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更新于：2025-11-28

Interferon Beta-1b

重组人干扰素β-1b

更新于：2025-11-28

概要

基本信息

药物类型

干扰素

别名

IFN-beta-Ser、Interferon Beta-1b (genetical recombination)、Recombinant human interferon beta-1b

+ [16]

靶点

IFNAR

作用方式

激动剂、调节剂

作用机制

IFNAR激动剂(干扰素α/β受体复合体激动剂)、免疫调节剂

治疗领域

免疫系统疾病神经系统疾病其他疾病

在研适应症

复发-缓解型多发性硬化继发进展型多发性硬化多发性硬化症

非在研适应症

获得性免疫缺陷综合征艾滋病相关复合征心肌疾病+ [1]

原研机构

Chiron Corp.

在研机构

Bayer AG

Novartis Pharmaceuticals Corp.

Bayer HealthCare Pharmaceuticals, Inc.

+ [2]

非在研机构

Novartis Europharm Ltd.

权益机构

Novartis AG

Bayer Pharma AG

Population Health Research Institute

+ [1]

最高研发阶段批准上市

首次获批日期

美国 (1993-07-23),

多发性硬化症

最高研发阶段(中国)批准上市

特殊审评加速批准 (美国)、孤儿药 (日本)

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结构/序列

Sequence Code 79593

来源: *****

关联

项与重组人干扰素β-1b 相关的临床试验

NCT06053749

/ Active, not recruitingN/A

INFORM - Interferon-Beta Exposure in the 2nd and 3rd Trimester of Pregnancy - a Register-Based Drug Utilisation Study in Finland and Sweden

Observational data have suggested no increased risk of adverse pregnancy outcomes associated with exposure to interferon-beta (IFNB) before or during pregnancy. After the emergence of these data, the European Medicines Agency approved a label change for IFNB in September 2019, stating that use of IFNB during pregnancy may be considered, if clinically needed. However, limited data on pregnancies exposed in the 2nd and 3rd trimesters were observed.
INFORM is a secondary use of data drug utilisation study (DUS) to determine late pregnancy exposure (i.e. during the 2nd and 3rd trimester) to IFNB in Finland and Sweden, which will inform whether the number of exposed pregnancies is adequate to conduct a cohort study on adverse pregnancy outcomes, with a focus on late pregnancy exposure.
The number of pregnancies will be initially reported three years after the revised label implementation (September 2019) and will include data on pregnancies from 1996 in Finland and from 2005 in Sweden up through 31 December 2022. If the number of pregnancies is deemed adequate for conducting the cohort study on adverse pregnancy outcomes, this DUS will be finalised with the drug utilisation data accrued up through 31 December 2022. If the number of pregnancies until 31 December 2022 is deemed inadequate, this study may be continued and the primary and secondary objectives may be examined five years after the revised label implementation, including pregnancies until 31 December 2024.

开始日期2024-03-20

申办/合作机构

Bayer AG

[+3]

NCT04079088

/ Withdrawn临床2期

A Multicenter, Double-Blind, Placebo-Controlled, Parallel-Group, Dose-Ranging Phase 2 Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Oral BIIB061 as Add-On Therapy to Interferon-Beta 1 or Glatiramer Acetate Therapies in Relapsing Multiple Sclerosis

The primary objectives of the study are to evaluate the safety of BIIB061 versus placebo in participants with Relapsing Multiple Sclerosis (RMS), and to evaluate the efficacy of BIIB061 to improve disability outcome versus placebo in participants with RMS.
The secondary objectives of the study are to evaluate the effects of BIIB061 versus placebo on brain magnetic resonance imaging (MRI) markers of remyelination and axon preservation in chronic Multiple Sclerosis lesions and to evaluate the effects of BIIB061 versus placebo on additional measures of improved disability outcome.

开始日期2021-06-30

申办/合作机构

Biogen, Inc.

NCT04356339

/ CompletedN/A

US PROmyBETAapp2.0: Ascertaining Medication Usage and Patient-reported Outcomes (PROs) Via the myBETAapp™ in Patients With Multiple Sclerosis Treated With BETASERON® Using BETACONNECT™ Autoinjector

In this study researchers want to learn more about the medication usage behavior among multiple sclerosis (MS) patients treated with BETASERON using the myBETAapp. Multiple sclerosis (MS) is a disease in which the covering called "myelin" around the nerves of the central nervous system degenerate. MS is a lifelong disease therefore requiring continuous treatment to delay the disease progression and reduce the rate of relapse (the return of signs and symptoms of). BETASERON is an approved medicine used to reduce the relapse in patients with MS. It is injected into the tissue under the skin using BETACONNECT autoinjector, which automatically captures injection data including injection date, time, speed, and depth and uploads the data into paired myBETAapp. This allows patients to organize and track their progress and share the injection information with their physicians. The medication usage behavior to be collected in this study includes the elements to what extent
* taking medication matches the presciber's recommendation (adherence, compliance),
* treatment for the prescribed duration (persistence) is continued and
* injections were missed. Among MS patients treated with Betaferon using the myBETAapp the study will also collect information on the health-related quality of life , treatment satisfaction and satisfaction with treatment support.

开始日期2020-11-24

申办/合作机构

Bayer AG

100 项与重组人干扰素β-1b 相关的临床结果

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100 项与重组人干扰素β-1b 相关的转化医学

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100 项与重组人干扰素β-1b 相关的专利（医药）

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1,389

项与重组人干扰素β-1b 相关的文献（医药）

2026-01-01·BRAIN BEHAVIOR AND IMMUNITY

Developing interferon-β as a safe in vivo experimental-medicine model of human inflammation

Article

作者: MacIver, Claire ; Szomolay, Barbara ; Periche-Tomas, Eva ; Underwood, Jonathan ; Jones, Simon ; Triantafilou, Kathy ; Harrison, Neil A ; Guy, Carol A ; Leach, Helena ; Bone, Claudia

BACKGROUND:

Inflammation is increasingly implicated in a wide range of neuropsychiatric and neurodegenerative disorders from depression to dementia. Compelling evidence for an inflammatory role in these disorders includes experimental-medicine studies with IFN-α and endotoxin, alongside therapeutic benefits observed with anti-cytokine agents.

AIM:

To develop and characterise a new, safe in-vivo mild inflammatory response that is titratable, elicits robust host sickness manifestations within an experimentally tractable timeframe, and has minimal cardiovascular effects, avoiding the requirement for continuous cardiac monitoring and ensuring applicability across diverse experimental contexts and participant groups, from the young to the elderly.

METHODS:

Using a randomized, blinded, placebo-controlled, repeated measures cross-over design, physiological, behavioural, cytokine, cellular and transcriptomic immune responses were collected from 30 healthy volunteers (15 young (18-34) and 15 older (60-75) years) on two separate occasions, once after 100 µg subcutaneous IFN-β (EXTAVIA®) and once after subcutaneous saline (placebo) injection.

RESULTS:

IFN-β increased ∼15-fold at 4 h and 9-fold at 6½ hours and rapidly induced anticipated increases in negative mood, tiredness, tension and sickness symptoms and reduced vigour (all p < 0.01) without serious side effects. It was associated with a modest increase in temperature (mean: +1.1C) and heart rate (mean: +11 bpm) but no change in blood-pressure or cardiovascular instability. IL-6, TNF-α, neutrophil to lymphocyte ratio and monocyte count all showed significant increases (all p < 0.05). Transcriptomic analyses confirmed activation of classical Interferon signalling pathways as well as Toll-like Receptor (TLR), Inflammasome, Pyroptosis, MyD88 and a variety of other host response pathways that have been implicated in the pathophysiology of neuropsychiatric or neurodegenerative disorders.

CONCLUSIONS:

IFN-β is a safe, robust new experimental model of mild inflammation that can be safely used to induce transient changes in systemic inflammation in healthy individuals from 18-75 years. Modulation of diverse immunological processes suggests it could be a valuable new experimental medicine tool across neuropsychiatric and neurodegenerative disorders.

