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编者按2026Editor's note北大医学科研工作紧密围绕北大医学发展理念，践行医学+X战略，布局北大医学科技创新发展平台，探索建设跨学部、跨学科交互融合、创新发展的学术体系，取得了一系列创新性的科学研究成果。2018年3月起，北医官微开设了“科研成果扫描”栏目，为读者及时介绍北大医学最新科研成果。时至今日，本栏目将持续为您呈现，共同见证北大医学“双一流”建设成果！详细内容即刻呈现生物医学知识图谱多以科学文献报道的实验结果为数据源，忽略了生物医学发现向实用技术发明的转化状态。该研究整合了2012-2021年生物医学领域10万余篇高被引论文及其关联的10万量级施引专利，构建跨“科学空间（论文）—技术空间（专利）”的关联网络。结果显示，全球范围内有27.52%的高被引论文会被专利引用，显著高于一般生物医学论文（Medline收录）平均约4%的水平。基于医学主题词（MeSH）术语体系，利用自然语言处理技术从论文与专利中抽取疾病实体与技术实体，构建“疾病—技术”交互网络，区分出“通用技术”与“疾病特异技术”。算法和人工筛选的44项核心技术中，基因编辑、细胞与组织疗法、体外技术与20个以上疾病类别高度关联，显示出强平台属性与跨领域应用能力。图谱同时清晰刻画了重大疾病领域当前最活跃的转化技术。该成果为生物医学创新研究提供了可复用的数据框架与系统分析工具。作者简介 _ 杜建 北京大学健康医疗大数据国家研究院长聘副教授。主要研究领域为医学自然语言处理、知识图谱与观察性数据因果推断、临床研究信息学。 _ 赵文静 北京大学健康医疗大数据国家研究院博士后，现任职于华中科技大学医药卫生管理学院。 原文网址如下2026.1.16https://www.nature.com/articles/作者简介 _ 徐明 教授 北京大学第三医院心血管内科。主要研究领域为心力衰竭的分子机制。 _ 王文恭 教授北京大学基础医学院生物化学与分子生物学系。主要研究领域为转录后基因调控和细胞衰老机制。 _ 王虎 博士 北京大学第三医院心血管内科。本文第一作者。主要研究方向是代谢紊乱与心血管疾病。 原文网址如下2026.1.5https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.125.074700该成果聚焦骨软骨运动损伤修复的核心需求，针对传统金属材料难以兼顾力学支撑与生物学功能的临床问题，创新性提出“高强化效率”设计理念，研发出了Zn-0.8Mn-0.1Mg和Zn-0.8Mn-0.1Li 两种合金。该合金实现了材料力学性能与生物功能的协同突破，构建了“抗菌-成骨-成血管-免疫调节”体系，使得兔模型中植入后12周新生骨体积较纯钛对照组翻倍，为运动创伤骨软骨缺损修复提供了全新的解决方案。作者简介 _ 张辛 教授 现任北京大学第三医院运动医学科髋关节亚外科副主任、主任医师。主要研究领域为关节损伤与修复。 _ 刘丁阁北京大学第三医院运动医学科2025级博士生。本文第一作者。主要研究方向是关节损伤与修复。 原文网址如下2025.12.16https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.该研究通过整合单细胞多组学分析与临床数据，成功鉴定出一类全新的、具有抑瘤作用的CAF亚群。由于该亚群特征性高表达多种补体通路相关基因，研究人员将其命名为分泌补体的CAF（csCAF）。在研究过程中，团队运用单细胞多组学技术深入描绘CAF景观，从转录和表观遗传水平全面表征CAF亚型，并探索它们的发育轨迹。研究发现，csCAFs与炎症性CAFs（iCAFs）在转录谱和染色质可及性方面存在显著重叠，而iCAFs会特异性表达来自血红素和氧化稳态途径的基因以及激活蛋白1家族的转录因子，这些物质均参与细胞对氧化应激的反应。更值得关注的是，在胰腺癌发生过程中，csCAFs在所有CAFs中的占比逐渐下降，轨迹分析进一步揭示csCAFs可能会分化为iCAFs，这表明csCAF或许是iCAF的早期未激活状态，而血红素与氧化稳态通路可能在这一转化过程中起到关键调控作用。