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类风湿关节炎是一种慢性、炎症性、全身性的自身免疫类系统疾病，由人体的免疫系统错误地攻击自身组织所致，高发于40岁-60岁的中青年女性。具有病程长、易反复、致残率高等特点，不仅严重影响患者的生活质量，也给患者家庭及社会带来巨大经济负担，又被称为“不死的癌症”。ADC除了肿瘤领域，在自身免疫性疾病、炎症和细菌感染和动脉粥样硬化等疾病领域也有越来越多的研究和应用。今天为大家解读一篇关于抗体偶联药物（ADC）在类风湿关节炎治疗中应用的文章，一起学习起来。ADCs通常由单克隆抗体（mAb）通过连接子与细胞毒性载荷结合而成，结合了mAb的靶向特异性和载荷的强效杀伤作用，实现对目标细胞的精准高效清除。除了在肿瘤学中的成熟应用外，ADCs目前在治疗类风湿关节炎（RA）等自身免疫性疾病的未满足需求方面展现出巨大的潜力。RA是一种长期高发的自身免疫性疾病，每年造成数十亿美元的经济负担，但目前仍缺乏副作用较小的精准靶向治疗。本文综述了RA的发病机制、现有疗法及其局限性，介绍了ADCs在RA治疗中的应用、ADCs的作用机制，并总结了临床前和临床试验中的ADCs。利用RA的一线治疗药物——抗风湿药（DMARDs）作为ADC的载荷，提出了一种ADC合成策略，可能提高针对RA等多因素疾病的治疗效率。DMARDs是唯一能够有限延缓RA疾病进展的药物，但其疗效因脱靶毒性而受限。因此，将其作为载荷有助于直接递送至靶向部位，减少脱靶毒性，从而提高治疗效果。引言类风湿关节炎（RA）是一种常见的慢性炎症性、病理复杂的疾病，导致显著的发病率、生活质量下降和每年数十亿美元的医疗支出。RA一词源自希腊语“rheuma”（流动或排出）、“arthron”（关节）和“itis”（炎症），准确描述了其特征性炎症和关节积液现象。患者通常表现为多关节僵硬和疼痛，导致活动受限。全球RA患病率估计为0.5%至1%，约影响2300万人。患病率因年龄、性别、家族史和调查人群而异。女性患病风险是男性的2-3倍，且发病率随年龄增长而上升。家族史也是RA的重要风险因素，约60%的病例与遗传相关。尽管RA的确切病因尚不明确，但近期研究表明遗传和环境因素的相互作用是疾病发展的关键。基因组研究显示，RA的发病和进展与主要组织相容性复合体II（MHC II）基因（如HLA基因）密切相关，这些基因在T细胞识别自身反应性肽段中起重要作用。RA是一种系统性疾病，影响多个器官和淋巴组织（关节外表现），但炎症的主要部位是关节滑膜。滑膜组织异常增生，伴随新生血管形成、滑膜内层过度增殖，并释放大量炎症细胞因子（如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1、IL-17等）、侵袭性蛋白酶（如基质金属蛋白酶）和自身抗体（如类风湿因子和抗瓜氨酸化蛋白抗体）。这些异常由T细胞、B细胞、巨噬细胞和成纤维样滑膜细胞等炎症细胞的快速增殖和活化引起。此外，成纤维样滑膜细胞和破骨细胞的退化过程与蛋白酶共同导致骨和软骨组织的破坏，如图1所示。临床上，RA表现为慢性疾病，最初影响小关节（如掌指关节和近端指间关节），随后扩散至大关节。系统性炎症还可能影响其他组织和器官，导致类风湿结节、血管炎、间质性肺病、心肌炎、周围神经病变等。图1 炎症滑膜的病理生理微环境来证明RA的发病机制。精氨酸向瓜氨酸转化（瓜氨酸化）是由多种因素引起，包括遗传易感性、吸烟和预先存在的感染。APC将这些瓜氨酸化蛋白作为自身抗原提呈给T细胞，导致CD4+ Th细胞活化。这些活化的Th细胞分化为Th1和Th17，并分泌促炎细胞因子如TNF-α、IL-17和IL-1。这些细胞因子激活其他免疫细胞，如巨噬细胞，并将它们募集到滑膜上。炎症导致细胞外基质被破坏，并触发胶原酶释放、MMP合成和FLS激活。T细胞也帮助B细胞产生名为RF和ACPA的自身抗体。这些抗体与瓜氨酸化蛋白结合，形成免疫复合物，加剧炎症，导致血管翳形成、软骨恶化和关节畸形。1 当前RA治疗选择及其局限性目前，由于RA复杂的病理生理机制，尚无根治方法。