Abatacept

摘要：类风湿关节炎是常见的免疫介导炎症性疾病，过去 25 年其治疗发生了革命性变化。本文从历史视角回顾发展，聚焦当前和新兴治疗策略，包括传统合成改善病情抗风湿药、生物制剂、靶向合成改善病情抗风湿药等，探讨治疗中的争议和未满足需求，如难治性患者的治疗，还涉及个性化治疗、影像作用、无药缓解及疾病预防等内容，为类风湿关节炎的治疗提供全面参考。一、类风湿关节炎：不容忽视的常见疾病类风湿关节炎（RA）是一种常见的免疫介导炎症性疾病，在我国发病率约为 0.42% ，全球约 1% 的成年人受其影响，且发病率呈上升趋势。它就像一个 “隐形杀手”，主要症状为关节疼痛、肿胀和僵硬，尤其在清晨或长时间休息后更为明显，早期常累及手、足小关节。很多患者早上醒来，手指关节僵硬得像被冻住一样，无法正常弯曲。诊断类风湿关节炎主要依据关节受累情况，同时参考自身抗体（如类风湿因子、抗环瓜氨酸肽抗体）和全身炎症指标。2010 年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）与美国风湿病学会（ACR）联合发布的分类标准，为诊断提供了重要参考（详见表 1）。不过，需要注意的是，类风湿关节炎分类需总分≥6 分，且至少有 1 个客观肿胀关节，同时排除其他临床解释，关节受累情况还可通过影像学（肌肉骨骼超声、磁共振成像）确认。注：类风湿关节炎分类需总分≥6 分，且至少有 1 个客观肿胀关节，同时排除其他临床解释。关节受累情况可通过影像学（肌肉骨骼超声、磁共振成像）确认。二、治疗发展：从有限选择到多样策略过去，类风湿关节炎治疗选择有限，患者常依赖糖皮质激素或非甾体抗炎药，但副作用大，疾病缓解罕见。后来，类风湿关节炎治疗取得两大关键进展：一是对疾病病理生物学的深入了解和生物技术发展，带来了多种靶向治疗药物；二是 “达标治疗” 策略的提出，强调早期积极控制炎症以改善预后。三、靶向治疗：精准对抗炎症多种细胞因子和免疫细胞在类风湿关节炎发病中起关键作用，成为治疗靶点。生物制剂：如抗肿瘤坏死因子（TNF）制剂（英夫利昔单抗等）、抗白细胞介素 - 1 受体拮抗剂（阿那白滞素）、抗白细胞介素 - 6 受体抗体（托珠单抗等）、B 细胞耗竭剂（利妥昔单抗）、T 细胞共刺激调节剂（阿巴西普）等。这些药物大多为大分子蛋白，需注射给药，部分存在免疫原性。随着原研药专利到期，生物类似药上市，降低了治疗成本。靶向合成改善病情抗风湿药：以Janus 激酶（JAK）抑制剂为代表（托法替布、巴瑞替尼等），通过抑制细胞内信号传导发挥作用，可口服给药。四、现有治疗药物：各有优劣（一）糖皮质激素糖皮质激素通过调节基因表达发挥强大的免疫抑制作用，在类风湿关节炎早期常作为辅助药物，与改善病情抗风湿药联用，能快速缓解症状、抑制关节损伤。但长期使用副作用多，如感染风险增加、骨质疏松、白内障等，需谨慎使用。（二）传统合成改善病情抗风湿药（csDMARDs）甲氨蝶呤是类风湿关节炎的一线首选药物，疗效好、起效快，与小剂量泼尼松联用，约 40% 的新诊断患者可实现早期持续缓解。其他药物如柳氮磺吡啶、来氟米特、羟氯喹，在甲氨蝶呤不耐受或无效时使用，羟氯喹也可用于轻症患者。这些药物虽严重不良反应少见，但部分患者会出现胃肠道不适等症状，需定期监测血常规和肝功能。（三）生物制剂和靶向合成 DMARDs 的疗效与安全性多数临床试验表明，不同种类的生物制剂和靶向合成 DMARDs疗效相似，与甲氨蝶呤联用效果更佳。但它们也存在一定安全风险，如感染风险增加，尤其是抗 TNF 制剂，治疗初期感染风险较高；部分药物可能增加恶性肿瘤风险，如阿巴西普。JAK 抑制剂托法替布的安全性存在争议，其心血管事件和恶性肿瘤风险相对较高，使用时需谨慎评估患者风险。注：有关药物效应（包括不良反应）的完整列表，读者可参考每种药物的产品特性总结。阿那白滞素目前因成本效益较低，未被英国国家卫生与临床优化研究所批准用于治疗类风湿关节炎，在类风湿关节炎中的使用并不常见。在第 12 周进行评估。