此外，该研究还系统揭示了胰腺癌中CAF亚群的异质性、表观遗传调控规律、空间分布特征，以及它们在胰腺癌进展过程中的动态演变规律，明确了不同CAF亚群在可切除胰腺癌早期复发中的作用、对新辅助化疗的反应性，以及在不同器官特异性转移模式中的差异分布，为全面理解胰腺癌CAF群体提供了丰富且关键的信息。基于这项重要研究成果，将促瘤的iCAF重编程为未激活的抑瘤csCAF，有望成为CAF亚群治疗的新途径，为发展靶向CAF的新型胰腺癌治疗策略提供了坚实的理论依据。作者简介 _ 杨尹默 教授 现任北京大学第一医院院长。主要研究领域为胰腺癌基础与临床转化，关注胰腺癌肿瘤微环境内部异质性和肿瘤相关性成纤维细胞的靶向治疗。 _ 陈凯 博士 北京大学第一医院肝胆胰外科医师。本文第一作者。主要研究方向是胰腺癌的器官特异性转移模式，及肿瘤微环境异质性。 原文网址如下2026.1.13https://gut.bmj.com/content/early/2026/01/13/gutjnl该研究综合运用体外囊泡模型、胚胎肾模型及基因编辑小鼠模型，发现EGR1在ADPKD患者及多囊肾小鼠模型肾脏囊泡上皮细胞中高表达并发生核内相分离，形成动态凝聚物。这些凝聚物招募YAP1和CBP等转录共激活因子，共同激活CCND1、CCNE1、CDK4/6等细胞周期相关基因的转录，从而驱动囊泡上皮细胞的异常增殖与囊泡生长。研究进一步证实，使用EGR1抑制剂ML264或破坏EGR1相分离能力，可在细胞、类器官及动物模型中显著延缓囊泡生长。该工作不仅阐明了EGR1相分离在ADPKD发病中的关键作用，也为开发靶向转录因子凝聚物的治疗多囊肾病新策略提供了理论依据。作者简介 _ 杨宝学 教授 现任职于北京大学基础医学院药理学系，北大医学泰州创新中心副主任。主要研究领域为肾脏药理学和肾脏疾病新药研发。 _ 李婷婷 教授北京大学基础医学院医学生物信息学系研究员。主要研究方向为生物体内相分离与相变的计算解析。 _ 任超群 博士 北京大学基础医学院药理学系教职工。本文共同第一作者。主要研究方向为肾脏疾病发病机制与药物靶点发现。 _ 吴朝旭 北京大学基础医学院医学生物信息学系博士研究生。本文共同第一作者。主要研究方向为生物信息学与疾病基因组学。 原文网址如下2025.12.26https://doi.org/10.1002/EXP.该研究基于大规模前瞻性人群队列分析，并结合动物模型及临床预后数据，从多个层面观察到一致的研究结果。这一发现为临床常用降压药物的长期血管安全性评估提供了重要循证依据，也为高风险人群的个体化管理及相关临床指南的进一步完善提供了科学参考。作者简介 _ 孔炜 北京大学博雅特聘教授 现任基础医学院院长。主要研究方向为血管微环境与重大心血管疾病的机制探索，在动脉粥样硬化、血管炎症等方向取得系列突破性成果。 _ 郭伟 教授 解放军总医院第一医学中心血管外科主任、主任医师。主要长期致力于前沿创新治疗理念的研究，原创12种主动脉腔内修复器材、形成系列创新手术范式，是我国腔内血管外科学的主要开拓者之一。 _ 高翔 教授 复旦大学营养研究院院长，曾任美国宾州州立大学营养系终身正教授，营养流行病室主任、哈佛医学院助理教授。研究方向涵盖营养流行病学、神经退行性疾病、睡眠健康及营养政策。 原文网址如下2025.12.25https://www.nature.com/articles/脂肪褐变（adipose browning）是储存油脂的白色脂肪转化为燃烧脂肪的米色脂肪的过程，其具有减肥和优化血糖的医学价值。脑神经参与控制脂肪褐变过程。冷疗（cold therapy）是激发褐变的重要潜在手段之一。然而，神经感知寒冷及驱动褐变的机制，均待研究。北大基础医学院郑瑞茂团队与合作者发现：下丘脑背内侧神经核团（dorsomedial hypothalamus, DMH）γ-氨基丁酸能神经元（DMHGABA）可对寒冷产生应答，其发送到下丘脑外侧视前区（LPO）的GABA能神经纤维介导褐变过程，引发能耗增加、脂肪水解，减轻减肥并增强胰岛素敏感性。该研究，为代谢稳态中枢调节机制提供了新的理论参考。