2025-11-01·Neurologia

Impact of fatigue on quality of life in adults with multiple sclerosis

Article

作者: Barrero Hernández, F J ; Guirado-Ruiz, P A ; Piñar-Morales, R

INTRODUCTION:

Fatigue in multiple sclerosis (MS) is defined as the lack of physical and/or mental energy perceived by the individual that interferes with normal activities. It is the most common symptom in MS, present in up to 90% of people with MS. Fatigue along with disability, depression, cognitive impairment, and disease-modifying therapy (DMT) affect quality of life (QoL).

METHOD:

We designed a prospective observational study in patients with MS and DMT of moderate efficacy to assess the association between fatigue and the epidemiological, clinical, and pharmacological aspects that influence in the QoL. We analysed variables related to patients, disability, fatigue (MFIS), clinical and radiological activity, depression (BDI), cognitive impairment (SDMT), and QoL (EQ-5D).

RESULTS:

we included 91 people, 65.9% women, mean age 43.9 years. The DMT were: 27.4% interferon-β, 15.38% glatiramer acetate, 9.89% teriflunomide, and 47.25% dimethyl fumarate. The median of the EDSS was 1.5 points. 40.9% have presented fatigue, 36.3% cognitive deterioration and 30.7% of the patients depression.

CONCLUSIONS:

Patients with fatigue are older, more disabled, have a higher prevalence of depression and worse QoL. Evolution time, relapses, MRI lesion load, and DMTs are not associated with fatigue. Fatigue is a frequent symptom in patients with MS that influences in the QoL, hence the importance of its diagnosis and treatment.

2025-09-01·RADIOLOGY

Case 341: Infratentorial Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome Associated with Interferon-β in Relapsing Multiple Sclerosis

Article

作者: Psychogios, Marios-Nikos ; Avramiotis, Nikolaos S. ; Mehling, Matthias ; Mutke, Matthias A. ; Fischer, Urs M. ; Todea, Ramona-Alexandra ; Fladt, Joachim

History:

A 36-year-old man with known history of relapsing multiple sclerosis (RMS) of 13-year duration who was undergoing continuous treatment with subcutaneous interferon-β (INF-β) (44 µg three times per week) presented to the emergency department of our hospital with blurry vision of 1-week duration. Routine MRI performed 1 month earlier had revealed five new fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) T2-hyperintense cerebellar lesions without contrast enhancement, suggesting active RMS, albeit without corresponding neurologic deficits. The patient denied any other symptoms, apart from known yet intensified intermittent tension-type headaches. His history was unremarkable for drug use, recent infections, or travel. There was no routine use of other medication. Apart from a markedly elevated blood pressure (214/122 mm Hg), vital signs were within normal ranges (heart rate, 72 beats per minute; temperature, 97.9 °F [36.6 °C]; respiratory rate, 19 breaths per minute; oxygen saturation, 100%). Physical examination findings were unremarkable. Findings of a neurologic examination were normal, except for known saccadic gaze, with an Expanded Disability Status Scale (or EDSS) of 1. Acute ophthalmologic evaluation with fundoscopy showed bilateral hypertensive retinopathy, without signs of optic neuritis. Laboratory analysis revealed known increased liver enzyme levels due to INF-β treatment (aspartate aminotransferase level, 123 U/L [2.05 µkat/L]; normal range, 11–34 U/L [0.18–0.57 µkat/L]; alanine aminotransferase level, 179 U/L [2.99 µkat/L]; normal range, 9–59 U/L [0.15–0.99 µkat/L]; γ-glutamyl transferase level, 154 U/L [2.57 µkat/L]; normal range, 12–68 U/L [0.20–1.14 µkat/L]). The patient was admitted for further diagnostic evaluation, including new brain and spinal (not shown) MRI studies. Antihypertensive treatment with perindopril and amlodipine was initiated. Further laboratory examinations revealed microalbuminuria (albumin-to-creatinine ratio in urine, 59.21 mg/mmol; reference range, <3.00 mg/mmol) and hyperlipidemia (low-density lipoprotein cholesterol level, 3.84 mmol/L; reference range, 1.60–3.40 mmol/L). Blood serologic examination and cerebrospinal fluid (CSF) laboratory analysis were unremarkable, except for positive oligoclonal bands, with a polymerase chain reaction panel that was negative for common meningitis and/or encephalitis pathogens and a polymerase chain reaction test that was negative for human polyomavirus 2 (or JC virus) DNA in the CSF. The clinical course supported a wait-and-see approach without the use of steroids or antimicrobial therapy. Follow-up contrast-enhanced brain MRI was performed 1 week after presentation.

