lock帽头从注射器1的注射器筒上拧下，帽头的橡胶组件很容易从聚丙烯套管中分离(推过)，而不会影响其完整性或造成任何表面擦伤。顶帽(橡胶成分)按1顶帽/mL (n=50)的比例在9.7 mg/mL BzOH溶液中孵育于玻璃瓶(50 mL)中。用石蜡膜密封，在40±2℃孵育。在0、1、2、4周的时间点，用1ml移液管从瓶中抽取1ml的等分液，用高效液相色谱法检测BzOH含量和杂质。在每个条件下的每个测试点进行一次测量。由于在调查时没有注射器2的尖端帽，因此尖端帽结合研究仅在注射器1上进行。 2.10 采用HS-GC-MS进行水蒸气渗透性评估含稀释剂的注射器；注射器1 (n=3)和注射器2 (n=3)分别密封于HS-GC-MS顶空小瓶中，每种型号各取一支注射器，分别在5℃、40℃和60℃下受压14天。在第14天结束时，采用顶空分析装有小瓶的注射器是否含有BzOH。未包装的稀释液(裸液)和顶空瓶中的水分别作为阳性对照和阴性对照。顶空-气相色谱-质谱分析在配备安捷伦顶空仪器7697A的安捷伦GC 7890A上进行，该仪器与安捷伦三重四极杆MSD 7000相连。采用30 m Agilent HP-5MS色谱柱，膜厚0.25 μm，内径0.25 mm。顶空样品在顶空进样器烤箱中40℃孵育15 min。GC进样器/顶空进样器加热至230℃，同时将 MS 接口设置为 240 °C。使用的温度梯度为：35 °C 持续 1 分钟，每分钟20℃至240℃，保持1分钟。MS扫描在33-400 m/z范围内进行，扫描速度为 5 次/秒。 2.10.注射器的重量分析 PFS(注射器1，n = 5)手动填充约1ml BzOH溶液（9.7 mg/mL），并以 5 mm 的均匀顶部空间加塞。确保注射器表面没有任何粘附液滴。将含有稀释剂的注射器水平放置于环境湿度为40℃的培养箱中。在第0、1、2、4、6、8和12周取出注射器，将其平衡至室温一小时，然后使用称重分析天平称重(Sartorious GmbH，德国)。称重后，将注射器放回培养箱。由于在调查时没有足够数量的注射器2，因此仅对注射器1进行了重量分析。 3. 结果与讨论 3.1稳定性研究稳定性研究通常在研发早期阶段进行，用以选择最佳的药品包装材料。在我们的一种冻干液稀释剂PFS的技术开发过程中，我们观察到PFS中BzOH含量的减少，特别是在加速(25±2°C/ 60±5% RH)和应力(40±2°C/75±5% RH)条件下(表1)，两种类型的luer-lock注射器被评估为主要包装选择的一部分。