Daraxonrasib

胰腺癌常被称为“癌症之王”。这一称呼背后，是患者长期面临的严峻现实：疾病进展快、早期症状隐匿、确诊时往往已进入晚期且治疗选择有限。尤其是转移性胰腺导管腺癌（PDAC），长期以来仍以化疗为主要治疗选择，患者亟需更精准、更有效的创新疗法。 近年来，随着RAS靶向药物研发持续突破，PDAC治疗领域不断出现积极进展。近日，Revolution Medicines开发的RAS（ON）抑制剂daraxonrasib在3期RASolute 302研究中取得积极结果。在既往接受过治疗的转移性PDAC患者中，daraxonrasib与标准化疗相比显著延长患者总生存期和无进展生存期，为这一存在高度未满足需求的领域带来了重要进展。 从“不可成药”到全场起立鼓掌：ASCO五大重磅研究透露癌症治疗新信号 而今天，Tango Therapeutics公布的一组初步临床数据，则为RAS抑制剂的未来打开了另一扇门：在MTAP缺失且携带RAS突变的转移性PDAC患者中，其在研PRMT5抑制剂vopimetostat与daraxonrasib联用，达到92%的客观缓解率（ORR）和100%的疾病控制率（DCR）。 一个“合成致死”搭档，能否放大RAS抑制剂潜力？ Tango Therapeutics今天公布的数据来自一项正在进行的1/2期临床试验。该研究评估了vopimetostat分别联合Revolution Medicines的daraxonrasib或zoldonrasib，用于治疗MTAP缺失且携带RAS突变的PDAC或非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效和安全性。 截至2026年5月28日的数据截止日期，共有59例经治患者接受了基于vopimetostat的联合疗法治疗。其中，vopimetostat联合daraxonrasib队列包括20例PDAC患者和5例NSCLC患者，vopimetostat联合zoldonrasib队列包括34例PDAC患者。所有患者均为晚期疾病患者，且超过一半患者将联合疗法作为三线治疗。 在vopimetostat联合daraxonrasib的剂量递增队列中，截至数据截止日期，12例PDAC患者和3例NSCLC患者至少完成14周随访并可评估疗效。数据显示，在PDAC患者中，ORR达到92%（11/12，其中11例缓解中9例得到确认），6个月无进展生存（PFS）率为90%，DCR为100%。在NSCLC患者中，3例可评估患者均获得确认缓解。 ▲Vopimetostat联合daraxonrasib的1/2期临床试验结果（图片来源：参考资料[2]） 值得关注的是，这一组合并非简单地把两种药物放在一起。Vopimetostat是一款口服、每日一次给药、MTA协同型PRMT5抑制剂，可选择性作用于存在MTAP缺失的癌细胞。MTAP缺失会造成癌细胞代谢状态改变，使其对PRMT5通路更加依赖，因此PRMT5抑制剂有望通过“合成致死”机制选择性打击这类肿瘤细胞。Daraxonrasib则瞄准RAS驱动信号通路。对于同时存在MTAP缺失和RAS突变的肿瘤而言，vopimetostat从代谢脆弱性入手，daraxonrasib则从核心致癌信号入手，二者联用具有明确的生物学逻辑。 ▲Vopimetostat与RAS抑制剂之间的协同效应（图片来源：参考资料[2]） Vopimetostat与RAS抑制剂组合的临床试验数据，支持了PRMT5抑制与RAS抑制之间的协同活性。对胰腺癌这样高度复杂、治疗窗口有限的肿瘤而言，这种“靶向驱动因子+利用合成致死脆弱性”的组合策略，可能代表了精准肿瘤治疗进入新阶段的一个重要信号。 在安全性方面，vopimetostat联合daraxonrasib在各剂量水平总体耐受性良好，未观察到新的安全性信号。大多数不良事件为1级或2级，最常见的治疗相关不良事件包括皮疹、口腔炎/黏膜炎和腹泻。研究中未发生与治疗相关的4级或5级不良事件，也未发生因不良事件导致的治疗中止。