Efalizumab

全身超过三分之一的皮肤被红斑、厚鳞屑覆盖，一抓就掉皮，衣服上、床单上全是，连洗澡都不敢用力搓”“尝试过激素药膏、光疗、口服免疫抑制剂，要么很快复发，要么出现肝酶升高，实在不敢再用了”“因为身上的斑块，不敢穿短袖短裤，不敢去公共场所，连社交都成了奢望”…… 如果你正被中重度斑块型银屑病折磨，这些痛苦或许早已刻进日常生活。 作为银屑病中最常见的类型，斑块型银屑病约占所有银屑病患者的 80%-90%，而其中中重度患者（通常指 PASI 评分≥10 分、皮损面积超过 10% 体表面积，或对传统治疗反应不佳）面临的不仅是外观困扰，更可能伴随关节疼痛、心血管风险升高、心理抑郁等多重问题。据统计，我国中重度斑块型银屑病患者超 200 万，不少人陷入 “治疗 - 复发 - 再治疗” 的恶性循环。 一.中重度斑块型银病 而现在，一个重磅好消息传来：针对中重度银屑病的创新靶向新药 ICP-488，已启动国内 III 期临床试验，并面向全国招募符合条件的患者！这款药物通过全新作用机制精准阻断炎症通路，有望打破现有治疗局限，为患者带来 “强效清除皮损、长期控制病情、安全耐受” 的新选择。今天，我们就带大家全面了解 ICP-488 的独特优势。 二.为什么中重度银屑病 “难治”？ICP-488 的突破点在哪？ 要理解 ICP-488 的价值，首先得搞懂中重度银屑病的治疗难点。中重度银屑病的核心问题并非 “皮肤表面病变”，而是免疫系统过度激活引发的全身性炎症反应—— 患者体内的 JAK-STAT 信号通路异常活跃，就像 “失控的信号塔”，持续向免疫细胞发送 “攻击指令”，导致 IL-23、IL-17 等炎症因子大量释放，最终引发皮肤细胞疯狂增殖，形成红斑、厚鳞屑斑块。 传统治疗手段的局限十分明显： 外用药物： 仅能作用于局部皮肤，对全身广泛皮损效果有限，且长期使用易导致皮肤萎缩； 口服免疫抑制剂： 如甲氨蝶呤、环孢素，虽能抑制全身炎症，但会 “无差别攻击” 正常细胞，引发肝肾功能损伤、骨髓抑制等严重副作用。 而 ICP-488 的创新之处，在于精准靶向 JAK1/BTK 双靶点—— 既抑制 JAK1 通路减少炎症因子释放，又阻断 BTK 通路抑制免疫细胞过度活化，相当于 “双管齐下” 切断炎症源头，且对正常免疫功能影响更小，从机制上解决了 “疗效与安全性难以兼顾” 的痛点。 三.ICP-488：中重度银屑病患者的 “精准治疗新选择” 作为我国自主研发的 1 类创新药，ICP-488 在前期临床研究中已展现出突出优势，尤其适合对传统治疗不耐受或效果不佳的中重度银屑病患者： 1. 双靶点协同，强效清除皮损 ICP-488 通过同时抑制 JAK1 和 BTK 两个关键靶点，形成 “1+1>2” 的治疗效果： JAK1 抑制：直接阻断 IL-23、IL-17 等炎症因子的信号传递，减少炎症因子对皮肤的损伤； BTK 抑制：抑制 B 细胞、巨噬细胞等免疫细胞的活化，从源头减少炎症细胞聚集。 2. 口服给药更便捷 ICP-488 采用口服胶囊剂型，患者每日只需服用 1 次，可在家自行用药，无需频繁往返医院，大幅降低了治疗负担。尤其适合工作繁忙、异地就医不便，或对注射存在恐惧心理的患者。 3. 安全性更可控，减少全身副作用 由于 ICP-488 对 JAK1 和 BTK 的靶向选择性更高，对其他 JAK 亚型（如 JAK2、JAK3）和非靶向激酶的影响极小，因此能有效减少传统药物常见的副作用： 避免 JAK2 抑制可能引发的贫血、血小板减少； 降低 JAK3 抑制可能导致的感染风险； 减少 BTK 非特异性抑制可能引发的胃肠道不适。 前期临床试验数据显示，受试者服用 ICP-488 后，未出现严重不良反应，仅少数人出现轻度头痛、恶心，且停药后症状迅速缓解，安全性表现优异。 