RA是一种异质性疾病，为实现缓解或至少达到最低疾病活动度，需要多种作用机制不同的疗法。研究表明，80%未经充分治疗的患者在发病十年内会出现关节畸形，40%将丧失工作能力，凸显了及时精准治疗的重要性。在20世纪90年代之前，RA的治疗以卧床休息、糖皮质激素（Cs）或非甾体抗炎药（NSAIDs）为主。若无效，则采用改善病情的抗风湿药（DMARDs）作为一线治疗。然而，这种治疗方法效果有限，几年内常导致关节破坏、残疾和工作能力丧失。随着时间的推移，多种新型治疗药物和方法的发展提高了患者生活质量并降低了关节外表现的风险。目前，RA治疗包括非药物治疗和多种药物类别，旨在减轻炎症、延缓疾病进展、抑制关节损伤并改善患者整体生活质量。美国风湿病学会（ACR）提出的“达标治疗”原则建议以实现缓解或降低疾病活动度为治疗目标。1.1 非药物治疗早期治疗包括患者教育、运动、物理疗法以及减少吸烟、肥胖和高血压等风险因素。运动疗法对RA患者尤为有益，可增强肌肉骨骼功能和肌力，减轻关节疼痛和疲劳。水中运动、瑜伽和非抗阻训练是适合活动性RA患者的运动方式。物理疗法（如冷疗、温泉疗法和针灸）也能缓解疼痛和肿胀。饮食方面，地中海饮食结合运动可改善RA患者的生活质量。维生素D补充剂、益生菌、鱼油和γ-亚麻酸可能具有潜在治疗益处，但需谨慎使用减肥干预措施。RA患者常伴有焦虑和抑郁，多不饱和脂肪酸可能有助于缓解抑郁症状，但需进一步研究。关节手术在60岁以下患者中较少见，通常用于RA严重阶段。非药物治疗常与药物治疗联用以提高疗效和患者依从性。1.2 药物治疗目前RA的药物治疗主要包括五类：非甾体抗炎药（NSAIDs）、糖皮质激素（Cs）、改善病情的抗风湿药（DMARDs）、生物DMARDs（bDMARDs）和JAK抑制剂（JAKi）。尽管这些药物在缓解症状或延缓疾病进展方面显示出潜力，但每类药物均有其局限性（见表1）。根据ACR和欧洲抗风湿病联盟（EULAR）的建议，RA治疗采用两种策略：NSAIDs或Cs用于症状缓解，DMARDs用于疾病管理。表1 类风湿关节炎治疗中每种药物的局限性1.3 非甾体抗炎药（NSAIDs）和皮质类固醇（cs）在急性反应期，非甾体抗炎药通过阻断环氧化酶（COX），特别是COX-2的活性来减轻炎症和疼痛，COX-2通常在炎症条件下升高。当以较低剂量给药时，泼尼松和泼尼松龙似乎有益。由于其通过调节基因表达发挥抗炎和免疫抑制作用的复杂机制，Cs（也称为糖皮质激素）比NSAIDs更强效和有效。然而，Cs和NSAIDs都只能暂时缓解症状，不能阻止疾病进展。NSAIDs的作用机制涉及对前列腺素的抑制，因此长期使用这些药物会导致一些副作用，包括出血、溃疡、肾衰竭、心力衰竭、头晕、意识错乱等。Cs的抗炎和免疫抑制作用背后的复杂机制显示出比NSAIDs更强的效力和疗效，然而，NSAIDs的安全性略好。根据现有数据，Cs药物在缓解疼痛和减轻肿胀方面的短期效果有限。这些短暂的影响在几周内就会消失。长期使用会导致过多的系统性影响，包括骨削弱、关节软骨毒性、水潴留、体重增加、肌肉无力和免疫功能下降。根据一项观察性研究，即使剂量低于5 mg/d，泼尼松也会导致严重的副作用。此外，Cs药物具有负反馈回路，影响下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的控制，因此患者不能突然停药。此外，据观察，使用丙肝与感染风险增加相关，尤其是病毒感染，这在COVID-19大流行的情况下尤其令人担忧。1.4 经典抗关节炎药物(DMARDs)DMARDs是RA的一线治疗药物。这些药物有助于降低自身免疫活性，延缓或阻止关节恶化，从而诱导缓解。建议在可行的情况下尽快开始治疗，因为早期采用DMARD会产生更好的益处，尤其是考虑到DMARD是慢作用药物，有6周~ 6个月的延迟。研究表明，延迟DMARD治疗的患者发生影像学关节间隙狭窄和骨侵蚀的风险增加。目前给患者使用的主要合成DMARDs包括甲氨蝶呤（MTX）、磺胺嘧啶（SSZ）和羟氯喹（HCQ）。然而，这些药物的确切作用方式仍不清楚。甲氨蝶呤是治疗RA的一线药物。由于叶酸的代谢和脱靶作用，MTX会导致脱发、口腔炎、恶心、血小板减少、白细胞减少等血液学异常、肝毒性等副作用。