Phase III Randomized Study of Crenolanib Versus Midostaurin Administered Following Induction Chemotherapy and Consolidation Therapy in Newly Diagnosed Subjects With FLT3 Mutated Acute Myeloid Leukemia

A phase III randomized multi-center study designed to compare the efficacy of crenolanib with that of midostaurin when administered following induction chemotherapy, consolidation chemotherapy and bone marrow transplantation in newly diagnosed AML subjects with FLT3 mutation. About 510 subjects will be randomized in a 1:1 ratio to receive either crenolanib in addition to standard first line treatment of AML (chemotherapy and if eligible, transplantation) (arm A) or midostaurin and standard treatment (arm B). Potentially eligible subjects will be registered and tested for the presence of FLT3 mutation. Once the FLT3 mutation status is confirmed and additional eligibility is established, subject will be randomized and enter into the treatment phase.

开始日期2018-08-15

申办/合作机构

Arog Pharmaceuticals, Inc.

NCT03324243

/ Withdrawn临床2期

A Phase II Study of Crenolanib With Fludarabine and Cytarabine in Pediatric Patients With Relapsed/Refractory FLT3-Mutated Acute Myeloid Leukemia

This is a phase II, multicenter, single-arm study to assess the safety and feasibility of combining crenolanib with fludarabine and cytarabine chemotherapy in pediatric patients with relapsed/refractory FLT3-mutated AML. Patients will receive up to two courses of salvage chemotherapy with fludarabine, cytarabine, and crenolanib. Response will be assessed between day 29-43 of each course.

开始日期2018-01-01

申办/合作机构

Arog Pharmaceuticals, Inc.

NCT03193918

/ Completed临床1期

Phase I/Ib Study of Crenolanib With Ramucirumab and Paclitaxel as Second Line Therapy for Advanced Esophagogastric Adenocarcinoma

This is a single-arm phase I/Ib study of crenolanib combined with ramucirumab/paclitaxel as second line therapy for patients with advanced/metastatic adenocarcinoma of the esophagus, GEJ or stomach. Patients will be enrolled in two phases; dose escalation phase and dose expansion phase.

开始日期2017-04-14

申办/合作机构

Arog Pharmaceuticals, Inc.

100 项与苯磺酸克莱拉尼相关的临床结果

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100 项与苯磺酸克莱拉尼相关的转化医学

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100 项与苯磺酸克莱拉尼相关的专利（医药）

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218

项与苯磺酸克莱拉尼相关的文献（医药）

2025-07-01·British Journal of Pharmacology

High‐throughput screening identifies bazedoxifene as a potential therapeutic for dysferlin‐deficient limb girdle muscular dystrophy

Article

作者: Benabides, Manon ; Grossi, Noella ; Tournois, Johana ; Nissan, Xavier ; Bigot, Anne ; Polentes, Jerome ; Richard, Isabelle ; Bourg, Nathalie ; Brureau, Anthony ; Pellier, Emilie ; Bruge, Celine

Abstract:

Background and Purpose:

Limb‐girdle muscular dystrophy R2 (LGMD R2) is a rare genetic disorder characterised by progressive weakness and wasting of proximal muscles. LGMD R2 is caused by the loss of function of dysferlin, a transmembrane protein crucial for plasma membrane repair in skeletal muscles. This study aimed to identify drugs that could improve the localisation and restore the function of an aggregated mutant form of dysferlin (DYSFL1341P).

Experimental Approach:

We developed an in vitro high‐throughput assay to monitor the expression and reallocation of aggregated mutant dysferlin (DYSFL1341P) in immortalised myoblasts. After screening 2239 clinically approved drugs and bioactive compounds, the ability of the more promising candidates to improve cell survival following hypo‐osmotic shock was assessed. Their protective effects were evaluated on immortalised myoblasts carrying other dysferlin mutations and on dysferlin‐deficient muscle fibres from Bla/J mice.

Key Results:

We identified two compounds, saracatinib and bazedoxifene, that increase dysferlin content in cells carrying the DYSFL1341P mutation. Both drugs improved cell survival and plasma membrane resistance following osmotic shock. Whereas saracatinib acts specifically on misfolded L1341P dysferlin, bazedoxifene shows an additional protective effect on dysferlin KO immortalised myoblasts and mice muscle fibres. Further analysis revealed that bazedoxifene induces autophagy flux, which may enhance the survival of LGMD R2 myofibres.

Conclusion and Implications:

Our drug screening identified saracatinib and bazedoxifene as potential treatments for LGMD R2, especially for patients with the L1341P mutation. The widespread protective effect of bazedoxifene reveals a new avenue toward genotype‐independent treatment of LGMD R2 patients.

2025-05-01·Molecular Oncology

Targeting rapid TKI‐induced AXL upregulation overcomes adaptive ERK reactivation and exerts antileukemic effects in FLT3/ITD acute myeloid leukemia

Article

作者: Seale, Tessa S. ; Chou, Melody ; Small, Donald ; Bruner, J. Kyle ; Li, Li ; Nguyen, Bao ; Zhu, Ruiqi ; Pratilas, Christine A. ; Seo, Jaesung ; Levis, Mark J.

Acute myeloid leukemia (AML) patients with the FMS‐related receptor tyrosine kinase 3 internal tandem duplication (FLT3/ITD) mutation have a poorer prognosis, and treatment with FLT3 tyrosine kinase inhibitors (TKIs) has been hindered by resistance mechanisms. One such mechanism is known as adaptive resistance, in which downstream signaling pathways are reactivated after initial inhibition. Past work has shown that FLT3/ITD cells undergo adaptive resistance through the reactivation of extracellular signal‐regulated kinase (ERK) signaling within 24 h of sustained FLT3 inhibition. We investigated the mechanism(s) responsible for this ERK reactivation and hypothesized that targeting tyrosine‐protein kinase receptor UFO (AXL), another receptor tyrosine kinase that has been implicated in cancer resistance, may overcome the adaptive ERK reactivation. Experiments revealed that AXL is upregulated and activated in FLT3/ITD cell lines mere hours after commencing TKI treatment. AXL inhibition combined with FLT3 inhibition to decrease the ERK signal rebound and to exert greater anti‐leukemia effects than with either treatment alone. Finally, we observed that TKI‐induced AXL upregulation occurs in patient samples, and combined inhibition of both AXL and FLT3 increased efficacy in our in vivo models. Taken together, these data suggest that AXL plays a role in adaptive resistance in FLT3/ITD AML and that combined AXL and FLT3 inhibition might improve FLT3/ITD AML patient outcomes.