作者简介 _ 郑瑞茂 研究员 北京大学新体制长聘研究员，国家科技重大专项首席科学家，博士生导师。北京大学代谢与功能形态学研究实验室/中心负责人。主要研究方向为代谢与心血管调控的神经分子机制以及多巴胺神经元相关疾病研究。 原文网址如下2025.11.5https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/天然蜘蛛丝性能优异但难大规模采集，重组微型蛛丝蛋白存在结晶稳定性不足、力学性能衰减等问题。团队创新采用 “边缘半胱氨酸锁定” 策略，成功攻克核心难题。仅 33kDa 的 C1 微型蛛丝蛋白经液 - 液相分离预组装，形成拉伸强度 531±33MPa、韧性 182±6MJ/m³ 的高性能纤维，性能媲美天然蜘蛛牵引丝。研究阐明了二硫键锁定 β- 折叠晶体的强化机制，为低分子量重组蛋白高性能化提供新范式，推动人工蛛丝产业化，为软机器人、生物医学器件等领域提供全新材料方案。作者简介 _ 刘伟 研究员 博导，现任深圳北京大学香港科技大学医学中心生物医学研究所副所长，研究方向为神经信号传递关键蛋白的构效关系及人造蜘蛛丝的合成与改性。 原文网址如下2026.1.14https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.研究团队开发了一种新型小分子化合物与蛋白质组合（small molecules and proteins, SMP）诱导方案，能够在较短时间内将人源性诱导多能干细胞（hiPSCs）高效分化为具有形态和功能成熟的神经元。该模型成功模拟了人类神经元早期发育的关键特征，包括细胞突起快速形成、动作电位发放以及功能性神经网络建立。通过该模型，研究发现L型电压门控钙通道亚型Cav1.2和Cav1.3介导的钙离子内流在神经元早期形态发生中发挥关键作用；同时，研究还发现内皮素转换酶样1（ECEL1）通过调控钙调蛋白3（CALM3）表达，进而影响电压门控钠通道（Nav1.2, Nav1.3和Nav1.7）的表达与装配，从而调控神经元功能成熟。作者简介 _ 邢国刚 教授 博导 现任北京大学基础医学院神经生物学系副主任，北京大学神经科学研究所副所长。本文通讯作者。主要研究领域为慢性痛、干细胞与神经发育障碍性疾病及营养与脑发育机制研究。 _ 田越 博士后 本文第一作者。主要研究方向是干细胞与神经发育机制研究。 原文网址如下2026.1.12https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/该研究针对糖尿病创面愈合过程中神经-免疫调控障碍与氧化应激并存的治疗难题，开发出一种具备超声响应性的智能水凝胶递送系统（MCF@CA）。研究团队通过分子设计，构建了能同时实现神经-免疫调控与活性氧清除的双功能纳米粒子，并进一步引入叶酸靶向单元，实现了对伤口M1型巨噬细胞的精准递送。同时，该系统依托可在超声作用下降解的海藻酸钠水凝胶实现药物的超声控释，其平台的通用性和可控性为后续药物开发提供了重要基础。该研究创新性地整合了超声控释、神经免疫调节、抗氧化与靶向递送等多重策略，为糖尿病慢性创面的临床治疗提供了一个具有转化潜力的新型平台。作者简介 _ 王淑敏 教授 现任北京大学第三医院超声医学科副主任。主要围绕超声诊断及介入治疗开展基础和临床研究，研究方向包括癌症、脑缺血性疾病、糖尿病足等重大疑难疾病的诊疗。 _ 梁晓龙 研究员 现任北京大学第三医院超声医学科研究员。主要从事医学超声、分子影像与微创治疗技术的研究。 原文网址如下2026.1.21https://doi.org/10.1002/advs.团队研究了两种新型铜（II）三联吡啶配合物的设计方案及乏氧响应型纳米颗粒 NanoPy-Cu 与 NanoTPE-Cu的构建，通过协同铜死亡、铁死亡和凋亡，实现高效广谱抗癌治疗的研究结果。该研究将 Py-Cu、TPE-Cu 与缺氧响应聚合物 PAL 共组装，形成球形纳米颗粒。该纳米颗粒进入体内后，可在肿瘤缺氧环境中特异性降解，精准释放活性成分，既提升了肿瘤部位药物浓度，降低了对正常组织的毒副作用。