在3个月结束时，在实时、加速和应力条件下(注射器1)，定量下降分别为0.3%、0.8%和3.8%。对于另一个测试的PFS(注射器2)，这种下降也是相应的，分别为0.6%、10.9%和12.7%。加速和应力条件有助于提供更快的产品质量数据，并有助于预测在实时存储(5±3°C)条件下可能遇到的任何不可预见的问题。在实时环境中，产品可能无法体验到压力条件，但它们有助于揭示开发早期的意外观察结果。观察到的BzOH下降幅度在3个月时可能不是很显著，但却可以在产品保质期内损害防腐剂含量和潜在的防腐剂功效(在重构后提供)。此外，注射器1和注射器2在BzOH降低方面的相对差异也很有趣，这些观察结果旨在于提供更详细的科学调查，以更好地了解药品和包材之间的相互作用。对于提到的产品，认为BzOH的减少在被选为主要包装材料的注射器1中是非常普遍的。尽管如此，为使产品中BzOH含量满足所需规格，提供给产品的暂定保质期保守地从60个月减少到48个月。在接下来的讨论中；描述了研究BzOH含量降低的方法、实验数据和相应的观测结果。虽然调查的目的是评估注射器1与所选包装配置相关的因素，但注射器2的数据已与注射器1的数据进行了比较，以支持实验/调查结果的假设和推断。表1含有苯甲醇（10mg /mL）稀释剂的注射器1和注射器2中的产品稳定性总结 3.2鱼骨分析作为质量风险管理(QRM)框架的一部分，评估和调查对药品质量构成风险的观察结果非常重要[28]。质量风险管理强调在决定是否需要采取额外措施之前，分析风险发生概率和潜在后果的结构化过程。质量风险管理的一个核心要素是确定观察/事件的根本原因和产生因素。不同的程序取决于观察的性质，在处理事件或观察时可能被证明是有用的。鱼骨图是一种广泛使用的工具，用于评估和识别即将发生的问题的根本原因。如图2所示，基于跨职能输入，系统分析了可能导致BzOH含量下降(在非常窄的范围内)的潜在根本原因。对用于BzOH含量测定的分析方法进行了评估，以确定与样品制备、梯度性质、系统适用性、延续效应和方法能力相关的潜在差异。这被观察到在一个非常低的方法可变性控制范围内。环境因素的影响是根据稳定过程中的温度、压力和湿度的变化来评估的，这些变化都在限制范围内。在对记录进行验证后，排除了由于计算错误和未校准仪器而导致的实验室测量误差。评估了与人为干预相关的原因，如错误的标签、分析师培训和使用错误的主要包装材料，并确认为零。可能的原因归因于材料因素，如注射器筒绑定，假设塞和尖端帽结合是观察结果的原因，因为它不能在任何基础上被排除。考虑了BzOH扩散、聚合/降解等分子现象，由于稀释剂注射器的杂质谱在过程中保持不变(或