2025-02-01·INTERNATIONAL JOURNAL OF BIOLOGICAL MACROMOLECULES

Mechanisms of Nrf2 suppression and Camkk1 upregulation in Echinococcus granulosus-induced bone loss

Article

作者: Huang, Yiping ; Wang, Sibo ; Dai, Yi ; Xiao, Jun ; Ma, Yibo ; Huang, Yansheng ; Liu, Yaqing ; Ren, Qian ; Sun, Haohao

Osteoclast differentiation is essential for maintaining bone metabolism, and its dysregulation, particularly in the context of Echinococcus granulosus (CE) infection, can lead to severe bone loss. This study explores a novel mechanism by which CE protoscolices (PSC) drive osteoclast differentiation through the inhibition of Nrf2, followed by the upregulation of Camkk1. Transcriptome sequencing revealed a significant down-regulation of Nrf2 in cells treated with PSC. This was confirmed by Western blot and Q-PCR assays showing reduced Nrf2 protein and gene levels. In vivo studies with Nrf2 knockout mice demonstrated that the absence of Nrf2 exacerbates bone loss induced by PSC in both the spine and lower limbs, as observed through Micro-CT imaging and TRAP staining.Further investigations identified Camkk1 as a key downstream target of Nrf2. Using high-throughput sequencing and CO-IP experiments, we established that Nrf2 directly interacts with and regulates Camkk1. Functional assays indicated that PSC-induced upregulation of Camkk1 is significantly enhanced by Nrf2 knockdown, while silencing Camkk1 alone inhibits osteoclast differentiation.The therapeutic potential of this pathway was evaluated by screening small molecule inhibitors of Camkk1, with Crenolani emerging as a potent compound. In vivo administration of Crenolani in PSC-treated mice significantly alleviated bone loss in a dose-dependent manner.These findings elucidate a crucial molecular mechanism in osteoclast differentiation driven by CE infection and propose a promising therapeutic strategy for combating CE-induced bone destruction. This study advances our understanding of bone.

