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中国生物药License-out交易已成为行业"出海"的核心路径，在带来巨额资金与国际认可的同时，也暗藏合作终止、定价权缺失等风险，企业需通过技术壁垒构建与交易结构创新实现可持续发展。中国生物药License-out交易是指中国生物医药企业将其研发的创新药（包括生物药）的专利、技术或产品权益，授权给其他公司（通常是跨国制药企业）进行后续的临床开发、生产和商业化，并从中获得经济回报的交易模式。这种模式的核心是“‌首付款+里程碑付款+销售提成‌”的财务结构。‌协议签署后，引进方一次性支付给中国药企的费用为首付款 ；当项目达成特定研发、注册或销售目标（如进入III期临床、获得FDA批准、销售额达标等）时，支付的阶段性款项也称为里程碑付款‌； ‌产品上市后，按其净销售额的一定比例支付给原授权方的持续性收益。‌ 中国生物药License-out交易近年来发展迅猛，标志着中国从全球创新药的“引进方”（License-in）转变为重要的“输出方”（License-out）。‌2006年，微芯生物将西达本胺的海外权益授权给美国HUYA公司，成为中国创新药License-out的先例。‌ 2023年，中国创新药License-out交易近70笔，已披露总金额超350亿美元。‌ 2024年，全球大型药企引进的新药中，有30%来源于中国生物医药企业。‌ 2025年上半年，交易总金额已近660亿美元，超过2024年全年总额。‌ 2026年1月，石药集团与阿斯利康就创新长效多肽药物达成的授权协议，总潜在价值高达185亿美元，创下中国药企BD交易最高纪录。‌ 图1：蓝晓科技rProtein A亲和填料在800*550mm层析柱中进行工作 蓝晓科技自主开发拥有专利的rProtein A系列蛋白A亲和填料于2022年7月14日通过美国FDA DMF备案（MF#：037326），成为国内为数不多的通过FDA DMF备案的国产填料供应商。这意味着使用蓝晓科技相关产品的客户，在向FDA提交进行新药注册的监管备案文件中可直接引用DMF备案资料，而无需再提供有关原料和辅料的具体信息。 具有以下特点 ✔自主研发，品质保证，专利保证  ✔高载量：5min保留时间载量80mg/ml ✔耐碱性好：耐受0.5M NaOH ✔完整的支持文件：RSF、DMF、MSDS、TSE/BSE ✔低配基脱落：小于 25ppm ✔货期短，1-2周可以交付 微信扫描二维码免费申请抗体纯化填料试用装 一、License-out的核心优势 1. 资金获取与创汇价值 直接创汇效应显著：License-out交易通常包含高额首付款、里程碑付款及销售分成，2023年中国创新药License-out交易总额达455.7亿美元，2025年仅1-5月已超455亿美元。这些资金以美元等外汇形式支付，直接增加国家外汇储备。2025年中国创新药License-out交易总额达‌1357亿美元‌，其中首付款超过70亿美元，这些资金直接进入国内企业账户，转化为国家外汇储备。如三生制药与辉瑞就PD-1/VEGF双抗达成合作，获得‌12.5亿美元首付款‌及超60亿美元潜在交易总额，创下中国创新药出海首付款纪录。 创汇结构优化：相比传统原料药低附加值出口，创新药授权单笔交易可达数十亿美元，2023年该细分领域交易额已超传统药品货物出口。例如恒瑞医药2024年将GLP-1减肥药管线授权给美国Hercules公司，首付款1.1亿美元+股权，潜在总金额超60亿美元。 License-out的繁荣带动了中国CRDMO企业的国际化发展，形成“技术授权+服务输出”双轮驱动。随着百济神州、信达生物等企业在全球推进授权产品开发，其合作的药明康德、凯莱英等CRDMO企业也承接大量海外订单，实现服务贸易创汇。医药魔方数据显示，2025年上半年中国相关交易总金额已超越2024年全年，License-out首付款和总金额分别达26亿美元和600亿美元，相关产业链同步受益。 2. 国际化与技术认可 全球市场准入 通过与跨国药企合作，中国创新药可快速进入欧美等高价值市场。百济神州PD-1抑制剂替雷利珠单抗美国定价与国内价差超过20倍，2023年全球销售额首次突破十亿美元大关。 打通欧美主流市场注册通道，实现监管互认突破‌ License-out合作中，跨国药企（MNC）通常负责目标市场的临床开发与注册申报，其成熟的法规事务团队和丰富的FDA/EMA申报经验，显著提升了中国原研药的获批成功率。  如恒瑞医药将Lp(a)口服小分子抑制剂HRS-5346许可给默沙东后，借助后者在心血管领域的注册专长，快速推进美国IND申请。 百济神州泽布替尼通过与诺华合作，在美国完成补充临床研究并最终获批，成为首个在欧美实现10亿美元年销售额的国产创新药。 这种“借船出海”模式有效规避了中国药企独立申报时面临的‌数据标准不被认可、监管沟通不畅‌等障碍。 为满足License-out交易要求，中国药企在授权前往往主动开展国际多中心临床试验（MRCT），使临床数据更具全球代表性。  信达生物在PD-1出海过程中，尽管初期受挫，但后续通过与礼来合作设计符合FDA要求的MRCT，提升了数据质量与国际接受度。 百济神州替雷利珠单抗在III期试验中即纳入欧美患者群体，为其全球注册奠定基础。 此类实践倒逼国内研发体系与国际接轨，形成“以全球标准驱动研发”的正向循环。 License-out后，合作方利用其成熟的销售网络和市场准入资源，帮助中国药物迅速进入主流医疗体系。  石药集团GLP-1受体激动剂授权Madrigal后，借助其在美国的糖尿病专科渠道，实现快速进院与医保覆盖。 荣昌生物RC148（维迪西妥单抗）授权艾伯维后，依托其全球肿瘤销售团队，加速在欧洲医院系统的推广。 相较于自建海外团队的高成本与长周期，License-out实现了“轻资产、高效率”的市场准入。 随着License-out交易金额不断刷新纪录，国际市场对中国原研药的价值认可度显著提升，逐步改变“低价仿制药输出国”的刻板印象。  2025年前三季度，中国创新药License-out首付款达57亿美元，超过2024年全年，全球占比提升至23.4%。 恒瑞医药与Hercules的60亿美元GLP-1授权交易，包含双位数销售分成条款，标志着中国药企开始参与全球利润分配。 高额交易本身即是对药物临床价值与市场潜力的背书，增强了后续产品在全球定价谈判中的议价能力。 License-out带来的不仅是单个产品的出海，更通过经验积累和技术反哺，培育了中国药企的自主国际化能力。  