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基于诱导邻近性的治疗模式：从分子胶到双功能调控技术 原文：King, E. A., Meyers, M., & Nomura, D. K. (2025). Induced proximity-based therapeutic modalities. Nature Reviews Drug Discovery, 24, 1-29.翻译与学术整理：本文基于该综述撰写，旨在系统介绍诱导邻近性治疗策略的原理、进展与前景。摘要 诱导邻近性（induced proximity）是生物系统调控的核心机制之一。近年来，基于该机制发展出的多种治疗模式，突破了传统“占据驱动”药理学的局限，使得针对“不可成药”靶点的干预成为可能。这些模式包括单价小分子“分子胶”以及双功能分子（如蛋白降解靶向嵌合体，PROTACs），通过诱导生物分子间非天然相互作用，实现对靶蛋白的降解、抑制、稳定、翻译后修饰、亚细胞定位重编程乃至转录激活。本文系统总结了分子胶与双功能分子的历史演进、代表性药物、临床进展及面临的挑战，并展望了未来发展的关键方向。1. 引言 传统小分子药物多采用“占据驱动”机制，即通过与靶蛋白活性位点结合以抑制或激活其功能。然而，约80%的蛋白质缺乏明确的配体结合口袋，导致大量潜在治疗靶点被视为“不可成药”。即便近年来化学蛋白质组学已鉴定出超过2000种可配体蛋白，但获得临床批准的药物仅覆盖了约3%的蛋白质组。 “事件驱动”药理学的兴起为上述困境提供了解决方案。该策略不依赖靶蛋白自身功能位点，而是通过小分子或生物制剂诱导两个生物大分子发生接近，从而调动细胞内在调控通路（如泛素-蛋白酶体系统、自噬-溶酶体途径等），实现对靶蛋白的功能调控。这类基于诱导邻近性的治疗模式可分为两大类：分子胶与双功能分子（图1）。 图1 | 诱导邻近性治疗模式概览 • 降解型分子胶：将靶蛋白（POI）招募至E3泛素连接酶，经泛素化（Ub）后被蛋白酶体降解；或连接靶蛋白至LC3自噬蛋白，经自噬-溶酶体途径降解。 • 非降解型分子胶：如雷帕霉素诱导mTOR与FKBP12结合，抑制mTORC1活性；或诱导STING寡聚化，激活下游转录。 • 降解型双功能分子：包括PROTACs（招募E3连接酶）、双特异性抗体（招募膜E3连接酶或溶酶体转运受体）、RNA降解嵌合体等。 • 非降解型双功能分子：可诱导去磷酸化（招募磷酸酶）、磷酸化（招募激酶）、亚细胞定位改变（如核内滞留）、转录激活或关键蛋白的抑制性隔离。2. 分子胶 “分子胶”一词最早于20世纪80年代被定义为将两种或多种蛋白质结合的身体，尽管该术语最早的用法指的是其他蛋白质相互作用所必需的蛋白质。直到1992年，该术语才被用来定义一种能够诱导蛋白质之间新结合相互作用的小分子。该术语还与可用于影响细胞通路以实现治疗应用的小分子相关;然而，分子胶水是自然过程的基础。天然分子胶水如生长素的发现——一种植物激素，能诱导TIR1（SKP1–Cullin–F-box泛素连接酶复合物的底物受体）与其目标蛋白结合——的发现，为最初理解小分子调节蛋白质丰度奠定了基础。多种分子胶已被批准用于临床或处于临床试验阶段，包括降解剂、抑制剂和稳定剂。（表1见原文 ，图2 ） 2.1 天然产物分子胶 代表性天然产物分子胶包括环孢素A（CsA）、FK506和雷帕霉素，它们通过招募免疫亲和蛋白（如亲环蛋白或FKBP12）至钙调神经磷酸酶或mTOR，发挥免疫抑制或抗增殖作用。紫杉醇则通过稳定α/β-微管蛋白二聚体，抑制细胞分裂。