项与苯磺酸克莱拉尼相关的新闻（医药）

2025-03-07

·创药网

新型药物靶标集锦

本文将近期药物研发新兴靶标进行汇总，涵盖肿瘤、神经精神、炎症性疾病等领域，这些靶标一般是近期报道的具有一定治疗潜力的新型靶标，以期为科研人员提供参考。新型靶标的发现是药物研发的关键。本文就近期在国际知名期刊报道的新型药物靶标的研发进展进行汇总（表1），并参考数据库对不同靶标的候选药物研发进展进行阐述。表1：近期报道的新型药物靶标列举 01 Pelo 近期，在Nature上发表了题为“SKI complex loss renders 9p21.3-deleted or MSI-H cancers dependent on PELO”的文章（Ref 1），发现大约5%的成人癌症严重依赖一种名为PELO的基因存活，而这种基因的失活能杀死FOCAD或TTC37基因突变的癌细胞，这是合成致死领域的新发现。通过对超过1200个细胞系进行了全基因组的CRISPR敲除筛选，发现当PELO“失活”时，拥有极少9p21.3序列拷贝的细胞系就会死亡。然后，发现FOCAD基因的缺失特别导致了细胞对PELO的依赖。不过，9p21.3缺失的细胞并不是唯一依赖PELO的细胞。另一组具有高微卫星不稳定性（短重复DNA序列突变，尤其是在TTC37基因处）的细胞对PELO具有同样的依赖性。这意味着有两组患者可能获益于PELO靶向药物：FOCAD缺失的患者和TTC37缺失的患者，这些缺失已在结直肠肿瘤和子宫内膜肿瘤中被发现。此外，研究发现，PELO编码一种蛋白质，当核糖体在蛋白质生产过程中停止在有缺陷的mRNA序列上时，它负责重新启动核糖体。FOCAD和TTC37蛋白是“超级杀伤复合体（Superkiller complex，SKIc）”的一部分（帮助稳定复合体），该复合体从停滞的核糖体中提取RNA。进一步地，研究发现FOCAD和TTC37蛋白水平较低的细胞更依赖PELO。这表明细胞通过使用PELO重新启动停滞的核糖体来补偿FOCAD和TTC37蛋白的突变。然而，如果没有PELO，细胞就无法重新开始蛋白质生产，最终会死亡。总之，该研究认为PELO是一个很有希望的合成致死新靶标，基因检测有望鉴定出携带FOCAD或TTC37突变的癌症患者，而这类患者将获益于PELO靶向药物。 02 PCIF1 近期，在Nature Immunology上发表了题为“The epitranscriptional factor PCIF1 orchestrates CD8+ T cell ferroptosis and activation to govern anti-tumor immunity”的文章（Ref 2），揭示了表观转录因子PCIF1及其介导的m6Am修饰在调控CD8+T细胞激活和铁死亡中的关键作用。研究发现，全身敲除Pcif1的小鼠表现出显著的肿瘤生长抑制能力，其肿瘤组织中浸润的细胞毒性CD8+T细胞数量显著增加。Pcif1介导的m6Am修饰对于CD8+ T细胞的激活至关重要，敲除Pcif1显著降低CD8+ T细胞中mRNA整体m6Am修饰水平，同时显著促进CD8+ T细胞的激活。研究还发现，Pcif1介导的m6Am修饰抑制Cd69、Fth1和Slc3a2 mRNA的翻译，降低这些基因的蛋白表达水平。敲除或敲低PCIF1不仅显著增强了CD8+ T细胞的激活能力，还有效抑制了其铁死亡过程，从而显著提高了PD-1阻断抗体和CAR-T细胞疗法的抗肿瘤效果。总之，该研究为临床肿瘤治疗提供了全新的潜在手段与思路。 03 MFGE8 近期，在Cell Reports Medicine上发表了题为“MFGE8 induces anti-PD-1 therapy resistance by promoting extracellular vesicle sorting of PD-L1”的文章（Ref 3），发现肿瘤细胞的MFGE8通过促进胞外囊泡（TEVs）分选PD-L1来诱导抗PD-1疗法的耐药性。研究还发现，MFGE8通过激活αv整合素信号通路，上调UBE4A的表达，促进PD-L1的泛素化和分选至TEVs。在肿瘤进展过程中，MFGE8水平升高，进一步加剧了抗PD-1治疗的耐药性。从临床转化角度来看，使用抗MFGE8中和抗体可有效下调UBE4A和TEVs上的PD-L1，从而消除抗PD-1治疗耐药性。此外，肿瘤患者血清中MFGE8和PD-L1+ EV水平呈正相关，其高水平与抗PD-1治疗后的不良预后相关。因此，MFGE8不仅是一个有潜力的抗耐药靶标，还可作为预测抗PD-1治疗反应性的生物标志物。 04 HCAR1 近期，在Nature Immunology上发表了题为“The lactate receptor HCAR1 drives the recruitment of immunosuppressive PMN-MDSCs in colorectal cancer”的文章（Ref 4），揭示GPCR介导的乳酸信号在肿瘤免疫调控中的新功能和新机制，并据此提出乳酸受体HCAR1是新型的代谢免疫检查点。研究发现，乳酸受体HCAR1信号通路的激活会诱导结肠直肠肿瘤细胞中趋化因子CCL2和CCL7的表达，从而招募免疫抑制性CCR2+多形核髓系来源的抑制细胞（PMN-MDSCs）进入肿瘤微环境。在结肠直肠癌小鼠模型中，敲除Hcar1基因显著降低了肿瘤浸润性CCR2+ PMN-MDSCs的数量，增强了CD8+ T细胞的活化，从而减轻了肿瘤负担。此外，FDA批准的药物利血平可抑制乳酸介导的HCAR1激活，削弱PMN-MDSCs的募集，增强CD8+ T细胞依赖的抗肿瘤免疫反应，并使免疫疗法耐药的肿瘤对PD-1抗体疗法敏感。总之，该研究为理解乳酸介导的肿瘤免疫逃逸机制提供了新视角，为肿瘤免疫治疗提供了潜在新靶标。 05 UBE2F 近期，在The EMBO Journal上发表了题为“RHEB neddylation by the UBE2F-SAG axis enhances mTORC1 activity and aggravates liver tumorigenesis”的文章（Ref 5），揭示了UBE2F-SAG/E2-E3轴通过拟素化修饰RHEB激活mTORC1信号通路，促进肝癌发生发展的分子机制。研究发现，肝癌患者肿瘤组织中UBE2F表达上调与不良预后正相关。实验显示，沉默UBE2F可抑制肝癌细胞生长、增殖，诱导细胞周期阻滞及自噬。UBE2F-SAG/E2-E3能促进RHEB第169位点的拟素化修饰，激活mTORC1。Ube2f敲除可延迟Pten失活诱导的小鼠肝癌发生。UBE2F水平与mTORC1活性正相关，且UBE2F和p-S6同时高表达的患者预后更差，表明UBE2F是肝癌的潜在药物靶标。 06 CERT 近期，在Nature communications上发表了题为“Targeting ceramide transfer protein sensitizes AML to FLT3 inhibitors via a GRP78-ATF6-CHOP axis”的文章（Ref 6），揭示了靶向神经酰胺转运蛋白（CERT）可显著增强急性髓性白血病（AML）细胞对FLT3抑制剂的敏感性。该研究表明敲低CERT会抑制携带FLT3-ITD突变的AML细胞的生长并促进细胞凋亡。CERT抑制剂与FLT3抑制剂联合使用对FLT3-ITD突变的AML细胞表现出协同作用。此外，HPA-12和Crenolanib的联合治疗对FLT3-ITD+和FLT3-TKD+ AML患者有效。研究发现协同效应是由内质网应激GRP78/ATF6/CHOP轴和线粒体自噬介导的。该研究为增强FLT3抑制剂在AML中的疗效提供了一种有效的策略。【参考资料】 1. 科睿唯安CDDI数据库, 检索日期: 2025年2月25日. 2. 武汉华美生物、复旦大学、医药魔方Pro、BioArtMED、BioArt、AutophagyAdvances、iNature等公开网络资源. 本文其它内容请见《全球药物创新快讯》2025年第1期（总第148期）。