基于这些数据，Tango计划快速推进vopimetostat联合daraxonrasib进入MTAP缺失胰腺癌患者的3期开发阶段，并计划在获得监管机构反馈后，在一线胰腺癌中启动3期随机对照试验。 RAS抑制剂进入“组合疗法时代” RAS抑制剂的突破，本身已经是肿瘤药物研发史上的重要进展。但从产业趋势看，RAS靶向治疗的下一阶段，很可能不只是找到一个有效抑制剂，而是围绕不同肿瘤类型、不同突变背景、不同耐药机制，设计更系统的联合治疗策略。 这一趋势在刚刚结束的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上已经十分清晰。除了daraxonrasib在胰腺癌中的关键3期数据受到关注，多项RAS抑制剂联合方案也在不同瘤种中持续推进。例如，在KRAS G12C突变NSCLC中，divarasib联合pembrolizumab的Krascendo-170研究显示出积极疗效，提示RAS抑制剂与免疫检查点抑制剂联用仍是业内关注的重要方向。与此同时，olomorasib联合pembrolizumab，calderasib（MK-1084）联合pembrolizumab，或calderasib联合cetuximab和化疗等方案，也反映出开发者正在围绕RAS抑制剂构建更丰富的组合治疗矩阵。 这些组合背后对应着几类核心问题。首先，RAS信号通路是许多肿瘤生长和存活的关键驱动因素，但单一通路抑制可能面临适应性反馈和耐药性。其次，不同RAS突变亚型、共突变背景和肿瘤微环境差异，可能影响患者对单药或联合疗法的应答。第三，要进一步放大RAS抑制剂的临床价值，往往需要与免疫疗法、EGFR通路抑制剂、化疗或合成致死策略等进行更精细的组合设计。 今天Tango公布的数据提供了另一类组合思路：并不是单纯在RAS通路上下游寻找搭档，而是把RAS驱动与MTAP缺失这一代谢脆弱性联系起来。 一体化平台赋能RAS抑制剂和合成致死药物开发 作为全球医药创新的赋能者，药明康德依托一体化、端到端的CRDMO平台，支持包括RAS抑制剂和合成致死疗法在内的多种创新抗癌疗法开发。 例如，药明康德生物学业务平台（WuXi Biology）聚焦KRAS G12D这一高度关注且具有挑战性的肿瘤靶点，构建了覆盖耐药机制研究与转化验证的一体化模型体系，为创新药物研发提供系统化支持。基于对KRAS信号通路生物学及肿瘤适应性进化机制的深入理解，平台成功开发多种KRAS G12D抑制剂诱导的耐药肿瘤模型，涵盖结直肠癌、胰腺癌及肺癌等典型KRAS驱动肿瘤类型，并通过体外诱导与体内筛选相结合的策略，实现耐药细胞系与动物模型的系统构建与验证。相关模型能够有效复现临床中常见的耐药机制，包括KRAS获得性突变、RTK反馈激活、MAPK与PI3K–AKT–mTOR信号重编程、细胞表型可塑性及肿瘤微环境影响等关键生物学过程，为下一代KRAS抑制剂及联合治疗策略评估提供可靠工具。同时，依托一体化体内外药效评价体系和生物标志物评价平台，实现从机制研究到药效评价的闭环验证，支持候选药物在耐药背景下的差异化活性评估与作用机制解析。依托标准化、可扩展的模型开发能力，WuXi Biology能够帮助合作伙伴更早识别潜在耐药风险，加速KRAS G12D靶向疗法的优化与临床转化进程。 针对合成致死药物早期开发阶段在靶点验证、机制评估与模型选择等方面的挑战，WuXi Biology可为合作伙伴提供全方位的生物学服务和解决方案，支持从靶点发现到候选药物筛选再到临床的各类单体或一体化项目。针对PRMT5和WRN这两条具有前景的新兴合成致死信号通路，WuXi Biology开发了约50款动物模型，涵盖膀胱癌、乳腺癌、白血病、胃癌和黑色素瘤等十余种癌症类型，为新一代合成致死疗法的研发和评估提供有力支持。 RAS抑制剂与合成致死疗法的交汇，正在为胰腺癌治疗带来新的想象空间。从daraxonrasib在转移性PDAC中的3期积极结果，到vopimetostat联合daraxonrasib在MTAP缺失且携带RAS突变PDAC患者中展现出的早期临床信号，胰腺癌治疗正在出现更多值得期待的方向。