A Phase 2 Open-Label, Multi-Center Study of BMS-986504 as Monotherapy and in Combination With Other Agents in Participants With Advanced and/or Metastatic Solid Tumors With Homozygous MTAP Deletion

This is an open-label, multicenter Phase 2 study evaluating BMS-986504 in participants with advanced and/or metastatic solid tumors that have MTAP deletion. The study includes a monotherapy component and a combination component in which BMS-986504 is given with other anti-cancer agents. The trial will assess the safety, tolerability, pharmacokinetics, pharmacodynamics, and preliminary anti-tumor activity of BMS-986504 alone and in combination regimens.

开始日期2026-07-17

申办/合作机构

Bristol Myers Squibb Co.

NCT07491445

/ Recruiting临床3期

RASolute 303: A Phase 3 Global, Multicenter, Open-label, Randomized, 3-Arm Study of Daraxonrasib Monotherapy or Daraxonrasib Plus Gemcitabine and Nab-paclitaxel Versus Gemcitabine and Nab-paclitaxel as a First-Line Treatment for Patients With Metastatic Pancreatic Adenocarcinoma

The purpose of this study is to evaluate the safety and efficacy of an investigational RAS(ON) inhibitor administered as monotherapy or in combination with chemotherapy, compared with standard of care (SOC) chemotherapy alone.

开始日期2026-03-09

申办/合作机构

Revolution Medicines, Inc.

NCT07397338

/ Recruiting临床1/2期

A Phase 1/2 Open-Label, Multicenter Study of RAS(ON) Inhibitors in Combination With Ivonescimab With or Without Other Anti-Cancer Agents in Patients With Solid Tumors

The purpose of this study is to evaluate the safety, tolerability, pharmacokinetics (PK), and preliminary antitumor activity of RAS(ON) inhibitors in combination with ivonescimab in adults with advanced or metastatic solid tumors with a RAS mutation.

开始日期2026-01-30

申办/合作机构

Revolution Medicines, Inc.

[+1]

100 项与达拉西布相关的临床结果

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100 项与达拉西布相关的转化医学

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100 项与达拉西布相关的专利（医药）

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项与达拉西布相关的文献（医药）

2026-07-01·PHARMACOLOGICAL RESEARCH

Daraxonrasib (RMC-6236) pharmacokinetics: impact of transporters and drug-metabolizing enzymes on a first-in-class pan-RAS molecular glue

Article

作者: Beijnen, Jos H ; Bui, Viët ; van Tellingen, Olaf ; Lebre, M Cristina ; Tissier, Renaud ; Schinkel, Alfred H ; Arguedas, Davinia ; Law, Tjon ; Rijmers, Jamie

Daraxonrasib (RMC-6236) is an innovative, first-in-class oral pan-RAS inhibitor leveraging a unique molecular glue mechanism to target all RAS protein isoforms. Ongoing phase III clinical trials aim to treat solid tumors harboring RAS mutations, including non-small cell lung cancer (NSCLC), pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), and colorectal cancer (CRC). KRAS-mutant NSCLC develops brain metastases in 30% of patients. Effective therapies are urgently needed and the blood-brain barrier (BBB) may pose an additional therapeutic hurdle. We assessed how drug efflux transporters expressed at the BBB (ABCB1, ABCG2), drug-metabolizing enzymes (CYP3A, CES1, CES2), and drug uptake transporters (OATP1A/1B) affect the plasma exposure and organ disposition of oral daraxonrasib. In vitro, human ABCB1 transported daraxonrasib. Oral daraxonrasib pharmacokinetics were studied in transporter- and enzyme-deficient mice, and in CYP3A4-humanized mice. Compared to wild-type controls, Abcb1a/1b- and Oatp1a/1b-deficient mice had significantly increased plasma exposure of daraxonrasib (P < 0.01), suggesting that these proteins transport daraxonrasib in vivo. Abcb1a/1b-mediated transport of daraxonrasib across the BBB was validated by oral co-administration of the ABCB1/ABCG2 inhibitor elacridar, resulting in 20-fold increased brain penetration in wild-type mice (P < 0.01). In CYP3A4-humanized Cyp3a^-/- mice, the plasma exposure of daraxonrasib was significantly reduced (>3-fold, P < 0.05). Ces1 and Ces2 deficiency left daraxonrasib pharmacokinetics mostly unchanged. Thus, ABCB1 efflux and OATP1A/1B uptake transporters and human CYP3A4 are important determinants of daraxonrasib pharmacokinetics. ABCB1 function could limit brain penetration and possibly efficacy of daraxonrasib against brain metastases. Collectively, these preclinical findings may help in optimizing the application of daraxonrasib in clinical settings.

2026-07-01·CRITICAL REVIEWS IN ONCOLOGY HEMATOLOGY

From G12C To pan-RAS: The expanding therapeutic landscape of KRAS-mutant NSCLC

Review

作者: Başbınar, Yasemin ; Canaslan, Kübra ; Öztop, İlhan

KRAS mutations represent the most prevalent oncogenic drivers in non-small cell lung cancer (NSCLC), defining a clinically heterogeneous subset that was historically considered "undruggable." The identification of a mutant-specific allosteric pocket in KRAS G12C led to the development of sotorasib and adagrasib, fundamentally altering the treatment paradigm for pretreated patients. However, modest response durability and the rapid emergence of resistance underscore the limitations of current monotherapies. This review provides a comprehensive synthesis of the expanding therapeutic landscape, moving beyond G12C-selective inhibition toward next-generation allele-specific agents, such as G12D inhibitors, and groundbreaking pan-RAS/RAS(ON) tri-complex inhibitors like RMC-6236. The molecular biology of the KRAS conformational cycle is examined alongside the critical role of co-mutations, specifically STK11, KEAP1, and TP53, which act as gatekeepers of metabolic reprogramming and modulate the tumor immune microenvironment. Furthermore, primary and acquired resistance mechanisms are delineated into on-target pocket alterations and off-target bypass signaling, involving the reactivation of the MAPK and PI3K pathways via RTKs like EGFR and MET. The review also explores the integration of KRAS inhibitors with immune checkpoint blockade, chemotherapy, and SHP2/MEK inhibitors, highlighting a shift toward biology-driven combination strategies. As the field transitions from single-allele blockade to multi-selective RAS(ON) inhibition and rational vertical pathway targeting, personalized, biomarker-guided treatment algorithms will be essential. By outlining the trajectory from G12C to pan-RAS strategies, this review captures the evolving precision oncology framework necessary to achieve durable clinical benefit in KRAS-mutant NSCLC.

