Arcturus Therapeutics Holdings, Inc.

mRNA疫苗技术的兴起 疫苗是医学上最重要的进步之一，在预防传染病和改善全球健康方面发挥着至关重要的作用。天花疫苗的成功是医疗史上的一项巨大成就，它导致了一种曾经毁灭性的疾病的完全根除，并展示了疫苗方法的有效性。从创建第一个天花疫苗到沿途获得的洞察，为疫苗技术的当代进步铺平了道路，包括mRNA疫苗的出现。 mRNA疫苗技术是一项近期的革命性进步，为抗击病毒提供了快速开发和灵活部署的能力。这种创新方法，指导细胞产生抗原蛋白，以其在COVID-19大流行期间前所未有的成功而声名鹊起，展示了快速发展、适应性和高效性，从而标志着抗击传染病的新时代。这些现代疫苗与其传统的对应物形成鲜明对比，后者使用弱化或灭活的病毒形式来刺激免疫，而是采用开创性的方法，利用遗传蓝图来触发免疫防御（图1A）。这一演变突出了疫苗发展的连续性，从早期的接种技术到今天复杂的遗传方法，这些方法正在重新定义我们对免疫的方法。 mRNA疫苗在全球COVID-19大流行紧急情况下的应用 mRNA疫苗技术的引入为疫苗开发开辟了新的视野。COVID-19大流行加速了mRNA疫苗的开发和部署。前所未有的全球健康危机需要迅速响应，而mRNA技术的灵活性允许快速设计和测试针对新型冠状病毒的疫苗。辉瑞-BioNTech（BNT162b2）和Moderna（mRNA-1273）疫苗成为首批获得针对SARS-CoV-2的紧急使用授权（EUA）的mRNA疫苗，同时还有CureVac、赛诺菲/TranslateBio、Arcturus/新加坡杜克-国大医学院、伦敦帝国理工学院、Providence Therapeutics、Abogen Biosciences、CSPC Pharmaceutical等许多其他参与者也参与了这一追求。 辉瑞-BioNTech（BNT162b2）和Moderna（mRNA-1273）疫苗针对病毒的刺突蛋白，两者都包含编码该蛋白的mRNA序列，这些序列都经过了修改。它们包括在986和987位置的两个脯氨酸替代，被称为“2P”突变，这锁定了刺突蛋白在其融合前构象。位于刺突蛋白S1和S2亚基交界处的弗林切割位点被移除，以防止过早切割并确保刺突蛋白保持在其融合前状态。 编码抗原的mRNA被封装在脂质纳米颗粒中以实现有效递送。虽然它们的临床试验展示了显著的效力，但部署工作面临了一些挑战，例如mRNA疫苗的热稳定性，这一问题最近已基本解决。mRNA疫苗显示出高效性、安全性和适应性，为未来针对各种传染病的疫苗开发铺平了道路。Moderna能够迅速更新其疫苗的mRNA序列以应对刺突蛋白突变，例如在SARS-CoV-2的Beta、Delta和Omicron变体中发现的突变，这展示了mRNA技术在应对全球紧急情况下新变种的有效潜力。 mRNA疫苗在应对全球猴痘爆发中的作用 猴痘的再次出现和全球传播已升级为公共卫生危机，迫切需要快速开发既有效又安全的疫苗。猴痘病毒（MPV），一种人畜共患病原体，自2022年1月以来导致感染激增，全球110个国家确认了超过80,000例病例。2022年7月，世界卫生组织（WHO）宣布猴痘为全球卫生紧急情况。这一警报级别曾与COVID-19、脊髓灰质炎、埃博拉和寨卡病毒爆发等重大全球危机相关联，代表了WHO发出的最严重分类。该病毒被归类为两个分支：中非和西非，后者病情较轻，但负责当前的全球爆发。在其复制过程中，MPV产生两种不同的病毒颗粒：包膜病毒（EV）和成熟病毒（MV）。EV在感染的初期阶段通过外泌作用从感染的宿主细胞中释放，而MV在后期通过宿主细胞溶解释放。尽管两者都能感染新的宿主，但EV和MV在表面蛋白的组成上表现出对比，每种在免疫原性和感染性方面都有独特的特性。 为了应对猴痘爆发，多个研究小组迅速使用mRNA疫苗技术开发了针对MPV的疫苗候选物。从MPV表面蛋白的一组中选择了两种、三种或更多种病毒抗原的不同组合，即A35R、B6R、A29L、E8L、H3L和M1R。这些抗原是基于先前的正痘病毒研究数据和对其免疫原性潜力的评估而选择的。这些不同的mRNA疫苗在给小鼠注射后，产生了强大的免疫反应，包括抗体产生和偏向Th1的抗原特异性CD4+ T细胞反应。这些mRNA疫苗在减轻小鼠在接种高剂量牛痘病毒（VACV）感染后的体重减轻方面表现出极高的效力，并保护动物免受致命剂量的VACV挑战。