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点击蓝字 关注我们 人类生物标志物导航仪 研究论文 ● 期刊：iMeta (IF 44.4,双一区Top) ● 英文题目: Human biomarker navigator ● 中文题目：人类生物标志物导航仪 ● 原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/imt2.70157 ● DOI: https://doi.org/10.1002/imt2.70157 ● 2026年8月20日，南京医科大学毛文君、国防科技大学朱律韵、重庆市医学科学院罗阳、浙江中医药大学范骁辉和武汉大学袁荃等在iMeta在线发表了题为“Human biomarker navigator”的文章。 ● 本综述初步全面阐明了跨不同系统、器官和疾病的生物标志物相互作用网络，并概述了构建“人类生物标志物导航仪”的操作框架。这项工作的核心贡献在于将研究方法从“知识枚举”转向更综合的系统级方法。这为系统生物学理解合并症的共同病理基础提供了新的视角。此外，它为医学方向的转变提供了理论基础，即从“治疗现有疾病”转向“预防干预”，从“单一疾病管理”转向综合性的系统方法。 ●  第一作者：李梦尧、张谦、王子杰、桂泽平、刘静、李敬达、蒋茂军、常祖康 ●  通讯作者：孙文龙（Wenlongsun0814@163.com）、毛文君（maowenjun1@njmu.edu.cn）、郑燕飞（yanfei_z@163.com）、朱律韵（zhulvyun@nudt.edu.cn）、罗阳（Luoy@cqu.edu.cn）、范骁辉（fanxh@zju.edu.cn）、李玲孺（lilingru912@163.com）、袁荃（yuanquan@whu.edu.cn） ● 合作作者：韩晴晴、杨本栋、Tariq Saeed、李君、贾靖涵、宋成虎、邵彤、彭天欢、张学颖、郭萍萍、罗骏、杨港澳、万源、Gökhan Zengin ● 主要单位：山东第一医科大学中西医融合创新中心、南京医科大学附属无锡人民医院、北京中医药大学国家中医体质与治未病研究院、国防科技大学理学院、重庆市医学科学院重庆市临床检验中心、浙江中医药大学药学院、武汉大学化学与分子科学学院 全文解读  小细胞肺癌 小细胞肺癌（SCLC）是一种起源于支气管黏膜嗜银细胞的高度恶性神经内分泌肿瘤，约占所有肺癌病例的15%–20%，且与吸烟密切相关。 SCLC生物标志物的发展历程 在传统临床标志物时代，血清标志物（特别是神经元特异性烯醇化酶[NSE]和胃泌素释放肽前体[ProGRP]）因与SCLC的神经内分泌特性相关而被广泛应用于临床实践。这些标志物主要用于辅助诊断及疗效监测。然而，它们的特异性有限，因为某些良性病变或其他肿瘤也可能导致其水平升高；因此，解读这些指标时需结合影像学检查及临床表现进行综合判断。 随着分子生物学的发展，研究重点转向了驱动基因及信号通路的异常，例如MYC家族扩增、FGFR1改变以及NOTCH通路失调。这些发现不仅揭示了SCLC的分子机制，也为开发靶向药物及相关生物标志物的临床转化奠定了基础。 当前SCLC研究已进入多组学整合与精准医学阶段；通过整合基因组、转录组和蛋白质组的多维数据，并结合液体活检与人工智能技术，研究人员得以构建具有高鉴别效能的生物标志物组合，从而实现早期识别、预后分层及个体化治疗。 SCLC生物标志物的主要类型与典型实例 在诊断与筛查生物标志物中，NSE（一种关键的糖酵解酶）在SCLC中呈高表达，其诊断敏感性约为60%–80%，特异性为70%–85%，因此常用于SCLC与非小细胞肺癌（NSCLC）的鉴别诊断以及高危人群的初步筛查。不过，临床应用时需谨慎，因为其他神经内分泌肿瘤及良性肺部疾病也可能导致NSE水平升高。ProGRP在SCLC患者血清中显著升高，其诊断敏感性达70%–90%，特异性达85%–95%。值得注意的是，其水平升高往往先于影像学异常出现，这不仅为早期筛查提供了可能，还可作为监测疾病进展及复发的指标。