据估计，20-30%的RA患者在治疗的第一年因无法耐受MTX引起的副作用而停用MTX。SSZ和HCQ是甲氨蝶呤治疗无效患者的替代物。据报道，这些药物也会引起一些副作用，包括疲劳、胃部不适、肠道问题、过敏反应，以及某些血细胞和蛋白质水平较低的情况。HCQ在RA患者中最显著的不良反应是眼部毒性（4 ~19%）。1.5 生物型DMARDs（bDMARDs ）（bDMARDs）是靶向特定可溶性或细胞表面分子（如细胞因子、细胞因子受体或其他细胞膜抗原）的靶向特异性药物。这些药物最常见的是单克隆抗体（mAb）或受体复合物。它们要么破坏特定的细胞群，限制特定细胞群之间的相互作用，要么阻止特定配体与其受体的相互作用。此外，它们不能穿透细胞；相反，它们利用细胞表面或其他外部途径来介导其作用模式。bDMARDs的主要缺点是其单药治疗的疗效有限，这意味着生物制剂与其他DMARD如羟氯喹、甲氨蝶呤等联用时更有效。与其他类别的药物一样，bDMARDs也会导致严重的副作用，如蜂窝织炎、肺炎、中性粒细胞减少症、肝酶升高、血脂异常等。大约30% ~ 50%接受TNF-ɑ抑制剂治疗的患者表现出原发性和继发性失败。1.6 Janus激酶抑制剂（JAKi）许多与Jak/STAT通路直接或间接相关的细胞因子在介导RA患者疼痛的不同过程中至关重要。因此，对于通过可测量的方式对治疗产生应答（即肿胀的关节数量减少，但疼痛未改善至令人满意的水平）的患者，转移或联合靶向Jak/STAT通路的治疗可能进一步获益。研究表明，托法替布（JAKi）的疗效优于甲氨蝶呤，但其带状疱疹（HZ）发病率的增加和相对较高的恶性肿瘤发生率降低了其作为单药治疗的使用率。类似地，JAKi（特别是baricitinib和upadacitinib）也显示出了更高的疗效，但由于缺乏长期安全性数据以及由肺栓塞引起的不良反应和与HZ相关的感染风险增加，仍然不推荐作为RA的单药治疗。遗憾的是，服用baricitinib导致HZ风险的病理生理学基础仍未确定。然而，由于与其他JAKi相比，baricitinib对JAK2有更高的选择性，因此JAK2的功能可能在这一关联中发挥作用。根据Vollenhoven等人的一项研究，乌帕替尼显示出比MTX更好的临床应答，但不良事件发生率也较高，尤其是当剂量为30mg时。由于目前尚未获得JAKi单药治疗的长期安全性数据，因此需要通过进一步试验了解JAKi的安全性。1.7 联合用药bDMARDs与DMARDs联用可减轻炎症和放射学进展，提高bdmard（英夫利西单抗和阿达木单抗）的生物利用度，减少抗药物抗体的形成，这表明联用有可能延长治疗的持久性。Verhoeven等人（2022）的一项研究表明，与托珠单抗单药治疗相比，托珠单抗和MTX联合治疗在阻止影像学进展方面更成功。当患者对MTX单药治疗无应答时，TNFi（托珠单抗）和DMARD （MTX）的这一联合治疗是二线治疗。由于bdmard比dmard起病相对较快，因此它们有助于通过有效减轻滑膜炎来抑制影像学进展。然而，这种联合治疗对dmard所具有的脱靶毒性和局限性没有任何影响，这意味着需要加强这些药物的递送，以管理其剂量和脱靶副作用，以提高其疗效，如图2所示。图2 传统改善疾病的抗风湿药（DMARDs）和生物制剂DMARDs的局限性，联合治疗，以及常规DMARDs靶向给药对有效治疗类风湿关节炎的必要性2 靶向干预：抗体-药物偶联物（ADCs）ADC通过化学连接子将单克隆抗体与强效细胞毒性载荷结合，以克服单用mAb治疗某些疾病（如RA）时因杀伤力不足而受限的问题。这种靶向递送方法结合了mAb的精准靶向性和载荷的细胞杀伤作用，通过限制载荷对健康组织的暴露，减少脱靶毒性并扩大治疗窗口。在非肿瘤领域（如RA治疗），ADC仍处于研究阶段。理想的ADC需在血液循环中保持稳定，靶向特定细胞或组织，并最终在靶点附近释放细胞毒性药物。因此，ADC的开发需综合考虑靶点选择、靶向特异性mAb、细胞毒性载荷、连接子分子和特定偶联技术，如图3所示。图3 ADC组成部分2.1 靶抗原治疗性靶抗原或受体是ADC药物定位特定靶细胞的关键。选择合适靶点是ADC设计的首要任务。