Abatacept

🧩 导读：本文系统梳理全球 Top 级跨国药企在自身免疫疾病领域的完整商业布局与研发管线，覆盖 TNF-α、IL-23、IL-17、JAK、TYK2、B 细胞等全主流靶点，所有信息均来自 NMPA/FDA/EMA 官方公示与企业公开管线，数据截至 2026 年 6 月。 核心关键词：自身免疫疾病、TNF-α 抑制剂、IL-23 单抗、IL-17 单抗、IL-4Rα、JAK 抑制剂、TYK2 抑制剂、B 细胞靶向、炎症性肠病、系统性红斑狼疮 1. 艾伯维（AbbVie） 全球自免领域绝对龙头 成功跨越修美乐专利悬崖，形成IL-23 单抗 + JAK1 抑制剂双轮驱动格局，持续通过大额 BD 扩充下一代管线。 核心商业化产品 •阿达木单抗（修美乐 ®/Humira）：全球首个全人源 TNF-α 单抗，覆盖类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎等十余种自免适应症，曾连续九年蝉联全球药王。 •利生奇珠单抗（瑞莎珠单抗，Skyrizi®）：IL-23p19 单抗，获批中重度斑块状银屑病、银屑病关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎，2025 年全球销售额超 175 亿美元，为当前自免领域增长最快的重磅产品。 •乌帕替尼（Rinvoq®）：高选择性 JAK1 抑制剂，获批类风湿关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、特应性皮炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病，是全球适应症覆盖最广的口服自免药物之一。 重点研发管线 •Zumilokibart（APG-777）：IL-13 单抗，2026 年 6 月以 109 亿美元收购 Apogee Therapeutics 获得，当前处于 II 期临床，针对特应性皮炎、哮喘等 2 型炎症疾病，定位为度普利尤单抗的升级迭代品种。 •同步布局 IL-2、CD40L 等靶点，拓展系统性红斑狼疮等难治自免适应症。Immunology一览 药物名称 适应症 当前临床状态 ABBV-142 特发性肺纤维化 I 期完成，II 期临床进行中 ABBV-166（瑞莎珠单抗 + Lutikizumab 联合疗法） 银屑病关节炎 I、II 期完成，III 期临床进行中 ABBV-243 炎症性肠病（IBD） I 期完成，II 期临床进行中 ABBV-319 银屑病 I 期完成，II 期临床进行中 ABBV-701 炎症性肠病（IBD） I 期完成，II 期临床进行中 ABBV-722 特发性肺纤维化系统性硬化症 I 期完成，II 期临床进行中 ABBV-848 类风湿关节炎（RA） I 期完成，II 期临床进行中 ABBV-8736 克罗恩病（CD） I、II 期完成，III 期临床进行中 ABBV-9832（Lutikizumab + Ravagalimab 联合疗法） 类风湿关节炎（RA） I、II 期完成，III 期临床进行中 Lutikizumab（鲁替昔单抗） 化脓性汗腺炎 I、II 期完成，III 期临床进行中 乌帕替尼（RINVOQ®）（已上市核心产品） 强直性脊柱炎、特应性皮炎、放射学阴性中轴型脊柱关节炎、克罗恩病、巨细胞动脉炎、银屑病关节炎、类风湿关节炎、溃疡性结肠炎 已获批（APPROVED） 乌帕替尼（RINVOQ®） 斑秃、白癜风 上市申请提交（SUBMITTED） 乌帕替尼（RINVOQ®） 化脓性汗腺炎、系统性红斑狼疮（SLE）、大动脉炎 II、III 期临床进行中 2. 强生（Johnson & Johnson，杨森制药） IL-23 通路开创者 自免领域传统巨头，形成从 TNF-α 到 IL-23 再到 TYK2 的全产品矩阵。 核心商业化产品 •乌司奴单抗（喜达诺 ®/Stelara）：全球首款 IL-12/IL-23 p40 单抗，获批银屑病、银屑病关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎，峰值年销售额突破百亿美元。 •古塞奇尤单抗（特诺雅 ®/Tremfya）：IL-23p19 单抗，获批中重度斑块状银屑病、银屑病关节炎、活动性银屑病关节炎，2025 年销售额保持高速增长，年销售额超 60 亿美元。 •英夫利昔单抗（类克 ®/Remicade）：TNF-α 嵌合单抗，经典自免基石药物，覆盖类风湿关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎等。 •氘可来昔替尼（Sotyktu®）：全球首款获批的 TYK2 变构抑制剂，获批中重度斑块状银屑病、银屑病关节炎，为口服自免领域的标杆产品。 重点研发管线 •布局 FcRn 单抗、IL-23 长效制剂，拓展系统性红斑狼疮、炎症性肠病新适应症。 3. 赛诺菲（Sanofi）  2 型炎症全球王者 度普利尤单抗为自免 / 过敏领域第一大单品，收入贡献占公司总营收四成。 核心商业化产品 •度普利尤单抗（达必妥 ®/Dupixent）：全球首款 IL-4Rα 全人源单抗，获批特应性皮炎、哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、结节性痒疹、慢性阻塞性肺疾病等，覆盖全 2 型炎症疾病谱，2025 年全球销售额超 200 亿欧元。 •特立氟胺（奥巴捷 ®/Aubagio）：口服免疫调节剂，用于复发型多发性硬化。 •阿仑单抗（Lemtrada®）：CD52 单抗，用于复发缓解型多发性硬化。 重点研发管线 •KT501：IL-13 单抗，2025 年以 12.3 亿美元收购 KT Therapeutics 获得，布局哮喘、特应性皮炎等适应症。 •同步推进 CD40L 单抗、BTK 抑制剂等管线，覆盖系统性红斑狼疮、类风湿关节炎。 4. 