Loxoprofen Sodium Hydrate

降脂药是近年来创新药研发的热门方向之一。而在降脂药中，针对靶向脂蛋白 (a) [Lp(a)]的药物开发已成为新风向。 Lp(a)是心血管疾病的重要危险因素之一，然而全球尚无获批用于特异性降低 Lp(a) 水平的药物。不过根据 Insight 数据库，目前已有 10 多款靶向  Lp(a)  的药物进入到临床阶段，入局的玩家既有诺华、礼来、安进等跨国药企，也有多家国内的 Biotech 公司。 Lp(a) ：降脂治疗新靶点 心血管疾病（CVD）已然成为全球健康的「头号杀手」，严重威胁着人类的生命健康。在中国，这一严峻形势更为突出，心血管疾病患病人数高达 3.3 亿。动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的快速增长是 CVD 的重要特征，而血脂异常是 ASCVD 的致病性危险因素。 一直以来，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是降脂治疗的首要靶点，然而随着研究的深入发现，即使将 LDL-C 水平控制在最佳范围内，心血管事件的残余风险仍然存在。近年来，随着大量心血管领域研发进展不断涌现，由低密度脂蛋白样颗粒和载脂蛋白 a [Apo(a)] 共价结合而成的大分子脂蛋白 Lp(a) 在 ASCVD 发展中发挥的重要作用逐渐凸显。 Lp(a) 主要在肝脏合成，其浓度异质性强。它在动脉粥样硬化性心血管疾病和主动脉狭窄中起着因果作用，Lp(a) 水平的增加与心血管疾病风险的增加直接相关。 一项发表在杂志 Circulation 上的荟萃分析研究结果表明，Lp(a) 水平与 ASCVD 风险存在相关性，且与基线 LDL-C 水平无关。也就是说 Lp(a) 与 LDL-C 对 ASCVD 风险的影响是独立叠加的，LDL-C 水平的降低并不能完全抵消 Lp(a) 介导的 ASCVD 风险。 近年来， Lp(a) 作为降低 ASCVD 风险的治疗靶点而备受学界的关注和重视，部分指南/共识建议将高 Lp(a)（≥30 或 50 mg/dL）作为风险增强因子，用于识别高风险人群，并据此指导防治决策的制定。 《中国血脂管理指南（2023）》已明确指出，Lp(a) 升高是冠心病、缺血性脑卒中、外周血管疾病、冠状动脉钙化等心血管疾病的独立危险因素。 全球超 10 款进入临床核酸药物是主流 全球范围内，已有许多制药公司正在开发 Lp(a) 靶向药物。根据 Insight 数据库，目前有 12 款药物进入临床研究阶段，包括 5 款 Ⅲ 期阶段产品、3 款 Ⅱ 期阶段产品、4 款 Ⅰ 期阶段产品。 从药物类型上看，这些产品包括 siRNA、ASO、基因疗法、小分子药物等。其中， siRNA 药物最多，有 5 款。 数据来源：Insight 数据库。统计截止日期：2025 年 2 月 12 日 这些正在开发的 Lp(a) 药物作用机制可以分为两类。 第一种是阻断 Lp(a) 的表达，代表药物类别为核酸药物。最为常见的是小干扰 RNA（siRNA）和反义寡核苷酸（ASO），两者作用机制基本相似，都是通过阻止核糖体在 mRNA 上的移动和翻译和使目标 mRNA 被切割为不具有翻译功能的片段，通过影响基因的表达从源头上阻止 Lp(a) 的形成。 目前已有多款靶向 Lp(a) 的核酸药物在临床中取得显著效果，并进入到了 Ⅲ 期阶段。 · Pelacarsen：诺华和 Ionis 联合研发的一款靶向 Apo(a) mRNA 的反义寡核苷酸药物，正在开展针对高血脂患者的心血管事件二级预防、高脂蛋白 (a) 血症、高脂血症的 Ⅲ 期临床。 已经公布的临床 Ⅱ 期研究（NCT03070782）结果显示，Pelacarsen 降低 Lp(a) 水平的作用呈剂量依赖性，且 5 个试验组 Lp(a) 水平降低 35%～80%，其中 80 mg/月的给药剂量可使 98% 的患者 Lp(a) 水平降至 50 mg/dL 以下。  · Olpasiran：安进 2016 年从 Arrowhead 引进的一种 GalNAc 偶联的 siRNA 分子，正在开展针对高血脂患者的心血管事件二级预防的 Ⅲ 期临床 。 