2024-01-28

·阿基米德Biotech

口头脱钩阴影

2019年初夏，一位中航基金经理，被蝴蝶的翅膀拍了一下，发生风格偏移，把药明康德买成军民融合基金的重仓，最终卷入一场风暴。药明康德，一家被美国人控制的企业，现在却受到美国的制裁威胁。意外性造成的荒诞感，在地缘关系的阴影中被放大。你可能不再记得这是药明系第几次带崩生物医药板块，但谁也不能肯定是最后一次。2024年是美国大选之年，来自政客的jump scare绝不会是最后一次。无论制裁提议能否变成法律，每次恐吓都会对市场带来实质性影响。需要直面的问题是，为何我们的生物科技产业如此脆弱，任何口头脱钩都能引发雪崩？01 谁是最大受损者？跨国药企是全球化受益者，在中国创新药领域占有主导地位。2022年，8家跨国药企（阿斯利康、默沙东、拜耳、赛诺菲、罗氏、诺华、诺和诺德、礼来）制药业务中国市场合计收入约289亿美元。据青桥阳光统计，56家通过18A通道上市的港股未盈利生物科技公司（剔除康希诺）的合计产品营收，2022年为254亿人民币，2023年超过400亿人民币，仍不及外资零头。2款率先直接在美国销售的国产创新药泽布替尼、西达基奥仑赛，预计2023年美国市场合计收入约15亿美元，在美国创新药（2021年销售额4565亿美元）中可谓沧海一粟。跨国药企才是全面脱钩的最大直接受损者。中国成为阿斯利康第二大市场，2023H1阿斯利康中国区营收30.43亿美元，同比增长7%，占比全球业绩14%。中国成为默沙东第三大市场，2023H1中国区销售额35.81亿美元，约为同期恒瑞医药销售额2.5倍，同比增长45%。中国成为赛诺菲第二大市场，2023Q3中国市场销售额7.28亿欧元。诺华、武田制药都把中国纳入第二大目标市场。截至2023H1，中国有7家CDMO海外收入占比超过75%，主要发展逻辑是承接海外药企研发生产外包订单的转移，其行业平均薪酬是海外同行一半左右，这也使得国内服务的收费仅为发达国家30%-60%。如果CDMO供应链全面脱钩，跨国药企在控制成本上将受到第二波损害。全世界新增小分子CDMO产能主要集中在中国，既能获得美国FDA和欧盟EMA多个产品GMP认证，又是成本洼地的产能并不多，跨国药企可选择余地不大。从另一组数据可以看到，中国西药类产品出口以低附加值的原料为主（占比80%），呈现量增价减态势，为全球制药业提供高质低价的精细化学及中间体，对平抑药价有关键作用。据中国医药保健品进出口商会统计，2023年前三季度，中国西药类产品出口额388.5亿美元，进口额403.6亿美元，其中西药原料出口额311.4亿美元，进口额74.1亿美元，西成药出口额47.4亿美元，进口额191.7亿美元，生化药出口额29.7亿美元，进口额137.9亿美元。中国在西成药、生化药上严重依赖进口，存在触目惊心的贸易逆差，这与上述跨国药企在中国创新药领域的主导地位是一致的。02 无法简单切割全球医药产业链的深度融合和相互依存，已经超出民粹主义的认知，无法进行简单切割。高性价比常用药断供，后果严重，已构成全球性挑战。美国持续出现药荒，2023年，美国短缺化疗药物顺铂注射液，紧急向齐鲁制药采购，连中文包装盒都没来得及换。据美国国家癌症研究所的数据，高达20%的癌症患者依赖铂类化疗药物进行治疗。这次药物短缺与供应顺铂材料的印度工厂因质量问题停产有关。占美国90%处方量的仿制药主要来源是印度，这种对单一供应商的依赖存在较大风险。2022年，WHO和各国卫生部门将印度止咳糖浆与冈比亚、乌兹别克斯坦和喀麦隆的至少141名儿童死亡关联起来。2023年，印度生产的两款眼药水没消毒，造成美国3人死亡，4人眼球被摘除。全美药品短缺的另一个原因是，制药公司停止生产许多挽救生命的非专利药物，因为利润太低，造成约300种基本药物都常年供不应求。长春新碱是一种治疗儿童白血病的低利润基本药物，每剂成本仅为约5美元，2019年美国仅有两家制造商，Teva在放弃生产长春新碱后，辉瑞表示无法跟上市场需求量。跨国药企一个小涟漪，可能造成供应链大波澜，甚至掀起患者群体生命中的大海啸。跨国药企在配置全球产能时，立足于经济效益，人道主义不是考量重点，如果产药无利可图，有时会以客观因素为由牺牲掉别国市场。在国内创新药大发展前夕，2016年新华社曾经发文发问：专利药受制于人，中国如何摆脱“进口药物依赖”？