诺华（Novartis）  IL-17 通路标杆企业 皮肤科与神经免疫双轮驱动，同时布局从口服小分子到细胞疗法的多元产品组合。 核心商业化产品 •司库奇尤单抗（可善挺 ®/Cosentyx）：全球首款 IL-17A 全人源单抗，获批银屑病、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、放射学阴性中轴型脊柱关节炎、脓疱型银屑病等，峰值年销售额近 80 亿美元。 •奥马珠单抗（茁乐 ®/Xolair）：抗 IgE 单抗，获批过敏性哮喘、慢性自发性荨麻疹、过敏性鼻炎，过敏免疫领域经典产品。 •瑞米布替尼（瑞普多 ®/Remibrutinib）：高选择性 BTK 抑制剂，2025 年获批慢性自发性荨麻疹，为 BTK 靶点在自免领域的首个获批产品。 •伊奈利珠单抗（昕越 ®/Uplizna）：CD19 单抗，用于视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）。 •奥法妥木单抗（全欣达 ®/Kesimpta）、西尼莫德（万立能 ®/Mayzent）：多发性硬化领域核心产品。 重点研发管线 •YTB323（CD19/CD3 双抗）、GHZ339：双抗与细胞疗法管线，布局系统性红斑狼疮、类风湿关节炎，探索 “免疫重置” 治疗路径。 5. 礼来（Eli Lilly）  口服 + 生物制剂双线发力 IL-17 单抗与炎症性肠病双线布局，口服与生物制剂协同发展。 核心商业化产品 •依奇珠单抗（拓咨 ®/Taltz）：IL-17A 单抗，获批银屑病、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、放射学阴性中轴型脊柱关节炎。 •巴瑞替尼（艾乐明 ®/Olumiant）：JAK1/2 抑制剂，获批类风湿关节炎、特应性皮炎、成人重度斑秃、COVID-19 重症。 •米吉珠单抗（Omvoh®/Mirikizumab）：IL-23p19 单抗，获批中重度溃疡性结肠炎、克罗恩病，为炎症性肠病领域的新一代核心产品。 重点研发管线 •布局 IL-17/IL-23 长效制剂、新型口服免疫调节剂，拓展更多自免适应症。 6. 罗氏（Roche，基因泰克）  B 细胞靶向疗法开创者 B 细胞靶向自免疗法的开创者，覆盖风湿免疫、神经免疫两大领域。 核心商业化产品 •利妥昔单抗（美罗华 ®/Rituxan）：CD20 嵌合单抗，获批类风湿关节炎、肉芽肿性多血管炎、显微镜下多血管炎、狼疮肾炎、天疱疮等，是 B 细胞耗竭疗法的金标准。 •托珠单抗（雅美罗 ®/Actemra）：IL-6R 单抗，获批类风湿关节炎、全身型幼年特发性关节炎、巨细胞动脉炎、细胞因子释放综合征等。 •奥瑞珠单抗（Ocrevus®）：CD20 单抗，全球首个获批用于原发进展型多发性硬化的药物，也是当前 MS 领域最畅销药物之一。 •萨特利珠单抗（安适平 ®/Enspryng）：IL-6R 单抗，用于视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）。 重点研发管线 •抗 CD40L 单抗、BTK 抑制剂、双特异性抗体等，布局系统性红斑狼疮、干燥综合征、重症肌无力等。 7. 阿斯利康（AstraZeneca）  红斑狼疮 + 呼吸免疫特色布局 呼吸免疫与红斑狼疮领域特色布局，覆盖 2 型炎症与 I 型干扰素两大核心通路。 核心商业化产品 •阿尼鲁单抗（Saphnelo®）：I 型干扰素受体（IFNAR）单抗，全球首个获批用于中重度系统性红斑狼疮的 I 型干扰素通路抑制剂。 •特泽佩利单抗（Tezspire®）：TSLP 单抗，获批重度哮喘，是首款不限表型的广谱哮喘生物制剂。 •贝那利珠单抗（Fasenra®）：IL-5Rα 单抗，获批重度嗜酸性粒细胞性哮喘、嗜酸性粒细胞增多综合征、慢性鼻窦炎伴鼻息肉。 •曲罗芦单抗（Adtralza®）：IL-13 单抗，获批中重度特应性皮炎。 重点研发管线 •推进 2 型炎症多靶点组合疗法，拓展重症肌无力、红斑狼疮等适应症。 8. 辉瑞（Pfizer）  口服自免药物布局最全面 TNF-α 经典产品 + JAK 口服管线全覆盖，是口服自免药物布局最全面的药企之一。 核心商业化产品 •依那西普（恩利 ®/Enbrel）：全球首个 TNF-α 受体融合蛋白，获批类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病、银屑病关节炎、幼年特发性关节炎。 •托法替布（尚杰 ®/Xeljanz）：全球首个获批的 JAK 抑制剂（JAK1/3 靶点），获批类风湿关节炎、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎。 •阿布昔替尼（希必可 ®/Cibinqo）：高选择性 JAK1 抑制剂，获批中重度特应性皮炎。 •依曲莫德（Velsipity®/Etrasimod）：S1P1/5 受体调节剂，获批中重度溃疡性结肠炎。 •艾曲泊帕（瑞弗兰 ®/Promacta）：TPOR 激动剂，获批免疫性血小板减少症（ITP）。 重点研发管线 •\\Brepocitinib（TYK2/JAK1 双靶点抑制剂）\\ 等口服管线，拓展银屑病、系统性红斑狼疮等适应症。 9. 葛兰素史克（GSK）  红斑狼疮领域核心玩家 系统性红斑狼疮与嗜酸性粒细胞疾病领域的核心玩家。 核心商业化产品 •贝利尤单抗（倍力腾 ®/Benlysta）：BLyS（B 淋巴细胞刺激因子）单抗，全球首个获批用于系统性红斑狼疮的靶向生物制剂，覆盖成人、儿童 SLE 及狼疮肾炎。 •美泊利珠单抗（Nucala®）：IL-5 单抗，获批重度嗜酸性粒细胞性哮喘、嗜酸性肉芽肿性多血管炎、高嗜酸性粒细胞综合征、慢性鼻窦炎伴鼻息肉。 重点研发管线 •布局 BLyS/APRIL 双靶点、新型 B 细胞调控药物，拓展更多自免适应症。 10. 武田制药（Takeda）  炎症性肠病全球龙头 炎症性肠病领域全球龙头，肠道选择性生物制剂的标杆企业。 