Abatacept

TNFa/IL6/JAK通路治疗顺序初步治疗：首选传统DMARDs（如甲氨蝶呤），如果疗效不佳或患者不能耐受，再考虑生物制剂。第二线治疗：如果传统DMARDs治疗无效或不耐受，首先尝试TNF抑制剂。如果TNF抑制剂无效或禁用，可考虑IL-6抑制剂、T细胞共刺激抑制剂或JAK抑制剂。B细胞靶向治疗适用于疾病活动较高、对其他生物制剂无反应的患者。生物制剂交替治疗：若对一种生物制剂无效，可以更换另一类生物制剂，如从TNF抑制剂换到IL-6抑制剂、T细胞抑制剂或JAK抑制剂。生物制剂（bDMARDs）这些药物针对特定炎症通路，可显著改善症状并减缓结构损害：TNF抑制剂：阿达木单抗（Adalimumab）、依那西普（Etanercept）、英夫利昔单抗（Infliximab）、戈利木单抗（Golimumab）、Certolizumab等IL‑6受体抑制剂：托珠单抗（Tocilizumab）、SarilumabT细胞共刺激抑制剂：AbataceptB细胞靶向：利妥昔单抗（Rituximab）多数用于与MTX联用或单独用于不能耐受MTX者。美国家庭医师学会⚙️靶向合成小分子（tsDMARDs）JAK抑制剂：托法替尼（Tofacitinib）、巴瑞替尼（Baricitinib）、乌帕替尼（Upadacitinib）这些口服药物作用于信号传导路径，可用于中重度RA，通常在生物制剂治疗后或与传统DMARD联合使用。Q：类风湿的致病机理？类风湿关节炎（RheumatoidArthritis，RA）是一种以滑膜炎为核心的系统性自身免疫病。其致病机理不是单一因素，而是遗传易感+环境触发+免疫失衡+炎症放大共同作用的结果。下面按“发生—发展—破坏”的逻辑，系统梳理目前公认的机制框架。遗传易感个体在环境诱因作用下→自身抗原形成→免疫耐受破坏→T/B细胞与先天免疫协同激活→细胞因子网络失控→滑膜侵袭与骨破坏→慢性进展性关节病变三、免疫失衡：T细胞、B细胞与先天免疫协同异常1️⃣T细胞异常激活CD4⁺T细胞为核心Th1→IFN-γTh17→IL-17（促炎、促破骨）Treg功能不足→免疫抑制失效👉推动慢性炎症持续存在2️⃣B细胞异常产生ACPA、RF抗原呈递+细胞因子分泌在滑膜中形成类淋巴滤泡👉这也是**利妥昔单抗（抗CD20）**有效的理论基础3️⃣先天免疫参与巨噬细胞、树突状细胞、中性粒细胞大量浸润滑膜分泌大量炎症介质，形成炎症“放大器”四、炎症风暴核心：细胞因子网络失控RA的慢性炎症依赖于关键细胞因子轴：🔥核心致病因子TNF-α炎症瀑布的“总开关”促进其他细胞因子释放IL-6系统症状（乏力、贫血、CRP升高）B细胞活化、Th17分化IL-1β软骨破坏、滑膜增生IL-17协同TNF，促进骨侵蚀👉对应靶向药物：抗TNF、抗IL-6R、JAK抑制剂等五、结构破坏：滑膜侵袭+骨软骨破坏1️⃣滑膜异常增生（Pannus形成）滑膜成纤维样细胞（RA-FLS）：类肿瘤样增殖分泌MMPs（基质金属蛋白酶）侵蚀软骨和骨表面2️⃣破骨细胞过度活化RANKL↑/OPG↓破骨细胞分化增强👉导致：骨侵蚀关节畸形不可逆结构损伤六、系统性疾病本质RA并非“只累及关节”：心血管风险↑间质性肺病贫血、骨质疏松疲劳、抑郁👉与IL-6、TNF-α的全身效应密切相关QRA相较AS，疗法是否发展快很多?是的，RA（类风湿关节炎）的疗法发展速度和成熟度，整体上显著快于AS（强直性脊柱炎）。但这并不是“RA更容易治”，而是疾病生物学+临床开发条件+监管历史共同作用的结果。下面我按为什么看起来快、快在哪里、为什么AS慢来拆解。