背景是拜耳两款药物在中国市场面临断货，先是治疗肺动脉高压的特效药物“万他维”，后是中国市场上唯一可降低多发性硬化症发作频率的药物“倍泰龙”。2015年12月10日，一封由1400余名患者、医生、人大代表联名签署的公开信，发送到拜耳医药总部，请求留下“万他维”。这封信指出，在美国并未出现“万他维”退市的情况，中国患者对其在中国市场的退出行为感到难以接受，并尖锐提问：难道中国患者的生命比不上美国患者的生命吗？2016年两会期间，针对国内缺乏进口专利药品的替代品，导致部分进口专利药品不仅价格高，而且形成“药物依赖”的危险局面，有全国人代表忧心忡忡：我们不能被跨国药企卡住脖子。据《中国震颤患者白皮书》，2019年中国帕金森病患者约284万人，数量居全球首位。米内网数据显示，2021年上半年，国内公立医院帕金森进口原研药占据90.97%，国产药份额不到10%。默沙东的帕金森神药息宁（卡左双多巴缓释片）发生过3次断货。息宁在国外生产，国内进行分包装，2016年第一次大范围断货，默沙东解释为生产因素所致，2019年第二次断货，默沙东再次表示为生产工厂原因，2021年第三次断货的原因默沙东未公布，医院内息宁单盒价格只需要50元，供应紧张后，网上药店标准装价格暴涨到799元~996元。阿糖胞苷作为血液肿瘤常用药，因为辉瑞决定对意大利生产工厂进行停产检修, 导致2019年1月起在全球范围内出现供货不足的情况。辉瑞占据阿糖胞苷市场份额97%以上，直到2022年12月，才有首家国产阿糖胞苷仿制药通过一致性评价。03 在外部冲击中成长固定的用药习惯，以及对原研药或进口药的固化信任，也是造成供应链失衡的原因之一。辉瑞阿糖胞苷断供期间，患者及家属焦虑不安，其实有5家国产药企持有注射用盐酸阿糖胞苷的批准文号。本土制药需要更多信任。2015年1月，毕井泉执掌国家食药监局，中国进入创新药元年，成长至今不足10年，源头创新能力和商业化体量仍然弱小，抗风险能力差，面对外部冲击，难免泥沙俱下。而创新药定价机制、入院限制、融资困境，又意味着国际化才能打开更高的天花板。中国药企的适应能力超强，在海外非美市场、长尾市场提前布局。国产PD-1、生物类似药以性价比优势，将在出海史上写下浓重一笔。复宏汉霖汉曲优在海外获批上市时间其实比国内还早半个月，成为首个登陆欧盟的国产曲妥珠单抗，2022年海外销售和BD收入约2.04亿元，目前在超过30个国家和地区成功获批上市。2023年底PD-1单抗H药（汉斯状）在印度尼西亚获批用于治疗广泛期小细胞肺癌，成为首个在东南亚国家上市的国产PD-1。这也是H药首次在海外市场获批，今年1月H药完成首批海外发货。未来复宏汉霖将继续携手合作伙伴KGbio推动H药在东南亚、中东、北非等“一带一路”市场的商业化。目前H药对外授权已达70多个国家和地区，全面覆盖欧美主流法规市场和新兴市场。君实生物PD-1特瑞普利单抗通过对外授权已覆盖50多个国家和地区，包括鼻咽癌高发的东南亚。科兴制药的商业模式比较独特，一边在国内捡18A公司的漏，另一边卖给海外下沉市场。商业逻辑完美闭环，但这家公司的经营能力有待验证。科兴制药经过20多年的海外积淀，在海外产品注册、海外开拓和营销、海外GMP合规审计方面有着丰富资源与商业化经验，已通过40个国家和地区的市场准入并实现销售，销售网络已100%覆盖人口过亿的新兴国家市场。公司从2021年开始通过引进产品的方式快速扩充产品池，已获得10款生物类似药、化学药在欧盟及海外新兴市场国家的销售权益，在60多个国家及地区提交80多份引进产品的注册申请，其中从挣扎在生死线上的东曜药业、迈博药业低价（首付款分别为3000万、5000万）引进贝伐珠单抗、英夫利西单抗。进度上，埃及药监局对英夫利西单抗和贝伐珠单抗完成了现场GMP审计，巴西药监局对英夫利昔单抗的现场GMP审计于2024年1月中旬完成。若海外注册顺利推进，引进产品将于2024年陆续在海外实现商业化。地缘风险的阴影投射到每家创新药企的厂牌上，2024年注定不平静，但中国生物医药产业已经深度融入全球产业链。据医药魔方统计，截至2024年1月18日，跨国药企在中国投资Biotech多达132起，涉及123家医药企业。处于生命周期早期的中国创新药企，将在与世界的博弈和共振中成长壮大。