核心商业化产品 •维得利珠单抗（安吉优 ®/Entyvio）：整合素 α4β7 单抗，肠道选择性抗炎药物，获批中重度溃疡性结肠炎、克罗恩病，是炎症性肠病领域的一线生物制剂金标准，年销售额超 50 亿美元。 重点研发管线 •Zasocitinib（TYK2 抑制剂）：银屑病等适应症处于 II/III 期临床。 11. 优时比（UCB）  欧洲专科自免先锋 欧洲专科自免药企，深耕风湿免疫与神经免疫，在 IL-17 双抗与 TCE 疗法上布局领先。 核心商业化产品 •培塞利珠单抗（希敏佳 ®/Cimzia）：聚乙二醇化 TNF-α 单抗片段，妊娠期 / 哺乳期可用，获批类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、克罗恩病、放射学阴性中轴型脊柱关节炎。 •比美吉珠单抗（Bimzelx®/Bimekizumab）：IL-17A/F 双抗，欧盟、美国获批中重度斑块状银屑病、银屑病关节炎、强直性脊柱炎，疗效优于传统 IL-17A 单抗。 重点研发管线 •Cizutamig（BCMA×CD3 双抗）：2026 年以 22 亿美元收购 Candid Therapeutics 获得，针对类风湿关节炎、系统性红斑狼疮，探索 B 细胞靶向 TCE “免疫重置” 疗法。 •ATG-201（CD19/CD3 双抗，与德琪医药合作）：针对 B 细胞相关自免疾病，已在中国获批 I 期临床。 12. 百时美施贵宝（BMS）  T 细胞调控领域特色布局 T 细胞共刺激调控与神经免疫领域特色布局。 核心商业化产品 •阿巴西普（恩瑞舒 ®/Orencia）：CTLA4-Ig 融合蛋白，T 细胞共刺激抑制剂，获批类风湿关节炎、幼年特发性关节炎、银屑病关节炎，安全性优势突出。 •奥扎莫德（Zeposia®）：S1P1/5 受体调节剂，获批复发型多发性硬化、中重度溃疡性结肠炎。 重点研发管线 •布局多个 T 细胞调控靶点，拓展系统性红斑狼疮、炎症性肠病适应症。 13. 安进（Amgen）  口服 PDE4 与 ITP 领域特色玩家 口服 PDE4 抑制剂与 ITP 领域特色布局。 核心商业化产品 •阿普斯特（Otezla®）：PDE4 口服抑制剂，获批中重度斑块状银屑病、银屑病关节炎、白塞病口腔溃疡，是无需常规实验室监测的口服自免药物。 •罗米司亭（Nplate®）：TPOR 激动剂，获批免疫性血小板减少症（ITP）。 重点研发管线 •新型炎症靶点生物制剂，拓展特应性皮炎、红斑狼疮等领域。 14. 吉利德科学（Gilead）  炎症性肠病深度布局 炎症性肠病与新型免疫调节剂深度布局。 核心商业化产品 •非戈替尼（Jyseleca®/Filgotinib）：高选择性 JAK1 抑制剂，与 Galapagos 合作开发，获批类风湿关节炎、中重度溃疡性结肠炎。 重点研发管线 •CD40 单抗、TL1A 单抗等，布局炎症性肠病、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮。 15. 渤健（Biogen）  神经免疫领域绝对龙头 神经免疫（多发性硬化）领域绝对龙头。 核心商业化产品 •\\ 富马酸二甲酯（Tecfidera®）、那他珠单抗（Tysabri®）、干扰素 β-1a（Avonex®）\\ 等，覆盖复发型多发性硬化全治疗阶梯，是全球 MS 领域产品矩阵最完善的企业。 重点研发管线 •新一代 MS 药物、神经免疫双特异性抗体。 📊 一图看懂：外资自免核心靶点竞争格局 靶点类别 外资代表重磅产品 核心企业 TNF-α 通路 阿达木单抗、依那西普、英夫利昔单抗、培塞利珠单抗 艾伯维、辉瑞、强生、优时比 IL-23/IL-12 通路 瑞莎珠单抗、古塞奇尤单抗、乌司奴单抗、米吉珠单抗 艾伯维、强生、礼来 IL-17 通路 司库奇尤单抗、依奇珠单抗、比美吉珠单抗 诺华、礼来、优时比 IL-4Rα/2 型炎症 度普利尤单抗 赛诺菲 JAK 抑制剂 乌帕替尼、托法替布、巴瑞替尼、阿布昔替尼 艾伯维、辉瑞、礼来 TYK2 抑制剂 氘可来昔替尼 强生 B 细胞靶向（CD20/BLyS） 利妥昔单抗、贝利尤单抗、奥瑞珠单抗 罗氏、GSK 红斑狼疮特色靶点 阿尼鲁单抗（IFNAR）、贝利尤单抗（BLyS） 阿斯利康、GSK 炎症性肠病 维得利珠单抗、乌司奴单抗、瑞莎珠单抗 武田、强生、艾伯维 信息说明：以上内容基于 2026 年 6 月公开可查的药监部门获批公示、企业官网管线公告及权威行业报道整理，临床管线进展处于动态变化中，早期临床前项目未纳入。 ⚠️ 免责声明 本文档仅为学术研究内容精简总结，仅供医学科研学习、知识参考使用，不构成任何临床诊断、治疗建议或医疗决策依据。 CD38单抗达雷妥尤单-治疗系统性红斑狼疮单臂Ⅱ期临床试验完整总结 再闯港股IPO！岸迈生物凭差异化TCE技术，改写自免创新竞争格局 突破SLE治疗瓶颈！惠和生物CC312解锁自免TCE一年长效免疫重置新范式 艾伯维誓要重塑全球自免药物竞争格局，再次收购 Apogee Therapeutics 跨界突围：Cullinan Therapeutics TCE技术重塑自免治疗格局 重磅临床落地定调赛道估值！Cullinan双TCE数据出炉，自免「免疫重置」时代正式落地 2026自免临床重大进展！KT501完成首例RA患者给药，可控型TCE疗法开启精准免疫重置新时代 Kali Therapeutics, Inc：可控型T细胞衔接技术，重塑自身免疫疾病精准治疗赛道 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题目：Risk prediction model in rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease 杂志：European Respiratory Review 发表时间：2021.06.24 影响因子：10.4摘要 类风湿关节炎（RA）是一种全身性炎症性疾病，RA最常见的关节外表现是肺部受累。