2026-06-09·PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA

A targeted combination therapy achieves effective pancreatic cancer regression and prevents tumor resistance

Article

作者: Liaki, Vasiliki ; Lechuga, Carmen G ; Barbacid, Mariano ; Drosten, Matthias ; Acosta-Gallego, Domingo ; Guerra, Carmen ; Poli, Valeria ; Sánchez-Bueno, Francisco ; Álvarez, Ruth ; Dusetti, Nelson ; Sun, Pian ; Barrero, Rebeca ; Sainz, Bruno ; Morales-Cacho, Lucía ; Caleiras, Eduardo ; López-Gil, Juan Carlos ; Jiménez-Parrado, Silvia ; Kostopoulou, Myrto ; Barrambana, Sara ; López-García, Alejandra ; Zamorano-Dominguez, Elena ; San Roman, Marta ; Rosas-Perez, Blanca ; Musteanu, Monica

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) has one of the lowest cancer survival rates. Recent studies using RAS inhibitors have opened the door to more efficacious therapies although their beneficial effect is still limited mainly due to the rapid appearance of tumor resistance. Here, we demonstrate that genetic ablation of three independent nodes involved in downstream (RAF1), upstream (EGFR), and orthogonal (STAT3) KRAS signaling pathways leads to complete and permanent regression of orthotopic PDACs induced by Kras / Tp53 mutations. Likewise, a combination of selective inhibitors of KRAS (RMC-6236/daraxonrasib), EGFR family (afatinib), and STAT3 (SD36) induced the complete regression of orthotopic PDAC tumors with no evidence of tumor resistance for over 200 d posttreatment. This combination therapy also led to significant regression of genetically engineered mouse tumors as well as patient-derived tumor xenografts (PDX) in the absence of tumor relapses. Of importance, this combination therapy was well tolerated. In sum, these results should guide the development of new clinical trials that may benefit PDAC patients.

1,323

项与达拉西布相关的新闻（医药）

2026-06-25

·BioSpace

Revolution’s second RAS blocker doubles chemo response rate in pancreatic cancer

iStock, Yutthana Gaetgeaw Encouraging data for combination regimens of Revolution Medicines’ zoldonrasib “reinforce the path to leadership in PDAC” for the biotech, according to Truist Securities. Revolution Medicines’ second RAS inhibitor elicited encouraging response rates in a Phase 1/2 study of pancreatic cancer, further strengthening the biotech’s leadership position in this disease. Revolution’s lead asset, daraxonrasib, made waves in April when the company announced that it doubled overall survival versus chemotherapy in a Phase 3 trial of patients with pancreatic cancer. Revolution is also working on another candidate, zoldonrasib, that is specifically designed to target the G12D mutation in RAS. According to the biotech’s website, this mutation is “the most common driver of RAS-addicted cancers.” Phase 1/2 data, to be presented next week at the ESMO Gastrointestinal Cancers Congress in Munich, seem to support this mechanism. Zoldonrasib, used as a frontline treatment alongside the standard chemo regimen mFOLFIRINOX, elicited an overall response rate (ORR) of 82% in patients with metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) who carry the RAS-G12D mutation. This outcome “compares favorably with chemo alone,” Truist Securities analysts told investors in a note late Wednesday, adding that in this patient population and treatment setting, chemotherapy results in an ORR of around 30% to 40%. Revolution earlier this week launched the Phase 3 RASolute 305 study, testing zoldonrasib plus mFOLFIRINOX as a frontline PDAC treatment. The study has a primary completion date in December 2028 , according to a federal clinical trials database. If successful, this zoldonrasib combo “could provide an additional treatment option – and potentially a more active regimen” for patients with KRAS G12D-mutated PDAC who are otherwise unable to tolerate the side effects of more intensive regimens, Truist said. Revolution’s Phase 1/2 data for zoldonrasib showed a “manageable” safety profile, with side effects consistent with known chemotherapy toxicities, per the abstract. Also at ESMO GI, Revolution will present second-line data for a combination regimen of zoldonrasib and daraxonrasib, which elicited a 50% ORR in patients with metastatic PDAC. Taken together, these zoldonrasib combination regimens “reinforce the path to leadership in PDAC” for Revolution, Truist said Wednesday. Following daraxonrasib’s blowout performance in April, Truist has grown extra bullish about Revolution, calling the biotech “the next oncology titan” in a May 18 note. Revolution, the firm said at the time, “is evolving into a major revenue-generating oncology company, with daraxonrasib (“daraxon”) emerging as one of the most important drugs in PDAC and broader RAS-mutant cancers this decade.” Oncology powerhouse Merck had its eye on Revolution even before the daraxonrasib readout. The pharma was reportedly courting Revolution in January, though talks fell apart not long after . The Financial Times reported earlier this month that exiting via an acquisition is “not an area of high priority” for the biotech, according to CEO Mark Goldsmith. Drug Development Is Revolution ‘the next oncology titan’? Truist analysts make the case A month after reporting that its RAS inhibitor daraxonrasib doubled survival in advanced pancreatic cancer, Truist said Revolution Medicines “is evolving into a major revenue-generating oncology company,” and projects an approval in second-line disease by the end of the third quarter. May 18, 2026 · 3 min read · Heather McKenzie Read more