尊敬的患者及家属： 目前国内正在开展“一项评价口服ICP-488在中度至重度斑块状银屑病患者中有效性和安全性的多中 心、随机、双盲、安慰剂对照的III期研究"，符合入组免费治疗，扫描文末二维码咨询报名！ 01 项目名称 一项评价口服ICP-488在中度至重度斑块状银屑病患者中有效性和安全性的多中 心、随机、双盲、安慰剂对照的III期研究 02 适应患者 中重度斑块状银屑病 03 研究用药 实验药：ICP-488 对照组：安慰剂 药物优势：作为我国自主研发的 1 类创新药，ICP-488 在前期临床研究中已展现出突出优势，尤其适合对传统治疗不耐受或效果不佳的中重度银屑病患者：1. 双靶点协同，强效清除皮损 。2. 口服给药更便捷。3. 安全性更可控，减少全身副作用。 04 完整入排 1. 受试者自愿参加本研究并已签署知情同意书（ICF）。2. 受试者愿意并能够依从计划访视和治疗计划、实验室检查和其他研究程序。3. 签署ICF时年龄在18-75周岁之间（含界值）的男性或女性受试者。4. 基线时斑块状银屑病病史≥6个月。经研究者评估试验用药品首次给药前病情至少稳定2个月，定义为无形态学改变或疾病活动无明显发作（信息获自病历或受试者的医生，或直接获自受试者）。5. 根据研究者对受试者病情判断，受试者需要接受系统性治疗和/或光疗。6. 筛选和随机时同时满足以下3条标准：a) 银屑病面积和严重程度指数（PASI）评分≥12分；b) 银屑病受累体表面积（BSA）≥10%；c) 静态医师整体评估（sPGA）≥3分。7. 有生育能力的女性（WOCBP）必须在筛选时的血清妊娠检查结果为阴性，在第1天给药前的尿液妊娠检查结果为阴性。8. 有生育能力的女性必须同意在本研究治疗期间及末次用药后1个月内（指28天）正确使用一种高效避孕方法（详见第 5.2.1 章节）。持续无异性性行为的 WOCBP无需避孕，但仍必须按照本方案要求进行妊娠试验。与 WOCBP有性生活的男性受试者必须同意在本研究治疗期间及末次用药后 3天内使用方案规定的避孕方法（详见第 5.2.1 章节）。此外，男性受试者必须愿意在治疗期间及末次用药后3天内避免捐精。没有生育能力的女性受试者需至少符合以下一项标准：经病史资料证明已行子宫切除术和/或双侧卵巢切除术；已达到绝经后状态（定义：停止正常月经至少连续 12个月，且无其他病理或生理原因，同时血清卵泡刺激素[FSH] >40 MIU/mL或中心认可的符合绝经状态的FSH检测结果）。不符合上述情况的女性受试者被认为具有生育能力。 05 完整排除 1. 筛选期或基线时诊断为非斑块型银屑病（点滴状、反向型、脓疱型、红皮病 型或药物性银屑病），或既往有脓疱型或红皮病型银屑病。2. 受试者同时合并有研究者认为会干扰研究评估的皮肤疾病。3. 当前或预计研究期间需要使用系统性治疗（包括皮质类固醇、免疫抑制剂、 生物制剂）的银屑病关节炎、葡萄膜炎、炎症性肠病或其他与银屑病相关的免疫介导性疾病的受试者。允许使用某些治疗，如非甾体类抗炎药 （NSAIDs），但应在确定受试者合格性之前与申办方医学监查员进行讨论。4. 存在感染或免疫相关性疾病：a) 基线访视前14天内有活动性感染和/或发热性疾病史或证据（例如，呼吸、泌尿、胃肠道系统等）；受试者在基线访视前 30 天内有提示全身或侵袭性感染的症状。b) 筛选前 60 天内患需要住院或静脉抗感染治疗的严重感染（细菌、真菌或病毒）或在首次服用试验用药品前 30 天内有需要口服抗感染治疗的感染史。以下特殊情况除外：筛选时采集的未污染样本中尿液分析结果疑似感染（例如脓尿、菌尿）的受试者可以复测一次，如果认为合格，可以在完成适当疗程的抗尿路感染治疗后 14 天内请研究者评估，研究者评估已治愈者不会因为此条排除。