恒瑞医药在完成8项BD交易后，已组建专职海外临床团队，具备独立推进国际注册的能力。 信达生物通过License-out获取的资金，反哺管线迭代，实现从Biotech向BioPharma的转型。 这种“以授权换能力”的路径，为中国创新药长期可持续出海提供了战略支撑。 技术价值认可 2024年全球大型药企License-in的新药中，有30%来源于中国的生物医药企业，而在2019年这一数字为0，标志着中国已成为全球License-out的主要发源地之一。 License-out的成功实践，使全球制药巨头开始将中国视为重要的创新源头，而非仅仅是低成本生产基地。  过去，中国药企多以原料药或仿制药出口为主，技术附加值低；而如今，恒瑞、百济神州、信达等企业凭借PD-1、ADC、双抗等前沿技术平台，频繁与默沙东、诺华、罗氏等顶级MNC达成合作。 例如，金斯瑞旗下蓬勃生物将其抗PD-1单域抗体授权礼新医药，后者再与默沙东达成33亿美元合作，标志着中国‌底层技术平台‌已获国际认可。 这种“源头技术出海”模式，表明中国正从产业链末端走向全球创新价值链的核心节点。 License-out交易金额的持续攀升，直接体现了国际市场对中国创新药技术价值的重估。  2025年前三季度，中国创新药License-out总金额逼近千亿美元大关，远超2024年全年水平。 石药集团与阿斯利康就GLP-1多肽分子SYH2082达成最高185亿美元合作，首付款达数亿美元，创下国产代谢类新药授权纪录。 高额交易本身即是对技术先进性、临床潜力和商业化前景的背书，推动中国创新药在全球范围内实现“同价同权”。 越来越多的License-out不再局限于单一药物授权，而是扩展至‌技术平台、抗体发现系统、CDMO服务‌等高附加值领域。  金斯瑞通过“技术授权+再许可分成”模式，使其基因合成与抗体开发平台成为全球创新药研发的基础设施之一。 宜联生物将其c-MET ADC技术平台授权罗氏，百利天恒将其双抗平台授权海外企业，均体现中国在ADC、双抗等前沿赛道具备‌平台级创新能力‌。 这种转变意味着中国药企已从“项目驱动”迈向“能力输出”，技术价值不再依附于单一产品成败。 为支撑License-out交易，中国药企加速全球知识产权布局，提升技术壁垒与谈判筹码。  据统计，2025年中国创新药企业在ADC、双抗等领域的国际专利占比已达35%，部分靶点甚至实现全球领先。 君实生物特瑞普利单抗在鼻咽癌领域的差异化布局，使其成为首个在美国获批的国产PD-1药物，背后正是其在全球范围内的专利保护策略支撑。 强大的专利组合不仅保障了授权收益，也为中国后续产品出海扫清法律障碍。 License-out带来的高回报，吸引了跨国药企投资中国Biotech，并促使海外高端人才加速回流。  多家中国创新药企在完成License-out后获得红杉、淡马锡、OrbiMed等国际基金追加投资。 前阿斯利康、辉瑞高管纷纷加入本土企业担任研发或BD负责人，带来国际视野与资源网络。 这种“技术被认可—资本涌入—人才回归”的良性循环，进一步巩固了中国在全球医药创新体系中的地位。 3. 降低研发风险与成本 风险分担机制：MNC承担后续研发与商业化费用，减少国内企业外汇支出。宜联生物将ADC药物YL211授权给罗氏后，由罗氏支付全球临床试验费用。 资本寒冬中的"及时雨"：2022年后全球生物医药投融资寒冬中，中国Biotech企业IPO数量骤减，License-out成为企业获取现金流的重要途径。 二、License-out的主要风险与挑战 1. 合作终止与"退货"风险 管线终止案例频发 2023年，诺和诺德斥资13亿美元收购亨利医药慢性肾病药物Ocedurenone，但2024年6月该药物在三期临床中期分析中未能达到主要终点，导致诺和诺德计提8.16亿美元减值损失并终止临床。 奥布替尼（Orelabrutinib）是一款BTK抑制剂，曾是诺诚健华商业化的核心产品，也是其首款License-out产品。2023年初，渤健（Biogen）宣布终止该药物的全球开发协议，退还商业化权益。终止原因主要与安全性问题有关：FDA因在临床研究中观察到肝损伤病例，对奥布替尼治疗多发性硬化症（MS）等自身免疫性疾病的部分临床发出警告并暂停。考虑到自身免疫性疾病患者需长期服药，对安全性的要求远高于肿瘤患者，而BTK抑制剂在该领域此前已有多个巨头项目折戟，最终导致合作终止，奥布替尼的“退货”，意味着潜在的8.125亿美元“打水漂”。 百济神州与诺华（Novartis）在2021年2月就PD-1抗体替雷利珠单抗（Tislelizumab）达成授权合作。2023年9月，双方宣布终止该合作。值得注意的是，这已是双方在年内第二次终止合作，此前在7月，他们已就一款TIGIT抑制剂终止合作。此次终止的具体原因未在资料中详述，但发生在全球创新药合作遇冷的大背景下。‌ 天境生物与艾伯维（AbbVie）于2020年达成合作，授权艾伯维其CD47抗体（Lemzoparlimab）的全球开发和商业化权益，天境生物曾获得2亿美元预付款。2023年9月，双方宣布终止合作。此前，艾伯维已在2022年连续终止了两项与该药物相关的早期临床研究，显示出对项目前景的担忧，最终导致合作终止。‌ 信迪利单抗（Sintilimab）是信达生物与礼来（Eli Lilly）合作开发的PD-1抑制剂。尽管资料未明确终止时间，但明确指出礼来已终止该合作，导致信达生物遭受重大打击。这是中国Biotech“License out”遭遇挫折的典型案例之一。‌除信迪利单抗外，信达生物授权给Coherus的贝伐珠单抗生物类似药也遭遇了合作终止。这使得信达生物在短时间内连续失去两项重要授权收入来源。‌ 战略调整导致解约 和铂医药2024年8月收到Cullinan因管线优先级调整终止HBM7008许可合同的通知，尽管无需退还已收款项，但失去合作方严重阻碍了产品全球开发。 加科思的SHP2抑制剂JAB-3068是全球第二款进入临床的同类药物，2018年授权给艾伯维，聚焦肿瘤免疫联合疗法。2023年7月，艾伯维单方面终止合作，艾伯维明确表示，终止源于“内部资产组合与战略决策调整”，非药物研发失败。 2023年，和铂医药将双特异性抗体HBM7028授权给Cullinan，交易潜在价值超6亿美元。2024年8月，Cullinan通知终止协议，2024年11月正式生效。虽未明说，但业内分析认为与Cullinan整体战略布局变化有关，属于“引进方战略调整”范畴。 君实生物将TIGIT抗体JS006授权给美国Coherus，原有望成为其继PD-1之后的又一出海主力。