多价mRNA疫苗特别设计为分别针对EV、MV或EV和MV表面蛋白，以研究它们的有效性和保护的分子基础。虽然对所有免疫原的强烈IgG反应得到了确认，但更高的累积IgG反应与暴露的免疫原数量更多的相关性表明，每种抗原在刺激免疫反应和根除VACV感染中的累积效应。此外，需要EV和MV抗原才能对致命剂量的VACV感染提供最强大的保护。最近，一种针对正痘病毒和SARS-CoV-2的单组分mRNA疫苗被巧妙地设计出来，并显示出保护免疫小鼠免受兔瘟病毒（ECTV）感染。这种疫苗候选物有潜力在同时增强对COVID-19的防御的同时产生抗正痘病毒的免疫力。这些开发工作为开发更强大、更安全的mRNA疫苗奠定了基础，以中和未来的猴痘爆发，这是控制爆发和保护公共卫生的重要一步。因此，mRNA疫苗技术成为应对猴痘等新兴传染病的强大工具。 利用mRNA疫苗的其他应用 从传统疫苗方法向mRNA技术的转变，现在正朝着解决各种传染病和人类健康障碍的方向发展，这突出了疫苗科学在保健方面的活力和适应力（图1B）。我们必须将历史见解与当代创新相结合，以保护全球健康免受各种医疗挑战。mRNA疫苗技术正在被利用和探索，以准备防御各种传染病，包括流感、寨卡病毒、呼吸道合胞病毒（RSV）、疟疾等。例如，针对流感的mRNA疫苗开发在诱导针对多种流感菌株的强大免疫反应方面显示出有希望的结果，包括季节性和大流行菌株。研究表明，mRNA技术在适应不断演变的流感病毒株和提供有效且可扩展的疫苗平台方面具有潜力。针对寨卡病毒的mRNA疫苗在临床前研究中显示出强大的免疫原性和保护作用，为控制寨卡病毒爆发提供了潜在策略。呼吸道合胞病毒（RSV）引起严重的呼吸系统疾病，威胁着全球数百万人民，特别是婴儿和老年人。Moderna的RSV mRNA疫苗（mRNA-1345）在临床研究中显示出有希望的结果。值得注意的是，最近报道了一种针对RSV和SARS-CoV-2感染的双价mRNA疫苗候选物，在小鼠和仓鼠中引发了强大的保护性免疫反应，防止了这两种传染病。 图1. mRNA疫苗技术和其应用。A，mRNA疫苗利用遗传蓝图（mRNA）来触发人体中的免疫防御。B，mRNA技术的发展，以及在防御传染病和其他应用中的应用。 除了传染病，癌症免疫疗法是mRNA疫苗技术的下一个前沿。可以设计mRNA疫苗以针对肿瘤抗原，激活免疫系统识别和摧毁癌细胞。BNT111、mRNA-4157、CV9202和BNT122是由BioNTech、CureVac和Moderna Therapeutics开发的mRNA疫苗的一些例子，针对在黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）和胰腺癌中表达的肿瘤相关抗原或新抗原。它们通过引发肿瘤特异性免疫反应来消除肿瘤细胞，在单独使用或与其他治疗剂如检查点抑制剂联合使用时显示出巨大的治疗潜力。mRNA疫苗也有望治疗自身免疫疾病、过敏免疫疗法、再生医学、罕见遗传疾病等，通过调节免疫反应和针对致病因素。虽然针对这些疾病的mRNA疫苗仍处于早期开发阶段，但研究人员正在积极探索mRNA疫苗在这些领域的潜力。 mRNA疫苗技术的未来展望 mRNA疫苗的诞生是疫苗历史上的一个决定性时刻。mRNA疫苗技术在应对新出现的传染病方面的潜力已在COVID-19大流行中得到展示，并且通过迅速开发猴痘mRNA疫苗候选物得到进一步证明。mRNA疫苗技术正在迅速发展（图1B）。 环状RNA（circRNA）是一种形成共价闭合连续环的RNA类型，被用来代替mRNA编码抗原。circRNA在细胞中自然存在，比线性RNA更稳定，可以维持蛋白表达，减少重复剂量的需求。自复制RNA（saRNA）能在宿主细胞内自我复制，可以代替mRNA延长编码抗原的产生。saRNA通常具有来自RNA病毒的额外遗传元素，以实现自我复制。自我复制的特性允许更低的疫苗剂量，同时仍能实现有效的免疫刺激，减少疫苗接种的负担。 利用AI辅助设计优化mRNA序列可以提高蛋白表达水平，减少先天免疫系统的激活，并延长细胞内mRNA的半衰期，从而提高疫苗性能。通过计算模型微调mRNA结构和组成对最大化疫苗效力和安全性至关重要。正在探索新的和改进的脂质纳米颗粒（LNP）配方，以增强mRNA的摄取、细胞内释放和抗原表达。应探索针对特定细胞类型（如树突状细胞或淋巴细胞）的靶向LNP输送系统，以优化抗原呈递和免疫激活。