项与重组人干扰素β-1b 相关的新闻（医药）

2025-11-24

·医药观澜

从免疫疗法到小分子靶向疗法，从注射到口服，创新药研发如何革新多发性硬化治疗

编者按：多发性硬化（MS）是一种进展性、终身性的自身免疫性中枢神经系统疾病。二十世纪90年代，能够在缓解期有效控制病情进展的免疫调节药物问世，是多发性硬化治疗领域的重要突破。此后，多种作用机制各异的免疫调节疗法相继出现。近十多年来，更多创新疗法不断涌现，显著改善了患者的生存状况和生活质量。作为全球医药及生命科学行业值得信赖的合作伙伴和重要贡献者，药明康德在过去25年发展历程中，见证了多款多发性硬化创新疗法从实验室到临床的突破历程，更通过提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，助力全球合作伙伴加速多款多发性硬化创新疗法的研发进程、造福病患。目前，在全球约有300万多发性硬化患者，该疾病至今仍无法治愈。这个病好发于29~39岁的青壮年，女性更为多见。患者的免疫系统会攻击保护神经纤维的髓鞘，导致神经髓鞘不断损伤与脱落。这一过程逐步导致大脑、脊髓以及视神经功能障碍，进而引起身体机能下降，以及认知功能逐渐减退。根据临床病程，多发性硬化分四种类型：复发缓解型（RRMS）、继发进展型（SPMS）、原发进展型（PPMS）和进展复发型（PRMS），其中复发缓解型多发性硬化最为常见，表现为疾病周期性复发和缓解，但缓解往往不完全，不少患者仍残留部分神经功能障碍。随着病程延长，RRMS可能逐步进展为更严重的SPMS。进入SPMS阶段后，患者神经功能障碍持续加重且不再缓解，残疾程度不断累积，最终可能导致失明、丧失自理能力甚至死亡等严重后果。图片来源：123RF 免疫调节注射疗法开启“疾病修正治疗” 二十世纪50年代，糖皮质激素（如可的松）被应用于多发性硬化症复发的治疗，能在急性期减轻发作症状、缩短病程，但其作用主要限于短期缓解，无法改变疾病的长期进展。至二十世纪80年代后期，科学界逐渐意识到，异常的自身免疫反应在多发性硬化恶化过程中的重要作用，并开始积极探索具免疫调节功能的疗法。数年后，重组人干扰素-β-1b（IFN-β-1b）在临床试验中证实证明能有效延缓RRMS自然病程，使患者在2年内的年复发次数减少34%。该药物于1993年7月获FDA批准上市（商品名：Betaseron），用于RRMS门诊患者，以减少临床恶化的频率。此后，同类药物IFN-β-1a（商品名：Rebif）于2002年获FDA批准用于RRMS患者，除减少复发外，还能明显延缓残疾进展。2014年，其升级版——聚乙二醇化干扰素-β-1a（peginterferon-β-1a，商品名：Plegridy）获FDA批准上市，通过聚乙二醇化延缓药物半衰期，在保持疗效的同时降低给药频率，提升了患者的治疗依从性。在干扰素类药物之外，1996年获FDA批准用于RRMS的格拉替雷（glatiramer，商品名：Copaxone）也是早期获批的注射疗法之一。这款药物是由4种氨基酸组成的多肽类混合物，这些肽被认为能竞争性地抑制免疫细胞和髓磷脂之间的相互作用，从而发挥免疫调节效果。这些早期注射疗法的成功，让多发性硬化告别了只能缓解症状的时代，进入了可通过 “疾病修正治疗”控制病情进展的新阶段。直到今天，它们仍是多发性硬化治疗体系中的重要组成部分。生物制剂类靶向疗法改写更多患者命运然而另一个现实是：约三分之二的患者仅能达到中等疗效（即让年复发率降低约30%）。另有约三分之一的患者几乎没有应答。为提升疗效并惠及更多患者，科学界持续推进药物研发，催生了一系列靶向疗法。其中，由Athena Neuroscience、Elan公司与渤健共同开发的natalizumab（一款针对α4β1整合素的人源化单克隆抗体），是首个获批用于MS的生物制剂类靶向疗法。2004年，natalizumab获FDA批准上市（商品名：Tysabri），用于RRMS患者的治疗。FDA指出，在医疗需求高度未满足的该疾病领域，这款全新机制的药物与当时已有的药物相比具有显著优势。2006年，长期临床试验进一步证实，与安慰剂组相比，natalizumab治疗2年，残疾持续进展风险降低42%-54%，年复发率降低68%。 2014年，另一款靶向CD52的单抗药物——阿仑珠单抗（alemtuzumab，商品名Lemtrada）获FDA批准扩展用于RRMS治疗。该药此前已在慢性淋巴细胞白血病领域应用十余年，由拜耳与赛诺菲旗下健赞（Genzyme）共同开发。经过多年潜心研究，初步临床试验显示，经过长达3年的治疗，与接受传统免疫调节药物治疗的患者相比，接受阿仑珠单抗治疗的患者年复发率降低了74%，持续残疾累积风险降低了71%，残疾评分也得到改善。2014年，阿仑珠单抗获FDA批准用于RRMS患者。从2016年起，更多单克隆抗体靶向疗法陆续获FDA批准用于多发性硬化，包括靶向B细胞表面CD20抗原的奥瑞利珠单抗（ocrelizumab，商品名：Ocrevus）、奥法妥木单抗（ofatumumab，商品名：Kesimpta）以及ublituximab（商品名：Briumvi）。其中，奥瑞利珠单抗是FDA批准针对PPMS患者的首个创新疗法。PPMS约占MS的10%，疾病进展更快且持续加重、严重程度更高，生活质量更差。长期随访研究显示，接受奥瑞利珠单抗治疗11年后，在复发性MS患者中，80%的患者无残疾进展，多达92%的人仍能独立行走、不需要包括轮椅在内的各种助行器；即使是更严重的PPMS患者，也有33%的患者无残疾进展、80%的人无需依赖轮椅。此外，这款药物只需半年输注1次，有助于提高治疗依从性。小分子疗法引领MS口服靶向治疗时代在相当长的时间内，获得FDA上市的MS疗法都需要注射治疗。因此，科学家们也在寻找用药更便捷的小分子口服药物，由此诞生了作用机制各异的小分子疗法，包括达伐吡啶（dalfampridine，商品名：Ampyra）、特立氟胺（teriflunomide，商品名：Aubagio）、富马酸二甲酯（dimethyl fumarate，商品名：Tecfidera）及其升级版本富马酸地洛西美（diroximel fumarate，商品名：Vumerity），还有以芬戈莫德（fingolimod，商品名：Gilenya）为代表的多款神经鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受体调节剂类口服靶向疗法。 2010年1月，达伐吡啶获FDA批准上市，成为全球首款MS口服疗法。这是一款钾离子通道阻滞剂，可恢复脱髓鞘神经纤维的信号传导，从而改善MS患者的运动功能障碍，尤其是步行障碍。特立氟胺是类风湿关节炎“老药”来氟米特的活性代谢物，通过阻断嘧啶的合成途径、可逆性抑制二氢乳清酸脱氢酶，进而抑制活化的T、B淋巴细胞增殖，同时保留保护性免疫应答；富马酸二甲酯和富马酸地洛西美则是通过激活Nrf2通路、发挥免疫调节和细胞保护作用，后者具有更好的胃肠道耐受性。除上述药物外，当前MS领域其他小分子口服疗法多属S1P受体调节剂类别，具有靶点明确、疗效突出的特点。2010年9月，芬戈莫德获FDA批准上市，成为全球首个可降低MS复发频率的口服疗法。作为一款S1P受体调节剂，它通过与淋巴细胞表面的S1P受体结合、使其保留于淋巴结而发挥作用。长期临床试验表明，使用芬戈莫德治疗10年后，46%的患者无复发，96%和68%的患者的扩展残疾功能量表（EDSS）评分分别维持在7分和4分以下（得分越低，说明残疾进展的程度越轻）。图片来源：123RF 此后，芬戈莫德的升级产品、第二代选择性S1P受体调节剂西尼莫德（siponimod）开始向MS中相对更严重的类型——SPMS发起挑战。该类型通常由RRMS多次复发后演变而来，既往疾病修正治疗效果有限，预后较差。西尼莫德对S1P受体中的特定亚型S1P1、S1P5具高选择性，通过与二者的结合，它既能阻止淋巴细胞进入中枢神经系统、降低炎症反应，还能穿透血脑屏障、促进髓鞘再生，起到神经修复作用。在临床试验中，即使在患病近16年的SPMS患者中，这款药物仍能显著降低3个月、6个月后的确认残疾进展风险，并将年复发率降低了55%。2019年，西尼莫德获FDA批准上市（商品名：Mayzent），用于治疗复发型多发性硬化（RMS）成年患者，包括活跃的SPMS、RRMS和临床孤立综合征（CIS）。 2020年至2021年间，另有两款第二代选择性S1P受体调节剂类口服疗法获FDA批准用于复发型MS患者，分别是奥扎莫德（ozanimod，商品名：Zeposia）与Ponesimod（商品名：Ponvory），进一步丰富了该类药物选择。研发探索仍在继续过去25年间，FDA已累计批准了至少15款治疗多发性硬化的新疗法。作为一体化新药研发生产赋能平台，药明康德有幸参与其中多项疗法的研发进程，助力合作伙伴将创新治疗方案带给全球患者。尽管多发性硬化的治疗在近年来取得长足进步，但由于该疾病具有高度异质性，且受到血脑屏障的生理限制，现有疗法在实现长期疾病控制与有效神经保护方面仍面临挑战。因此，全球医药产业持续投入研发，致力于为患者带来更安全、有效、便利的治疗选择。当前，近80款针对多发性硬化的新疗法正处于积极的临床研究中，其中数款疗法已进入3期临床阶段，涵盖布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂、CD40L靶向单抗、CD19靶向双抗等创新机制。在多发性硬化治疗探索的漫长征程中，正是科学家数十年如一日的坚持，以及广大患者与家庭的信任与支持，推动了一款又一款突破性疗法的诞生，实现了治疗效果质的飞跃。在此，我们向所有迎难而上、致力于攻克多发性硬化的科研与医疗工作者致以崇高敬意。药明康德也期待与业界伙伴继续携手同行，共同见证更多创新疗法的问世，造福更多病患。免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。

