Niclosamide

Nature Reviews Drug Discovery · 综述深度解读给细胞因子的“总闸”装上新阀门：JAK-STAT 通路的药物靶向——新概念与新适应症 Pharmacological targeting of the JAK-STAT pathway: new concepts and emerging indications Teemu P. Haikarainen、Anniina T. Virtanen、Benjamin F. Cravatt、Olli Silvennoinen（通讯：T. P. Haikarainen 与 O. Silvennoinen，坦佩雷大学） Nature Reviews Drug Discovery, 25 (2026) 268–289 · 2026-01-05 在线 · DOI: 10.1038/s41573-025-01336-9 题目：Pharmacological targeting of the JAK-STAT pathway: new concepts and emerging indications（JAK-STAT 通路的药物靶向：新概念与新适应症） 期刊：Nature Reviews Drug Discovery, 25 (2026) 268–289（2026-01-05 在线；DOI: 10.1038/s41573-025-01336-9） 作者单位：坦佩雷大学医学院与健康技术学院、Fimlab 实验室（芬兰坦佩雷）；Scripps 研究所（美国拉霍亚）；赫尔辛基大学 HiLIFE 生命科学研究所（芬兰赫尔辛基） 文章脉络：这是一篇重磅综述——15 个 JAK 抑制剂已获批上市、STAT 抑制剂却无一上岸，作者系统盘点了这条通路的药物开发现状：从 I 型抑制剂的“选择性错觉”，到 II 型抑制剂、假激酶域变构、PROTAC 降解剂等新概念，再到 1 型糖尿病、神经炎症、癌症等新适应症的临床进展。 📌 一句话看懂 约 60 种细胞因子把信号从膜外传进细胞核，靠的是 4 个 JAK + 7 个 STAT 的接力——这条通路一旦失调，从自免疫病到骨髓增殖性肿瘤都会找上门。如今 15 个 JAK 抑制剂已经上市，但黑框警告（重大心脏事件、血栓、肿瘤风险）把它们的应用卡住了脖子；STAT 抑制剂更是至今无一获批。这篇综述讲的就是“下一代药”怎么破局：别再死磕 ATP 口袋——II 型抑制剂锁死非活性构象、变构抑制剂掐住假激酶域、PROTAC 直接把蛋白拆掉；STAT 一侧，SH2 与 DNA 结合域双线开战，STAT3/5/6 降解剂已率先冲进临床试验。 ▍本综述行文路线图 起点：JAK 抑制剂叫好不叫座——疗效显著却背着黑框警告，STAT 抑制剂 20 年无一上岸；新药开发必须换思路 ▼ 通路与武器库 约 60 种细胞因子 × 4 JAK × 7 STAT抗体 / 小分子 / 降解剂 / 肽四类模态结构域逐一盘点可成药位点 JAK 抑制剂进化 15 个上市药 + 400 余项在研试验I 型选择性质疑 → II 型 / 假激酶域变构PROTAC 降解剂另辟蹊径 STAT 与新适应症 SH2 与 DBD 双战场 + 降解剂破局T1D / 乳糜泻 / 神经炎症 / 癌症瘙痒性皮肤病 / JDM / 巨细胞动脉炎 ▼ 结论：跳出 ATP 口袋——变构、假激酶域与蛋白降解是下一代 JAK-STAT 药物的三大主线；新适应症的关键在于匹配疾病特异的细胞因子环境与药物选择性 1研究背景：一条通路撑起的药物版图 I/II 型细胞因子受体自己没有激酶活性，全靠挂在受体胞内段上的 JAK 家族（JAK1、JAK2、JAK3、TYK2）接力：细胞因子结合 → 受体二聚化 → JAK 反式磷酸化激活 → 受体酪氨酸被磷酸化、招募 STAT → STAT 二聚化入核启动转录。大约 60 种细胞因子与激素走这条“总闸”进核，掌管免疫、造血、增殖与凋亡。 • 通路失调的代价巨大：JAK2 V617F 突变驱动 95% 的真性红细胞增多症和过半的原发性血小板增多症/骨髓纤维化；JAK1 功能获得突变导致 JAACD 综合征（自身免疫、特应性、结肠炎、皮炎）；STAT3/STAT5 是多种肿瘤的致癌驱动； • 药物端的战果：15 个 JAK 抑制剂已获批，覆盖 MPN、移植物抗宿主病、自免疫病、特应性皮炎、斑秃乃至新冠，另有十余个抑制剂在 400 多项临床试验中推进； • 但天花板也很明显：自身免疫病患者仅约半数获得长期缓解，血液科适应症也达不到分子缓解；FDA 已就感染、心血管事件、血栓与肿瘤风险发出黑框警告（MPN 适应症暂不适用）； • STAT 一侧更艰难：转录因子缺乏明显的抑制剂结合口袋，二十年开发至今无一获批——但降解剂等新模态正带来转机。 小结：疗效够、安全性不够、STAT 无药可用——这就是 JAK-STAT 药物开发的现状，也是这篇综述要回答的三个问题。 2一张图看懂通路与四类抑制模态 综述第一张主图把“能下手的部位”全部标了出来：从胞外抗体、到胞内 JAK 小分子与降解剂、再到核内 STAT 抑制剂，四个层级各有各的打法： • 抗体层：tocilizumab（IL-6R，类风湿关节炎）、ustekinumab（IL-12/23，银屑病与克罗恩病）、dupilumab（IL-4Rα，特应性皮炎与哮喘）——单点精准但只能堵一种细胞因子； • JAK 小分子层：口服、胞内、一次封锁多条细胞因子信号——“广谱”是疗效来源也是副作用来源； • 降解剂层：PROTAC 把 JAK 与 E3 连接酶拉到一起，泛素化后送进蛋白酶体直接销毁； • STAT 层：直接抑制或降解转录因子本身，绕开上游的所有代偿。 小结：JAK 的四个成员分工明确——JAK1 管炎症免疫、JAK2 管髓系造血、JAK3 管淋巴细胞发育、TYK2 管炎症信号；谁被抑制、抑制多深，决定了疗效与副作用的整个盘子。 图 1 ｜ JAK-STAT 通路及其抑制。a 经 JAK-STAT 通路的信号转导与不同抑制模态。b 信号转导中的细胞因子-JAK 配对。c JAK 与 STAT 的结构域总览及针对两者的抑制剂设计，不同抑制剂模态的研发阶段与靶向结构域均已标注。DBD，DNA 结合域；KD，激酶域；LD，连接域；PKD，假激酶域；TAD，反式激活域；TYK2，酪氨酸激酶 2。 315 个上市药的批准时间线：一条不断加速的赛道 从 2011 年 ruxolitinib 为骨髓纤维化打响第一枪，到 2024 年一年之内 4 个新药获批，JAK 抑制剂的批准节奏越来越快： • FDA 线：2011 ruxolitinib（JAK1/2，MF）→ 2012 tofacitinib（JAK1/3/2，RA）→ 2018 baricitinib（JAK1/2，RA）→ 2019 upadacitinib 与 fedratinib → 2021 filgotinib、abrocitinib → 2022 pacritinib 与 deucravacitinib（TYK2，首个假激酶域变构抑制剂）→ 2023 ritlecitinib（JAK3，共价结合）与 momelotinib → 2024 deuruxolitinib（斑秃）； • EMA 线节奏略后但基本同步；中国在 2024 年批准了 golidocitinib（JAK1 高选择性）用于外周 T 细胞淋巴瘤——这也是首个获批用于实体/淋巴系统恶性肿瘤的 JAK 抑制剂； • 括号里的靶点标注都是基于体外评估的主要 JAK 靶点——这正是下文“选择性错觉”的伏笔：体外选择性 ≠ 临床行为。 小结：15 个上市药的靶点组合几乎覆盖了 JAK 家族的全部排列组合——但“多靶点广谱”与“单靶点精准”的路线之争，才刚刚开始。 图 2 ｜ JAK 抑制剂的 FDA/EMA 批准时间线。Golidocitinib 仅在中国获批。括号内为基于体外评估的主要 JAK 靶点。AA，斑秃；AD，特应性皮炎；AS，强直性脊柱炎；CD，克罗恩病；GCA，巨细胞动脉炎；GVHD，移植物抗宿主病；JIA，幼年特发性关节炎；MF，骨髓纤维化；PsA，银屑病关节炎；PV，真性红细胞增多症；RA，类风湿关节炎；SpA，脊柱关节炎；EMA，欧洲药品管理局；FDA，美国食品药品监督管理局；TYK2，酪氨酸激酶 2；UC，溃疡性结肠炎。 4I 型抑制剂的“选择性错觉”：结构看着像，临床差得多 15 个上市药里 14 个靶向激酶域（KD）的 ATP 口袋、属于 I 型抑制剂。晶体结构显示各 JAK 的 ATP 口袋高度保守，选择性天然受限：tofacitinib 与所有 JAK 的结合姿态几乎一模一样；peficitinib 虽在 JAK1 中发生翻转，铰链区氢键仍完全相同。唯一的例外是 ritlecitinib——它利用铰链末端一个非保守半胱氨酸（Cys909）共价结合，几乎不抑制其他 JAK。 Box 1 配图 ｜ JAK 激酶域抑制剂的结合模式。tofacitinib 与 peficitinib 同全部 JAK 激酶域（KD）复合物的结构洞察证明了口袋的高度保守性、凸显了 KD 靶向抑制剂实现高选择性的困难：tofacitinib 与所有 JAK 形成相同的结合姿态（结构叠合展示），peficitinib 因与结合位点取向的差异逐个展示。铰链区非保守残基已高亮。 更麻烦的是，体外选择性和临床行为并不对应。综述用整个 Box 2 罗列原因：KD 同源性太高、JAK 常以异二聚体工作（抑制一个等于动多条通路）、选择性随剂量漂移、细胞类型背景各异、检测方法本身就能改变结论——最终，安全性与疗效由药代、细胞因子环境和患者遗传背景共同决定。 