Zapomeran

iStock, NicoElNino The FDA’s refusal to review Moderna’s mRNA-based flu vaccine is part of a larger communications crisis unfolding at the agency over the past nine months that has also ensnarled Sarepta, Capricor, uniQure and many more. What do 2025’s Sarepta saga and 2026’s “Modernagate” have in common? While each case is unique, they both exposed a glaring trend: a lack of effective communication from the FDA—a subject that also featured prominently in a panel discussion I hosted at Phacilitate’s Advanced Therapies Week in San Diego this week focused on Geopolitics, policy, and the new global landscape for Advanced Therapies . On Tuesday, Moderna received a refusal-to-file (RTF) letter from the FDA for its mRNA flu vaccine mRNA-1010. While most news coverage has focused on the administration’s stringent policies and negative rhetoric regarding vaccines—particularly those that are mRNA-based—this incident mirrors a larger theme unfolding at the FDA over the past nine months: the agency reversing its position on evidence required for product approval. “It should not be controversial to conduct a comprehensive review of a flu vaccine submission that uses an FDA-approved vaccine as a comparator in a study that was discussed and agreed on with CBER prior to starting,” Moderna CEO Stéphane Bancel said in a statement on Tuesday in response to the RTF. At this, executives from several biotechs—including Capricor Therapeutics, uniQure and Biohaven—were likely nodding their heads in empathy. Reversals of guidance from the FDA have heavily impacted the approval timelines of Capricor’s Duchenne muscular dystrophy (DMD) cell therapy deramiocel, Biohaven’s troriluzole for spinocerebellar ataxia and uniQure’s Huntington’s disease gene therapy AMT-130. FDA FDA Reversals Send UniQure, Biohaven, Capricor, More Into a ‘Tailspin’ Since July, several biotechs have been forced to pivot as previous agreements with the FDA around evidence required for approval were reversed, a phenomenon that, according to experts, could portend a more restrictive regulator. November 24, 2025 · 7 min read · Heather McKenzie For Sarepta’s part, the lack of communication followed the deaths of two teenage patients who were treated with its approved DMD gene therapy Elevidys. On July 18, 2025, Sarepta acknowledged receipt of an “informal request” from the FDA to voluntarily halt shipment of the product for all DMD patients. However, the company said it “first heard of this potential request earlier in the day at the same time the public and our patient communities did, through media reports.” Different situations; same game of broken regulatory telephone. Inconsistent Guidance As is the case with Moderna, much of the regulatory confusion appears to emanate from the Center of Biologics Evaluation and Research (CBER), which oversees the review of biologics, including most cell and gene therapies and vaccines, and is largely focused on trial design. “I can say definitely that’s not what the field in rare disease needs,” Samar Mohanty, president & chief scientific officer at Nanoscope Therapeutics, said during Tuesday’s panel discussion about the lack of regulatory clarity. Mohanty noted that at CBER specifically, the FDA is “directed towards evidence-based science. . . . They want randomized control trials.” But this is not always feasible, he added, hence previous guidance that biomarkers are sufficient in certain rare diseases. Such previous guidance was allegedly given to uniQure regarding the registrational trial for AMT-130. In November 2025, the company received FDA feedback indicating that data from the Phase 1/2 studies of the candidate in comparison to an external control—what’s known as a single-arm study—may not be adequate to support a biologics license application (BLA) submission. CEO Matt Kapusta expressed surprise with the feedback, which he said in a statement at the time was “a drastic change from the guidance the FDA provided in November 2024 that data from the ongoing Phase 1/2 studies, compared to a natural history external control, may serve as the primary basis for a BLA submission under the accelerated approval pathway.” Huntington’s disease FDA Does ‘About-Face’ on UniQure’s Huntington’s Gene Therapy A month after sparking optimism for patients with Huntington’s disease with highly positive data for AMT-130, uniQure revealed Monday that the FDA may be changing its tune on the evidence required for an approval application, a change of direction Stifel called “very challenging” for uniQure. November 3, 2025 · 3 min read · Heather McKenzie Not to mention from CBER’s most recent guidance. In September last year, CBER issued a series of guidance documents intended to speed the approval of cell and gene therapies, given the “urgent need for safe and effective” medicines to address severe conditions affecting small populations. One guidance document endorses