尽管几乎任何肺部结构均可受累，并表现为间质性肺疾病（ILD）、胸腔积液、环杓关节炎、缩窄性或滤泡性细支气管炎、支气管扩张、肺血管炎和肺动脉高压，但RA-ILD是RA患者死亡的主要原因之一，并与显著的发病率和死亡率相关。在本综述中，我们重点关注RA的常见肺部表现、RA-ILD和气道疾病，并讨论RA相关肺纤维化发病机制中不断发展的概念以及治疗策略，同时对我们此前关于该主题的综述进行了修订。本文还纳入了RA-ILD诊断和管理的合理临床方法，以及在使用改善病情抗风湿药治疗背景下出现临床恶化患者的处理方法。最后，提出了RA相关肺部疾病领域未来研究方向和未满足需求。引言 类风湿关节炎（RA）是一种全身性炎症性疾病，据估计在美国和北欧国家约影响1%的人群[1,2]。RA最常见的关节外表现是肺部受累，在疾病病程中可影响多达60%的RA患者[3,4]。从临床上看，RA基本上可累及任何肺部结构，包括：肺实质，表现为间质性肺疾病（ILD）或类风湿结节；胸膜，导致胸膜炎症和/或胸腔积液；小气道和大气道，包括环杓关节炎、缩窄性或滤泡性细支气管炎以及支气管扩张；以及肺血管系统，包括血管炎和肺动脉高压。肺部受累，尤其是RA-ILD，与显著的发病率和死亡率相关。尽管RA中的肺部受累通常发生在关节表现之后，但肺部表现偶尔也可能先于关节症状出现。在本综述中，我们重点关注RA-ILD和气道受累，即RA相关肺部疾病的常见表现，并讨论RA相关肺纤维化发病机制中不断发展的概念以及治疗策略。我们提出了一种用于RA-ILD诊断和管理的合理临床方法，并讨论抗炎/免疫调节药物治疗，包括改善病情抗风湿药（DMARDs）和生物制剂，以及抗纤维化药物。RA中的肺部受累 在计算机断层扫描（CT）应用之前，RA相关胸腔积液被认为是RA肺部疾病最常见的表现。随着诊断检测方法和敏感性不断发展，一些细微肺部异常越来越多地被识别出来，这些异常在高分辨率CT图像上更容易发现，例如间质性肺异常以及气道疾病的影像学表现（即小叶中心结节、马赛克衰减），从而使RA患者中亚临床疾病的检出率提高。 尽管RA肺部表现的患病率研究之间存在很大异质性，这取决于诊断标准以及影像学检查的方法和频率，但ILD的估计患病率最高，其次是气道疾病、胸腔积液和类风湿结节（表1）[5–11]。大多数呼吸系统表现发生在疾病最初5年内，尽管在10–20%的病例中，呼吸症状可能先于关节症状出现[22,23]。 RA及相关肺部疾病发生的易感因素遗传因素 双生子研究已探索了遗传因素对RA的影响，此前研究结果显示，单卵双生子的患病一致率为15–30%，双卵双生子为4%[24,25]。遗传因素，主要位于Ⅱ类主要组织相容性复合体（MHC）区域，可使RA发生风险高达50%[26]。人类白细胞抗原（HLA）-DRB1等位基因参与基于MHC分子的抗原呈递，并负责自身肽选择和T细胞库形成，是迄今发现的最重要遗传风险因素，并已在类风湿因子（RF）或抗瓜氨酸化蛋白抗体（ACPA）阳性患者中得到证实[24,27]。此外，HLA-DRB链中的一个保守氨基酸序列被称为共享表位，存在于RA相关HLA-DR等位基因之间，并与抗环瓜氨酸肽抗体（anti-CCP）的存在及RA的发生高度相关[28]。 许多遗传学研究已发现一些变异与肺纤维化易感性增加相关，RA-ILD与家族性特发性肺纤维化（IPF）以及其他纤维化性ILD之间存在相似性[29,30]。MUC5B启动子变异参与气道清除和细菌宿主防御，是IPF最强的遗传风险因素，并且在至少50%的该病患者中可见[30,31]。已有研究显示，MUC5B变异与RA-ILD相关，尤其是具有普通型间质性肺炎（UIP）模式的患者，同时也与纤维化性过敏性肺炎（HP）相关[31,32]。此外，一项采用全外显子组测序的研究发现，RA-ILD患者中既往与家族性肺纤维化相关的基因突变增多，包括TERT、RTEL1、PARN和SFTPC[33]。环境因素 在已研究的环境危险因素中，有大量证据支持吸烟是血清阳性RA以及RA-ILD发生的危险因素。这种关系最早在30多年前被描述，并在随后众多研究中得到报道[34–45]。在一项针对RA患者且吸烟史>25包年的研究中，有吸烟史者RF阳性的可能性是未吸烟RA患者的3.1倍，发生关节侵蚀的可能性是其2.4倍，提示累积性香烟烟雾暴露可能影响RA关节表现的严重程度[34]。 在分子水平上，吸烟以及可能的其他吸入性促炎因子（如硅尘）被认为可促进肺内蛋白质瓜氨酸化，这一过程由肽酰精氨酸脱亚胺酶介导[41]。这些发现提示，吸烟可使肺内自身蛋白发生修饰，从而成为自身免疫靶点[46]。此外，瑞典一项评估ACPA和RA患者的大型病例对照研究显示，与不吸烟且不携带共享表位基因者相比，吸烟史与HLA-DR共享表位基因双拷贝同时存在时，RA风险增加21倍，这再次表明，在HLA-DR共享表位基因背景下，吸烟可能触发针对瓜氨酸化蛋白的RA特异性免疫反应[42]。RA-ILD流行病学和危险因素 ILD是RA肺部疾病最常见的肺部表现，在高分辨率计算机断层扫描（HRCT）上，RA患者中检出率可高达60%；其中10%的病例具有临床意义，并且是RA患者患病和死亡的主要原因之一[5,6,8,31]。尽管RA在女性中更常见，但RA-ILD在男性中发生更频繁，在一些研究中男女比例可高达2:1[47,48]。肺部疾病通常在50至60岁左右起病。跨研究重复证实的与RA-ILD相关的其他危险因素包括吸烟史、RF或抗CCP抗体血清阳性，以及RA疾病活动度[6,12,49–52]。 迄今为止，RA与肺纤维化之间仅发现少数遗传学关联；大多数关联涉及6号染色体上的MHC基因位点，其主要功能是在适应性免疫反应启动时向T细胞呈递抗原。 HLA-B54、HLA-DQ1B*0601、HLA-B40以及编码α-1蛋白酶抑制剂的位点，与RA患者发生ILD风险增加相关[46]。RA-ILD的诊断 对于已知或疑似RA背景下ILD患者的诊断方法，需要采取协作性的多学科方法，由影像学、病理学、风湿病学和肺病学专家共同参与，并评估ILD的其他潜在病因，如过敏性肺炎（HP）、尘肺、RA以外的结缔组织病（CTD），或药物毒性等医源性原因（图1）。 影像学 出现肺部症状的RA患者需要进行胸部影像学评估。