理想的靶抗原应在靶细胞上高表达，而在其他组织中低表达或无表达，以避免脱靶损伤。此外，靶抗原应为细胞表面分子，以便ADC识别。例如，RA治疗中ADC的有效靶点可以是参与RA发病机制的细胞因子（如IL-6、IL-1、IL-17、TNF-α等）或细胞（如T细胞和B细胞）。2.2 抗体部分mAb的选择和高抗原特异性是ADC设计的关键因素。低特异性的mAb可能与其他抗原发生交叉反应，导致与健康组织相互作用，引发脱靶毒性。理想的mAb应具有高抗原特异性、长血浆半衰期和低免疫原性。大多数ADC使用的mAb为IgG1亚型，因其能诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）。IgG3因清除速率快、血清半衰期短而较少使用；IgG2易形成二聚体和聚集体，降低ADC浓度；IgG4虽能诱导抗体依赖性细胞介导的吞噬作用，但因Fab臂交换而效果有限。此外，ADC设计还关注小抗体片段（如Fab-药物偶联物和双抗体-药物偶联物），但其清除速率快于全长IgG，需进一步研究验证优势。ADC开发中还需考虑抗体的翻译后修饰（如糖基化、C端赖氨酸切割或脱酰胺化），这些修饰可能改变mAb的结构和药理活性。对于RA治疗，靶向免疫细胞和免疫调节剂的抗体可能具有双重作用，增强治疗效果。2.3 连接子连接子分子是影响ADC特异性、稳定性、安全性和整体治疗指标的重要因素。其核心作用是连接抗体与细胞毒性药物，避免ADC聚集和血浆中载荷的提前释放，确保载荷在靶点特异性释放。提高它们在循环系统中的稳定性，并将细胞毒性载荷传递到所需的部位。连接子分为可切割和不可切割两类。可切割连接子（在酸性内体或溶酶体中释放载荷，或在还原剂或蛋白酶（如组织蛋白酶B或谷胱甘肽）存在时切割。不可切割连接子依赖蛋白酶水解mAb释放载荷-连接子复合物。在RA病变组织中，巨噬细胞和中性粒细胞广泛存在，蛋白酶活性高，因此可选用对蛋白酶敏感（如缬氨酸-瓜氨酸肽连接子）或酸性环境敏感（如酰肼连接子）的可切割连接子。2.4 治疗药物目前，与ADC结合的主要细胞毒性药物包括强效微管蛋白抑制剂、免疫调节剂和DNA损伤化合物。上述药物大多早在多年前就被发现，但由于治疗范围有限，其发展被缩短。例如，开发蒽环类药物和类毒素等药物难以成功，因为它们的IC50值不足以在少量进入肿瘤细胞时起作用。它们是高效的细胞毒性药物，IC50值在nm（纳摩尔）和pm（皮摩尔）范围内，使用标准给药技术时毒性较差。相反，与ADC结合使药物直接递送到靶细胞，并将这些非常有效的药物的毒性降到最低。如上所述，治疗类风湿性关节炎的每一类药物都具有脱靶毒性。因此，可以合成ADC来克服这一限制。2.5 偶联技术除选择合适的mAb、连接子和载荷外，选择适当的偶联方法对ADC开发至关重要。常见的偶联位点为抗体上的赖氨酸和半胱氨酸残基，早期ADC药物多采用随机偶联。目前新开发的方法为位点特异性偶联，可生成均一的ADC制剂，如工程化半胱氨酸、酶促偶联和氨基酸插入技术（见表2）。表2 ADC药物不同偶联策略：随机和位点特异性3 用于RA治疗的临床前和临床中的ADCs糖皮质激素（Cs）在RA治疗中用于抑制疼痛和炎症，但其胃肠道、内分泌和肌肉骨骼副作用限制了应用。为克服这些局限性并保留抗炎特性，研究人员探索了Cs与抗体的偶联。Buttgereit等人开发了抗TNF-GRM ADC（ABBV-3373），由抗TNF抗体（阿达木单抗）和糖皮质激素受体调节剂（GRM）通过马来酰亚胺-Gly-Ala-Ala连接子偶联而成。在关节炎小鼠模型中，该ADC显示出比单用抗TNF抗体更强的抗炎效果。I期临床试验中也表现出良好的药代动力学。ABBV-3373已进入IIa期临床试验（NCT03823391），48例接受甲氨蝶呤治疗的患者以2:1比例随机分配至ABBV-3373组或阿达木单抗组。结果显示，ABBV-3373组在疗效和安全性（如上呼吸道感染、过敏反应和非心源性胸痛发生率更低）方面均优于阿达木单抗组。(ABBV-3373目前已经被停掉）Brandish等人开发了靶向CD74的ADC（抗CD74-flu449），通过新型焦磷酸缩醛连接子将GR激动剂与重组抗CD74克隆011-pAF偶联，显著增加了GR靶基因表达并抑制B细胞增殖。