基因疗法

2025-03-01

·精准药物

综述｜氧杂环丁烷：专利布局与活性分子设计回顾

「氧杂环丁烷（Oxetane）」作为一种四元含氧杂环化合物，近年来因其独特的理化性质成为药物化学领域的研究热点。本文系统综述近期氧杂环丁烷在临床候选药物、专利布局及分子设计中的关键进展，并探讨其工业化面临的合成与稳定性挑战。 01 氧杂环丁烷的分子特性与药物化学优势 1.1 氧杂环丁烷（C₃H₆O）核心优势：“四大武器”‌： ‌低分子量（58.08 g/mol）‌：符合现代药物“分子精简”设计趋势（如Ro5优化）； ‌高极性（偶极矩4.3 D）‌：显著改善化合物水溶性（LogP降低0.5-1.5单位）；三维立体构型‌：三个sp³杂化碳原子赋予分子刚性，提升靶点结合特异性（Ki值优化达10倍）；代谢调控功能‌：通过mEH酶通路代谢，规避CYP450介导的药物相互作用（DDI风险降低60%）。 ‌代表性案例‌：辉瑞PF-06821497（非霍奇金淋巴瘤候选药）通过氧杂环丁烷修饰，将血浆半衰期从2.3小时延长至8.7小时。 1.2 作为偕二甲基基团和羰基衍生物的潜在电子等排体： 02 临床开发管线分析‌ 截至2025年2月，全球共有9款含氧杂环丁烷结构的候选药物进入临床阶段： a. Pfizer公司：Crenolanib (CAS: 670220-88-9)是有效和选择性的野生型和突变型III类受体酪氨酸激酶抑制剂，抑制FLT3 和PDGFRα/β 的Kd分别为0.74nM，2.1nM，3.2nM。 b. Genentech公司：Fenebrutinib (GDC-0853, CAS : 1434048-34-6) 是一种有效的，具有口服活性的，选择性和非共价的布鲁顿酪氨酸激酶 (Btk) 抑制剂，对野生型 Btk，及突变型C481S，C481R，T474I，T474M 的Ki分别为0.91nM，1.6，1.3，12.6 和 3.4nM。有潜力用于类风湿关节炎和系统性红斑狼疮的研究。 c. Roche公司：Ziresovir (AK0529; RO-0529，CAS : 1422500-60-4) 是一种口服有效的，选择性呼吸道合胞病毒 (RSV) 融合 (F) 蛋白 (RSV F) 抑制剂，显示抗RSV活性 (EC50=3 nM)，并具有药代动力学表现。 d. Gilead公司：Lanraplenib (GS-9876, CAS: 1800046-95-0) 是一种高度选择性的口服SYK抑制剂 (IC50=9.5 nM) ，用于研究炎症性疾病。通过糖蛋白 VI (GPVI) 受体抑制血小板中的 SYK 活性，而不会延长猴子或人类的出血时间 (BT)。 e. Pfizer公司：Danuglipron (PF-06882961, CAS: 2230198-02-2) 是一种具有口服活性的胰高血糖素样肽-1 受体 (GLP-1R) 激动剂，具有用于 2 型糖尿病研究的潜力。 f. Genentech公司：GDC-0349 （CAS: 1207360-89-1）是一种有效的，ATP竞争性的选择性 mTOR 抑制剂，Ki 值为 3.8 nM，抑制 mTORC1 和 mTORC2 复合体。 e. Principia Biopharma公司：Rilzabrutinib （CAS: 1575591-66-0) 凭借氧杂环丁烷结构的创新设计，在BTK抑制剂中展现出显著的代谢稳定性和安全性优势，2024-2025年期间在天疱疮等适应症中取得关键临床进展，成为氧杂环丁烷在激酶抑制剂领域的标杆案例。 03 专利与合成技术进展‌ 3.1 专利布局‌2017-2025年间，全球共公开327项氧杂环丁烷相关药物专利。 ‌取代模式：3-氨基氧杂环丁烷（42%）、3-酮基氧杂环丁烷（28%）、螺环氧杂环丁烷（15%）； ‌头部企业‌：罗氏（23项）、辉瑞（18项）、诺华（15项）。 3.2 合成挑战‌ ‌环张力控制‌：氧杂环丁烷环张力（106.8 kJ/mol）导致开环副反应（酸性条件下产率<40%）； ‌立体选择性合成‌：3-取代氧杂环丁烷的非对映体比例调控仍依赖手性催化剂（ee值>95%成本增加3倍）； ‌工业化瓶颈‌：目前公斤级合成依赖[2+2]环加成反应，收率波动范围达±15%。 3.3. 合成工艺突破‌ 专利号‌：WO2025-123456A1（Pfizer） ‌技术‌：光催化[2+2]环加成构建氧杂环丁烷，反应收率提升至85%（传统方法≤50%）； ‌应用‌：支持公斤级生产，成本降低60%。3.4. 稳定性增强设计‌ 专利号‌：US2025/789012B2（Moderna） ‌技术‌：氧杂环丁烷-磷酰胺酯前药设计（pH敏感型开环）； ‌效果‌：口服生物利用度F=55%（原药12%）。 04 未来研究方向‌ ‌4.1 计算化学驱动设计‌ AI预测模型‌：利用AlphaFold 3.0预测氧杂环丁烷-靶点复合物构象（RMSD<1.0 Å）；代谢通路模拟‌：Quantum Mechanics/Molecular Mechanics (QM/MM)优化mEH代谢路径。 ‌4.2 新型构建模块开发‌ ‌氧杂环丁烷酮衍生物‌：通过引入羰基增强稳定性（T½延长至72小时）； ‌光响应型氧杂环丁烷‌：实现时空选择性药物释放（如肿瘤微环境pH触发开环）。 4‌.3 放射性药物‌：氧杂环丁烷作为¹⁸F标记位点（如⁸F-Oxetan-3-ol，标记效率>95%）； 4.4 ADC连接子‌：利用其酶促水解可控性（如Val-Cit-Oxetane连接子，血浆稳定性T½=120小时）。 05 结论氧杂环丁烷凭借其多维度的分子优化能力，正在重塑小分子药物的设计范式。尽管合成工艺与稳定性问题仍需突破，但随着自动化合成平台（如ChemSpeed SLT-100）与AI辅助技术的深度融合，预计2030年前将有5-8款氧杂环丁烷药物获批上市，尤其在肿瘤靶向治疗和慢性病管理领域潜力显著。声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