对于患者和家属而言，这些进展也许还只是漫长研发道路上的一步；但正是这些一步步积累的科学突破，正在让更多创新疗法有机会进入临床验证，并最终惠及有迫切治疗需求的患者。 参考资料： [1] Tango Therapeutics Announces Combination of Vopimetostat and Daraxonrasib Demonstrated 92% Objective Response Rate in Pancreatic Cancer. Retrieved June 8, 2026, from https://ir.tangotx.com/news-releases/news-release-details/tango-therapeutics-announces-combination-vopimetostat-and [2] Vopimetostat and RAS(ON) combination data. Retrieved June 8, 2026, from https://ir.tangotx.com/static-files/7323dfac-a289-4d51-a892-363a76c0effa 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

从热点临床研究看，今年 ASCO 呈现三大技术趋势：第一，RAS、RET、AR 等精准治疗继续向难治癌种、早期辅助和围手术期场景拓展；第二，新型药物 modality 正在挑战大癌种一线治疗格局，PD-1/VEGF 双抗和 ADC + PD-1 在肺癌一线中显示出强劲竞争力；第三，来自中国的 ADC 和双抗资产进入全球化验证与头部管线竞争，包括：sac-TMT、ivonescimab 和 BL-B01D1。 2026 ASCO 中公布的热点临床研究 by TiPLab 木桃 Revolution Medicines：daraxonrasib（RAS抑制剂，胰腺癌）；LBA5 / RASolute 302 Daraxonrasib（RMC-6236）是一种口服、非共价、多选择性 RAS(ON) 抑制剂，可通过稳定 RAS 相关复合物抑制处于活化状态的 RAS 信号，覆盖多种常见 RAS 基因型驱动的癌症（包括：胰腺导管腺癌、非小细胞肺癌和结直肠癌等），而不是只针对单一 KRAS 突变亚型。 在 RASolute 302 III 期研究中，daraxonrasib 用于既往治疗后转移性胰腺导管腺癌，将死亡风险降低了 60%，并将中位总生存期延长至一年以上，是胰腺癌二线治疗中罕见的强阳性 OS 数据，验证了 RAS(ON) 抑制剂作为新治疗范式的潜力。 可能专利家族PCT/US2021/050454涉及RAS抑制剂，中国授权专利CN120794999B保护daraxonrasib具体结构。康方/ Summit：ivonescimab（PD-1/VEGF双抗，肺癌）；LBA4 / HARMONi-6 Ivonescimab（AK112 / SMT112）是 PD-1/VEGF 双特异性抗体，通过同时阻断 PD-1 免疫抑制和 VEGF 介导的血管生成信号，兼具免疫检查点抑制和抗血管生成作用，通过解除 T 细胞免疫抑制并改善肿瘤血管微环境，从而增强抗肿瘤免疫。 HARMONi-6 III 期研究显示，在一线晚期鳞状非小细胞肺癌中，ivonescimab 联合化疗较 PD-1 抗体 tislelizumab 联合化疗显著改善总生存期（中位OS：27.9 个月 vs. 23.7 个月），死亡风险降低约 34%。该研究是 PD-1/VEGF 双抗头对头挑战 PD-1 标准方案的重要数据，可能改变一线鳞状非小细胞肺癌的治疗格局，但全球适用性仍需更多国际研究验证。 可能相关专利家族 PCT/CN2019/103618涉及一种抗VEGFA-抗PD-1双功能抗体，在中美欧日均获得授权。