另一些“脱靶”反而成了治疗优势：fedratinib 兼制 FLT3 与 BRD4（都参与 MF 发病）；momelotinib 与 pacritinib 都抑制 ACVR1——下调铁调素、改善铁动员与红细胞生成，因此合并贫血的 MF 患者有了针对性选择；pacritinib 因骨髓抑制轻，还适用于血小板低的 MF 患者。 小结：在 JAK 抑制剂的世界里，“更选择性”未必等于“更好药”——真正要匹配的是疾病的细胞因子环境，而不是激酶面板上的数字。 5新概念一：跳出 ATP 口袋——II 型抑制剂与假激酶域变构 综述把“下一代”路线分成两条：换结合模式与换结构域。 • II 型抑制剂：同样锚在铰链区、但伸进 DFG 基序翻转后暴露的毗邻疏水口袋，把激酶锁在非活性构象——能逆转 I 型抑制剂诱导的 JAK2 信号持久化、降低突变等位基因负荷。十年前就有概念验证（BBT594 → CHZ868），如今 Ajax Therapeutics 的 AJ1-11095 已进入 MF 的 I 期临床； • 假激酶域（PKD）变构：JAK 的 PKD 也有 ATP 口袋、且致病突变高度富集于此。deucravacitinib（TYK2 PKD，Ki 0.02 nM）是唯一上市样本——疗效好、感染率低、无黑框警告；它的成功引爆了赛道：Takeda 的 zasocitinib（TAK-279，3.8 pM 级亲和力、不结合 JAK1）正推进 PsA/CD/UC 的 III 期； • 共价变构：半胱氨酸导向的化学蛋白质组学发现了 JAK1 C817 / TYK2 C838 这对 JAK2/JAK3 没有的半胱氨酸，先导物 VVD-118313 高选择性地抑制 JAK1 而对 TYK2 是“沉默配体”——变构口袋与 BCR-ABL 的 asciminib 口袋结构同源，提示变构策略或可推广到整个激酶家族； • 此外，激酶抑制剂按结合方式分为六型（Box 4）：I 型（活性构象 ATP 口袋，例 tofacitinib）、II 型（DFG-out，例 AJ1-11095）、III 型（ATP 口袋旁变构）、IV 型（远端变构，例 VVD-118313）、V 型（双价，JAK 暂无）、VI 型（共价，例 ritlecitinib）。 Box 4 配图 ｜ 激酶抑制剂的分类。I 型：结合活性构象的 ATP 口袋（例 tofacitinib）；II 型：结合非活性构象并伸入 DFG-out 毗邻疏水口袋（例 AJ1-11095）；III 型：结合 ATP 口袋旁的变构位点；IV 型：结合远离 ATP 口袋的远端变构位点（例 VVD-118313）；V 型：双价抑制剂同时结合两个位点（JAK 家族暂无）；VI 型：共价不可逆结合（例 ritlecitinib）。图中显示激酶域（KD）的抑制剂结合口袋与激活环构象。 小结：deucravacitinib 证明了“假激酶域可成药”且安全性更好；II 型、共价变构紧随其后——JAK 抑制剂的下一个十年，比拼的是结合模式，而不只是亲和力。 6新概念二：别抑制了，直接拆掉——JAK 降解剂与联合疗法 I 型抑制剂有个老大难：停药后的“ruxolitinib 停药综合征”——细胞因子风暴卷土重来；长期用药还会锁定 JAK2 激活环的磷酸化活性态。降解剂提供了釜底抽薪的选项：PROTAC 一头连 JAK 配体、一头连 E3 连接酶配体，把 JAK 拉去蛋白酶体销毁。 • 首个概念验证用 ruxolitinib/baricitinib 做弹头、连接 CRBN 配体（pomalidomide/thalidomide），所得 PROTAC 高效降解 JAK2、抑制 Ph-like ALL 细胞系与异种移植瘤生长； • 换用苯基戊二酰亚胺（PG）连接臂可显著减少 GSPT1/IKZF1 脱靶降解，得到 JAK2/3 选择性降解剂；外用制剂在特应性皮炎模型中优于 ruxolitinib 乳膏； • momelotinib、deucravacitinib 衍生的降解剂也已见报道，但尚无一个 JAK 降解剂进入临床——先导化合物到成药的转化仍是硬骨头； • MPN 的另一条务实路线是联合疗法（Box 3）：ruxolitinib 联 BET 抑制剂 pelabresib（MANIFEST-2 III 期，脾体积与骨髓纤维化逆转更优）、联 XPO1 抑制剂 selinexor（XPORT-MF-034）、联 MDM2 抑制剂 navtemadlin（POIESIS III 期）——毕竟单药治疗 3 年内超过 70% 的患者会耐药。 小结：抑制是“踩刹车”，降解是“拆发动机”——后者顺带解决了非催化的骨架功能与停药反弹，但成药性仍是最大门槛。 图 3 ｜ JAK 抑制剂与降解剂。a 已批准 JAK 抑制剂在 ATP 口袋中的取向（仅展示已有 X 射线晶体结构解析的药物），虚线为将化合物锚定于激酶铰链区的氢键。b 蛋白酶体靶向嵌合体（PROTAC）降解 JAK 的策略：PROTAC 为异双功能分子，由 JAK 结合部分连接 E3 连接酶结合部分，拉近 JAK 与 E3 连接酶后促发泛素转移、经蛋白酶体降解。c 两种 JAK 降解剂的化学结构：基于 ruxolitinib 的 JAK2 降解剂连接 CRBN 配体泊马度胺（左）；基于 baricitinib 的 JAK2 降解剂连接 CRBN 结合部分沙利度胺（右）。G-loop，富甘氨酸环。 7靶向 STAT：从“不可成药”到 SH2 与 DBD 双战场 STAT 是转录因子，历史上被视为“不可成药”——没有深深的口袋，要拆的全是蛋白-蛋白与蛋白-DNA 相互作用。二十年摸索下来，真正能下手的结构域只剩两个：SH2 域的磷酸酪氨酸口袋（阻断二聚化）与 DNA 结合域 DBD（直接掐断转录）。 图 4 ｜ 用小分子靶向 STAT。a STAT 二聚体 DNA 结合模式概览：STAT6 可结晶核心片段与双链 DNA 结合 [PDB:4Y5W]，一个 STAT 单体为灰色、另一个按各结构域着色。b 经 SH2 域抑制 STAT 的结构基础：STAT3（品红）-小分子抑制剂（青色）复合物 [PDB:6NUQ] 与 STAT6 SH2 二聚体（黄色）[PDB:4Y5W] 叠合——化合物占据磷酸酪氨酸口袋、阻止 STAT 二聚化（上）；化合物结构，非可裂解的磷酰二氟甲基以橙色标注（下）。c STAT6 肽模拟物前药结构：膦酸根的负电荷由羧酸酯酶可裂解的特戊酰氧甲基（POM；橙色）遮蔽，入胞后水解释放。d 靶向 STAT3 DNA 结合域（DBD）的抑制剂结构。ND，N 端域；CCD，卷曲螺旋域；DBD，DNA 结合域；LD，连接域；SH2，SH2 域；TAD，反式激活域。 • SH2 前线：早期 STAT3 膦酸肽前药证明了原理；小分子阵营里 Otsuka 的 OPB 系列止步 I 期（疗效与毒性受限），最靠前的是虚拟筛选得到的 TTI-101——I 期实体瘤单药耐受良好（12% 部分缓解、41% 疾病稳定），肝癌 II 期在跑；Recludix 的 REX-8756（STAT6 SH2 高选择性）在过敏炎症模型里拿出“生物制剂级”疗效、正走向临床； • DBD 前线：decoy 寡核苷酸模拟 STAT3 应答元件Competitively 抢占启动子，环化版本改善了稳定性；小分子 inS3-54 → inS3-54A18 在肺癌模型里压制 STAT3 靶基因与转移；Vividion 的 VVD-130850 结合一个未公开的变构口袋、直接抑制 DNA 结合，已进入 I 期（NCT06188208）； • 非常规靶点：niclosamide（FDA 批准的驱虫药）阻断 STAT3 磷酸化与入核但不占 SH2 口袋；WP1066（咖啡酸衍生物）正做胶质母细胞瘤 II 期；最“资深”的 napabucasin 走过多个 III 期却在 BRIGHTER 试验里未改善总生存——机制与人群选择的教训写进了整段讨论； • SH2 路线的天花板：STAT 家族 SH2 域同源性高、人类蛋白质组还有 120 多个 SH2 域等着脱靶；更根本的是——未磷酸化的单体 STAT 仍有转录活性（经 NF-κB 或直接调控 MET/MRAS），只堵二聚化未必够用。 小结：SH2 管“经典功能”、DBD 管“包括非经典在内的一切”——两条战线互补，才可能把 STAT 按死。 8STAT 降解剂：二十年来最被看好的新模态 既然磷酸化状态靠不住，那就把蛋白整个删掉。PROTAC 给 STAT 靶向带来了范式转变——同时清除磷酸化与非磷酸化两种形态，绕开代偿信号： • STAT3：结构导向设计的 SD-36（连接 CRBN 配体来那度胺）在 AML 与间变大细胞淋巴瘤模型里实现完全持久的肿瘤消退；基于天然产物川楝素的 TSM-1 纳摩尔亲和降解 STAT3；最靠前的 Kymera 的 KT-333 已完成 I 期（淋巴瘤、T 细胞白血病与实体瘤，NCT05225584）； • STAT5：AK-2292 由高亲和力 SH2 配体衍生，对其他 STAT 与数千种非 STAT 蛋白几乎无脱靶，慢性髓系白血病异种移植模型剂量依赖性缩瘤； • STAT6：首个高选择性 STAT6 降解剂 AK-1690 达到纳摩尔降解效力，与 STAT6 的共晶结构给后续优化提供了蓝图； • DNA-PROTAC：把降解配体接在 STAT3 特异双链寡核苷酸上，借 STAT3 自己的 DNA 结合序列定位——两项近期研究均实现选择性 STAT3 降解并压制异种移植瘤； • 综述判断：STAT 降解剂是 STAT 靶向最有希望的治疗模态，在肿瘤学与免疫学中的潜力正在快速兑现。 小结：对“不可成药”的转录因子，降解给了第二次机会——KT-333 们能否把 STAT 靶向第一次带过上市终点线，是未来几年最值得盯的事件。 9新适应症巡礼：从 1 型糖尿病到巨细胞动脉炎 JAK 抑制剂的下一个战场是“老药新用”——关键是把疾病的细胞因子环境与药物的选择性画像对上号。