CD30是TNF受体家族成员，在淋巴细胞中过表达，其水平在RA血清和关节液中升高。Matsuhashi等人探索了Brentuximab vedotin（BV，原用于霍奇金淋巴瘤治疗）在RA中的应用。BV由抗CD30抗体（brentuximab）和抗有丝分裂药物MMAE通过缬氨酸-瓜氨酸连接子偶联而成。在胶原抗体诱导的关节炎（CAIA）小鼠模型中，高剂量BV（70 mg/kg）显著减轻关节炎严重程度，但低剂量（30 mg/kg，相当于临床剂量）效果不显著。血清和组织学分析证实，BV治疗组的细胞因子水平和炎症程度低于未治疗组。研究表明，BV可能通过多种机制（如对CD30+ T细胞和滑膜炎症细胞的细胞毒性作用，以及对CD30-CD30L相互作用的调节）治疗RA。近期研究还表明，CD30靶向ADC（如BV）可能对治疗甲氨蝶呤相关的淋巴增生性疾病和RA有效，但需进一步临床研究和长期随访验证。Lee等人研究了托珠单抗-阿仑膦酸盐（TCZ-ALD）偶联物在RA模型中的效果。结果显示，TCZ-ALD治疗组的软骨-骨接触面几乎无炎症细胞浸润，与对照组相当，显著优于单用ALD或TCZ。Yasunaga等人研究表明，抗IL-7R抗体与SN-38（通过缬氨酸-瓜氨酸连接子偶联）能有效靶向类固醇耐药性恶性细胞。当该抗体与MMAE偶联时，抗炎效果优于A7R-ADC-SN-38或单用抗体，提示A7R-ADC可能是治疗RA等自身免疫性疾病的新选择。4 新型ADC合成策略的展望尽管ADCs在肿瘤治疗中因其精准靶向和低脱靶毒性备受关注，但在RA等非肿瘤疾病中的应用仍局限于特定载荷。临床前和临床数据显示，通过抗体介导的靶向递送糖皮质激素、抗有丝分裂药物和骨关节炎药物等可减少脱靶毒性。RA的主要治疗药物DMARDs能延缓疾病进展，但其药代动力学差和脱靶毒性限制了疗效。因此，需优化DMARDs的递送方式以降低副作用并提高疗效。本文提出了一种新型ADC合成策略：以靶向RA发病相关细胞或免疫调节剂的mAb为载体，DMARDs为载荷（图4）。这种偶联可实现DMARDs的精准递送，减少脱靶毒性，并增强治疗效果。此外，由于RA病理环境中促炎免疫细胞的复杂相互作用，单一干预难以缓解症状。研究表明，bDMARDs与DMARDs联用可提高缓解率，但无法消除DMARDs的脱靶毒性。因此，推测利用ADC靶向递送DMARDs，结合mAb和DMARDs的双重疗效，可能提升RA治疗效果和患者依从性。图4 克服DMARDs和单克隆抗体在RA治疗中局限性的策略：ADC结合RA特异性mab的特异性，并以强效抗类风湿药物DMARDs为有效药物，可有效靶向和破坏RA发病机制中涉及的靶B细胞、T细胞、巨噬细胞或免疫调节剂。根据ADC的作用机制，DMARDs可通过抗体附着于靶细胞表面的特定抗原而直接递送至靶细胞。一旦结合，ADC通过内吞作用进入细胞，形成核内体。胞内体演变为胞内溶酶体，DMARDs会因为酸性条件或酶降解而被释放到细胞外。这一过程确保了DMARDs在靶细胞内的准确释放。然后，DMARDs可以破坏关键的细胞功能，最终促使细胞死亡，从而提供高精度，最大限度地减少脱靶效应，并提高治疗效果。5 结论RA治疗因DMARDs作用机制不明、脱靶毒性和延迟反应而困难重重。ADC作为肿瘤靶向治疗的新兴药物类别，正在风湿性疾病等领域探索应用。目前RA治疗中的ADC临床试验载荷为糖皮质激素、双膦酸盐或抗有丝分裂药物，但这些药物无法直接延缓RA进展。本文提出以DMARDs为载荷的新型ADC合成策略，通过精准递送减少副作用并增强疗效。未来研究可聚焦于开发稳定、特异性的连接子和偶联方法，优化RA治疗ADC。尽管ADC在RA治疗中前景广阔，但仍需进一步优化和研究。识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