财报核酸药物IPO

2023-09-18

·BioSpace

Atriva Therapeutics Announces Exclusive Letter Agreement for Reverse Takeover Transaction with Biocure Technology

Atriva Therapeutics and Canadian Biocure Technologies, Inc. entered into an exclusive letter agreement for a reverse takeover transaction. Upon successful completion of the transaction, the resulting entity will continue the business of Atriva Therapeutics. Shareholders of Atriva will receive not less than 75% of the securities of the resulting issuer, with the current shareholders of Biocure Technology holding the remainder. The transaction is subject to various terms and conditions, including satisfactory due diligence, successful implementation of a private placement and shareholder approvals. TÜBINGEN, Germany and MUNICH, Germany, Sept. 18, 2023 (GLOBE NEWSWIRE) -- Atriva Therapeutics GmbH (“Atriva”) is pleased to disclose the signing of an exclusive letter agreement, dated September 14, 2023, with Biocure Technology Inc. (“CURE”) (CSE: CURE), based in Vancouver, Canada. This agreement marks a significant step forward in Atriva’s commitment to combating severe RNA virus infections through innovative host-cell-targeting therapies. “We are delighted to have entered into this exclusive letter agreement with Biocure. Our discussions with the Biocure management and board of directors have been exceptionally productive and constructive. We are eager to embark on this journey and combine the strengths of both companies. Together, we aim to address the urgent medical need for safe and effective therapies for patients suffering from severe RNA virus infections. This agreement marks a significant milestone in our commitment to advancing innovative solutions for the benefit of global healthcare,” said Christian Pangratz, Chief Executive Officer of Atriva. “This letter agreement underscores our commitment to leverage this transaction with CURE as an attractive growth option for Atriva and its stakeholders. We are enthusiastic about the prospect of our companies joining forces and continuing to contribute to improving pandemic preparedness on an extended international scale,” stated Ulrich Dauer, PhD, Chairman of the Advisory Board of Atriva. Highlights of the Transaction: Upon transaction completion, Atriva shareholders and concurrent financing subscribers will collectively hold not less than 75% of the securities of the resulting issuer. Current CURE shareholders will retain a maximum of 25% on a fully diluted basis. The letter agreement stipulates no advances from CURE to Atriva. Atriva will provide CURE with an exclusivity fee of CA$15,000 per month for a minimum of three months. Additionally, a finder's fee of US$2,000,000 is payable through the issuance of CURE shares, with pricing to be determined, aligning with concurrent private placement terms. Transaction Conditions: The completion of the Transaction is contingent upon various terms and conditions, including the successful completion of due diligence, the execution of a definitive agreement by November 30, 2023, (inclusive of typical transaction elements), and the successful completion of a private placement by Atriva or CURE to raise gross proceeds of at least US$15,000,000. Additionally, approval from both companies' shareholders and the endorsement of the CSE and other relevant regulatory authorities are essential prerequisites for finalization. For additional information on this transaction, please visit . About Atriva Therapeutics Atriva Therapeutics’ mission is to develop an antiviral therapy platform against severe respiratory and systemic diseases with a high unmet medical need induced by RNA viruses, e.g., influenza and COVID-19. The clinical-stage biopharmaceutical company is pioneering the development of host-targeting antiviral therapies, making development of viral resistance unlikely, and thereby significantly contributing to pandemic preparedness. The Atriva lead product zapnometinib (ATR-002) is a first-in-class, host-targeting agent that aims to inhibit viral replication and to favorably modulate the body’s immune response to RNA viruses. Atriva Therapeutics was founded in 2015 in Tübingen by a team of leading scientists in viral research and seasoned industry experts and is based with its administrative/operations office in Martinsried (near Munich), Germany. For further information, please visit and follow us on LinkedIn and X (formerly Twitter). About Biocure Biocure owns approximately 45% stakes of BiocurePharm in Korea who is a leading biotech company developing its CAR-T cell therapy for leukemia, lung, breast and pancreatic cancer. BiocurePharm is in the process of pre-clinical trials of three major biosimilar products in South Korea, including Interferon Beta 1b, PEG- Filgrastim as well as Ranibizumab. Interferon Beta 1b is used for treating relapsing forms of multiple sclerosis (“MS”). Filgrastim is used to treat neutropenia, a lack of certain white blood cells caused by bone marrow transplants, chemotherapy, and other conditions. Ranibizumab is used for treating macular degeneration. It is also used to treat a type of eye problem known as macular edema, as well as certain eye problems caused by diabetes. Contact: Atriva Therapeutics GmbH Christian Pangratz, CEO Phone: +49 69 9999 162 10 pangratz@atriva-therapeutics.com