综述以七个方向为主线： • 1 型糖尿病（T1D）：干扰素与 IL-6 家族细胞因子参与 β 细胞的自身免疫攻击；TYK2 敲低/失活变异（P1104A）降低 T1D 风险、deucravacitinib 保护 β 细胞系；baricitinib 48 周治疗在新发 T1D 中保留了 β 细胞功能（C 肽水平），abrocitinib 与 ritlecitinib 的 II 期在跑； • 乳糜泻（CeD）：IFNγ 与 IL-15 驱动的肠病；ritlecitinib 在斑秃/白癜风患者中降低了 CeD 血清学指标、CeD II 期在推进；难治性 CeD II 型（RCDII）常带 JAK1 功能获得突变、五年生存率仅 50%，ruxolitinib 与 tofacitinib 的病例系列与开放标签研究显示出组织学与症状学改善； • 神经炎症：帕金森、阿尔茨海默病、ALS、多发性硬化与癫痫都挂钩 JAK-STAT，但现有药入脑能力差可能是过去大型人群分析看不到神经保护信号的原因；BHV-8000（JAK1/TYK2）早期帕金森 II/III 期已启动，baricitinib 用于神经退行性变的 I/II 期在测脑脊液药浓，Neuron23 的入脑而外周受限的变构 TYK2 抑制剂在多发性硬化模型中显示保护； • 癌症：实体瘤单药战绩平平（肿瘤异质性），联合疗法反而亮眼——ruxolitinib+nivolumab 在复发/难治霍奇金淋巴瘤里做到 2 年无进展生存 46%、最佳总缓解 53%；itacitinib+pembrolizumab 在初治 NSCLC 里中位 PFS 23.8 个月、缓解率 67%；golidocitinib 成为中国首个获批用于实体瘤的 JAK 抑制剂（NSCLC 与 NK/T 细胞淋巴瘤 II 期在跑）； • 瘙痒性皮肤病：IL-31/IL-4/IL-13 驱动的顽固瘙痒——ruxolitinib 乳膏（结节性痒疹 III 期）与 upadacitinib、abrocitinib 均显示快速强效止痒，头对头研究确认 JAK 抑制剂在难治性结节性痒疹中起效快于 dupilumab； • 幼年皮肌炎（JDM）：干扰素驱动的罕见儿科自免疫病；baricitinib、ruxolitinib、tofacitinib 的回顾性与队列研究在 anti-MDA5/anti-NXP2 亚群里效果突出，baricitinib II 期在跑； • 巨细胞动脉炎（GCA）：35 例复发性 GCA 的多中心研究中三个 JAK 抑制剂维持缓解率 57%；SELECT-GCA III 期确认 upadacitinib 优于安慰剂，2025 年 4 月 EMA 批准 upadacitinib 成为 GCA 首个口服先进疗法。 小结：Table 1（非肿瘤，20 余个适应症）与 Table 2（肿瘤）合计上百项试验——共同规律是：细胞因子画像匹配得越准，赢面越大；单药在实体瘤里最难过关，联合免疫检查点抑制剂反而屡有惊喜。 10结论与未来方向：选择性、递送与机制理解 作者在结尾给出了三个层面的展望： • 选择性：I 型抑制剂仍占主流，但 JAK1 选择性（如 IBD 获益）已现价值；MPN 的终极目标是突变选择性抑制剂——只杀 JAK2 V617F、不伤正常造血，甚至可能治愈；deucravacitinib 与 VVD-118313 一同证明了在原生细胞环境中做筛选（表型或化学蛋白质组学）对发现变构抑制剂的独特价值； • 降解与递送：PROTAC/分子胶能同时清除蛋白的活性与非活性形态，对 STAT3/STAT5 这类有非经典功能（线粒体、染色质重塑）的靶点尤其关键；新适应症需要配套的递送策略——入脑要穿透 BBB，皮肤病要局部给药； • 基础机制缺口：多数细胞因子受体用的是两个不同的 JAK 异二聚体，各成员在激活与信号转导中的层级分工仍不清楚——这直接影响抑制剂在特定通路上的临床解读；长期用药的适应性耐药（代偿通路激活、克隆演化）也需要组合疗法或降解剂来应对。 一句话总结：JAK-STAT 药物开发的下半场，不再是“谁结合 ATP 口袋更紧”，而是“谁能用对的结合模式、对的递送方式，去匹配对的疾病细胞因子环境”。 11团队与作者简介 本综述由芬兰坦佩雷大学医学院与健康技术学院领衔，联合 Fimlab 实验室、美国 Scripps 研究所与赫尔辛基大学 HiLIFE 生命科学研究所完成。第一作者兼共同通讯 Haikarainen 与通讯作者 Silvennoinen 长期从事 JAK 激酶的结构药理学研究（JAK2 假激酶域配体鉴定、JAK 抑制剂选择性评价等），第二作者 Virtanen 参与了本文引用的多项 JAK 选择性研究；共同作者 Cravatt（Scripps）是化学蛋白质组学领域的代表学者——本文报道的 JAK1 C817 共价变构配体 VVD-118313 正出自两个团队的联手。 ▎通讯作者 Teemu P. Haikarainen ✉️ 第一作者兼共同通讯作者｜坦佩雷大学医学院与健康技术学院 · Fimlab 实验室（芬兰坦佩雷） 本研究的第一作者与共同通讯作者，长期从事 JAK 家族激酶（尤其 JAK2 假激酶域）的小分子配体发现与结构表征，为本文引用的多项 JAK2 假激酶域研究的第一或通讯作者（邮件：teemu.haikarainen@tuni.fi）。 来源：本文作者单位、通讯信息与所引文献作者署名 Olli Silvennoinen ✉️ 通讯作者｜坦佩雷大学 · Fimlab 实验室 · 赫尔辛基大学 HiLIFE 生命科学研究所 本研究的通讯作者与资深作者，JAK-STAT 领域的代表性学者之一——假激酶域调控功能与 JAK 抑制剂选择性的多项奠基性研究（含 JAK2 激活机制、TYK2 PKD 药理稳定化）出自其实验室（邮件：olli.silvennoinen@tuni.fi）。 来源：本文作者单位、通讯信息与所引文献作者署名 主要参考文献（精选，期刊+年份格式） 1. Philips RL, et al. Cell, 2022;185:3857（JAK-STAT 通路 30 年全景综述——背景与框架）. 2. Glassman CR, et al. Science, 2022;376:163（JAK-细胞因子受体复合物结构，二聚体激活的结构基础）. 3. James C, et al. Nature, 2005;434:1144（JAK2 V617F 体细胞突变导致真性红细胞增多症——MPN 里程碑）. 4. Koppikar P, et al. Nature, 2012;489:155（JAK 异二聚体激活介导 I 型抑制剂持久性——停药反弹的机制）. 5. Meyer SC, et al. Cancer Cell, 2015;28:15（II 型 JAK2 抑制剂 CHZ868 逆转 I 型耐药）. 6. Tokarski JS, et al. J Biol Chem, 2015;290:11061（首个 TYK2 假激酶域药理稳定的机制证据）. 7. Wrobleski ST, et al. J Med Chem, 2019;62:8973（deucravacitinib/BMS-986165 变构抑制剂的发现）. 8. Burke JR, et al. Sci Transl Med, 2019;11:eaaw1736（TYK2 假激酶域稳定阻断自免疫通路——临床前药理）. 9. Telliez JB, et al. ACS Chem Biol, 2016;11:3442（JAK3 共价抑制剂 ritlecitinib 的发现与选择性）. 10. Song Y, et al. Lancet Oncol, 2024;25:117（JAK1 选择性 golidocitinib 的 JACKPOT8 II 期试验）. 11. Virtanen A, et al. Nat Rev Rheumatol, 2024;20:649（JAK 抑制剂选择性的系统评述——选择性错觉的依据）. 本文为 AI 大模型驱动的翻译与解读，不当之处欢迎在评论区友善讨论、批评指正！ 原文：Haikarainen TP, et al. Nat Rev Drug Discov, 2026;25:268-289. doi:10.1038/s41573-025-01336-9（Springer Nature 版权所有） 解读与编译：朝闻生命科学 往期精彩回顾 #多组学研究 #感染与免疫 #生物医药与生态环境研究 #科技资讯与学术诚信 点赞！分享！推荐！