2024年1月，Coherus宣布“退货”。导火索是Coherus在2023年收购Surface Oncology后，重新评估管线优先级，为集中资源支持最具竞争力的候选药，决定终止合作。中国创新药License-out被退回案例清单（战略调整型）‌ 序号 中国药企 合作方 药物名称（代号） 终止时间 官方原因 后续策略 已收款项是否退还 1 ‌百济神州‌ 诺华（Novartis） 替雷利珠单抗（Tislelizumab） 2023年9月 全球肿瘤管线战略优化与资源重新配置 保留全球权益，自主推进美国上市申请，2024年已获批 否（已收6.5亿美元首付款） 2 ‌百济神州‌ 诺华（Novartis） 欧司珀利单抗（Ociperlimab, TIGIT） 2023年7月 同上，管线战略聚焦核心资产 继续推进全球临床试验，患者入组不受影响 否（已收3亿美元首付款） 3 ‌天境生物‌ 艾伯维（AbbVie） 来佐利单抗（Lemzoparlimab, CD47） 2023年9月 内部资产组合与战略调整 重获全球权益，探索新合作路径，已获2亿美元预付款 否 4 ‌加科思‌ 艾伯维（AbbVie） SHP2抑制剂（JAB-3068） 2023年7月 资产组合与战略决策调整，PD-1联合疗法研发终止 以更灵活联合用药策略推进全球研发，重获全部权益 否 5 ‌和铂医药‌ Cullinan Oncology HBM7008（B7H4×4-1BB双抗） 2024年11月 Cullinan战略转型，从肿瘤转向自身免疫疾病领域 重获全球权益，资金用于推进HBM7008研发，未退还2500万美元首付款 否 6 ‌君实生物‌ Coherus BioSciences JS006（TIGIT单抗） 2024年1月 Coherus收购Surface Oncology后管线重组，聚焦核心资产 重获全球权益，正寻求新国际合作方，3500万美元执行费保留 否 7 ‌基石药业‌ EQRx 舒格利单抗（PDL1）、nofazinlimab（PD1） 2023年5月 EQRx整体战略收缩，裁员超三分之二，仅保留CDK4/6抑制剂管线 重获大中华区外权益，重新评估商业化路径 否 ‌注‌：以上7例均为‌明确由合作方战略调整‌导致的终止，非临床失败或数据问题所致。所有案例中，中国企业均‌保留已收款‌，并‌重获全球开发与商业化权利‌。 这些案例表明，License-out交易中的“战略调整”解约已成为常态，尤其在全球融资寒冬下，跨国药企更倾向于精简管线、聚焦核心领域。但这并不意味着国产药企失败——多数企业仍保有已收款和全球权益，反而获得了重新主导开发的机会。 2. 定价权缺失与价值低估 缺乏科技成果定价能力：美元风投基金撤离中国市场后，国内基金无法为科技成果准确定价，导致融资困难。专利银行上海服务中心首席执行官顾晓军指出："医药创新成果大量授权给海外，让我们担心：中国医药创新的价值是否被低估？"中国生物药企业在License-out（对外授权）过程中，因缺乏成熟的科技成果定价能力，往往在交易谈判中处于被动地位，导致资产价值被低估、收益结构失衡、风险收益不匹配等问题。这种定价能力的缺失，不仅体现在首付款和总金额的设定上，更深层次地反映在里程碑条款设计、地域权益划分、后续开发主导权等关键环节。 过度依赖首付款，忽视长期价值兑现‌  许多Biotech为缓解“现金流焦虑”，倾向于接受高额首付款但较低的里程碑付款，导致后续药物价值爆发时无法充分分享收益。 ‌若药物后期临床成功并上市，跨国药企独享大部分商业化红利，而原始创新方仅获“小头”。 总交易额看似高达数亿甚至数十亿美元，但实际可实现的里程碑款项比例极低。 常见问题包括：关键里程碑（如FDA批准、年销售额达标）金额过低，或设置多重前置条件，增加兑现难度。 部分交易将最具潜力的欧美市场授权给合作方，仅保留东南亚等次要市场，导致全球定价权旁落。 一旦药物在欧美成功，国内企业难以反向影响定价策略或获取合理分成。 对于可与其他靶点（如PD-1、KRAS G12C）联用的药物，未在授权时体现“组合潜力”的溢价，错失谈判筹码。 如SHP2、TIGIT等靶点后期展现出良好联合疗效，但早期授权时未体现该价值。 中国创新药License-out定价风险对照表‌ ‌高风险条款‌ ‌典型陷阱‌ ‌应对建议‌ ‌里程碑付款结构失衡‌（如FDA批准、年销售额达标等关键节点金额过低或条件严苛） ‌“天价总金额，低实收”陷阱‌如BioNTech以10亿美元收购普米斯，后续潜在回报超10倍；恒瑞SHR-1905被Aiolos Bio收购后，GSK以14亿美元全资接盘，原授权方仅获2500万美元首付款 ‌设置阶梯式里程碑‌：将总金额按临床阶段（I/II/III期）、监管审批（FDA/EMA）、销售里程碑（5亿/5亿/10亿销售额）分层设定，每级金额不低于总交易额的5%；‌绑定联合疗法潜力‌：在合同中明确“组合用药”可触发额外里程碑，如与PD-1、KRAS G12C联用时自动增加$1–2亿付款 ‌地域授权范围模糊或核心市场被稀释‌（如仅保留中国、东南亚，将北美/欧洲独家授权） ‌“青苗贱卖”陷阱‌信迪利单抗授权礼来时总值33亿美元，但因FDA拒绝中国数据，上市失败，企业丧失全球定价权；荣昌RC148虽获6.5亿美元首付款，但若未保留中国权益，未来商业化收益将被完全让渡 ‌保留核心市场权益‌：坚持保留中国、日本、韩国等高潜力市场自主开发权；‌采用“分区域授权+回授”机制‌：如百济神州模式，授权欧美但保留亚洲权益，形成“双轨开发” ‌数据所有权与监管互认条款缺失‌ ‌“数据不被认可”陷阱‌信达生物信迪利单抗因FDA质疑中国临床试验入组非美籍比例过高，导致上市申请被拒；后续需重复投入数亿美元开展MRCT ‌强制约定数据共享与互认条款‌：要求合作方承诺接受中国临床数据用于全球申报；‌提前开展国际多中心试验（MRCT）‌：如百济神州替雷利珠单抗在美、欧、亚同步入组，提升数据国际认可度 ‌终止后权益归属不清或无再谈判机制‌ ‌“战略调整即甩锅”陷阱‌诺华、艾伯维等因内部管线调整单方面终止合作，但合同未约定“若合作方放弃，原权益自动回归+估值重估”条款 ‌嵌入“再谈判触发机制”‌：当合作方连续18个月未推进临床或未达最低开发投入时，自动启动重新估值谈判；‌明确“终止后权益自动回归”条款‌：如加科思、天境生物案例，终止后原权益无条件返还，且已收款不退还 ‌不竞争条款过度限制‌ ‌“技术封锁”陷阱‌某企业授权双抗药物后，被许可方以“相似靶点”为由禁止其开发其他管线，实则利用授权技术反向研发竞品 ‌限定不竞争范围‌：仅禁止“相同靶点+相同适应症+相同分子结构”的直接竞品；‌允许“差异化开发”‌：明确允许开发“不同靶点组合”或“新适应症”管线，避免被滥用为技术垄断工具 ‌首付款占比过高，忽视长期价值‌ ‌“现金流焦虑”导致短视交易‌多数Biotech为缓解融资压力，接受高额首付款（如3–5亿）但放弃后续3–5亿）但放弃后续10亿+里程碑，导致药物上市后收益被合作方独占 ‌采用“首付款+里程碑+销售提成”均衡结构‌：首付款占比控制在总交易额20%以内，销售提成不低于10–15%；‌绑定研发里程碑‌：如“完成III期入组”即触发$1亿付款，而非仅依赖最终上市 未约定当临床数据显著优于预期时的重新议价权，也未要求合作方定期披露海外开发进展与真实数据，导致信息不对称加剧定价劣势。 