免疫疗法细胞疗法

100 项与重组人干扰素β-1b 相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D00746	重组人干扰素β-1b	L03AB08	DB00068

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
复发-缓解型多发性硬化	欧盟	Bayer AG	1995-11-30
复发-缓解型多发性硬化	冰岛	Bayer AG	1995-11-30
复发-缓解型多发性硬化	列支敦士登	Bayer AG	1995-11-30
复发-缓解型多发性硬化	挪威	Bayer AG	1995-11-30
继发进展型多发性硬化	欧盟	Bayer AG	1995-11-30
继发进展型多发性硬化	冰岛	Bayer AG	1995-11-30
继发进展型多发性硬化	列支敦士登	Bayer AG	1995-11-30
继发进展型多发性硬化	挪威	Bayer AG	1995-11-30
多发性硬化症	美国	Bayer HealthCare Pharmaceuticals, Inc.	1993-07-23

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
复发性多发性硬化	临床3期	美国	Bayer AG	2007-05-01
复发性多发性硬化	临床3期	阿根廷	Bayer AG	2007-05-01
复发性多发性硬化	临床3期	澳大利亚	Bayer AG	2007-05-01
复发性多发性硬化	临床3期	奥地利	Bayer AG	2007-05-01
复发性多发性硬化	临床3期	比利时	Bayer AG	2007-05-01
复发性多发性硬化	临床3期	巴西	Bayer AG	2007-05-01
复发性多发性硬化	临床3期	加拿大	Bayer AG	2007-05-01
复发性多发性硬化	临床3期	丹麦	Bayer AG	2007-05-01
复发性多发性硬化	临床3期	芬兰	Bayer AG	2007-05-01
复发性多发性硬化	临床3期	法国	Bayer AG	2007-05-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