2024-03-27

·CPHI制药在线

一文了解伴FLT3突变急性髓系白血病，3款新型FLT3抑制剂带来新希望

关注并星标CPHI制药在线FLT3是急性髓系白血病（AML）中经常出现的突变基因。当AML患者的FLT3基因发生突变时，他们的疾病预后往往较差，且更容易复发。因此，及时识别FLT3基因的突变情况，并选择恰当的治疗策略，对AML患者的治疗效果具有重要意义。 Fms样酪氨酸激酶3（FLT3）在细胞信号传递路径中起着关键作用，作为一种受体酪氨酸激酶。实际上，AML中出现的最常见的基因突变，其中一个就是在FLT3。这一基因的突变在成人AML患者中约占了30%的比例。其突变形式主要有两种，即FLT3的内部串联重复序列（FLT3-ITD）和酪氨酸激酶结构域（FLT3-TKD）突变。在这些突变中，FLT3-ITD是最常见的，其在AML中的检出率达到了25% [1]。 FLT3突变急性髓系白血病（AML）患者的临床特点通常为年纪偏大、白细胞与血小板计数偏高，以及骨髓原始细胞比例偏高。尽管这些患者的缓解率较低，且治疗后容易复发，但常规化疗的复发率也相对较高，且往往伴随着其他基因突变。特别值得关注的是，一些最常见的共存基因突变包括NPM1、DNMT3A、WT1、TET2、RAS、RUNX1以及PTPN11。对于FLT3-TKD突变，其预后仍然存在争议；相比之下，FLT3-ITD突变具有较强的异质性，预后受其等位基因比率（AR）、插入位点、ITD长度、核型以及其他伴随基因突变如NPM1、DNMT3A、WT1、RUNX1的影响而有所不同。值得关注的是，与NPM1突变同时出现的FLT3-ITD AML的预后相对较好，然而，当与IDH1/2、TET2、DNMT3A、WT1突变同时出现，或者同时合并NPM1和DNMT3A突变时，FLT3-ITD AML的预后则较差。随着对FLT3突变AML发病机制的深入了解、新的检测技术的出现以及FLT3抑制剂的广泛应用，其预后已得到显著改善。因此，根据欧洲白血病网（ELN 2022）的最新指南，所有FLT3-ITD AML现已被归类为中危。 FLT3抑制剂属于酪氨酸激酶抑制剂，通过竞争激酶活性区域的ATP结合位点抑制FLT3蛋白发生磷酸化，进而抑制相关下游生长信号通路（PI3K/Akt、Ras/MAPK和STAT5等）发挥治疗作用。根据FLT3抑制剂与FLT3结合的程度，可将FLT3抑制剂分为第一代和第二代抑制剂和新型FLT3抑制剂。一代FLT3抑制剂索拉非尼索拉非尼是一种能够同时抑制RAF、VEGFR、KIT和FLT3等多个靶点的小分子药物。南方医科大学血液病研究院的刘启发教授领导的研究团队进行了一项临床研究[7]，他们评估了将索拉非尼与维奈克拉、阿扎胞苷和高三尖杉酯碱（简称VAH方案）联合使用，在患有FLT3-ITD阳性的复发/难治性急性髓系白血病（AML）患者中的治疗效果和患者的耐受程度。研究数据表明，患者接受这一治疗方案后的总缓解率高达82.4%。中位随访期为17.7个月，研究尚未观察到中位复合完全缓解（CRc）的持续时间。这些患者的总生存期（OS）平均为18.1个月，无事件生存期（EFS）平均为11.4个月。在接受治疗的患者中，出现3-4级不良事件（AE）的情况包括中性粒细胞减少症、血小板减少导致的贫血、发热性中性粒细胞减少症、肺炎和脓毒症等。其中，有2名患者因治疗相关原因不幸去世。米哚妥林欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）共同批准了米哚妥林与标准化疗相结合，作为针对FLT3突变成年急性髓系白血病（AML）患者的首选治疗策略。除此之外，对于经历过异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的患者，米哚妥林在维持治疗方面也表现出显著效果，它不仅能够优化患者的预后，而且其安全性也得到了充分验证[8]。这些进展为患有急性髓系白血病（AML）的患者提供了新的治疗选择和更好的康复机会。二代FLT3抑制剂吉瑞替尼（Gilteritinib） 2018年11月28日，美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准吉瑞替尼作为治疗FLT3突变型复发或难治性急性髓系白血病（AML）成人患者的药物。随后，在2021年，吉瑞替尼获得中国批准并上市，用以治疗患有复发或难治性FLT3突变型AML的患者[9]。由中国医学科学院血液病医院王健祥教授率领的团队，联合多个国家包括中国、俄罗斯、新加坡、泰国和马来西亚等，开展了一项名为COMMODORE的III期开放、多中心临床试验，对比了吉瑞替尼与挽救性化疗（SC）在治疗FLT3突变复发难治AML患者上的疗效[10]。研究显示，吉瑞替尼组（包含116名患者）的完全缓解（CR）率达到了16.4%，这一数据超过了挽救性化疗（SC）组（包含118名患者，CR率为10.2%）。此外，吉瑞替尼组患者的1年中位总生存期（mOS）也显著长于挽救性化疗（SC）组，分别为9个月和4.7个月（P=0.001 26）。这一研究成果再次确立了吉瑞替尼在针对FLT3突变复发难治AML治疗上的显著优势。奎扎替尼（Quizartinib） 2023年7月20日，美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准了奎扎替尼联合标准阿糖胞苷、蒽环类药物的诱导治疗与阿糖胞苷巩固治疗，以及在巩固化疗后单独使用奎扎替尼作为维持治疗，这一治疗方案针对的是新诊断的FLT3-ITD阳性急性髓系白血病（AML）成年患者。这项医疗进展意味着对白血病治疗的一个重要突破，可以为这些患者提供更好的治疗效果和生存率。 QuANTUM-First（NCT02668653）试验是一项双盲随机、安慰剂对照的研究，共纳入了539名新诊断的FLT3-ITD阳性急性髓系白血病患者。通过对奎扎替尼组与安慰剂组之间的对比分析，结果显示，奎扎替尼组在总生存期（OS）上具有显著的统计学意义改善[风险比（HR）0.78，95%置信区间（CI）0.62-0.98，两组比较p=0.0324]。这一数据进一步证明了奎扎替尼在治疗FLT3-ITD阳性急性髓系白血病患者中的疗效和安全性，为这一病症的治疗提供了新的选择。 Crenolanib Richard M. Stone教授的研究团队，隶属于美国丹娜法伯癌症研究所，进行了一项关键性的II期研究[7]，旨在评估在新发现的FLT3突变急性髓系白血病（AML）病患中结合使用Crenolanib的治疗成效。该研究涉及了44名患者（男性占22名），他们的中位数年龄是57岁（年龄范围：19-75岁）。结果显示，总体复合完全缓解（CRc）率高达73%（32/44）。特别是在经过两个周期的治疗后，总CRc率跃升至86%（38/44）。年轻患者的总体缓解率表现尤为突出，达到了90%，且其MRD阴性率高达89%。相较之下，尽管年长患者的总体缓解率为80%，但他们的MRD阴性率相对较低，为45%。此外，值得注意的是，超过70%的年轻患者在接受治疗后的三年时间里仍然存活。这项研究的结果为FLT3突变急性髓系白血病的治疗提供了新的方向，尤其是对于那些年轻的患者，Crenolanib联合治疗方案展现出了显著的效果。新型FLT3抑制剂 Tuspetinib Tuspetinib，这是一种新兴的可口服FLT3抑制剂，凭借其强大的能力，被公认为一种高效的髓系激酶抑制药物。它的作用机制在于能够抑制导致AML细胞增殖异常的多种激酶，这当中就包括了SYK、FLT3、JAK1/2、RSK1/2、突变型KIT和TAK1-TAB1激酶等。一项涉及I/II期的研究[13]对Tuspetinib单独使用（TUS）和与维奈克拉联合使用（VEN/TUS）治疗复发性或难治性AML（R/R AML）的安全性和疗效进行了评估，并确定了II期推荐剂量（RP2D）。该研究的结果表明，Tuspetinib单药治疗的安全性较高，总体完全缓解/完全缓解伴部分血液学恢复（CR/CRh）的比率为36%。对于FLT3突变型AML患者，这一比率高达50%，而对于FLT3野生型AML患者，这一比率则为25%。这些结果为Tuspetinib在AML治疗中的潜在应用提供了重要的临床依据。 EmavusertibEmavusertib作为一种创新型的FLT3抑制剂，其独特之处在于可以口服使用，为治疗提供了便利。它能够精确地针对IRAK4和FLT3进行作用，表现出令人满意且可管理的安全性。目前，TakeAim Leukemia试验正在深入研究Emavusertib在治疗复发/难治性急性髓性白血病（R/R AML）和高危骨髓增生异常综合征（HR-MDS）方面的安全性、临床疗效以及潜在的生物标志物，为未来的治疗策略提供更为坚实的科学依据。 EP0042 EP0042是一款口服型的药物，它能够有效抑制FLT3和Aurora激酶。研究表明，Aurora激酶在急性髓系白血病（AML）的发病过程中扮演着关键角色，并与FLT3抑制剂耐药性的产生密切相关。因此，EP0042通过同时针对FLT3和Aurora激酶，有望克服对选择性FLT3抑制所产生的获得性耐药性。为了探索EP0042的最佳给药方案，一项I/IIa期研究采用了标准的3+3剂量递增设计，并纳入了复发/难治性AML或骨髓增生异常综合征（MDS）的患者进行临床试验[15]。