其抗癌机制呈现三重协同效应：一是诱导二氢硫辛酰胺 S-乙酰转移酶（DLAT）聚集，触发铜死亡；二是通过增加活性氧（ROS）生成并消耗谷胱甘肽（GSH），下调谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）表达，引发铁死亡；三是有效诱导癌细胞凋亡，形成 “三重死亡” 协同效应。该成果为攻克多重耐药及高转移性癌症提供了全新策略。作者简介 _ 李学松 教授 现任北京大学第一医院泌尿外科主任、博士生导师。长期致力于上尿路修复诊疗路径的构建及尿路重建手术的临床及基础研究以及泌尿肿瘤的微创治疗及基础转化研究。 _ 肖海华 研究员 博导，现任职于中国科学院化学研究所。主要研究领域为生物医用材料和生物安全材料的研究主题，聚焦抗肿瘤、抗菌、抗病毒纳米药物尤其是含金属的纳米药物的研究，构建了一系列新型药物递送系统。 _ 巩艳青 研究员 现任北京大学第一医院泌尿外科研究所副所长、博士生导师。主要研究方向是泌尿系统肿瘤复发转移和耐药演化模式与关键分子机制，以及基于无创液体活检的尿路上皮癌早期诊断、复发与疗效监测新技术研发与转化。 _ 凌翔 北京大学第一医院在读博士研究生。为本文的第一作者。 原文网址如下2025.12.10https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/?via%3Dihub该研究针对肿瘤治疗中CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）疗效有限及耐药频发的问题，利用全基因组CRISPR筛选结合多组学分析，鉴定出BAP1是CDK4/6i的关键合成致死靶点。研究发现，持续的药物抑制会诱导BAP1依赖的染色质重塑，通过去除TCF4启动子处的H2AK119ub泛素化修饰，激活WNT和EMT信号通路，促使肿瘤细胞进入干细胞样的“休眠”状态以逃避杀伤。在小鼠移植瘤及患者来源类器官（PDO）模型中，抑制BAP1均能显著增强阿贝西利（abemaciclib）的抗肿瘤疗效。此外，临床样本分析证实，BAP1低表达与乳腺癌患者接受CDK4/6i治疗后的良好预后显著相关，提示BAP1表达有望实现患者分层。该研究确立了“药物-染色质-BAP1”复合物的互作模式，为克服肿瘤适应性耐药提供了“表观遗传药物+细胞周期靶向药物”联合治疗的新策略。作者简介 _ 张宁 博雅特聘教授 现任北京大学第一医院肿瘤转化研究中心（共同）主任、北京大学国际癌症研究院副院长、北京大学-云南白药国际医学研究中心副主任、北京大学健康医疗大数据国家研究院副院长。长期从事肿瘤异质性和转移的基础和应用转化研究。 _ 舒绍坤 研究员 现任北京大学国际癌症研究院, 北京大学肿瘤医院研究员。聚焦肿瘤新靶点新药物研究，通过开发药物多组学新技术和高通量CRISPR筛选技术，鉴定肿瘤重要靶点基因，找到克服肿瘤耐药的联合用药方案。 _ 冯梅 博士 北京大学第一医院肿瘤转化研究中心博士后。本文共同第一作者。主要研究方向为肿瘤治疗新靶点的发现与机制研究。 原文网址如下2026.1.16https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aeb4348天然蜘蛛丝难规模化采集，重组微型蛛丝蛋白存在性能短板，制约其应用。团队创新 “边缘半胱氨酸锁定” 策略，攻克了重组蛛丝在高湿条件下结构易松弛、湿度响应性能难以稳定发挥等关键问题。优化后的 C4S 纤维湿度响应驱动性能卓越，恢复应力 45MPa，工作密度 122kJ/m³，是人体骨骼肌的三倍以上，远超传统合成驱动器。研究融合多学科手段，阐释了核心强化机制，为低分子量重组蛋白在高湿环境下实现稳定、高效的功能输出提供了新的设计路径，并为湿度响应型智能材料与软体驱动器的研发提供了重要的材料基础。作者简介 _ 刘伟 研究员 博导，现任深圳北京大学香港科技大学医学中心生物医学研究所副所长，研究方向为神经信号传递关键蛋白的构效关系及重组蜘蛛丝功能材料的研发。 原文网址如下2026.1.5https://onlinelibrary.wiley.com/该研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期临床试验，评估了D-2570在中重度斑块状银屑病患者中的疗效与安全性。