single-arm trials using participants as their own control. Atara Biotherapeutics’ T cell immunotherapy Ebvallo, being proposed to treat a serious post-transplant complication related to the Epstein-Barr virus, was also turned back by the FDA due to a single-arm study. The agency’s “new position is contrary to the FDA’s prior guidance to Atara, the FDA’s alignment with Atara on the clinical trial data set, and the acceptance of the trial design as a single arm study as relevant for this patient population at BLA submission,” the company said in a Jan. 12 press release announcing the complete response letter. Some of this could be due to a lack of clarity regarding how to implement the guidance. “One of the challenges we see is that as regulations, as guidances have come out, they aren’t easily implementable,” Roberta Duncan, former chief scientific officer at Arcturus Therapeutics, said during the Advanced Therapies Week panel. The FDA’s plausible mechanism pathway for ultra-rare diseases, outlined in an article published in The New England Journal of Medicine in November 2025, “is a great first start, but there is an inability to actually implement that that needs to be figured out,” she said. ‘A Good Partner’ For the most part, however, the panelists agreed that the FDA is trying. Mohanty defended the agency’s more cautious approach. He pointed to the recent clinical hold placed by the FDA on REGENXBIO’s gene therapy for Hurler syndrome after the discovery of a tumor in a patient, as well as to the action the FDA took against Sarepta following the Elevidys-related death. The agency is trying to balance safety and efficacy with “very robust pharmacovigilance,” Mohanty said. “FDA is a good partner generally,” Michael Meyers, head of M&A and Strategic Advisory Services at H.C. Wainwright, added. “I strongly believe that each trial, each application, is reviewed on the basis of that application without real political intervention, and it’s done at the reviewer level most of the time, without intervention at the director level or even above that,” Meyers continued. “I believe the regulators want to work with the cell and gene therapy companies.” Duncan agreed with Meyers’ assessment but said the FDA needs to be more accessible. “And that is where we are seeing some changes that are on the positive side. We are seeing them opening up communication pathways. We are seeing them open up pilot programs and allow for that.” But the