2.2 合成分子胶降解剂 沙利度胺及其衍生物（来那度胺、泊马度胺）是合成分子胶降解剂的经典代表。它们结合E3泛素连接酶复合物CRL4的底物受体cereblon（CRBN），诱导转录因子Ikaros（IKZF1）和Aiolos（IKZF3）的降解，用于治疗多发性骨髓瘤。新一代CRBN调节剂如iberdomide、mezigdomide、avadomide等，通过优化邻苯二甲酰亚胺环的取代基，改变了CRBN的构象平衡，实现更高效、更选择性的降解（图2）。 图2 | 代表性分子胶及PROTACs的化学结构图示包括：雷帕霉素、依维莫司、沙利度胺、来那度胺、泊马度胺、avadomide、CC-885、indisulam、E7820、anagrelide、trametinib、VVD-130037等分子胶结构，以及ARV-471、ARV-110等PROTACs结构。2.3 非降解型分子胶 • Anagrelide：稳定PDE3A与SLFN12的相互作用，抑制血小板聚集，用于治疗血小板增多症。 • Trametinib：稳定MEK与KSR的相互作用，抑制MAPK通路。 • RMC-6236 / RMC-6291 / RMC-9805：通过招募亲环蛋白A（CypA）靶向GTP结合状态的KRAS突变体（包括G12C、G12D及泛KRAS），克服传统KRAS抑制剂的耐药性。3. 双功能诱导邻近药物 双功能分子由两个独立的配体通过化学连接子连接，分别结合靶蛋白和效应蛋白。根据效应蛋白的不同，可实现蛋白降解、翻译后修饰、亚细胞定位重编程、转录调控等多种功能。3.1 蛋白降解靶向嵌合体（PROTACs） PROTACs是研究最深入的双功能降解剂，由一个靶蛋白配体、一个E3泛素连接酶配体（通常为CRBN或VHL配体）及连接子组成。目前已有多项PROTACs进入临床试验（图3），代表性药物包括： • ARV-471（vepdegestrant）：靶向雌激素受体（ER），用于ER+/HER2-晚期乳腺癌，已获FDA批准。 • ARV-766 与 BMS-986365：靶向雄激素受体（AR），用于去势抵抗性前列腺癌。 • KT-474：靶向IRAK4，用于化脓性汗腺炎和特应性皮炎（II期）。 • GT20029：局部外用降解AR，治疗雄激素性脱发和痤疮。 图3| 进入临床及已获批的诱导邻近药物（部分代表性药物） PROTACs相较于传统抑制剂具有以下优势： • 催化机制：亚化学计量即可持续降解靶蛋白，作用持久。 • 克服耐药：可降解突变型或过表达的靶蛋白。 • 功能全面：同时消除激酶的催化功能与支架功能。 • 亚型选择性：广谱抑制剂可转化为选择性降解剂（如THAL-SNS-032选择性降解CDK9）。 但PROTACs也面临分子量高、脂溶性高、口服生物利用度差、易诱发耐药（CRBN突变、MDR1上调等）等挑战。3.2 扩展E3连接酶种类 除CRBN和VHL外，目前已开发出靶向其他E3连接酶的PROTACs： • DCAF16、DCAF11（共价配体） • RNF4、RNF114、FEM1B（共价配体） • KEAP1、AhR、IAPs（肽类或小分子配体） • 直接招募26S蛋白酶体（化学诱导降解剂，CIDs）4. 超越胞内靶点的蛋白降解4.1 自噬-溶酶体途径 对于蛋白聚集体、细胞器及胞外蛋白，自噬-溶酶体途径具有独特优势（图4）。 图4 | 自噬-溶酶体依赖的靶向蛋白降解模式 • AUTACs：S-鸟苷酸化标签诱导K63连接泛素化，招募自噬体降解靶蛋白或线粒体。 • ATTECs：将靶蛋白（如脂滴、mHTT）与LC3自噬蛋白连接，诱导自噬降解。 • AUTOTACs：模拟N端精氨酸降解决定子，结合p62受体，诱导p62寡聚化及自噬清除聚集体。 • ULKRECs：招募并激活ULK1激酶，诱导线粒体自噬。4.2 内体-溶酶体途径 针对跨膜蛋白和分泌蛋白，内体-溶酶体途径提供了有效的降解策略（图5）。 图5 | 内体-溶酶体依赖的靶向蛋白降解模式 • LYTACs：利用M6PR或ASGPR受体，将抗体或小分子偶联的靶蛋白（如PD-L1、MIF）内化至溶酶体降解。 • KineTACs：利用趋化因子-受体对（如CXCL12-CXCR7）诱导PD-L1内化降解。 • Apt-LYTACs：适配体偶联tri-GalNAc，降解胞外或跨膜靶蛋白。 • AbTACs / PROTABs：双特异性抗体招募膜E3连接酶RNF43/ZNRF3，降解PD-L1或EGFR。 • REULR：纳米抗体招募RNF128、RNF130等膜E3连接酶。 • GlueTACs / SignalTACs：利用溶酶体分选序列（LSS）实现抗体介导的降解。 目前，Biohaven公司的BHV-1300（靶向IgG）、BHV-1400（靶向Gd-IgA1）等LYTACs已进入I期临床试验。5. 翻译后修饰的双功能调控 除降解外，诱导邻近性还可用于精准调控靶蛋白的翻译后修饰（图6、图7）。5.1 去唾液酸化 抗HER2抗体（曲妥珠单抗）融合唾液酸酶，选择性去除肿瘤细胞表面唾液酸，增强NK细胞介导的细胞毒作用（图6a）。5.2 去泛素化（DUBTACs） 双功能分子招募去泛素化酶OTUB1，去除靶蛋白（如CFTR、WEE1、FOXO）的泛素链，从而稳定靶蛋白（图6d）。5.3 去磷酸化（PhosTACs、DepTACs、PHORCs） • PhosTACs：招募磷酸酶PP2A或PTPN2，去磷酸化FOXO3a、tau或EGFR（图6e）。 • DepTACs：双特异性肽招募PP2A去磷酸化tau蛋白（图6g）。 • PHORCs：小分子招募PP5去磷酸化ASK1（图6h）。 • RIPR：双特异性抗体招募膜磷酸酶CD45，去磷酸化PD-1受体（图6i）。5.4 磷酸化（PHICs） 双功能分子招募激酶（AMPK、PKC）至靶蛋白（BTK、BRD4），实现新底物磷酸化（图7a）。5.5 糖基化与去糖基化 • OGT融合纳米抗体：实现靶向O-GlcNAc糖基化（图7b）。 • 分裂OGA：仅在纳米抗体定位时发挥去糖基化活性（图6b）。 • 双特异性适配体：靶向β-catenin进行糖基化（图7c）。5.6 乙酰化（Bi-PIPs、AceTAG、ACETACs） • Bi-PIPs：聚酰胺-DNA结合支架招募p300/CBP，实现组蛋白乙酰化（图7d）。 • AceTAG：双功能分子招募p300/CBP至FKBP12标签蛋白（图7e）。 • ACETACs：小分子招募p300/CBP至突变型p53，乙酰化Lys382，恢复p53活性（图7f）。 图6 | 靶向翻译后修饰的“擦除”模式（包括去唾液酸化、去泛素化、去磷酸化、去糖基化） 图7 | 靶向翻译后修饰的“写入”模式（包括磷酸化、糖基化、乙酰化）6. 蛋白功能的双功能调控6.1 亚细胞定位重编程 通过化学诱导二聚体（CID）系统，可将靶蛋白定向转运至质膜、细胞核、内质网或高尔基体（图8）。例如： • 核定位：将FKBP12标签蛋白通过核受体（ERα、BRD4）或Hoechst染料导入核内。 • 胞质滞留：共价招募14-3-3蛋白，将核蛋白BRD4滞留于胞质（图8g）。 