Lilly：selpercatinib（RET抑制剂，肺癌）；LBA3 / LIBRETTO-432 selpercatinib（Retevmo）是一种口服、高选择性 RET 激酶抑制剂，可抑制野生型 RET 及多种突变型 RET 异构体，同时也能抑制 VEGFR1 和 VEGFR3，其 IC50 值介于 0.92 nM 至 67.8 nM 之间。 LIBRETTO-432 III 期研究显示，selpercatinib 作为辅助治疗用于早期（IB-IIIA 期） RET 融合阳性非小细胞肺癌，与安慰剂相比，可使疾病复发或死亡风险降低 83%。该结果支持将 RET 靶向治疗从晚期 NSCLC 前移到早期辅助治疗，并可能推动早期 NSCLC 中 RET 融合检测的常规化，改变早期 RET 阳性肺癌的临床治疗实践。 Selpercatinib 已获批上市，橙皮书显示其有多个专利保护，涉及活性成分、晶型、制剂和用途，已经获得儿科用药独占期PED，目前已授权的美国专利到期日介于2038~2039年之间（加上PED）。另外，PCT/US2022/052499涉及选择性制备稳定的selpercatinib Form A晶型的方法（列入橙皮书的晶型专利US10,584,124涉及Form A和Form B混合物），目前US成员仍在审，说明 Lilly 可能仍在进行晶型改良。MSD/科伦：sacituzumab tirumotecan（TROP2 ADC，肺癌）；OptiTROP-Lung05 / Abstract 8506 sacituzumab tirumotecan（sac-TMT/MK-2870/SKB264）是一种 TROP2 靶向 ADC，采用双功能 linker （含 2-甲磺酰基嘧啶的 CL2A 连接子，pH敏感）将TROP2抗体连接至belotecan衍生物（拓扑异构酶 I 抑制剂），旨在最大化 payload 向肿瘤细胞的递送效率并降低体循环中的 payload 丢失。sac-TMT 与 PD-1/L1 抑制剂具有互补机制，可增强 NSCLC 一线治疗的抗肿瘤活性。 OptiTROP-Lung05 III 期研究显示，sac-TMT 联合 pembrolizumab 用于一线 PD-L1 阳性晚期非小细胞肺癌，相比 pembrolizumab 单药显著延长 PFS，疾病进展或死亡风险降低约 65%。该结果支持“ADC + IO”作为一线肺癌的治疗策略。Merck 正在全球范围内开展 17 项 III 期临床试验，评估 sac-TMT 在多种肿瘤类型中的疗效。 可能相关专利家族：PCT/CN2018/120125涉及ADC结构通式，PCT/CN2023/071796 涉及抗TROP 2抗体偶联药物与抗PD L1抗体或化疗药物的组合。BMS/SystImmune/百利天恒：izalontamab brengitecan（双抗ADC，乳腺癌和食管癌）；LBA1003 / PANKU-Breast02；Abstract 4008 / PANKU-Esophagus01 izalontamab brengitecan（iza-bren/BL-B01D1）是一种 EGFR×HER3 双特异性 ADC，包括双特异性抗体（一种抗 EGFR IgG1 抗体通过GS连接子与两个抗 HER3 scFv融合而成）、基于四肽的可裂解连接子和毒素 Ed-04（喜树碱衍生物，拓扑异构酶 I 抑制剂）组成，DAR 约为 8。其双重机制包括阻断 EGFR/HER3 相关增殖信号，以及抗体介导内吞后释放 payload 诱导肿瘤细胞死亡。 PANKU-Breast02 是首个在三阴性乳腺癌（TNBC）中报告 PFS 和 OS 双主要终点阳性的双特异性 ADC III 期研究；PANKU-Esophagus01 则是首个在食管鳞状细胞癌中报告 PFS 和 OS 双主要终点阳性的双特异性 ADC III 期研究，支持 iza-bren 有望成为这些难治性癌症的新标准治疗方案。 可能的专利保护：PCT/US2022/075445涉及靶向 EGFR 和 HER3 的双特异性四价抗体，PCT/CN2022/132027涉及EGFR/HER3 双特异性抗体-喜树碱类药物偶联物。