Fc = 可结晶片段；mAb = 单克隆抗体；JAK = Janus 激酶；TNFα = 肿瘤坏死因子 α；TNFR2 = 肿瘤坏死因子受体 2；CTLA4 = 细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4；ACR50 = 美国风湿病学会 50% 缓解率。五、治疗策略：因人而异（一）早期疾病治疗“达标治疗” 是早期类风湿关节炎的核心策略，以甲氨蝶呤为基础药物，可联合短期糖皮质激素“桥接治疗”，目标是实现疾病持续缓解或低疾病活动度。若未达标，需调整治疗方案，可选择传统合成 DMARDs 联合治疗或加用生物制剂 / 靶向合成 DMARDs。目前对于一线药物和剂量选择、联合用药顺序等存在争议，需综合考虑疗效、安全性和成本。（二）难治性类风湿关节炎治疗部分患者经传统合成 DMARDs 和生物制剂 / 靶向合成 DMARDs 治疗后，仍难以达到理想治疗效果，被定义为难治性类风湿关节炎。对于此类患者，目前缺乏明确的治疗策略，一般建议重新评估诊断，排查影响治疗反应的因素，如生活方式（吸烟、肥胖）、药物依从性、合并症等，也可通过监测药物浓度和抗药物抗体来调整治疗。六、新方向与争议：探索未知（一）治疗目标与影像作用很多人认为，类风湿关节炎患者只要临床症状缓解了，就意味着疾病治好了。但事实并非如此，临床缓解并不意味着没有亚临床炎症，部分患者虽然表面上症状消失了，但通过影像学检查（如肌肉骨骼超声和磁共振成像），仍可发现滑膜炎和骨损伤。目前，这些影像学检查在指导治疗决策中的作用还尚未明确，虽然部分研究没有证实它们的优势，但在未来，它们有望成为辅助实现缓解的重要工具，帮助医生更准确地判断病情，制定治疗方案。（二）个性化治疗类风湿关节炎具有高度异质性，也就是说，不同患者的病情、发病机制、对药物的反应等都可能不同。目前，还缺乏有效的生物标志物来指导个性化治疗。为了解决这个问题，研究人员正在通过分析滑膜组织和外周血，努力寻找能预测治疗反应的生物标志物，希望有一天能够实现精准治疗，让每一位患者都能得到最适合自己的治疗方案，就像为患者量身定制一件 “治疗外衣”。（三）减药与无药缓解令人欣慰的是，有少数患者可以实现无药缓解，摆脱药物的束缚。但问题也随之而来，如何安全减停药物、何时重新用药以预防疾病复发，目前还没有明确的共识。研究发现，无循环自身抗体、疾病病程短、严格的缓解定义、男性等因素，可能与成功停药相关。这为医生和患者在减药停药过程中提供了一些参考，但具体的操作还需要医生根据患者的实际情况进行谨慎判断。（四）疾病预防在类风湿关节炎发病前，环境因素可能会引发自身免疫反应，导致体内产生抗环瓜氨酸肽抗体。为了预防疾病的发生，多项临床试验尝试用药物进行干预，但目前效果有限。未来，还需要解决研究设计、终点确定、患者招募等问题，制定协调统一的策略，加快推进疾病预防研究，争取做到早预防、早干预，让更多人远离类风湿关节炎的困扰。（五）新兴治疗基于对疾病病理的新认识，一些新兴治疗方法正在研发中，如免疫检查点调节剂、增强调节性 T 细胞功能的药物、针对滑膜成纤维细胞的治疗、细胞治疗等。这些新兴治疗方法就像一颗颗充满希望的种子，为类风湿关节炎的治疗带来了新的曙光，或许在不久的将来，它们就能长成参天大树，为患者遮风挡雨。七、治疗指南：提供规范类风湿关节炎的治疗涉及多个方面，为了规范治疗流程，临床有多种循证治疗指南可供参考，涵盖了早期和已确诊疾病的管理、难治性疾病的处理、感染的筛查与预防等内容。这些指南就像一本本 “治疗宝典”，为医生的诊疗提供了科学依据。同时，康复治疗师和患者自我管理在治疗中也发挥着不可或缺的作用。康复治疗师可以通过专业的康复训练，帮助患者恢复关节功能，提高生活自理能力；患者自身也要积极参与自我管理，保持良好的生活习惯，如合理饮食、适度运动、规律作息等，积极配合治疗，与医生共同对抗疾病。识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