未来的mRNA疫苗可能结合新的佐剂策略来增强免疫原性和提高效力。免疫刺激复合物（ISCOMs）、Toll样受体（TLR）激动剂、佐剂脂质体或细胞因子佐剂等佐剂技术可以与mRNA疫苗结合使用，以调节免疫信号通路并促进抗原特异性免疫记忆。针对特定疫苗目标和免疫概况量身定制佐剂配方，有望优化疫苗诱导的保护性免疫。 这些技术特点代表了正在进行的进步和令人兴奋的前景，用于下一代疫苗，这些疫苗在提高效力、稳定性和多功能性方面具有增强的特性，以应对传染病和其他健康挑战。 mRNA疫苗研究和分发的全球合作与传统疫苗开发相比，呈现出独特的挑战和考虑因素。围绕mRNA疫苗的知识产权格局，包括专利和专有技术，可能阻碍全球合作。在保护知识产权和促进技术共享及知识转移的需求之间取得平衡，对于促进合作研究和扩大全球mRNA疫苗获取至关重要。在全球部署方面，合作举措应促进监管协调、数据共享和相互认可批准，以简化疫苗授权并促进跨境分发。合作努力必须解决定价机制、许可协议和供应链物流问题，使mRNA疫苗对全球弱势社区负担得起且易于获得。 总之，mRNA疫苗技术的兴起标志着疫苗策略的新时代。合作举措和技术发展及转让在推进mRNA疫苗研究和确保公平分配以全球范围内应对传染病方面发挥着至关重要的作用。它不仅展示了对大流行应对的巨大潜力，而且还有潜力转变各种医学领域疾病治疗的方法。mRNA疫苗技术的持续发展可能会塑造疫苗开发和公共卫生的未来格局。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注 摘要 2023 年对于生物医药行业而言是具有里程碑意义的一年，在这一年中美国、欧洲、日本与中国均积极推动新药创制和新兴技术发展，在针对新型疾病的治疗方案、基因编辑技术等领域获得重大突破，利用人工智能/大数据等先进技术提升了研发效率和质量，全球生物医药行业在创新、市场需求、产业链整合和国际化等方面呈现出积极的发展趋势。本文梳理与总结 2023 年美国、欧洲、日本和中国获批上市的新药，并对 2024 年新药研发和生物医药发展态势进行展望，以期为新药研发相关研究提供参考。 【关键词】创新药; 首创类药物; 细胞与基因治疗; 孤儿药; 基因编辑 随着医药科技的飞速进步和临床需求的日益增长，创新药研发已成为引领全球医疗健康领域前行的核心动力。2023 年全球新型冠状病毒感染逐渐受控，经济复苏为创新药研发提供了更多资金与市场机遇，全球生物医药市场规模持续扩大，创新药研发的投入和产出均实现了显著增长，然而地缘政治紧张等因素为全球创新药研发带来了一定的挑战与不确定性。美国在创新药研发的全球竞技场中仍占据主力，欧洲与日本也保持强劲竞争力，中国、印度等新兴市场国家基于庞大的患者群体、独特的疾病谱、不断优化的政策环境和日益增强的研发实力，逐渐成为全球新药研发的重要力量。本文对 2023 年美国、欧洲、日本和中国获批上市的新药进行梳理和重点介绍，并对 2024 年新药研发和生物医药发展态势进行展望，旨在为新药研发相关研究提供参考。2023 年之前已获批上市药物的相关仿制药、新剂型、新适应证以及血液制品等不列入本文讨论范围内。 一 2023 年美国 FDA 批准的全新药物 2023 年美国 FDA 药品评估和研究中心( Centerof Drug Evaluation and Ｒesearch，CDEＲ) 共批准了 55款新药( 见表1) ，其在药物设计、作用机制和治疗效果方面展现出高度创新性。20 款( 36% ) 为首创类药物( first-in-class) ，其适应证范围广泛，涵盖肿瘤、感染、神经系统疾病、罕见病等多个领域，其中，罕见病领域的成绩尤为突出，有 28 款药物( 51% ) 以孤儿药资格获批。按治疗领域划分，肿瘤学领域获批药物最多，CDEＲ在 2023 年批准了 13 款抗肿瘤药物( 24% ) ; 神经学领域排名第 2，9 款药物( 16% ) 获批; 传染病学和血液学领域并列第 3，各有 5 款药物( 9% ) 获批［1］。CDEＲ通过综合应用各种加速开发与审评审批的方法，使得具有显著疗效或针对严重未被满足临床需求的药物更早惠及患者。