点击蓝字 关注我们 摘要：I型/II型细胞因子受体通过使用四种Janus激酶（JAKs）和七种信号转导及转录激活因子（STATs）的特定组合来介导细胞因子特异性的生物反应。JAK–STAT途径的失调会导致各种疾病，而JAK和STAT蛋白则是很有吸引力的治疗靶点。目前已有15种JAK抑制剂获批用于多种免疫和血液疾病，为患者带来了显著的益处。然而，安全性限制了它们在临床上的使用。机制和结构方面的洞察正在推动目前的药物开发方法，重点是提高它们的效力、选择性和安全性。开发STAT抑制剂更具挑战性，目前还没有获得临床批准，尽管一些有前景的新化合物正进入临床试验。这篇综述讨论了JAK和STAT抑制剂开发的最新进展，并介绍了JAK–STAT抑制的新兴治疗适应症。 1 导论 JAK-STAT途径将大约60种细胞外细胞因子和激素的信号通过细胞膜传递到细胞核，以调节免疫应答、增殖、分化、激活和凋亡。由于细胞内激酶结构域的缺失，细胞因子受体依赖相关的JAKs进行信号转导。JAKs是一种非受体酪氨酸激酶，由JAK1-JAK3和TYK2四个成员组成（图1）。细胞因子结合到受体的细胞外结构域诱导受体二聚化，使相关的JAKs通过反式磷酸化接近激活。这启动了下游信号级联的磷酸化，涉及含有SH2的信号蛋白，最明显的是STATs。STATs的招募和随后的磷酸化导致它们的二聚化和核易位，在那里它们启动目标基因的转录。 JAK-STAT通路的失调，无论是由于异常的细胞因子环境还是体细胞突变，都是许多免疫疾病和血液系统恶性肿瘤的基础，尤其是自身免疫性疾病和骨髓增生性肿瘤（MPNs）。大量数据同样证实，JAK STAT通路在多种疾病中发挥作用，包括胶质母细胞瘤、结直肠癌、前列腺癌等各类癌症，帕金森病等神经退行性疾病，以及1型糖尿病（T1D）、乳糜泻（CeD）和病毒感染等其他病症。因此，针对JAK-STAT通路已成为一种有效的治疗策略。 JAK-STAT通路可以在不同水平和不同方法上进行靶向治疗（图1）。基于单克隆抗体的方法开创了JAK-STAT疗法，并且几种抗体在临床中用于靶向特定细胞因子或细胞因子受体，导致高度靶向的通路抑制。 与用抗体靶向细胞外细胞因子和受体不同，用口服活性小分子抑制信号通路的细胞内节点——JAKs和STATs，可以同时阻断多种细胞因子信号（图1）。虽然这种广泛的作用在治疗涉及复杂细胞因子的疾病时可能有好处，但也可能增加副作用的风险。 JAK激酶已成为药物开发中最积极追求的靶点之一。目前，15种JAK抑制剂已被临床批准用于MPNs、移植物抗宿主病（GVHD）、自身免疫性和过敏性疾病以及COVID-19，而另外12种抑制剂正在400多个正在进行的临床试验中进行评估，用于治疗各种炎症、自身免疫性和癌症适应症。总体来说，JAK抑制剂在管理症状方面已经被证明是有效的，并为患者提供了重要的治疗选择。尽管取得了这些进展，已批准的ATP竞争性JAK抑制剂仍存在不足，只有大约一半的自身免疫患者能够获得长期缓解。血液学指示的抑制剂并不能带来分子水平的缓解，而且这些化合物存在选择性不足和不良反应问题，FDA已发出警告，提示感染、血液和心血管事件以及癌症风险增加。对于用于非血液学适应症的JAK抑制剂，特别是自身免疫和炎症性疾病，黑框警告提醒存在严重心脏事件、癌症、血栓和死亡的风险，但目前尚未扩展到已获批用于MPNs的药物。然而，Fedratinib是用于骨髓纤维化（MF）的药物，但它带有黑盒警告，提示可能出现严重甚至致命的脑病，包括韦尼克脑病。 在多种疾病中，尤其是癌症中，STATs的异常活化以及它们在关键致病信号中的作用——例如在过敏性疾病中——为它们的药物靶向提供了有力的理由。抑制转录因子一直很困难，已经有几种方法尝试针对SH2或DNA结合结构域（DBD），或者降低STATs的mRNA表达。只有少数化合物进入了临床研究，目前还没有药物获得临床使用批准。最近一些涉及 STAT 蛋白降解的方法显示出令人鼓舞的结果，并正进入临床评估阶段。 因此，对于改进型JAK和STAT抑制剂存在显著的临床需求，目前正开发一些新药，目标是提高细胞因子选择性和效力，减轻副作用，并扩大JAK–STAT抑制剂的潜在适应症。新方法不仅关注催化功能，还有一些之前认为难以药物干预的结构域已被证明是适合药理干预的相关位点。这篇综述概述了JAK–STAT通路，并讨论了当前以及新兴的JAK和STAT治疗策略，特别关注小分子抑制剂开发的最新进展、新适应症以及目前面临的挑战。 图一：JAK-STAT信号通路及抑制 2 JAK–STAT信号通路概览 2.1 JAKs和STATs的结构域 JAKs是多结构域蛋白，包含一个氨基端的受体结合FERM–SH2结构域、中间的假激酶结构域（PKD或JH2）以及羧基端的活性酪氨酸激酶结构域（KD或JH1）。FERM–SH2结构域形成一个紧凑的受体结合模块，可与细胞因子受体胞质尾部的富含脯氨酸的“box 1”和疏水性的“box 2”基序相互作用。结构研究已表明FERM结构域对特定细胞因子受体具有特异性，从而为JAK异构体在受体信号传导中的特异性提供了第一层机制，这也是它们不同生物学功能的基础：JAK1参与炎症和免疫反应；JAK2参与骨髓生成和免疫调节；JAK3在淋巴细胞发育中起作用；TYK2则参与炎症信号传导。与许多其他酪氨酸激酶不同，JAK的调控机制并不依赖FERM或SH2结构域，而是通过相邻的PKD来介导。有趣的是，PKD还通过介导JAK二聚体的形成来实现激活，这凸显了它在JAK活性中既是正向调节因子又是负向调节因子的双重作用。 STAT蛋白家族成员STAT1–STAT6，包括密切相关的同种型STAT5A和STAT5B，都具有保守的结构域组成。每个STAT蛋白包含一个N端结构域（NTD）、一个螺旋-环-螺旋结构域、一个DNA结合结构域（DBD）、一个连接结构域（LD）、一个SH2结构域和一个C端转活化结构域（TAD）。NTD即使在没有磷酸化的情况下，也能促进STAT之间的相互作用，并在四聚体形成中起关键作用，从而增强某些基因位点的转录活性。螺旋-环-螺旋结构域则有助于与其他转录调控因子互动，例如IRF9（在ISGF3复合体中），从而参与特定环境下的基因调控。DBD能够特异性结合目标基因启动子和增强子中的GAS（γ-激活位点）或ISRE（干扰素刺激响应元件），而LD提供了支持DNA结合的结构灵活性。SH2结构域对于识别活化的细胞因子受体或其他STAT上的磷酸化酪氨酸残基是必不可少的，它有助于促进二聚化，而二聚化是进入细胞核并结合特定DNA位点所必需的。最后，TAD会招募转录共激活因子，比如CBP/p300，以响应细胞因子刺激启动基因表达。 2.2 信号机制 I型和II型家族的细胞因子受体通常形成异二聚体或更高阶的寡聚复合物，并且缺乏自身的激酶活性，所以依赖受体相关的JAKs进行信号传导。一旦细胞因子结合，受体二聚化会使相关的JAKs靠近，从而允许它们的激酶结构域进行跨磷酸化，并随后激活催化功能。对于大多数受体，其激活和信号传导需要两种不同的JAK亚型，例如I型和III型干扰素信号传导中的JAK1和TYK2，或者常见γ链细胞因子受体信号传导中的JAK1和JAK3（图1）。然而，像促红素和促血小板生成素的同源二聚体激素受体，是通过JAK2对来发挥作用的。同源二聚体JAK2激活的结构基础已经相对清楚了，它依赖于PKD介导的二聚化，这种二聚化稳定了激酶结构域的活性构象。相比之下，异源二聚体JAK激活的相关信息仍不清楚，但这对于确定JAK亚型在激活过程中的精确层级作用以及它们在信号传导级联中的不同功能角色非常重要。这些信息在评估JAK抑制剂在不同细胞因子通路和细胞因子环境变化的临床条件下的选择性时也很重要。被激活的JAKs进一步磷酸化细胞因子受体，为潜在的STAT转录因子和RAS-ERK、PI3K及AKT通路中的其他含SH2的信号蛋白创造对接位点，这些蛋白随后会被JAKs磷酸化。磷酸化的STATs随后形成二聚体并转移到细胞核中，在那里它们启动目标基因的转录。 2.3 致病作用 JAK–STAT信号通路控制着多种生物过程，包括免疫细胞发育、炎症反应、造血以及组织稳态。信号通路失调，无论是由于突变还是异常的细胞因子环境，都与血液系统恶性肿瘤、免疫疾病以及实体瘤有关。JAK蛋白的体细胞突变主要集中在PKD区域，并且是血液系统恶性肿瘤的重要驱动因素。最著名的例子是JAK2V617F突变，它占95%的真性红细胞增多症（PV）病例，以及超过50%的原发性血小板增多症和骨髓纤维化（MF）病例。重要的是，即使在缺乏JAK2突变的骨髓增生性肿瘤（MPNs）中，血小板生成素受体和钙网蛋白的潜在致病突变也会激活JAK2并使其对JAK抑制剂敏感，从而推广了在MPNs中靶向JAK2的方法。除了MPNs中的JAK2突变外，其他JAK基因的突变也与发病机制有关。JAK1增益功能（GOF）PKD突变虽然罕见，但会引发一种现在被称为JAACD综合征的自体炎症性疾病。JAK1突变也已在急性髓系白血病中被发现。JAK3突变最早在1990年代被发现是常染色体隐性严重联合免疫缺陷的原因，但此后在急性巨核母细胞白血病中也报道了 JAK3增益功能突变，显示了它在血液恶性肿瘤中的作用。TYK2突变很少直接与发病机制相关，但发现某些突变可能是自身免疫疾病和感染的保护或风险等位基因。虽然对JAK2的治疗性靶向主要是因为它在骨髓增生性疾病（MPNs）中明确的致病作用，但在自身免疫和炎症性疾病中抑制其他JAK家族成员的理由并不是针对特定突变。自身免疫疾病中的JAK抑制主要是为了调节细胞因子驱动的炎症，这种方法已被证明在类风湿性关节炎（RA）、溃疡性结肠炎（UC）、银屑病、特应性皮炎（AD）和斑秃（AA）等疾病中有效，在这些情况下，阻断JAK介导的信号可以减少免疫细胞活化和炎症性细胞因子的产生。在病理过程中，STATs会因为过量的上游信号而被过度激活，例如细胞因子过量产生、致癌受体酪氨酸激酶和突变的JAKs。在一些癌症和免疫疾病中，单个STATs也可能被过度表达或突变，从而导致该通路的过度激活。 3 抑制JAKs JAK抑制剂已经成为治疗各种免疫介导和血液疾病的变革性药物（图2）。迄今为止，针对JAK的抑制剂被发现具有可接受的安全性，即使是对不同JAK相对非选择性的药物也已在临床使用。然而，耐受剂量下的疗效不足和严重副作用已经使研发重点转向更具JAK亚型特异性的药物。本节提供了JAK靶向的结构框架和亚型选择性的理论依据，并探讨了JAK抑制剂开发的演变。 图二：已获批的JAK抑制剂 3.1 JAK抑制的结构基础 JAK激酶结构域的首批晶体结构显示，这个结构域具有常见的激酶折叠，包含一个由六条β链和一条α螺旋（αC-螺旋）组成的N端叶，以及一个主要由α螺旋组成的C端叶。连接这两个叶的铰链区域形成了ATP及与ATP竞争的小分子抑制剂的锚定点。激酶结构域的ATP口袋由保守的、催化上重要的区域排列，这些区域通常被抑制剂结合所利用。N-结构域包含富含甘氨酸的环（G-环），也叫做磷酸结合环（P-环），它为ATP口袋提供了灵活性，并有助于将ATP的γ-磷酸定位以进行磷酸转移。在JAK激酶催化结构域与抑制剂结合的结构中，G-环显示出高度的构象灵活性，可以采用多种构象来适应抑制剂。