筛选时胸部CT检查结果疑似感染的受试者可复测一次，如果认为合格，受试者可在完成适当疗程的抗肺部感染治疗后 28 天内请研究者评估，研究者评估已治愈者不会因为此条排除。c) 任何慢性细菌性感染的现有证据（例如慢性肾盂肾炎、慢性骨髓炎、慢性支气管扩张等）。d) 在筛选期或第 1 天给药前合并带状疱疹感染或既往有严重带状疱疹或严重单纯疱疹感染史，包括但不限于任何播散性单纯疱疹、多皮区带状疱疹、疱疹脑炎、眼部疱疹或复发性带状疱疹（复发性定义为 2 年内发作 2 次）。e) 筛选期乙肝表面抗原（HBsAg）阳性（+）；或对乙肝核心抗体（HBcAb）阳性受试者进行HBV脱氧核糖核酸（DNA）聚合酶链反应（PCR）定量试验检测出异常。f) 筛选时有丙型肝炎病毒（HCV）抗体史或阳性。但是，如果参与者有HCV 感染史，并且在筛选前至少完成规范治疗，并且在筛选时通过PCR 检测出 HCV RNA 为阴性，则参与者将不会被排除在研究之外。g) 经证实抗 HIV 抗体（HIVAb）检测呈阳性。h) 梅毒螺旋体抗体检测结果经研究者判断异常有临床意义。i) 任何已知的或疑似的、会损害受试者免疫状态的先天性或获得性免疫缺陷状态或疾病，如机会性感染史（例如卡氏肺孢子菌肺炎、组织胞浆菌病或球孢子菌病）、脾切除史、原发性免疫缺陷病等。5. 有活动性或潜伏性或治疗不充分的结核分枝杆菌（TB）感染证据，定义如下：a) 筛选期或试验用药品首次给药前 12 周内进行的 γ-干扰素释放试验结果呈阳性（如果有记录证明受试者既往接受过足疗程的抗潜伏性或活动性结核感染治疗，则不会因为此条排除；治疗方案应定义为卫生部或当地专家小组推荐的方案）。b) 有未经治疗或治疗不充分的潜伏性或活动性 TB 感染史。c) 应排除目前正在接受活动性 TB 感染治疗的受试者。d) 如果筛选期第一次 γ-干扰素释放试验检测结果为不确定，允许重复检测 1 次，如检测结果仍为不确定或阳性需排除。6. 医学疾病或问题：a) 首次试验用药品给药前 8 周内进行了任何重大的手术或计划在研究期间进行任何手术。b) 首次试验用药品给药前 4 周献血>500 ml 或计划在研究期间献血。c) 研究者判定受试者首次试验用药品给药前 6 个月内有药物或酒精滥用。d) 除银屑病外，任何临床重大疾病史或有临床意义的循环系统异常、内分泌系统异常、神经系统疾病或血液系统疾病、免疫系统疾病、精神疾病及代谢异常不稳定等病史者；此处有临床意义定义为研究者认为参与研究会使受试者的安全性造成风险或研究期间疾病/病症加重时会影响有效性或安全性分析。e) 中度至重度充血性心力衰竭病史（纽约心脏协会 III 级或 IV级）、近期（过去 6 个月内）脑血管意外、心肌梗塞、深静脉血栓栓塞、动脉栓塞、肺静脉栓塞或冠状动脉支架置入术等有血栓风险因素者，或难以控制的高血压（确认的收缩压>160 mmHg 或舒张压>100 mmHg，由连读 2 次升高测量值确定。如果筛选期第一次测量值超过此限值，则在受试者休息≥10 分钟后重复测试一次。如果重复测量值小于标准限值，则取第二次测量值）。f) 目前或既往有血小板减少症、凝血病或血小板功能障碍相关疾病史；或正在接受抗凝剂或已知可引起血小板减少症的药物。g) 筛选期心电图提示需要治疗的显著的心电图异常（包括不限于急性心肌梗死、严重快速性或缓慢性心律失常）或提示严重基础心脏病（例如心肌病、重大先天性心脏病、所有导联低电压，预激综合征），或使用 Fridericia′s 校正公式的 QTc 间期>450 毫秒的心电图；有尖端扭转型室性心动过速的其他风险因素史（例如，心力衰竭、低钾血症、长QT 综合征家族史）；使用延长 QT/QTcF 间期的伴随药物。