panelists also agreed that improvements could be made, pointing especially to Japan as an example of effective regulatory communication. Nanoscope recently received Sakigake and Orphan Drug designations from Japan’s Ministry of Health, Labour and Welfare (MHLW) for MCO-010, its lead asset intended to treat patients with severe vision loss from inherited retinal diseases. “I never had such regulatory interaction, where almost every alternate day they were giving feedback through emails, not formal meetings and stuff,” Mohanty said. Duncan had a similar experience. In November 2023, Arcturus and partner CSL won approval in Japan for ARCT-154, the world’s first self-amplifying mRNA COVID-19 vaccine. Her experience working with the country’s Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA) involved “continuous engagement, continuous feedback that allowed us to really progress approval there rather quickly,” she said. Historically, Duncan added, Japan has been particularly slow in terms of their regulatory process. “I don’t think they’re in that era any longer.” Editor’s note: BioSpace is a media partner of Phacilitate’s Advanced Therapies Week, held Feb. 9–12 at the San Diego Convention Center.

【专题目录】 1. mRNA疫苗的生物学机制及与传统疫苗的异同 2. mRNA疫苗在后疫情时代展现的优势与局限 3. 关键挑战与技术壁垒 4. 安全性与真实世界不良反应数据 5. 非COVID传染病疫苗研发进展与失败教训 6. 工艺开发与CMC挑战 7. 专利壁垒、技术封锁与供应链依赖 8. 监管路径与政策支持 9. mRNA疫苗未来的可持续性定位 10. 其他应用方向探索（如癌症疫苗、过敏疫苗等） 【本篇正文】第九章  mRNA疫苗未来的可持续性定位 随着全球新冠公共卫生紧急状态的结束，mRNA 疫苗正从“应急工具”回归到“常规预防技术”，其评价维度也随之发生根本性转变：从大流行期间高度集中的研发速度与短期保护效力，扩展为涵盖免疫持久性、安全性特征、卫生经济学合理性以及全球可及性在内的多维综合评估体系。 COVID-19 大流行为 mRNA 技术提供了前所未有的真实世界验证窗口，但这一成功并不完全等同于其在常规疫苗体系中的长期适用性。在后疫情时代，mRNA 疫苗能否在季节性流感、呼吸道合胞病毒（RSV）、巨细胞病毒（CMV）等以健康人群为主要接种对象的预防性领域中建立稳定地位，取决于其能否系统性回应自身在免疫学机制、生产成本结构以及供应链可持续性方面的内在约束。 从公共卫生战略角度看，未来 mRNA 疫苗在预防领域的应用很可能长期处于一种“功能分化”的双重定位之中：一方面，作为应对未知新发病原体（“X病原”）的快速反应技术储备，承担全球大流行防范的战略角色；另一方面，面对常规疫苗市场，在特定人群或特定疾病领域中，寻找传统技术路线难以替代的高价值应用场景。理解并接受这一“双轨制”现实，是讨论预防类mRNA疫苗长期可持续性的前提。 1. 应急响应与常规预防的双轨制演进 1.1 “百日任务”大流行防范中的决定性优势 “速度”是 mRNA 技术最具决定性的技术属性，也是其相对于灭活疫苗、重组蛋白疫苗或减毒活疫苗等传统路线最清晰、最难以复制的比较优势。在 SARS-CoV-2 及其持续演化的变异株（如 Omicron、XBB、JN.1、KP.2）传播过程中，mRNA 平台依托“序列即产品”的合成生物学特征，能够在获得病原体基因序列后的 60–90 天内，完成从抗原设计、质粒构建、体外转录（IVT）到临床用样品制备的完整链条。这一能力被流行病防范创新联盟（CEPI）明确纳入其“100 天任务”（100 Days Mission）全球大流行防范框架，其核心目标是在新发病原体暴发后的 100 天内，完成候选疫苗的临床前和早期临床准备，从而在疫情早期阶段即形成实质性防控工具。 从生物制造机理上看，mRNA 疫苗的速度优势主要源于其非细胞依赖的生产模式。以季节性流感疫苗为例，传统工艺高度依赖鸡胚或哺乳动物细胞培养，不仅生产周期通常超过 6 个月，还可能因病毒在培养过程中的适应性突变而削弱抗原匹配度，进而影响疫苗保护效力。