Ⅱ 期研究（NCT04270760）结果显示，每 12 周接受 75 mg 剂量 Olpasiran 的患者，在治疗 36 周时血液中 Lp(a) 水平下降为 97.4%。而且，Olpasiran 各剂量组患者的 LDL-C 和载脂蛋白 B 水平也显著降低。2024 年 8 月公布的最新研究数据表明，超过 75 mg 剂量的参与者在末次给药后近一年内，Lp(a) 水平仍显著降低约 40%～50%，Olpasiran 展现出持久的降脂能力。 截图来源：Insight 数据库 · Lepodisiran：Dicerna（已被诺和诺德收购）与礼来合作开发的一种靶向 Apo(a) 编码基因 LHA 的 siRNA 降脂药物，正在开展针对高血脂患者的心血管事件二级预防的 Ⅲ 期临床。 2023 年 11月 公布的 Ⅰ 期临床研究（NCT04914546）数据显示，与安慰剂相比，Lepodisiran 单次给药可持久地降低受试者的血清 Lp(a) 水平，其中 608 mg 剂量组受试者的 Lp(a) 水平在第 48 周时最大中位降幅达 97%，安全性良好。 · Zerlasiran：Silence Therapeutics 开发的一款 siRNA 药物，旨在沉默 LPA 基因，从而降低 Lp(a) 水平，正在开展针对高脂蛋白 (a) 血症的 Ⅱ 期临床。 2024 年 11 月公布的 Ⅱ 期临床（NCT05537571）数据显示，36 周治疗后，Zerlasiran 各治疗组均可显著降低 Lp(a) 水平：接受 450 mg 每 24 周两次治疗的患者， Lp(a) 平均水平降低 85.6%；接受 300 mg 每 16 周三次治疗的患者， Lp(a) 平均水平降低 82.8%，接受 300 mg 每 24 周两次治疗的患者， Lp(a) 水平降低 81.3%。 图片来源：站酷海洛  另一种作用机制是通过抑制 Apo(a) 与 LDL 颗粒结合来减少 Lp(a) 的产生，代表药物类别为口服小分子药物。 以礼来开发的 Lp(a) 选择性抑制剂莫伐倍林（Muvalaplin） 为例，它可通过结合 Apo(a) 的 KIV7-8，阻断 Apo(a) 和 ApoB 之间的初始非共价相互作用，并抑制随后二硫键的形成，最终阻止 Lp(a) 颗粒的组装，没有影响 Lp(a) 的表达。 莫伐倍林是全球首个靶向 Lp(a) 的口服降脂药。与传统降脂药相比，莫伐倍林的口服给药方式打破了注射剂型的不便，大大提高了患者的用药依从性，让降脂治疗更加便捷高效。 2024 年 11 月，礼来公布了 Ⅱ 期临床研究（NCT05563246）结果。数据显示，莫伐倍林（10 mg、60 mg 和 240 mg）各剂量组均显著降低了 Lp(a) 浓度，且呈现明显的剂量依赖性。其中，240 mg 组表现最为亮眼，Lp(a) 相对基线降幅高达 85.8%。60 mg 和 240 mg 剂量在 ApoB 降低方面也达到了有显著统计学意义的改善。 截图来源：Insight 数据库 在国内，也有一些企业在布局 Lp(a) 药物，包括舶望制药、甘宝利生物、靖因药业、信立泰、翰森制药、石药集团、京新药业等等。其中，甘宝利生物的 Kylo-11（siRNA）、舶望制药的 BW-20829 （siRNA）已进入临床阶段，靖因药业的 SRSD216 已申报临床。 数据来源：Insight 数据库。统计截止日期：2025 年 2 月 12 日 跨国药企重金加码 除了自研 Lp(a) 药物，一些跨国药企也在通过 BD 交易，不惜重金布局新型降脂药物的蓝海市场。 ·2024 年 10 月，阿斯利康与石药集团达成一项超 20 亿美元的授权合作，致力于推进一款临床前口服 Lp(a) 抑制剂 YS2302018 的开发工作，以及用于多种心血管疾病的单一疗法或联合疗法，包括与口服小分子 PCSK9 抑制剂 AZD0780 联用。这项合作首付款为 1 亿美元，开发和商业化里程碑付款更是高达 19.2 亿美元。 YS2302018 是由石药集团 AI 驱动的小分子设计平台发现，是一种靶向 Lp(a) 的新型小分子降脂药，目前在临床前阶段。该化合物显示能有效与载脂蛋白 (a) 结合，从而阻止其与 ApoB-100 颗粒组装形成 Lp(a)。