▎药明康德内容团队编辑编者按：在人类与癌症长期斗争的历史进程中，无数医学先驱以不懈的努力推动着治疗手段的革新与突破。其中，西德尼·法伯博士（Sidney Farber）以其开创性的化疗研究奠定了现代抗癌治疗的基石，因而被誉为“现代化疗之父”。52年前的今天，法伯博士因突发心脏病在自己的办公室辞世，但他留下的化疗理念和抗癌信念，至今依旧照亮医学前行之路。他所开创的化学疗法不仅改写了癌症治疗的历史进程，还为儿童癌症治疗揭开了崭新的篇章。今天，药明康德内容团队将与读者一同追忆这位抗癌先驱的传奇人生，缅怀他为医学事业做出的卓越贡献。“现代化疗之父”的成长岁月西德尼·法伯，这位日后被誉为“现代化疗之父”的传奇人物，于1903年9月30日出生在纽约州布法罗市。在那个相对封闭的社区里，法伯家族过着简朴却充满学术氛围的生活。他的父亲西蒙·法伯，曾是波兰的船员，移民美国后成为了一名保险经纪人。虽然家庭经济拮据，但父亲对教育的重视却让孩子们在知识的海洋中茁壮成长。楼上的房间里充满了家乡语言的交谈，而楼下则严肃地坚持德语和英语的交流规则。每当夜晚降临，西蒙便会把一本本书摆在桌上，鼓励孩子们从中挑选一本精读，并撰写详尽的读书笔记。这种严格的家庭教育氛围，塑造了法伯对知识的渴望与追求。在十四个兄弟姐妹中，西德尼排行第三。他从小便表现出非凡的聪慧与坚韧，凭借对生物学和哲学的浓厚兴趣，顺利进入布法罗大学学习。在校园里，他不仅是实验室中的勤奋学者，还凭借一把小提琴在音乐厅里演奏，挣得生活费用。掌握流利德语的他，前往德国海德堡和弗莱堡大学继续深造，并以优异成绩获得认可。这种跨越大西洋的求学经历，为他的人生之路注入了国际化视野。回到美国后，西德尼成为哈佛医学院的一名插班生。虽然初入校园时，他以穿着考究、言谈严谨而显得格格不入，但他的学术才能很快得到了认可。他坚定不移地选择了病理学作为研究方向，1929年正式加入哈佛医学院，并成为波士顿儿童医院首位全职病理学家。尽管在医学界已崭露头角，法伯却始终心怀困惑——他的研究在病理学领域固然深入，但在病理学上的训练却无法给予活生生病患直接的帮助。▲年轻的西德尼·法伯博士（图片来源：丹娜-法伯癌症研究所官网）白血病治疗史上的里程碑在那个年代，白血病如同一张无形的死亡判决书，无情地剥夺着孩子们的生命。上世纪40年代，白血病的预后仍与1845年疾病首次被描述时一样严峻：患者在确诊后往往只能存活数周。除了使用皮质类固醇（可的松）暂时缓解症状外，医生们几乎束手无策。白血病在医学界如同一个深不可测的黑洞，吞噬着希望与生命。然而，法伯并不愿意接受既定的命运，而是试图通过科学研究寻找突破口。作为一名病理学家，法伯深知白血病是一种源于骨髓组织异常的疾病，恶性白细胞无节制地增殖，使正常造血功能逐渐衰竭。而就在二战期间，科学家们发现，某些因骨髓异常增生引起的贫血症，例如恶性贫血和热带贫血，能够通过补充维生素B12和叶酸得到显著改善。这一发现激发了法伯的灵感：如果维生素B12和叶酸能够促进骨髓细胞的生成与成熟，是否可以通过化学手段抑制叶酸的作用，阻止异常白细胞的生成呢？幸运的是，当时一家名为Lederle的医药公司正致力于研究一种名为氨基蝶呤（aminopterin）的化学药物，这种药物能够阻断叶酸代谢。法伯意识到，这或许就是自己苦苦寻觅的突破点。他迅速联系医药公司，争取到了药物样品，并在实验室中进行初步验证。当他在实验中观察到氨基蝶呤对白血病细胞增殖产生抑制作用时，心中涌起一股难以言喻的激动。科学家的直觉告诉他，自己或许真的触及到了癌症治疗的未来之门。1947年12月16日，法伯带领团队在一名年仅8岁的急性白血病儿童患者身上进行首次临床试验。这个孩子已病入膏肓，血液中充斥着白血病细胞，医生们几乎放弃了任何治疗希望。然而，奇迹发生了。在连续用药4个月后，患儿的血液检测显示癌细胞完全消失，临床症状也得到了显著缓解——那个曾经濒临死亡的小男孩竟然奇迹般地恢复了健康。这一突破震撼了医学界，法伯的试验不仅带来了希望，也在科学上取得了具有划时代意义的成就。受到首例成功病例的鼓舞，法伯继续在1947至1948年间，将氨基蝶呤用于16名病情严重的白血病儿童身上，结果显示，其中10名患者病情显著缓解，两名患者甚至在确诊16个月和23个月时依旧健康存活。1948年6月3日，法伯和团队在《新英格兰医学杂志》上发表了这一突破性研究成果，立刻引发医学界的广泛关注。全国各地的临床医生纷纷通过电话、电报和信件，向法伯求助或咨询治疗方案。