典型案例：2015年，信达生物与礼来达成战略合作，将PD-1抑制剂信迪利单抗（Tyvyt）在中国以外市场的开发权授权给礼来，交易总额达‌33亿美元‌，一度被誉为中国创新药出海的里程碑。礼来支付的首付款和近期里程碑仅约‌1.5亿美元‌，占总金额不足5%，绝大部分收益依赖远期销售提成。关键里程碑（如FDA批准）金额偏低，且需满足多项临床和注册条件，实际兑现难度极大。授权时未充分评估信迪利单抗与VEGF、CTLA-4等药物联用的潜力，未在合同中设定组合用药的额外收益条款。FDA对中国开展的临床试验数据持保留态度，导致后续申报需重复投入大量资金进行国际多中心试验（MRCT），增加成本与失败风险。2022年，信迪利单抗在美国的上市申请因“临床试验入组患者中非美籍比例过高”被FDA拒绝。尽管礼来继续支持补充研究，但该事件暴露出早期授权时未预判监管差异，也未在合同中争取更灵活的数据使用条款。这起案例反映出，即便达成“天价交易”，若缺乏对药物长期价值、监管路径和联合潜力的系统性预判，仍可能陷入“高总价、低实收”的困局。 内外价差反映定价权缺失 百济神州PD-1抑制剂替雷利珠单抗美国定价与国内价差超过20倍，凸显中国企业在国际市场的定价弱势。 3. 监管与数据透明度挑战 FDA与CDE监管差异：美国食品药品监督管理局(FDA)与中国国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)的监管数据要求差异，导致国外企业对中国临床数据披露的信任度不足。 数据透明度争议：2025年2月，诺和诺德指控亨利医药在交易前隐瞒关键信息，包括2022年3月内部分析显示的药物可能无效及某测试站点数据异常。 三、破局趋势与应对策略 1. 交易结构创新与风险规避 精细化交易设计：石药集团与阿斯利康的合作采用"预付款+研发里程碑+销售里程碑"三级架构，潜在收益达53.2亿美元，既保障短期现金流，又锁定了长期价值分享。 NewCo模式兴起 NewCo模式，全称Newly Created Company（新设立公司），是一种在生物医药领域，特别是中国创新药企中兴起的国际化合作与资本运作模式。其核心是将特定药物资产（通常是早期研发管线）的海外权益，授权给一个在海外新成立的独立公司，并引入海外资本和管理团队，共同推进该资产的研发与商业化。‌    ‌ NewCo 1.0（传统模式）‌：中国药企将‌自主研发‌的早期创新管线海外权益，授权给海外新公司。新公司由海外基金主导，药企通常保留部分股权，从而实现风险切割、引入海外资本并分享长期收益。例如，恒瑞医药、康诺亚、嘉和生物等企业均采用此模式，将其抗体药物的海外开发权授予新成立的海外实体，换取首付款、里程碑付款及股权回报。‌  NewCo 2.0（LIDNewCo模式）‌：这是对传统模式的升级，指中国药企先‌引进（License In）‌海外或第三方的早期研发项目，完成本土化开发后，再通过成立NewCo的方式将‌该资产的海外权益‌进行授权。这种模式将“引进-开发-出海”串联起来，形成更复杂的生态闭环，能更高效地整合全球资源，实现价值最大化。 恒瑞医药通过NewCo模式将GLP-1管线注入Kailera Therapeutics并保留19.9%股权，实现"风险隔离+收益共享"的双重目标，避免研发失败对母公司的直接冲击。 岸迈生物将授予Vignette Bio在大中华区（包括中国大陆，香港，澳门和台湾地区）以外开发和商业化EMB-06的独家权利，Vignette Bio则以现金加公司自身股权的形式支付该合作交易的对价，包括总计6000万美元的首付款对价，和最多5.75亿美元的开发、上市、和商业化的里程碑付款，以及基于净销售额的收入分成。岸迈生物并非全权出售产品海外权益，而是对外授权许可的同时，获得合作方的股权，在未来共同推动产品的研发和商业化进程中拥有话语权。 2. 技术壁垒构建与差异化竞争 从"单一产品"向"平台输出"升级：舶望制药将两款心血管siRNA药物授权诺华，获得1.85亿美元首付和41.65亿美元总交易额；映恩生物的ADC药物DB-1324与GSK达成9.75亿美元合作。 聚焦新兴靶点突破：企业将目光投向CD47、CLDN18.2等新兴或难成药靶点，开发具有全球竞争力的差异化产品，而非仅仅在国内市场"内卷"。 3. 监管协同与数据互信机制 ICH框架下监管接轨：2015年中国加入国际人用药品注册技术协调会(ICH)后，监管体系与标准逐步与国际接轨，为License-out交易奠定基础。 建立数据互信机制：企业需加强临床数据质量管理，建立与国际接轨的数据标准，提高海外监管机构对中国临床数据的信任度。 四、行业发展趋势展望 1. 从"技术输出"到"规则制定" 技术话语权提升：在ADC、双抗、RNAi等新兴领域，中国企业已实现从"快速跟进"到"平行引领"的跨越，这种技术话语权的提升直接反映在交易溢价能力上。 行业标准参与：中国药企正从单纯的技术输出者蜕变为全球医药价值链核心玩家，参与制定行业规则与标准。 2. 从"单点交易"到"生态共建" 深度绑定合作模式：三生制药开创"License-out+股权合作"新模式，通过股权绑定降低合作方"毁约"风险，形成"全球分权+本土主导"的创新合作模式。 国际化团队建设：企业正着力于团队国际化升级，具备国际经验的团队可有效弥合文化差异，提升合作成功率。 3. 从"短期变现"到"长期价值" 可持续出海模式：License-out已从"本土创新换现金流"升级为"出海反向赋能药物创新"，形成正向循环：优质创新成果吸引海外买方，助力企业快速获取现金流；现金流反哺研发，进一步推动药品创新。 构建全球竞争力：中国药企的目标不仅是通过BD交易实现单个项目的"出海"或短期财务回报，而是将BD带来的阶段性胜利，转化为构建具有全球竞争力与可持续创新能力的生态系统的基石。 