免疫疗法上市批准临床研究

2025-11-08

·医学新视点

致敬时代丨输1次液管半年，11年后92%患者不靠助行器仍能自己走路！多款新疗法为数百万患者打开希望之门

编者按：2025年，药明康德迎来创立25周年的重要里程碑。值此契机，我们向所有与我们共同书写产业变革篇章的科学家、医药人和投资者致以衷心感谢与诚挚敬意，也特别推出“致敬时代”系列，回顾全球同仁如何借助科学与合作的力量，不断拓展治疗边界、改善患者命运。四分之一个世纪的坚守，只为加速每一款新药的诞生。下一个25年，我们将继续心怀感恩与敬畏，依托独特的CRDMO模式，与全球伙伴携手同行，共赴健康未来。多发性硬化（MS）是一种伴随终生的进展性自身免疫性中枢神经系统疾病，也是相对“没那么罕见”的一种罕见病，目前在全球约有300万患者，迄今仍无法治愈。这个病好发于29~39岁的青壮年，女性更为多见。患者的免疫系统会攻击保护神经纤维的髓鞘（类似于电线外层的“绝缘保护套”），导致神经髓鞘不断破损与脱落，并逐步造成患者脊髓、大脑以及视神经功能受损，导致身体机能（如步行）和认知功能（如记忆力）逐渐下降。图片来源：123RF 根据病程，多发性硬化可分为4型——复发缓解型（RRMS）、继发进展型（SPMS）、原发进展型（PPMS）和进展复发型（PRMS），其中复发缓解型多发性硬化是最常见的类型，表现为疾病周期性地复发和缓解，这些缓解可能并不完全，导致患者仍然存在一定程度上的残留疾病。而随着疾病的进展，在确诊后10年、20年和30年内，分别有约25%、50%和75%以上的RRMS患者会发展成为更严重的类型——SPMS。在这类患者中，残疾的进展不再能够得到缓解，他们只能任由症状一次次来袭、不断加重，最终丧失自理能力、失明甚至失去生命。最早关于疑似多发性硬化的案例记载可以追溯到14世纪末。1868年，神经学家让-马丁·沙科（Jean-Martin Charcot）将这类疾病正式命名为“多发性硬化”。从19世纪到20世纪上半叶，人类尝试了数百种疗法都没能成功，但多发性硬化的神经病学特征正逐步被揭开，它与异常免疫反应的关系也浮出水面。20世纪50年代，糖皮质激素可的松被发现可以用于治疗多发性硬化症的复发（也称“发作”或“恶化”），它能在急性期减轻恶化症状并缩短病程，但无法长期控制病情的进展。直到90年代，首批在缓解期也能有效控制疾病进展的免疫调节疗法问世，后续又诞生了多款不同机制的免疫调节疗法，这些药物被统称为“疾病修正疗法（DMT）”，已成为多发性硬化治疗的中流砥柱。近十多年来，更多创新疗法接连问世，极大改善了患者的生存状况。作为全球医药及生命科学行业值得信赖的合作伙伴和重要贡献者，药明康德在过去25年发展历程中，很荣幸见证了多款多发性硬化创新疗法从实验室到临床的突破历程，更通过提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，助力全球合作伙伴加速多款多发性硬化创新疗法的研发进程、造福病患。今天这篇文章将回望近25年来多发性硬化创新疗法的发展历程，向那些帮助广大患者挣脱疾病桎梏的英雄们致敬。传统免疫调节注射疗法，开启“疾病修正治疗”时代 20世纪80年代后期，越来越多科学家意识到，异常的自身免疫反应在多发性硬化恶化过程中扮演着重要角色，并开始尝试挖掘多种免疫调节疗法的治疗潜力。几年后，重组人干扰素-β-1b（IFN-β-1b）脱颖而出，成为首个被证明能有效延缓RRMS自然病程的疗法，能让RRMS患者在2年内的年复发次数减少34%。1993年7月，IFN-β-1b获FDA批准上市（商品名：Betaseron），用于RRMS门诊患者，以减少临床恶化的频率。随后，同属此类药物的IFN-β-1a（商品名：Rebif）也于2002年获FDA批准用于RRMS患者，除了减少复发频率，它还能明显延缓患者持续残疾的进展时间。2014年，它的升级版——聚乙二醇化干扰素-β-1a（peginterferon-β-1a，商品名：Plegridy）获FDA批准上市，经过聚乙二醇化，可以让药物在体内维持更长的作用时间，从而减少给药频率，有助于提高患者的依从性。在上述多款干扰素之外，1996年获FDA批准用于RRMS的格拉替雷（glatiramer，商品名：Copaxone）也是早期获批的注射疗法之一。这款药物是由4种氨基酸组成的多肽类混合物，这些肽被认为能竞争性地抑制免疫细胞和髓磷脂之间的相互作用。首批注射疗法的成功，让多发性硬化告别了只能缓解疾病症状的时代，从此进入了可用药物控制病情进展的“疾病修正治疗”时代。由于安全性很强，这些疗法经久不衰，直到今天仍然是多发性硬化治疗方案的重要组成部分。多款生物制剂类靶向疗法诞生，改写更多患者命运不过问题来了——只有约三分之二的患者对上述疗法有应答，且只能达到中等疗效（即让年复发率降低约30%）。此外还有约三分之一的患者对它们几乎没有应答。为了开发出更有效的疗法、让更多患者有药可用，医药企业与科学家们又踏上了探索之路，并由此催生出多款靶向疗法。图片来源：123RF 其中，由Athena Neuroscience、Elan公司与渤健共同开发的natalizumab，是首个获批用于MS的生物制剂类靶向疗法。它的诞生，还要从一次“无心插柳”的意外发现说起。 20世纪90年代，斯坦福大学斯坦曼实验室（Steinman Laboratory）和来自Athena Neuroscience的科学家泰德·耶德诺克博士（Ted Yednock）等人开展了合作，原本是想探究IFN-β能否阻止淋巴细胞异常地穿透血脑屏障（这是多发性硬化的始动环节）、从而减少炎症性脑损伤。令人意外的是，耶德诺克和同事们在大鼠模型中找到了协助淋巴细胞越界而入的“帮凶”——α4β1整合素，并进一步发现，这个“帮凶”能被相应抗体所抑制，从而抑制大脑中淋巴细胞的积累与炎症性脑损伤的发生。耶德诺克博士和同事们马上意识到，这是个令人惊喜的全新发现。于是他们及时调整课题方向，全力以赴设计出了一款针对α4β1整合素的人源化单克隆抗体——natalizumab。后续的临床试验中，这款药一路过关斩将。终于，在目标分子被初次发现的12年后，2004年，natalizumab获FDA批准上市（商品名：Tysabri），用于RRMS患者的治疗。FDA指出，在医疗需求高度未满足的该疾病领域，这款全新机制的药物与当时已有的药物相比具有显著优势。可好事多磨，这款新药在上市第二年就遇到了问题——有几名患者在接受natalizumab治疗时发生了进行性多灶性脑白质病（PML），这款新药一时退出市场。好在，经过安全性审查并增加严格用药的限制后，2006年，natalizumab得以重新回到市场。同样在2006年，natalizumab在长期临床试验中再次证明了自己的实力——与安慰剂组相比，患者在使用natalizumab治疗的2年期间，残疾持续进展的风险降低了42%-54%，年复发率降低了68%。后来的6年里，研发团队一直致力于揪出PML发生的原因。他们发现，用药2年后，每500名患者中有超过1名患者可能会发展为脑部机会性感染，从而出现PML；还找到了预测风险患者的生物标志物——约翰坎宁安病毒（导致PML的病原体）的抗体，这有助于帮医生排查出有PML风险的患者。 2014年，还有一款“老药”获FDA批准用于多发性硬化的新适应症，那就是此前已在慢性淋巴细胞白血病患者中应用了十余年、由拜耳与赛诺菲旗下健赞（Genzyme）共同开发、靶向CD52的阿仑珠单抗（alemtuzumab，商品名：Lemtrada）。虽然早在20世纪90年代末，当时来自剑桥大学的科学家们就已在少数患者中证实，阿仑珠单抗能阻止多发性硬化患者大脑中新出现的炎症反应，并减少新的发作次数，可奇怪的是，虽然不再出现炎症了，大多数患者的病情却仍在继续进展。经过不懈探索，研究团队揭开了谜底——原来，在多发性硬化症的病程中，“炎症”和“退行性病变”是两个各自独立的过程。