N-结构域中唯一的α螺旋（αC-螺旋）是激酶活性的一个重要调节器，可在活性和非活性状态之间转换。这有助于通过正确定位ATP进行催化，从而实现分子内的调控，同时还参与与辅助蛋白或结构域的分子间相互作用，尽管这种相互作用在JAKs中尚未被证明。C端叶包含两条环，与ATP口袋相连。催化环包含保守的HRD基序，其中天冬氨酸有助于激活底物酪氨酸残基的羟基。激活环在激酶结构域中经历酪氨酸磷酸化，这是激酶活化的关键步骤。在JAKs中，这条环在激酶活化过程中以反式方式磷酸化，但这种磷酸化如何促进JAKs中的底物结合和催化，目前尚不清楚。 由于它们的ATP口袋高度相似，靶向KD的I型JAK抑制剂的选择性通常比较有限。体外选择性评估（结合亲和力、激酶抑制作用）显示，靶向KD的JAK抑制剂之间存在差异，这些抑制剂通常会影响两到三种JAK亚型。然而，这些差异并不直接转化为生物学效果或临床疗效。 与KDs相比，JAK的假激酶结构域（PKDs）显示出结构差异，为药物设计提供了另一种途径。致病性 JAK 突变主要出现在血液系统恶性肿瘤中，并集中在PKDs上，凸显了它们的功能相关性以及作为可药靶位点的潜力。PKD ATP口袋的点突变可以抑制邻近激酶结构域的活性，并抑制致病信号传导。这些发现表明该结构域作为药物靶点的相关性，并促使研究人员努力开发针对PKDs的小分子抑制剂。 3.2 关于I型抑制剂的最新情况 截至目前，已有15种JAK抑制剂获批，用于从自身免疫和炎症性疾病到MPNs和淋巴瘤的多种适应症（见图3a）。 虽然目前在JAK抑制剂的开发中，高选择性是优先考虑的，但一些化合物表现出非靶向抑制，这可以解释它们在临床反应上的差异，并可能带来治疗上的优势。针对JAK2的fedratinib还会抑制Fms样酪氨酸激酶3（FLT3）和含溴域蛋白（BRD4），这两者都与MF的发病机制有关。Momelotinib靶向活化素A受体1型（ACVR1），它调节铁调素的表达。抑制ACVR1会导致铁调素水平下降，改善铁的动员并增强红细胞生成。因此，momelotinib适用于治疗伴有贫血的骨髓纤维化（MF）。Pacritinib也能抑制ACVR1，以及白细胞介素-1受体相关激酶1（IRAK1）和FLT3。这种独特的非靶向作用谱让pacritinib不仅能缓解脾大和全身性症状，还能改善贫血和炎症。因此，pacritinib比其他MNP适应症的JAK抑制剂的骨髓抑制作用更小，并获批用于血小板计数低的骨髓纤维化患者。 首个获批的JAK抑制剂ruxolitinib于2011年被引入，用于治疗MF（图2）。研究显示，I型结合模式在持久的JAK抑制方面存在缺陷。尽管如此，I型JAK抑制剂在临床上已经被广泛应用，并且持续在开发中。I型化合物开发的重点在于提高抑制剂的选择性，并评估新的临床适应症。 最近的研究重点是开发JAK1选择性抑制剂，以尽量减少与JAK2相关的造血作用。Golidocitinib最近在中国获批用于外周T细胞淋巴瘤（PTCLs）。它是一种JAK1选择性I型抑制剂，对JAK2和JAK3的选择性非常高（>200倍），对TYK2的选择性适中（40倍）。在JACKPOT8试验中，Golidocitinib表现出了持久的抗肿瘤活性，其安全性特征与JAK1抑制一致。 3.3 JAK抑制剂开发的新概念 为了寻找更具选择性和更有效的JAK抑制剂，研究发现，要在一种I型药物中同时实现高疗效和可接受的安全性是很困难的。不同类型的激酶抑制剂提供了机制上不同的催化抑制途径。除了靶向激酶结构域外，JAK还包含相邻的PKD和受体结合的FERM–SH2结构域，这些结构域也可以用于药物设计。发现机制上不同的JAK抑制剂可能会比目前的ATP竞争药物提供更好的疗效和安全性。 II型抑制剂：在JAK2抑制剂开发中，一个有前景的方向是II型抑制剂。与I型抑制剂类似，这些化合物可以锚定在ATP口袋的铰链上。不过，它们会延伸到一个邻近的疏水口袋，而这个口袋只有通过激活环DFG基序的构象变化才会开放。“DFG-out”状态会将激酶结构域锁定在非活性、未磷酸化状态。十多年前，II型JAK2抑制剂已被证明能有效对抗对ruxolitinib耐药的MPN细胞，而且在小鼠MPN模型中也有证据显示突变等位基因负荷减少。测试的第一个针对JAK2的II型抑制剂是NVP-BBT594，最初是作为BCR-ABL抑制剂开发的。它能够有效抑制JAK2依赖的细胞增殖，并阻止活化环磷酸化的积累，这与I型化合物不同。BBT594与JAK2的晶体结构显示出典型的II型结合模式，DFG苯丙氨酸向铰链翻转，活化环部分未解析。尽管在机制上很有前景，BBT594对JAK2的效力和选择性有限，而且缺乏适合体内使用的药代动力学特性。基于结构的后续优化使BBT594发展成了CHZ868，一种II型JAK2抑制剂，满足体内探针的要求。前临床评估显示，该抑制剂可以逆转I型JAK抑制剂的持续性，并在MPN模型中有效降低突变等位基因负担。值得注意的是，CHZ868和BBT594在CRLF2重排的B-ALL细胞系和异种移植小鼠中都显示出高效性，而I型JAK2抑制剂则没有这种效果。在一段有限进展后，近年来对II型JAK2抑制剂的兴趣重新燃起。基于细胞的已知II型抑制剂筛选发现了一个初步化合物，随后被进一步优化成YLIU-4-105-1，这是一种强效的JAK2/JAK1抑制剂，其化学结构和结合方式类似于BCR-ABL抑制剂nilotinib。目前，Ajax Therapeutics的另一种II型JAK2抑制剂AJ1-11095正在进行MF的I期临床试验（NCT06343805）。 针对伪激酶结构域：关于TYK2 PKD药理可成药性的第一个证据来自2015年Bristol-Myers-Squibb的Tokarski等人。通过使用IL-23刺激的转录报告基因检测，他们筛选了一个以激酶为重点的化合物库，并确定了能通过结合TYK2 PKD选择性拮抗IL-23信号的化合物。这些化合物随后经过连续优化，以克服脱靶风险、激酶组选择性差以及hERG抑制的问题。通过广泛的基于结构的优化，最终确定了首个临床PKD抑制剂BMS-986165或deucravacitinib。Deucravacitinib非常强效（TYK2 PKD Ki = 0.02 nM）且对JAK激酶结构域具有选择性。虽然它以亚纳摩尔（0.3 nM）的亲和力结合JAK1 PKD，但deucravacitinib在功能上仍然选择性地针对TYK2介导的细胞因子通路（例如IFNα和IL-23），而不是JAK1介导的信号通路（IL-2、IL-6、IL-13），对JAK2介导的通路尤其具有选择性。进一步的临床前分析显示，它在小鼠结肠炎和狼疮模型中有效。临床上，与靶向KD的JAK抑制剂相比，deucravacitinib展现了良好的安全性。它与低感染率相关，并且对血液学或血脂参数没有显著影响。重要的是，与其他已获批准用于自身免疫和炎症性疾病的JAK抑制剂不同，deucravacitinib没有黑框警告。不过，鉴于其他JAK抑制剂的真实世界数据已经显示出剂量依赖的不良事件，长期使用TYK2抑制剂时也可能出现类似的安全性问题，需要进一步评估。deucravacitinib目前获批用于治疗斑块型银屑病，并且正在针对其他适应症进行晚期临床试验，包括银屑病关节炎、系统性红斑狼疮和干燥综合征。 在deucravacitib成功之后，针对JAK PKDs的兴趣大幅上升。TYK2依然是最热门的靶点，几家制药公司和学术实验室都报告了新的TYK2 PKD抑制剂的发现。Nimbus的研究人员利用大量TYK2 PKD抑制剂复合物的晶体结构数据，在基于对接的虚拟筛选中寻找新的TYK2 PKD结合物。这项工作产生了三类结构不同的命中化合物，包括一种类似早期BMS抑制剂的吡唑并嘧啶骨架。通过基于物理的自由能扰动计算指导的骨架跳跃策略，将BMS化合物的咪唑并吡嗪环替换为吡唑并嘧啶核心，从而发现了TAK-279（zasocitinib）。Zasocitinib由武田制药开发，是一种非常强效的TYK2 PKD结合剂（3.8 pM），并且对其他JAKs具有高度选择性。它在TYK2介导的细胞因子信号传导上保持很强的功能特异性，而且与deucravacitinib不同，它不与JAK1结合，也不抑制JAK1介导的细胞因子信号通路。Zasocitinib目前正在进行银屑病关节炎（PsA）、克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）的III期临床试验。 除了ATP口袋，PKD中的其他调控和可药物化位点似乎也是相关的靶点。最近，通过针对半胱氨酸的活性基蛋白质分析评估电亲性小分子，发现了一些共价配体，它们可以靶向JAK1（C817）和TYK2（C838）中的PKD半胱氨酸，而在JAK2/JAK3中不存在。最先进的配体VVD-118313被发现可以作为高度选择性的JAK1抑制剂，同时在免疫细胞中对TYK2是静默配体。 JAK降解剂：使用I型JAK抑制剂治疗可能会导致JAK2信号持续存在，这可能是由于抑制不完全或补偿机制，比如与JAK1或TYK2的异二聚化。针对性降解JAK2提供了一种替代的治疗策略，通过完全消除该蛋白来实现。 关于靶向JAK降解剂的首份报告探讨了多种来源于泛JAK抑制剂的活性基团，并证明了JAK降解是抑制剂开发的可行策略。基于嘧啶和喹恶啉的JAK1–JAK3抑制剂被通过各种连接化学方法与VHL、CRBN和IAP配体连接。其中，招募IAP的PROTAC在从生化实验到细胞实验的转化过程中活性下降最小，并且是唯一能够在细胞中诱导JAK1/2降解的。 其他JAK降解剂也已经从获批的JAK抑制剂momelotinib和deucravacitinib开发出来。尽管有令人鼓舞的前临床数据，但这些或早期化合物都没有进入临床试验。 针对JAK的其他策略：除了药物抑制，基因组编辑和RNA干扰也提供了调控JAK活性的替代方法。