License-out交易是中国生物药企业走向全球的关键路径，短期内可解决资金困境，长期则需通过技术壁垒构建与交易结构创新实现可持续发展。企业应避免"为出海而出海"的短视行为，而是将License-out作为提升全球竞争力的战略工具，最终实现从"中国新"到"全球新"的跨越。 参考：行业新闻、各个公司官网、华创证券、东方证券、FiercePharma等 免责声明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，部分内容摘自网络及AI生成，如有侵权联系删除。此公众号任何时候都不保证文中描述内容的可靠性，不可直接作为决策内容，生物制药合伙人不对任何主体因使用本文内容而导致的任何结果承担责任。 公众号已建立“生物药工艺开发技术交流”微信群，添加小编微信514099167 加入，加微信时备注姓名-单位-岗位，非生物制药行业人员勿扰。 生物制药合伙人 扫码关注我们 ID：zpt_Partner W：514099167 分享，点赞，在看！为生物制药人三连击！

编辑 |熊展坤 今天给大家分享一篇华中农业大学章文教授团队联合俄亥俄州立大学张平教授团队近期在Nature Communications上发表的论文，题目为“Multi-to-uni modal knowledge transfer pre-training for molecular representation learning”。论文提出了 M2UMol，一种多到单模态知识转移预训练方法，用于分子表示学习。该工作面向真实世界中“多模态不全”的分子数据场景，提出多模态到单模态的知识迁移预训练框架：在仅使用1万多条模态不完整的多模态分子数据进行建模的情况下，学习到更鲁棒的分子表示，使得下游任务性能优于百万级单模态数据训练的模型，同时由于数据规模更小、训练路径更高效，整体训练时间显著缩短。 华中农业大学信息学院章文教授和俄亥俄州立大学计算机科学与工程系张平教授为共同通讯作者。华中农业大学信息学院博士研究生熊展坤、王紫嫣、黄锋为文章共同第一作者。课题组博士研究生邱闽瑶、方舒言、杨柳青、华中农业大学信息学院周雄辉副教授和刘世超副教授也参与了该工作。 背景 人工智能药物分子发现是通过人工智能算法发现具有治疗潜力的分子，而如何从多模态数据中学习高质量分子表示是其核心计算问题之一。然而在现实应用中，分子多模态数据存在模态残缺、分布不均等挑战，导致现有多模态预训练模型难以充分利用大规模不完整数据，也无法在下游任务中稳定应用。 该问题成为制约多模态分子预训练走向实际应用的核心瓶颈。作者围绕该问题展开研究，旨在让模型在“模态不完整”的条件下依然能够有效学习多模态分子知识。 作者提出了M2UMol，一种多到单模态知识迁移（Multi-to-uni Modal Knowledge Transfer）预训练框架，实现了从多模态数据向单模态表示的高效知识转移。该研究的主要创新在于： 1.提出能够同时处理不完整模态预训练与单模态下游预测的表示学习框架； 2.构建用于从2D模态生成3D、文本、生化等伪多模态表示的模态特定适配器（modal-specific adapters），从而在信息缺失时自动补全多模态特征； 3.设计了生成–真实多模态对比学习与模态分类预训练策略，能够有效引导多模态知识向2D编码器迁移，使生成的多模态特征既可靠又具有模态区分性。 4.M2UMol在广泛的分子任务中表现出优越性能。作者还开发了一个用户友好的软件包，集成了分子表示学习、关键官能团分析、分子多模态检索等功能，可方便地应用于药物发现各个领域，有望促进药物开发进程。 M2UMol代码、预训练权重和软件包可在https://github.com/Zhankun-Xiong/M2UMol上获得。方法 上图是M2UMol框架概述图。 a图：展示了所使用的四种类型的分子多模态数据，以及表示作者所构建的预训练数据集中多模态数据的分布Venn图。在Venn图中，红线包围的区域表示具有不完整模态的分子，黑色虚线包围的区域表示具有完整模态的分子。 b图：将2D/3D/Text/Bio模态数据输入相应的编码器以获得其表示。然后将2D表示输入所设计的模态特定适配器以生成伪3D/Text/Bio表示。预训练目标是最小化生成-实际多模态对比学习和模态分类预训练任务的损失。 c图：将2D拓扑图输入到预训练的2D图编码器和特定于模态的适配器中以获得2D表示并生成3D/文本/生物表示，并使用注意力机制进行分子表示融合，以获得各种下游任务的最终分子表示。2.1 多模态分子数据构建 作者对多模态分子数据的构建方式进行符号化表示。 2D 拓扑图（2D）：  设   表示一个分子集合，其中每个分子都可以表示为一个以原子为节点、以化学键为边的二维拓扑图。对于任意分子  ，其对应的二维拓扑图记为  。 3D 构象图（3D）： 形式上，一个分子的三维构象图包含其原始二维拓扑图以及所有节点的笛卡尔坐标。设   表示具有三维构象的分子集合。对于任意分子  ，其对应的三维构象图记为  。 文本描述（Text）： 对于文本模态，作者从 DrugBank 中提取两类药物信息：（1）包含关键性质、作用机制和使用指南的简要摘要；（2）包含历史发展、发现过程和临床试验结果的更全面背景信息。作者将这些文本拼接以构成每个分子的统一文本描述  ，其中  ,   为具有文本描述的分子集合。 生化特征（Bio）： 对于生化特征模态，作者整合 DrugBank 中三类生化功能信息，包括药物类别、靶点关联和酶关联。具体来说，对于分子  ，其生化特征可表示为一个二进制向量集合： ，  ,   or  其中每个向量的元素取值   或  ，分别表示该分子是否属于某一药物类别、靶点或酶。三类特征的维度分别为  ，即  。 需要注意的是，并非   中每个分子都同时具有 3D、Text 和 Bio 模态，因此： 2.2 多到单模态知识迁移预训练（Multi-to-uni modal knowledge transfer pre-training）2.2.1 模态编码器 M2UMol 使用四个独立的编码器处理不同模态。 二维编码器   使用 GraphGPS从   的二维拓扑图中学习分子二维表示。三维编码器   使用 ComENet从   的三维构象图中学习表示。文本编码器   首先利用 PubMedBERT的预训练 tokenizer对文本描述进行分词，再将 tokens 输入 PubMedBERT 的 pooler 层得到 768 维表示。