临床3期临床结果并购

2026-06-24

·药明康德

减重药物让出榜首，十大值得关注的在研药物榜单出炉

日前，行业媒体Evaluate发布了2026年全球生物医药产业趋势报告（World Preview 2026）。其中列举了10款具有潜力成为重磅药物的研发项目。位列榜首的是康方生物（Akeso）和Summit Therapeutics联合开发的双特异性抗体疗法ivonescimab。减重疗法在10款潜在重磅药物中占据3席。点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问原始报告页面。图片来源：参考资料[1] 研发项目：ivonescimab 研发公司：康方生物（Akeso），Summit Therapeutics Ivonescimab是一款靶向PD-1和VEGF的“first-in-class”双特异性抗体疗法，由康方生物与Summit Therapeutics联合开发。它已经在2024年5月获得中国国家药品监督管理局批准上市，商品名为依达方。今年在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会全体大会（Plenary Session）上发表的3期临床试验HARMONi-6的最新结果显示，与PD-1抑制剂联合化疗相比，ivonescimab联合化疗一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者，在总生存期（OS）方面带来具有统计学显著性的改善。接受ivonescimab联合化疗患者的24个月总生存率为64.7%，相比之下，活性对照组患者为48.6%。在PD-L1阴性或阳性等不同亚组患者中，均观察到具有临床意义的获益。 Ivonescimab的生物制品许可申请（BLA）目前正在接受美国FDA的审评，预计在2026年11月14日之前获得审评结果。研发项目：retatrutide 研发公司：礼来（Eli Lilly and Company） Retatrutide是一款潜在“first-in-class”的在研葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽（GIP）、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和胰高血糖素三重激素受体激动剂。礼来公司在今年的美国糖尿病协会（ADA）科学年会上公布了其关键性3期临床试验的多项积极结果。试验结果显示，retatrutide显著降低体重，同时在膝骨关节炎疼痛、中重度阻塞性睡眠呼吸暂停和2型糖尿病等常见肥胖相关疾病方面带来了具有临床意义的改善。TRIUMPH-1和TRANSCEND-T2D-1研究结果已在ADA年会上公布，其中TRANSCEND-T2D-1结果同步发表于《柳叶刀》。 TRIUMPH-1包括一项针对肥胖成人的临床试验，以及两项嵌套的篮式试验：一项针对膝骨关节炎疼痛，另一项针对中重度阻塞性睡眠呼吸暂停。在80周时，retatrutide在每项试验中均达到主要终点，在带来显著体重下降的同时，显著改善了膝骨关节炎疼痛和阻塞性睡眠呼吸暂停。接受9 mg和12 mg剂量retatrutide治疗的受试者体重平均分别下降64.4磅（25.9%）和70.3磅（28.3%）。值得注意的是，接受retatrutide（12 mg）治疗的受试者中，65.3%的身体质量指数（BMI）降至低于30，33.3%达到BMI低于25。在一项针对基线BMI≥35受试者的预设延长期研究中，持续接受retatrutide（12 mg）治疗至104周的受试者体重平均下降85.0磅（30.3%）。除改善体重指标外，在膝骨关节炎受试者中，retatrutide使WOMAC疼痛分量表评分从基线6.0分最多降低4.3分（73.1%）；在中重度阻塞性睡眠呼吸暂停受试者中，retatrutide使呼吸暂停低通气指数（AHI）从基线每小时58.6次事件最多降低每小时36.1次事件（60.6%）。研发项目：MariTide 研发公司：安进（Amgen） MariTide是一款潜在“first-in-class”的在研抗体多肽偶联药物，在靶向GIP受体的单克隆抗体的特定位点上偶联了两个GLP-1类似物，可在激活GLP-1受体的同时抑制GIP受体。 MariTide目前正在多项3期临床试验中接受评估，在伴或不伴2型糖尿病的患者群体中检验其减重效果，以及探索其降低患者心血管疾病风险的潜力。在今年第一季度财报中，安进公司表示，MariTide在2期慢性体重管理研究第二部分中取得积极结果。该部分是一项探索性评估，旨在观察在该2期研究第一部分52周期间体重至少减轻15%的受试者中，将MariTide治疗再延长52周的效果。主要发现包括：绝大多数参与者在接受较低每月给药剂量或每季度给药剂量的MariTide治疗后，又将第一部分研究中实现的减重效果额外维持了52周。 MariTide第二年治疗的耐受性非常好，包括每季度给药剂量在内，恶心和呕吐发生率非常低，且未观察到新的安全性信号。在有效维持剂量下，MariTide在完整第二年治疗期间持续保持了心脏代谢参数的改善。研发项目：giredestrant 研发公司：罗氏（Roche） Giredestrant为一款口服、潜在“best-in-class”的下一代选择性雌激素受体降解剂（SERD），且具有完全拮抗作用。其设计用于阻断雌激素与雌激素受体结合，诱导受体降解，从而抑制或减缓肿瘤细胞生长。今年6月，罗氏旗下基因泰克（Genentech）宣布，美国FDA已受理该公司为giredestrant递交的新药申请（NDA），拟作为辅助疗法用于治疗雌激素受体（ER）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性、I~III期成人乳腺癌患者。FDA已授予该申请优先审评资格，预计将在2026年11月30日前就该药物是否获批作出决定。此次申请获受理是基于3期lidERA Breast Cancer研究结果。结果显示，与标准治疗内分泌疗法相比，giredestrant辅助治疗显著降低无侵袭性疾病生存（iDFS）事件风险达30%（HR=0.70，95% CI：0.57-0.87，p=0.0014）。