55 款获批新药中，25 款( 45% ) 被授予快速通道( fast track) 资格，9 款( 16% ) 获突破性疗法( breakthrough therapy)认定，31 款( 56% ) 获优先审评( priority review) 资格，9 款( 16% ) 获加速审批( accelerated approval) ;共有 36 款( 65% ) 使用了快速通道、突破性疗法、优先审评和加速审批中的至少 1 种加速程序［2］。 ▲表1-2023 年美国 FDA 药品评估和研究中心批准的全新药物 EGFＲ2: 表皮生长因子受体 2; Nrf2: 核转录因子红系 2 相关因子 2; PD-1: 程序性死亡受体 1; PI3K: 磷脂酰肌醇 3 激酶; SGLT2: 钠-葡萄糖共转运体 2; JAK: Janus激酶; FcＲn: 新生儿 Fc 受体; ＲSV: 呼吸道合胞病毒; FLT3: Fms 样酪氨酸激酶3; GABA-A: γ-氨基丁酸 A; GPＲC5D: G 蛋白偶联受体家族 C 组5 成员 D; CXCＲ4: 趋化因子受体 4; ALK-2 /ACVＲ1: 激活素受体ⅠA; 5-HT1A: 5-羟色胺 1A; AChＲ: 乙酰胆碱受体; IL: 白细胞介素; VEGFＲ: 血管内皮生长因子受体; NSCLC: 非小细胞肺癌;COVID-19: 新型冠状病毒感染 2023 年美国 FDA 生物制品评价与研究中心( Center for Biologics Evaluation and Ｒesearch，CBEＲ)批准了 25 款产品，涉及细胞和基因疗法、疫苗和血液制品[3] 。值得一提的是由Vertex 公司与 CＲISPＲ公司合作开发的 exagamglogene autotemcel( 商品名:Casgevy) 于 2023 年 12 月 8 日获批上市，该产品是一种基于 CＲISPＲ /Cas9 基因编辑技术的疗法，用于治疗 12 岁及以上反复出现血管阻塞性危机( vasoocclusive crisis，VOC) 的镰状细胞病( sickle cell disease，SCD) 患者，其作为全球首个获批的 CＲISPＲ /Cas9 基因编辑疗法，在生物医药行业发展过程中极具里程碑意义。 二 2023 年欧盟批准的全新药物 2024 年初欧洲 EMA 发布了 Human MedicinesHighlights 2023 手册，该手册概述了欧洲 EMA 关于人用药品的重大决定和推荐，77 款产品获得积极意见。其中新活性物质 39 款、优先药物计划( prioritymedicines，PＲIME) 认定药物 3 款、孤儿药 17 款、生物类似药 8 款、先进技术治疗医学产品( advanced therapy medicinal product，ATMP) 1 款; 产品数量最多的适应证依次为肿瘤( 25 款) 、神经疾病( 11 款) 与心脏疾病( 6 款) ［4］。pegunigalsidase alfa( 商品名: Elfabrio) ，lebrikizumab ( 商 品 名: Ebglyss) 与 palopeg teriparatide( 商品名: Yorvipath) 先于其他国家首次在欧洲获批( 其中 pegunigalsidase alfa 在 2023 年 5 月相继获得了欧洲 EMA 与美国 FDA 的批准，欧洲EMA 的批准时间略早于美国 FDA，见表 2) 。前述基因编辑疗法产品 Casgevy 也被欧洲 EMA 予以重视和积极推荐，但其最先在英国获批( 2023 年 11 月16 日) ，直至 2024 年 2 月 13 日才获欧盟批准。 ▲表 2-2023 年欧洲 EMA 批准的全新药物( 全球首批) 三 2023 年日本批准的全新药物 2023 年日本医药品和医疗器械局( Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA) 共批准 106款新药，其中新活性成分新药数量达 30 款，以疫苗和抗肿瘤药居多，约占新活性成分新药数量的 1 /3。mirikizumab( 商品名: Omvoh) ，zilucoplan( 商品名: Zilbrysq) 与 AＲCT-154( 商品名: コスタイベ筋注用) 先于其他国家首次在日本获批( 见表3) 。AＲCT-154 由CSL 公司与 Arcturus therapeutics 公司共同开发，作为全球 首 个 自 扩 增 mＲNA ( self-amplifying mＲNA，sa-mＲNA) 抗 COVID-19 疫苗，成为2023 年度获批药物中备受瞩目的产品。