Tenecteplase

2026年4月30日，拜耳口服XIa因子抑制剂Asundexian（BAY 2433334）的上市申请获中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）正式受理。同期，国际卒中大会（ISC 2026）召开、美国心脏协会/美国卒中协会（AHA/ASA）联合发布《急性缺血性卒中早期管理指南：成人与儿童卒中介入治疗》（以下简称"2026 AHA/ASA指南"），叠加多项关键临床试验结果揭晓及新药密集获批，标志着卒中治疗领域正经历从"血管再通"向"再灌注-神经保护-精准抗栓"整合策略的结构性范式转变。本文基于2026年最新循证医学证据，系统梳理卒中治疗的五大革命性转变。 转变一： 二级预防精准抗栓新药Asundexian在中国申报上市  拜耳Asundexian（BAY 2433334）于《新英格兰医学杂志》刊载了OCEANIC-STROKE III期试验结果：全球12,327名非心源性卒中或高危TIA患者数据表明，Asundexian降低了缺血性卒中复发风险26%且不增加ISTH大出血风险，实现了Factor XIa抑制剂抗栓疗效与出血风险的解耦。基于上述数据，该药物已进入中国CDE优先审评通道，并于2026年4月30日获得受理，成为50年来首个超越阿司匹林的重大突破。 （截图来自：国家药品监督管理局药品审评中心官网） 转变二： 从固定治疗时间窗到组织窗的个体化策略  传统模式：溶栓治疗限定于发病4.5h内，约70%患者因院前延误错失溶栓机会。 2026 AHA/ASA指南正式确立组织窗取代固定4.5h时间窗的核心地位，让70%原本失去机会的患者重获溶栓/取栓资格。  转变三： 第三代纤溶酶原激活药物替奈普酶迭代升级  自1996年FDA批准以来，第二代纤溶酶原激活剂阿替普酶（tPA）一直是急性缺血性卒中静脉溶栓的标准药物，但静脉滴注1小时的复杂给药流程、高出血风险的局限性使得其治疗范围和窗口严重受限。 2026年2月，首都医科大学附属北京天坛医院王拥军院士团队于国际顶级医学期刊《柳叶刀》（The Lancet）公布了替奈普酶（TNK-tPA）TRACE-5试验结果[1]，对于发病后24h内基底动脉闭塞的急性缺血性卒中患者，TNK-tPA静脉溶栓可降低残疾率，且并不增加死亡率及症状性颅内出血风险，AHA/ASA指南首次将其列为I级推荐，明确其可作为tPA的替代选择。 90天意向治疗人群mRS分布图 （图源：https://doi.org/10.1016/S0140-6736(25)02633-9） 此外，多项III期临床试验（如NOR-TEST、EXTEND-IA TNK、AcT、TASTE-A、TRACE-2、ORIGINAL）均证实，TNK-tPA在疗效和安全性上均不劣于甚至优于tPA： 给药便捷性：单次静推5秒完成 安全性：更小的全身出血风险 4.5-24小时超窗溶栓（TRACE-5/EXTEND研究） 非大血管闭塞患者的超窗适应证拓展（OPTION研究、《柳叶刀》同步发表）。  转变四： 血管内治疗适应证全面扩展  过去：机械取栓仅适用于前循环大血管闭塞（LVO）且梗死核心较小的患者。 如今，取栓适应证实现多维度扩展[2]： 大核心梗死：ASPECTS 3-5分患者仍可获益； 后循环卒中：基底动脉闭塞24h内取栓纳入常规实践； M2段闭塞：6小时内取栓推荐升级； 儿童卒中：首次系统纳入EVT推荐。 AIS患者临床治疗地图 （图源：http://ahajournals.org by on January 26, 2026）  转变五： 中国创新神经保护药物首次写入国际指南  过去10年间，超过1000种神经保护候选药物因动物-临床转化失败、治疗窗过窄等原因终止研发，该领域长期陷入"死亡之谷"。2026年，AHA/ASA指南首次将依达拉奉右莰醇（先必新）（TASTE试验，IIa级推荐）纳入急性期管理推荐，标志着中国原研神经保护药物获国际权威认可。  药康生物脑卒中大鼠模型 稳定的动物是模型是药物评价的基石。药康生物开发了暂时性（tMCAO）和永久性缺血（pMCAO）两种大脑中动脉栓塞（middle cerebral artery occlusion, MCAO）大鼠模型，术中利用激光散斑即时确认模型动物脑血流下降情况，术后mNSS等神经功能评分显著高于对照大鼠，脑梗死面积经TTC染色验证。