研究共设置18 mg、27 mg和36 mg剂量组，并以PASI 75作为主要终点。结果显示，在第12周时，D-2570治疗组PASI 75、PASI 90及PASI 100达标率显著高于安慰剂组，同时sPGA 0/1应答率亦明显提高。D-2570总体耐受性良好，不良事件多为轻中度，并表现出良好的药代动力学特性及对IL-17A通路的有效抑制作用。该研究为TYK2靶向小分子药物治疗银屑病提供了重要临床证据，为我国自主创新免疫炎症性疾病治疗策略的开发奠定了重要基础。作者简介 _ 张建中 教授 主任医师，博导，中华医学会皮肤性病学分会第13届主任委员，本文通讯作者。主要研究领域为毛发疾病、特应性皮炎及银屑病等免疫性皮肤病，牵头开展我国近百项皮肤病药物临床试验，并于2023、2024年连续两年入选中国最具影响力Leading PI。 _ 周城 教授 主任医师，博导，北京大学人民医院皮肤科主任。主要临床和研究方向为脱发疾病、遗传性皮肤病、皮肤影像和皮肤美容。 原文网址如下2025.12.18https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/via%3Dihub该研究系统证实中国原研高选择性JAK1抑制剂艾玛昔替尼可实现显著、快速且持久的毛发再生，标志着我国在斑秃靶向治疗领域达到国际先进水平。该研究为多中心、随机、双盲、安慰剂对照3期临床试验，共纳入330例头发脱落面积超过50%的重度斑秃患者。结果显示，第24周时艾玛昔替尼4 mg组和8 mg组达到SALT≤20的患者比例分别为34.9%和40.6%，显著高于安慰剂组；且早在第8周即显现疗效优势。同时，治疗显著提升患者对毛发再生的主观满意度与治疗可接受度，52周随访期间整体安全性与耐受性良好。该成果是全球首个高选择性JAK1抑制剂用于斑秃治疗的3期临床研究，进一步强化了JAK1抑制剂治疗成人重度斑秃的临床证据体系，为该类药物在斑秃治疗领域的研发与临床应用提供了关键依据。作者简介 _ 张建中 教授 主任医师，博导，中华医学会皮肤性病学分会第13届主任委员，本文通讯作者。主要研究领域为毛发疾病、特应性皮炎及银屑病等免疫性皮肤病，牵头开展我国近百项皮肤病药物临床试验，并于2023、2024年连续两年入选中国最具影响力Leading PI。 _ 周城 教授 主任医师，博导，北京大学人民医院皮肤科主任，本文第一作者。主要临床和研究方向为脱发疾病、遗传性皮肤病、皮肤影像和皮肤美容。 原文网址如下2025.12.18https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/该研究旨在阐明血管形态（血管深度、直径、臂围）和血流动力学参数在PICC相关血栓发病机制中的相互作用 。研究前瞻性纳入了2023年1月至12月期间在北京大学肿瘤医院接受超声引导下PICC置管的338例成年癌症患者 。结果显示，PICC相关血栓发生率为35.5%，且75.8%为无症状血栓 。多因素回归分析表明，血管深度较浅（<1.0 cm）和置管后血管直径较细（<0.6 cm）是血栓形成的独立危险因素，且比BMI具有更强的预测价值 。研究还通过限制性立方样条分析发现BMI与血流速度之间存在非线性关系，血流速度在BMI为28.3 kg/m²时达到峰值，揭示了体重指数通过血管重塑影响血栓风险的潜在机制 。基于此，研究团队提出了“血管优先”的导管选择策略，建议对血管内径≤0.5 cm的患者优先选择4-Fr导管，为临床个体化预防PICC相关血栓提供了科学依据。作者简介 _ 董军 现任北京大学肿瘤医院重症医学科&静脉通路中心副主任。本文通讯作者。主要研究领域为围肿瘤治疗期危重症患者的抢救及治疗，如围术期脓毒症和脓毒症休克、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、围术期器官功能不全的诊断与治疗；肿瘤靶向治疗、免疫治疗相关的严重不良反应，如免疫性肺炎、免疫性心肌炎、免疫相关肾上腺皮质功能不全等。以及中心静脉导管相关血栓的机制研究及预防策略。 _ 王国栋 现任职于北京大学肿瘤医院重症医学科&静脉通路中心。本文共同第一作者。主要研究领域为肿瘤重症医学及血管通路相关并发症的防治。 _ 沈艳芬 现任职于北京大学肿瘤医院重症医学科血管通路中心（ICU-VAC）护士长。本文共同第一作者。主要研究领域为静脉输液治疗护理及导管相关血栓的风险评估与管理。 原文网址如下2025.12.8https://journals.lww.com/internationa-journal-of-surgery/abstract/9900/beyond_body_mass_index__how_vascular_morphology.3963.aspx研究使用15mA，77.5Hz的交流电刺激（Nexalin Technology, Inc, U.S.A），通过随机双盲伪刺激对照比较了治疗组和对照组的疗效差异。与伪刺激组相比，tACS组受试者在第4周注意力不集中症状上取得显著改善。这种改善在短期随访（第8周）中得以维持，但在长期随访时（第16周）有所减弱，提示需进一步强化治疗。安全性分析两组的不良事件发生率相似，仅观察到轻微副作用，无严重不良事件报告。这为ADHD这一人群高发的神经发育障碍提供了一种安全、有效的非药物干预新方法。作者简介 _ 杨莉 研究员 博导 现任职于北京大学第六医院。儿童少年精神心理疾病大数据创新应用北京市重点实验室副主任。主要研究方向为儿童神经发育与行为障碍临床与基础研究。在注意缺陷多动障碍与孤独症谱系障碍的分子病因机制及靶向精准治疗方面有多项创新性发现。 _ 邓佳慧 研究员 博导 现任北京大学第六医院医技科主任。主要从事精神疾病的神经调控及机制研究。 _ 傅朝 北京大学第六医院2022级博士研究生，为本文的第一作者。主要研究方向为注意缺陷多动障碍的干预及神经影像学机制。 _ 田俊斌 北京大学精神卫生研究所博士研究生，为本文的共同第一作者。主要研究方向为运用认知行为范式、脑磁图（MEG）及眼动追踪技术，探索孤独症谱系障碍 (ASD) 与注意缺陷多动障碍 (ADHD) 在社会认知与注意功能方面的异常表征及其神经机制。 原文网址如下2025.12.19https://www.nature.com/articles/返回搜狐，查看更多

IDC2026论坛聚焦：化学创新药物发现，protac、分子胶、AI助力药物发现等热点内容，合作热线177 0186 0390. 导语：蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）被誉为“下一代药物研发的颠覆性技术”，但其在临床应用中的最大障碍——缺乏组织选择性导致的脱靶毒性，一直悬而未解。如何将这把精准的“分子手术刀”安全、有效地递送到病灶部位？武汉大学的研究团队给出了一个“四步走”的完美解决方案。 一、PROTAC：颠覆性的催化降解，却困于递送之难 PROTAC是一种“双头”分子，一端结合目标蛋白（POI），另一端招募E3泛素连接酶，通过在细胞内“拉近”两者，促使目标蛋白被贴上泛素标签，进而被蛋白酶体“粉碎”。 相比传统药物，PROTAC有三大颠覆性优势： 1. 催化作用：一个PROTAC分子可循环降解多个目标蛋白，效力更强。 2. 降解而非抑制：可直接清除致病蛋白，而非仅仅阻断其功能，对许多难治靶点有效。 3. 靶向“不可成药”靶点：理论上，只要能结合，就能降解。 然而，“硬币的另一面”是严重的安全性问题。用于降解癌症蛋白的PROTAC若在全身循环，也可能误伤健康组织中功能正常的同种蛋白，导致难以预测的毒性。 解决方案的关键在于“靶向递送”，即给PROTAC装上“导航系统”，让它只在病变部位（如肿瘤）被激活。抗体-PROTAC偶联物（DAC）应运而生，但其大尺寸导致肿瘤穿透性差、生产成本高昂的缺点也很突出。 于是，小分子-PROTAC偶联物（SMDC） 凭借其分子小、穿透力强、免疫原性低、成本可控的优势，成为了更受期待的递送平台。二、SMDC的“阿喀琉斯之踵”：不稳定的连接子 SMDC的设计看似直接：一个靶向配体（如能识别肿瘤表面特定受体的环肽cRGD）+ 一个PROTAC弹头（如高效降解BRD4的GNE-987），中间用一个化学连接子（Linker） 串联起来。 