一句话结论RA是“药物开发友好型疾病”，AS是“靶点正确但改进空间小的疾病”。一、RA的疗法为什么发展得快？①RA的疾病异质性更高→可攻击靶点更多RA涉及：TNFIL-6B细胞（CD20）T细胞共刺激（CD80/86）JAK-STAT（多细胞因子）👉几乎所有免疫通路都能在RA里“找到用武之地”所以你看到：TNF抑制剂IL-6抑制剂（tocilizumab）B细胞清除（rituximab）T细胞共刺激抑制（abatacept）JAK抑制剂（tofacitinib/baricitinib/upadacitinib）👉每一代新机制都能在RA找到定位②RA的临床试验终点非常“友好”RA有一整套成熟、被FDA/EMA接受的量化指标：ACR20/50/70DAS28CDAI/SDAI这些指标：变化快（12周就能显效）统计功效强安慰剂对照清晰👉对药企来说：“我12–24周就能证明你比placebo强，这是天堂级适应症。”③RA是JAK抑制剂的“原生适应症”JAK抑制剂在RA：疗效明确起效快口服优势巨大这直接带来：小分子vs生物制剂的范式转换竞争加剧→管线爆炸式发展AS直到最近才“勉强吃上这一波”。④RA的历史更早、患者更多、支付更成熟RA作为“系统性自身免疫病”被重视更早风湿免疫学最早的药物开发几乎都从RA起步支付端（医保、商业保险）接受度高👉RA是免疫药物的“首发试验场”Q：但是RA领域没有类似银屑病的特效自身免疫生物制剂，如何理解RA领域确实没有出现像银屑病（PsO）那样“接近特效”的自身免疫生物制剂，这并不矛盾于“RA药物发展更快”。下面我分层解释为什么RA看起来药多，但没有“神药”。一、先对齐一个“特效”的标准银屑病里被称为“接近特效”的生物制剂，通常指：PASI90/PASI100可达60–80%起效快疗效高度一致很少需要频繁换药代表：IL-17抑制剂IL-23抑制剂👉本质特征是：“单一核心通路+皮肤这一高度可塑组织”二、为什么RA做不到这一点？①RA本质上不是“单通路疾病”RA的炎症网络是：TNFIL-6GM-CSFB细胞抗体T细胞共刺激多种JAK-STAT信号而且不同患者的主导通路完全不同。👉结果：没有一个靶点能在>70%患者中是“第一驱动力”所有药物的ACR70都停留在20–30%RA的“药多”，恰恰说明它没有核心单靶点。②RA的病灶组织不可逆、不可“清零”银屑病：角质形成细胞高度更新炎症消退→皮损消失→接近正常皮肤RA：滑膜增生侵蚀骨、软骨纤维化滑膜即使无炎症也持续存在👉即使你完全关闭炎症通路：已形成的病理组织不会自动消失临床评分受限③RA的“成功标准”被设计得更严格PASI100=完全清皮RA的“完全缓解”定义非常苛刻：临床实验室影像持续时间👉你很难在RA看到“100%清零”的概念。三、为什么银屑病可以，RA不行？银屑病=炎症-效应器疾病IL-23→Th17→IL-17→角质形成细胞通路短、线性、可关闭组织可完全再生👉所以：IL-23/IL-17几乎是“按下总开关”RA=炎症+组织重塑+免疫记忆不是只有炎症还有：自身抗体记忆B/T细胞侵蚀后的结构改变👉没有“总开关”四、为什么RA仍然被认为“治疗成功”？因为RA的目标被重新定义了：从“清除疾病”→“长期功能保持”减少疼痛防止新侵蚀保留劳动能力降低死亡率👉从这个角度看：TNF/IL-6/JAK是非常成功的只是它们不制造“奇迹式疗效”。👉RA是唯一一个“没有核心通路”的主流自身免疫病。六、一个反直觉但重要的结论RA药物发展快，是因为它“没有银屑病那样的特效药”。正因为没有：每一个新机制都有机会每一次失败都有价值管线永远不会收敛七、未来有没有可能出现RA的“特效药”？