法伯的研究开创性地证明了药物治疗癌症的可行性，氨基蝶呤及其衍生物氨甲喋呤成为白血病治疗的基石性疗法之一。凭借这一划时代的成就，法伯不仅改变了癌症治疗的格局，还在1966年获得了拉斯克临床医学研究奖，成为现代化疗的奠基者。▲西德尼·法伯博士荣获1966年拉斯克临床医学研究奖（图片来源：拉斯克基金会官网）在儿童癌症治疗上持续突破然而，法伯并未止步于血液肿瘤的突破。在他心中，还有更多未解的难题等待攻克，尤其是那些罹患实体肿瘤的儿童患者。在上世纪50年代，肾母细胞瘤（Wilms’ tumor）是儿童中最为常见的肾癌之一，通常在5岁以下发病，发病时往往已经出现肺部转移。彼时的标准治疗方案是手术切除病变肾脏，辅以放疗。然而，单靠这种方法远远无法根除肿瘤，尤其是当癌细胞转移至肺部时，治疗几乎束手无策，患儿生存率极低。正如当年白血病治疗的困境一样，法伯并未放弃寻找希望。就在这一关键时刻，科学界传来了令人振奋的消息。土壤微生物学家塞尔曼·瓦克斯曼在20世纪40年代的研究中，从一种叫作放线菌的微生物中提取出了一种抗生素——放线菌素D（actinomycin D）。这种物质能够与DNA结合并破坏其功能，展现出强大的抗肿瘤潜力。尽管放线菌素D具有极高毒性，对正常细胞也有显著损伤，但其在实验室中的效果仍然令法伯博士深感振奋。他敏锐地意识到，这或许是治疗肾母细胞瘤的突破口。1954年夏天，法伯费尽周折地从瓦克斯曼处获得了放线菌素D样本，并在实验室中对其进行初步测试。小鼠肿瘤模型的实验结果极为惊人：只需少量放线菌素D，就能显著抑制白血病、淋巴瘤和乳腺癌肿瘤的生长。尽管这一发现令人鼓舞，但法伯清楚，动物实验的成功并不意味着在人类患者身上也能如愿。因此，他没有急于宣告胜利，而是慎重地启动了针对儿童肿瘤的临床试验。图片来源：123RF1955年，法伯将放线菌素D用于治疗肾母细胞瘤患儿，并尝试将其与术后放疗相结合。最初的尝试令人震撼——放线菌素D在肺转移灶中的抑制效果超乎预期，治疗后仅三周时间，原本充满肿瘤结节的肺部影像竟然变得干净如初。这种奇迹般的效果让法伯意识到，放线菌素D不仅能杀灭肿瘤细胞，还能通过与放疗联合，形成相互增效的“协同治疗”模式。1958年，法伯进一步验证了这一策略，并组织了一支多学科团队，系统性地研究这种联合治疗方法。很快，他们发现X射线与放线菌素D的联合使用具有显著的协同效应，不仅对原发病灶有效，更能有效控制远处转移。在接下来的临床实践中，这一治疗方案迅速成为治疗肾母细胞瘤的新标准。事实证明，法伯的执着与科学直觉再次改变了癌症治疗的历史。到20世纪末，随着治疗手段的不断优化与多样化，肾母细胞瘤儿童患者的生存率从不足30%提升至90%以上。这不仅是医学领域的胜利，更是法伯不懈追求创新与突破精神的见证。多年以后，法伯的患者之一特里·沙因蔡特（Teri Scheinzeit）在接受采访时感慨道：“我感到无比幸运，能够成为法伯博士的患者。”1960年，年仅6岁的特里被诊断为IV期肾母细胞瘤，病情已扩散至肺部。在纽约州的医生束手无策时，她的家人听从建议，奔赴波士顿，找到法伯博士。正是在这里，特里接受了手术、化疗和放疗，最终战胜了疾病，重获新生。如今，特里已经成为一名作家和音乐创作者，通过音乐讲述自己与癌症斗争的故事，并在丹娜-法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）建立了个人筹款网页，致力于推动癌症研究的发展。温暖与科学交织——推动癌症患者的“全面照护”然而法伯博士的贡献不仅仅在于创新疗法的开发上。在他眼中，癌症治疗不单只是药物和手术的组合，更是一场全面而持久的“抗癌运动”。他深知，癌症不仅摧残患者的身体，还无情地剥夺他们及其家庭的心理和精神支柱。面对这种双重打击，法伯意识到，单靠医学技术不足以应对癌症带来的复杂挑战。他深刻地认识到，科学突破固然重要，但人文关怀同样不可或缺。因此，法伯在20世纪50年代率先提出了一种全新的治疗理念——全面照护（total care）。全面照护的核心思想，是将临床治疗、营养支持、心理辅导、社会工作等多学科服务整合在一起，为癌症患者及其家属提供全方位、无缝衔接的关怀。