sa-mＲNA 技术可诱导较强的细胞免疫反应并延长保护期，同时使 mＲNA 剂量明显减少，有可能成为持久的疫苗选择［5］。 ▲表3-2023 年 PMDA 批准的全新药物( 全球首批) 四 2023 年中国批准的 1 类创新药 在药品审评审批制度改革不断深化的背景下，我国国家药品监督管理局( National Medical Products Administration，NMPA) 致力于加速临床急需新药、儿童用药以及罕见疾病用药的上市进程。2023 年NMPA 以临床价值为导向，采取多项举措使得获批上市的新药数量稳步增长、药品审评审批速度明显加快，从而为患者带来更多获益。2024 年 2 月国家药品监督管理局药品审评中心( Center for Drug Evaluation，CDE) 发布了《2023 年度药品审评报告》，报告指出 2023 年共有 40 款 1 类新药获批，其中化学药 19 款、预防用生物制品 2 款、治疗用生物制品14 款、中药 5 款，36 款新药先于其他国家首次在中国获批。获批产品涉及最多的 2 种适应证分别为肿瘤和感染性疾病，数量分别为 16 款( 40% ) 和 8款( 20% ) 。本文仅列出使用了至少 1 种加快程序的 1 类新药( 共 15 款，见表 4) ，其中 9 款( 22. 5% )通过优先审评审批程序获批，13 款( 32. 5% ) 为附条件批准上市，8 款( 20% ) 在临床研究阶段纳入了突破性治疗药物程序，4 款( 10% ) COVID-19 治疗药物通过特别审批程序获批。此外，2023 年 NMPA 批准罕见病用药 45 款、儿童用药 92 款、CAＲ-T 细胞治疗产品 3 款、境外已上市、境内未上市的原研药品 86款［6］，以下不再详述。 ▲表4-2023 年我国 NMPA 通过加快上市程序批准的 1 类新药 五 2024 年生物医药领域展望 2023 年底至 2024 年初，已有多家机构如 Evaluate 公司、科睿唯安公司等对 2024 年可能最值得关注的药物进行了展望。Evaluate 公司报道了 2024年可能最有价值的 10 个管线，其中诺和诺德公司与礼来公司治疗糖尿病和肥胖症的新药、罗氏公司的TIGHT 靶向抗体与强生公司治疗自身免疫性疾病新药尤其引人关注。10 个重磅在研管线中小分子药物高达 7 款，单抗 2 款，多肽药物 1 款，可见小分子药物在生物医药领域仍占据重要地位［7］。科睿唯安公司发布《最值得关注的药物预测》报告，介绍了13 种可能在 2024 年进入市场的新疗法和新药物，其适应证覆盖乳腺癌、A 型血友病、镰状细胞病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、ＲSV 感染和多发性骨髓瘤等临床需求未被满足的疾病领域，并预测这些药物在 2029 年前将成为“重磅炸弹药物”，其可能改变临床治疗模式，从而使患者受益［8］。 此外，2024 年生物医药领域将展现出更为多元化、个性化和智能化的发展趋势。基于 2023 年首个CＲISPＲ /Cas9 基因编辑产品成功获批，基因编辑技术可能取得更为显著的突破，为罕见遗传病的治疗带来希望，并引领个性化医疗新时代来临; 细胞疗法在再生医学、肿瘤治疗等领域的应用将会更加广泛，而免疫疗法也会继续保持热度，在更多疾病领域发挥重要作用; 人工智能( artificial intelligence，AI) 将进一步释放其巨大潜力，帮助药物研发机构降本效，从而更快地为患者提供创新药物，这些热门领域和技术突破将共同推动创新药研发迈向新的高峰。 六 结语与展望 从全球视角来看，2023 年无疑是创新药的丰收之年。与 2022 年相比，2023 年新药不仅在数量上实现了增长，更在质量和疗效上取得了显著突破。多款针对肿瘤、罕见病、神经系统疾病等领域的新药获批上市，为全球患者带来了全新的治疗选择。同时 CＲISPＲ /Cas9 基因编辑技术、mＲNA 疫苗技术、AI 等新兴技术的快速发展充分赋能新药与生物制品研发，推动其向更高效、更精准和更个性化的方向发展。 