在先必新（Eda.B）短期药效中显示出血流及梗死灶恢复情况，为脑卒中相关药效实验研究提供了可靠的动物模型。 激光散斑血流检测验证 大脑中动脉栓塞(MCAO)模型大鼠模型数据：tMCAO（上）与pMCAO（下） 2026年卒中治疗领域的五大范式转变——溶栓药物迭代、时间窗个体化、取栓适应证扩展、神经保护整合及二级预防精准化——共同勾勒出从"单一血管再通"向"全周期整合管理"的演进路径。中国研究者通过依达拉奉右莰醇、替奈普酶超窗方案等原研成果的深度参与，正从循证证据的跟随者转变为国际指南的共建者。随着FXIa抑制剂、双功能溶栓药物及神经修复疗法的临床转化，卒中治疗有望在未来十年实现从"降低残疾"到"功能完全恢复"的跨越。 参考文献 [1] Xiong Y, Alemseged F, Cao Z, Schwamm LH, Zhang S, Parsons MW, Fisher M, Hao Y, Jin A, Yin J, Jiang Y, Che F, Wang L, Zhou L, Dai H, Zhao Y, Duan C, Wu S, Feng G, Zong L, Ye W, Wang Z, Xu Z, Wang H, Hao M, Ma Y, Meng X, Li H, Li Z, Wang Y, Liu L, Zhao X, Campbell BCV, Wang Y; TRACE-5 investigators. Tenecteplase versus standard medical treatment for basilar artery occlusion within 24 h (TRACE-5): a multicentre, prospective, randomised, open-label, blinded-endpoint, superiority, phase 3 trial. Lancet. 2026 Feb 21;407(10530):763-772. [2] Prabhakaran S, Gonzalez NR, Zachrison KS, Adeoye O, Alexandrov AW, Ansari SA, Chapman S, Czap AL, Dumitrascu OM, Ishida K, Jadhav AP, Johnson B, Johnston KC, Khatri P, Kimberly WT, Lee VH, Leslie-Mazwi TM, Mac Grory B, Madsen TE, Menon B, Mistry EA, Park S, Parker S, Pérez de la Ossa N, Reeves M, Saiz T, Scott PA, Schwartzberg D, Sheth SA, Sporns PB, Times S, Tjoumakaris S, Wolfe SQ, Yaghi S; Peer Review Committee. 2026 Guideline for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke: A Guideline From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2026 Jan 26. [3] 杨国源，金坤林，张志军等编，实验卒中模型方法血，上海交通大学出版社，ISBN：9787313217769。 作者：王荠晨 审核：吴正中 编辑：HYM 有任何技术交流可咨询小吉呦 关于药康生物 江苏集萃药康生物科技股份有限公司（科创板代码：688046）是一家专注于实验动物小鼠模型研发、生产及非临床研究服务的国家级高新技术企业，同时是科技部认定的国家遗传工程小鼠资源库共建单位。 依托CRISPR/Cas9、ES打靶等在内的基因编辑技术，公司建立了国际一流的基因修饰动物模型研发平台，拥有近3万种自主知识产权的基因工程小鼠模型品系，其中包括基因敲除/条件性敲除小鼠品系（"斑点鼠计划"）、药靶基因人源化模型、复杂疾病模型、系列免疫缺陷小鼠品系、无菌小鼠品系以及用于抗体药物发现的NeoMab®全人源抗体转基因小鼠，为全球科研机构、CRO公司及医药企业提供全面的模型资源支持。