中，B 细胞和 T 细胞协作是导致疾病发生发展的关键因素。传统的抗 CD20 单克隆抗体如利妥昔单抗虽在 AID 治疗中广泛应用，但部分患者存在耐药问题。本文深入探讨了CAR T 细胞疗法和T 细胞衔接器（TCE）这两种以 T 细胞为效应细胞的新型疗法，分析它们在破坏 B - T 细胞协作、克服利妥昔单抗耐药性方面的潜力，同时阐述了各自的优势、局限性及面临的挑战，为 AID 的治疗提供新的思路和方向。一、B-T 细胞协作与自身免疫疾病的关系在类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）和多发性硬化症（MS）等自身免疫疾病中，B 细胞和 T 细胞的协作会引发慢性炎症。它们之间的相互作用通过细胞接触依赖或非依赖途径，借助细胞因子和其他免疫刺激实现。在淋巴组织和炎症部位，如关节和肾脏，B - T 细胞的相互作用涉及多种分子配对（见图 1 和表 1）。这些相互作用促使 T 细胞分泌细胞因子，推动初始 B 细胞向记忆 B 细胞和浆细胞分化，从而加剧炎症反应。图1 Pathways of B–T-cell co-stimulation and trials of therapeutic agents了解 B 细胞生物学对于理解 AID 发病机制至关重要。B 细胞起源于骨髓中的造血干细胞，在次级淋巴器官中分化。不同的细胞表面标记物，如 CD 分子和免疫球蛋白同种型，可用于区分不同的 B 细胞亚群，包括初始 B 细胞、未转换记忆 B 细胞、转换记忆 B 细胞和双阴性记忆 B 细胞。在 AID 的外周炎症部位，存在一种特殊的 T 细胞 ——T - 外周辅助细胞，它们与 B 细胞相互作用，进一步促进 B 细胞向浆母细胞分化，维持炎症状态。二、传统治疗方法及其局限性过去，人们尝试通过多种途径破坏 B - T 细胞协作来治疗 AID。例如，阿仑单抗可耗竭表达 CD52 的细胞（包括 B 细胞和 T 细胞），但因对调节性 T 细胞的过度耗竭，在 RA 治疗中效果不佳，不过仍用于 MS 治疗；阿巴西普通过抑制 CD28 - CD80/86 共刺激途径，虽被批准用于 RA，但在狼疮性肾炎治疗中未达预期；针对 CD40 - CD40L 轴的药物如达匹罗珠单抗仍在研究中（见图 2）。图2 Historical timeline of therapies that target B–T-cell collaboration in autoimmune disease抗 CD20 单克隆抗体利妥昔单抗的出现，极大地改变了 AID 的治疗格局，被广泛用于 RA、ANCA 血管炎等疾病的治疗，在 SLE 治疗中也常超适应症使用。然而，仍有高达 30% 的患者对利妥昔单抗耐药，主要原因在于部分 B 细胞亚群如转换记忆 B 细胞（IgD−CD27+）、CD19+CD20−浆母细胞和浆细胞能够逃避利妥昔单抗的作用（见图 3）。这些细胞可通过缺乏 CD20 表达、抗原调节或血管通路限制等机制，使利妥昔单抗难以发挥有效杀伤作用。此外，利妥昔单抗的作用还受疾病相关巨噬细胞吞噬缺陷和血管通路限制的影响，导致其在淋巴组织和炎症部位的 B 细胞耗竭效果不佳。图3 Life cycle of B lineage cells三、克服利妥昔单抗耐药的新方法（一）CD19 作为治疗靶点的潜力CD19 作为 BCR 复合物的共受体，在 B 细胞激活和分化中起关键作用。研究发现，CD19 缺陷会损害体液免疫，而CD19 过表达与 AID 相关，如 SLE。与 CD20 相比，B 细胞在发育早期即表达 CD19，且在分化为浆母细胞和部分浆细胞过程中持续表达。此外，在肿瘤治疗中，CD19 靶向的 CAR T 细胞对耐药癌症有效，这为 AID 治疗提供了借鉴，提示靶向 CD19 可能克服抗 CD20 单克隆抗体的耐药性。（二）靶向 CD19 - T 细胞结合的治疗手段抗 CD19 单克隆抗体：如依奈利珠单抗，虽在视神经脊髓炎谱系疾病治疗中获批，且在系统性硬化症临床试验中初显成效，但仍存在与利妥昔单抗类似的问题，如易被内化、受巨噬细胞吞噬缺陷和血管通路限制影响。CD19 靶向的 CAR T 细胞疗法：CAR T 细胞疗法通过基因工程改造 T 细胞，使其表达针对肿瘤相关抗原（如 CD19）的嵌合抗原受体（CAR），能够特异性识别并杀伤靶细胞。在癌症治疗中，CAR T 细胞疗法已取得显著成效，被批准用于 B 细胞急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤等疾病的治疗。