炎症会引起RRMS的发作，但也会引发神经变性；发作次数多了以后，即使没有炎症了，这种疾病的退行性病变依然会继续发展。就像在雪坡上滚雪球一般，起初给了向下的推力，它就会自动持续朝前翻滚。因此，疾病仍在缓慢进展，此前日积月累的残疾也不会好转。图片来源：123RF 由此，科学家们推断，要让阿仑珠单抗更好地发挥作用，就必须让患者在发作次数还不多的患病初期趁早用上这款药。经过多年潜心研究，2008年，阿仑珠单抗在初步临床试验中交出了惊艳的成绩单：经过长达3年的治疗，与接受传统免疫调节药物治疗的患者相比，接受阿仑珠单抗治疗的患者年复发率降低了74%，持续残疾累积风险降低了71%，残疾评分也得到改善。2014年，阿仑珠单抗获FDA批准用于RRMS患者，历时二十多年的漫漫征程终于开花结果。从2016年至今，还有多款单克隆抗体靶向疗法已陆续获FDA批准用于多发性硬化患者，包括靶向B细胞表面CD20抗原的奥瑞利珠单抗（ocrelizumab，商品名：Ocrevus）、奥法妥木单抗（ofatumumab，商品名：Kesimpta）以及ublituximab（商品名：Briumvi）。其中，奥瑞利珠单抗是FDA批准针对PPMS患者的首个创新疗法。PPMS约占MS的10%，这一类型没有缓解期，疾病进展更快且持续加重、严重程度更高，生活质量也更差。长期随访研究显示，接受奥瑞利珠单抗治疗11年后，在复发性MS患者中，80%的患者无残疾进展，多达92%的人仍能独立行走、不需要包括轮椅在内的各种助行器；即使是更严重的PPMS患者，也有33%的患者无残疾进展、80%的人无需依赖轮椅（部分患者可能需要比轮椅更简单的助行器）。同时，虽然是一种注射疗法，但相比大多数MS生物制剂每月1次的用药频率，这款药物只需半年输注1次，有助于让患者的依从性大大提高。百花齐放的小分子疗法：MS进入口服靶向治疗新时代在相当长的时间内，获得FDA上市的MS疗法都需要注射治疗。因此，科学家们也在寻找用药更便捷的小分子口服药物，由此诞生了作用机制各异的小分子疗法，包括达伐吡啶（dalfampridine，商品名：Ampyra）、特立氟胺（teriflunomide，商品名：Aubagio）、富马酸二甲酯（dimethyl fumarate，商品名：Tecfidera）及其升级版本富马酸地洛西美（diroximel fumarate，商品名：Vumerity），还有以芬戈莫德（fingolimod，商品名：Gilenya）为代表的多款神经鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受体调节剂类口服靶向疗法。 2010年1月，达伐吡啶获FDA批准上市，成为全球首款MS口服疗法。这是一款钾离子通道阻滞剂，可恢复脱髓鞘神经纤维的信号传导，从而改善MS患者的运动功能障碍，尤其是步行障碍。据统计，超过90%的MS患者存在行走困难（步行障碍），约半数患者在发病15年内需要辅助行走。而临床研究证实，达伐吡啶能让约三分之一的患者步行速度明显提升，有的患者甚至能基本恢复正常行走能力。图片来源：123RF 特立氟胺是类风湿关节炎“老药”来氟米特的活性代谢物，通过阻断嘧啶的合成途径、可逆性抑制二氢乳清酸脱氢酶，进而抑制活化的T、B淋巴细胞增殖，同时保留保护性免疫应答；富马酸二甲酯和富马酸地洛西美则是通过激活Nrf2通路、发挥免疫调节和细胞保护作用，后者相比前者具有更好的胃肠道耐受性。在这几款药物之外，目前MS的其他小分子疗法都属于“S1P受体调节剂类”这个大家族，它们靶点更明确、疗效也更加突出。2010年9月，芬戈莫德获FDA批准上市，成为全球首个可降低MS复发频率的口服疗法。作为一款S1P受体调节剂，它通过与淋巴细胞表面的S1P受体结合、使其保留于淋巴结而发挥作用。芬戈莫德的诞生，是受到另一款免疫抑制剂“老药”环孢素A的启发。环孢素A早在上世纪80年代就已获批上市，是从一种真菌中分离出的代谢产物。科学家们由此打开了思路——能不能从其他真菌中找到更多的免疫抑制剂呢？经过多番尝试，90年代初，日本京都大学药学院的科学家们在虫草科棒束孢属真菌Isaria sinclairii的培养液中分离出了一种具有免疫抑制作用的天然氨基酸ISP-I。但它在水中溶解度很低，还具有较高的毒性，于是科学家们又对其结构进行简化、修饰，最终得到了具有更强的免疫抑制活性、安全性更高的小分子药物芬戈莫德。长期临床试验表明，使用芬戈莫德治疗10年后，46%的患者无复发，96%和68%的患者的扩展残疾功能量表（EDSS）评分分别维持在7分和4分以下（得分越低，说明残疾进展的程度越轻）。而后，芬戈莫德的升级产品、第二代选择性S1P受体调节剂西尼莫德（siponimod）开始向MS中相对更严重的类型——SPMS发起挑战。如前所述，SPMS通常由RRMS在几次复发后逐渐发展形成。此前的疾病修正疗法对它一般无效，治疗方法十分有限，预后不佳。西尼莫德对S1P受体中的特定亚型S1P1、S1P5具有高度的选择性，通过与二者的结合，它既能阻止淋巴细胞进入中枢神经系统、降低炎症反应，还能穿透血脑屏障、促进髓鞘再生，起到神经修复作用。在临床试验中，即使在患病近16年的SPMS患者中，这款药物仍能显著降低3个月、6个月后的确认残疾进展风险，并将年复发率降低了55%。2019年，西尼莫德获FDA批准上市（商品名：Mayzent），用于治疗复发型多发性硬化（RMS）成年患者，包括活跃的SPMS、RRMS和临床孤立综合征（CIS）。 2020年到2021年，还有两款第二代选择性S1P受体调节剂类口服疗法获FDA批准用于复发型MS患者，分别是奥扎莫德（ozanimod，商品名：Zeposia）与Ponesimod（商品名：Ponvory）。探索仍在继续过去25年间，FDA共批准了至少15款治疗多发性硬化的新疗法。作为全球领先的新药研发一体化赋能平台，药明康德很荣幸能为其中多款疗法提供赋能、助力合作伙伴的这些创新疗法来到全球患者身边。尽管这些年来MS治疗取得显著进展，但由于疾病的高度异质性和血脑屏障的存在，现有疗法在疾病长期控制和神经保护方面仍面临诸多挑战。因此，产业界仍在不断探索，致力于为患者带来更安全、有效、便利的治疗选择。当前还有近80款针对多发性硬化的新疗法正处于积极的临床研究中，其中数款疗法已进入3期临床阶段，涵盖布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂、CD40L靶向单抗、CD19靶向双抗等等。以fenebrutinib为例，这是一种在研的口服、可逆性BTK抑制剂，能阻断BTK在B细胞发育及活化中的关键作用，同时调控巨噬细胞和小胶质细胞等髓系免疫细胞的活化；同时，该药对BTK的抑制选择性高出其他激酶130倍，有望降低脱靶效应，提升长期使用的安全性。此前公布的2期临床研究96周数据显示，接受fenebrutinib治疗的RMS患者中，患者用药近2年后的年复发率很低（6%），且脑部无活动性病灶、在此期间没发生残疾进展。目前，该药用于复发型和原发进展型多发性硬化的3期研究正在进行中，预计将在今年年底公布结果。在这场攻克多发性硬化的漫漫征途中，正是科学家们数十年如一日的追寻，还有广大患者及其家庭的信赖与支持，才让这一顽疾有了一款又一款突破性疗法，并在治疗效果等方面实现质的飞跃。最后，让我们再次向那些迎难而上、解开多发性硬化治疗难题的英雄们致以崇高的敬意。药明康德也期待与业界同仁继续携手同行，见证更多创新疗法的问世，帮助更多患者“步”入生命的新篇章。参考资料（可上下滑动查看） [1] Atlas-3rd-Edition-Epidemiology-report-EN-updated-30-9-20.pdf. 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免疫疗法