此外，外周血中的循环肿瘤细胞（CTC）可作为小细胞肺癌（SCLC）患者肿瘤负荷的一种非侵入性、实时监测标志物。CTC 数量显著升高，其诊断敏感性约为65%–80%，特异性为 90%–95%，从而为早期诊断和分期提供了有价值的参考。在预后及预测性生物标志物中，MYC家族扩增（见于20%~40%的小细胞肺癌病例）与肿瘤的高度侵袭性、早期转移及化疗耐药密切相关，是评估预后不良及预测化疗疗效的重要指标。PD-L1的表达具有异质性，阳性率约为10%~30%；PD-L1阳性患者对免疫检查点抑制剂的应答较好，因此PD-L1阳性状态可作为免疫治疗疗效的预测标志物，但目前的检测标准尚未统一。多药耐药基因（MDR1）编码P-糖蛋白，该蛋白能将化疗药物排出细胞外，从而导致多药耐药；MDR1的高表达提示对依托泊苷、紫杉醇等药物存在高耐药风险，这有助于化疗方案的个体化选择。 当前挑战与未来发展趋势 在现有不足与挑战方面，目前的标志物在小细胞肺癌（SCLC）早期检测中缺乏足够的敏感性，难以满足筛查需求。鉴于SCLC具有高度的分子异质性，单一标志物无法全面反映疾病特征。大多数新型标志物缺乏标准化的检测流程及大规模验证，阻碍了其临床应用。此外，适用于动态监测疗效及预测复发的标志物依然匮乏。 未来的研究应致力于开发整合基因组学、转录组学、蛋白质组学及影像组学数据的多组学综合诊断面板，以提高早期诊断和疾病分型的准确性。需进一步推动基于ctDNA、外泌体及循环肿瘤细胞（CTC）的液体活检技术应用，实现疾病的无创动态监测与疗效评估。同时，开发类器官模型及药物敏感性检测系统对于指导化疗、靶向治疗及免疫治疗的精准选择至关重要。最后，通过结合肿瘤突变负荷（TMB）、肿瘤浸润淋巴细胞及微生物组数据来优化相关免疫治疗标志物，对于建立全面的免疫疗效预测模型具有关键意义。 胸膜间皮瘤 胸膜间皮瘤是一种罕见且高度侵袭性的恶性肿瘤，起源于胸膜间皮细胞。其发病与石棉暴露存在明确的因果关系，潜伏期可长达数十年。尽管许多国家已对石棉使用实施限制，但由于该疾病具有较长的潜伏期，其发病率预计在相当长一段时间内仍将保持较高水平。 生物标志物的研发历程 在传统血清标志物时代，间皮素（SMRP）及其相关的可溶性片段是该阶段的代表性标志物，已成为临床实践中最广泛使用的诊断与监测工具。然而，这些标志物在卵巢癌、胰腺癌等其他恶性肿瘤以及某些良性胸膜病变中也可能升高，因此需要结合临床表现、影像学检查及病理结果进行综合评估。 在组学整合与临床转化方面，当前研究致力于构建由多组学驱动的精准医学模型。该模型整合了类器官模型、空间组学和人工智能算法，旨在开发一种多标志物联合检测系统，用于疾病的早期诊断、预后分层及治疗指导。 生物标志物的主要类型与典型案例 在多组学技术驱动的探索方面，蛋白质组学、转录组学和代谢组学等技术的出现开启了系统性筛查的新时代。这一阶段致力于发现具有更高诊断特异性的新型标志物，并从多维度阐明疾病的分子机制。 在诊断与筛查类生物标志物中，间皮素（一种与细胞粘附相关的蛋白）在胸膜间皮瘤中呈高表达，同时也见于胰腺癌和卵巢癌等其他恶性肿瘤。它是研究最广泛的血清标志物之一，适用于高危人群的筛查及疾病进展监测。其可溶性形式存在于血清和胸腔积液中，兼具诊断工具和治疗靶点的双重潜力。 Fibulin-3 在早期研究中展现出优异的诊断性能，能有效区分胸膜间皮瘤患者与接触石棉但健康的个体，其曲线下面积（AUC）高达0.99。然而，随后的多项独立研究未能完全复现其卓越表现，其诊断准确性仍存在争议。尽管如此，就整体诊断效能而言，它仍被认为优于大多数血浆标志物，并被提出作为延缓疾病进展的潜在干预靶点。 透明质酸是一种多聚多糖，已被证实可促进多种癌症的发展；在与胸膜间皮瘤相关的胸腔积液中，其浓度显著升高。研究表明，其诊断效能与间皮素（mesothelin）相当，提示联合应用两者的诊断模型有望提高识别准确率。 在循环核酸和表观遗传标志物中，循环肿瘤DNA（ctDNA）通过检测肿瘤相关基因突变或甲基化改变，展现出实现无创诊断及追踪克隆进化的潜力。