公司提供从基因编辑定制（包括转基因TG、基因敲除KO、基因敲入KI及点突变PM等）、模型繁育到功能药效分析的全流程一站式服务，服务范围涵盖肿瘤、自身免疫性疾病、代谢心血管疾病、神经退行性疾病、感染性疾病及罕见病等重点疾病领域，具体包括靶点验证、药效学评价和非GLP安全性评价等临床前研究。 药康生物致力于成为全球实验动物模型领域的领导者，通过持续深化基因编辑技术的创新应用和资源整合，为生命科学研究和生物医药产业提供高质量的动物模型和技术服务，推动人类健康事业发展。 点赞 收藏 分享

相较于缺血性脑卒中（Acute Ischemic Stroke, AIS）的巨大疾病负担和广阔市场，已获批上市的针对性其的治疗药物较少，在研的管线资产也较为稀缺； 对于急性期用药，主要是溶栓类药物来说，临床实践中能够对“错窗”病人使用、以及更好的溶栓效果vs.出血风险的平衡是主要的研发方向； 对于亚急性期/恢复期用药，包括抗炎、脑保护剂、血运重建等多种机制的药物，其中抗炎是开发热点之一； AIS涉及的靶点/通路较多，仅调控单个靶点/通路的疗效可能一般，但边际改善也足够产品获批上市，且商业价值明确；在研中的多机制的药物有望带来更大的临床获益； AIS疾病在中国负担重、市场价值大、临床和注册路径清晰，非常适合中国企业开发FiC的药物。 范围设定 本行研主要介绍缺血性脑卒中AIS的针对性用药现状、创新药的研发趋势与挑战，以及投融资值得关注的重点；本文所述创新药的范围包括溶栓、抗炎、脑保护剂、改善循环等机制的药物。 限于篇幅，本文在讨论已获批药物及市场、在研管线和BD交易时，均不涉及卒中后控制血压、体温、血糖、血脂、抗凝、抗血小板、镇痛以及非甾体广谱抗炎类药物，或是可能的并发症用药，如癫痫、感染、压疮、运动障碍、情感障碍、认知障碍等的用药，也不包括非药物干预手段（如取栓手术等）和传统中医药。 目录 一、 疾病介绍、分类、诊断与预后评价简介 二、 流行病学与疾病负担 三、 已上市药物及市场 四、 针对AIS的创新药物开发 五、 AIS创新药研发的挑战与机遇 六、 重大交易与投融资事件 一 疾病介绍、分类、诊断与预后评价简介 1.1 疾病介绍 脑卒中（Stroke）是一组突发的局部脑血液循环障碍引起神经功能障碍的疾病的总称，症状取决于梗塞或出血的脑区位置，可能包括麻木、无力、对侧肢体和面部的瘫痪、失语、意识混乱、视力障碍、头昏、平衡失调、协调障碍和头痛等。 1.2 分类 卒中包括 缺血性脑卒中（Acute Ischemic Stroke，AIS），通常由血栓形成或栓塞引起，也称为脑梗死（Cerebral Infarction，CI）、脑血栓； 出血性脑卒中，通常由血管破裂引起（如蛛网膜下腔出血SAH、脑实质出血ICH），也称脑溢血； 由局部脑、脊髓或视网膜缺血（通常持续时间<1小时）引起的突发性短暂性神经功能障碍，称为短暂性脑缺血发作（TIA）。 下文主要介绍急性缺血性脑卒中 （AIS），是脑卒中里最常见的一种，整体占比70-80％。 图片来源：https://healthjade.net/ischemic-stroke/ retrieved 20260331 其按照目前国际主流的TOAST按发病机制分型，又可分为5种： 大动脉粥样硬化型large-artery atherosclerosis (LAA) 心源性栓塞型cardioembolic stroke (CE) 小动脉闭塞型，也称腔隙梗死型（SVD/SVO） 其他明确病因型（如血管炎症、感染等） 不明原因型 图片来源：https://www.stroke-manual.com/toast-stroke-classification/ retrieved 20260331 1.3 影像学诊断 神经影像学诊断已成为急性卒中管理的核心组成部分，用于： 区分缺血性卒中与脑出血，并排除其他非血管性病因（如肿瘤、癫痫等） 检测适合溶栓 / 取栓的血管病变 区分不可逆梗死组织与可挽救组织（评估半暗带和核心体积） 明确卒中病因 检测出血性卒中并快速识别血管畸形和动脉瘤 其中平扫CT（Non-Contrast CT）通常是大多数医疗中心的一线成像手段，且常与CT灌注（CTP）和CT血管造影（CTA）联合应用。