h) 既往任何恶性肿瘤史均应排除在外（经治疗无复发证据的原位宫颈癌，或完全切除的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌，且一生中需要治疗的病灶不超过 3 个除外）。i) 在筛选期间或第 1 天，研究者判定为具有临床意义的任何显著/未控制的神经精神疾病。或既往有任何严重或复发性自杀行为史，或在筛选期（追溯过去 12 个月）或基线时在哥伦比亚自杀严重程度评定量表（C-SSRS）中的自杀意念问题 4 或 5 的回答为“是”，或过去 5 年内有自杀行为史，即对于 C-SSRS自杀行为（过去 5年内）的任一问题回复是“是”。j) 不能耐受口服药物，或不能进行静脉穿刺和/或耐受建立静脉通路。k) 研究者判定的任何其他合理的医学、精神和/或社会原因。7. 受试者既往接受过 ICP-488 或其他 TYK-2 抑制 剂 （ 包括但不限于deucravacitinib）；或使用批准剂量的乌司奴单抗、司库奇尤单抗或依奇珠单抗等（任何针对 IL-12/ IL-23、IL-17或 IL-23的治疗药物）治疗至少 3 个月后无效或响应不足。8. 接受了以下概述的时间范围内指定的任何以下治疗方案：a) 首次使用试验用药品前 6 个月内使用过利妥昔单抗或其他细胞耗竭剂。b) 首次使用试验用药品前 4 个月内或 5 个半衰期（以较长者为准）使用过包括但不限于IL-17抑制剂（依法利珠单抗、司库奇尤单抗、依奇珠单抗等）、IL-12/23 或 IL-23 抑制剂（乌司奴单抗、古塞奇尤单抗、替拉珠单抗、利生奇组单抗等）。c) 首次使用试验用药品前 6 个月内使用过来氟米特。d) 在 30 天内或 5 个半衰期（以较长者为准）内接受过任何其他试验性非生物制剂药物或非药物治疗，或目前正在参加其他研究。e) 在首次使用试验用药品前 3 个月内使用过调节整合蛋白路径以影响淋巴细胞转运的药物（如纳他珠单抗、依法利珠单抗）或调节 B 细胞或T 细胞的药物（如阿仑妥珠单抗、阿巴西普、阿法西普或维西珠单抗）。f) 首次使用试验用药品前 12 周使用任何 JAK 1-3 抑制剂或泛 JAK 抑制剂。g) 在首次使用试验用药品前 2 个月内使用过抗 TNF-α 抑制剂（如依那西普、阿达木单抗、英夫利昔单抗、赛妥珠单抗等）。h) 末次使用强效 CYP1A2 抑制剂或诱导剂距离首次试验用药时间不足 5个半衰期（如有明确半衰期数据）或 28 天，或者计划参与本研究期间同时服用强效 CYP1A2 制作用或诱导作用的药物、膳食补充剂或食物（详见附录 4）。i) 首次使用试验用药品前 4 周内使用过任何非生物制剂系统性银屑病药物（包括但不限于甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环孢素、JAK 抑制剂、6-巯鸟嘌呤、巯基嘌呤、吗替麦考酚酯、羟基脲，他克莫司，口服或注射用糖皮质激素、维 A 酸类、1，25-二羟基维生素 D3及其类似物、补骨脂素、柳氮磺吡啶、富马酸衍生物、锂，抗疟药，金制剂、阿普司特片、复方甘草酸苷等）；或任何植物制剂治疗银屑病或其他免疫性疾病；对银屑病或其他免疫性疾病有明确已知效果的或为之所处方的，或明确对肝肾功能有影响的系统性中药/中成药（包括不限于雷公藤多苷等）。j) 在首次使用试验用药品前 4 周内接受过光疗（包括补骨脂素+UVA 光疗、UVB 光疗、使用晒黑床或治疗性日光浴等）或准分子激光治疗。k) 在基线访视前 8 周内接种任何活疫苗或减毒活疫苗，或在研究参与期间（包括最后一剂试验用药品后至少 8 周）预计需要接种活疫苗或减毒活疫苗。