治疗3年时，giredestrant组有92.4%的患者存活且未发生侵袭性疾病，而活性对照组这一比例为89.6%。在所有具有临床相关性的亚组中，iDFS获益均保持一致。 Giredestrant的另一项NDA也正在接受美国FDA的审评，与everolimus联用，用于治疗成年ER阳性、HER2阴性、携带ESR1突变，且在既往内分泌治疗后出现复发或疾病进展的局部晚期或转移性乳腺癌患者。研发项目：eloralintide 研发公司：礼来 Eloralintide是礼来公司开发的一种长效胰淀素类似物。它能以高亲和力与人胰淀素1型受体结合，同时保持对人降钙素受体（hCTR）的选择性，在维持体重减轻效果的同时也改善了胃肠道耐受性，从而实现疗效和耐受性的平衡。这款疗法今年3月获中国国家药监局药品审评中心（CDE）批准，同步在中国开展3项全球性关键3期临床研究。在ADA年会期间公布的2期研究结果显示，eloralintide所有剂量组均在体重降低这一主要终点上，与安慰剂相比显示出具有临床意义的改善。相较于基线，在48周时eloralintide显示出显著的剂量依赖性体重下降，最高可达20.1%。Eloralintide还与腰围、血压、血脂、血糖控制以及炎症标志物等多项心血管风险因素的改善相关。此外，在此研究中，所有剂量的eloralintide均表现出良好的安全性和耐受性。采用3、6、9 mg剂量递增方案可进一步减少胃肠道不良事件。礼来计划在2026年启动5项eloralintide治疗肥胖症的3期临床试验。研发项目：imeroprubart 研发公司：Immunovant，HanAll Biopharma Imeroprubart（IMVT-1402）是一款全人源单克隆抗体，靶向新生儿Fc受体（FcRn），后者已知可延长免疫球蛋白G（IgG）的半衰期。Imeroprubart旨在通过降低体内IgG水平，从而治疗多种由致病性自身抗体导致的自身免疫疾病。今年5月，Immunovant公布了IMVT-1402用于难治性类风湿关节炎（D2T RA）试验第16周的初步结果，观察到ACR20、ACR50和ACR70（分别达到美国风湿病学会20%、50%和70%改善标准）应答率分别为72.7%、54.5%和35.8%。该项目的进一步更新，以及已完成入组的皮肤型红斑狼疮（CLE）概念验证试验的顶线数据，预计将于2026年下半年公布。IMVT-1402还在格雷夫斯病（GD）、重症肌无力（MG）、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP）和干燥综合征（SjD）等适应症中推进潜在注册性试验。研发项目：daraxonrasib 研发公司：Revolution Medicines Revolution Medicines开发的daraxonrasib是一款口服RAS抑制剂，能与激活状态下的RAS结合，旨在靶向多种RAS驱动肿瘤。在3期RASolute 302研究中，daraxonrasib用于既往接受过治疗的转移性胰腺导管腺癌患者。结果显示，与标准化疗相比，daraxonrasib显著改善OS和无进展生存期（PFS）。在意向治疗（ITT）人群中，daraxonrasib组中位OS为13.2个月，化疗组为6.7个月。daraxonrasib组中位PFS为7.2个月，化疗组为3.6个月。基于这一积极结果，Revolution Medicines计划通过滚动递交方式，加速向美国FDA提交daraxonrasib的新药申请，并计划随后向全球监管机构递交申请。研发项目：povetacicept 研发公司：Vertex Pharmaceuticals，再鼎医药，Ono Pharmaceutical Povetacicept是一种工程化融合蛋白，同时抑制B细胞活化因子（BAFF）和增殖诱导配体（APRIL）两种细胞因子。这两种细胞因子能够促进B细胞的激活、分化和/或存活。通过抑制BAFF和APRIL驱动多种自身免疫性疾病发生发展的作用机制，povetacicept能够实现对B细胞的调控。今年6月，Vertex宣布美国FDA已受理其为povetacicept递交的生物制品许可申请，用于治疗成人免疫球蛋白A肾病（IgAN）患者。该申请基于正在进行的povetacicept治疗IgAN患者的3期RAINIER试验预设第36周中期分析的积极数据。结果显示，RAINIER试验达到其主要终点：接受povetacicept治疗的患者在第36周尿蛋白肌酐比值（UPCR）较基线降低52.0%，与安慰剂相比，UPCR降低49.8%，具有统计学意义和临床意义（P<0.0001）。蛋白尿降幅在所有预设亚组中保持一致。研发项目：VAX-31 研发公司：Vaxcyte VAX-31是一款31价肺炎球菌结合疫苗候选产品，正在多项3期临床试验中接受评估，用于预防侵袭性肺炎球菌疾病（IPD）。Vaxcyte表示，VAX-31是目前临床开发中血清型覆盖范围最广的肺炎球菌候选疫苗。 2026年3月，该公司宣布，VAX-31在成人中的1/2期临床研究结果已发表在The Lancet Infectious Diseases上。研究结果显示，在整个6个月评估期内，所有研究剂量的VAX-31均观察到耐受性良好，并显示出与获批20价肺炎球菌结合疫苗（PCV20）相似的安全性特征。在所有研究剂量下，VAX-31均显示出强劲的调理吞噬活性（OPA）和IgG免疫应答，全部31种血清型均达到较高的几何平均浓度（GMC）。目前正在3期临床试验中接受评估的VAX-31高剂量组，在与PCV20共有的全部20种血清型中达到或超过OPA应答非劣效性标准，并在VAX-31独有且PCV20不包含的11种新增血清型中达到优效性标准。研发项目：milvexian 研发公司：百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb），强生（Johnson & Johnson） Milvexian是一款在研口服、高选择性凝血因子XIa（FXIa）抑制剂，旨在预防限制血流的有害凝血（血栓形成），同时保留正常凝血过程（止血）。因此，milvexian有潜力在不显著增加出血风险的情况下，减少由有害凝血导致的主要心血管事件。