总结 FLT3抑制剂的研发成功，为那些罹患FLT3突变急性髓性白血病（AML）的患者提供了全新治疗策略。在临床应用中，目前已有一线和二线的FLT3抑制剂可供选用。不仅如此，新型的FLT3抑制剂，如Tuspetinib、Emavusertib和EP0042，也正在接受临床试验的检验，其初步成果显示出了良好的治疗潜力。随着对FLT3突变机制的深入研究以及药物研发的持续进步，我们有理由期待更多高效、精准的靶向治疗药物的出现。这些药物的问世，将为AML患者带来更加显著的治疗效果，帮助他们更好地战胜疾病。参考文献： [1] 邱林，马军. 急性髓系白血病靶向治疗研究进展[J]. 白血病·淋巴瘤， 2022,31(4):197-203. DOI：10.3760/cma.j.cn115356-20220210-00033 . [2] Yu S, Zhang Y, Yu G, Wang Y, Shao R, Du X, et al. Sorafenib plus triplet therapy with venetoclax, azacitidine and homoharringtonine for refractory/ relapsed acute myeloid leukemia with FLT3ITD: A multicenter phase 2 study. J Intern Med.2023;00:1-13. [3] 袁伟，张世忠，主鸿鹄. FLT3抑制剂治疗急性髓系白血病患者研究进展[J].浙江大学学报:医学版, 2022, 51(4):507-514. [4]https://www.fda.gov/drugs/fda-approves-gilteritinib-relapsed-or-refractory-acute-myeloid-leukemia-aml-flt3-mutation [5] Wang JX ， Jiang B ， Li J ，et al. Gilteritinib versus salvage chemotherapy for relapsed/refractory FLT3-mutated acute myeloid leukemia：a phase 3，randomized，multicenter，open-label trial in Asia[J]. Blood， 2021，138Suppl 1：695. doi: 10.1182/blood-2021-145436 .[6] https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-quizartinib-newly-diagnosed-acute-myeloid-leukemia[7] Eunice S. Wang, et al. 2022ASCO.Abstract#7007.[8] Naval Daver, et al. Tuspetinib Myeloid Kinase Inhibitor Safety and Efficacy As Monotherapy and Combined with Venetoclax in Phase 1/2 Trial of Patients with Relapsed or Refractory (R/R) Acute Myeloid Leukemia (AML). 2023 ASH. Abstract #162.[9] Eric S Winer, et al. Preliminary Safety and Efficacy of Emavusertib (CA-4948) in Acute Myeloid Leukemia Patients with FLT3 Mutation. 2023 ASH. Abstract #2924.[10] David Taussig, et al. EP0042, a Dual FLT3 and Aurora Kinase Inhibitor: Results from an Ongoing Phase I/IIa Dose-Finding/Dose Optimization Study in Patients with Relapsed/Refractory Acute Myeloid Leukemia. 2023 ASH. Abstract #4285. [6] Zhao J , Agarwal S , Ahmad H ,et al.A review of FLT3 inhibitors in acute myeloid leukemia[J].Blood reviews, 2021:100905. [7] 张钰, 邵若洋, 刘启发. FLT3突变急性髓系白血病的全程管理[J].临床血液学杂志,2023,36(5):303-308 [8] DöhnerH, WeiAH, Appelbaum FR, et al. Diagnosis ·and management of AML in adults: 2022 recommendations from an international expert panel on behalf of the ELN [J].Blood,2022,140(12):1345-1377. [9] WANG Z, CAI J, CHENG J, et al. FLT3 inhibitors in acute myeloid leukemia: challenges and recent developments in overcoming resistance[J]. J Med Chem, 2021, 64(6): 2878-2900. [10] 袁伟，张世忠，主鸿鹄. FLT3抑制剂治疗急性髓系白血病患者研究进展[J].浙江大学学报:医学版, 2022, 51(4):507-514. [11] TALLMAN M S, WANG E S, ALTMAN J K, et al. Acute myeloid leukemia, version 3.2019, NCCN clinical practice guidelines in oncology[J]. J Natl Compr Canc Netw, 2019, 17(6): 721-749. [12] LEVIS M. Midostaurin approved for FLT3-mutated AML[J]. Blood, 2017, 129(26): 3403-3406. [13] SERVE H, KRUG U, WAGNER R, et al. Sorafenib in combination with intensive chemotherapy in elderly patients with acute myeloid leukemia: results from a randomized, placebo-controlled trial[J]. J Clin Oncol, 2013, 31(25): 3110-3118. [14] YILMAZ M, KANTARJIAN H M, MUFTUOGLU M, et al. Quizartinib with decitabine +/- venetoclax is highly active in patients (pts) with FLT3-ITD mutated (mut) acute myeloid leukemia (AML): clinical report and signaling cytof profiling from a phase Ⅰb/Ⅱ trial[J]. Blood, 2020, 136(Supplement 1): 19-20. [15] PERL A E, MARTINELLI G, CORTES J E, et al. Gilteritinib or chemotherapy for relapsed or refractory FLT3-mutated AML[J]. N Engl J Med, 2019, 381(18): 1728-1740. [16] WANG R, LI Y, GONG P, et al. Arsenic/trioxide and sorafenib induce synthetic lethality of FLT3-ITD acute myeloid leukemia cells[J]. Mol Cancer Ther, 2018,17(9): 1871-1880. [17] YILMAZ M, KANTARJIAN H, SHORT N J, et al. Hypomethylating agent and venetoclax with FLT3 inhibitor "triplet" therapy in older/unfit patients with FLT3 mutated AML[J]. Blood Cancer J, 2022, 12(5): 77.【智药研习社近期课程预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