生化编码器   将三类生化特征分别映射到   维后取平均作为表示。 形式化地，对于分子  , 它的2D表示为 . 如果分子   也属于  ,   or  , 就能得到它的 3D, Text or Bio embedding，即   ,  , or  。这些embeddings都为 维向量。2.2.2 模态特定适配器（Modal-specific adapters） 模态特定适配器用于从二维模态生成伪 3D、文本、Bio 表示。对于二维表示  ，三种伪模态表示的生成方式为： 其中  ，  为可训练参数。2.2.3 自监督任务 作者设计了两类自监督任务：生成–真实多模态对比学习与模态分类。 生成–真实多模态对比学习为了使模型能够生成与实际表示尽可能相似的3D、Text和Bio模态表示，作者通过对比学习（CL）将生成的伪多模态表示 与实际多模态表示 对齐。令 表示代表三种模态{3D，Text，Bio}。对于每个  和每个分子 ，作者将其生成/实际表示视为锚样本，其他分子的生成表示和实际表示作为负样本，然后最大化正对的互信息（每个正对包含一个锚样本和一个对应的正样本），同时最小化负对的互信息（每个负对包含一个锚样本和一个负样本）。作者对每个模态采用独立的CL目标，总损失表示为： 其中， 和 分别表示分子 在 中的生成表示和实际表示; ，这里 表示余弦相似度;并且 是温度系数。 模态分类作者设计了一个模态分类器 ，以进一步增强生成的多模态表示中包含的模态特异性和可扩展性。模态分类器 将生成的表示 ,   和  作为输入，并识别生成的表示属于哪个模态。为了优化模态分类器 ，最小化交叉熵损失： 其中  是独热模态标签，模态 的索引处为1，在其他地方为0，并且 是模态分类器 对于 的预测值，在具体实现中， 是一个带有softmax函数的单层线性投影层。 预训练目标作者优化总预训练损失 ，其组合公式（2）和公式（3）用于预训练模型M2UMol： 其中 是平衡模态分类器贡献的超参数。2.3 基于注意力知识融合的微调 在预训练之后，M2UMol中的2D模态编码器  以及包括投影头 ,   和  的模态特定适配器通过下游任务上的基于注意力的知识融合策略进行进一步微调，仅用分子2D拓扑图输入来模拟多模态融合。 基于注意力的知识融合  对于分子 ，首先获得拓扑图，并利用预先训练的2D图形编码器 来学习2D表示 。然后，特定于模态的投影头 ,   和  分别生成3D、Text和Bio表示 ,   和  ，随后通过多头注意机制将其融合为最终表示 ： 其中 ， ; ;  是可训练参数， 是隐向量维数;投影是参数矩阵 ,  ,   和  ， 表示注意力头的数量，  。最后， 表示分子 的最终表示，其可被用于各种下游任务的不同预测器中。结果3.1 M2UMol在分子性质预测和分子相互作用预测任务上优于基线方法 在本节中，作者通过将提出的方法M2UMol与两种类型的分子下游任务：分子性质预测（MPP）和分子相互作用预测（MIP）的基线方法进行比较来评估其有效性。 分子性质预测（MPP）： 分子性质预测是药物发现中的一项重要任务，有利于科学家筛选出具有所需性质的分子。作者遵循大多数现有方法所使用的骨架划分来评估M2UMol的效果-基于分裂。骨架划分是一种具有挑战性和现实性的评估设置，通常用于评估MRL方法的OOD泛化能力。在这里，作者将M2UMol与最近的优秀预训练MRL方法进行比较。结果如下表所示。 从表中可以看出，多模态预训练MRL方法往往比单模态方法产生更好的性能。当在预训练阶段引入更多模态时，性能增强十分明显。这种趋势表明，使用更多的模态进行预训练可能对下游分子性质预测任务具有更多的潜在益处。在基线中，M2UMol在8个数据集中的5个数据集上产生最佳性能，AUC平均改善5.21%、10.00%、10.69%、5.57%和8.79%，作者将M2UMol在单模态分子性质预测任务上的有利结果归因于模型在预训练中将多模态知识转移到了2D分子表示学习中，并在微调阶段模拟了多模态信息融合，以学习到更高质量的分子表示。此外，M2UMol在11小时内使用单个GPU（RTX 3090）仅在11 k分子上进行了预训练，但仍然实现了优秀的预测性能。这证明了模型的高度可扩展性和效率。 分子间相互作用预测（MIP）： 分子间相互作用可以为复杂的生物系统分析提供重要的信息，是药物发现的有力资源，本文选择了两个具有代表性的分子间相互作用预测任务：DDI预测任务和DTI预测任务，进一步评估M2UMol的性能。当同时服用多种药物时，可能会出现意外的药物-药物不良反应，称为DDI事件（DDIEs）。预测DDIEs通常被认为是DDI预测中的多分类任务，对于公共卫生安全和药品安全监测至关重要，在深度学习和生物信息学领域备受关注。对于这项任务，作者主要关注具有挑战性的场景：冷启动划分和骨架划分。对于前一种情况，用于测试的药物不包括在DDI数据中，M2UMol在DDI数据上进行微调，而对于后一种情况，不仅测试药物，而且它们的骨架在DDI数据中也是不可见的。第二种情况比第一种情况更棘手，但在以前的工作中很少关注。作者选择最近先进的DDIE预测方法作为比较基线。结果上图a-b所示。总体而言，M2UMol在两种情况下都明显优于所有基线。具体而言，与基线相比，M2UMol在ACC中实现了9.66%和6.84%的平均性能增益，在Macro-F1中实现了11.92%和7.74%的平均性能增益，在Macro-R中实现了12.03%和7.47%的平均性能增益，在Macro-P中实现了12.27%和10.43%的平均性能增益。DTI预测是药物发现中不可或缺的一步，有助于缩小候选化合物的搜索范围。作者将DrugBAN（预测DTI的里程碑方法）中的药物表示学习模块替换为M2UMol的微调架构，以使M2UMol适应DTI预测。然后，作者遵循DrugBAN中的两个评估场景，即随机划分和骨架划分，以展示M2UMol在改善DTI预测方面的能力。图c-d显示了不同方法在DTI预测中的结果。可以观察到，与DrugBAN相比，M2UMol_unpre的结果没有显著改善，而M2UMol的改善尤为明显。更具体地说，M2UMol的表现优于DrugBAN，在两个评估场景的两个数据集上，AUC平均改善2.60%，AUPR平均改善2.48%。总之，M2UMol在两个分子相互作用预测任务上都实现了优秀性能，展示了其可靠性、灵活性和鲁棒性，这归因于其能够提供高质量的药物分子表示。其在预测分子相互作用方面的优越性也突显了其在促进人工智能辅助药物发现方面的非凡潜力。