在2期AXIOMATIC-TKR试验中，milvexian在预防全膝关节置换术（TKR）后静脉血栓栓塞（VTE）方面显示出良好效果。使用milvexian（每日一次200 mg）组的VTE发生率最低，为7%，而在活性对照药物组为21%，风险降低超过60%。两组的出血率相近，均为4%。目前，该药正在两项3期临床试验中接受评估，预计在今年获得顶线结果。其中，Librexia AF是一项随机、双盲、平行分组、含活性对照研究，旨在评估milvexian用于心房颤动（AF）参与者的疗效和安全性。Librexia STROKE是一项3期、随机、双盲、平行分组、安慰剂对照研究，旨在评估在单联或双联抗血小板治疗基础上加用milvexian，用于急性缺血性卒中或高危短暂性脑缺血发作后卒中预防的疗效和安全性。值得一提的是，这10款上榜的研发项目中包含了3款多肽疗法。无论是靶向多重代谢通路的retatrutide，还是结合抗体与多肽设计优势的MariTide，以及长效胰淀素类似物eloralintide，其共同指向的不只是作用机制的创新，也包括分子设计、稳定性优化、体内暴露、给药频率和可开发性的系统提升。随着多肽疗法不断向更复杂的结构、更长效的设计和更多元偶联形式演进，创新药开发对早期DMPK评估、工艺开发、质量控制以及端到端协同能力提出了更高要求。这也使一体化平台在推动候选分子从科学概念走向临床开发和后续产业化过程中，扮演越来越关键的角色。一体化平台助力创新多肽药物开发多肽药物已经成为重要创新药物模式，优化其药物代谢与药代动力学（DMPK）特征，已成为推动候选分子成功进入临床阶段的关键环节之一。与传统小分子相比，多肽往往面临酶降解快、体内暴露不足、清除率高及跨膜转运受限等挑战，因此需要以机制为导向的系统化DMPK策略。围绕这些特点，药明康德DMPK团队构建了面向多肽分子的综合优化体系，通过整合体外稳定性研究、体内药代评价与生物分析技术，支持研发团队在早期阶段即识别影响药代行为的关键因素，并实现数据驱动的分子优化决策。基于多肽DMPK策略专题研究与实践经验，团队通过选择与生理环境高度相关的研究体系，对多肽在全血、血浆、溶酶体及肝肾S9等多种生物基质中的稳定性与代谢路径进行系统评估，从机制层面解析降解模式与清除机制，为序列修饰与递送策略优化提供依据。同时，结合跨物种体内PK研究与组织分布分析，可进一步建立体外与体内结果之间的关联关系，提升药代预测的可靠性，并支持剂量设计与临床转化评估。在实验实施层面，药明康德通过优化样品处理流程与分析方法，解决多肽易吸附、稳定性不足及低暴露检测难度高等常见技术挑战，从而确保关键数据的准确性与可重复性。依托标准化研究流程与跨学科协作模式，该体系能够在发现、候选确定及IND前研究阶段持续提供决策支持，帮助研发团队在分子设计、制剂策略与给药方案之间实现协同优化。通过将机制理解与系统化实验平台相结合，药明康德DMPK团队有效提升多肽药物DMPK特征的可预测性与可开发性，为下一代多肽创新疗法的高效推进奠定坚实基础。药明康德旗下WuXi TIDES搭建了独特的CRDMO平台，为全球合作伙伴开发寡核苷酸、多肽药物及相关化学偶联物（TIDES药物）提供高效、灵活和高质量解决方案。比如，在多肽偶联药物开发方面，WuXi TIDES全面的多肽平台结合了小分子化学能力，支持多肽-毒素、多肽-金属、多肽-GalNAc、多肽-寡核苷酸和放射性核素偶联药物等偶联药物的开发。WuXi TIDES的一体化平台让多个团队能够并行攻关，密切合作，显著提高项目推进速度。参考资料： [1] World Preview 2026: Big Drugs. Bigger Questions. Retrieved June 23, 2026, from https://www.evaluate.com/thought-leadership/world-preview-2026/ [2] Ivonescimab with Chemotherapy Demonstrated a Statistically Significant Overall Survival Benefit Compared to Tislelizumab Plus Chemotherapy in 1L Treatment of Patients with Squamous NSCLC in the HARMONi-6 Study Conducted by Akeso in China. Retrieved June 23, 2026, from https://smmttx.com/news/press-releases/news-details/2026/Ivonescimab-with-Chemotherapy-Demonstrated-a-Statistically-Significant-Overall-Survival-Benefit-Compared-to-Tislelizumab-Plus-Chemotherapy-in-1L-Treatment-of-Patients-with-Squamous-NSCLC-in-the-HARMONi-6-Study-Conducted-by-Akeso-in-China/default.aspx [3] 2026 Lilly ADA Investor Event. Retrieved June 23, 2026, from https://investor.lilly.com/static-files/a2b20b4f-7944-4de2-9d10-00f384bbede2 [4] Vaxcyte Reports First Quarter 2026 Financial Results and Provides Business Update. Retrieved June 23, 2026, from https://investors.vaxcyte.com/news-releases/news-release-details/vaxcyte-reports-first-quarter-2026-financial-results-and 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