MRI尤其是结合弥散加权成像（DWI）的核磁具有最高的敏感性和特异性，是诊断急性卒中的最佳选择。 在实践中，CT和MRI各有难以替代的优势。CT成像迅速且普及程度更广，是脑卒中的首选检查手段，但随着影像技术的发展，MRI可以更为敏感地反映急性脑卒中的病理生理变化，为脑卒中的诊断和预后提供更多有价值的信息。 1.4 预后评价 国内外脑卒中药物开发的临床试验中，最常使用的终点指标为功能结局评估量表，包括改良Rankin评分量表（modified Rankin scale，mRS）、美国国立卫生研究院卒中量表（The National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）和Barthel指数（Barthel Index，BI），其中又以mRS作为主要临床终点指标最为常见。 mRS操作简单，通常由评估者与患者之间进行直接面谈；其没有体格检查的相关内容，因此可以实现通过电话或者问卷等形式实现远程评估。局限性在于，其属于主观评价量表，需要评定员对等级划分标准掌握到位。 二 流行病学与疾病负担 2.1 全球卒中疾病负担 据全球疾病负担GBD组织在柳叶刀杂志发表的系列文献估算，2023年，卒中（Stroke，包括缺血性和出血性）导致了1.57亿伤残调整生命年 (DALY) 损失（所有疾病中排第三）和680万人死亡（仅次于缺血性心脏病排名第二）。 虽然随着诊疗技术的进步，2023年龄标准化后的死亡率相比于2000年下降了43%，但叠加人口老龄化，其导致的死亡的绝对值仍上涨了12%。 参考文献： GBD 2023 Disease and Injury and Risk Factor Collaborators，Lancet 2025; 406: 1873–922； GBD 2023 Causes of Death Collaborators，Lancet 2025; 406: 1811–72； GBD 2019 Stroke Collaborators，Lancet Neurol 2021; 20: 795–820； Ma et al. Lancet Public Health 2021; 6: e897–906 2.2 中国卒中疾病负担 根据中国卒中报告2020版，在2019年的统计口径下，中国新发病例394万（incidence），其中缺血性约287万（占所有卒中的72%）；患者2876万（prevalence），其中缺血性患者2418万例（占所有卒中的84%）;有219万人死于卒中，其中缺血性卒中103万人（占所有卒中的47%）。2019年，卒中是我国排名第三位死亡原因，也是DALYs的首要原因。 参考文献：Ma et al. Lancet Public Health 2021; 6: e897–906； 参考文献：王拥军等，中国卒中报告2020（中文版），中国卒中杂志2022年5月 第17卷 基于中国卒中报告2020版报道的2019年医院质量监测系统中卒中患者住院结局，AIS病人中，90%出院、0.7%在院内死亡，住院时长中位数10天（IQR 7-13天），总费用中位数9740元（IQR 6486–15300元），其中自付费用中位数1733元（IQR 0–5288元）。 三 已上市药物及市场 3.1 已上市药物概览 相比于缺血性脑卒中AIS的巨大疾病负担和市场潜力，已上市的针对AIS本身治疗药物可选择的较少。 在排除了前述一系列药物后，针对性治疗AIS的药物并不多，可以大致分为： 急性期用药（主要是溶栓药物） 亚急性期/恢复期用药，包括抗炎抗凋亡、脑保护剂、血管扩张/侧支循环等多种机制 目前已在我国获批上市的针对性治疗药物包括： 数据来源：基于医药魔方数据库搜寻，经多方信息交叉验证、综合整理 3.2 溶栓类药物 溶栓药物已经历三代，但从1930年代以来仅有6款药物获FDA批准。 