3.2 M2UMol在预训练中从多模态数据中获取多种知识 M2UMol可以从2D分子图生成可靠的多模态表示。 M2UMol能够仅从相应分子的2D表示就能生成多模态伪表示。为了评估生成多模态表示的质量，作者通过t-SNE可视化实际和生成的多模态表示。如上图a可以观察到，实际的模态表示和生成的模态表示都根据模态类型分别分布到三个聚类中。观察表明，M2UMol可以捕获不同模态的差异化知识，并将其传输到adapter中，以便它能够仅基于2D表示生成可区分的表示。此外，作者进行了多模态检索任务来评估生成的多模态表示的质量。由于所有实际和生成的表示都具有相同的维度，因此作者考虑在一个共同的欧几里得空间中的所有匹配的生成-实际表示对，检查每一对中的实际表示是否在top-k个距离最近的表示之内，作者利用广泛使用的度量Recall@K，k在{1，3，5，10}中可选，来评估多模态检索任务中生成的多模态表示的质量。如图a中的条形图所示，可以观察到：（1）所生成的3D表示比所生成的其他模态的表示质量更高，这可能是由于3D和2D之间较小的模态gap，因为3D和2D都描绘分子结构信息;（2）尽管文本和2D之间存在很大的模态gap，并且文本的数据规模小于3D和Bio，生成的文本表示仍然很好地近似于它们匹配的实际表示（Recall@1=0.72，Recall@10=0.98），表明M2UMol能够有效地弥合模态差距;（3）生成的Bio表示的质量相对较差，但可以接受（Recall@1=0.35，Recall@10=0.76），这可能是由于二进制生化特征向量的稀疏性。这证明了M2UMol在仅使用2D分子图生成可靠的多模态表示方面的鲁棒能力。此外，受先前研究的启发，作者进行了案例研究，以表明M2UMol有效地捕获语义信息，从而为共享相似特征的分子产生相似的表示。（ID：DB 00223）作为查询分子，并在2D表示空间或生成的3D/Text/Bio中检索其前4个最接近的分子，并将检索到的分子的模态数据在图b中可视化。每个模态表示空间中的前4个最接近的分子表现出类似于二氟拉松的特征。具体而言，在2D模态中，二氟拉松和最近的氟米松是一对构象异构体，它们与其他三种分子的区别仅在于少数基团，例如F被CL取代和CH3被OH取代。在3D模态中，二氟拉松及其邻近分子具有高度相似的原子组成和结构。在文本模态中，所有列出的分子都是具有抗炎作用的皮质类固醇。在Bio模态中，所示分子靶向糖皮质激素受体，也可以被CYP3家族中的酶代谢。这说明了M2UMol捕捉分子之间内在关系的能力。此外，最相似的分子在不同的模态空间中会有所不同，这突出了M2UMol能够从多模态角度进行分析，并为每种模态生成不同的表示。这种能力确保为每种分子提供互补和全面的信息。 M2UMol可精确聚焦于分子的关键结构。由于M2UMol使用的模态分子数据比大多数现有的预训练MRL模型（通常包括两种模态）更多，因此自然会出现一个问题，即在多模态到单模态知识转移预训练中使用更多模态是否对M2UMol从更全面的角度理解关键分子知识有更多好处。作者从预训练数据集中选择几个分子，并将预训练的M2UMol学习的分子原子和键的注意力权重可视化（2D+3D+Text+Bio）及其三种变体，使用部分模态进行预训练（2D+3D、2D+Text或2D+Bio）。此外，作者展示了从分子操作环境计算生成的相互作用势图。其提供了化学探针（在这种情况下为Na+、N1+和O）与分子表面具有有利相互作用的区域的图形表示。基于相互作用势图，M2UMol还可以确定示例分子的关键活性基团，作为与注意力可视化进行比较分析的参考。如图c所示，随着在预训练阶段逐步纳入模态（从左到右），M2UMol逐渐将注意力分配到与相互作用势图中识别的关键活性基团高度一致的特定分子片段。在这里以肾上腺素能激动剂羟甲唑啉为例：M2UMol非常关注羟基和咪唑啉环，它们在羟甲唑啉与肾上腺素能受体结合期间参与氢键相互作用和离子相互作用，结果表明，M2UMol具有仅基于多模态分子数据本身来理解分子结构-活性关系和鉴定分子的关键结构的潜力，并且它包含的模态越多，有关分子关键结构的解析越精准。3.3 M2UMol通过高质量的表示提高下游任务的性能 在本节中，作者讨论M2UMol提供的分子表示如何有益于各种下游任务。作者通过t-SNE可视化从M2UMol和M2UMol_unpre获得的下游任务分子表示。“M2UMol”表示经过微调的预训练的M2UMol，而“M2UMol_unpre”表示未经过预训练的M2UMol，该架构直接随机初始化模型并在下游任务上进行训练。如图a所示，M2UMol针对两个MPP数据集BBBP和BACE中的正样本和负样本学习的表示，比来自M2UMol_unpre的那些更清楚地分为两部分。对于两个DTI数据集BindingDB和BioSNAP，M2UMol实现了比M2UMolunpre更低的Davies-Bouldin（DB）指数（7.1770和3.8673）。对于DDI数据集，作者选择测试集内的最稀疏的10 个DDI事件的DDI用于t-SNE可视化，可以观察到M2UMol学习的表示与M2UMol_unpre相比更紧密清晰地聚集。受之前研究的启发，分子的高质量表示应该大致均匀地分布在单位超球体上，保留尽可能多的数据信息。在此，作者将上述M2UMol和M2UMol_unpret测试集中的分子表示通过t-SNE进行降维，然后进行L2归一化，投影到单位圆上。然后，通过在圆上使用非参数高斯核密度估计（KDE）来可视化表示的密度分布。此外，作者计算平均成对高斯势分数，简称为APGP分数，用于量化表示的均匀性。此外，作者示出了每个点的角度的密度估计，以更清楚地呈现分布。如图b所示，对于M2UMol_unpre，表示的分布一致地表现出相对高的聚类程度，并且角度密度估计曲线有明显的峰，这可能是由于在没有来自预训练的知识的情况下，M2UMol_unpre学习到的表示仅包含有限的单模态信息，这可能使得当分子结构相似时难以学习独特的特征。至于预训练的M2UMol，分子表示的分布具有较低的APGP分数，相比于前者更加均匀，并且角度密度估计曲线也明显更平滑。这是因为在经过作者设计的多对单知识迁移预训练之后，模型能够仅基于分子的2D拓扑图来生成不同模态的表示，这提供了更多样化的信息，增强了对分子独特特征的学习，并使表示在空间中分布得更均匀。3.4 M2UMol能够揭示与下游任务相关的分子的关键结构 在本节中，作者进一步进行可解释性分析，以研究M2UMol在下游任务上进行微调后捕获任务相关的关键结构或官能团的能力。为此，作者可视化了M2UMol在MMP和DDI预测任务上学习的分子的注意力权重。 