虽然常规胸片可作为最初的第一步检查，但HRCT影像对于发现间质性肺炎的类型和分布，以及气道、胸膜和其他肺实质异常，包括结节、支气管扩张和血管异常，是必不可少的；同时也用于基线评估和随时间监测疾病进展。 尽管RA-ILD可出现所有类型的间质性肺炎影像学表现，但最常见的是普通型间质性肺炎（UIP）模式。一项针对RA-ILD患者的研究识别出四种主要HRCT表现，分别为UIP（37%）、非特异性间质性肺炎（NSIP，30%）、闭塞性细支气管炎（17%）和机化性肺炎（OP，8%）[53]。UIP模式的特征为胸膜下、肺底为主的网状异常，伴蜂窝样改变和牵拉性支气管扩张，同时相对缺乏磨玻璃影及呼气相空气潴留（图2）[54]。NSIP的特征为以肺底为主的磨玻璃影，并且无蜂窝样改变[55]。RA中较少见的其他影像学模式还包括其他类型的间质性肺炎，如OP、弥漫性肺泡损伤（DAD）、淋巴细胞性间质性肺炎（LIP）和脱屑性间质性肺炎（DIP）样表现。RA患者的HRCT还可显示肺纤维化合并肺气肿（CPFE）。一项对具有吸烟史的IPF或RA-ILD患者进行HRCT图像分析的研究发现，RA-ILD患者中近50%、IPF患者中35%存在影像学明确的肺气肿，并且与对照组相比，这种共存现象发生于吸烟包年数更低的人群[56]。这些发现再次支持吸烟可能参与这两种疾病共同的发病机制。 支气管肺泡灌洗 RA-ILD患者支气管肺泡灌洗（BAL）液的细胞学表现通常异常，但缺乏特异性。基于有限数据，除UIP模式外，淋巴细胞增多似乎在RA-ILD患者中更常见；而中性粒细胞计数升高在UIP模式患者中更常见[57]。鉴于BAL表现缺乏特异性，BAL通常在临床失代偿情况下进行，用于排除感染，一般不作为诊断工具。病理学 虽然通过外科肺活检（SLB）了解间质性肺炎的组织病理学类型，可能有助于明确表现为间质性肺炎影像学模式（UIP以外）的患者诊断，并可能具有预后价值，但应仔细权衡SLB的获益与风险，因为这些信息通常并非制定治疗方案所必需，而治疗方案通常包括免疫调节药物[55]。明确UIP模式的患者显然不需要SLB来进行组织病理学确认，因为其与影像学UIP模式的相关性已有充分文献证实[23,58,59]。在HRCT表现为UIP以外模式、CTD诊断尚未明确建立的病例中，例如肺部症状先于RA关节表现出现时，或在考虑其他替代诊断时，可考虑SLB（图1）[60]。 当获得SLB标本时，组织病理学可显示UIP、NSIP、OP、DIP或LIP的已知特征；如果SLB是在急性加重期间获得的，还可叠加出现弥漫性肺泡损伤的特征[55]。在RA-ILD患者中，UIP组织病理学模式的比例可高达61%[61,62]。RA-UIP与IPF之间可能存在细微的组织病理学差异。在RA-UIP中，成纤维细胞灶通常较少，而生发中心数量较多[9,63]。此外，与IPF患者相比，RA且呈UIP模式患者的肺活检标本中CD4+淋巴细胞数量可能增加[64]。值得注意的是，RA相关UIP可同时存在滤泡性细支气管炎、类风湿结节或慢性胸膜炎[28]。RA-ILD与IPF及其他纤维化性ILD的相似性 RA-ILD与IPF具有若干共同特征，包括共同的环境危险因素、UIP模式的高患病率、疾病进展风险以及较差的生存率[12,13,31,59,65,66]。RA-UIP与特发性UIP之间存在很强的机制相似性，提示二者可能具有共同的发病通路和纤维化机制，这为开发可改善两种疾病临床结局的治疗策略提供了机会[67]。RA-ILD中UIP模式占优势，这与其他CTD不同，例如系统性硬化症（SSc）中，肺活检最常见的病理模式为NSIP[56]。NSIP约见于三分之一的RA-ILD患者；与UIP相比，NSIP与关节表现病程更长、疾病进展风险更低以及治疗反应更好相关[61,68]。与IPF类似，UIP模式RA-ILD的临床病程具有高度可变性，并且可发生急性加重[28,69]。此外，与非UIP模式RA-ILD相比，RA患者中的UIP模式预示生存更差（3.2年 vs 6.6年），且其生存率与IPF患者相似[59,66,68,70]。RA-ILD的发病机制：当前认识 RA中肺部受累的病理生理学，是遗传、环境和自身免疫因素之间复杂相互作用的结果。这些因素共同导致肺泡壁和肺实质中的异常组织反应，受累成分包括气道和肺泡上皮细胞、肺成纤维细胞以及细胞外基质成分（图3）。 RA-ILD的免疫发病机制及其与IPF的共同机制 RA患者通常存在循环抗体，其中最显著的是RF和ACPA。据估计，这些自身抗体存在于50–80%的RA患者中，并且常常（尽管并非总是）在临床疾病发病前数年即存在于血清中，这提示存在一系列事件：抗体在具有遗传和/或环境易感性的宿主体内产生，进而导致炎症反应和临床显性疾病的发生[24,73,74]。在具有遗传易感性的个体中，瓜氨酸化这一翻译后修饰，即精氨酸转化为瓜氨酸，可触发免疫反应，导致ACPA产生，而ACPA与RA的发生密切相关[75,76]。RF是针对人免疫球蛋白（Ig）G Fc部分的自身抗体，是RA中最早被描述的自身抗体。在临床上，RF本身的诊断效用在一定程度上受到其相对较差特异性的限制，因为5–10%的健康人、其他CTD患者以及多种炎症状态和年龄增长者的血清中也可出现RF水平升高。较高滴度的RF（即正常上限的3倍）对RA具有更高特异性。ACPA对RA的敏感性与RF相似，但特异性高得多（95–98%）[77–79]。ACPA和RF均被纳入2010年美国风湿病学会RA分类标准[80]。 尽管已经发现了一些可能解释RA肺部疾病免疫发病机制的潜在机制，但RA发病级联反应中初始事件发生的部位尚不清楚。一种提出的理论认为，RA相关肺部疾病起源于滑膜组织，即机体针对瓜氨酸化蛋白产生免疫反应，随后与肺部相似抗原发生交叉反应。该假说的依据来自这样一个事实：大多数RA肺部疾病病例最初表现为关节症状，随后才出现肺部受累[28]。然而，越来越多的证据提示，导致RA发生的诱发事件实际上可能发生在远离滑膜关节的部位[26]。“黏膜起源”假说认为，症状性RA发生之前的启动事件可能起源于一个或多个黏膜部位，即口腔、气道或胃肠道，随后转变为累及滑膜关节[67,81]。