然而，这个“连接子”正是整个设计的核心挑战与成败关键。它必须同时满足两个看似矛盾的要求： 1. “在血液中足够坚固”：在到达肿瘤前，连接子必须保持完整，确保PROTAC弹头不会在血液中提前释放，引发全身毒性。 2.“在肿瘤细胞内迅速断裂”：一旦被肿瘤细胞吞入，连接子必须能快速、彻底地断裂，释放出有活性的PROTAC弹头，执行降解任务。 早期的SMDC设计（如基于叶酸的偶联物）往往使用不稳定的连接子（如酯键），导致药物在血液中“半途而废”，循环半衰期极短，无法在肿瘤内有效蓄积，体内疗效远不及体外实验，甚至导致了相关药物的临床III期失败。 因此，系统性地研究连接子的结构-活性关系，是开发高效SMDC的必经之路。 图1：SMDC的作用模式与连接子结构-活性关系（SAR）研究示意图。SMDC需克服体内多重屏障，其连接子的化学与功能至关重要。三、步步为营：从失败到成功的四代连接子优化 武汉大学团队以cRGD-GNE-987为模型，开启了连接子的“进化”之旅。第一代（SMDC1）：不稳定的起点 连接子：碳酸酯（Carbonate）连接的二硫键连接子。 设想：二硫键在肿瘤细胞的还原性环境中断裂，触发后续的自分解反应，释放PROTAC。 现实：碳酸酯键在富含酯酶的血液中极其脆弱，药物注入体内后，0.5小时内大部分就在血液中水解失效，半衰期仅约0.5小时。 教训：血液循环稳定性是第一道必须跨过的门槛。 图2：连接子稳定性比较。(A) SMDC1和SMDC2连接子的结构对比及PROTAC释放模式。(B) HPLC评估SMDC1和SMDC2在DTT或小鼠血清中的稳定性。可见SMDC1在血清中迅速降解。第二代（SMDC2）：稳定性的初步确立 连接子：将脆弱的碳酸酯替换为氨基甲酸酯（Carbamate）连接的二硫键。 改进：氨基甲酸酯抗水解能力显著更强，8小时后仍有超过70%的SMDC2保持完整。体外细胞实验显示其能在癌细胞中有效释放PROTAC并降解BRD4。 新问题：尽管分子稳定了，但其尺寸仍然很小（约2.4 kDa），极易被肾脏快速过滤清除，血液循环时间依然不足，限制了其在肿瘤中的蓄积。第三代（SMDC3）：引入“延长器”，实现长循环 连接子：在SMDC2的连接子上，嫁接一个“考马斯亮蓝（CBB）”小分子作为“延长器（Protractor）”。 巧妙机制：CBB是一种FDA批准的染料，能可逆、非共价地结合血液中含量最丰富的蛋白——血清白蛋白。这相当于给SMDC3穿上了一件“白蛋白外衣”。 惊人效果： 循环半衰期大幅延长至12小时以上，药物暴露量显著增加。 肿瘤靶向蓄积能力倍增：活体成像显示，SMDC3在肿瘤中的荧光信号强且持久，可持续至少72小时，而SMDC2的信号早已消失。 选择性杀伤：在αvβ3整合素阳性的多种癌细胞系中有效降解BRD4并抑制生长，而对阴性细胞系几乎无毒，展现了出色的靶向选择性。 图3：连接子中引入CBB延长器提高SMDC稳定性并保持高效力。(A) SMDC3化学结构。(B) SMDC3在小鼠血清中的稳定性显著优于SMDC2。(C) SMDC3对不同细胞系的结合亲和力。(D, E) SMDC3在细胞中能有效降解BET蛋白并抑制细胞生长。 遗留问题：连接子中的二硫键在血液中仍存在少量非特异性交换反应，导致约23%的药物在24小时内发生“泄漏”。 图4：SMDC对靶蛋白的细胞选择性降解。(A) Western blot分析显示SMDC2和SMDC3只在αvβ3整合素阳性细胞中降解BRD4。(B) 在U87MG细胞中，三种降解剂的剂量依赖性BRD4降解曲线。第四代（SMDC4）：终极稳定与智能响应 连接子：用组织蛋白酶（Cathepsin）B敏感的“GGFG”四肽链彻底取代二硫键。 设计精髓： 极致稳定：GGFG连接子在血液中极其惰性，24小时内几乎检测不到任何药物泄漏，解决了“提前泄漏”问题。 智能释放：组织蛋白酶B在肿瘤细胞的溶酶体中活性异常升高。SMDC4被肿瘤细胞内吞后，在溶酶体中被特异性剪切，从而实现肿瘤微环境触发的精准释放。 卓越疗效：在小鼠前列腺癌（22Rv1）模型中，SMDC4展现出前所未有的强大抗肿瘤活性。 单次静脉注射（6 mg/kg），即可使肿瘤生长完全停滞超过20天。 