在这一理念的指导下，法伯率先在波士顿儿童医学中心（CMCH）倡导建立专门楼层，用于癌症患者的住院治疗。在这里，医生、护士、社工、心理咨询师、营养师、药剂师等多方力量紧密协作，确保每一位患者都能得到医疗和心理的双重支持。法伯深信，只有在科学治疗与情感关怀并重的环境中，才能让患者与家属重燃希望。这一理念的提出，使美国大型学术儿科癌症中心逐步推广并普及全面照护模式，为无数家庭带来了新的曙光。图片来源：123RF与此同时，法伯博士深知，战胜癌症不仅需要医学突破，还离不开社会力量的鼎力支持。他深刻地认识到，单凭个人的努力无法撼动癌症治疗的整体格局。因此，法伯积极投身于筹款和公众宣传活动，呼吁社会各界共同参与抗癌事业。他坚信，只有汇聚全社会的力量，才能推动抗癌研究走向新的高度。1948年，法伯在电台节目“Truth or Consequences”上，动情讲述了一名患癌儿童的故事。这个故事瞬间打动了全国听众的心，引发了一场捐款热潮，来自各地的善款纷至沓来。这场活动快速推动了儿童癌症研究基金会（Children's Cancer Research Foundation）的发展。正是这一基金会，逐渐发展成为全球顶尖的癌症研究和治疗中心——丹娜-法伯癌症研究所，成为无数癌症患者生命中的灯塔。法伯博士不仅以化疗研究奠定了现代抗癌治疗的基石，还以他的人文精神和科学情怀，构筑起患者心灵的港湾。他的全面照护理念和对抗癌事业的不懈追求，持续影响着全球医学界。正是这种坚定信念，让无数癌症患者如特里般重燃生命的希望。法伯的精神，穿越时空，依旧照亮着人类对抗癌症的道路。他用科学与爱心谱写的传奇，激励着一代又一代医学工作者，为患者带来希望与温暖。▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料：[1] Amitabh Kumar Upadhyay et al., (2024). Dr. Sidney Farber (1903-1973): Founder of Pediatric Pathology and the Father of Modern Chemotherapy. Cureus, doi: 10.7759/cureus.68286. [2] Sidney Farber. Retrieved March 13, 2025, from https://www.dana-farber.org/about/history/sidney-farber[3] Dr. Sidney Farber, a Pioneer In Children's Cancer Research. Retrieved March 13, 2025, from https://www.nytimes.com/1973/03/31/archives/dr-sidney-farber-a-pioneer-in-childrens-cancer-research-won-lasker.html[4] Spain and Kadan-Lottick. (2012). Observations of unprecedented remissions following novel treatment for acute leukemia in children in 1948. J R Soc Med., doi: 10.1258/jrsm.2012.12k013[5] More than 60 years later, a patient of Sidney Farber, MD, gives hope to others. Retrieved March 28, 2025 from https://blog.jimmyfund.org/2022/07/more-than-60-years-later-a-patient-of-sidney-farber-md-gives-hope-to-others/[6] 悉达多·穆克吉. (2021). 癌症传：众病之王 (马向涛, 译). 中信出版集团.免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新