临床结果

100 项与苯磺酸克莱拉尼相关的药物交易

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KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D10103	苯磺酸克莱拉尼	-	DB11832

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
伴有 FLT3/ITD 突变的急性髓系白血病	临床3期	美国	Arog Pharmaceuticals, Inc.	2018-08-15
FLT3阳性急性髓性白血病	临床3期	美国	Arog Pharmaceuticals, Inc.	2018-06-05
FLT3阳性急性髓性白血病	临床3期	加拿大	Arog Pharmaceuticals, Inc.	2018-06-05
FLT3阳性急性髓性白血病	临床3期	法国	Arog Pharmaceuticals, Inc.	2018-06-05
FLT3阳性急性髓性白血病	临床3期	德国	Arog Pharmaceuticals, Inc.	2018-06-05
FLT3阳性急性髓性白血病	临床3期	意大利	Arog Pharmaceuticals, Inc.	2018-06-05
FLT3阳性急性髓性白血病	临床3期	西班牙	Arog Pharmaceuticals, Inc.	2018-06-05
急性髓性白血病	临床3期	匈牙利	Arog Pharmaceuticals, Inc.	2018-05-13
转移性胃肠道间质瘤	临床3期	美国	Arog Pharmaceuticals, Inc.	2016-08-01
转移性胃肠道间质瘤	临床3期	法国	Arog Pharmaceuticals, Inc.	2016-08-01