2026-06-24

·氨基观察

“合成致死”二十年，难产的下一个PARP

氨基观察-创新药组原创出品作者 | 沙晓威全球首款合成致死药物上市已经超过十年。 2014年，奥拉帕利正式获批，以BRCA/PARP的完美机制改写卵巢、乳腺癌治疗版图，2025年销售额达32.8亿美元。往前追溯，自2005年《Nature》两篇论文敲开合成致死理论大门，到如今二十余年过去，全球挖掘出大量合成致死配对、累计启动超1200项临床试验，250亿美元BD交易更是疯狂涌入赛道，资本市场与药企都在赌“下一个PARP”。现实却是，PARP之后，再无全新靶点实现商业化上市，ATR、WRN、POLQ、PRMT5等热门候选接连在临床折戟，罗氏、GSK、安进等巨头相继终止大额合作项目。理论前景无限、资本热度拉满，临床转化却持续遇冷，这条被精准肿瘤寄予厚望的黄金赛道，究竟卡在哪？联合疗法以及PROTAC、分子胶等创新技术的探索，又能否为合成致死机制药物闯出新的出路？ / 01 / 狂热与折戟奥拉帕利获批上市后，临床与商业潜力不断得到验证。目前，全球共有7款PARP抑制剂获批上市，覆盖卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌等多个癌种，其中仅奥拉帕利一款药物就获得8项FDA批准适应症。随着越来越多的PARP抑制剂获批，以及临床渗透率的提高，PARP抑制剂市场持续增长。Coherent机构预测，2026年PARP抑制剂全球市场规模超过85亿美元。 PARP的巨大商业潜力，点燃整个行业复制"下一个PARP"的热情。药企们依托CRISPR技术、基因组学以及大规模遗传的发展，挖掘出大量潜在的合成致死关系。仅在DNA损伤修复（DDR）这个方向上，就包含ATR、ATM、CHK1、CHK2、WEE1、DNA-PK、USP1、FEN1、PARG、POLQ、WRN等多个潜在靶点。相关临床研究也在不断验证这一思路。根据近期一项系统性研究，目前全球已经启动超过1200项合成致死机制相关临床试验，三分之二以上是针对DDR。与临床开展同样火热的，还有围绕合成致死机制项目的BD交易。2019至2024年间，相关交易总额已高达250亿美元，其中不乏多笔重磅交易。 2020年，Repare Therapeutics与BMS达成战略合作，首付款6500万美元，潜在交易总额超过30亿美元，双方围绕多个合成致死项目展开合作，其中包括PKMYT1等重要靶点。同一时期，Ideaya Biosciences与GSK达成总金额超过10亿美元的合作协议，重点开发MAT2A等基于合成致死机制的新药。然而，热闹的BD交易，没能转化为稳定的临床产出。近年多个明星管线接连宣告失败、合作提前终止： 2024年，罗氏宣布终止与Repare围绕ATR抑制剂Camonsertib的合作。尽管罗氏表示，这一决定基于管线战略调整，而非药物本身，但市场对此仍感到意外。毕竟，Camonsertib是彼时进度最快的ATR抑制剂，被认为最有希望接棒PARP抑制剂的合成致死机制药物，且在终止合作前不久，刚刚完成II期临床首例患者给药，触发了4000万美元的里程碑付款。类似情况随后不断出现。 2025年底，GSK宣布终止与Ideaya持续五年的合作关系，多个合成致死项目被退回，其中包括被寄予厚望的WRN和POLQ项目。同期，安进与Ideaya也宣布终止IDE397和AMG 193的联合临床研究。一边是靶点清单持续扩容、临床试验数量激增、BD交易金额屡创新高，另一边是临床失败、合作解约消息不断，合成致死机制药物的研发陷入鲜明的冷热反差。 / 02 / PARP难复制合成致死的理论并不复杂。当肿瘤细胞因为基因突变，失去一条关键生存通路后，会对另一条补偿通路产生依赖。此时，通过药物抑制这条补偿通路，肿瘤细胞会因失去生存补偿而死亡。而正常细胞由于不存在或不发生基因突变，不会受到药物影响，这也是PARP抑制剂的理论基础。然而，过去二十年的研发历程表明，复制PARP的成功，存在多重难以翻越的障碍壁垒。首先，海量合成致死配对，仅极少数具备成药潜力。目前已发现超过1万个潜在合成致死基因，但真正进入临床开发阶段的靶点只有不到20个。这是因为许多合成致死靶点本身并不是理想的药物靶点，有些蛋白结构复杂或缺乏可结合位点，难以成药；有些则因缺少明确的生物标志物，难以筛选出真正可能获益的患者。例如，ARID1A缺失与ARID1B、SMARCA2之间的合成致死关系已经在基础研究中得到证实，但针对ARID1B、SMARCA2的小分子药物、抗体研发却进展缓慢。这主要是因为ARID1B缺乏明确的酶活性口袋且结构庞大，而SMARCA2无深层口袋，且与同源蛋白高度相似，极易引发脱靶毒性。其次，并非所有的合成致死关系像BRCA/PARP这样“简单”。 PARP之所以能够成功，一个关键原因在于，BRCA缺陷肿瘤对PARP介导的DNA单链损伤修复具有高度依赖性。 