图8 | 靶向蛋白亚细胞定位的代表性策略包括CID系统、自定位配体（SLL）、靶向重定位激活分子（TRAMs）、核输入与表达控制（NICE）系统等。6.2 转录激活 • SynTEFs：聚酰胺-DNA结合支架连接BRD4配体，激活特定基因（如frataxin）表达（图9a）。 • TCIPs：小分子招募BRD4至BCL6抑制的启动子，解除转录抑制（图9b）。6.3 靶向细胞死亡（RIPTACs） RIPTACs（调控诱导邻近靶向嵌合体）将组织特异性表达的靶蛋白与细胞生存必需的效应蛋白（如BET蛋白、PLK1）拉近，从而在靶细胞中选择性抑制必需蛋白功能，诱导细胞死亡。首个针对前列腺癌的RIPTAC候选药物HLD-0915已进入I期临床试验（NCT06800313）（图9c）。 【请插入原文图9】图9 | 靶向转录激活与细胞死亡的代表性策略a. SynTEFs激活基因表达；b. TCIPs解除BCL6介导的转录抑制；c. RIPTACs在靶细胞中隔离必需蛋白，诱导特异性细胞死亡。7. 总结与展望 诱导邻近性治疗模式已从早期的偶然发现（如沙利度胺、环孢素A）发展为可通过理性设计实现多种功能调控的成熟技术平台。分子胶因其分子量小、三元复合物协同性高、理化性质更优，在临床转化中具有天然优势；双功能分子则以其模块化设计、靶点普适性强而广泛应用于降解、修饰及定位调控。 当前面临的主要挑战包括： • 成药性：PROTACs分子量高、脂溶性高，口服吸收差。 • 耐药性：CRBN突变、MDR1上调等机制导致获得性耐药。 • 组织特异性：缺乏靶向特定组织或细胞类型的E3连接酶或受体。 未来发展方向包括： • 理性设计非降解型分子胶（如靶向KRAS(ON)的分子胶）； • 拓展E3连接酶与溶酶体受体谱，实现组织特异性降解； • 开发非降解性调控技术（如转录激活、蛋白稳定、定位重编程）； • 联合治疗：抗体-降解剂偶联物、免疫检查点联合等。 我们相信，随着对蛋白-蛋白界面、降解决定子及三元复合物结构的深入理解，诱导邻近性药物将迎来一个全新的精准治疗时代。 致谢：本文内容基于King等发表于Nature Reviews Drug Discovery的综述文章，图表引用自原文，编号及图注依据原文整理。 利益冲突声明：原文作者D.K.N.为多家生物技术公司科学顾问委员会成员或股东。本文为学术翻译与整理，不代表原文作者立场。 📌 说明： 公众号主要源于个人学习需求分享最新科研成果，内容为提炼或编译阅读的文献内容，因学识有限，有遗漏和错误的地方恳请批评指正。 求知之路，与君共勉。

泛KRAS抑制剂，几乎是2026年最抢手的创新药资产。临床管线的交易对价一路走高，甚至量子计算也被用来筛选新药，用炙手可热来形容眼下的泛KRAS抑制剂，并不为过。 背后的原因在于，2026年，全球首个泛KRAS制剂将冲击上市。按照计划，Revolution Medicines的泛KRAS抑制剂RMC-6236，将在2026年完成首个适应症III期临床试验的关键冲刺，搅动KRAS突变肿瘤的巨大市场。 于是，2026年初，默沙东收购Revolution的消息成为全球制药行业最热门的谈资。稍早之前，艾伯维也曾传出对Revolution的收购打算。由此，MNC对泛KRAS抑制剂的围剿之势，开始浮出水面。尽管最后艾伯维否认了传闻，默沙东也因300亿美元的高对价选择放弃，但更早之前，阿斯利康以总金额超20亿美元罕见高价买入加科思的早期泛KRAS抑制剂，辉瑞、礼来等MNC也提前完成布局。此外，受收购传闻影响，作为美股罕见泛KRAS临床阶段标的的阿诺生物，这期间股价8天内翻了4倍。 