在基线访视前 2 周内接种任何灭活疫苗，本研究治疗期间或最后一剂试验用药品后 2 周内预计需要接种灭活疫苗。（如果当地对疫苗接种有特殊法规要求，需和医学监察员进行讨论）。l) 首次使用试验用药品前 2 周内使用过可能影响银屑病评价的外用药物/治疗（包括但不限于糖皮质类固醇、尿素、α-或 β-羟基酸、>3%水杨酸、焦油、地蒽酚、卡泊三醇、外用维生素 D 衍生物、维 A 酸、他扎罗汀、甲氧沙林、三甲基补骨脂素、吡美莫司和他克莫司）。（注：允许外用温和润肤剂（定义为不含尿素或 α-或 β-羟基酸或其他药物活性成分的润肤剂）用于身体的所有部位，但不能在任何研究访视前 24小时内使用。m) 首次使用试验用药品前 2 周内使用过含有皮质类固醇、煤焦油、>3%水杨酸、维生素 D3 衍生物的洗发水。9. 经研究者判断，存在具有临床意义的检查结果，并认为如参加本试验可对患者造成无法接受的风险；或筛选期受试者实验室值满足以下任一标准（研究者认为必要时可重新复测一次进行确认，在复测前不能使用针对该实验室指标的药物治疗）：a) 总白细胞绝对计数<3.0×109/L（或<3000/mm3）；b) 淋巴细胞绝对计数<0.5×109/L（或<500/mm3）；c) 中性粒细胞绝对计数<1.0×109/L（或<1000/mm3）；d) 血小板计数<100×109/L（或<100,000/mm3）或血红蛋白<9 g/dL；e) 血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）和/或血清天门冬氨酸氨基转移酶（AST）>2.0×ULN；f) 总胆红素>1.5×ULN（有 Gilbert 综合征病史的受试者如果总胆红素>1.5×ULN 但直接胆红素≤1×ULN，不会因为此条排除）；g) 肌酸磷酸激酶（CPK）>1.0×正常值上限；h) 促甲状腺激素（TSH）超出正常参考范围或游离 T4（甲状腺素）或 T3（三碘甲状腺原氨酸）超出正常参考范围；i) 根据 CKD-EPI 公式估算的肾小球滤过率（GFR）值<45mL/min/1.73 m2；j) 经研究者判断，存在具有临床意义的检查结果，并认为如参加本试验可对患者造成无法接受的风险。10. 受试者有显著的药物过敏史（如速发严重过敏反应）或对试验用药品和/或其他同类产品过敏或成分敏感。11. 妊娠期、哺乳期女性或计划在本研究期间怀孕的女性。12. 研究者出于任何原因考虑到受试者不适合参与本研究 06 报名材料 1、6个月前“斑块型银屑病”或“中重度斑块型银屑病”确诊病历（项目接受回溯性病史诊断，但尽量提供既往确诊病历） 2、皮损照片 3、治疗记录（如有） 4、须填写附件患者预筛报备收集表，附在患者资料中一并上传（注意BMI最大限值30） 07 研究中心 安徽、北京、重庆、福建、广东、广西、河北、河南、湖北、湖南、吉林、江苏、江西、山西、辽宁、上海、山东、四川、云南、浙江、 08 报名方式 参与临床试验，获取国际前沿新药新疗法使用机会！更有一线专家团队为你的治疗保驾护航！ 【SMO随访专家】目前有多个慢病的临床试验正在招募中，如果有符合的患者，扫描下方二维码咨询报名！ 注：此项目为临床试验项目，具体开展时间、补助等详情，请以研究中心通知和知情同意书为准，更多项目请关注“smo 随访专家“公众号。