尽管该假说尚未得到证实，但近年来越来越多研究的证据表明，微生物组在RA发生中具有重要作用[67,81,82]。与黏膜起源假说特别相关的是，在具有RA发病风险个体的痰液样本中发现了IgA型ACPA，因为IgA抗体在调节黏膜防御中具有重要作用[81,83]。另一项研究纳入了早期未治疗且无肺部受累的RA患者，结果显示，ACPA阳性个体BAL样本中的ACPA浓度高于血清样本，并且与对照组相比，其支气管组织中也有大量免疫激活证据。这些发现进一步强化了肺部结构在ACPA阳性RA发病机制中的重要作用[84]。 Zhang等[85]近期一项研究显示，白细胞介素（IL）-17在小鼠肺纤维化以及RA-ILD和IPF的发病机制中均发挥作用，这可能对RA-ILD及IPF中靶向肺纤维化的治疗策略具有临床意义。TH17细胞因子，如IL-17A和转化生长因子-β1，可通过直接作用于成纤维细胞，导致其增殖和细胞外基质生成，从而引起纤维化[85,86]。此外，已有研究报道RA-ILD和IPF中均存在肺组织瓜氨酸化，这是这两种疾病免疫发病机制中的另一共同机制[83]。一项研究发现，IPF患者肺组织中的蛋白瓜氨酸化率（44%）与RA-ILD患者（46%）相似[49]。有人推测，这两种疾病实体之间的差异，包括肺外表现，可能反映了免疫遗传因素（如HLA-DR基因）的影响，这些因素最终可能导致由ACPA介导的靶向瓜氨酸的免疫反应以及可能的关节疾病[83]。尽管RA-ILD与IPF之间存在共同的免疫机制，但二者也存在重要差异。与IPF患者相比，RA-ILD患者肺组织中含有更多诱导性支气管相关淋巴组织，这提示免疫失调在RA-ILD中可能比在IPF中发挥更核心的作用[87]。通过动物模型理解RA-ILD发病机制 目前尚无被广泛接受的RA-ILD动物模型。已认识到这一点后，目前用于建立RA-ILD动物模型的最常用方法包括通过免疫刺激物诱导，或通过基因突变或转基因系统进行基因工程构建[88]。尽管已有多种RA模型旨在模拟关节病理，但目前仅有三种主要关节炎模型包含肺部病理改变：SKG小鼠模型、佐剂性关节炎模型和肿瘤坏死因子（TNF）转基因模型[89]。 RA-ILD动物模型促进了对继发于全身性炎症的肺部病理的理解[89]。然而，RA-ILD动物模型也存在局限性，因为它们无法复制临床病理，且在实验研究应用中受限。截至目前，所有已知RA-ILD模型均与细胞型NSIP高度相似，纤维化证据有限，且缺乏RA-ILD中最常见的UIP特征。尽管仍属推测，但有人提出UIP可能是NSIP连续谱的一部分，作为解释这种差异的可能原因[89]。仍需进一步探索和改进动物模型，使其更接近人类RA-ILD的临床特征。治疗 在诊断为RA-ILD的患者中，重要的是进行疾病严重程度的基线评估，并对患者进行认真随访，以识别发生疾病进展者。疾病严重程度和进展是决定是否启动治疗或加强现有治疗时需要考虑的两个主要因素。这些因素可通过临床方式评估，包括对症状恶化的主观评估、肺功能检查（PFTs）下降，或影像学恶化。还应考虑患者个体因素，如年龄、合并症、UIP或非UIP模式以及患者意愿，因为迄今尚无随机对照试验（RCTs）可为基于证据的治疗选择讨论提供帮助。免疫调节药物糖皮质激素、环磷酰胺和吗替麦考酚酯 RA-ILD患者的最佳治疗策略尚未得到充分研究。迄今为止，尚无比较RA-ILD治疗药物的RCT。 无论纤维化模式如何，通常都会使用免疫抑制剂治疗，尽管仍非常需要研究来明确这是否是最佳策略。糖皮质激素是RA-ILD治疗的主要手段，尤其适用于NSIP或OP病例，在这些病例中，糖皮质激素可能使影像学上的实变消退，并带来潜在的临床改善[90]。Song等[91]的一项回顾性研究显示，在RA-UIP患者中，单独使用糖皮质激素或联合免疫抑制药物治疗，可使84例患者中约50%的疾病改善或稳定，但与未治疗组相比，生存率无显著差异。另一项近期回顾性研究纳入26例CTD-ILD患者（包括11例RA-ILD患者），接受大剂量激素冲击治疗后，再联合他克莫司和糖皮质激素治疗1年；结果显示患者用力肺活量（FVC）、步行试验变量以及患者报告结局均有所改善，包括大多数UIP模式患者[92]。这与IPF形成对比，在IPF中，免疫抑制治疗与较差结局相关，并且属于禁忌[93]。 环磷酰胺（CYC）和吗替麦考酚酯（MMF）的使用取得了不同程度的成功，尽管其使用建议主要基于有限的回顾性和/或非对照研究[94–99]。在一项纳入21例进展性RA-ILD患者（14例为UIP模式）的回顾性研究中，接受CYC冲击治疗者的平均生存时间优于基线肺功能较好但未接受CYC治疗的患者（72个月 vs 43个月）[95]。CYC治疗的一个主要缺点是其使用可能带来严重毒性，包括出血性膀胱炎、膀胱癌、骨髓抑制、机会性感染风险增加，以及血液系统和实体器官恶性肿瘤，这限制了其作为长期治疗的应用[98]。 虽然MMF（和CYC）治疗是从SSc-ILD患者研究中外推而来，但目前尚无前瞻性研究评估MMF在RA-ILD患者中的疗效[100,101]。已有数项小型研究显示，使用MMF后症状、肺功能和影像学表现可稳定和/或改善[96,97]。一项纳入125例不同CTD-ILD患者（其中18例为RA-ILD）的综述显示，中位治疗897天的MMF与非UIP模式患者FVC占预计值百分比和肺一氧化碳弥散量改善相关，并使UIP患者病情稳定。总体而言，该药耐受性良好，因不良事件停药率低于10%[97]。DMARDs、生物制剂及潜在肺毒性 治疗RA-ILD的一个挑战在于，许多RA治疗选择，如改善病情抗风湿药（DMARDs）和生物制剂，已被认为与肺毒性相关，尽管这种情况罕见。虽然DMARDs和生物制剂被广泛用于RA的关节表现，但其对RA-ILD的潜在治疗获益尚不明确。在甲氨蝶呤（MTX）以及生物制剂如TNF调节剂中，新发肺部表现的出现与治疗启动之间的时间关系，对于提高临床上对药物性肺毒性的怀疑程度至关重要。对于既往已有ILD的患者，这可能相当具有挑战性；不过，如果这些患者出现新的肺实质异常，而鉴别诊断包括药物性肺毒性，则应通过适当的诊断和治疗干预进一步评估（图4）。 