不过，临床进展缓慢的泛KRAS抑制剂，能够在多大程度上解决困扰制药界数十年的KRAS靶向药开发难题？在有限的临床数据支撑下，泛KRAS抑制剂是否有些过热？这些问题值得思考。 01 前途未卜的重磅新药 到目前为止，人类对KRAS靶向药的开发，不算成功。 这主要是由于KRAS靶点很难成药。在KRAS蛋白表面，几乎没有可供药物结合的位点，而大多数早期抑制剂也会破坏健康的KRAS。KRAS蛋白存在于所有人类细胞中，在调节细胞生长和存活的通路中起着关键作用。当它发生突变时，会使细胞陷入不受控制的增殖状态，这也是癌症生长的一个关键驱动因素。KRAS基因突变如同肿瘤加速器，让原本温和的肿瘤，也变得难以控制。约80%的胰腺癌患者、40%的结直肠癌患者、35%的非小细胞肺癌患者存在KRAS基因突变，KRAS也成为实体瘤中最常见的致癌基因突变之一。 此前，MNC曾历时近10年，才开发出全球首个KRAS靶向药物。2013年，安进科学家提出，能否设计出一种药物开发KRAS抑制剂的假设，并于次年与Carmot达成研究合作与全球独家许可协议，正式投入KRAS G12C靶点小分子抑制剂的开发。2021年，由安进主导开发的索托拉西布获得FDA批准上市，用于治疗携带KRASG12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，成为全球首款KRAS抑制剂。次年，由Mirati Therapeutics开发的阿达格拉西布获批上市，成为全球第二款获批的KRAS G12C抑制剂。 两款重磅新药的获批，掀起了这类抑制剂在全球的开发热潮。很快，KRAS领域的第一笔重磅并购交易出现。2024年1月，BMS以48亿美元力压赛诺菲，重金收购Mirati，将阿达格拉西布及G12D等下一代管线收入囊中。这笔交易的背后，是MNC在KRAS管线中早期暗战的缩影。最初，BMS开出的报价近百亿美元。2023年10月，据彭博社爆料，赛诺菲正探索收购Mirati。此外，据推测，这期间与Mirati接触的MNC，还有另外两家。交易达成前，Mirati待价而沽一年半之久，与BMS进行了14轮正式谈判。 然而，这两款药物的商业化表现并不如人意。根据安进和BMS的财报，自2021年上市以来，索托拉西布的年度全球销售额一直维持在2-3亿美元左右，2023年上市的阿达格拉西布全球销售额也缓慢增长，分别卖出1.2亿美元、1.8亿美元和2.05亿美元，远远低于市场对这两款新药10亿美元的销售峰值预测。 索托拉西布和阿达格拉西布的商业化表现  数据来源：各公司财报 于是，安进和BMS都很快萌生了退意。在2025年财报中，安进明确将索托拉西布移出核心增长支柱产品之列。尽管索托拉西布仍是安进肿瘤管线的重要基石，但不再激进扩张。目前，安进基本放弃了在胰腺癌、胆道癌等其他KRAS G12C突变实体瘤中的大规模独立开发，仅通过合作或外部数据进行有限探索。此外，在美国以外市场上，安进也采取了更保守的方式来实现索托拉西布的商业化。2025年第三季度，BMS宣布终止SOS1抑制剂MRTX0902与阿达格拉西布的联合开发，这是阿达格拉西布最重要的早期联合开发路径。此外，BMS也不再大规模推进阿达格拉西布的早期泛癌种探索和多种组合试验。 与此同时，一度狂热的KRAS G12C抑制剂开发，被踩下刹车。最具代表性的，是在2024年6月，诺华表示，将完全终止其已进入III期临床的KRAS G12C抑制剂JDQ443的开发，并彻底退出KRAS G12C 赛道。