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在传统的小分子药物开发中，药物通过结合靶点的活性位点或变构口袋来调控其功能的设计思路长期占据主导地位。然而，人类蛋白质组中约有80%的蛋白质因缺乏明确、可靶向的口袋而被视为"不可成药靶点"。 近年来，一种被称为"诱导邻近" （induced proximity）的革命性策略正迅速崛起，它不再依赖于直接的功能调控，而是通过促使两个或多个生物大分子在空间上接近，从而利用细胞内的天然调控通路，实现对靶蛋白功能的精准干预。 近期，加州大学伯克利分校的Daniel K. Nomura教授团队在Nat. Rev Drug Discov. （IF: 101.8） 上发表重磅综述, 系统性介绍了诱导邻近策略的现状与未来。   01   分子胶水 分子胶作为单价小分子，能够通过修饰蛋白质表面，诱导或稳定蛋白质之间的相互作用，形成具有功能性的三元复合物。来那度胺等免疫调节药物通过募集E3连接酶cereblon (CRBN)，促使转录因子IKZF1和IKZF3被泛素化并经由蛋白酶体降解。 值得注意的是，环孢素A、他克莫司和雷帕霉素等经典药物，其分子胶机制在获批多年后才被完全阐明，这为该领域的发展奠定了坚实的临床基础。 诱导邻近疗法总结 在理性设计方面，该领域已取得显著突破。Revolution Medicines公司开发的RMC-6236能够通过募集亲环蛋白A (cyclophilin A)，选择性抑制处于GTP结合活化状态的KRAS突变体，有效克服了传统抑制剂的耐药问题。 新一代分子胶降解剂如mezigdomide通过对沙利度胺衍生物的优化，能更有效地诱导cereblon构象变化，实现对特定锌指蛋白的高选择性降解。 临床应用或接近临床的分子胶降解剂   02   蛋白降解靶向嵌合体 蛋白降解靶向嵌合体作为双功能诱导邻近药物的代表，由靶蛋白配体、E3连接酶配体和连接子组成。它们能将E3连接酶募集至靶蛋白附近，催化其泛素化并被蛋白酶体降解。自2019年首个PROTAC药物ARV-471进入临床试验以来，目前已有超过30种PROTACs在临床开发中，靶点涵盖雌激素受体、雄激素受体、BTK、IRAK4等。 进入临床实验的蛋白靶向嵌合体 PROTACs的独特优势在于其催化特性和事件驱动的药理学，能够彻底降解靶蛋白。更有趣的是，将非选择性抑制剂转化为PROTACs, 有时能实现亚型选择性降解，这为解决激酶抑制剂的选择性难题提供了新思路。   03   跨膜与分泌蛋白降解 诱导邻近的范畴已成功拓展至跨膜蛋白和分泌蛋白的降解。溶酶体靶向嵌合体通过将靶蛋白抗体与CI-M6PR或ASGPR等溶酶体分选受体的配体偶联，促使膜蛋白或分泌蛋白通过内吞作用进入溶酶体降解。自噬靶向嵌合体则通过连接靶标与自噬受体，利用自噬-溶酶体途径清除蛋白质聚集体或细胞器。 自噬体-溶酶体介导的靶向蛋白降解   04   翻译后修饰调控 除了调控蛋白质水平，诱导邻近策略还能精确操控蛋白质的翻译后修饰。去泛素化酶靶向嵌合体通过募集去泛素化酶来稳定特定靶蛋白，为由异常降解引起的疾病提供新治疗方案。 靶向嵌合体“擦除”翻译后修饰 磷酸化靶向嵌合体则能募集磷酸酶至特定磷酸化蛋白，实现精准的去磷酸化调控。相应地，也有策略可实现对蛋白质乙酰化、糖基化等翻译后修饰的精准操控。   05   蛋白质功能调控 在亚细胞定位层面，通过化学诱导二聚化系统或自定位配体，可以将特定蛋白质强制募集到细胞膜、细胞核或特定细胞器，从而改变其功能。在转录调控层面，通过将转录激活因子募集到特定基因位点，可以实现靶向的转录激活。 靶向嵌合体改变蛋白亚细胞定位   06   总结与展望 诱导邻近治疗策略正在彻底改变药物发现的格局。从最初的天然产物分子胶，到如今高度模块化的双功能降解剂，再到对细胞过程的精细调控，这一领域的发展日新月异。 尽管在理性设计、组织特异性递送和避免耐药性方面仍存在挑战，但随着对蛋白质相互作用网络的深入理解和新技术的不断涌现，诱导邻近药物有望引领下一代治疗药物的开发，为攻克以往难以触及的疾病靶点提供强大助力。 识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