Moderna/Merck：intismeran autogene（mRNA疫苗，黑色素瘤）；KEYNOTE-942 / mRNA-4157-P201 intismeran autogene（mRNA-4157/V940）是一种个体化 mRNA 新抗原疗法，包括一条合成 mRNA，可编码多达 34 种新抗原，并基于患者肿瘤的独特突变特征设计和生产；通过LNP递送给药后，mRNA 编码的新抗原序列在体内翻译并经自然抗原加工和呈递，从而诱导适应性免疫。 KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201 是一项评估 intismeran autogene + KEYTRUDA 用于完全切除后的高危 III/IV 期黑色素瘤的IIb 研究。结果显示，经过中位 5 年（60.3 个月）随访，intismeran autogene 联合 KEYTRUDA 相较于 KEYTRUDA 单药治疗，显示出复发或死亡风险降低 49%，远处转移或死亡风险降低 59%。该结果是个体化 mRNA 癌症疫苗长期临床获益的重要信号。 可能的专利保护：PCT/US2016/058317涉及癌症疫苗，包含包裹在LNP中的编码癌症抗原的mRNA。PCT/US2019/039521涉及核酸癌症疫苗，包括编码一个或多个肽表位的核酸。PCT/US2019/060208涉及通过多次施用mRNA 癌症疫苗治疗癌症的方法。PCT/US2024/011156涉及个性化癌症疫苗诱导受试者产生针对肿瘤的免疫应答的方法。其他小分子靶向药或蛋白降解剂 apalutamide （J&J）是雄激素受体通路抑制剂/ARPI，在 PROTEUS 研究中用于高危局限或局部进展前列腺癌围手术期治疗，联合雄激素剥夺疗法可降低转移或死亡风险并提高病理深度缓解率，提示 AR 通路强化治疗有望前移至围手术期。 Abemaciclib（Lilly）是 CDK4/6 抑制剂，在 SARC041 研究中用于复发/转移性去分化脂肪肉瘤，中位 PFS 由 1.5 个月延长至 9.7 个月，显示出罕见肉瘤中少见的 III 期阳性结果。 Gedatolisib（Celcuity）是 PI3K/mTOR 双通路抑制剂，在 VIKTORIA-1 研究中用于 HR+/HER2-、PIK3CA 突变晚期乳腺癌，双药或三药方案均显示疾病进展或死亡风险约减半，提示全面阻断 PI3K/AKT/mTOR（PAM）通路可以显著改善 PIK3CA 突变患者的预后。 Mezigdomide（BMS）是新一代 CELMoD/分子胶蛋白降解剂，通过 cereblon 介导 Ikaros 和 Aiolos 降解。在 SUCCESSOR-2 研究中，mezigdomide 联合 carfilzomib 和 dexamethasone 将复发/难治多发性骨髓瘤患者中位 PFS 从 8.3 个月延长至 18.0 个月，疾病进展或死亡风险降低 52%，是 CELMoD 路线在骨髓瘤后线治疗中的关键 III 期验证。 * 以上文字仅为促进讨论与交流，不构成法律意见或咨询建议。 © 作为一家专业服务公司，TiPLab坚持原创的系统的研究，注重系统性知识积累与专业影响力。欢迎读者个人分享转发，各专业平台媒体如需转载请联系TiPLab获得授权。  TiPLab提供基于研究的核心知识产权服务 FTO：技术商业化实施的侵权风险防范 TiPLab通过对细分技术领域内核心技术和重要专利的长期研究，结合自身在数据检索和分析方面的专长，致力于帮助客户深入了解、积极应对潜在的专利侵权风险。 Due Diligence：商业活动中的知识产权尽职调查 在企业许可交易、融资、并购、上市等过程中，TiPLab帮助企业和投资方了解目标技术/产品的专利保护强度及产品商业化过程中潜在的专利侵权风险，从而为商业谈判和决策提供支持依据。 Patenting：全球范围内高价值专利资产的创设 TiPLab熟知全球主要国家和地区的法律实践和细分领域内的前沿技术进展情况，通过前瞻性的专利布局策略，帮助客户通过创设有价值的专利资产而获取、保持和巩固独特的竞争优势。