抗体君感恩您的一路相伴 Let's start learning now 做事，做好事，事做好，好做事 Q7391 抗体药效评估的整体策略是什么？ 抗体药物的药效评估采用一个逐层深入、基于风险的可比性评估策略。该策略的核心目标是确保生产工艺变更后，药物的安全性、纯度和有效性能够保持高度相似，最终保障患者的用药安全与疗效。这个策略是一个典型的阶梯式流程： 首先，进行最基础的分析测试，利用高效液相色谱、毛细管电泳、质谱等技术，严格比对变更前后产品的物理化学属性，如纯度、电荷异质性、分子量和高阶结构，这是确认产品质量相似性的第一道关卡。 如果化学层面通过比对，则进入第二阶段，即生物学特征研究，旨在确认药物的关键生物活性（如靶点结合能力、ADCC/CDC效应功能）是否得以保留。 倘若在前两个阶段发现细微但可能具有临床意义的差异，评估将升级至第三阶段，即在动物模型或人体中进行体内药代动力学或药效动力学研究，以回答“身体如何处理药物”以及“药物如何影响身体”的问题。 最后，如果上述所有非临床研究仍无法充分证明可比性，例如发生了宿主细胞类型变更等重大工艺变化，则必须启动最严格的第四阶段——临床安全性和有效性研究，通过桥接试验直接验证变更前后产品在患者身上的疗效与安全性。 ♀抗体君♀ Q7392 分析测试 分析测试是抗体药效评估策略的第一步和基础，因为它能够最直接、最精确地揭示药物分子本身的属性是否发生改变，为后续所有功能性和体内研究提供物质基础。这一步侧重于产品的物理化学属性，相当于对药物的“身份”进行最细致的核实。 具体评估内容包括：使用高效液相色谱分析产品纯度，确保主成分比例和杂质谱未发生显著变化；利用毛细管电泳精确分析电荷异质性，检测酸性或碱性峰的比例是否偏移，因为电荷变化可能影响体内的组织分布和清除率；通过质谱技术确认分子量的准确性，并分析糖基化、氧化等翻译后修饰的水平；此外，还运用圆二色谱、荧光光谱等生物物理手段探测蛋白质的高阶结构（三维折叠），确保其空间构象正确，因为结构是功能的基础。 只有在分析测试层面证实变更后的产品在基本化学构成上与原产品“高度相似”，才有理由相信其功能可能保持一致，从而允许评估进入下一阶段的生物学功能研究。若此阶段发现重大差异，则后续评估需更加审慎，甚至可能直接判定可比性不成立。 ♀抗体君♀ Q7393 如何评估抗体的生物学功能？ 对抗体生物学功能的评估紧密围绕其作用机制展开，旨在确认药物在体外是否保留了预期的生物活性。这一阶段是连接化学结构与体内药效的关键桥梁。评估内容通常分为两大类： 一是结合活性，即抗体与靶抗原的结合能力。例如，对于一个靶向PD-1的抗体，会采用表面等离子共振技术精确测量其与PD-1蛋白的结合动力学参数（如亲和力KD值）。 二是效应功能，即抗体与靶标结合后引发的下游生物学效应。这取决于药物的设计初衷：如果抗体需要通过激活免疫细胞来杀伤癌细胞（如曲妥珠单抗），则需在体外细胞实验中评估其介导抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用的能力；如果抗体旨在激活补体系统（如利妥昔单抗），则需测定其补体依赖的细胞毒作用活性。 此外，对于某些抗体，还可能评估其是否能够阻断配体与受体的相互作用（中和活性），或作为激动剂激活受体信号通路。这些功能学实验通常使用报告基因细胞系、原代免疫细胞或特定的生物学活性检测试剂盒来完成，通过比较变更前后产品的剂量反应曲线，来定量判断其生物活性是否处于可接受的相似范围内。 ♀抗体君♀ Q7394 体内研究 当分析测试和生物学功能研究中发现细微但可能具有临床意义的差异，且这些差异无法通过现有体外数据充分解释其对安全有效性的影响时，评估策略就需要升级至体内研究。具体触发条件包括： 第一，在物理化学表征中观察到关键质量属性的显著变化，例如蛋白质的电荷分布发生偏移（等电点改变超过1个单位）、糖基化模式改变（如核心岩藻糖水平显著降低或高甘露糖型比例增加）、或聚集体含量超出既定标准，并且有文献或前期数据表明这些变化可能影响药代动力学、生物学活性或免疫原性。 