相比之下，mRNA 疫苗的核心生产过程是高度标准化的酶促反应体系，只需更换 DNA 模板即可实现抗原序列的快速切换，而体外转录和脂质纳米颗粒（LNP）封装等关键工艺单元保持高度通用。这种高度平台化的生产特征，使 mRNA 技术能够以极低的边际时间成本，应对病原体抗原漂移或突变株的快速出现。在以“时间换生命”为核心目标的大流行防范场景中，这一优势具有不可替代性。 然而，在常规传染病预防领域，这种速度优势的边际价值正在下降。对于包括季节性流感、RSV等呼吸道病原在内的大多数疫苗可预防疾病，现有技术路线已形成相对成熟、可预测的年度生产体系，其成本结构和供应链稳定性更具优势。因此，预防类 mRNA 疫苗的长期竞争力，不能仅依赖“更快”，而必须证明其在非应急条件下能够带来明确且可量化的临床获益增量。这一点在近年的临床研究中已开始显现。例如，Pfizer 在 2022–2023 流感季开展的 III 期临床试验显示，其 mRNA 流感疫苗在降低流感样疾病发生率方面较传统灭活疫苗提高约 34.5%，且对甲型（H1N1、H3N2）及乙型流感均显示出一致效应。这类数据为 mRNA 技术进入常规流感市场提供了初步但尚需重复验证的效力依据。 1.2 应急与常规的内在逻辑冲突 尽管 mRNA 技术在大流行应急响应中表现突出，但将这一成功经验直接平移至常规免疫规划体系中，面临着明显的制度与决策逻辑冲突。 在公共卫生“战时”状态下，政策决策通常遵循的是“最小遗憾原则”：在面对高传播性、高致死率病原体时，社会整体更倾向于接受较高成本以及一定程度的不良反应风险，以换取疫情控制和生命安全。在这一背景下，mRNA-LNP 疫苗所带来的发热、乏力等反应原性，被视为可以接受的代价。 但在常规免疫场景中，疫苗主要用于健康人群，尤其是儿童、老年人等风险承受能力有限的群体，其风险—收益比的评估标准显著提高。首先是安全性和耐受性的要求差异。mRNA-LNP 体系本身具有较强的先天免疫激活能力，临床上往往表现出高于传统铝佐剂疫苗的局部和全身反应原性。在 COVID-19 高风险时期，“短期不适换取重症预防”的权衡具有社会共识；但在流感或 RSV 等常规疫苗接种中，若较高比例接种者出现发热、短期功能受限或因病缺勤，其公众接受度将显著下降。 其次是成本与支付体系的约束。在大流行阶段，疫苗价格通常不是核心决策因素，供应速度和覆盖人群才是主要目标；而在常规免疫规划中，国家医保体系和集中采购机制对单位剂量成本极为敏感。目前 mRNA 疫苗在原材料、工艺复杂度及冷链物流方面的综合生产成本，仍明显高于成熟的传统疫苗路线，这使其在纳入国家免疫规划时面临严峻的卫生经济学挑战。 因此，mRNA 疫苗的长期定位，或须在“高性能、高成本技术”与“公共卫生可负担产品”之间建立清晰分层。对于高风险老年人群或免疫脆弱人群，其更高的保护效力可能足以支撑较高的价格水平；而在低风险的健康成年人或儿童人群中，传统疫苗路线在成本效益比上仍可能占据优势。这种基于人群风险分层和疾病负担差异的差异化定位，可能成为未来一段时期内mRNA 疫苗公共卫生应用和商业化路径的基本形态。 2. 免疫持久性的生物学挑战 2.1 抗体衰减动力学与免疫记忆的局限 以 BNT162b2 和 mRNA-1273 为代表的第一代 mRNA 疫苗，在数十亿剂次的真实世界应用中，最为一致且反复被验证的生物学特征，是其诱导的保护性免疫随时间较快衰减。多国基于真实世界队列的数据表明，在完成两剂基础免疫后，mRNA 疫苗可诱导较高水平的中和抗体滴度，显著高于自然感染康复者；但这一高峰状态维持时间有限，通常在接种后 4–6 个月内出现明显下降，针对 Omicron 等免疫逃逸变异株的防感染效力迅速减弱，突破性感染发生率随之上升。 这一现象并不能简单归因于病毒突变本身，还与 mRNA 疫苗所诱导的免疫记忆构成密切相关。现有免疫学研究显示，mRNA 疫苗能够高效激活生发中心反应，快速扩增短寿命浆细胞和记忆 B 细胞库。记忆 B 细胞在再次暴露于抗原时可迅速分化为抗体分泌细胞，从而在短时间内恢复较高抗体水平。这一快速回忆性应答是 mRNA 疫苗在预防重症和死亡方面表现稳定的关键机制，因为重症防护更多依赖免疫记忆的应答速度，而非基础抗体水平的长期维持。 相对不足之处在于，第一代 mRNA 疫苗在诱导长寿命浆细胞（long-lived plasma cells, LLPCs）于骨髓中稳定定植方面，可能并非最优。LLPCs 是维持血清中低水平但持续存在的中和抗体、实现长期防感染保护的重要基础。与之相比，某些加佐剂的重组蛋白疫苗或病毒载体疫苗，虽然初始抗体峰值较低，但其抗体衰减曲线更为平缓，保护效力随时间下降较慢。这一差异在 RSV 疫苗的比较中尤为直观。以 GSK 的重组蛋白疫苗为例，其在接种后第二年仍维持约 50% 以上的保护效力；而部分 mRNA RSV 疫苗虽然在初始随访中显示出更高的效力，但在 12 个月后的保护水平下降更为明显。这并不否定 mRNA 平台的价值，而是提示其免疫应答更偏向“高水平+快速回忆型”，而非“低水平+长期维持型”。对于需要多年稳定防感染保护的常规疫苗而言，这一免疫应答特征是产品开发时必须考虑的因素。 2.2 黏膜免疫缺失与阻断传播能力的系统性不足 除抗体衰减较快外，当前肌肉注射型 mRNA-LNP 疫苗的另一个短板，在于其难以诱导有效的黏膜免疫反应。肌肉注射主要触发系统性 IgG 抗体和外周循环中的 T 细胞应答，这些免疫效应机制在保护下呼吸道、预防病毒性肺炎和死亡方面非常有效。然而，SARS-CoV-2、流感病毒和 RSV 等呼吸道病原体的初始感染部位主要位于鼻腔和上呼吸道黏膜。在这一解剖部位，分泌型 IgA（sIgA）和组织驻留记忆 T 细胞（tissue-resident memory T cells, TRM）才是阻断病毒入侵和早期复制的关键免疫屏障。