一种敲入/敲出小鼠模型显示，由JAK2 V617F驱动的MPN表型可以通过靶向失活完全逆转。在人类造血干细胞中，基于CRISPR–Cas9/AAV6的策略几乎实现了对突变等位基因的完全（约99%）敲除，同时保留了野生型JAK2，这支持自体移植作为潜在的治愈性方法。此外，合成siRNA在前临床模型中已显示出通过选择性沉默单个JAK家族成员来持久抑制JAK–STAT信号通路，尽管对脱靶效应和在清除器官中的积累仍需进一步研究。 图三：JAK抑制剂与降解剂 4 靶向STATs 靶向STAT转录因子是另一种在疾病中治疗性调节JAK–STAT信号通路的方法。在七种STAT家族成员中，STAT3和STAT5（包括STAT5A和STAT5B）已成为关键的致癌驱动因素。STAT3在包括胶质母细胞瘤、肺癌和胰腺腺癌在内的多种肿瘤中持续活跃。STAT5同样在白血病发生中起核心作用，并且在急性髓性白血病、慢性髓性白血病以及其他血液恶性肿瘤中高度表达，其中也发现了功能获得性（GOF）突变。总的来说，STATs在肿瘤发生、免疫调节和炎症中的多样化作用，凸显了它们作为治疗各种疾病潜在靶点的价值。 4.1 可药物作用的STAT结构域 STATs，类似于假激酶，历史上被认为很难靶向或“不可药物化”。靶向STATs和其他转录因子具有挑战性，因为缺乏明显的抑制剂结合位点。与激酶不同，激酶可以很容易地被小分子抑制，而转录因子则需要破坏蛋白–蛋白或蛋白–DNA的相互作用，这又受到蛋白界面平坦、DNA结合区高度带电以及涉及的表面积广等因素的影响。尽管面临这些挑战，STAT蛋白中的两个功能结构域已被证明可以被小分子靶向（图4）。一种策略是聚焦于SH2结构域内的磷酸酪氨酸结合口袋。针对这个部位的抑制剂可以阻断磷酸酪氨酸的相互作用，从而防止STAT二聚化及后续的转录激活。这一直是开发STAT抑制剂的主要方法。另一种策略是针对DBD直接抑制STAT的转录活性。虽然由于该结构域的特点比较复杂，但药物设计的进步使这成为一个可行的治疗干预途径。 4.2 针对SH2结构域 STAT抑制剂的开发主要集中在靶向STAT3、STAT5和STAT6，最早的抑制剂出现于二十多年前。这些抑制剂是肽类和肽类似物，靶向STAT3的SH2结构域的磷酸酪氨酸结合口袋。高效力的一个关键特点是包含磷酸酪氨酸基团。在一些情况下，通过合成前药来提高细胞透性，这些前药会被细胞内的羧酸酯酶切割，从而在进入细胞后释放出活性的磷酸类似物。这些抑制剂通过阻断STAT3磷酸化和抑制小鼠异种移植肿瘤的生长，表现出细胞活性。值得注意的是，某些肽类似物在选择性上也优于其他STAT家族成员和含SH2的蛋白。肽类模拟物也已经被开发用于针对STAT6。 针对SH2结构域的小分子抑制剂的作用原理与肽和肽类模拟物相同。通过高通量筛选（HTS）和基于结构的虚拟筛选，已经发现了多种针对SH2的抑制剂，主要针对STAT3和STAT5。其中许多化合物显示出强效的抑制作用和细胞活性，有些甚至进入了临床评估阶段。 临床进展最显著的STAT3 SH2抑制剂包括由大塚制药开发的OPB-31121、OPB-51602和OPB-111077。这些化合物已经经历了多次临床试验，但在治疗效果和毒性方面遇到了一些挑战，目前还没有一个超过I期。目前最先进的STAT3 SH2抑制剂是TTI-101（C188-9），是通过虚拟筛选方法发现的。TTI-101能够在STAT3依赖的癌细胞系中以低微摩尔浓度诱导凋亡。在最近的一项I期临床试验中，TTI-101作为单药治疗在实体瘤患者中耐受性良好，并显示出有希望的抗肿瘤活性。 然而，针对STAT蛋白的SH2结构域存在一些挑战。STAT家族成员之间的SH2结构域高度同源，这使得开发选择性抑制剂变得复杂。此外，人类蛋白质组中含有超过120个SH2结构域，这增加了非靶向效应的可能性。另外，新兴证据表明，未磷酸化的单体STAT仍可能保持转录活性，这意味着阻断SH2介导的二聚化可能无法完全抑制STAT功能。例如，未磷酸化的STAT3可以通过其他机制保持转录活性，比如与NF-κB相互作用或直接调控MET和MRAS等癌基因。这就凸显了需要能够同时应对经典和非经典STAT3功能的抑制剂。 4.3 针对DNA结合域 除了SH2结构域，STAT3的DBD也是抑制剂开发的一个目标。最早的策略之一是使用诱饵寡核苷酸，它们模拟STAT3的响应元件，并通过竞争性方式抑制STAT3与内源性DNA启动子区域的结合。这种方法在临床前模型中显示出了有效性，能够抑制STAT3介导的转录并减缓多种癌症的肿瘤生长。尽管它们很有前景，诱饵寡核苷酸在全身给药时仍面临重大挑战，包括不稳定、易被核酸酶降解以及细胞摄取率低。为了解决这些问题，人们开发了环状STAT3诱饵，它们仍能高亲和力结合STAT3，同时稳定性和细胞疗效都有所提升。这些诱饵在头颈部癌症的异种移植模型中显示出强大的抗肿瘤活性，并在一项针对口腔癌宠物猫的I期临床试验中显示了35%的疾病控制率，而且毒性极低。 除了寡核苷酸之外，针对STAT3 DBD的小分子抑制剂也已经被开发出来。与SH2结构域抑制剂不同，这些化合物不会干扰STAT3的二聚化，而是直接阻断其与DNA的结合活性。其中一种分子inS3-54，是通过基于结构的虚拟筛选发现的，它可以抑制STAT3依赖的基因表达和肿瘤细胞增殖。进一步优化后得到了inS3-54A18，显示出更好的特异性和药代动力学特性。该化合物有效抑制了STAT3靶基因的表达，并在肺癌模型中抑制了肿瘤生长和转移。最近，Vividion Therapeutics开发了一种新型口服小分子STAT3抑制剂VVD-130850，并进入了I期临床试验（NCT06188208）。该化合物结合在STAT3未公开的别构位点上，直接抑制其与DNA的结合活性。 虽然其他针对小分子STAT3 DBD的抑制剂开发得不多，但要实现对STAT3 DBD的高亲和力仍然是一个挑战。鉴于越来越多的证据表明STAT3在未磷酸化状态下仍能保持转录活性，靶向DBD提供了对SH2抑制的补充方法。这种双重策略可能对于完全抑制STAT3的经典和非经典功能都是必不可少的。 4.4 其他STAT抑制剂 除了针对SH2和DBD的抑制剂之外，还发现了几种具有未定义或非典型STAT结合口袋的化合物。这些抑制剂通常通过间接机制起作用或者靶向多条通路，这使得它们的分类和临床解释比较复杂。其中一种化合物是niclosamide，这是一种FDA批准的驱虫药，通过对临床批准药物的筛选被发现具有STAT3抑制作用。Niclosamide通过阻断STAT3的磷酸化和核转位来抑制其活化，从而抑制转录活性并诱导在STAT3持续活化的癌细胞中的凋亡。 临床上最先进的STAT3抑制剂是napabucasin（BBI608），它已经在多种实体肿瘤中进行了多项三期临床试验。虽然最初是作为STAT3抑制剂开发的，但napabucasin的抗癌作用很可能是通过氧化应激和干性抑制共同介导的。Napabucasin不与SH2结构域结合，未发表的数据表明它占据了SH2和DBD之外的一个口袋，从而引发DNA结合区和连接区的构象变化。尽管有令人期待的临床前数据，napabucasin在临床上并没有显示出一致的益处。在针对胃癌的III期BRIGHTER试验中，napabucasin联合紫杉醇并没有比单独使用紫杉醇提高总体生存率。在其他试验中也观察到了类似结果，这对其作用机制和患者选择策略提出了疑问。 4.5 STAT降解剂 PROTACs的出现改变了针对STAT的策略。第一个STAT降解剂是通过基于结构的方法设计的，其起源是一个可逆的STAT3 SH2结构域抑制剂。这导致了SD-36的开发，SD-36是一种选择性STAT3降解剂，与CRBN配体lenalidomide相连。SD-36在急性髓性白血病和未分化大细胞淋巴瘤细胞系中，以及在异种移植模型中，都显示出了高效力和选择性，能够诱导完全且持久的肿瘤消退。它的水解产物SD-91保留了类似的降解效力和选择性，进一步验证了这一方法的可行性。 基于这一成功，TSM-1被开发为一种新型PROTAC分子，其来源于天然产物吐根素。TSM-1以纳摩尔级亲和力结合STAT3，并且当与CRBN配体lenalidomide连接后，可以高效且选择性地降解STAT3。TSM-1在包括患者来源的类器官和头颈鳞状细胞癌（HNSCC）及结直肠癌异种移植物的临床前模型中都显示出了强大的抗肿瘤活性。迄今为止最先进的STAT3降解剂是Kymera Therapeutics的KT-333，它已经完成了针对淋巴瘤、T细胞白血病和实体瘤患者的I期临床试验（NCT05225584）。 除了STAT3之外，STAT5和STAT6的降解剂也已经被开发出来。AK-2292是一种选择性的STAT5A/B降解剂，来源于高亲和力的SH2结构域配体。它在选择性方面非常出色，对其他STAT蛋白和成千上万个非STAT蛋白几乎没有作用。AK-2292在正常组织和慢性髓性白血病异种移植模型中表现出强效降解STAT5的活性，从而导致剂量依赖性肿瘤退缩。 一种替代且创新的STAT3降解方法是使用基于DNA的PROTAC。这些构建体将靶向蛋白降解的配体与STAT3特异的双链DNA寡核苷酸连接起来，利用之前已确定的STAT3 DNA结合序列。有两项最新研究表明，这种策略可以实现选择性的STAT3降解，并在多种癌细胞系中有效，同时在异种移植模型中抑制肿瘤。 经过二十多年抑制剂的开发，STAT降解剂被认为是最有前景的治疗手段，用于靶向STAT蛋白。它们能够消除磷酸化和非磷酸化的STAT，克服补偿性信号传导，并诱导持久的抗肿瘤反应，使它们成为肿瘤学和免疫学中可能具有变革性的药物类别。 图四：靶向STAT的小分子抑制剂 5 JAK抑制剂的新适应症 炎症和免疫反应失调会导致各种疾病。JAK抑制剂已经成为像骨髓增生性肿瘤、风湿性疾病、炎症性肠病、过敏和银屑病等适应症的标准治疗方案，但它们的治疗潜力还可以扩展到许多免疫疾病、恶性肿瘤和感染性疾病。