长链非编码RNA（如ATG5和GAS5）也被视为潜在的诊断标志物，但相关研究尚处于起步阶段。 在预后及预测性生物标志物中，血管内皮生长因子（VEGF）被认为在预后评估和疾病监测方面具有一定潜力。骨桥蛋白（OPN）在区分胸膜间皮瘤患者与健康人群方面显示出较高的诊断准确性，但其特异性有限，难以有效区分良性胸腔积液或其他胸膜疾病。不过，多项研究一致表明，骨桥蛋白水平升高与患者不良预后显著相关，提示其可能作为一种潜在的预后预测指标。 在影像学标志物和数字标志物方面，CT能够显示胸膜增厚的形态（结节状或环状）及范围，并明确其是否侵犯纵隔、胸壁、膈肌及其他结构，常用于分期及评估手术切除的可行性。PET-CT显示的代谢活性与肿瘤侵袭性相关，有助于鉴别良恶性胸膜病变并指导活检部位的选择。MRI在评估胸壁、膈肌及脊柱受侵情况方面具有优势。 当前挑战与未来发展趋势 就当前挑战而言，早期诊断仍受限于检测灵敏度不足，难以可靠地识别疾病早期的标志物。肿瘤组织学固有的异质性导致不同亚型间的标志物表达存在显著差异，进而影响了检测的一致性。大多数新兴标志物缺乏标准化的检测方案及大规模多中心验证，这阻碍了其临床转化。此外，现有标志物在监测治疗反应方面效能有限，使得准确反映影像学变化与疗效之间的关系变得复杂。 未来的研究应致力于开发整合多组学数据的诊断组合，通过结合蛋白质组学、转录组学及外泌体图谱等多维数据，构建高精度的多模态模型。循环肿瘤DNA（ctDNA）和外泌体分析等液体活检技术的应用，将有助于实现早期筛查及治疗反应的动态监测。此外，利用类器官模型和蛋白质组学方法的药物敏感性检测系统，有望实现治疗策略的个体化筛选，从而为改善患者预后提供新途径。 呼吸系统疾病生物标志物动态监测网络 呼吸系统作为人体与外部环境进行气体交换和物质相互作用的主要界面，持续暴露于各种生物、物理和化学刺激之下。其生物标志物网络（涵盖黏膜上皮、免疫细胞及代谢产物）呈现出独特的时空动态特征。在空间维度上，该网络既包含气道局部炎症因子、痰液微生物组及肺组织内的病理标志物，也延伸至外周血、尿液及其他全身循环指标。在时间维度上，它表现出动态演变过程——包括阶段性、可逆性或不可逆性变化——这些变化与疾病进程、外部刺激的持续影响以及治疗干预密切相关。因此，本研究系统探讨了临床高发的呼吸系统疾病（包括慢性阻塞性肺疾病、哮喘、肺癌及肺部感染），分析了不同疾病状态下调控局部炎症反应的起始机制与信号通路，并研究了由炎症因子扩散、免疫反应激活及代谢紊乱引发的全身性效应。该研究框架不仅整合了涵盖早期预警、进展监测及预后评估的综合生物标志物体系，还建立了局部病理改变与全身反应之间的有机联系，从而为呼吸系统疾病的精准分型、靶向干预及机制研究策略提供了关键的理论支撑（图5）。 图5. 组织纤维化作为器官衰竭共同终末通路示意图 该图总结了组织纤维化的核心机制，组织纤维化是一种常见的终末过程，它与多个器官（例如心脏、肝脏、肾脏、肺）的功能衰退以及系统性自身免疫性疾病相关。上图重点展示了起始信号，其中慢性炎症是核心驱动力，其他驱动力还包括机械应力（例如高血压相关负荷）、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）过度激活以及细胞衰老。这些上游信号汇聚于促纤维化介质和调节因子，包括TGF-β、Gal-3和miR-21，它们共同增强纤维化信号传导和微环境重塑。中图展示了关键的细胞事件：肌成纤维细胞的激活和增殖。活化的肌成纤维细胞来源于多种途径，包括驻留成纤维细胞以及诸如FMT、EMT、EndMT和PMT等转分化程序，从而增加了产生细胞外基质（ECM）的效应细胞数量。重点关注关键信号通路，其中TGF-β/Smad通路是主要的促纤维化驱动通路，而Wnt/β-catenin通路则作为辅助通路，维持成纤维细胞活化和基质基因转录。下图展示了ECM代谢失衡，其中MMPs与其组织抑制剂（TIMPs）之间的平衡被打破，导致ECM过度沉积和降解不足。这种失衡促进胶原蛋白的积累，并导致组织逐渐僵硬和瘢痕形成。 气道炎症与氧化应激标志物的级联反应 呼出气一氧化氮（FeNO）是嗜酸性粒细胞性气道炎症的特异性标志物。