系统性 IgG 抗体难以在上呼吸道黏膜表面形成足够高的有效浓度，因此，即便个体已完成全程接种，病毒仍可能在上呼吸道短暂复制并发生传播。 这一免疫学现实解释了为何在疫苗覆盖率极高的国家和地区，呼吸道病毒的社区传播仍难以完全阻断。mRNA 疫苗在“防重症、防死亡”方面的效果，与其在“防感染、阻传播”方面的表现之间，存在明显差异。在后疫情时代，如果 mRNA 疫苗无法在黏膜免疫层面取得突破，其通过群体免疫机制控制呼吸道传染病传播的公共卫生价值可能会受到限制。这也为下一代 mRNA 呼吸道疫苗的发展指明了方向：一是探索吸入式或鼻喷式递送方式，以诱导局部 sIgA 和 TRM；二是通过配方或递送系统优化，增强抗原在黏膜相关淋巴组织中的呈递效率。但需要指出的是，这一路径面临显著技术挑战，包括脂质纳米颗粒在黏液环境中的稳定性、跨上皮屏障能力，以及避免诱发过度肺部炎症反应等问题，短期内难以形成成熟解决方案。 2.3 异源序贯接种作为现实可行的过渡策略 在免疫持久性和黏膜免疫难以短期根本性突破的背景下，异源序贯接种策略或可从疫情初期应对供应不确定性的临时方案，逐步演变为具有明确免疫学依据的长期选择。多项临床和真实世界研究表明，采用不同技术平台进行初免和加强免疫，往往能够诱导更广谱、更持久的免疫反应，其效果优于单一平台的同源接种。其潜在机制在于，不同疫苗平台在抗原递送方式、抗原暴露动力学以及先天免疫通路激活模式上存在显著差异，从而在免疫系统中形成互补效应。例如，重组蛋白疫苗更有利于诱导稳定的 LLPC 应答，而 mRNA 疫苗在扩增记忆 B 细胞、激活 CD8⁺ T 细胞方面具有独特优势。二者的序贯使用，有助于同时兼顾抗体峰值、免疫记忆质量和应答持久性。 一个创造性的思路是，在未来的免疫规划体系中，将mRNA疫苗定位为一种“通用加强平台”。无论基础免疫采用何种技术路线，mRNA 疫苗都可以凭借其抗原更新速度快、免疫激活效率高的特点，用于应对病毒变异、唤醒既有免疫记忆。这种基于平台互补的组合策略，不仅在个体层面优化了免疫保护结构，也为全球疫苗供应体系提供了更大的灵活性和韧性。 3. 成本效益与基础设施约束 3.1 高昂的成本与原材料依赖 在公共卫生“应急状态”下，疫苗决策的首要目标是尽快覆盖人群，成本因素往往被有意弱化；但在常规免疫规划环境中，成本效益比（cost-effectiveness）是决定一项疫苗技术能否被长期采纳的核心约束。对于是否纳入国家免疫规划或获得医保支付支持，各国决策机构关注的并非单纯的免疫原性指标，而是单位健康获益所对应的长期财政支出。 从制造经济学角度看，mRNA 疫苗当前面临的最大现实障碍，是其单位生产成本显著高于传统疫苗技术路线。多项公开的产业模型估算显示，mRNA 疫苗的单位销货成本通常处于 1.5–4.0 美元区间，而成熟的灭活疫苗或减毒活疫苗，其单位成本可低于 0.5 美元。这一差距在高收入国家尚可通过溢价定价部分消化，但在价格高度敏感的常规免疫市场中，具有决定性影响。 这种成本差异并非偶然，而是由 mRNA 制造体系对高价值、受专利保护原材料的结构性依赖所决定，主要体现在以下几个方面： 1)加帽体系：共转录加帽试剂显著提高了 mRNA 的翻译效率和批次一致性，但其价格长期维持在高位，且供应来源集中，构成单位成本中的重要组成部分； 2)修饰核苷酸：N1-甲基假尿苷等修饰核苷酸是降低 mRNA 先天免疫激活、提高蛋白表达的关键原料，但其合成路径复杂、质量控制要求高，尚难以实现真正意义上的低成本大规模供应； 3)脂质纳米颗粒中的关键脂质成分：可电离脂质是 mRNA 递送效率的核心决定因素，其合成难度大、质量属性敏感，且受到严格的知识产权保护，在原材料成本中占据较高比例； 4)酶制剂：用于体外转录和稳定化反应体系的 GMP 级酶制剂（如 RNA 聚合酶、核酸酶抑制剂）同样构成不可忽视的持续性成本。 相比之下，传统疫苗技术路线所依赖的原材料体系高度成熟，供应商分散，价格长期处于稳定区间。如果 mRNA 疫苗无法通过显著提升体积产率、降低单位剂量用量或实现关键原材料的替代与国产化，其在季节性流感等大规模、低利润市场中的竞争力将受到根本性限制。以流感疫苗为例，传统鸡胚生产路线虽然在免疫效力上存在上限，但其单位成本极低、产能充足。若 mRNA 流感疫苗的商业定价长期维持在较高水平，即便其在效力上具有统计学优势，也只有在能够显著降低老年人住院率、并发症发生率等医疗系统成本的前提下，才能在卫生经济学模型中获得合理性。 3.2 冷链依赖与基础设施相容性 除直接制造成本外，第一代 mRNA 疫苗对深低温冷链条件的依赖，构成了其公共卫生可持续性的第二项关键制约。在全球新冠疫苗接种过程中，超低温储运要求不仅显著推高了物流成本，也在客观上限制了疫苗在基层医疗机构和资源有限地区的可及性。对于常规免疫体系而言，理想的疫苗应能够在 2–8℃标准冷链条件下稳定储存和运输，以适配现有公共卫生基础设施。mRNA 技术若无法实现这一目标，其全球推广将始终受制于基础设施不平等，而难以成为真正意义上的普适性疫苗平台。 在现阶段，冻干化被普遍视为解除冷链约束的关键技术路径。通过将 mRNA-LNP 制剂转化为固态形式，理论上可以显著提升热稳定性，降低对深冷条件的依赖。然而，与传统蛋白或多糖疫苗不同，脂质纳米颗粒在冻干过程中面临更为复杂的物理化学风险，包括颗粒融合、结构重排以及包封效率下降，进而影响 mRNA 的完整性和递送效率。为缓解这些问题，产业界正在系统优化冻干保护体系，并探索更可控的冷冻和干燥工艺。一旦冻干 mRNA 疫苗能够实现稳定、可规模化的商业生产，其意义将不仅限于物流成本的下降，而在于使 mRNA 技术首次在基础设施层面具备与传统疫苗“同场竞争”的条件，同时显著减少因冷链失效导致的疫苗浪费。 3.3 制造模式与供应体系韧性 在成本和物流双重压力下，mRNA 制造体系本身也正在经历深刻转型，即从以大型集中工厂为核心的批次生产模式，向更加灵活的连续化和模块化生产模式演进。