甲氨蝶呤 MTX是用于治疗RA、预防关节破坏的最常见一线药物。该药物与肺部疾病之间可能存在联系最早于1983年被报道；此后又有许多其他病例被报道[102–104]。文献中已充分描述了急性/亚急性过敏性肺炎（HP），其患病率不一，范围为1–2%；剂量越高，越可能与肺毒性相关，通常发生在治疗第一年内[105–107]。证明这种关联的大多数文献来自观察性研究，而这些研究确实存在局限性，其中最相关的是容易受到确认偏倚和通道偏倚的影响[108]。较新的研究提示，MTX相关HP远比此前认为的少见。值得注意的是，自2001年以来，在RA患者MTX治疗的RCT中未再报告病例[102,109]。此外，一项纳入接受MTX治疗RA患者的双盲RCT荟萃分析发现，MTX使用与感染性肺病风险增加相关，但与非感染性肺病无关，这进一步削弱了此前关于该药肺部影响的观点[102,108]。尽管如此，由于MTX使用可能存在肺毒性，因此很少将其作为RA-ILD的治疗药物。包括抗TNF药物在内的生物制剂 生物制剂用于治疗对传统DMARDs反应不足的中重度RA患者[110,111]。TNF-α抑制剂（TNFi）可能同时具有促纤维化和抗纤维化作用，这两种作用之间的不平衡可能潜在地触发纤维化或稳定ILD[72,112,113]。 与MTX类似，TNFi和利妥昔单抗用于ILD治疗也存在争议，一些研究显示其可改善ILD，而另一些研究则显示ILD发生或进展[114–118]。一项研究评估了TNFi使用背景下122例新发或加重ILD病例，其中108例为RA患者。值得注意的是，这些患者中63%曾接受MTX治疗，38%既往已有ILD[118]。相反，一项纳入8417例自身免疫病患者的大型队列研究显示，接受抗TNF治疗者（0.5%）与接受其他治疗者（0.3%）之间ILD发生率无显著差异。RA患者发生ILD的发生率是其他CTD患者的7倍，但同样未观察到接受抗TNF治疗者与未接受者之间存在显著差异[117]。 尽管并非专门评估RA-ILD患者，一项前瞻性、随机、双盲临床试验显示，依那西普在IPF患者中未显示出治疗潜力和/或肺毒性[119]。在一项较新的RA-ILD患者前瞻性研究中，Detorakis等[116]发现，接受TNFi治疗的RA患者，无论是否合并ILD，在合并RA-ILD者中，随访1年后影像学病变范围基本保持不变；在无RA-ILD组中，无患者发生新发ILD。同时也未发现TNFi治疗相关的ILD加重[116]。进展性纤维化性ILD的抗纤维化治疗 鉴于RA相关UIP与IPF之间存在机制相似性，人们越来越关注抗纤维化治疗在进展性纤维化性RA-ILD患者中的潜在获益，尤其是在UIP模式患者中。目前尚不清楚抗纤维化药物是否对该病的关节表现有效，因此可能需要同时使用免疫调节治疗[113]。 INBUILD试验结果提示，当将一组异质性的进展性纤维化性ILD（PF-ILD）患者（IPF以外）作为单一实体合并分析时，尼达尼布对表现出肺部疾病进展的患者具有治疗获益[120]。一项事后亚组分析提示，在所有诊断亚组中，包括部分自身免疫性ILD，均可见治疗获益，具体表现为FVC下降速率减缓；尽管该试验并非为证明尼达尼布在特定诊断亚组中的获益而设计，也没有足够效能支持这一结论[121]。此外，INBUILD试验中有多少患者（如有）为RA-ILD尚不清楚，因此尼达尼布在RA-ILD这一特定患者队列中的获益仍不明确。虽然尼达尼布并不改善肺功能，但已显示其可使UIP模式PF-ILD异质性患者群体的FVC下降减少约50%；因此形成了这样一种概念，即无论潜在病因如何，PF-ILD均可能适合抗纤维化治疗[30,120]。 吡非尼酮可降低IL-6和TNF-α水平，而二者均是RA发病机制中的关键细胞因子[122]。近期还显示，吡非尼酮对RA-ILD肺组织标本中成纤维细胞向肌成纤维细胞转化具有抑制作用[123]。这一背景可能为RA-ILD患者使用吡非尼酮提供合理依据，尤其是在UIP模式患者中。 近期一项针对不可分类PF-ILD患者的临床试验数据提示，吡非尼酮可能减少疾病进展[124]。此外，RELIEF试验结果也备受期待，该试验是一项Ⅱ期、随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在评估吡非尼酮治疗进展性非IPF肺纤维化的安全性和有效性[125]。TRAIL1研究是一项Ⅱ期、随机、双盲、安慰剂对照试验，原计划确定吡非尼酮在RA-ILD中的安全性和有效性；但遗憾的是，由于2019冠状病毒病大流行期间未能在计划时间内招募到所需患者数量，该研究近期被终止。预计将对已收集的数据进行分析。 鉴于炎症和纤维化机制均参与RA-ILD，抗炎/免疫调节药物与抗纤维化药物联合治疗，在部分患者中可能是一种潜在治疗策略，但仍需在前瞻性研究中进一步探索[113]。在此期间，对于非IPF的PF-ILD患者，在常规治疗后仍显示进展性纤维化的情况下，抗纤维化治疗可作为部分患者可考虑的附加治疗或二线治疗选择[126]。 目前仅有少数研究正在评估免疫抑制药物以及抗纤维化药物在RA相关ILD中的安全性、耐受性和疗效（https://clinicaltrials.gov NCT03084419：阿巴西普治疗RA-ILD；NCT02808871：吡非尼酮对比安慰剂；NCT04311567：托法替布对比甲氨蝶呤）。其他治疗考虑 本综述未讨论的其他治疗考虑包括戒烟、肺康复、氧疗、相关肺动脉高压的治疗，以及其他合并症的治疗，包括异常胃食管反流；在适当情况下，还应考虑肺移植。RA-ILD的预后及死亡预测因素 心脏和呼吸系统表现均是RA患者死亡的主要原因[127,128]。Solomon等[66]的一项研究纳入1995年至2013年随访的RA-ILD患者，包括NSIP或UIP模式。研究发现，在控制潜在混杂变量后，如年龄、性别、吸烟和HRCT模式，较低的基线FVC占预计值百分比，以及随访期间任何时间点相较基线FVC占预计值百分比下降10%，均与死亡风险增加独立相关；但HRCT模式并不是死亡率的显著预测因素。