2025-10-22

·药明康德

致敬时代丨输1次液就能管半年，11年后92%的患者不靠助行器仍能自己走路！多款新疗法为数百万患者打开希望之门

编者按：2025年，药明康德迎来创立25周年的重要里程碑。值此契机，我们向所有与我们共同书写产业变革篇章的科学家、医药人和投资者致以衷心感谢与诚挚敬意，也特别推出“致敬时代”系列，回顾全球同仁如何借助科学与合作的力量，不断拓展治疗边界、改善患者命运。四分之一个世纪的坚守，只为加速每一款新药的诞生。下一个25年，我们将继续心怀感恩与敬畏，依托独特的CRDMO模式，与全球伙伴携手同行，共赴健康未来。多发性硬化（MS）是一种伴随终生的进展性自身免疫性中枢神经系统疾病，也是相对“没那么罕见”的一种罕见病，目前在全球约有300万患者，迄今仍无法治愈。这个病好发于29~39岁的青壮年，女性更为多见。患者的免疫系统会攻击保护神经纤维的髓鞘（类似于电线外层的“绝缘保护套”），导致神经髓鞘不断破损与脱落，并逐步造成患者脊髓、大脑以及视神经功能受损，导致身体机能（如步行）和认知功能（如记忆力）逐渐下降。图片来源：123RF 根据病程，多发性硬化可分为4型——复发缓解型（RRMS）、继发进展型（SPMS）、原发进展型（PPMS）和进展复发型（PRMS），其中复发缓解型多发性硬化是最常见的类型，表现为疾病周期性地复发和缓解，这些缓解可能并不完全，导致患者仍然存在一定程度上的残留疾病。而随着疾病的进展，在确诊后10年、20年和30年内，分别有约25%、50%和75%以上的RRMS患者会发展成为更严重的类型——SPMS。在这类患者中，残疾的进展不再能够得到缓解，他们只能任由症状一次次来袭、不断加重，最终丧失自理能力、失明甚至失去生命。最早关于疑似多发性硬化的案例记载可以追溯到14世纪末。1868年，神经学家让-马丁·沙科（Jean-Martin Charcot）将这类疾病正式命名为“多发性硬化”。从19世纪到20世纪上半叶，人类尝试了数百种疗法都没能成功，但多发性硬化的神经病学特征正逐步被揭开，它与异常免疫反应的关系也浮出水面。20世纪50年代，糖皮质激素可的松被发现可以用于治疗多发性硬化症的复发（也称“发作”或“恶化”），它能在急性期减轻恶化症状并缩短病程，但无法长期控制病情的进展。直到90年代，首批在缓解期也能有效控制疾病进展的免疫调节疗法问世，后续又诞生了多款不同机制的免疫调节疗法，这些药物被统称为“疾病修正疗法（DMT）”，已成为多发性硬化治疗的中流砥柱。近十多年来，更多创新疗法接连问世，极大改善了患者的生存状况。作为全球医药及生命科学行业值得信赖的合作伙伴和重要贡献者，药明康德在过去25年发展历程中，很荣幸见证了多款多发性硬化创新疗法从实验室到临床的突破历程，更通过提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，助力全球合作伙伴加速多款多发性硬化创新疗法的研发进程、造福病患。今天这篇文章将回望近25年来多发性硬化创新疗法的发展历程，向那些帮助广大患者挣脱疾病桎梏的英雄们致敬。传统免疫调节注射疗法，开启“疾病修正治疗”时代 20世纪80年代后期，越来越多科学家意识到，异常的自身免疫反应在多发性硬化恶化过程中扮演着重要角色，并开始尝试挖掘多种免疫调节疗法的治疗潜力。几年后，重组人干扰素-β-1b（IFN-β-1b）脱颖而出，成为首个被证明能有效延缓RRMS自然病程的疗法，能让RRMS患者在2年内的年复发次数减少34%。1993年7月，IFN-β-1b获FDA批准上市（商品名：Betaseron），用于RRMS门诊患者，以减少临床恶化的频率。随后，同属此类药物的IFN-β-1a（商品名：Rebif）也于2002年获FDA批准用于RRMS患者，除了减少复发频率，它还能明显延缓患者持续残疾的进展时间。2014年，它的升级版——聚乙二醇化干扰素-β-1a（peginterferon-β-1a，商品名：Plegridy）获FDA批准上市，经过聚乙二醇化，可以让药物在体内维持更长的作用时间，从而减少给药频率，有助于提高患者的依从性。在上述多款干扰素之外，1996年获FDA批准用于RRMS的格拉替雷（glatiramer，商品名：Copaxone）也是早期获批的注射疗法之一。这款药物是由4种氨基酸组成的多肽类混合物，这些肽被认为能竞争性地抑制免疫细胞和髓磷脂之间的相互作用。首批注射疗法的成功，让多发性硬化告别了只能缓解疾病症状的时代，从此进入了可用药物控制病情进展的“疾病修正治疗”时代。由于安全性很强，这些疗法经久不衰，直到今天仍然是多发性硬化治疗方案的重要组成部分。多款生物制剂类靶向疗法诞生，改写更多患者命运不过问题来了——只有约三分之二的患者对上述疗法有应答，且只能达到中等疗效（即让年复发率降低约30%）。此外还有约三分之一的患者对它们几乎没有应答。为了开发出更有效的疗法、让更多患者有药可用，医药企业与科学家们又踏上了探索之路，并由此催生出多款靶向疗法。图片来源：123RF 其中，由Athena Neuroscience、Elan公司与渤健共同开发的natalizumab，是首个获批用于MS的生物制剂类靶向疗法。它的诞生，还要从一次“无心插柳”的意外发现说起。 20世纪90年代，斯坦福大学斯坦曼实验室（Steinman Laboratory）和来自Athena Neuroscience的科学家泰德·耶德诺克博士（Ted Yednock）等人开展了合作，原本是想探究IFN-β能否阻止淋巴细胞异常地穿透血脑屏障（这是多发性硬化的始动环节）、从而减少炎症性脑损伤。令人意外的是，耶德诺克和同事们在大鼠模型中找到了协助淋巴细胞越界而入的“帮凶”——α4β1整合素，并进一步发现，这个“帮凶”能被相应抗体所抑制，从而抑制大脑中淋巴细胞的积累与炎症性脑损伤的发生。耶德诺克博士和同事们马上意识到，这是个令人惊喜的全新发现。于是他们及时调整课题方向，全力以赴设计出了一款针对α4β1整合素的人源化单克隆抗体——natalizumab。后续的临床试验中，这款药一路过关斩将。终于，在目标分子被初次发现的12年后，2004年，natalizumab获FDA批准上市（商品名：Tysabri），用于RRMS患者的治疗。FDA指出，在医疗需求高度未满足的该疾病领域，这款全新机制的药物与当时已有的药物相比具有显著优势。可好事多磨，这款新药在上市第二年就遇到了问题——有几名患者在接受natalizumab治疗时发生了进行性多灶性脑白质病（PML），这款新药一时退出市场。好在，经过安全性审查并增加严格用药的限制后，2006年，natalizumab得以重新回到市场。同样在2006年，natalizumab在长期临床试验中再次证明了自己的实力——与安慰剂组相比，患者在使用natalizumab治疗的2年期间，残疾持续进展的风险降低了42%-54%，年复发率降低了68%。后来的6年里，研发团队一直致力于揪出PML发生的原因。他们发现，用药2年后，每500名患者中有超过1名患者可能会发展为脑部机会性感染，从而出现PML；还找到了预测风险患者的生物标志物——约翰坎宁安病毒（导致PML的病原体）的抗体，这有助于帮医生排查出有PML风险的患者。 2014年，还有一款“老药”获FDA批准用于多发性硬化的新适应症，那就是此前已在慢性淋巴细胞白血病患者中应用了十余年、由拜耳与赛诺菲旗下健赞（Genzyme）共同开发、靶向CD52的阿仑珠单抗（alemtuzumab，商品名：Lemtrada）。虽然早在20世纪90年代末，当时来自剑桥大学的科学家们就已在少数患者中证实，阿仑珠单抗能阻止多发性硬化患者大脑中新出现的炎症反应，并减少新的发作次数，可奇怪的是，虽然不再出现炎症了，大多数患者的病情却仍在继续进展。经过不懈探索，研究团队揭开了谜底——原来，在多发性硬化症的病程中，“炎症”和“退行性病变”是两个各自独立的过程。炎症会引起RRMS的发作，但也会引发神经变性；发作次数多了以后，即使没有炎症了，这种疾病的退行性病变依然会继续发展。就像在雪坡上滚雪球一般，起初给了向下的推力，它就会自动持续朝前翻滚。因此，疾病仍在缓慢进展，此前日积月累的残疾也不会好转。图片来源：123RF 由此，科学家们推断，要让阿仑珠单抗更好地发挥作用，就必须让患者在发作次数还不多的患病初期趁早用上这款药。