第二，在生物学活性评估中，虽然可能仍符合质量标准，但观察到功能活性的趋势性改变，例如ADCC活性增强了20%，这种变化既可能是机遇也可能是风险，需要在体内环境中进行确认。 第三，当可用的分析手段和生物学评价不足以充分描述产品特征的变化，或者通过结构-活性关系分析也无法预测变化的影响时，体内研究就成为必要手段。体内研究通常先进行动物层面的PK或PK/PD研究，若仍存疑虑，最终将升级至人体临床研究。 ♀抗体君♀ Q7395 电荷如何影响抗体药效？ 抗体药物的电荷主要通过影响其与体内组织的静电相互作用，从而显著改变药代动力学行为，间接影响药效。哺乳动物细胞膜表面通常带负电荷，因此，带正电（阳离子化）的抗体更容易与细胞表面结合，导致更快的组织摄取和血浆清除率，例如一些阳离子化抗体在临床前研究中被观察到更易分布于肾脏。 相反，带负电（阴离子化）的抗体也可能因被肝脏中的清道夫受体识别而增加清除。在生产和应用中，电荷的影响需具体分析：对于抗体C末端的赖氨酸残基切除导致的轻微电荷异质性，若为静脉注射，则影响不大，因为血液中的羧肽酶会迅速将其切除；但若是皮下注射，电荷差异则可能影响抗体从注射部位穿过带负电荷的细胞外基质进入淋巴系统的效率，从而影响吸收速度和生物利用度。 一般而言，抗体等电点发生1个单位或以上的改变，就可能导致PK发生可测量的变化。因此，在可比性评估中，电荷异质性是分析测试阶段必须严格监控的关键质量属性，其变化是决定是否需要进一步进行体内PK研究的重要依据之一。 ♀抗体君♀ Q7396 糖基化如何调控抗体功能？ 糖基化，特别是Fc段Asn297位点的N-连接糖链，是调控抗体效应功能的核心因素。这些糖链如同“分子支架”，维持着Fc段的正确构象，使其能够与Fcγ受体和补体C1q有效结合。不同的糖型对抗体功能有截然不同的影响：核心岩藻糖的影响最为显著，去除核心岩藻糖的抗体与表达在NK细胞上的FcγRⅢa受体的结合能力会大幅增强，从而能将ADCC效应提高数十倍，第三代抗HER2抗体Margetuximab正是利用了这一原理进行设计。 平分型GlcNAc和半乳糖也被证明能够增强某些抗体（如利妥昔单抗）的CDC活性和对低表达靶点细胞的ADCC敏感性。而唾液酸化则表现出双重性，它可能增强抗体的抗炎活性，但同时会降低ADCC效应。 此外，Fab段的糖基化也可能通过空间位阻或亲水作用，影响抗体与抗原的亲和力。虽然糖基化对抗体本身的PK影响通常较小（极高甘露糖型除外），但对于依赖效应功能发挥治疗作用的抗体（如抗癌抗体），生产工艺变更导致的糖基化谱改变，即使PK不变，也可能直接导致药效增强或减弱。因此，糖基化是可比性评估中必须详尽表征和功能验证的关键质量属性。 ♀抗体君♀ Q7397 临床药效比对 进行临床药效比对（即临床桥接试验）是可比性评估中的最高层级，通常在以下情况必要： 第一，当生产工艺发生重大变更时，例如更换宿主细胞系（从NS0细胞切换到CHO细胞）、改变生产场地、或对纯化工艺进行根本性调整，这些变更可能对产品的关键质量属性产生深远影响。 第二，当前述的所有非临床研究（包括分析测试、生物学功能评估和体内PK/PD研究）仍无法充分证明可比性，即仍然存在不确定性，无法排除变更对临床安全性和有效性的潜在风险。 第三，当在非临床研究中发现了可能具有临床意义的差异，且这种差异无法通过其他方式得到合理解释和风险评估时。临床桥接试验通常采用与原研产品头对头比较的设计，在目标患者群体中直接评估变更前后产品在疗效终点（如肿瘤缩小率、无进展生存期）、安全性（如不良事件发生率）和免疫原性（抗药物抗体产生率）等方面的相似性。这是向监管机构证明变更不影响临床获益风险比的最直接证据。 ♀抗体君♀ Q7398 药效动力学在评估中起何作用？ 