除非发生两件事之一：精准分型真正落地生物标志物→对应靶点类似肿瘤的companiondiagnostics极早期干预在免疫记忆形成前阻断否则：RA不会出现类似IL-23inPsO那样的“银弹”。最后一句总结银屑病的成功，是“疾病生物学简单”的胜利；RA的多药并存，是“疾病复杂性”的现实体现。Q：RA主要驱动通路的机理？RA是由先天免疫与适应性免疫共同参与、以TNF-α和IL-6为核心枢纽的多通路炎症网络疾病。二、核心驱动层：TNF-α炎症启动轴（最上游）🔑关键来源滑膜巨噬细胞滑膜成纤维样细胞（FLS）🔥作用机制TNF-α：直接诱导滑膜炎激活内皮细胞→免疫细胞持续进入关节诱导IL-6、IL-1、趋化因子、MMPs促进破骨细胞活化→骨侵蚀👉TNF是“点火器+放大器”三、枢纽层：IL-6炎症放大与系统效应轴🔑关键特点IL-6是RA中最重要的“连接因子”🔗双重作用①局部（关节）维持滑膜慢性炎症促进Th17分化加重骨破坏②全身刺激肝脏产生CRP、纤维蛋白原导致贫血、乏力、低热影响脂代谢、心血管风险👉IL-6决定“病人整体有多重”四、协同破坏层：FLS+破骨细胞通路滑膜成纤维细胞（RA-FLS）被TNF/IL-6激活后呈“类肿瘤样”表型分泌MMPs、RANKL直接侵蚀软骨与骨破骨细胞RANKL↑→骨吸收增强导致不可逆骨侵蚀👉这是RA结构损伤不可逆的根源五、为什么不是IL-17主导？IL-17在RA中：位置偏下游作用人群异质性大阻断IL-17：不能稳定压住TNF/IL-6轴临床疗效不如TNF/IL-6👉RA≠Th17驱动型疾病Q：那为什么IL12/23、IL17不能用于RA？先给结论，再拆机制：IL-12/23（尤其是p40抗体）不能用于RA，不是因为“没人试”，而是因为它在RA的病理中处在“上游但不决定”的位置。一、先把IL-12/IL-23在免疫中的角色说清楚1️⃣IL-12/IL-23是什么？IL-12=p35+p40IL-23=p19+p40抗p40（如ustekinumab）=同时抑制IL-12+IL-232️⃣它们主要做什么？IL-12促进Th1分化→IFN-γIL-23维持/扩增Th17（而不是启动）让Th17具有“致病性”👉在很多疾病中，它们是**“放大器”和“维持器”**，而不是点火器。三、那RA的问题出在哪？①RA的Th17并不“依赖IL-23”这是最关键的一点。在RA中：Th17的来源更复杂可以由：IL-6+TGF-βIL-1βGM-CSF直接诱导即使没有IL-23，也能维持炎症功能👉所以：抗IL-23≠清除Th17②RA的致病Th17多为“IL-23-independentTh17”RA中常见的是：非经典Th17可转化为：Th1-likeTh17GM-CSF⁺T细胞这些细胞：对IL-23依赖低对IL-6/IL-1/TNF依赖高👉你封IL-23，它们照样工作。③RA的主要炎症执行者不在Th17RA真正造成破坏的：滑膜巨噬细胞成纤维样滑膜细胞（FLS）破骨细胞它们的激活：不依赖IL-12/IL-23更依赖：TNFIL-6GM-CSFRANKL👉所以IL-12/23更像“背景噪音”。四、临床上真的试过吗？——试过，而且失败了🔴ustekinumab（抗p40）在RA进行过II期临床结果：ACR20/50与placebo差异不显著CRP降幅有限👉结论：生物学效应存在，但临床无意义🔴抗IL-23p19RA试验极少前期机制研究就显示：不能有效影响滑膜炎症核心五、一个非常重要但容易忽略的点RA是“多通路并行”的疾病。