2023 年我们见证了中国新药稳健发展与走向世界舞台，3 款国产创新药———特瑞普利单抗( tori palimab，由上海君实生物医药科技股份有限公司研发，其合作伙伴 Coherus BioSciences 公司负责该产品在美国和加拿大的开发和商业化) 、呋 喹 替 尼( fruquintinib，由和黄医药公司研发) 以及艾贝格司亭 α 注射液( efbemalenograstim alfa，由亿帆医药股份有限公司研发) 在美国获批上市，反映出本土制药企业创新质量的提升，其产品价值已开始获得国际认可［9］。 需要强调的是，全球生物医药领域仍面临诸多挑战，如何在药物创新性与安全性之间寻求平衡点、如何确保新药可及性和可负担性以及如何加强国际合作与交流等问题，仍需我们共同努力与探索。总体而言，2023 年全球上市新药呈现出积极向好的态势，我们期待更多具有全新机制与卓越疗效的药物在未来问世，造福广大患者。 参考文献 ［1］ MULLAＲD A． 2023 FDA approvals［J］． Nat Ｒev Drug Discov，2024，23( 2) : 88 － 95． ［2］ FDA． Advancing health through innovation: new drug therapy approvals 2023［EB /OL］． ［2024 － 03 － 10］． https: / /www． fda．gov /media /175253 /download? attachment． ［3］ FDA． 2023 Biological License Application Approvals［EB/OL］．( 2024 － 01 － 24) ［2024 － 04 － 11］． https: / /www． fda． gov /vaccines-blood-biologics/development-approval-process-cber/2023-biological-license-application-approvals． ［4］ European Medicines Agency． Human medicines: highlights of 2023［EB /OL］． ( 2024 － 01 － 16) ［2024 － 03 － 18］． https: / /www． ema． europa． eu /en /news/human-medicines-highlights-2023． ［5］ Arcturus Therapeutics． Japan’s Ministry of Health，Labour and  Welfare Approves CSL and Arcturus Therapeutics’AＲCT-154，thefirst self-amplifying mＲNA vaccine approved for COVID in adults［EB/OL］． ( 2023 － 11 － 28) ［2024 － 04 － 10］． https: / /ir． arcturusrx． com/news-releases/news-release-details/japans-ministry-health-labour-and-welfare-approves-csl-and． ［6］ 国家药品监督管理局． 2023 年度药品审评报告［EB/OL］．( 2024 － 02 － 04) ［2024 － 04 － 10］． https: / /www． nmpa． gov． cn /xxgk /fgwj /gzwj /gzwjyp /20240204154334141． html． ［7］ Evaluate． 2024 Preview Ｒeport eBook［EB /OL］． ( 2023 － 12 －21) ［2024 － 04 － 11］． https: / /www． evaluate． com/thought-leadership /2024-preview-report-ebook / ? utm_ source = website＆utm_medium = banner＆utm_campaign = 2024_preview＆utm_content =ebook． ［8］ Clarivate． 