低剂量多次给药（2 mg/kg, 三次），能诱导更持久、更彻底的肿瘤消退，疗效优于单次高剂量。 免疫组化证实，肿瘤内的BRD4蛋白在给药后被显著降解长达一周。 图5：SMDC3的药代动力学、肿瘤递送和抗肿瘤效果改善。(A, B, C) SMDC3在U87MG肿瘤中的生物分布和蓄积显著优于SMDC2。(D, E) SMDC3的PK曲线和参数显示其长循环特性。(F, G) SMDC3在HeLa和U87MG异种移植模型中的抗肿瘤活性。 图6：含有组织蛋白酶敏感GGFG连接子的SMDC4在连接子稳定性和体内疗效方面优于SMDC3。(A) SMDC4化学结构及药物释放机制。(B) SMDC4在小鼠血清中的卓越稳定性。(C) SMDC4在22Rv1细胞中的降解动力学及组织蛋白酶依赖性。(D, E) SMDC4与SMDC3的细胞活力和关键参数比较。 图7：SMDC4以极低PROTAC剂量展现出强大的抗肿瘤效果。(A-C) 单剂量SMDC4在22Rv1模型中的剂量效应和给药途径比较。(D) SMDC4对晚期大体积肿瘤的抑制作用。(E) 低剂量多次给药的疗效。(F) 单剂量治疗后肿瘤内BRD4降解持续时间。四、机制揭秘：为何小小的改动，带来天壤之别？ 1.白蛋白“搭车”策略（SMDC3）：CBB与白蛋白的结合是可逆的，这使得SMDC3既能延长循环时间，又不妨碍其从白蛋白上解离并与肿瘤表面的靶标结合。这一策略与畅销降糖药司美格鲁肽延长作用时间的原理（使用C18二酸结合白蛋白）如出一辙，验证了其可行性。 图8：通过BLI技术评估SMDC与人血清白蛋白（HSA）的亲和力。(A) BLI传感图。(B) 结合动力学参数汇总表。SMDC3和SMDC4显示出与HSA的明确结合能力。 2.酶响应型智能连接子（SMDC4）：GGFG连接子借鉴了已上市抗体偶联药物（ADC）DS-8201的成功经验。它实现了从“化学还原响应”（二硫键，不够特异）到“酶学响应” 的升级，释放机制更具肿瘤特异性，安全性潜力更高。 3. 全面的连接子工程：研究团队还通过碱性处理后开环，将连接点（马来酰亚胺-巯基加合物）转化为更稳定、亲水性更强的形式，进一步防止了长期循环中的逆向反应和药物损失。五、未来展望：开启PROTAC精准治疗的新篇章 这项研究不仅成功开发了一个高效的SMDC候选分子，更提供了一套可复用的连接子设计“工具箱”和清晰的优化逻辑： 稳定性基础（氨基甲酸酯）→ 长循环策略（白蛋白结合延长器）→ 精准释放机制（肿瘤微环境响应型切割位点） 这种模块化设计意味着，未来可以像“搭积木”一样，将不同的肿瘤靶向配体（针对不同癌症标志物）和不同的PROTAC弹头（针对不同致病蛋白）与优化后的连接子平台结合，快速开发出一系列针对多种疾病的高选择性、高效力的靶向蛋白降解药物。 总之，这项突破性工作证明了SMDC作为一种新型治疗模式的巨大潜力。通过精妙的化学设计，我们完全有能力驾驭PROTAC这把“分子手术刀”，让它精准地切除“病灶”，同时最大程度地保护“健康组织”，真正将蛋白降解技术推向临床成功的彼岸。 附图：SMDC1~4合成路线 参考文献：Shiwei Song, Weina Jing, Lei Peng, Jiaqi Liu, and Wanyi Tai. Small Molecule–Degrader Conjugates: Evaluating the Structure–Activity Relationship of Linkers to Overcome In Vivo Barriers in PROTAC Delivery. Journal of Medicinal Chemistry. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5c00862 END 免责声明：本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。 IDC2026论坛聚焦：化学创新药物发现，protac、分子胶、AI助力药物发现等热点内容，合作热线177 0186 0390. 戳“阅读原文”立即领取IDC2026免费参会名额!