你抑制IL-12/23后：TNF/IL-6/GM-CSF立即接管炎症网络会“重路由”而在PsO：没有替代通路IL-23是单点失效六、那为什么IL-17在RA也不成功？这是同一逻辑的延伸：IL-17在RA中：有作用但不是主驱动力抗IL-17：临床效果弱于TNF/IL-6没有通过后续开发门槛👉IL-17在RA是“协同因子”，不是主因子。七、用一句话总结机制差异IL-12/23在RA：是“放大器”可有可无非必需节点IL-12/23在PsO：是“总开关”不可替代单点失效即可治病八、一个“反向思考”帮助理解问自己一句话：“如果我把IL-23完全关掉，RA的滑膜成纤维细胞会停下来吗？”答案是：不会。而皮肤角质形成细胞会。最后一句话总结IL-12/23不能用于RA，不是它不强，而是RA不听它指挥。Q：TNF/IL-6对于RA的疗效如何？一、整体疗效水平（放在一起看）在中重度RA（csDMARDs失败）中：约60–70%患者可达到ACR20约30–40%达到ACR50约10–20%可达到临床缓解或接近缓解影像学骨侵蚀进展明显减慢👉这是其他通路（如IL-17、BTK）目前很难稳定达到的水平。二、TNF抑制剂的疗效特点✅强项起效明确、长期证据最丰富显著改善：关节肿痛（TJC/SJC）疼痛、功能（HAQ-DI）影像学骨侵蚀真实世界数据最多，10–20年长期随访支持📌适用人群炎症型RA需要长期维持治疗者合并多系统炎症表现者👉TNF=RA治疗的“基石”三、IL-6抑制剂的疗效特点✅强项对疾病活动度下降非常显著对以下方面尤为突出：CRP/ESR快速下降乏力、贫血等全身症状明显改善单药治疗效果优于TNF单药（MTX不耐受时）📌适用人群TNF抑制剂应答不佳者MTX不能用或不耐受者全身炎症反应明显者👉IL-6=RA炎症“放大器”的精准打击Q：为什么IL6对他有用？一句话先说明IL-6是类风湿炎症的“放大器”和“连接器”，既维持关节炎症，又造成全身症状。为什么IL-6对RA很重要？（3个要点）1️⃣它能持续放大关节炎症RA滑膜中IL-6水平明显升高IL-6能刺激免疫细胞继续释放炎症因子👉炎症一旦启动，就很难自己停下来2️⃣它连接局部关节炎症和全身反应IL-6不只在关节起作用，还会：促进CRP、ESR升高引起乏力、低热、贫血参与骨质疏松、心血管风险增加👉所以阻断IL-6后，病人“整体感觉好很多”3️⃣它参与骨和软骨破坏IL-6促进破骨细胞形成加重骨侵蚀👉解释了为什么IL-6抑制剂能减慢关节结构损伤用药逻辑（为什么抗IL-6有效）RA的炎症网络中：TNF-α=点火器IL-6=持续燃烧和扩散的助推器即使TNF抑制失败，IL-6通路仍可能活跃👉所以抗IL-6药在TNF抑制剂失败后仍然有效再一句通俗版IL-6让炎症“停不下来、扩散得更远、破坏得更狠”，把它堵住，炎症就明显降下来了。Q：联合疗法？1)在“联合甲氨蝶呤（MTX）”的常见用法里两类药物都能显著提高达标率（缓解/低疾病活动度），属于同等级别的主力方案。美国ACR指南把它们都作为csDMARD无效后的常用升级选择之一。在已经用过多种生物/靶向药的人群（真实世界队列）里，TNF抑制剂vsIL-6抑制剂临床结局差异可能并不明显。2)在“单药治疗（不用/不能用MTX）”时：IL-6抑制剂往往更强有两项经典“头对头”RCT（都拿阿达木单抗adalimumab作对照）显示：IL-6通路抑制单药优于TNF单药：MONARCH试验：sarilumab（IL-6R抑制剂）vsadalimumab单药sarilumab在主要终点DAS28-ESR下降更大，且ACR20/50/70应答率更高。