ECTRIMS2022	N/A	复发-缓解型多发性硬化	140	Actoferon®	廠築醖積築鑰膚窪憲膚(鑰鹹簾獵構範遞醖蓋膚) = 蓋淵鹽淵遞積觸蓋壓壓獵淵鹽糧遞鏇醖鏇獵製 (鬱醖醖觸觸鑰壓鹹鑰鏇 ) 更多	积极	2022-10-12
ECTRIMS2022	N/A	复发-缓解型多发性硬化	140	Betaferon®	廠築醖積築鑰膚窪憲膚(鑰鹹簾獵構範遞醖蓋膚) = 襯範願淵製築遞選築願獵淵鹽糧遞鏇醖鏇獵製 (鬱醖醖觸觸鑰壓鹹鑰鏇 ) 更多	积极	2022-10-12
NCT00176592 (BECOME, CTgov)	临床4期	多发性硬化症	75	Betaseron (Betaseron)	築簾鬱夢壓選顧選夢鹹(衊廠積繭衊鹽選鏇憲餘) = 簾蓋餘構餘膚範廠廠衊繭憲壓壓繭觸積範範醖 (糧繭膚鏇糧膚糧築鹽夢, 鹹築衊觸鑰網夢顧窪衊 ~ 鹹夢鏇獵築網選夢獵願) 更多	-	2021-11-16
NCT00176592 (BECOME, CTgov)	临床4期	多发性硬化症	75	Copaxone (Copaxone)	築簾鬱夢壓選顧選夢鹹(衊廠積繭衊鹽選鏇憲餘) = 積繭選鑰鏇製齋鹽構選繭憲壓壓繭觸積範範醖 (糧繭膚鏇糧膚糧築鹽夢, 膚顧鏇鹽網鹽鹽壓構膚 ~ 窪艱鹹願齋鹽窪網鏇網) 更多	-	2021-11-16
ECTRIMS2020	N/A	新型冠状病毒感染 SARS-CoV-2	109	IFN β-1b	淵鹹齋獵廠糧襯鹽醖簾(鬱廠餘鹽範壓鏇顧廠齋) = 淵鹽廠壓餘製製艱窪簾窪蓋選獵製築積繭顧夢 (廠鹽構鏇廠願膚醖鏇選 ) 更多	-	2020-12-07
NCT03134573 (Pubmed \| J Med Internet Res)	N/A	多发性硬化症	96	Interferon Beta-1b (Patients using myBETAapp)	襯鑰鬱憲蓋網獵淵襯簾(繭觸鑰製遞艱壓築遞鹽) = 觸觸壓醖蓋選壓遞廠醖獵鬱廠齋糧獵顧廠糧鑰 (觸築廠廠積蓋觸鬱鏇夢 ) 更多	-	2019-07-29
BENEFIT (EAN2019)	N/A	MRI lesions	261	Interferon beta-1b (early treatment)	鹽觸顧鏇鏇襯蓋選積鏇(選壓獵顧淵窪範網繭鏇) = 範窪鹽網鹽願壓遞積壓範餘觸願鏇餘襯憲膚襯 (廠選遞艱壓鏇憲構齋憲 ) 更多	积极	2019-06-27
BENEFIT 15 (ACTRIMS2019)	N/A	MRI lesions	468	Interferon beta-1b (early treatment)	網糧遞構積選遞願選壓(範窪觸壓壓遞淵淵願顧) = mean 2.5 (1.76); median 2.0 (1.5, 3.5) (EDSS 0-2.5: 162 patients [62.1%], 3.0-5.5: 80 [30.7%], 6.0-6.5: 12 [4.6%], >=7: 7 [2.7%]) 廠獵繭積鬱夢願衊襯製 (構蓋廠繭顧簾簾願簾齋 ) 更多	积极	2019-05-07
BENEFIT 15 (ACTRIMS2019)	N/A	MRI lesions	468	Placebo+Interferon beta-1b (delayed treatment)		积极	2019-05-07
BENEFIT 15 (AAN2019)	临床3期	子宫颈原位癌	468	Interferon beta-1b (early treatment)	繭鹹襯鏇獵製衊網艱醖(窪憲淵鏇築觸夢憲蓋簾) = 0.2083 overall over 15 years 鬱膚衊願簾簾構夢壓觸 (顧願觸餘蓋築積範鹽憲 ) 更多	积极	2019-04-09
AAN2019	N/A	怀孕	2,571	Interferon beta-1b	鹽鬱廠夢蓋製鏇獵窪觸(網憲鹹艱淵獵選繭廠構) = 鑰遞鏇衊壓積憲觸選鑰廠鹽願膚淵襯淵鏇窪夢 (夢餘襯窪鹹壓膚鬱餘襯 ) 更多	-	2019-04-09
ECTRIMS2018	N/A	怀孕	2,571	Pregnancies exposed to interferon beta-1b	繭膚獵網壓艱餘廠鬱積(製蓋憲糧鏇壓範鑰鹽願) = 艱廠鹹製壓糧鑰膚憲餘獵繭廠齋積蓋餘鑰鏇廠 (廠顧廠壓膚壓齋夢築蓋 ) 更多	-	2018-10-09
BENEFIT 15 (ECTRIMS2018)	N/A	子宫颈原位癌	468	Interferon beta-1b (early treatment)	製廠築鏇糧鏇繭糧願蓋(觸積鹹範廠構衊艱築繭) = 鬱鏇壓壓製淵窪餘觸遞範鹽糧夢觸憲簾選鏇遞 (鑰糧窪醖願遞鑰憲積艱 )	-	2018-10-09