2025年底，Verastem Oncology也终止与安进合作的RAMP 203Ⅰ/Ⅱ期试验，彻底退出 G12C 联合开发；贝达药业终止其KRAS G12C抑制剂BPI-421286的早期临床开发，完全退出G12C，聚焦其他靶点；2025年，阿斯利康在终止KRAS G12D 抑制剂管线AZD0022开发的同时，收缩G12C相关探索。此外，多家小型生物技术公司终止早期G12C项目，退出竞争。 然而，这场轰轰烈烈的失败，并没有阻碍制药界开发KRAS靶点新药的脚步，更多的大胆尝试被应用到这个领域的探索中。 02 量子计算与罕见高价 导致KRAS G12C抑制剂滞销的重要原因在于，G12C这种亚型，在全部的KRAS突变中的占比不足20%，人们纷纷将研发的重心转移到占比更高的G12D突变亚型，和可以覆盖多种突变亚型的泛KRAS抑制剂，推动了泛KRAS抑制剂的骤然火爆。目前，全球已经有10余款在研的泛KRAS抑制剂，但多数卡在I期临床试验阶段。其中，辉瑞、礼来、勃林格殷格翰等MNC已经提前押注。 有意思的是，有药企甚至开始尝试用量子计算来辅助泛KRAS药物筛选，相应的研究还入选2025年的《Nature Biotechnology》年度十大研究进展。 在这项研究中，英矽智能将量子计算与AI结合，针对KRAS突变生成、筛选了多达100万个小分子，并基于Chemistry42平台，从中筛选出15种最具潜力的化合物。 经过湿实验测试后，其中的ISM061-018-2和ISM061-022两种分子脱颖而出。数据显示，ISM061-018-2表现最优，对5种常见KRAS突变型（G12C, G12D, G12V, G13D, Q61H）及野生型HRAS、NRAS均有剂量依赖性抑制活性，且无显著非特异性细胞毒性。 值得一提的是，在2026年2月，英矽智能提名ISM6166为泛KRAS临床前候选化合物。尽管ISM6166与前述研究没有直接关系，但这种跨界的努力至少说明，制药企业想抓住一切机会，来搭上泛KRAS抑制剂这班车。这一点，从泛KRAS资产近期的交易价格中可见一斑。 眼下，无论是整体并购还是管线BD，MNC都为泛KRAS抑制剂开出了罕见高价。 并购方面，在那笔谈崩的并购交易中，默沙东为Revolution开出的280~320亿美元，是仅次于BMS收购新基（740 亿）、艾伯维收购艾尔建（630 亿）的罕见高价，为制药史第三大并购。近年来，MNC虽然加快了对Biotech的并购节奏，但大多数并购交易的对价都低于200亿美元。比如，2025年，强生以146亿美元现金收购Intra-Cellular Therapies，押注中枢神经系统（CNS）重磅药物CAPLYTA®，这已经是强生历史上最大规模的并购之一。 管线BD方面，在加科思与阿斯利康的交易中，后者同样开出了即便在近年大热的早期临床资产交易市场上，也难得一见的高价。 2025年12月，加科思宣布与阿斯利康就订立许可与合作协议，以开发及商业化泛KRAS抑制剂JAB-23E73。根据协议，阿斯利康将获得在中国大陆以外地区研究、开发、注册、制造及商业化泛JAB-23E73的权益。此次交易的对价为1亿美元首付款、最高可达19.15亿美元的里程碑付款，及后续的特许权使用费。 上一次出现类似高价的早期临床资产交易，还是在2023年末。2023年11月，阿斯利康和诚益生物就GLP-1口服制剂ECC5004 达成独家许可协议。这两笔交易同样涉及早期临床资产，以同样的高价轰动一时。但细看下来，JAB-23E7卖得更贵。毕竟在交易落定之时，ECC5004的I期临床试验已经取得初步结果，显示出了差异化的临床优势，而JAB23E73正在中国和美国开展I期临床试验，只是能观察到早期抗肿瘤活性信号。 