ard.bmj.com+1ADACTA试验：tocilizumab（IL-6R抑制剂）vsadalimumab单药设计为“优效性”头对头研究，结果支持tocilizumab单药优于adalimumab单药（尤其在疾病活动度改善上）。ACRMeetingAbstracts+1👉临床含义很实用：如果患者MTX不耐受/不适合用，IL-6抑制剂常是更有把握的单药选择。3)为什么不同研究“看起来结论不一样”研究人群不同：生物制剂初治（biologic-naïve）vs已多次换药（b/ts-experienced），结果可能不同。SpringerNatureLink+1结局指标不同：IL-6抑制剂能明显降低CRP/ESR，所以像DAS28-ESR这类含炎症指标的评分，IL-6可能更“占分”。（这也是很多研究里IL-6显得更强的原因之一）ard.eular.orgQ：那为什么不用IL6替代TNFa因为在RA里，IL-6抑制剂很强，但做不到“全面替代TNF-α抑制剂”。临床上更常见的策略是：两者并列为核心选择，根据患者特征选其一，而不是“用IL-6把TNF全换掉”。主要原因有这几条：1)机制定位不同：TNF更像“上游点火”，IL-6更像“放大+全身枢纽”TNF-α更偏向驱动滑膜局部炎症、细胞浸润、破骨细胞激活等“上游过程”IL-6更擅长把炎症“扩散到全身表现”（CRP/ESR、贫血、乏力等）并维持炎症放大👉所以并不是“IL-6=更高级版本TNF”，而是各管一段关键链路。2)疗效结构不同：IL-6把指标压得漂亮，但不等于所有病人都更好IL-6抑制剂会快速、强力降低CRP/ESR，因此DAS28-CRP/ESR这类评分改善往往更显眼但真正的关节计数、疼痛、功能改善在不同患者中并不总是“全面碾压”TNF👉结果就是：有的人更吃TNF，有的人更吃IL-6，很难一刀切。3)安全性与合并症：IL-6不是“更安全的统一答案”IL-6抑制剂常见需要特别监测的点包括：中性粒细胞下降肝酶升高血脂升高胃肠穿孔风险（尤其有憩室病史者更要谨慎）而TNF抑制剂也有感染/结核等风险，但两者的风险谱不同。👉不存在“IL-6总体更安全所以都换IL-6”的结论，只能个体化权衡。4)真实世界与经验累积：TNF的长期证据和使用经验仍是“压舱石”TNF抑制剂在RA里用得更久、覆盖人群更广、长期维持与序贯经验更成熟（哪些人容易失败、怎么换药、怎么联合等）。👉这也是为什么很多指南/临床习惯仍把TNF当作最常见的首选生物制剂之一。5)指南思路：不是“谁替代谁”，而是并列选择+按人群分层临床上更像这样用：MTX不能用/不耐受、全身炎症表现突出（CRP高、贫血、乏力）→更偏IL-6抑制剂需要大量长期经验支撑、合并症/风险更适合TNF、或对TNF更可能应答→更偏TNF抑制剂TNF失败→很多患者换IL-6仍有效（反之亦然）一句话总结（可直接写进PPT）IL-6抑制剂并非TNF-α抑制剂的“升级替代品”，两者作用环节与风险谱不同，且RA患者异质性大，因此临床更强调并列选择与个体化分层，而不是用IL-6全面替代TNF。如果你愿意，我可以按“选药场景”给你一个更具体的决策小表（比如：CRP很高/贫血明显、憩室病史、感染风险、既往生物制剂失败类型等）。Q：TNF/IL-6是否已“天花板不算“天花板”，更准确的说法是：TNF/IL-6已经把“控炎这条路”做到很高的水平了，但远没到“再也无法明显提升”的天花板——因为仍有大量患者做不到持续缓解、存在不应答/继发失效与安全性/长期结局问题，而且其他机制（尤其JAK通路）在部分结局上还能做得更好。