在传统的小分子药物开发中，药物通过结合靶点的活性位点或变构口袋来调控其功能的设计思路长期占据主导地位。然而，人类蛋白质组中约有80%的蛋白质因缺乏明确、可靶向的口袋而被视为"不可成药靶点"。 近年来，一种被称为"诱导邻近" （induced proximity）的革命性策略正迅速崛起，它不再依赖于直接的功能调控，而是通过促使两个或多个生物大分子在空间上接近，从而利用细胞内的天然调控通路，实现对靶蛋白功能的精准干预。 近期，加州大学伯克利分校的Daniel K. Nomura教授团队在Nat. Rev Drug Discov. （IF: 101.8） 上发表重磅综述, 系统性介绍了诱导邻近策略的现状与未来。   01   分子胶水 分子胶作为单价小分子，能够通过修饰蛋白质表面，诱导或稳定蛋白质之间的相互作用，形成具有功能性的三元复合物。来那度胺等免疫调节药物通过募集E3连接酶cereblon (CRBN)，促使转录因子IKZF1和IKZF3被泛素化并经由蛋白酶体降解。 值得注意的是，环孢素A、他克莫司和雷帕霉素等经典药物，其分子胶机制在获批多年后才被完全阐明，这为该领域的发展奠定了坚实的临床基础。 诱导邻近疗法总结 在理性设计方面，该领域已取得显著突破。Revolution Medicines公司开发的RMC-6236能够通过募集亲环蛋白A (cyclophilin A)，选择性抑制处于GTP结合活化状态的KRAS突变体，有效克服了传统抑制剂的耐药问题。 新一代分子胶降解剂如mezigdomide通过对沙利度胺衍生物的优化，能更有效地诱导cereblon构象变化，实现对特定锌指蛋白的高选择性降解。 临床应用或接近临床的分子胶降解剂   02   蛋白降解靶向嵌合体 蛋白降解靶向嵌合体作为双功能诱导邻近药物的代表，由靶蛋白配体、E3连接酶配体和连接子组成。它们能将E3连接酶募集至靶蛋白附近，催化其泛素化并被蛋白酶体降解。自2019年首个PROTAC药物ARV-471进入临床试验以来，目前已有超过30种PROTACs在临床开发中，靶点涵盖雌激素受体、雄激素受体、BTK、IRAK4等。 进入临床实验的蛋白靶向嵌合体 PROTACs的独特优势在于其催化特性和事件驱动的药理学，能够彻底降解靶蛋白。更有趣的是，将非选择性抑制剂转化为PROTACs, 有时能实现亚型选择性降解，这为解决激酶抑制剂的选择性难题提供了新思路。   03   跨膜与分泌蛋白降解 诱导邻近的范畴已成功拓展至跨膜蛋白和分泌蛋白的降解。溶酶体靶向嵌合体通过将靶蛋白抗体与CI-M6PR或ASGPR等溶酶体分选受体的配体偶联，促使膜蛋白或分泌蛋白通过内吞作用进入溶酶体降解。自噬靶向嵌合体则通过连接靶标与自噬受体，利用自噬-溶酶体途径清除蛋白质聚集体或细胞器。 自噬体-溶酶体介导的靶向蛋白降解   04   翻译后修饰调控 除了调控蛋白质水平，诱导邻近策略还能精确操控蛋白质的翻译后修饰。去泛素化酶靶向嵌合体通过募集去泛素化酶来稳定特定靶蛋白，为由异常降解引起的疾病提供新治疗方案。 靶向嵌合体“擦除”翻译后修饰 磷酸化靶向嵌合体则能募集磷酸酶至特定磷酸化蛋白，实现精准的去磷酸化调控。相应地，也有策略可实现对蛋白质乙酰化、糖基化等翻译后修饰的精准操控。   05   蛋白质功能调控 在亚细胞定位层面，通过化学诱导二聚化系统或自定位配体，可以将特定蛋白质强制募集到细胞膜、细胞核或特定细胞器，从而改变其功能。在转录调控层面，通过将转录激活因子募集到特定基因位点，可以实现靶向的转录激活。 靶向嵌合体改变蛋白亚细胞定位   06   总结与展望 诱导邻近治疗策略正在彻底改变药物发现的格局。从最初的天然产物分子胶，到如今高度模块化的双功能降解剂，再到对细胞过程的精细调控，这一领域的发展日新月异。 尽管在理性设计、组织特异性递送和避免耐药性方面仍存在挑战，但随着对蛋白质相互作用网络的深入理解和新技术的不断涌现，诱导邻近药物有望引领下一代治疗药物的开发，为攻克以往难以触及的疾病靶点提供强大助力。 点击下方“阅读原文”获取文章来源。 封面图片: https://www.nature.com/articles/d41573-025-00037-7 我们已经建立了医药交流群，群里有各大著名企业和重点高校的研究人员。大家可以一起讨论医药热点，分享经验，共同进步。想加入的话，扫码或添加小编微信（VX：YYSL1101），拉您进群！ 推文用于传递知识，如因版权等有疑问，请于本文刊发30日内联系医药速览。 原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。 ©2021 医药速览 保留所有权利 往期链接 “小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点  人人学懂免疫学| 人人学懂免疫学（语音版） 综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普|医药前沿笔记 PROTAC技术| 抗体药物| 抗体药物偶联-ADC 核酸疫苗 | CAR技术| 化学生物学 温馨提示 医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群请扫描上方二维码，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。 简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送 ①点击标题下方“医药速览”   ②至右上角“...”  ③点击“设为星标