在 AID 治疗方面，动物模型和初步临床研究显示，抗 CD19 CAR T 细胞疗法可有效耗竭 B 细胞，改善病情，但存在B 细胞耗竭不完全、快速再增殖等问题，可能与靶细胞耗竭导致 CAR T 细胞维持不足、SLE 患者中 CAR T 细胞衰老或耗竭以及免疫抑制药物的持续影响有关。此外，该疗法还存在淋巴细胞减少、低丙种球蛋白血症等风险，且制备过程复杂、成本高、耗时久（见图 4）。图4 Evolution of CARs across the generationsCD19 导向的 T 细胞衔接器（TCE）：TCE 是一类新型靶向治疗药物，可招募 T 细胞发挥作用。根据结构不同，可分为小的、半衰期短的双特异性抗体片段（如 BiTEs）和较大的基于 IgG 的 T 细胞双特异性抗体（TCBs）。在癌症治疗中，已有多种 TCE 获批，如 blinatumomab（CD19 - TCE）用于治疗 B 细胞 ALL，mosunetuzumab、glofitamab 和 epcoritamab（CD20 - TCE）用于治疗难治性 B 细胞淋巴瘤（见图 5）。TCE 通过绕过抗原呈递细胞与 T 细胞之间正常的 MHC - TCR 相互作用，直接结合 T 细胞上的 CD3 分子和 B 细胞表面的抗原（如 CD19 或 CD20），形成免疫突触，将 T 细胞的共刺激信号转化为细胞毒性，从而杀伤 B 细胞。图5 Selected TCE formats in a schematic representation used for T-cell redirecting therapies四、CAR T 细胞疗法与 TCE 的比较及面临的挑战CAR T 细胞疗法和 TCE 在治疗 AID 时各有优劣（见表 3）。CAR T 细胞疗法在血液系统恶性肿瘤中完全缓解率较高，但存在 细胞因子释放综合征（CRS）、神经毒性（ICANS）等严重副作用，且需要进行淋巴细胞清除预处理，增加感染风险，制备过程复杂、成本高昂。TCE 具有 “现货供应” 的优势，可快速给药，副作用相对较轻，但疗效可能稍逊于 CAR T 细胞疗法，部分 TCE 需要重复给药。两者在应用中还面临一些共同挑战。例如，可能出现“旁观者杀伤”效应，对非靶细胞造成损伤；CAR T 细胞疗法可能引发巨噬细胞活化综合征（MAS）/ 噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH），而 SLE 患者本身就易患此类疾病；T 细胞计数可能降低，增加感染风险；组织微环境中的 T 细胞亚群功能异常、免疫检查点分子表达等因素可能影响 TCE 的疗效；免疫抑制药物的使用可能抑制 T 细胞功能，影响治疗效果。图6 The potential effect of immunosuppressive treatments on T-cell effector function五、个性化治疗与联合治疗策略在 AID 治疗中，个性化治疗是未来的发展方向。当明确致病 B 细胞的特征时，CAR T 细胞疗法可实现精准治疗，如针对天疱疮的 desmoglein 3 靶向 CAR T 细胞疗法和针对视神经脊髓炎谱系疾病的 BCMA CAR T 疗法的研究。在常规治疗中，优化利妥昔单抗的使用方案、探索与其他药物的联合治疗，如与 CD19/CD3 TCE 或 CAR T 细胞疗法联合，有望提高治疗效果。同时，合理调整免疫抑制药物的使用时机和剂量，对于增强 T 细胞功能、提高治疗效果至关重要。六、结论CD19 CAR T 细胞疗法和 CD19 - TCE 疗法有望成为治疗 AID 的革命性手段，为克服利妥昔单抗耐药提供新途径。TCE 凭借其合理的作用机制、便捷的使用方式和相对较低的成本，在难治性 AID 治疗中展现出巨大潜力。然而，仍需进一步开展机制研究，尤其是在早期临床试验中，以优化 TCE 与标准治疗方案的联合应用，为 AID 患者带来更好的治疗效果。识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。