经过多年潜心研究，2008年，阿仑珠单抗在初步临床试验中交出了惊艳的成绩单：经过长达3年的治疗，与接受传统免疫调节药物治疗的患者相比，接受阿仑珠单抗治疗的患者年复发率降低了74%，持续残疾累积风险降低了71%，残疾评分也得到改善。2014年，阿仑珠单抗获FDA批准用于RRMS患者，历时二十多年的漫漫征程终于开花结果。从2016年至今，还有多款单克隆抗体靶向疗法已陆续获FDA批准用于多发性硬化患者，包括靶向B细胞表面CD20抗原的奥瑞利珠单抗（ocrelizumab，商品名：Ocrevus）、奥法妥木单抗（ofatumumab，商品名：Kesimpta）以及ublituximab（商品名：Briumvi）。其中，奥瑞利珠单抗是FDA批准针对PPMS患者的首个创新疗法。PPMS约占MS的10%，这一类型没有缓解期，疾病进展更快且持续加重、严重程度更高，生活质量也更差。长期随访研究显示，接受奥瑞利珠单抗治疗11年后，在复发性MS患者中，80%的患者无残疾进展，多达92%的人仍能独立行走、不需要包括轮椅在内的各种助行器；即使是更严重的PPMS患者，也有33%的患者无残疾进展、80%的人无需依赖轮椅（部分患者可能需要比轮椅更简单的助行器）。同时，虽然是一种注射疗法，但相比大多数MS生物制剂每月1次的用药频率，这款药物只需半年输注1次，有助于让患者的依从性大大提高。百花齐放的小分子疗法：MS进入口服靶向治疗新时代在相当长的时间内，获得FDA上市的MS疗法都需要注射治疗。因此，科学家们也在寻找用药更便捷的小分子口服药物，由此诞生了作用机制各异的小分子疗法，包括达伐吡啶（dalfampridine，商品名：Ampyra）、特立氟胺（teriflunomide，商品名：Aubagio）、富马酸二甲酯（dimethyl fumarate，商品名：Tecfidera）及其升级版本富马酸地洛西美（diroximel fumarate，商品名：Vumerity），还有以芬戈莫德（fingolimod，商品名：Gilenya）为代表的多款神经鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受体调节剂类口服靶向疗法。 2010年1月，达伐吡啶获FDA批准上市，成为全球首款MS口服疗法。这是一款钾离子通道阻滞剂，可恢复脱髓鞘神经纤维的信号传导，从而改善MS患者的运动功能障碍，尤其是步行障碍。据统计，超过90%的MS患者存在行走困难（步行障碍），约半数患者在发病15年内需要辅助行走。而临床研究证实，达伐吡啶能让约三分之一的患者步行速度明显提升，有的患者甚至能基本恢复正常行走能力。图片来源：123RF 特立氟胺是类风湿关节炎“老药”来氟米特的活性代谢物，通过阻断嘧啶的合成途径、可逆性抑制二氢乳清酸脱氢酶，进而抑制活化的T、B淋巴细胞增殖，同时保留保护性免疫应答；富马酸二甲酯和富马酸地洛西美则是通过激活Nrf2通路、发挥免疫调节和细胞保护作用，后者相比前者具有更好的胃肠道耐受性。在这几款药物之外，目前MS的其他小分子疗法都属于“S1P受体调节剂类”这个大家族，它们靶点更明确、疗效也更加突出。2010年9月，芬戈莫德获FDA批准上市，成为全球首个可降低MS复发频率的口服疗法。作为一款S1P受体调节剂，它通过与淋巴细胞表面的S1P受体结合、使其保留于淋巴结而发挥作用。芬戈莫德的诞生，是受到另一款免疫抑制剂“老药”环孢素A的启发。环孢素A早在上世纪80年代就已获批上市，是从一种真菌中分离出的代谢产物。科学家们由此打开了思路——能不能从其他真菌中找到更多的免疫抑制剂呢？经过多番尝试，90年代初，日本京都大学药学院的科学家们在虫草科棒束孢属真菌Isaria sinclairii的培养液中分离出了一种具有免疫抑制作用的天然氨基酸ISP-I。但它在水中溶解度很低，还具有较高的毒性，于是科学家们又对其结构进行简化、修饰，最终得到了具有更强的免疫抑制活性、安全性更高的小分子药物芬戈莫德。长期临床试验表明，使用芬戈莫德治疗10年后，46%的患者无复发，96%和68%的患者的扩展残疾功能量表（EDSS）评分分别维持在7分和4分以下（得分越低，说明残疾进展的程度越轻）。而后，芬戈莫德的升级产品、第二代选择性S1P受体调节剂西尼莫德（siponimod）开始向MS中相对更严重的类型——SPMS发起挑战。如前所述，SPMS通常由RRMS在几次复发后逐渐发展形成。此前的疾病修正疗法对它一般无效，治疗方法十分有限，预后不佳。西尼莫德对S1P受体中的特定亚型S1P1、S1P5具有高度的选择性，通过与二者的结合，它既能阻止淋巴细胞进入中枢神经系统、降低炎症反应，还能穿透血脑屏障、促进髓鞘再生，起到神经修复作用。在临床试验中，即使在患病近16年的SPMS患者中，这款药物仍能显著降低3个月、6个月后的确认残疾进展风险，并将年复发率降低了55%。2019年，西尼莫德获FDA批准上市（商品名：Mayzent），用于治疗复发型多发性硬化（RMS）成年患者，包括活跃的SPMS、RRMS和临床孤立综合征（CIS）。 2020年到2021年，还有两款第二代选择性S1P受体调节剂类口服疗法获FDA批准用于复发型MS患者，分别是奥扎莫德（ozanimod，商品名：Zeposia）与Ponesimod（商品名：Ponvory）。探索仍在继续过去25年间，FDA共批准了至少15款治疗多发性硬化的新疗法。作为全球领先的新药研发一体化赋能平台，药明康德很荣幸能为其中多款疗法提供赋能、助力合作伙伴的这些创新疗法来到全球患者身边。尽管这些年来MS治疗取得显著进展，但由于疾病的高度异质性和血脑屏障的存在，现有疗法在疾病长期控制和神经保护方面仍面临诸多挑战。因此，产业界仍在不断探索，致力于为患者带来更安全、有效、便利的治疗选择。当前还有近80款针对多发性硬化的新疗法正处于积极的临床研究中，其中数款疗法已进入3期临床阶段，涵盖布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂、CD40L靶向单抗、CD19靶向双抗等等。以fenebrutinib为例，这是一种在研的口服、可逆性BTK抑制剂，能阻断BTK在B细胞发育及活化中的关键作用，同时调控巨噬细胞和小胶质细胞等髓系免疫细胞的活化；同时，该药对BTK的抑制选择性高出其他激酶130倍，有望降低脱靶效应，提升长期使用的安全性。此前公布的2期临床研究96周数据显示，接受fenebrutinib治疗的RMS患者中，患者用药近2年后的年复发率很低（6%），且脑部无活动性病灶、在此期间没发生残疾进展。目前，该药用于复发型和原发进展型多发性硬化的3期研究正在进行中，预计将在今年年底公布结果。在这场攻克多发性硬化的漫漫征途中，正是科学家们数十年如一日的追寻，还有广大患者及其家庭的信赖与支持，才让这一顽疾有了一款又一款突破性疗法，并在治疗效果等方面实现质的飞跃。最后，让我们再次向那些迎难而上、解开多发性硬化治疗难题的英雄们致以崇高的敬意。药明康德也期待与业界同仁继续携手同行，见证更多创新疗法的问世，帮助更多患者“步”入生命的新篇章。参考资料： [1] Atlas-3rd-Edition-Epidemiology-report-EN-updated-30-9-20.pdf. 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批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
复发-缓解型多发性硬化	欧盟	Bayer AG	1995-11-30
复发-缓解型多发性硬化	冰岛	Bayer AG	1995-11-30
复发-缓解型多发性硬化	列支敦士登	Bayer AG	1995-11-30
复发-缓解型多发性硬化	挪威	Bayer AG	1995-11-30
继发进展型多发性硬化	欧盟	Bayer AG	1995-11-30
继发进展型多发性硬化	冰岛	Bayer AG	1995-11-30
继发进展型多发性硬化	列支敦士登	Bayer AG	1995-11-30
继发进展型多发性硬化	挪威	Bayer AG	1995-11-30
多发性硬化症	美国	Bayer HealthCare Pharmaceuticals, Inc.	1993-07-23