RA-UIP患者的生存时间短于RA-NSIP患者，死亡比例分别为47%和24%[66]。 综合这些发现提示，在存在显著基线生理功能损害或随时间出现生理性疾病进展证据的患者中，即以FVC百分比下降定义，无论胸部CT影像模式如何，其死亡风险均更高。近期一项回顾性研究随访了2005年至2018年的RA和RA-ILD患者，发现尽管总体RA相关死亡率从2005年的每1,000,000人口30.6例下降至2018年的22.2例，但RA-ILD死亡率在男女、所有种族和所有年龄组中均保持稳定；仅65至84岁年龄组死亡率下降[129]。这些发现提示，RA及RA相关合并症治疗和管理的改善，可能已改善RA患者的总体结局，但对RA-ILD患者亚组的影响有限。气道疾病 RA中气道疾病的患病率较高，可发生于39–60%的患者[70,130,131]。大气道（上气道和下气道）以及远端小气道均可受累。最常见的表现包括支气管扩张、细支气管炎、气道高反应性和环杓关节炎[132]。上气道受累 RA中的上气道疾病表现包括环杓关节炎，其可导致声带向中线内收，从而引起声音嘶哑和/或喘鸣；累及喉返神经或迷走神经的血管炎可导致声带麻痹；以及累及声带的类风湿结节[60,132]。下气道受累 RA中下气道疾病的原因包括支气管高反应性、支气管扩张或细支气管炎。约30%的RA病例可在HRCT上显示支气管扩张，尽管其临床上可能无症状，并且既可先于RA发生，也可发生在RA之后[7,133]。已有若干假说被提出用于解释RA中支气管扩张发生的机制，包括RA中的自身免疫导致气道损伤，以及慢性化脓性感染导致支气管扩张；后者在RA和/或使用免疫调节药物治疗背景下可能进一步增强[60]。 当支气管扩张严重到足以产生临床症状时，可能会使免疫抑制药物的使用复杂化，尤其是生物制剂，因为支气管扩张和这些药物治疗本身均是下呼吸道感染的独立危险因素[134]。RA相关支气管扩张患者目前无特异性治疗。RA中支气管扩张的治疗与单独支气管扩张或RA并无不同，包括支气管扩张剂、支气管卫生管理，以及在感染时按需使用抗生素[133]。 已有两种与RA相关的小气道疾病被描述，即滤泡性细支气管炎和缩窄性细支气管炎[132]。滤泡性细支气管炎发生于支气管相关淋巴组织增生背景下，也可见于其他CTD。HRCT显示小叶中心支气管周围结节，大小<3 mm，并伴有分支状结构，对应于支气管扩张和管壁增厚（图5）[135]。组织病理学表现包括细支气管壁内存在伴反应性生发中心的增生性淋巴滤泡[132]。治疗主要针对基础RA；对于轻度疾病，可能不需要额外治疗。对于更严重或有症状的疾病，可使用糖皮质激素和大环内酯类抗生素[135]。 缩窄性细支气管炎（或闭塞性细支气管炎）是一种罕见的小气道疾病，其特征为细支气管上皮破坏，随后出现进行性气流阻塞[136,137]。该病在女性、RF阳性者以及长期未治疗疾病患者中更常见，也与某些药物相关，包括金制剂、青霉胺和柳氮磺吡啶。尽管器官移植背景下的闭塞性细支气管炎已有充分描述，但非移植患者中的疾病病程仍了解不足，最常与CTD相关[132,137]。HRCT表现缺乏特异性，但可显示小叶中心结节、支气管壁增厚和马赛克衰减。肺功能检查通常显示气流阻塞，而肺一氧化碳弥散量正常。 RA细支气管炎的预后通常被认为较差；然而，在一项纳入15例经活检证实为滤泡性或缩窄性细支气管炎患者的前瞻性研究中（其中50%的患者患有RA），在3年随访期间，无论有无细支气管炎，患者的1秒用力呼气容积（FEV1）均随时间保持稳定[132,138]。然而，这些结果应谨慎解读，因为该研究中三分之一患者有吸烟史，这可能影响FEV1下降。另一项针对闭塞性细支气管炎合并RA患者的回顾性研究中，超过半数患者合并肺气肿，这也使肺功能检测结果的解读变得困难[139]。迄今最大的一项回顾性研究纳入41例RA相关闭塞性细支气管炎患者，并排除了影像学有肺气肿证据者。结果显示，尽管患者存在持续症状，并且就诊时FEV1提示严重气流阻塞，但临床病程相当稳定。中位随访62个月期间，全因死亡率为27%[137]。这些发现可能提示，与CTD相关的细支气管炎病程可能没有特发性疾病那样进展迅速。 鉴于该病罕见，目前缺乏针对RA背景下闭塞性细支气管炎的大型随机试验。药物治疗常包括长效吸入剂、全身性糖皮质激素或其他免疫抑制剂，以及大环内酯类抗生素的联合使用，但获益尚不明确；不过少数病例报告描述了抗TNF治疗后有所改善[140]。病例系列研究显示，大环内酯类药物可改善或延缓RA及相关闭塞性细支气管炎中的呼吸功能损害进展，这在其他细支气管疾病中也有体现[135,141]。在重症病例中，可能需要肺移植。结论 RA中肺部疾病表现的类型和患病率各不相同，基本上可累及任何肺部结构，包括肺实质、胸膜、气道和血管系统。肺损伤机制被认为与遗传、环境和自身免疫因素之间的相互作用有关，同时还可能叠加药物相关毒性。迄今为止，尚无针对RA肺部疾病的RCT，这限制了除RA一般治疗中所用免疫调节药物以外的治疗指导；同时需要注意的是，其中一些药物与肺毒性相关，且缺乏实质性疗效证据。 多年来，随着对RA-UIP和IPF患者中疾病生物学、预期病程以及重叠疾病机制认识的加深，人们开始考虑为RA合并PF-ILD患者提供额外治疗选择，即抗纤维化药物。进一步了解RA肺部疾病患者的疾病通路，将有助于指导免疫调节药物治疗，使其靶向与疾病相关的特定通路，并在需要时可能与抗纤维化药物联合，作为一种多模式治疗方法。未来方向 在RA-ILD领域，以及更广泛的CTD-ILD领域，仍存在若干持续的临床挑战和未满足的研究需求[142]。未来方向应包括针对RA-ILD患者诊疗和研究的多学科协作努力。研究工作应优先关注CTD-ILD（包括RA-ILD）诊断和分类的标准化国际标准，制定能够更早识别RA患者肺部受累的策略，以及预测疾病进展风险最高患者的方法。此外，还需要识别经过验证的疾病生物标志物，以帮助诊断、预后判断和疾病进展评估，并用于评价个体治疗反应。最后，仍迫切需要设计针对RA肺部疾病新型治疗的临床试验，以改善结局，包括对该患者群体具有意义的生活质量。