药效动力学在可比性评估中扮演着连接药代动力学与临床疗效的“桥梁”角色，它能够检测出单纯PK比较可能遗漏的功能性差异。PD研究测量的是药物作用于机体后产生的生物学效应，这些效应通常是药物作用机制的直接下游事件。 例如，依法利珠单抗的PD标志物是淋巴细胞表面的CD11a占据率，那他珠单抗则是血液中白细胞亚群的变化。在可比性评估中引入PD指标至关重要，因为两种PK曲线相似的抗体，可能由于与靶点亲和力的细微差异，导致在靶点占据率或下游信号通路激活程度上产生显著不同，从而最终影响药效。 近年来，PD在可比性评估中的应用日益增多，得益于更多与抗体药物疗效相关的PD标志物被发现和验证。一个设计良好的PD研究能够提供比体外活性实验更接近人体真实环境的药效学数据，从而为“产品质量相似已转化为临床效果相似”的结论提供强有力的支持。它尤其适用于那些PK可比性研究存在困难，但其PD终点与临床疗效关联明确的情况。 ♀抗体君♀ Q7399 如何设计有效的PD可比性研究？ 设计一个有效的PD可比性研究需满足多个关键要素。 首先，PD标志物的选择是核心。一个理想的标志物应具备以下特征：与药物的作用机制和临床疗效高度相关；足够敏感，能够检测出产品微小差异所引发的生物学效应变化；测定方法精确、可靠且可重复。 其次，研究物种或人群必须具有相关性。在非临床研究中，所选动物物种的靶点必须与人类有交叉反应性且生物学功能相似；在临床研究中，则应在目标患者人群中进行，因为患者的病理生理状态可能影响PD反应。 第三，研究设计需科学严谨。为避免在剂量-效应曲线的平台期进行单点比较而错过差异，研究中应包含至少两个剂量水平，以揭示真实的剂量-反应关系。 此外，PD可比性的评估可能需要进行多次给药和（或）延长研究持续时间，以观察药物清除后PD标志物的恢复动态，从而更全面地评估差异。欧洲药物管理局指南也强调，研究者应预先确定PD评价标准并证明其合理性，以确保研究的客观性和说服力。 ♀抗体君♀ Q7400 电荷如何影响抗体皮下吸收？ 电荷是影响抗体药物，特别是皮下给药时吸收效率的关键物理化学属性。皮下注射后，抗体分子需要穿过带负电荷的细胞外基质才能进入淋巴系统和血液循环。因此，抗体自身的净电荷将决定其与基质成分之间的静电相互作用。 带正电（阳离子）的抗体更容易被带负电的细胞外基质（如硫酸肝素蛋白聚糖）吸引和滞留。这种相互作用虽然可能增加在局部组织的浓度，但更主要的是会阻碍抗体向淋巴管的扩散，导致吸收速度减慢、吸收不完全，甚至可能增加局部免疫反应的风险。反之，带负电（阴离子）或电荷中性的抗体则受到的静电阻碍较小，能够更有效地通过组织间隙，从而实现更快、更完全的吸收。 在可比性评估中，如果生产工艺的变更导致抗体产品的等电点发生偏移（尤其是达到1个单位或以上），并且给药途径为皮下注射，那么就必须高度关注电荷异质性的变化。即使体外结合活性和效应功能没有变化，电荷的改变也可能显著影响药物的生物利用度，从而直接影响药效。在这种情况下，仅凭体外数据可能不足以保证可比性，往往需要进行非临床或临床的PK研究，以直接比较变更前后产品的吸收程度和速度。 ♀抗体君♀ 学则变 变则通 通则久 The above is the author's personal opinion 抗体药研发CMC知识7000问答|| 旨在梳理抗体药研发CMC知识，系统地掌握生物药研发全流程，欢迎关注 “抗体君” 微信公众号，让我们一起学习交流。在生物制药道路上，感恩您一路相伴！ 往期精彩回顾Q&A 1-7000 抗体药研发CMC问答 [1~500] 抗体药研发CMC问答 [501~1000] 抗体药研发CMC问答 [1001~1500] 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