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
复发性多发性硬化	临床3期	美国	Bayer AG	2007-05-01
复发性多发性硬化	临床3期	阿根廷	Bayer AG	2007-05-01
复发性多发性硬化	临床3期	澳大利亚	Bayer AG	2007-05-01
复发性多发性硬化	临床3期	奥地利	Bayer AG	2007-05-01
复发性多发性硬化	临床3期	比利时	Bayer AG	2007-05-01
复发性多发性硬化	临床3期	巴西	Bayer AG	2007-05-01
复发性多发性硬化	临床3期	加拿大	Bayer AG	2007-05-01
复发性多发性硬化	临床3期	丹麦	Bayer AG	2007-05-01
复发性多发性硬化	临床3期	芬兰	Bayer AG	2007-05-01
复发性多发性硬化	临床3期	法国	Bayer AG	2007-05-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04647695 (Pubmed)	临床2期	新型冠状病毒感染	-	Interferon beta-1b + Remdesivir	遞廠廠夢齋襯觸淵鑰窪(鏇憲蓋艱觸糧齋觸遞淵) = 願鹽願築願願憲顧鬱憲積顧憲齋窪廠選製簾憲 (壓鹹夢構壓糧簾鹽顧壓 ) 更多	积极	2022-06-28
NCT04647695 (Pubmed)	临床2期	新型冠状病毒感染	-	Remdesivir	遞廠廠夢齋襯觸淵鑰窪(鏇憲蓋艱觸糧齋觸遞淵) = 選糧選鬱夢衊夢蓋選遞積顧憲齋窪廠選製簾憲 (壓鹹夢構壓糧簾鹽顧壓 ) 更多	积极	2022-06-28
NCT00176592 (BECOME, CTgov)	临床4期	多发性硬化症 \| 复发-缓解型多发性硬化	75	Betaseron (Betaseron)	壓製齋膚齋齋窪築築觸(廠構蓋齋衊選構淵艱齋) = 鑰網蓋鬱鏇壓選築醖憲範衊廠鹽壓憲窪廠範壓 (顧鹹構夢選鑰鬱獵夢膚, 2.76) 更多	-	2021-11-16
NCT00176592 (BECOME, CTgov)	临床4期	多发性硬化症 \| 复发-缓解型多发性硬化	75	Copaxone (Copaxone)	壓製齋膚齋齋窪築築觸(廠構蓋齋衊選構淵艱齋) = 鏇襯遞網鏇鏇壓築蓋餘範衊廠鹽壓憲窪廠範壓 (顧鹹構夢選鑰鬱獵夢膚, 2.46) 更多	-	2021-11-16
NCT00787657 (Pubmed \| BMC Neurol)	N/A	多发性硬化症	481	interferon beta-1b (41-50 years)	餘築蓋構築廠鹽積憲範(蓋衊蓋襯鑰壓顧繭築餘) = The percentage of patients with anxiety and depression, as measured by HADS, were stable over the study period 襯獵壓製選鹹鹹簾網餘 (積獵憲製遞淵獵觸窪簾 )	-	2021-08-23
NCT00787657 (Pubmed \| BMC Neurol)	N/A	多发性硬化症	481	interferon beta-1b (> 50 years)		-	2021-08-23
ECTRIMS2020	N/A	新型冠状病毒感染 SARS-CoV-2	109	IFN β-1b	構鹽鏇窪鹽夢顧願繭蓋(繭夢餘憲蓋糧構蓋夢積) = 範膚鑰襯窪鹽廠觸獵窪齋廠鹹鑰齋襯壓遞糧憲 (願蓋壓憲繭夢廠鬱鏇鏇 ) 更多	-	2020-12-07
NCT03134573 (Pubmed \| J Med Internet Res)	N/A	多发性硬化症	96	Interferon Beta-1b (Patients using myBETAapp)	範餘顧築範鏇築範鏇齋(餘觸觸鹹觸製淵膚積夢) = 糧夢襯製顧鹹艱醖壓壓糧艱糧衊願蓋鹽願築製 (選鏇繭範醖餘網醖憲艱 ) 更多	-	2019-07-29
NCT00185211 (BENEFIT, EAN2019)	临床3期	MRI lesions	261	Interferon beta-1b (early treatment)	鏇繭衊淵簾願構築醖構(築鏇餘壓齋襯鹽糧糧願) = 範積憲選蓋鹽餘遞選選構襯窪衊鑰衊繭構築襯 (構夢窪鹹鏇齋製範廠襯 ) 更多	积极	2019-06-27
BENEFIT 15 (AAN2019)	临床3期	子宫颈原位癌	468	Interferon beta-1b (early treatment)	鹽簾顧鏇衊獵淵壓廠淵(獵鹽繭齋鬱壓夢夢鹹獵) = 0.2083 overall over 15 years 鹹蓋選遞醖鹽鹽壓範蓋 (範壓鏇觸簾襯選衊構醖 ) 更多	积极	2019-04-09
ECTRIMS2018	N/A	复发-缓解型多发性硬化	1,866	disease modifying therapies (DMTs) (Patients aged 18-30)	膚遞夢製鬱壓衊繭鹽窪(鬱顧鑰顧網積鏇醖築遞) = 鹹夢衊淵壓網獵築憲製積鹽範夢艱蓋艱鏇窪齋 (積構獵範壓壓膚築獵製 )	积极	2018-10-09
ECTRIMS2018	N/A	复发-缓解型多发性硬化	1,866	disease modifying therapies (DMTs) (All ages)	膚遞夢製鬱壓衊繭鹽窪(鬱顧鑰顧網積鏇醖築遞) = 壓憲願獵構簾廠窪顧衊積鹽範夢艱蓋艱鏇窪齋 (積構獵範壓壓膚築獵製 )	积极	2018-10-09
AAN2017	N/A	-	-	Interferon beta-1b	繭淵憲製襯廠鑰淵鬱鑰(簾鬱壓鹹淵範餘顧網壓) = 廠淵憲網構膚遞衊鹹觸襯繭夢艱壓範壓願鬱簾 (繭膚衊鏇蓋網遞鬱選鑰 ) 更多	-	2017-04-18
BETAPAEDIC (AAN2017)	N/A	复发-缓解型多发性硬化	68	Interferon beta-1b	鑰齋築鬱積壓觸觸窪齋(鏇繭遞齋憲衊蓋壓膚憲) = The most frequent drug-related AEs were flu-like symptoms (46.3%), headache (19.4%), injection site reactions (16.4%), and abnormal liver function tests (11.9%) 構鹽廠憲衊淵遞築簾醖 (鹹繭夢構糧廠憲構構製 )	积极	2017-04-18