值得注意的是，baricitinib已获批用于治疗COVID-19，JAK抑制剂也正在临床试验中研究用于其他感染，包括HIV和利什曼病。 确定针对特定临床适应症的最佳JAK抑制剂，需要全面了解可能因疾病和疾病阶段而异的致病性细胞因子环境、分子和基因组特征，以及各个JAK抑制剂对四种JAK同种型的选择性。这些因素共同导致了不同但有重叠的临床特征。近期的监管批准、临床试验和非适应症研究显示，JAK抑制剂在治疗多种疾病方面具有潜力，包括I型糖尿病（T1D）、乳糜泻（CeD）、神经炎症性疾病、少儿皮肌炎（JDM）、巨细胞动脉炎（GCA）以及实体瘤。本节主要关注那些已进入临床研究但尚未或仅刚刚获得批准的适应症中的JAK抑制剂。 5.1 I型糖尿病 T1D是儿童和年轻人中最常见的内分泌疾病。它是由于在遗传易感的人群中，在肠道病毒等环境触发因素作用下，免疫系统破坏了产生胰岛素的胰腺β细胞引起的。当前对T1D的治疗，胰岛素疗法能够控制症状，但无法阻止疾病进展或治愈疾病。炎症细胞因子，包括干扰素和IL-6家族细胞因子，通过影响β细胞的异常免疫反应以及调节受影响组织内的先天抗病毒反应，参与了T1D的发病机制。抗CD3单克隆抗体teplizumab已被证明可以延缓I型糖尿病的发作，这支持了免疫调节治疗策略的相关性。 针对JAK信号通路可能比抗CD3治疗提供更有选择性的效果，最近的研究也发现JAK抑制剂是调节1型糖尿病相关炎症通路的有前景的药物。研究显示，JAK抑制剂ruxolitinib、cerdulatinib和baricitinib可以阻止关键的致病机制，包括HLA I类过度表达、内质网应激、趋化因子产生以及β细胞凋亡。在非肥胖型糖尿病小鼠中，AZD1480（JAK1/JAK2抑制剂）和ABT-317（JAK1抑制剂）能够预防自身免疫性糖尿病，并在新诊断病例中逆转疾病。 TYK2已成为一个特别有趣的靶点。部分TYK2敲低可以保护人类β细胞免受病毒模拟聚肌苷酸-聚胞苷酸引起的凋亡和炎症，而失活的TYK2变体，如P1104A和I684S，则与降低T1D风险相关。在干细胞衍生的胰岛中，敲除或药理抑制TYK2可以阻断IFNα诱导的抗原处理和呈递，包括HLA I类分子的表达，从而减少T细胞介导的细胞毒性。Deucravacitinib是首个进入临床的TYK2特异性JAK抑制剂，在另一项研究中，它同样保护了β细胞系免受促炎细胞因子引起的损伤，同时不影响β细胞的功能或存活。此外，两种针对TYK2 PKD的临床前小分子也能保护人类β细胞免受IFNα的有害影响，同时保持β细胞的功能和对潜在诱发糖尿病病毒的敏感性。 5.2 乳糜泻 乳糜泻（CeD）影响多达2%的人群，这些人会对小肠内的膳食麸质产生异常的免疫反应，导致腹泻、体重下降和营养不良。在乳糜泻患者中，组织转谷氨酶2（TG2）会修饰麸质肽，这些肽更容易被HLA-DQ2/DQ8呈递，从而激活针对麸质的CD4⁺ T细胞，并引发细胞因子介导的上皮损伤。乳糜泻中的异常免疫反应主要由炎性细胞因子驱动，特别是IFNγ，它会诱导关键的致病酶TG2，以及IL-15，它会驱动淋巴细胞的活化。目前，无麸质饮食是唯一批准的治疗方法，但TG2抑制剂ZED1227在临床试验中显示出在管理症状和肠道损伤方面的良好效果。JAK抑制剂在乳糜泻中的疗效也有研究。观察发现，JAK3特异性药物ritlecitinib可以降低患有斑秃和白癜风患者的乳糜泻血清学指标，目前ritlecitinib正在针对乳糜泻进行II期临床研究。 5.3 神经炎症性疾病 神经退行性疾病带来了重大且日益增加的医疗和社会挑战。这些疾病中的每一种都会通过不同的病理机制导致神经元丧失。不过，这些疾病中有一个共同的机制，就是神经炎症，它涉及异常的免疫反应，包括小胶质细胞、星形胶质细胞以及先天和适应性免疫的激活。这些反应由促炎和抗炎细胞因子的网络调控。JAK–STAT通路的失调，这是炎症和免疫反应的主要媒介，被认为与包括帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症（ALS）、多发性硬化和癫痫在内的神经炎症疾病有关。目前，还没有改变疾病进程的疗法，但抑制JAK–STAT信号通路为神经炎症性疾病提供了一种合理的方法。然而，短期神经炎症对神经有保护作用，而慢性炎症却是神经退行性疾病的关键驱动因素，这给这个看似简单的方法带来了更多复杂性。JAK抑制剂已经在临床使用了十多年，但大规模人群相关分析尚未显示出神经保护的信号。这可能反映了现有药物对血脑屏障穿透性差，而不是真正治疗理念的缺陷。 在帕金森病患者中，细胞因子IL-6表达升高，而使用JAK2/JAK1抑制剂AZD1480阻断JAK–STAT通路，可以抑制免疫细胞活化并减轻小鼠帕金森病模型中的炎症反应。同样，在另一个小鼠模型中，JAK1/3/2抑制剂tofacitinib显示能够降低炎症细胞因子产生，减轻神经损伤并改善运动能力。这些发现表明，靶向JAK–STAT通路可能为帕金森病治疗提供新的途径，同时也强调了进一步研究其治疗潜力的必要性。I期临床试验显示，JAK1/TYK2抑制剂BHV-8000在健康成年人中耐受良好，安全性良好，最近一项针对早期帕金森病的II/III期临床试验也已启动（NCT06976268）。 神经炎症也被认为是阿尔茨海默病中一个有前景的治疗靶点，因为它会直接损伤神经元并促进致病蛋白聚集。不同的JAK–STAT通路或通路成分被提出作为潜在的治疗干预靶点，特别是I型干扰素信号、JAK3、TYK2和STAT3。 在癫痫中，JAK–STAT通路在癫痫发作期间被激活，在癫痫模型中观察到JAK3和STAT3的表达增加。在小鼠颞叶癫痫模型中，抑制神经元中的STAT3信号能够抑制癫痫发作的进展，并恢复基因表达。类似地，在大鼠中，癫痫发作会提高STAT3的活化，同时伴随促炎细胞因子IL-1β、IL-6和TNF的增加。此外，在慢性癫痫小鼠模型中，当在慢性期给予Tofacitinib时，它显示了疾病修饰潜力，可以显著抑制癫痫发作、改善空间记忆并缓解癫痫相关的组织病理学变化。这些效果在治疗后至少持续了两个月，突显了短期Tofacitinib治疗的持久抗炎作用。尽管前期临床前研究结果很有希望，但针对癫痫的JAK抑制剂临床试验尚未启动，这也显示出需要进一步探索其治疗潜力。 5.4 癌症 异常的JAK–STAT激活会促进肿瘤进展和免疫逃逸，因此JAK抑制剂在血液恶性肿瘤和实体瘤中都是有前景的治疗方案。在白血病中，JAK–STAT信号异常会促成疾病发生，尤其是在急性淋巴细胞白血病（ALL）、慢性中性粒细胞白血病和少年髓单核细胞白血病中。在T细胞ALL患者中，已经发现了JAK1、JAK3、JAK2和STAT5B的激活突变，而ruxolitinib在靶向该疾病方面已显示早期临床疗效。在慢性中性粒细胞白血病中，ruxolitinib在一项II期临床研究中也显示了临床益处。目前，ruxolitinib、pacritinib、momelotinib和itacitinib正在针对不同类型的白血病进行临床评估（表2）。 临床试验也在探索JAK抑制剂在实体瘤中的潜力，但到目前为止，结果并不像在MPN中那样积极，这可能与癌症的异质性有关。IL-6和STAT3参与了多种实体癌的发展和进展，但在这些适应症中，JAK抑制剂的疗效只是不同程度的。正在进行的研究正在评估这些药物在新的适应症和治疗方案中的作用。当作为单药使用时，ruxolitinib在头颈癌的临床前模型中显示出了潜力，而peficitinib则对卵巢癌细胞产生了影响。JAK抑制剂在联合疗法中也越来越多地被探索，在各种癌症中显示出希望。ruxolitinib在临床前模型中与MEK抑制剂联合用于胰腺癌，与AXL抑制剂联合用于转移性肺癌，以及与卡尔西三醇和SMO抑制剂联合用于乳腺癌的研究也已展开。 JAK抑制可以直接影响肿瘤生长，但也能通过影响免疫系统的激活或潜伏状态来间接作用，两者共同决定临床反应。在一项针对既往接受过检查点抑制剂治疗的复发/难治性霍奇金淋巴瘤患者的I期试验中，将ruxolitinib与抗PD-1抗体nivolumab单抗联合使用显示出免疫治疗疗效的协同增强，2年无进展生存率达到46%，最佳总缓解率为53%。该方案还减少了髓系抑制细胞，并增加了产生细胞因子的CD8+ T细胞。类似地，在一项针对初治非小细胞肺癌（NSCLC）的II期试验中，将itacitinib与pembrolizumab单抗联合治疗，中位无进展生存期为23.8个月，反应率为67%。这种组合引发了CD8 T细胞的增殖性爆发，同时耗竭标志物减少。JAK抑制剂主要针对肿瘤进展和免疫逃避，部分机制是通过调节淋巴细胞功能，目前仍有临床试验在评估它们的疗效和安全性。然而，许多试验，特别是评估JAK抑制剂单药疗法的试验，由于疗效不足或安全性问题已经终止。高剂量使用时，尤其是tofacitinib、abrocitinib和upadacitinib在特定患者群体中，存在癌症风险的担忧。需要进一步研究来明确JAK抑制剂治疗相关的癌症风险，同时优化它们在肿瘤治疗中的使用。 抑制JAK–STAT通路也被认为是治疗胶质母细胞瘤的一个有前景的策略。JAK–STAT信号的失调通过促进肿瘤细胞增殖、血管生成以及维持胶质母细胞瘤干样细胞来推动胶质母细胞瘤的发生。研究表明，抑制JAK3可以抑制胶质母细胞瘤细胞的增殖并调节干性，为治疗提供了潜在途径。此外，使用SAR317461抑制JAK2/STAT3信号已显示出在减少胶质母细胞瘤肿瘤球形成和诱导细胞凋亡方面的效果。STAT3是这个通路中的关键介质，在胶质母细胞瘤的进展中起着至关重要的作用，其抑制与改善治疗反应有关。JAK抑制剂AZD1480和pacritinib通过抑制STAT3激活，能够减少肿瘤生长并增强胶质母细胞瘤模型中的细胞凋亡。 