以模块化、集装箱式生产单元为代表的新型制造模式，体现了 mRNA 技术在生产组织层面的独特潜力。这类系统通常将体外转录、纯化和制剂步骤高度集成，能够在相对有限的空间内完成从原料到成品的生产流程。 这一转型具有两方面的战略意义。其一是显著降低资本投入门槛。与传统生物制药工厂相比，模块化生产单元不再依赖大规模不锈钢反应器和复杂的固定管路系统，从而缩短建设周期并降低前期投资风险。其二是提升全球供应链的韧性。通过在不同区域部署标准化生产能力，可以实现一定程度的本地化生产，减少对少数中心化产能的依赖。在全球公共卫生危机背景下，这种分布式制造能力有助于缓解疫苗供应的地缘政治风险，提升区域层面的应急响应能力。 从长远看，这类制造模式虽不能解决mRNA疫苗的全部成本问题，但它们为该技术在非应急条件下寻找更可持续的生产和供应路径提供了新的选择，也为其在未来全球公共卫生体系中的角色重塑奠定了基础。 4. 分层接种策略 随着对 mRNA 疫苗免疫学特征、安全性边界及经济属性认识的不断深化，其在未来免疫体系中的应用方式，难以继续沿用“一种技术覆盖所有人群”的普遍接种模式。更为现实的路径，是基于不同人群的疾病负担、免疫反应能力和风险容忍度，构建以风险—收益比为核心的分层接种策略。在这一框架下，mRNA 疫苗从“全覆盖的通用产品”，转变为在特定人群中具有明显优势、在扩展人群时需要审慎权衡的高性能工具。 4.1 儿科人群：安全性主导的技术路线选择 在儿童，尤其是婴幼儿人群中，mRNA 疫苗的应用面临更为严格的安全性和伦理审查。该人群的共同特征是：基础疾病负担相对较低、免疫系统尚处于发育阶段、对全身性炎症反应的耐受阈值有限。在这一背景下，即便是极低发生率的不良事件信号，也可能在风险—收益评估中占据较大权重。 真实世界监测数据显示，mRNA 疫苗在青少年和年轻成人男性中存在罕见的心肌炎和心包炎风险。尽管其总体发生率较低、绝大多数病例为轻症并可自限，但对于重症风险本就较低的健康儿童而言，这类安全性信号足以显著影响公众接受度，并在监管决策中被放大考量。 此外，RSV 婴幼儿疫苗研发过程中出现的挫折进一步强化了这一审慎态度。在针对免疫“初始状态”人群的研究中，强效免疫激活策略可能诱发非预期的免疫病理反应，这一风险在婴幼儿中尤为敏感。相关试验被监管机构暂停，正是基于对潜在疫苗增强疾病风险的高度警惕。 在此背景下，传统重组蛋白疫苗或免疫激活强度更为温和的技术路线，凭借其长期积累的安全性数据和更可预测的耐受性表现，短期内仍可能是儿科常规免疫的优先选择。mRNA 疫苗在儿科领域的定位，更可能集中于以下场景：一是针对具有明确高风险因素的儿童亚群；二是作为其他技术路线完成基础免疫后的加强接种，而非作为大规模基础免疫的首选方案。 4.2 老年人群：对抗免疫衰老的优势技术平台 与儿科人群形成鲜明对比的是，在老年人群中，mRNA 疫苗的风险—获益结构发生了显著变化。随着年龄增长，免疫系统逐步进入衰老状态，表现为先天免疫信号传导减弱、B 细胞和 T 细胞功能下降、疫苗应答幅度和持续时间显著缩短。这一免疫学背景，使老年人对传统疫苗的保护效果明显受限。mRNA 疫苗在其他人群中需要被审慎对待的免疫激活特性，在这一人群中反而展现出巨大优势。脂质纳米颗粒递送体系所带来的先天免疫激活效应，加之细胞内高水平抗原表达，使 mRNA 疫苗能够在一定程度上克服免疫衰老导致的“低反应性”，诱导更高水平的抗体应答和更强的细胞免疫反应。 在真实世界研究中，mRNA 疫苗在预防老年人因呼吸道病毒感染导致的重症、住院和死亡方面，持续显示出优于部分传统技术路线的保护效果。这种优势在高龄人群和合并基础疾病人群中尤为明显。因此，在未来的成人免疫策略中，mRNA 技术有望在老年疫苗领域占据核心位置，尤其是在流感、RSV、带状疱疹等老年高负担疾病的预防中。围绕老年人群开发的新型脂质/高剂量 mRNA 疫苗、多抗原组合mRNA疫苗，或可成为一条明确的细分市场路径，其核心逻辑并非追求“更普遍”，而是通过更强的免疫刺激，补偿因年龄增长而不可逆转的免疫功能衰退。 5. 下一代mRNA技术 为回应第一代线性 mRNA 在免疫持久性、剂量需求和冷链依赖等方面暴露出的结构性局限，RNA 疫苗技术正进入以表达机制重构为核心的第二阶段。自扩增 RNA（self-amplifying RNA, saRNA）和环状 RNA（circular RNA, circRNA）通过改变抗原表达的时间尺度和分子稳定性，尝试从源头上重塑 mRNA 技术的成本结构、免疫特征和基础设施适配性，标志着该领域从“mRNA 1.0”向“mRNA 2.0”的过渡。 5.1 自扩增 RNA (saRNA) saRNA 的核心特征在于其序列中包含病毒复制酶编码区（多来源于甲病毒体系），使 RNA 在进入宿主细胞后能够发生有限程度的自我扩增，从而在不增加初始给药量的前提下，显著放大抗原表达。这一机制带来了两个直接影响 mRNA 可持续性的优势： （1）显著降低有效剂量需求 与线性 mRNA 疫苗相比，saRNA 的临床有效剂量通常可降低一个数量级。已有临床研究显示，部分 saRNA 疫苗的剂量仅为数微克水平，而传统 mRNA 疫苗常需 30–100 µg 才能达到理想免疫效果。剂量下降不仅减少了脂质纳米颗粒的使用量，也从源头上缓解了反应原性问题，同时显著降低单位剂量的生产成本和关键原材料消耗压力。这一点对于产能受限或原料供应不稳定的情境尤为重要。 （2）延长抗原表达窗口并改善免疫持久性 由于自扩增过程的存在，saRNA 在体内的抗原表达可持续数周，较线性 mRNA 的“短时高峰”模式更接近自然病毒感染的抗原暴露过程。部分随访数据提示，saRNA 疫苗诱导的中和抗体衰减速度较慢，显示出在维持长期免疫方面的潜在优势。 