为什么说“接近高位，但不是天花板”1)疗效上仍有“硬缺口”：很多人达不到持续缓解即使用上TNF或IL-6抑制剂，临床实践里仍有相当比例患者只能达到部分应答或需要换药（指南也因此把多类bDMARD/tsDMARD并列放在序贯策略里）。2)“同样控炎”，不同机制仍能继续抬高一部分关键终点例如JAK1抑制剂upadacitinib+MTX在头对头研究（SELECT-COMPARE）中，对比adalimumab（TNF）+MTX，在部分疗效指标上表现出优势，并且有长期随访数据发表。这说明：即使TNF很强，也并非“没有更强/更快/更高缓解率”的空间。3)安全性与“长期管理”才是更大的天花板来源TNF/IL-6都是免疫抑制，长期用药要在感染、实验室异常等风险之间权衡；很多研发的目标不是更强控炎，而是更好的长期获益-风险比、可停药维持、减少合并症负担。4)精准选药还没做到位：同一药对不同人差别很大目前仍缺少能稳定预测“谁更适合TNF、谁更适合IL-6”的临床可用标志物；代谢组学等方向正在尝试解决“响应预测”，侧面说明还有巨大提升空间。Q剩下的RA患者发病是什么机理可以这样理解“剩下那一部分对TNF/IL-6不敏感的RA患者”的发病机理——不是没机制，而是主驱动不在这两条通路上。主要可以分成5类机制（临床上最常见）1️⃣适应性免疫主导型（T/B细胞驱动）机制特点T细胞异常激活B细胞持续活化→自身抗体驱动炎症不完全依赖TNF/IL-6临床线索ACPA/RF高滴度炎症指标不一定很高TNF/IL-6抑制后效果有限对应治疗Abatacept（T细胞共刺激抑制）Rituximab（B细胞清除）👉说明：不是所有RA都是“细胞因子病”2️⃣多通路并行型（“炎症网络冗余”）机制特点同时激活：IL-6GM-CSFIFN多种γ-chain细胞因子阻断一个通路，其他通路“顶上来”临床线索对单一生物制剂反应短暂或不完全易出现继发失效对应治疗JAK抑制剂（一并切断多条信号）👉这类患者是JAK表现最好的群体之一3️⃣滑膜成纤维细胞（FLS）主导型机制特点RA-FLS呈“类肿瘤样表型”自主侵袭、分泌MMPs、RANKL即使炎症被压低，关节仍在破坏临床线索关节持续进展炎症指标低或中等对控炎药“指标好看，但关节还坏”目前困境FLS尚无成熟靶向药是RA未满足需求的重要来源4️⃣结构/神经-疼痛主导型（“非炎症型RA表现”）机制特点中枢敏化慢性疼痛网络激活与炎症程度不完全相关临床线索CRP正常关节计数不高疼痛、疲劳明显易合并纤维肌痛关键点👉这类患者“不是没治好炎症，而是炎症已不是主要问题”5️⃣晚期/不可逆结构损伤型机制特点炎症已不再主导症状关节畸形、软骨缺失为主临床线索用什么生物制剂都“效果有限”影像学已严重破坏👉这是“治疗窗口错过”的结果，而不是药物失败QJAK抑制RA是什么机制一句话结论JAK抑制剂通过阻断多种炎症细胞因子的共同“信号通路”，从细胞内层面同时压制多条致炎路径，从而控制类风湿关节炎。一、RA炎症信号的“共同通道”在RA中，很多关键细胞因子都不直接进细胞核，而是靠同一套信号系统传话：👉JAK–STAT通路包括：IL-6IL-2/IL-7/IL-15（T细胞）GM-CSFIFN等多种与RA相关的炎症因子二、JAK抑制剂是怎么起作用的？（三步）1️⃣正常情况下（不吃药）炎症因子（如IL-6）和细胞膜受体结合激活细胞内的JAK激酶（JAK1/2/3、TYK2）JAK磷酸化STATSTAT进入细胞核→打开炎症相关基因👉产生更多炎症因子、免疫细胞持续激活2️⃣用了JAK抑制剂之后JAK被“卡住”信号传不到细胞核炎症相关基因不开或少开👉炎症从“源头信号传递”层面被切断3️⃣最终结果T细胞、B细胞活化下降炎症因子整体水平下降滑膜炎症减轻骨破坏进程减慢👉不是针对一个因子，而是“一锅端式”压制多条炎症线三、为什么JAK抑制剂在RA中有效？