临床前数据显示：YS2302018 在体外及动物模型中均具有优异的药物代谢动力学特征及更佳疗效，且无严重的安全风险。 ·2018 年 10 月，礼来与 Dicerna 达成合作意向，双方共同致力于开发、商业化多款针对心血管代谢、神经退行性病变以及疼痛问题的 RNAi 药物，其中就包括 Lepodisiran。Dicerna 获取 1 亿美元预付款以及价值 1 亿美元的股权，每个靶点的里程碑付款最高约可达 3.5 亿美元。2021 年 11 月，诺和诺德豪掷 33 亿美元将 Dicerna 收入囊中。 ·2017 年 1 月，诺华和 Ionis 的子公司 Akcea 签订全球独家选择权与合作协议，携手开发并商业化 Pelacarsen 以及 AKCEA - APOCII - Lpy，近期支付款项达 2.25 亿美元。2023 年 8 月，诺华再度出手，以 6000 万美元预付款与 Ionis 就下一代 Lp(a) 治疗药物展开合作。 · 2016 年 9 月，安进与 Arrowhead 达成合作，安进以 5650 万美元预付款以及最高可达 6.17 亿美元的额外付款获得了 Olpasiran 的全球独家选择权。  结语 Lp (a) 靶向药物研发已取得令人瞩目的阶段性成果，多款药物在临床试验中展现出强大的降脂实力，为心血管疾病防治带来了全新希望。 然而，前方的道路依然漫长。当下大部分 Lp (a) 靶向药物仍处于临床研究阶段，距离广泛应用于临床实践还有诸多关卡亟待攻克。 Lp (a) 靶向药物后续的潜力有多大，还需要用更多的临床数据来说话。 封面来源：站酷海洛 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 编辑：馨药 PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验 点击阅读原文，立刻解锁！

当市场从独家垄断走向多元竞争，国内化药贴膏的好日子可能已宣告结束，下一步该怎么走？ 撰文| 润屿 继今年1月乐明药业仅以“完成BE试验”获批上市后，洛索洛芬钠凝胶贴膏这一品种“闸门”全然大开，年后仅3个工作日，便新增2家获批企业。 前有上周中生制药下属北京泰德拿下第二家，后在今日，南京海纳医药的洛索洛芬钠凝胶贴膏也顺利通过一致性评价，成为第三家。 自此，九典制药在这一产品的独占市场格局已完全打破，该品种已集齐湖南九典、苏州乐明、北京泰德和南京海纳4家，但只有北京泰德的得舒平，是目前唯一通过一致性评价，且经过临床试验验证上市的洛索洛芬钠凝胶贴膏。 而仅完成BE试验、无需做完整的临床试验便获批，释放了药监部门对凝胶贴膏的态度变化。 贴膏市场变天 2010年以来，国内超50亿元的化药贴膏市场仅有寥寥几个文号，第一大品种氟比洛芬凝胶贴膏仅三笠制药、泰德制药两家，第二大品种洛索洛芬钠凝胶贴膏仅九典制药一家。 凝胶贴膏在此前的获批难度一直较高，很多企业递交的上市申请都被驳回。绝大部分企业仅开展以血浆药物浓度为终点的BE试验，而非以临床效果为标准，市场也有一定的质疑：由于血浆药物浓度与药物在局部的实际效果关联性不强，这种试验方法可能不足以证明产品等效性。 基于此，行业默默形成了一种不甘的共识：在凝胶贴膏这一仿制药上，要做完整的临床试验。 但这一壁垒在近两年悄然被改变，更是自乐明药业获批开始彻底被攻破。 早在2022年，CDE针对外用局部给药药物制定了《局部给药局部起效药物临床试验技术指导原则》，文件显示，申办方应基于药物制剂学特点、药学和非临床对比研究的结果，如因制剂学等原因，药学和非临床对比研究难以明确仿制药与参比制剂的一致性，申请人可在前期研究的基础上，考虑开展必要的临床对比研究，可包含以以药代动力学为终点的生物等效性研究(PK-BE)、以药效学为终点的生物等效性研究（PD-BE），以及以临床指标为终点的等效性研究。 另一方面，目前的化药贴膏实际是一个门槛相对不那么高的赛道，玩家众多，激烈的竞争也带动着行业更快发展。 目前，还有昂利康、恒健制药等近20家企业处于上市审评审批阶段，随着审评的提速，竞争企业数量还在不断增加。 除了洛索洛芬钠凝胶贴膏，贴膏剂TOP1品种氟比洛芬凝胶贴膏，也在今年迎来转折点。