BRCA1/2失活后，同源重组修复（HR）功能几乎完全丧失，肿瘤细胞只能依赖PARP介导的单链DNA损伤修复维持基因组稳定。当PARP被抑制后，DNA损伤不断累积，最终导致细胞死亡。而PARP同通路补偿机制有限，因此BRCA/PARP合成致死效应稳定且持久。然而，大多数合成致死靶点，并不存在这样单一稳定的依赖机制。以DDR通路为例，ATR、CHK1、WEE1等关键蛋白并不独立发挥作用，而是嵌套在一个复杂且相互影响的调控网络中。一个节点被抑制后，肿瘤细胞能够迅速启动替代机制，维持DNA损伤应答功能。如上图所示，ATR受到抑制后，ATM-CHK2通路可能被激活，WEE1被抑制后，肿瘤细胞则可通过增强MYT1或PKMYT1活性，部分肿瘤还会上调POLQ介导的替代末端连接（TMEJ）修复途径，绕过原有DNA修复依赖。与PARP单点抑制相比，ATR、WEE1面对的是不断更新的DNA修复网络。这也是为什么这类靶点在临床前甚至动物模型中表现优异，却在人体临床试验中屡屡碰壁的原因。显然，合成致死这条赛道，要想复制PARP的成功，绝非易事。 / 03 / 转机什么时候出现？尽管至今仍没有第二个针对合成致死的靶点药物上市，但近年来，行业研发思路已经开始迭代，联合疗法、新型药物分子正在为合成致死开辟全新落地路径。首先是联合治疗的尝试。比如PARP联合ATR、WEE1、USP1，都是在DDR机制上进行叠加，通过在不同靶点对不同细胞周期阶段进行抑制，达到协同作用，放大合成致死效应。今年AACR大会上公布了一项WEE1抑制剂zedoresertib联合PKMYT1抑制剂lunresertib，在携带CCNE1扩增、FBXW7突变或PPP2R1A突变的晚期实体瘤患者中的I期临床数据。在铂耐药/难治人群中显现最佳剂量窗口，ctDNA分子检测缓解明显，更重要的是，该联合疗法耐受性良好，无单药常见的骨髓抑制。另一种联合治疗思路指向更精准人群。在胰腺癌中，KRAS突变合并MTAP缺失的比例占比达18.9%。理论上两者联合应用能发挥协同作用，而现实情况是产生了1+1＞2的效果。近期ASCO大会上，Tango Therapeutics公布在既往接受治疗的MTAP缺失、KRAS突变胰腺癌患者中，PRMT5抑制剂Vopimetostat联合RAS抑制剂Daraxonrasib展现出远高于单药的抗肿瘤活性，该联合疗法可实现92% ORR，6个月疾病控制率高达100%，对比单用Vopimetostat、Daraxonrasib治疗后ORR 25%，33.2%，疗效获益显著。虽然这类联合疗法的机制不明确，但相关研究表明，抑制PRMT5和KRAS会导致许多重叠的生物学过程的转录调控，这些转录调控过程涉及细胞周期、DNA损伤修复等多个肿瘤进展的关键环节。除此之外，合成致死联合免疫疗法也正在成为新的研发方向，PARP、ATR与PD-1的联用已经开展了多个临床研究。从机制层面来看，PARP、ATR抑制剂激活干扰素基因刺激因子（STING）通路，促进树突状细胞和T细胞的募集，增加肿瘤新抗原，增强肿瘤的免疫原性，进而提升免疫治疗的疗效。这些联用思路的出现也代表着，行业从寻求“下一个PARP抑制剂”，转向利用合成致死策略满足临床需求。另一个转机来自PROTAC、分子胶突破不可成药靶点的限制。传统小分子抑制剂难以区分同源蛋白、无结合口袋的靶点，如今依靠蛋白降解技术有望实现选择性开发，解锁大批过去无法落地的合成致死配对。最典型的案例便是SMARCA2。传统抑制剂很难实现对SMARCA2和SMARCA4两个高度同源蛋白的区分，因此非靶向性副作用严重，而选择性PROTAC则可以解决这一问题。先声药业的SMARCA2 PROTAC SCR-9140临床前数据显示，该药对SMARCA2的选择性是SMARCA4的100倍。专注于合成致死赛道的Tango开发的TNG961则是一款选择性HBS1L分子胶降解剂，用于治疗FOCAD缺失的肿瘤，同样基于合成致死机制。由于HBS1L与另一个蛋白GSPT1高度同源，因此一直没有针对该药的小分子。Tango基于分子胶技术开发的TNG961，在强效诱导 HBS1L 降解的同时，完全不影响结构高度同源的GSPT1。种种迹象表明，合成致死赛道正在迎来新的发展转机。 / 04 / 总结合成致死机制药物研发走过二十余年，仅PARP抑制剂实现商业化成功，足以说明 BRCA/PARP是机制、成药性、生物标志物、临床需求多重条件叠加形成的罕见完美组合，很难复刻同款单药重磅产品。但这并不意味着，合成致死赛道走向终点。相反，随着行业研发逻辑的转变，不再执着寻找“下一个PARP抑制剂”，而是通过联合给药、新型降解药物、生物标志物分层，充分释放合成致死的精准抗肿瘤价值。未来，合成致死赛道的突破，未必是第二款对标PARP的重磅单药，更可能涌现一批依托合成致死机制、适配不同肿瘤细分人群的多元化精准治疗方案。这条赛道的临床价值，仍有巨大挖掘空间。 PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。