🔑核心原因RA是多因子驱动疾病单一靶点（如TNF或IL-6）有时压不住JAK抑制剂直接切断多条通路的共同“电源线”👉所以在：TNF/IL-6失败的RA或需要更强、快速控炎的情况下JAK抑制剂仍然有效QCD20在RA中的疗效五、为什么CD20看起来不像“强药”？①它不直接抑制炎症因子不阻断TNF/IL-6不马上降CRP👉症状改善慢②它作用在“免疫记忆层”清除CD20⁺B细胞↓自身抗体产生↓抗原呈递👉更像“重置免疫背景”，而不是灭火③疗效峰值在3–6个月很多医生/患者：在4–8周就判断“没效”实际上CD20还没真正起效六、真实世界的一句话总结在RA中：CD20≠高应答率药CD20=“血清阳性+TNF失败患者的稳定器”七、用数字浓缩一句话（你可以直接记住）在TNF失败的RA中，Rituximab能让约一半患者达到ACR20，三分之一达到ACR50，十分之一达到ACR70，而在RF/ACPA阳性人群中，效果明显更好。

💊 IgG4相关疾病生物制剂治疗策略详解 难治性或复发性 IgG4-RD 可选用生物制剂（证据水平 2b，推荐级别 B）🧭 一、生物靶向治疗的临床价值 生物靶向治疗在 IgG4-RD 中的应用逐渐受到重视。利妥昔单抗（Rituximab） 为抗 CD20 单克隆抗体，主要用于清除 B 细胞，在初治和复发性 IgG4-RD 中均取得了良好的疗效。 利妥昔单抗适用于以下患者👇 • 🔹 传统治疗失败； • 🔹 激素减量过程中复发； • 🔹 存在激素抵抗或不耐受的 IgG4-RD。💉 二、利妥昔单抗的使用方案 目前推荐的利妥昔单抗给药方式有两种👇 💊 给药方案 剂量与频次 辅助用药 备注方案一 静脉注射 375 mg/m²，每周 1 次，共 4 次 预防输注反应可用甲泼尼龙 100 mg 风湿病常用方案方案二 静脉注射 1,000 mg ×2 次，间隔 2 周 预防输注反应可用甲泼尼龙 100mg IgG4-RD 应用最广 两种方案疗效相似，可根据患者病情、耐受性及医疗条件灵活选择。📊 三、循证医学研究结果1️⃣ 国内外研究数据 2015年首个前瞻性、开放标签利妥昔单抗治疗IgG4-RD 的临床研究： • 30 例病情活动的初治 IgG4-RD 患者接受利妥昔单抗（1,000 mg ×2 次）治疗，其中 26 例单独使用利妥昔单抗，4 例联合泼尼松作为桥接治疗。✅ 结果：29 例患者获得治疗应答，23 例达到主要研究终点，6 个月时 14 例患者达到完全缓解。 Hart 等（2013）研究： • 共纳入 116 例 IgG4 相关 AIP 患者，平均随诊 47 个月； • 52 例患者经历 76 次复发； • 12 例激素或免疫抑制剂疗效不佳者给予利妥昔单抗（1,000 mg ×2 次）治疗后，🔹 10 例获得无复发完全缓解。🧬 四、生物标志物与机制研究 研究发现，IgG4-RD 患者在使用利妥昔单抗后： • 临床症状迅速缓解； • 血清 IgG4 水平显著下降； • 外周血浆细胞与 IgG4⁺浆细胞数量明显减少。 🔬 表明该药通过靶向清除 B 细胞，有效抑制 IgG4 产生，达到控制病情与防止复发的双重作用。🧠 五、临床应用范围与特殊类型 • 对于 IgG4 相关肥厚性硬膜炎患者 等难治性病例，当传统免疫抑制治疗无效时，✅ 可考虑使用利妥昔单抗。