武汉法玛星制药申报的4类仿制药氟比洛芬凝胶贴膏于近期获批生产，为国内首家视同过评。此外，江苏万高、福元药业等多家企业的同类产品正处在审评审批阶段。 这意味着，此前少数能长期享受独占性、闷声发大财的凝胶贴膏企业，正式进入到了群狼环伺的多元竞争阶段，如触发国家集采，意味着厮杀之战彻底到来。 九典“危矣”？ 其中，唯一一家在A股上市的化药贴膏企业——九典制药，成了目前最受关注的企业。 近3个月，九典制药股价跌幅超35%，单日最大跌幅甚至曾触及18%，这与竞品获批冲击、化药贴膏市场竞争态势生变不无关系。 2017年，九典制药成功把洛索洛芬钠凝胶贴膏送上市，斩获国内首仿，同时具备独家剂型，2022年该产品年销售额突破10亿元。 在2021-2023年的销售高峰期，九典营收年复合增长率（CAGR）达40.15%，远超A股化药板块平均水平。2024年Q3，其财报表现依旧超预期，单季度利润体量创下历史新高，前三季度营收达21.46亿。 不过，这一时期虽没有任何直接竞争对手与之对打，但省级及联盟集采已致使该产品收入增速急剧放缓。2022年，该产品以18.19元/贴中选广东联盟地区集采，相较医保价格降幅为25%。2023年，又以17.37元/贴的价格中标浙江省集采，相较医保价格降幅为28%。 对应地，2021-2023年，九典的洛索洛芬钠凝胶贴膏年销售额分别为8.49亿元（+104.15%）、13.03亿元（+53.54%）和15.47亿元（+18.70%），很明显，增速大幅放缓。现在，当洛索洛芬钠凝胶贴膏市场格局完全生变，九典等企业的下一步如何走，是关键问题。 另一边，九典制药于2023年上市了酮洛芬凝胶贴膏，该产品依然是“国内首仿+独家剂型”，原研同样是日本市场销售额数一数二的凝胶贴膏品种，不过，虽然在当年进入医保，但尚未形成很强势的先发优势，因而后来者的竞争也有可能威胁到其第二曲线的发挥。 而九典制药此前披露，手里的氟比洛芬凝胶贴膏预计要2025年获批，但时机不等人，这一品种目前也已“开闸”等候过评企业。 这也就不难理解，去年底，仅凭一则“万高药业氟比洛芬凝胶贴膏上市申请获受理”的消息，便能触发投资者对九典未来发展深层次的担忧。 2010年，北京泰德制药进口三笠制药的氟比洛芬凝胶贴膏，是国内获批的第一款化药凝胶贴膏。 2017年，九典制药成功把洛索洛芬钠凝胶贴膏送上市，洛索洛芬钠曾是是日本销量第一的NSAIDs品种。 如今，两大代表中国透皮贴剂赛道进步与创新的品种，纷纷迎来“变天”转折期。要想继续在这一市场打造新的竞争力，站稳脚跟，就必须迭代技术，或对现有药品进行剂型创新，或向新适应证、治疗领域拓展。 值得注意的是，中国的贴剂市场需求持续远高于任何欧美和日本等主流市场。叠加中国人有爱用贴膏的习惯，因而贴剂消费量很大，市场规模相当可观。有数据显示，中国贴剂年均消费量超过100亿贴（处方药+非处方药），日本仅为35亿贴，美国约为90亿贴。 此外，不同于美国早已引进patch贴剂、开始“技术革命”，国内的贴剂种类此前以传统中药膏药为主，化药仿制贴剂占少数，技术属性更强的Patch市场几乎一片空白。同时，相较于国外广泛应用于各种心血管、代谢类疾病，国内贴膏在诸多大病类仍未有产品获批。 也许，谁家的研发“后劲”更足，研发技术难关突破速度更快，谁才是未来的赢家。 一审| 黄佳 二审| 李芳晨 三审| 李静芝 精彩推荐 CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 ｜ 猎药人系列专题 | 出海 启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册 创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 ｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 |  荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药 ｜再鼎医药｜亚虹医药 跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元