作为今年最抢手的创新药资产，泛KRAS抑制剂的入场券，俨然比以往的热门靶点管线更贵。但更多的技术和资金加持，对于攻克KRAS靶向药开发难题，无疑是极大的好事。 03 新的变量？ 尽管十分抢手，泛KRAS抑制剂用于治疗KRAS突变肿瘤的临床价值，仍然存疑。尤其是在临床进展更快的KRAS G12D药物的环伺下，泛KRAS抑制剂的商业化前景并没有想象中明朗。 现阶段，主流的泛KRAS抑制剂开发，有分子胶和变构小分子两种技术路线。所谓泛KRAS抑制剂，即可以同时抑制多种KRAS突变的广谱靶向药物。两种技术路线在靶向逻辑、开发策略方面存在明显差异。总体而言，布局变构小分子泛KRAS管线的药企更多，但分子胶KRAS抑制剂的开发进度更靠前。 一方面，分子胶路线的泛KRAS抑制剂以Revolution的RMC-6236为代表，是全球临床进展最快的泛KRAS管线。RMC-6236阻断RAS（ON）与其下游效应器的相互作用，来抑制RAS信号传导，可同时抑制KRAS、HRAS、NRAS三种RAS蛋白。2025年9月，Revolution公布了RMC-6236治疗转移性胰腺导管腺癌患者的I期临床试验数据。RMC-6236在单药治疗二线和一线转移性胰腺导管腺癌患者的过程中，均表现出了良好的疾病控制率和客观缓解率。 另一方面，许多泛KRAS抑制剂的早期明星管线都采用了变构小分子路线，比如勃林格殷格翰的BI-3706674、辉瑞的PF-07934040、加科思的JAB-23E73等，均属于这一类型。技术方面，变构小分子制剂通常对KRAS具有高度选择性，并且从原理上具有更好的抗耐药性。比如，加科思的JAB-23E73可以同时抑制活性和非活性状态的KRAS，但是对HRAS和NRAS蛋白没有明显的抑制作用。 一个绕不开的问题是，泛KRAS抑制剂的临床应用仍然存在绕不开的技术硬伤。比如，实现对突变型KRAS相对于野生型KRAS及其他亚型RAS的高度选择性，从而最大限度减少肿瘤外毒性。再如，现有泛KRAS抑制剂的半衰期往往较短、耐药机制尚不明确等，也在一定程度上限制了其在临床上的广泛应用。 在这个背景下，KRAS G12D抑制剂乘风而起，为KRAS新药市场增加了新的变量。从某种意义上讲，KRASG12D靶向药的开发，也在今年集中进入了攻坚阶段。首先是Revolution在JPM 2026上高调展示了KRAS G12D管线RMC-9805的研究成果。目前，RMC-9805已经拿下了FDA突破性疗法认定，计划在2026年启动NSCLC和胰腺癌的两项关键III期研究，从早期研究快速迈入注册冲刺阶段。同样进入III期临床阶段的还有劲方医药的GFH-375和恒瑞医药的HRS-4642。 此外，包括MNC、Biotech在内药企布局的多款KRAS G12D管线，将在2026年拿下临床开发的关键里程碑。比如，诺华的KRAS G12D蛋白降解剂ASP3082将在2026年启动首次人体试验，Mitati的MRTX-1133也将在2026年读出II期临床数据等。 在被发现为癌症驱动突变的近半个世纪后，一款广泛适用的KRAS靶向药，终于进入了真正造福临床的前夜。各大药企商场厮杀开出带来的资金和技术大爆发，在博人眼球的同时，也加快了层出不穷的KRAS制剂改变临床实践的脚步。 *封面图片来源：123rf 如果您认同文章中的观点、信息，或想进一步讨论，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。文中如果涉及企业信息和数据，均由受访者向分析师提供并确认。 动脉网，未来医疗服务平台