💊 六、其他潜在生物制剂探索         硼替佐米是一种用于治疗骨髓瘤的蛋白酶体抑制剂，对浆细胸具有细胞毒性，有个案报道提示其在 IgG4-RD肺脏受累和眶周炎性假瘤患者中治疗有效，但后续关于该药在该病的有效性及潜在副作用有待进一步证实。       除利妥昔单抗外，多种生物制剂正在研究中，尚需临床试验证实 👇 类别 靶点 代表药物 作用机制 抗 CD19 单抗 CD19 Inebilizumab 广谱清除 B 细胞，抑制浆细胞生成 BAFF 抑制剂 B 细胞活化因子 Belimumab 抑制 B 细胞分化、降低 IgG4 产生 抗 CTLA-4 抗体 CTLA-4 Abatacept 调节 T-B 细胞相互作用 IL-4 受体 α 抗体 IL-4Rα Dupilumab 抑制 Th2 型免疫反应及 IgG4 生成 Tfh 抑制剂 滤泡辅助性 T 细胞 正在研发 抑制过度的 B 细胞活化⚠️ 七、用药安全与监测要点 🔹 利妥昔单抗输注期间： • 可能出现发热、寒战、皮疹、血压波动； • 建议提前给予糖皮质激素预防。 🔹 治疗后需监测： • 血常规、肝肾功能、免疫球蛋白水平； • 关注潜伏感染（特别是乙肝病毒）。 ⚠️ 注意长期应用后的低丙种球蛋白血症风险。💡 八、替代生物制剂的探索 硼替佐米（Bortezomib）： • 一种用于治疗骨髓瘤的蛋白酶体抑制剂，对浆细胞具有细胞毒性； • 有病例报道其在 IgG4-RD 肺脏受累和睡眠性假瘤 中治疗有效； • 但长期安全性和疗效仍待验证。🔬 九、未来方向 尽管生物制剂的应用为 IgG4-RD 带来新的希望，但目前仍存在以下局限👇 • 临床研究样本量有限； • 疗效维持与复发风险差异较大； • 长期安全性及成本效益尚待进一步评估。 因此，仍需更多 多中心、大样本、前瞻性临床试验，以明确生物制剂在 IgG4-RD 中的最佳应用策略。⚖️ 十、临床启示 场景 推荐策略 说明 激素/免疫抑制剂疗效差或不耐受 联合或替代应用利妥昔单抗 提高缓解率、减少复发 多次复发、激素依赖 生物制剂维持治疗 减少累积激素量 特殊器官受累（如硬膜炎、胆管炎） 优先考虑利妥昔单抗 效果确切、安全性较好 研究探索阶段 CD19、BAFF、Tfh 抑制剂等 前景广阔，尚需验证📍结语 生物制剂为 IgG4-RD 的精准治疗 开启了新篇章。利妥昔单抗通过靶向 B 细胞清除机制，已成为难治与复发 IgG4-RD 的重要治疗选择。 随着更多新型靶向药物的出现，未来 IgG4-RD 的治疗将朝着更精准、更安全、更个体化 的方向迈进。 于水莲医生介绍 于博士讲风湿 | 血清IgG4升高，意味着什么？解读IgG4相关性疾病的关键指标 【指南与共识学习】ACR/EULAR IgG4-相关性疾病分类标准--病理权重评分 于博士讲风湿 | 认识IgG4相关性疾病 (4)：病理”助力识别“假性IgG4-RD 于博士讲风湿 | 认识IgG4相关性疾病 (3)：PET/CT：IgG4-RD诊疗的“全景导航仪” 于博士讲风湿 | 认识IgG4相关性疾病 (1)：貌似肿瘤，却非肿瘤的免疫病 【指南与共识学习-IgG4-RD (1)】IgG4相关性疾病诊治中国专家共识 参考文献： 1. The clinical spectrum of IgG4-related disease Autoimmunity Reviews Volume 13, Issue 12, December 2014, Pages 1203-1210 2. IgG₄相关性疾病诊治中国专家共识[J]．中华内科杂志，2021，60(3)：192–206．