需要指出的是，saRNA 并非没有新的挑战。复制酶蛋白可能诱导针对载体本身的免疫反应，从而影响重复接种的效果；同时，较大的分子长度增加了体外转录和 LNP 包封的工艺复杂性。但随着部分国家已批准 saRNA 疫苗用于临床（日本厚生劳动省在 2023 年 11 月批准了 ARCT-154），这一路线已被证明是在大规模接种和长期免疫之间取得平衡的可行技术选项，尤其适用于需要在有限产能条件下快速扩大覆盖面的大流行防控场景。 5.2 环状 RNA (circRNA) 与 saRNA 通过“复制放大”延长表达不同，circRNA 试图通过分子结构重构解决 mRNA 的稳定性和降解问题。通过形成共价闭合的环状结构，circRNA 消除了线性 RNA 固有的 5′和 3′末端，从而显著降低被核酸外切酶降解的风险。这一结构特性使 circRNA 在多个维度上具备潜在的可持续性优势： （1）显著提升热稳定性：缺乏裸露末端的 circRNA 对物理和酶促降解具有更强耐受性，为在 2–8℃甚至更高温度条件下储运提供了理论基础。如果这一优势在产业化条件下得到验证，将从根本上缓解 mRNA 疫苗对超低温冷链的依赖； （2）简化生产工艺与原料结构：circRNA 的稳定性不再依赖 5′加帽结构或复杂的核苷修饰，这意味着在理论上可以减少对高成本专利加帽试剂和修饰核苷的依赖，从而降低生产成本并简化质量控制体系； （3）延长蛋白表达时间：持续的抗原表达为诱导更稳固的 T 细胞免疫和长期抗体维持提供了条件，尤其适合需要长期抗原刺激的应用场景。 目前，circRNA 仍面临翻译效率依赖内部核糖体进入位点（IRES）或特殊结构设计、以及高纯度制备难度较大的现实问题。因此，其在预防性疫苗中的大规模应用仍需时间验证。但作为一种更偏向长期表达的平台，circRNA 在肿瘤疫苗和蛋白替代治疗等领域已显示出独特潜力，也为 mRNA 技术解决冷链依赖问题提供了重要策略。 5.3 联合疫苗 mRNA 技术的高度平台化，使其天然适合用于多联、多价疫苗的开发。将多种呼吸道病原体的抗原编码序列整合至单一制剂中，被视为未来公共卫生体系降低接种复杂度和提高覆盖率的重要方向。 联合疫苗的潜在价值体现在两个层面：一方面，通过一次接种覆盖多种疾病，可显著提升接种依从性；另一方面，可减少医疗系统在疫苗管理、储运和接种组织方面的整体成本。但这也对 mRNA 平台提出了更高要求。不同抗原序列在同一细胞内竞争翻译资源，可能导致免疫应答分布不均，出现“强者更强、弱者被稀释”的免疫干扰现象。解决这一问题需要在序列设计、剂量分配和递送体系上进行精细化系统工程优化，而非简单的“序列拼接”。 正在推进的多联 mRNA 疫苗临床研究，实际上构成了对 mRNA 平台成熟度的综合检验。其成败不仅决定了联合疫苗能否成为现实，也将在很大程度上影响 mRNA 技术在常规免疫体系中能否从“高端补充”迈向“结构性组成部分”。 6. 小结与展望 围绕 mRNA 疫苗的长期可持续性，一个正在逐渐清晰的趋势是：监管体系本身也在随之演进。相比过去以“单一产品”为核心的审评模式，近年来各国监管讨论中越来越强调“平台技术”的整体风险管理逻辑。以FDA提出的“平台技术指定计划”，以及EMA探索的平台主文档思路为代表，监管实践正在尝试更清晰地区分两类问题：哪些风险已经在平台层面被反复验证，哪些风险则确实来自于具体抗原序列本身。在这一思路下，一旦某一类 LNP 递送体系和 mRNA 骨架结构在安全性、工艺稳定性和质量控制方面积累了足够证据，后续针对新病原体或新变异株的疫苗开发，理论上不再需要重复开展大量平台层面的毒理和药学研究，而是将评估重点集中在新抗原引入所带来的免疫学和安全性增量风险上。对产业而言，这种制度层面的变化，本质上是在降低研发的不确定性和边际成本，使一些原本在经济上“不可行”的疫苗项目，重新进入可讨论、可投入的范围。 与此同时，后疫情时代的地缘政治现实，也为 mRNA 技术的未来提出了新的约束条件。COVID-19 大流行期间，关键酶制剂、脂质原料和一次性耗材高度集中于少数国家和供应商，虽然在应急阶段支撑了快速放量，但也暴露出明显的系统性脆弱点。如何在效率与安全之间重新平衡，正在成为 mRNA 产业无法回避的问题。未来的可持续生态，恐怕难以再单纯依赖“全球最优配置”，而需要在一定程度上引入供应链多元化和区域化的设计。 在这一背景下，世界卫生组织推动的 mRNA 技术转移中心（例如南非 Afrigen Hub）所体现的意义，也不再局限于工艺层面的“教学示范”。更重要的是，这类尝试试图在中低收入国家逐步构建从研发、质量控制到规模化生产的完整能力闭环，从而提升区域层面的疫苗自主性和应急响应能力。它未必能在短期内改变全球产业格局，但为未来大流行中的疫苗可及性与公平性，提供了一种制度层面的备选路径。 综合来看，mRNA 疫苗在未来公共卫生体系中的定位，并不在于全面取代既有疫苗技术，而更可能是通过清晰的功能分工，与灭活疫苗、重组蛋白疫苗等成熟路线形成互补。在需要快速响应的新发疫情、高风险人群保护以及抗原频繁更新的应用场景中，mRNA 技术展现出难以替代的优势；而在价格高度敏感、强调长期稳定防感染效果的人群中，传统技术路线仍将长期存在。 从更长远的视角看，mRNA 技术的真正价值，或许并不体现在某一款具体疫苗产品的成败上，而在于它所代表的一种研发与生产范式转变——从依赖复杂生物体系的“生物发酵”，走向以序列设计和标准化工艺为核心的“生物合成”。这种高度可编程、可快速迭代的平台能力，正在悄然重塑人类应对传染病、肿瘤以及罕见病的技术底座，也很可能成为未来数十年生物医药创新的重要支点。 【Q小组简介】 能看到这里的都是爱学习的好同志！ Q小组是一个诞生于2022年的公益性质学习交流平台，微信群中会不定期分享行业相关资料，感兴趣可扫码入群，下述群尚有余位（二维码有效期一周好像是）。