第一代：天然产物提取物，半衰期短、溶栓速度慢、出血风险高 链激酶（1933年发现，1977年获批，来源于溶血性链球菌） 尿激酶（1952年发现，1978年获批，来源于人尿/马尿） 其他天然产物，包括葡激酶（来源于金葡菌）、蚓激酶（来源于蚯蚓）、巴曲酶（来源于巴西蝮蛇）、去氨普酶（来源于吸血蝙蝠）等，均未获得FDA批准，但在个别国家临床上有应用 第二代：出血风险降低，但半衰期短，需连续滴注 组织型纤溶酶原激活剂（t-PA），人体内皮细胞的天然产物 阿替普酶（Alteplase, 重组rt-PA，1987年由Genentech研发成功并获批，其美国以外的商业化权益在Genentech被Roche收购前即已授权给了B-I） 尿激酶原（FDA未批准） 第三代：经序列改造的rt-PA 瑞替普酶（Reteplase, 1998年获批，EKR THERAP/Centocor） 替奈普酶（Tenecteplase, 2000年获批，Genentech）——是目前的Best-in-Class，TNK3个位点改造的rt-PA，半衰期更长、纤维蛋白特异性更高，可单次静脉推注而非30min滴注，但RCT和RWE均未表现出短期再通或长期预后的有效性方面的优效性，部分文献报道了颅内出血发生率低的更优的安全性；2000年获批心梗适应症后，一直到2025年分别在中美获批AIS适应症 ➣ 静脉溶栓治疗时间窗极为有限：目前公认的静脉溶栓的时间窗为发病 3小时内治疗临床获益明确，3-4.5小时获益仍大于风险（阿替普酶、替奈普酶），4.5-6小时则临床证据有争议（尿激酶，仅中国指南推荐），超过6小时则风险大于获益，目前各国指南均不推荐 ➣ 如果超过4.5h给药，血栓导致的炎症反应很强，血脑屏障通透性增加产生神经毒性、神经元损伤严重；同时溶栓药均有明确的造成颅内出血的风险 参考文献：Yuan et al. The Lancet Regional Health - Western Pacific 2023 而据一篇文章基于2018年数据的估算，中国仅有不超过1/4的患者能够在卒中症状出现到就诊 (Onset-to-Door, OTD) 时间在6小时以内，能够实现症状出现到治疗 (Onset-to-Treatment, OTT) 在6小时内的比例则更低。 机械取栓在影像学评估发现仍存在大量的缺血半暗带的情况下，时间窗口已可以放宽到 24 小时。其与药物溶栓并非竞争关系，而是相互配合的关系。 因此，更好的溶栓效果以及与出血风险的平衡，尤其是能够扩窗使用（如拓展到出现症状后24小时）是现在溶栓药物主要的研发方向。 3.3 针对亚急性期/恢复期的药物 主要包括: 1）脑保护剂类，国内获批药物主要包括依达拉奉、胞二磷胆碱、银杏内酯等，中国指南2023的推荐程度为Ⅱ级，证据等级为B级。 2）改善循环类药物，包括扩容治疗、扩血管治疗，以及改善脑微循环或侧支循环等，国内获批药物主要包括桂哌齐特、丁基苯酞和人尿激肽原酶等，中国指南2023的推荐程度为Ⅱ级，证据等级为B级。 美国心脏协会、卒中协会2026最新指南对上述两类药物的推荐程度均为3: No Benefit，证据等级为A。 参考文献： 中国急性缺血性卒中诊治指南2023，中华神经科杂志，2024 年第57卷第6期； 2026 Guideline for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke: A Guideline From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke, 2026 3.4 国内脑卒中药物市场 AIS在中国每年近300万人的发病率，即使仅考虑国内市场，AIS也毫无疑问是个数百亿级的大市场。 数据来源：医药魔方核心医院数据，与企业财报公布的数据可能有差异 4. 针对脑卒中的创新药物开发 基于医药魔方数据库，筛选尚未获批但已经进入临床Ib/II期及之后（即已在病患中开展）的、状态为active的药物，并手动排除前述非AIS特异性药物后，按照药物形式/分子形式，可以分为小分子及多肽类、大分子/酶类、细胞及细胞衍生物类、核酸和其他类。 4.1 小分子和多肽类 4.2 抗体和酶类 4.3 干细胞和外泌体类 4.4 核酸疗法和其他（未标明）类 4.5 国内开展AIS的临床优势：方案成熟、病人入组快 I期的常见设计为几十例健康人，包括SAD和MAD给药，主要看安全性和PK、单中心、几个月内即可完成； II期的常见设计为200-300例病人、多剂量对比安慰剂，主要有效性终点为90天mRS恢复到0-1分的比例（与III期相同，可提早释放III期研发风险）、20-30家中心、1.5-2年内完成； III期的常见设计为1200例左右病人、1:1分组单剂量对比安慰剂、主要有效性终点为90天mRS恢复到0-1分的比例、40-60家中心、2-3年内完成。 