哮喘患者体内的FeNO水平显著升高，且与气道高反应性的严重程度呈正相关。这种相关性直观地反映了气道嗜酸性粒细胞浸润的活跃程度，为疾病的炎症分型提供了重要依据。与此同时，呼出气冷凝液中的8-异前列腺素（8-isoprostaglandins）作为脂质过氧化反应的特征性产物，是衡量肺部氧化应激水平的关键指标。在慢性阻塞性肺疾病（COPD）急性加重期，其浓度显著升高，能准确反映气道氧化损伤的严重程度及疾病的急性进展情况。值得注意的是，痰液中的中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）和髓过氧化物酶（MPO）共同构成了中性粒细胞性炎症的主要标志物。这些指标水平的协同波动有助于区分哮喘的不同炎症内型，为临床制定个体化的抗炎治疗策略提供了重要参考。 肺组织损伤与修复标志物 肺泡表面活性蛋白D（SP-D）和Clara细胞蛋白16（CC16）分别是主要由肺泡上皮细胞和气道Clara细胞分泌的蛋白质。当发生肺组织损伤时，这些蛋白可在病变早期从受损上皮细胞渗漏至外周循环中，因此它们是反映肺上皮屏障功能完整性的高敏感性标志物。在肺纤维化过程中，基质金属蛋白酶-7（MMP-7）和骨膜蛋白（periostin）的表达水平与肺纤维化的范围及严重程度呈显著正相关。这些指标不仅能准确预测纤维化病变的进展阶段，还能有效预测特发性肺纤维化患者的疾病进展速度，从而为确定临床干预时机及监测疗效提供了可靠依据。 呼吸系统肿瘤的演化标志物谱系 在肺癌早期筛查与精准诊断的背景下，采用包含癌胚抗原（CEA）、细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）和胃泌素释放肽前体（ProGRP）的联合检测方案，可弥补单一标志物在灵敏度或特异性方面的不足。该方法能有效区分肺癌的不同病理类型，并为临床初步分型提供重要参考。值得注意的是，CYFRA21-1对肺鳞状细胞癌具有高度特异性，其水平升高往往与该类型肺癌的发生及进展密切相关。ProGRP则是小细胞肺癌的高度灵敏标志物，即便在疾病早期也呈现显著阳性，从而成为筛查与鉴别诊断的关键指标。同时，通过检测循环肿瘤DNA（ctDNA）中的关键驱动基因突变（如EGFR和ALK），能够精准捕捉肿瘤细胞的分子特征。这些检测结果为制定晚期非小细胞肺癌患者的靶向治疗方案奠定了坚实基础，显著提升了治疗的针对性与疗效。 肺部感染与免疫应答标志物网络 降钙素原（PCT）是细菌感染的高度特异性标志物，其表达水平随感染进程而波动。在社区获得性肺炎的早期鉴别诊断中，PCT能有效区分细菌性感染与病毒性感染或非感染性炎症。该标志物为确定抗生素启动时机、疗程长短及停药指征提供了科学依据，具有重要的临床应用价值。与此同时，可溶性髓系细胞触发受体-1（sTREM-1）作为肺部局部炎症反应的关键指标，在感染性肺损伤患者的肺泡灌洗液中显著升高；这种升高可直接反映肺部细菌感染的活跃程度。在病毒性肺炎病例中，干扰素诱导蛋白-10（IP-10）的表达水平与疾病严重程度密切相关。其数值直观反映了机体抗病毒免疫应答的强度，为疾病评估与预后判断提供了可靠参考。 呼吸系统是环境与机体相互作用的核心枢纽 呼吸系统作为连接人体与外部环境的关键通道，不仅通过向全身输送氧气、排出二氧化碳来促进气体交换，还负责维持体内稳态。该系统运用黏膜过滤和纤毛清除等免疫防御机制来抵御有害外源物质。凭借其在物质运输和屏障保护方面的双重功能，呼吸系统在生物标志物的跨系统整合中发挥着环境传感器的作用。这使得外部刺激能够转化为生物指标，并通过循环系统和淋巴系统将这些指标传递至多个生理系统进行交互作用，从而为疾病诊断与治疗奠定基础。 肺-心轴系统的血流动力学耦合 在肺癌早期筛查与精准诊断的背景下，采用包含癌胚抗原（CEA）、细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）和胃泌素释放肽前体（ProGRP）的联合检测方案，可弥补单一标志物在灵敏度或特异性方面的不足。