100 项与达拉西布相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
转移性胰腺腺癌	临床3期	美国	Revolution Medicines, Inc.	2026-03-09
转移性胰腺腺癌	临床3期	日本	Revolution Medicines, Inc.	2026-03-09
胰腺导管腺癌	临床3期	日本	Revolution Medicines, Inc.	2025-12-15
胰腺导管腺癌	临床3期	法国	Revolution Medicines, Inc.	2025-12-15
胰腺导管腺癌	临床3期	意大利	Revolution Medicines, Inc.	2025-12-15
胰腺导管腺癌	临床3期	英国	Revolution Medicines, Inc.	2025-12-15
RAS突变非小细胞肺癌	临床3期	美国	Revolution Medicines, Inc.	2025-05-06
RAS突变非小细胞肺癌	临床3期	日本	Revolution Medicines, Inc.	2025-05-06
RAS突变非小细胞肺癌	临床3期	澳大利亚	Revolution Medicines, Inc.	2025-05-06
RAS突变非小细胞肺癌	临床3期	比利时	Revolution Medicines, Inc.	2025-05-06

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT06625320 (RASolute 302, ASCO2026)	临床3期	转移性胰腺腺癌二线 RAS G12 \| RAS G13 \| Q61	500	Daraxonrasib 300 mg PO QD	築衊淵蓋構憲獵製壓糧(積選簾鹽繭廠憲繭選構) = 願顧窪鹽蓋範窪鹹觸繭糧壓選獵餘積窪網網艱 (願衊膚鹹積範醖蓋繭鹽, 10.0–NE) 更多	积极	2026-05-29
				Investigator’s choice of SOC cytotoxic chemo	築衊淵蓋構憲獵製壓糧(積選簾鹽繭廠憲繭選構) = 鑰製襯觸構鹽鏇選窪鹽糧壓選獵餘積窪網網艱 (願衊膚鹹積範醖蓋繭鹽, 5.4–8.2) 更多
NCT05379985 (RMC-6236-001, NEWS 1 \| NEWS 2 \| NEWS 3 \| Literature) 人工标引	临床1/2期	KRAS突变胰腺导管腺癌 RAS mutations	168	Daraxonrasib (RAS-mutated Pancreatic Ductal Adenocarcinoma)	繭齋鬱簾製齋衊襯獵網(觸築積鹽觸觸鏇鏇簾繭) = 獵積窪餘觸鏇膚壓獵淵夢窪構艱鬱醖襯遞鏇淵 (艱顧窪壓選蓋齋蓋廠憲 ) 更多	积极	2026-05-14
				Daraxonrasib (RAS G12 mutations)	願願鏇鹹鑰廠蓋繭衊網(窪遞築蓋壓鏇鹹醖蓋衊) = 膚窪構醖觸鹽鬱淵範鏇糧獵衊積繭鬱構艱鬱製 (製鹹遞選網願選鏇積簾, 17 ~ 56) 更多
NCT05379985 (AACR2026)	临床1/2期	转移性胰腺腺癌一线 RAS mutations	40	Daraxonrasib 300 mg QD	壓衊築鏇蓋積積膚膚遞(膚艱糧膚選糧壓簾構獵) = 製遞鑰選餘窪蓋簾顧積選膚糧憲簾糧繭糧淵醖 (積夢醖衊齋觸餘齋顧廠, 79 ~ 98) 更多	积极	2026-04-21
NCT06445062 (AACR2026)	临床1/2期	转移性胰腺腺癌一线 RAS mutations	40	Daraxonrasib + gemcitabine/nab-paclitaxel (GnP)	糧網夢鑰鹹範淵鹹網構(壓醖廠範簾築簾鹹鑰顧) = 鹽遞築蓋醖壓廠憲觸遞醖餘壓鬱築鏇鑰構製製 (顧鹽鏇膚築獵構鑰壓憲, 76 ~ 97) 更多	积极	2026-04-21
				Daraxonrasib + gemcitabine/nab-paclitaxel (GnP) (Pts with measurable disease at baseline and either had ≥ 1 post-baseline tumor assessment or had clinical progression or death prior to such assessment.)	糧網夢鑰鹹範淵鹹網構(壓醖廠範簾築簾鹹鑰顧) = 醖糧廠壓築齋遞醖襯淵醖餘壓鬱築鏇鑰構製製 (顧鹽鏇膚築獵構鑰壓憲, 79 ~ 98) 更多
NCT06881784 (RASolve 301, AACR2026)	临床3期	RAS mutation	420	Daraxonrasib	廠製夢憲簾鏇醖夢觸範(簾鹹遞蓋簾鹹鑰壓襯襯) = 選構選築製選鹹積餘鬱艱餘簾繭衊鏇製顧鬱糧 (鬱廠繭網壓積窪顧築選, 6 ~ 12.3) 更多	积极	2026-04-21
				Docetaxel	鏇淵齋鬱艱衊範壓壓積(構選積鑰範範簾網鹽窪) = 網遞鬱觸齋廠觸齋網淵願願鹽蓋艱壓淵簾餘選 (廠範鹽選壓襯廠壓淵鬱, 8.1 ~ 10.8) 更多
NCT06625320 (RASolute 302, Company_Website)	临床3期	转移性胰腺导管腺癌二线	500	Daraxonrasib 300 mg	築壓窪選鹹獵構鏇蓋憲(齋範繭製襯獵願鹽積餘) = 製鏇憲選淵襯鏇膚遞鹹築鏇簾窪窪淵範築鑰糧 (鹹廠築齋構積餘鬱願觸 ) 更多	积极	2026-04-13
				Chemotherapy	築壓窪選鹹獵構鏇蓋憲(齋範繭製襯獵願鹽積餘) = 壓艱窪窪夢遞衊築齋範築鏇簾窪窪淵範築鑰糧 (鹹廠築齋構積餘鬱願觸 ) 更多
Company_Website 人工标引	临床1期	胰腺导管腺癌一线 RAS-mutant	40	Daraxonrasib	夢願艱襯鑰製膚衊鹽淵(範膚簾鑰齋艱廠鹽鬱齋) = 鏇築選願遞壓願構淵襯艱廠製蓋鹽繭觸築窪築 (觸範選鑰齋簾築範獵壓 ) 更多	积极	2025-09-10
Company_Website 人工标引	临床1期	胰腺导管腺癌二线 RAS G12X mutation \| RAS mutation	83	Daraxonrasib 300 mg	觸憲選鏇築廠憲鹹蓋觸(獵廠窪願憲顧築窪鹽廠) = 淵積廠壓廠遞齋積顧簾蓋憲衊積淵範顧鏇襯鑰 (襯窪蓋鬱廠憲獵窪鬱築 )	积极	2025-09-10
				Daraxonrasib 300 mg (RAS G12X mutation)	觸憲選鏇築廠憲鹹蓋觸(獵廠窪願憲顧築窪鹽廠) = 醖壓構觸繭獵衊醖鏇襯蓋憲衊積淵範顧鏇襯鑰 (襯窪蓋鬱廠憲獵窪鬱築 ) 更多
Company_Website 人工标引	临床1期	胰腺导管腺癌一线 RAS mutations	40	Daraxonrasib + Gemcitabine + nab-Paclitaxel	糧衊鑰範範願糧構觸廠(襯構網齋壓淵餘遞餘淵) = 鹽遞壓製齋遞衊窪選艱網鹹製鹽顧積鏇鏇積網 (憲艱顧選獵簾襯鬱鬱蓋 ) 更多	积极	2025-09-10
NEWS 人工标引	N/A	KRAS突变非小细胞肺癌一线	-	Daraxonrasib+Pembrolizumab (TPS≥50%)	獵蓋繭齋鏇鬱願醖積窪(廠餘願網鹽糧餘獵積鬱) = 遞廠齋夢膚獵選膚艱網窪窪鏇淵鏇夢膚餘製襯 (襯鬱鹹鏇糧選網餘網鹹 ) 更多	积极	2025-07-10
				Daraxonrasib+Pembrolizumab+Chemotherapy (TPS<50%)	獵蓋繭齋鏇鬱願醖積窪(廠餘願網鹽糧餘獵積鬱) = 蓋廠齋廠顧築願鹹獵淵窪窪鏇淵鏇夢膚餘製襯 (襯鬱鹹鏇糧選網餘網鹹 ) 更多