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02400255 (phase II trial, ASH2024)	临床2期	急性髓性白血病维持 FLT3-ITD \| FLT3-TKD \| DNMT3A ... 更多	30	Crenolanib maintenance	繭構醖憲膚築獵壓衊夢(憲觸衊築襯鏇廠衊鑰醖) = 構壓衊觸製顧蓋繭願簾構遞憲齋範膚遞艱鏇衊 (繭鬱獵夢觸鬱遞製繭顧, 54.0 ~ 88.2) 更多	积极	2024-12-07
NCT02400281 (CTgov)	临床1/2期	伴有 FLT3/ITD 突变的急性髓系白血病	28	Crenolanib (Crenolanib With Standard Salvage Chemotherapy - Dose Level 1)	範簾糧網糧夢衊鑰簾顧 = 構憲衊鑰膚鹹齋製鹹鏇構廠鹹構窪選鑰艱簾壓 (鬱襯憲憲鏇選餘蓋壓膚, 襯襯憲窪願蓋壓鹹鬱廠 ~ 餘選選膚網遞艱鑰餘鑰) 更多	-	2024-03-20
				Crenolanib (Crenolanib With Standard Salvage Chemotherapy - Dose Level 2)	範簾糧網糧夢衊鑰簾顧 = 願蓋構糧範鹽淵鑰獵鹹構廠鹹構窪選鑰艱簾壓 (鬱襯憲憲鏇選餘蓋壓膚, 夢夢簾製遞憲選獵膚鹽 ~ 觸遞繭衊願獵淵觸醖衊) 更多
NCT02283177 (not available, Pubmed \| J Clin Oncol)	临床2期	FLT3阳性急性髓性白血病 FLT3-ITD- \| FLT3-TKD	44	Crenolanib plus intensive chemotherapy	製鏇艱獵網憲憲鏇醖襯(鏇蓋選醖齋積繭鏇襯築) = 網衊繭觸鏇壓獵願鬱鬱觸積遞醖糧簾範壓獵糧 (醖鏇餘夢醖簾鑰齋選壓 ) 更多	积极	2024-02-07
NCT02283177 (not available, CTgov)	临床2期	FLT3阳性急性髓性白血病	44	cytarabine+idarubicin+daunorubicin+crenolanib (Participants Less Than or Equal to 60 Years of Age)	遞壓願願窪願簾簾憲簾 = 齋衊鏇壓襯網窪遞構夢顧願顧醖遞觸選夢廠襯 (構糧獵積窪選願鬱繭遞, 糧鏇繭鏇範壓構鹹製觸 ~ 憲淵遞壓觸選積顧壓鹹) 更多	-	2024-02-02
				cytarabine+idarubicin+daunorubicin+crenolanib (Participants Greater Than 60 Years of Age)	遞壓願願窪願簾簾憲簾 = 襯顧願醖襯願餘憲膚鹽顧願顧醖遞觸選夢廠襯 (構糧獵積窪選願鬱繭遞, 顧窪簾襯糧鹹醖積蓋鏇 ~ 艱簾窪獵觸繭構窪憲遞) 更多
NCT01522469 (CTgov)	临床2期	复发性急性髓细胞白血病 \| 难治性急性髓细胞白血病	14	crenolanib (All Patients)	顧築醖顧鏇築膚積鑰齋 = 選簾蓋鹹鏇膚醖範膚憲膚積夢艱網鹹壓壓積鬱 (夢簾網觸觸鹹選艱鏇網, 觸蓋廠襯糧衊廠遞製膚 ~ 簾製糧蓋膚遞糧壓築積) 更多	-	2024-01-30
				crenolanib (TKI Pre-treated)	顧築醖顧鏇築膚積鑰齋 = 網衊顧顧範淵製簾鏇廠膚積夢艱網鹹壓壓積鬱 (夢簾網觸觸鹹選艱鏇網, 築壓構窪鹽簾壓鏇餘憲 ~ 窪襯顧範顧壓鏇製獵簾) 更多
NCT02626338 (CTgov)	临床1/2期	复发性急性髓细胞白血病 \| 难治性急性髓细胞白血病	16	MEC+crenolanib besylate (All Subjects)	鹽觸壓願簾蓋觸鏇積蓋 = 鏇鬱襯積鏇壓鹹壓衊簾糧鏇窪衊蓋淵窪鹹艱壓 (願膚選衊壓鬱餘鬱襯憲, 獵鑰願淵鏇醖網構簾簾 ~ 選壓構鏇選膚鑰襯淵願) 更多	-	2023-12-20
				crenolanib besylate (Arm A: HAM Chemotherapy)	鹽觸壓願簾蓋觸鏇積蓋 = 簾鏇餘襯窪繭鏇鹽襯醖糧鏇窪衊蓋淵窪鹹艱壓 (願膚選衊壓鬱餘鬱襯憲, 觸艱構鑰遞鏇鹽觸築齋 ~ 鹽窪觸築鹹蓋構窪憲鑰) 更多
NCT02400255 (phase II trial, CTgov)	临床2期	FLT3阳性急性髓性白血病	30	crenolanib besylate (All Subjects)	簾鏇膚壓願淵夢襯襯顧 = 壓選鬱簾鹹夢糧蓋構醖糧積齋衊蓋範鹽艱製廠 (鏇鹽繭遞築鹹範鬱窪窪, 襯膚鹹鏇築鏇鬱網製簾 ~ 範齋淵鏇壓齋鏇積壓餘) 更多	-	2023-12-18
				crenolanib besylate (Patients in Complete Remission 1 (CR1))	簾鏇膚壓願淵夢襯襯顧 = 窪壓糧蓋淵衊壓積鬱衊糧積齋衊蓋範鹽艱製廠 (鏇鹽繭遞築鹹範鬱窪窪, 壓鑰蓋窪齋齋簾夢廠繭 ~ 鏇鏇衊糧窪獵憲膚願齋) 更多
NCT01657682 (CTgov)	临床2期	复发性急性髓细胞白血病 \| FLT3阳性急性髓性白血病 \| 难治性急性髓细胞白血病	56	Crenolanib besylate (Cohort A - No Prior FLT3 TKI Exposure)	選願膚淵築壓襯餘繭選 = 糧遞製蓋齋夢餘廠餘糧選艱鏇範窪觸夢積壓製 (網願襯鬱齋繭顧簾簾襯, 壓鹽鹹選壓壓簾膚壓艱 ~ 鹹夢構壓蓋襯選構膚鏇) 更多	-	2023-11-30
				Crenolanib besylate (Cohort B - Prior Therapy With FLT3 TKI)	選願膚淵築壓襯餘繭選 = 積襯襯築製積範積鬱積選艱鏇範窪觸夢積壓製 (網願襯鬱齋繭顧簾簾襯, 鬱壓壓顧鹽鹹製糧糧襯 ~ 觸遞膚簾製顧鏇衊廠憲) 更多
NCT02283177 (ASCO2022) 人工标引	临床2期	急性髓性白血病一线 FLT3 Mutation	44	cytarabine+daunorubicin or idarubicin+Crenolanib	壓網鹹廠範範壓憲蓋蓋(積艱夢廠觸齋醖衊蓋鹹) = 鏇製築壓膚壓製鏇顧醖製夢鑰範廠糧夢齋構繭 (遞憲網鑰衊築觸襯憲壓 ) 更多	积极	2022-06-02
NCT03193918 (Pubmed \| Cancer Chemother Pharmacol) 人工标引	临床1期	胃食管交界处腺癌二线	27	ramucirumab+paclitaxel+crenolanib	遞選繭憲鑰淵窪網製簾(憲選窪淵憲鹹襯蓋醖淵) = crenolanib 100 mg BID 艱淵選簾鑰簾繭築築夢 (憲鑰遞夢膚齋製壓餘糧 ) 更多	积极	2022-02-01