对于MMP，作者从不同的数据集中选择骨架划分场景中的测试分子进行可视化分析，结果如图a所示。（PubChem ID：3385）是一种设计用于治疗肿瘤的分子，但未经FDA批准，在Clintox数据集中被标记为有毒。M2UMol注意到氟尿嘧啶的卤素基团和两个酰胺基团。前者是导致氟尿嘧啶毒性的关键基团。氟尿嘧啶，对于后者，一项研究表明，使用氟尿嘧啶可能会导致高氨血症，这可能与两个酰胺基团有关。苯肼（PubChem ID：7516）是Toxcast数据集中标记为有毒的分子。可以看到，肼基被M2UMol赋予了很高的关注权重，它被证明是可以被氧合血红蛋白氧化，导致溶血的关键官能团。芳香杂环在BACE数据集中被标记为人类b-分泌酶1的抑制剂，M2UMol关注咪唑基团，其属于芳香杂环家族，在一项研究中显示出对人β-分泌酶1的抑制作用。阿司匹林，来自BBBP数据集的分子，具有穿过血脑屏障的能力。M2UMol关注羧基和酯基，它们分别是酸性和亲脂性官能团，并已被证明有助于分子穿过血脑屏障。 对于DDI预测，作者选择临床上常用的镇痛药和抗炎药，即洛索洛芬，一种非甾体抗炎药，如图b所示，M2UMol精确地聚焦于洛索洛芬的丙酸基团中的羧基，这是高效率的关键活性组并有助于抑制参与促进利尿作用和抗高血压作用的甘草素的合成。在这里，我们随机选择两种利尿药物（呋塞米和依他尼酸）和两种利尿药物（肼屈嗪和心得洛尔），它们分别被M2UMol预测为与洛索洛芬发生“利尿活性降低”和“降压活性降低”DDI事件，用于可视化。如图5b所示，对于呋塞米，M2UMol关注磺酰基和氨基，这是产生强效利尿活性的关键基团。此外，M2UMol还关注呋塞米的羧基，这已被证明是一个重要的活性基团，具有相当大的分子间相互作用潜力。对于依他尼酸，M2UMol侧重于卤素基团和羧基，前者可与有关利尿活性的靶点相互作用，后者对pH适宜性和溶解度改善很重要，可影响药物的吸收和效果。对于肼苯哒嗪，集中的肼基是分子中最具反应性的部分，也是最有可能自发结合蛋白质的部分。对于普萘洛尔，集中的是酰氨基，这被证明控制激动作用的程度和心脏选择性，这与抗高血压作用直接相关，而集中的羟基会影响溶解度和吸收，从而影响药物的有效性。 总体而言，M2UMol能够从多模态的角度理解分子结构，从而能够全面捕捉分子的关键结构或功能基团，可视化结果与人类对药物分子结构特性的理解一致，证实了M2UMol具有良好的可解释性，能够提供多样化、丰富的分子相关知识来辅助药物发现过程。讨论 在这项研究中，作者提出了M2UMol，一种多到单模态知识转移预训练MRL方法，它可以有效地从不完整的多模态数据中学习多模态知识，并能够基于2D拓扑图生成多模态表示，大量实验表明，M2UMol可以学习高分辨率的数据，高质量的分子表示，并在各种下游任务上实现上级性能，特别是在OOD场景中。此外，结果验证了M2UMol可以从2D拓扑图生成可靠的多模态表示，并带来包含全面知识的分子表示，这使其成为帮助药物发现的有效工具。 得益于精心设计的多到单模式知识转移预训练框架，M2UMol可以学习高质量的分子表示，并在重要的分子任务上实现上级性能，例如分子性质预测和分子相互作用预测。近年来，分子生成由于其加速从头药物设计和探索新的化学空间的潜力而获得了极大的关注，并且已经成为计算化学和药物发现的关键前沿。考虑到学习高质量的分子表示也是分子生成的基本基础，作者未来的工作将集中于将模型在分子表示学习中的上级能力扩展到分子生成。本发明的目的是研究分子生成中的表示学习，并设计一种多模态分子生成模型，该模型能够生成由多种多模态输入引导的新型分子，例如目标口袋的3D结构和关于所需分子性质的文本描述。M2UMol软件包使用 M2UMol能够有效地学习高质量的分子表示，具有很强的泛化能力，能够在广泛的分子任务中实现上级性能。此外，通过利用精心设计的多对单知识转移预训练框架，M2UMol弥合了2D和其他模态之间的模态差距，仅使用2D输入就可以方便地检索多模态信息。此外，通过在预训练期间使用四种不同的模态，M2UMol具有精确识别关键分子结构的强大能力。利用这些全面的功能，作者开发了一个基于M2UMol的软件包，用于AI辅助药物发现。 M2UMol软件包的功能如下： 分子表示学习： M2UMol软件包可以直接以SMILES为输入，学习具有多模态知识的固定表示，然后将表示作为分子的特征或指纹。M2UMol软件包还提供了一个API，用户可以轻松地将M2UMol作为分子编码器嵌入到他们自己的模型中，并且M2UMol可以在特定领域的任务上进行进一步微调，以适应各种分子任务。这种双重功能设计既为需要即时分子描述符的实验研究人员服务，也为开发人员建立专门的预测模型提供服务。 多模态检索： 基于用户给出的SMILES，M2UMol软件包可以检索五个最相似的3D构象、文本描述和生化特征（包括药物类别、反应靶点和酶）。一方面，对于只有SMILES的分子，M2Umol软件包的跨模态检索功能可以为研究人员提供全面的见解：检索到的3D构象能够分析构象空间特征;检索到的文本描述可以帮助揭示潜在的物理化学性质;和检索的生化特征可以帮助识别可能的药物类别沿着相互作用的靶标和酶。另一方面，该功能可以作为AI生成分子的验证工具，基于M2Umol包提供的检索到的多模态数据，研究人员可以分析分子的分子构象合理性，它是否具有所需的特性，或者它是否能与某种靶标或酶反应，从而可以初步有效地筛选所产生的分子。 关键结构识别： M2UMol软件包可以直接从给定的SMILES中识别出关键分子结构，并支持根据给定的重要性阈值可视化分子结构的重要性。该功能可以增强研究人员对分子的理解，从而使他们能够根据给定的关键结构设计实验。此外，该功能可能有助于分子优化。在使用工具识别分子的关键活性基团后，它可以防止在分子优化过程中对影响分子性质的关键结构的破坏，因此，可以优化分子结构的其它部分以提高诸如溶解性的性能。 在这里，作者给出了M2UMol包用于多模态检索和关键结构识别的例子如下，结果的不同部分的描述附在图中。论文与代码Xiong, Z., Wang, Z., Huang, F. et al. Multi-to-uni modal knowledge transfer pre-training for molecular representation learning. Nat Commun (2026).  https://doi.org/10.1038/s41467-026-69302-6 代码：https://github.com/Zhankun-Xiong/M2UMol