此外，研究还发现，momelotinib能够通过抑制JAK2/STAT3，增强凋亡和自噬，从而使胶质母细胞瘤细胞对temozolomide更敏感，这凸显了联合疗法的潜力。了解肿瘤免疫微环境对于优化JAK–STAT靶向治疗非常关键，因为免疫调节在胶质母细胞瘤的进展和治疗反应中起着重要作用。 尽管在实体肿瘤中的效果喜忧参半，JAK–STAT通路抑制剂仍然是癌症研究中备受关注的领域，临床试验也在不断扩展，探索新的适应症、联合用药策略以及下一代化合物。最近的批准和有前景的临床前数据突显了它们在血液恶性肿瘤之外的潜力。持续研究对于优化治疗应用、解决安全性问题以及充分发挥JAK–STAT调控在各种癌症中的潜力至关重要。 5.5 皮肤科：与瘙痒相关的疾病 JAK抑制剂已获得监管批准用于治疗银屑病和银屑病关节炎，这是免疫介导的皮肤疾病管理中的一大进步。除了银屑病，JAK抑制剂也已成为难治性瘙痒相关疾病的强效治疗药物，特别是结节性瘙痒症和特应性皮炎，其中IL-31、IL-4和IL-13是瘙痒的重要驱动因子。尽管像dupilumab和nemolizumab这样的生物制剂提供了针对IL-4/IL-13的特异性阻断，JAK抑制剂则提供更广泛的免疫调节和快速缓解症状，使其在难治性病例中效果显著。值得注意的是，JAK抑制剂也可能缓解神经性和炎症性疼痛，这些疼痛常常与慢性瘙痒并存。 临床研究显示，JAK抑制剂在对常规治疗无反应的患者中取得了显著成功。Ruxolitinib乳膏（用于瘙痒结节病的Ⅲ期试验；用于AD相关瘙痒的Ⅱ期试验）已显示出显著的症状缓解，而upadacitinib则在减轻瘙痒强度和皮损严重程度方面表现出持续的疗效。在一项研究性试验中，tofacitinib成功缓解了难治性瘙痒结节病，转化研究还证实瘙痒结节病组织中STAT1、STAT3和STAT6的表达与JAK抑制的临床反应相关。Abrocitinib在慢性瘙痒中也被证明非常有效，而像povorcitinib（NCT06516952, NCT06516965）这样的研究性药物仍然显示出很有希望的结果。一项关于dupilumab和口服JAK抑制剂的对比研究证实，JAK抑制剂在难治性结节性瘙痒患者中见效很快。此外，局部使用tofacitinib在非特应性慢性瘙痒中也表现出快速缓解。这些发现表明，JAK抑制剂是严重、耐药性瘙痒疾病患者的一种有前景的治疗选择，能提供快速、强效且持久的缓解，尤其适合对传统疗法无反应的患者。 5.6 儿童皮肌炎 JAK抑制剂越来越多地被用于非正式适应症来管理难治性儿童皮肌炎（JDM），这是一种罕见的儿童自身免疫性疾病（每一百万人中约有三例），属于特发性炎症性肌病谱系，其特点是干扰素介导的炎症导致肌肉无力和皮疹。在难治性病例中，即使使用糖皮质激素、甲氨蝶呤和静脉注射免疫球蛋白的联合标准治疗，疾病仍然处于活动状态。最近的研究探索了baricitinib、ruxolitinib和tofacitinib在这些患者中的治疗潜力。一项回顾性研究表明，baricitinib和ruxolitinib在具有抗MDA5和抗NXP2自身抗体的患者中特别有效，在某些病例中甚至可以使疾病临床上不活跃。Tofacitinib和ruxolitinib在一个25名患者的队列中改善了皮疹严重程度和肌肉力量，并且Tofacitinib在抗MDA5自身抗体的患者中也显示出益处。ruxolitinib也在一个伴随I型干扰素信号持续激活的严重血管病性难治性病例中显示出显著的临床改善效果。目前正在进行II期临床试验的Baricitinib已被证明可以调节干扰素驱动的疾病机制并降低整体疾病活动性。这些发现支持JAK抑制作为难治性JDM的有前景的治疗途径，为对传统疗法无反应的患者提供了替代方案，但仍需临床研究来确立其疗效和安全性。 5.7 巨细胞动脉炎 最近的研究凸显了JAK抑制剂在GCA中的新兴作用，GCA是一种影响大动脉的自身免疫性血管炎。在一项涉及35名复发性GCA患者的多中心临床研究中，baricitinib，tofacitinib和upadacitinib在57%的患者中诱导并维持了临床缓解，尽管有43%的患者因复发或不良反应而停止治疗。一项回顾性病例系列进一步支持了baricitinib和tofacitinib的临床应用，显示其可以减少对皮质类固醇的依赖和炎性指标。通过一项病例研究，已经用先进成像确认了baricitinib对血管炎症的疗效，并且JAK–STAT抑制被认为是抑制血管炎免疫反应的关键机制，为在这种疾病中使用JAK抑制剂提供了科学依据。SELECT-GCA III期试验显示，相比安慰剂，upadacitinib在实现持续缓解方面效果更佳，其他研究也显示其与糖皮质激素联合使用同样有效。2025年4月，欧洲药品管理局（EMA）批准upadacitinib成为首个用于成人GCA患者的口服先进疗法。 6 结论和未来方向 JAK–STAT信号通路失调，无论是由于异常的细胞因子环境还是体细胞突变，都会导致许多人类疾病的发生，这也促使针对该通路的药物开发不断进行。小分子JAK抑制剂已经成为几种自身免疫性和炎症性疾病，以及一些血液学疾病的标准治疗方式。尽管它们在临床上显示了明显的益处，但大多数JAK抑制剂都带有黑框警告，限制了它们的使用。在血液恶性肿瘤中，这些药物主要用于控制症状，而在风湿性疾病中，几乎一半的患者无法实现长期缓解。STAT抑制剂的发展受限于药物可开发性的挑战，目前尚无获批的临床STAT抑制剂。因此，提高疗效、选择性和安全性仍然是开发针对JAK–STAT治疗策略的核心关注点。 尽管JAK抑制剂取得了成功，STAT靶向疗法也日益显示出潜力，但仍然存在一些科学和临床转化上的挑战。大多数获批的JAK靶向药物都是I型抑制剂，并且会针对多个JAK家族成员，所以疗效和副作用会有所差异但又相互重叠。I型化合物的进一步开发使得JAK同种型选择性更高，尤其是针对JAK1，在一些疾病如炎症性肠病（IBD）中显示了益处。为实现更高选择性，已经发展了其他方法，在前期研究中，JAK2 II型抑制剂显示出更好的选择性和效力，从而在MPN上开展了I期临床试验。在由突变驱动的恶性肿瘤中，尤其是涉及JAK2 V617F的MPN，最终目标是开发能够选择性抑制突变体同时保持正常信号传导的抑制剂。这种疗法可能会将治疗适应症扩展到较轻的疾病，甚至可能达到治愈的效果。deucravacitinib的批准，使得TYK2的PKD及其ATP口袋成为高选择性且安全抑制剂的相关靶点，这一策略可能会延伸到其他JAK。PKD及其关键的调控功能也可能提供其他相关的可药物化位点，正如高度选择性针对JAK1的在研抑制剂VVD-118313所展示的那样。在这方面，通过表型（deucravacitinib）和化学蛋白组学（VVD-118313）筛选来发现JAK激酶的变构抑制剂，强调了在原生细胞环境中检测这一酶家族的价值，因为在那里可以考虑它们复杂的调控机制。 新兴的治疗方式，比如PROTACs，带来了独特的优势，包括选择性高和抑制效率强，有可能解决那些传统小分子难以靶向的致病蛋白。STAT蛋白，特别是STAT3、STAT5和STAT6，是这些方法高度相关的靶点。STAT3和STAT5由于在线粒体功能和染色质重塑中的非经典作用，也带来了独特的挑战，即使没有磷酸化或二聚化，这些作用仍可能持续，从而限制了传统抑制剂的效果。STAT蛋白降解剂通过高选择性去除蛋白的活性和非活性形式，为原有的治疗方法提供了一个有前景的替代方案，有可能克服这些局限性。 炎症和免疫反应与许多疾病有关，目前人们正在积极评估JAK–STAT抑制的新适应症和治疗方案，尤其是在自身免疫和炎症性疾病以及癌症方面。将JAK–STAT抑制扩展到新的适应症，包括神经炎症性疾病、癌症和纤维化疾病，非常有前景，但需要量身定制的药理策略，比如穿透血脑屏障和局部给药。不同疾病的细胞因子环境各不相同，鉴于JAK抑制剂的选择性差异，需要全面评估以确定每种适应症最合适的药物。异常的细胞因子环境和失调的JAK–STAT信号通路是肿瘤增殖、免疫逃逸和治疗耐药的关键调控因素。JAK抑制剂在实体瘤临床试验中效果有限，这可能反映了患者群体的分子分层不足，以及在多样化的免疫和细胞因子微环境中JAK抑制剂使用不够优化。未来在肿瘤学以及其他疾病领域的进展，将取决于将精准医疗、基于生物标志物的治疗，以及创新药物方式和组合疗法整合起来，以充分发挥JAK–STAT通路抑制的治疗潜力。理解细胞因子环境也需要对其背后的信号机制有更深入的认识。虽然突变驱动的JAK2活化的结构基础已经相当清楚，但大多数细胞因子受体使用两种不同的JAK同种型。JAK在这些受体上作为异二聚体发挥作用，而JAK抑制的生物学结果取决于参与的特定JAK配对，以及每种JAK在信号传导过程中的具体作用。解开这些问题，包括其结构基础，是一个需要进一步基础研究的领域。 长期使用JAK抑制剂可能会通过代偿性通路激活或JAK–STAT轴内的突变导致适应性耐药。在癌症中，对JAK2抑制剂的耐药可能涉及克隆演化或STAT独立的生存机制。未来的策略可能包括联合疗法或蛋白降解剂，完全消除靶点，而不仅仅是抑制其活性。 总的来说，未来JAK和STAT抑制剂的发展方向在于提高选择性、优化递送方式，并通过创新方法（如降解剂和机制选择性药物）来应对生物学复杂性。机制的复杂性，包括异二聚体JAK激活和非经典STAT功能，强调了深入理解生物学和采取机制选择性方法的必要性。这些进展将是充分发挥JAK–STAT通路在多种疾病治疗潜力的关键。 Reference： Teemu Haikarainen et al., Nature Reviews Drug Discovery, 2026, 25(4): 268-289. Pharmacological targeting of the JAK-STAT pathway: new concepts and emerging indications.