信息来源：http://www.chinadrugtrials.org.cn/、结合公开信息搜索 4.6 多机制疗法案例1：TMS-007（溶栓+抗炎） TMS-007（JX10）是一款针对缺血性脑卒中的血纤维蛋白溶酶原激活剂，其活性成分是一种葡萄穗霉菌属产生的三戊烯基酚类化合物(SMTP)，是纤溶酶原的有限激活剂和可溶性环氧化物水解酶（sEH）的抑制剂，具有溶栓和抗炎的双重作用机制。 溶栓：SMTP并不直接切断纤溶酶原的Arg561-Val562键生成纤溶酶，而是与纤溶酶原结合并改变其构象，使纤溶酶原更易于与纤维蛋白结合，从而迅速启动溶栓过程。研究者认为，“由于给予SMTP化合物不会扰乱参与溶栓的各类蛋白平衡，因此认为其引发促出血副作用的风险较低。” 参考文献：Takashi Moritoyo et al. A first-in-human study of the anti-inflammatory profibrinolytic TMS-007, an SMTP family triprenyl phenol. BJCP 2023 抗炎：SMTP可抑制sEH的水解酶活性。该酶可将具有生物活性的脂质环氧二十碳三烯酸（EETs）水解为二羟基二十碳三烯酸（DHETs）。 EETs在花生四烯酸通路下游，具有抗炎作用；抑制sEH后，EETs向DHETs的转化受阻，EETs得以在体内维持浓度，这是 sEH 抑制剂发挥抗炎作用的机制之一。 其原研方TMS是一家由东京农业与科技大学教授Keiji Hasumi于2005年成立的专注于纤维蛋白相关研究的上市公司（TSE 4891），Biogen于2018年从TMS获取TMS-007的购买权，并与2021年其日本IIa期结果出来之后行使。但近年来，随着其MS和AD药物的成功，Biogen的绝大部分重心都放到了neuroscience领域，心血管领域仅有这一款在研，也没有上市产品，因此24年Biogen将其日本以外的权益转让给了箕星药业(Corxel) ，由后者于2025年5月主导开展II/III期全球多中心临床。 TMS-007的目标使用场景是针对发生缺血性脑卒中4.5-12h甚至24h之内的溶栓，时间窗大于现有所有溶栓类产品。 TMS-007于2018-2020年间在日本开展的多中心、随机、双盲、单次使用的IIa期（JapicCTI-183 842）共招募了90名Last Known Normal后4.5-12小时内（所有患者均“超窗”，平均9.4小时）的AIS患者，；52例用药（3个浓度梯度(1, 3 and 6 mg/kg) ）vs 38例安慰剂。 有效性方面，在最重要的疗效终点之一，即第 90 天时改良 Ranking 量表评分为 0-1（无症状或症状轻微）的患者比例方面，TMS-007治疗组相比安慰剂组为40% vs 18%（P<=0.05）； 90天后的MRI血管造影显示的复通率为58.3% vs 26.7%； 安全性方面，耐受性良好，在52名接受TMS-007治疗的患者中，无一人出现症状性颅内出血。 资料来源：TMS公司官网 4.7多机制疗法案例2：洛贝米柳（自由基清除+抗炎） 洛贝米柳（研发项目代号：Y-3）由南京宁丹新药研发，目前已完成中国临床III期并提交NDA。 Y-3最主要的作用机制是通过抑制PSD95-nNOS蛋白相互作用，抑制神经一氧化氮合成酶（nNOS）活性，减少过量一氧化氮（NO）带来的神经兴奋性毒性： PSD-95 (postsynaptic density protein 95) 是一个脚手架蛋白，通过PDZ结构域桥接NMDA受体，形成 NMDAR-PSD-95-nNOS信号复合物，调控Ca²+依赖的NO生成，平衡神经生理功能与毒性反应。 神经一氧化氮合成酶（nNOS）主要表达于神经元的细胞质和突触后密度（PSD）区域，需与钙调蛋白（CaM）结合才能激活，是通路的核心限速分子。 