科睿唯安发布 2024 年度《最值得关注的药物预测》报告，聚焦 13 种潜在重磅炸弹药物［EB/OL］． ( 2024 － 01 －09) ［2024 － 04 － 10］． https: / /clarivate． com． cn /2024/01/09 /clarivate-identifies-thirteen-potential-blockbuster-drugs-and-gamechangersin-annual-drugs-to-watch-report/． ［9］ 戈乾玮，孔令辉，邵黎明． 展望 2024: 提振信心，推动中国生物医药产业高质量平衡发展［J］． 药学进展，2024，48 ( 3) :237 － 242． 文章信息源于公众号注册圈，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。 学如逆水行舟，不进则退； 心似平原走马，易放难收。 行舟Drug 每日更新 欢迎订阅+ 医药大数据|行业动态|政策解读

摘要：细菌性感染是一个紧迫的公共卫生优先事项。将mRNA疫苗技术应用于预防细菌性感染是一种有希望的治疗策略，目前正在积极开发中。本文讨论了预防细菌性疾病的mRNA疫苗的最新进展和局限性，并为未来的研究方向提供了观点。 细菌性感染的负担和疫苗的作用 细菌性感染在2019年是全球死亡的第二大原因，总共有770万人死亡。其中超过50%的死亡是由五种病原体之一引起的——金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、肺炎链球菌、克雷伯氏菌和铜绿假单胞菌——所有这些病原体都与日益增长的抗菌药物抗性有关。疫苗可以减少抗菌药物耐药和敏感细菌病原体的全球负担。然而，新疫苗开发有94%的失败率，目前大约只有十种可用的细菌疾病疫苗。截至2022年，根据世界卫生组织的数据，总共有61种疫苗候选物处于临床试验阶段，94种处于细菌疾病的临床前开发阶段。尽管如此，由于技术和经济限制，至少有六种对公共卫生至关重要的高优先级细菌病原体没有合适的疫苗候选物。 需要探索替代疫苗方法，以减少与细菌性感染相关的全球死亡率，并对抗日益增长的抗菌药物抗性威胁。mRNA疫苗技术在2019年冠状病毒病（COVID-19）大流行期间被采用，因为该平台能够诱导强烈的细胞和体液反应，易于适应新变种，并且制造快速且成本效益高。尽管mRNA疫苗正在被广泛用于对抗病毒和癌症，但用于细菌疾病的mRNA疫苗的开发受到限制。本文重点介绍了使用mRNA疫苗保护免受细菌疾病的最新发现。 针对细菌病原体的mRNA疫苗效力的临床前证据 基于临床前研究，mRNA疫苗正在成为一个重要的平台，以预防细菌疾病。与其他平台相比，mRNA疫苗提供了一些优势，例如合成结构的安全性、快速且可扩展的合成、利用宿主生成复杂蛋白的能力、抗原可调至区域变化，以及诱导细胞和体液免疫。最近的证据表明，mRNA疫苗中编码的细菌蛋白可以在哺乳动物系统中以免疫学相关的方式表达。首批表达细菌抗原的mRNA疫苗研究之一针对的是结核分枝杆菌。该研究表明，编码热休克蛋白65（Hsp65）的mRNA诱导免疫反应，并在小鼠模型中减少了细菌负荷（图1）。最近，另一项研究为mRNA疫苗预防鼠疫耶尔森氏菌感染的能力提供了大量证据，通过接种基于F1荚膜抗原的mRNA疫苗，激发了细胞和体液免疫，并防止了致命感染，而针对铜绿假单胞菌的mRNA候选物也已开发出来，显示出比蛋白疫苗更优越的保护。一些生物技术公司正在将mRNA候选物从临床前研究推进到临床试验，例如Moderna正在进行的针对莱姆病的mRNA候选物的1/2期随机、观察者盲、安慰剂对照临床试验（NCT05975099ii），以及BioNTech正在进行的针对结核病的1期随机、观察者盲、安慰剂对照临床试验（NCT05547464iii）。 图1.候选mRNA和自扩增mRNA（saRNA）疫苗以及观察到的针对细菌病原体的保护。(A) 临床前开发中的候选mRNA和saRNA疫苗的图解。列出了每个候选疫苗的抗原以及细菌病原体（括号内）。对于saRNA疫苗，非结构蛋白（nsP1-4）以蓝色显示。(B) 图中显示了从候选疫苗观察到的保护水平。对于每个评估的目标器官，每个项目点中列出了细菌病原体、抗原、疫苗接种途径和保护水平。缩写词：AdsA，腺苷合酶A；CFU，菌落形成单位；Hsp，热休克蛋白；IM，肌肉内；IN，鼻内；IV，静脉内；MOMP，主要外膜蛋白；OspA，外表面蛋白A；SC，皮下。