谷氨酸结合突触后膜NMDA受体，通道开放引发Ca²+大量内流；内流的Ca²+与钙调蛋白（CaM）快速结合，形成Ca²+/CaM复合物。 Ca²+/CaM复合物结合nNOS的调节结构域，解除其自身抑制状态；激活的nNOS催化L-精氨酸氧化分解，生成NO和L-瓜氨酸。 NO 是脂溶性气体分子，无需载体即可穿透细胞膜，从生成部位（多为突触后神经元）扩散至突触前神经元、邻近胶质细胞或血管平滑肌细胞。 正常状态下，NO作为 “逆向信使”，从突触后神经元扩散至突触前神经元，促进谷氨酸等神经递质释放，增强突触传递效率（长时程增强，LTP），是学习记忆形成的关键机制。如扩散至脑血管平滑肌的NO，可激活平滑肌细胞内sGC/cGMP通路，导致平滑肌舒张，增加脑血流量，保障神经组织的氧气和营养供应。 脑缺血、创伤或AD时，NMDA受体过度激活导致Ca²+大量内流，nNOS持续激活生成过量NO；过量NO与活性氧（ROS）反应生成过氧亚硝酸盐（ONOO⁻），损伤神经细胞膜、蛋白质和DNA，引发神经细胞凋亡。 该机制最早由多伦多大学的教授Tymianski报道，其于2003年创立NoNO公司，并开发出了Nerinetide，一个20个氨基酸的多肽，与nNOS竞争性结合PSD-95的PDZ区域，并促进复合体的解离，Nerinetide在小鼠、大鼠、恒河猴中均展现了较好的梗死区的减少和行为学的改善；但进入临床后，Nerinetide先后开展了3项III期试验，整体未达到有效性终点，但看到了部分积极信号。NoNO公司正在尝试同一机制的新分子NoNO-42，目前处于临床II期。 参考文献：Sattler R Science 1999； Aarts Science 2002；Ugalde-Triviño Int. J. Mol. Sci. 2021 此外，Y-3的第二重作用机制为结合并抑制髓过氧化物酶的活性中心，从而抑制活性氧（ROS）信号通路的激活；Y-3的第三重作用机制为正变构激活α2-GABAA受体（一种具有抗抑郁、抗焦虑功能的GABAA受体亚型）活性，从而协同发挥快速抗抑郁和抗焦虑作用，进一步改善卒中后的功能结局。 参考资料：公司官网 在Y-3的多中心、随机、双盲、安慰剂对照 Ⅲ 期临床实验中，样本量：n=998（Y-3 组：安慰剂=1:1）；剂量：40mg每日一次×10天，主要终点为90天后的mRS 0–1比例，Y-3组为69%，安慰剂组为56%，率差：13%（p<0.001），达到预设边界。安全性良好，总体不良事件（AE）、严重不良事件（SAE）发生率无统计学差异。 参考资料：https://newsroom.heart.org/news/started-within-48-hours-of-stroke-neuroprotective-medication-helped-brain-cells-recovery 五 AIS创新药研发的挑战与机遇 5.1 缺血/再灌注可导致多种形式的炎症与细胞坏亡/凋亡，仅干预一个靶点/通路可能仅有边际改善 如线粒体-内源性凋亡通路（钙过载、氧化胁迫）、TNFa介导的外源性凋亡通路坏死性凋亡通路、mTOR、HIF-1a或内质网膜胁迫介导的自噬通路、氧化胁迫介导的铁死亡通路、继发性炎症小体介导的焦亡通路等均被报道参与其中；而上述通路抑制剂，如钙依赖蛋白酶抑制剂、Caspase抑制剂、RIPK1抑制剂、钙离子通道抑制剂、mTOR抑制剂、铁死亡通路抑制剂、炎症小体抑制剂等等也被报道在小鼠上可以减轻脑梗死区体积； 但目前上述信号通路抑制剂均未在缺血性脑卒中领域成药。 参考文献:  Mao et al. Neurosci. Bull. October, 2022 ➣ 从目前已获批药物的临床结果来看，考虑到脑卒中巨大的未满足的医学负担，仅实现边际改善（例如将主要终点mRS 0-1的比例相较安慰剂组提升10%左右）的药物，可能也足以支持获批，且能获得不错的市场表现。 ➣ 前述的TMS-007和Y-3的案例标明，单分子多靶点多机制的调控，有可能实现比单机制更好的临床效果。 5.2 脑卒中动物模型与临床实际差距较大，导致转化成功率较低 灰质与白质差异：啮齿类大脑白质占比仅10%-15%，灰质占比高达85%-90%；人类大脑则白质占比近60% 。白质由大量有髓鞘轴突束构成，承担脑区间信号传导，其结构依赖少突胶质细胞维持髓鞘完整性，血管供应更稀疏，毛细血管密度仅为灰质的1/3到1/2），侧支循环储备更弱。对缺氧、能量代谢障碍的耐受时间短于灰质神经元，且缺血后修复难度更高。现有卒中动物模型（如MCAO大鼠模型）多通过阻塞大脑中动脉主干构建，梗死灶主要累及灰质密集区（如皮质、基底节），白质受累范围小、程度轻，误导药物研发聚焦与灰质神经元保护。 动物模型研究以“梗死体积”为核心指标，也包括部分运动（如前肢握力等）指标，而临床终点更关注“功能恢复”包括语言和认知能力（如NIHSS、mRS评分），两者关联性较差，动物模型也很难模拟人脑复杂功能。 常用动物模型多为年轻健康个体、使用手术外源成栓造模，无法模拟老年患者的共病状态（如动脉粥样硬化，ApoE+高脂饮食造模能很好模拟AS，但实操中无法很好实现均匀且同时发作的AIS）；MCAO也更多的是模拟心源性栓塞（仅占全部AIS的20%），而非LAA或SVO。 5.3 脑卒中导致炎症/凋亡信号通路在短时间内激活，干预窗口很小 动物实验中，药物常在造模后立即给药，甚至是动物造模前预防性用药，而临床中难以实现如此早期的干预。 动物模型的梗阻时间通常被严格控制（i.e. 短暂性MCAO仅阻塞0.5-2小时），之后立即实现完全再灌注，这与临床实际情况不符：重症病人就医较快，轻症病人则更有可能超窗后才寻求治疗；实际中仅有5-10%的病人可以接受溶栓或取栓治疗，大部分患者最终无法实现再灌注。 不同的信号通路存在激活顺序的窗口，一旦激活下游通路，再行药物干预可能效果不佳。以RIPK1代表的凋亡/坏死性凋亡通路为例，再灌注后RIPK1激活，快速开启necroptosis通路（以RIPK3/MLKL激活为标志，2小时达峰）；随后apoptosis通路也会开启（以Caspase3激活为标志，24h达峰）；5小时之后可观测到炎症因子（TNF-α，IL6，IL1，Cxcl1等）的持续表达。（Naito MG, et al. PNAS. 2020）。 5.4 AIS的临床设计与运营存在显著挑战 临床设计方面： 终点指标存在较强主观性：临床试验中往往以达到mRS分数0-1分（基本无症状）的病患比例作为主要有效性终点。而区分级别1分和2分的关键问题：是否有些事情你过去经常做，但直到脑卒中以后你不能再做了？（经常性活动的定义为频率超过每月一次的活动）该指标较为主观，容易受评测者的话术影响。 安慰剂效应明显，脑卒中患者的自然恢复率与药物疗效易混淆。几款获批药物的III期临床实验中，安慰剂组的mRS分数0-1分的人群比例也普遍达到了50%以上。而且mRS主要作为预后评分，并无基线值，或仅报道AIS发生前的数值，而非发作后、治疗前的基线值。 临床运营方面： 时间窗口约束极严：药物需在发病后数小时内给药（如溶栓类≤4.5小时，神经保护剂多在≤6-12小时），需在极短时间内完成患者识别、筛查、知情同意，招募效率要求远超普通临床试验。 入排标准筛选严苛：需排除出血倾向、严重基础病（肝肾功能衰竭）、合并用药冲突、既往卒中史等情况，且不同药物对梗死面积、神经功能缺损程度（NIHSS评分区间）有明确要求，实际符合条件的患者占比较低。 就医路径分散且不固定：患者发病后可能就诊于急诊科、神经内科、基层医院等不同机构，但不同机构的急诊流程、筛查标准、数据记录规范不一致，易出现筛选偏差、数据缺失，且跨机构沟通成本高，协调难度大； 知情同意难度大：部分患者发病后意识不清，需紧急联系家属签署知情同意，家属情绪紧张、对试验认知不足，易拒绝参与，进一步降低招募成功率。 ➣ 值得庆幸的是，随着近年来AIS诊疗的逐步规范，以及影像学评估技术和仪器的普及，目前在国内开展临床II期和III期，均已可以在较短时间内完成入组，例如前面宁丹新药的Y-3的临床三期，招募近998名患者，在全国36个研究中心开展，招募时间为2024-07至2025-04，9个月即完成III期1000例病人全部入组。 六 重大交易与投融资事件 整体上，由于在研管线较少，AIS的管线交易和以AIS为主要估值支撑的投融资事件并不算活跃，近10年来可查到的事件如下： 数据来源：医药魔方NextPharma 推荐阅读 SIIC Insights | 生物医药行业政策观察：美国近期药价调控政策分析 SIIC Insights | 2025年度生物医药行业政策回顾：全球价值链的重构