这张图是使用Biorender (www.biorender.com) 创建的。 由于mRNA分子容易降解，载体可以帮助成功的细胞传递。一种脂质体试剂通过裸mRNA编码金黄色葡萄球菌腺苷合酶A（AdsA）抗原改善了传递，并在小鼠中观察到抗原特异性T细胞反应。此外，针对伯氏疏螺旋体编码外表面蛋白A（OspA）的新型mRNA-脂质纳米颗粒疫苗的单次免疫能够在小鼠模型中诱导强烈的免疫反应。除了传递分子，mRNA设计可能需要优化，因为原核抗原正在真核系统中表达。富含鸟嘌呤和胞嘧啶（GC）含量的抗原序列诱导了高抗体滴度，并且包含人类衍生的信号序列而不是原始细菌序列在挑战后提高了存活率。 在使用mRNA疫苗激发预防细菌感染所需免疫反应时，存在几个潜在挑战（框1）。缺乏已知的保护相关因素、对复杂细菌病原体生物学的有限了解，以及对于哪些反应对免疫至关重要的不确定性，这些都妨碍了我们设计有效疫苗的能力。此外，选择既能诱导细胞和体液反应的最佳抗原对于有效疫苗至关重要，但细菌病原体比病毒有更多的潜在抗原。为了筛选抗原，计算方法已成功用于设计单核细胞增生李斯特菌的抗原。此外，序列长度、非翻译区的二级结构以及核苷修饰mRNA的重要性对于细菌抗原仍然未被充分探索。除了这些挑战，mRNA疫苗在保护免受细菌感染方面还有局限性，包括非天然抗原呈递（真核生物与原核生物）、单剂量后诱导免疫以及非蛋白抗原的困难。因此，需要继续进行疫苗开发研究，以便能够进展到有效的疗法。 自扩增mRNA疫苗的潜力 自扩增mRNA（saRNA）疫苗，通常源自阿尔法病毒，编码病毒基因组复制所需的非结构蛋白以及编码抗原的序列。这些额外元素导致RNA分子显著大于常规mRNA疫苗，saRNA构建体的长度在9000到12000个碱基之间。较长的RNA分子需要优化的酶进行体外转录过程，并去除片段和聚集体等杂质。尽管saRNA的固有复杂性和大尺寸在成功配方和传递中增加了额外障碍，但saRNA的潜在好处是这种格式理论上可以以比mRNA疫苗更低的剂量产生更高水平的表达疫苗抗原。在2023年，Arcturus Therapeutics和CSL开发了首个获得日本批准的saRNA COVID-19疫苗。然而，我们目前对使用saRNA来预防细菌感染的理解仅限于少数几项研究。在一项研究中，针对细胞内病原体结核分枝杆菌的saRNA疫苗在小鼠肺部略微减少了细菌负担。在另一项研究中，表达来自细胞外革兰氏阳性病原体A组和B组链球菌抗原的saRNA疫苗在啮齿动物模型中展示了部分保护。与阳离子乳液配方的saRNA能够引发针对另一种细胞内病原体沙眼衣原体的主要外膜蛋白的体液和细胞免疫反应。的确，选择传递平台是扩大saRNA对细菌病原体效用的关键因素，并且除了广泛使用的脂质纳米颗粒外，还有几种传递配方正在开发中，包括纳米乳液、聚合物纳米颗粒和高密度脂蛋白模拟物。改善先天免疫反应，如由mRNA触发的反应，但由双链RNA中间体进一步复杂化，是推进saRNA效用的又一活跃研究焦点。 未来的RNA基础疫苗 大多数mRNA疫苗研究使用单一线性常规mRNA或saRNA疫苗候选物针对单一细菌菌株。未来的临床前研究可能会扩展到多价mRNA和包括环状RNA和转录放大mRNA（taRNA）在内的替代形式的RNA基础疫苗。环状RNA是一种单链、共价连接、头尾闭合的环状结构，对酶降解更有抵抗力，因此可能能够延长抗原表达的持续时间。taRNA疫苗平台提供了与saRNA相似的好处，但是一种分裂载体，其特征是由非复制mRNA编码阿尔法病毒复制酶和编码抗原的转录子RNA。尚未证明使用环状RNA和taRNA疫苗预防细菌感染。 探索mRNA与蛋白质亚单位疫苗的组合已被假设可以增强免疫反应。对于结核分枝杆菌抗原，使用saRNA初免与蛋白质增强相结合，在小鼠模型中与单独的saRNA或基于蛋白质的疫苗相比，细菌负荷的减少更为显著。mRNA疫苗与非蛋白质抗原如多糖结合的结果尚不清楚，值得未来的研究。 结论性评论 总体而言，mRNA平台、设计和传递的进步正在增强我们预防细菌感染的能力。需要继续研究以了解mRNA的潜力以及将mRNA与蛋白质和多糖抗原结合传递的效力，以产生有效的疗法，减少细菌疾病的负担。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。