该方法能有效区分肺癌的不同病理类型，并为临床初步分型提供重要参考。值得注意的是，CYFRA21-1对肺鳞状细胞癌具有高度特异性，其水平升高往往与该类型肺癌的发生及进展密切相关。ProGRP则是小细胞肺癌的高度灵敏标志物，即便在疾病早期也呈现显著阳性，从而成为筛查与鉴别诊断的关键指标。同时，通过检测循环肿瘤DNA（ctDNA）中的关键驱动基因突变（如EGFR和ALK），能够精准捕捉肿瘤细胞的分子特征。这些检测结果为制定晚期非小细胞肺癌患者的靶向治疗方案奠定了坚实基础，显著提升了治疗的针对性与疗效。 肺-肠道-微生物轴的双向对话 肠道微生物群通过肠-肺轴这一跨器官调控通路，精确调节肺部免疫反应。短链脂肪酸（SCFAs）作为肠道微生物群从膳食纤维中产生的关键代谢产物，可通过体循环到达肺部。它们不仅能抑制促炎因子的过度分泌、减轻气道黏膜的炎症损伤，还能增强肺组织内免疫细胞的平衡性与调节能力。因此，SCFAs在缓解哮喘患者的气道高反应性及延缓慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者炎症进展方面发挥显著保护作用。相反，在持续性肺部炎症期间，大量炎症介质进入血液并扩散至肠道，破坏肠黏膜屏障完整性并改变肠道微生态环境，导致有益菌数量减少而有害菌过度增殖。这种菌群失调会进一步损害短链脂肪酸的合成与分泌，从而削弱其对肺部炎症的抑制作用，最终形成加剧肺-肠道相互关联性炎症的恶性循环。临床研究已证实粪便微生物群多样性与肺部疾病活动度之间存在显著相关性；较高的微生物多样性与更好的肺部炎症控制效果相关，这为通过调节肠道菌群来干预肺部疾病提供了理论依据。 呼吸-神经-内分泌轴的应激调节 慢性呼吸系统疾病（如慢性阻塞性肺疾病和间质性肺病）会引发持续性缺氧和慢性炎症，这些因素共同刺激并激活下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴。缺氧直接影响下丘脑中的氧敏感神经元，而炎症因子则可穿越血脑屏障干扰中枢调控机制。这种紊乱会导致肾上腺皮质分泌皮质醇的节律失调，从而破坏其正常的昼夜节律波动。这不仅会削弱机体的抗炎能力和应激调节功能，还可能加剧免疫失衡和代谢紊乱。对于阻塞性睡眠呼吸暂停患者而言，夜间发生的间歇性缺氧常会触发应激反应：交感神经系统被直接激活，并促进肾上腺髓质释放儿茶酚胺类物质（包括肾上腺素和去甲肾上腺素）。这些激素水平的持续升高会引发血管收缩、心率加快及血压波动。长期来看，这显著增加心血管并发症（包括高血压、心律失常和心肌梗死）的风险，形成“缺氧→交感神经激活→心血管损伤”的恶性循环。 环境-肺-全身轴的系统性效应 由于大气细颗粒物（PM₂₅）具有微小的粒径和较大的比表面积，能够轻易吸附重金属、多环芳烃等有毒物质。这些颗粒可直接穿透呼吸道黏膜屏障，深入肺泡，甚至进入体循环，造成多靶点损伤。进入肺部后，PM₂₅会刺激肺泡巨噬细胞和上皮细胞，促使大量活性氧自由基释放；这一过程引发肺内氧化应激并激活炎症信号通路（尤其是NF-κB通路），进而导致肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6（IL-6）等促炎因子分泌增加，从而引发持续性局部炎症反应。由此产生的肺部氧化应激与炎症反应可扩散至全身，促使肝脏合成并释放CRP，导致全身炎症标志物（包括CRP和IL-6）水平显著升高。这些炎症因子会损害血管内皮功能、增强血小板活化与血栓形成、加速动脉粥样硬化进程，并显著增加冠心病、心肌梗死及脑卒中等心血管事件的风险。此外，尿液中的黑碳含量可作为评估长期暴露于 PM₂₅污染的特异性生物标志物。作为PM₂₅的核心成分，黑碳进入人体后会被代谢并随尿液排出，其尿液浓度与个体的累积暴露剂量呈正相关。大量流行病学研究证实，较高的尿黑碳水平与肺功能加速衰退及心血管疾病死亡率升高显著相关。这种关联性不受吸烟、年龄等混杂因素影响，从而为评估PM₂₅污染的长期健康风险及识别高危人群提供了客观指标。 呼吸标志物的跨系统早期预警价值 第一秒用力呼气容积（FEV₁）是慢性阻塞性肺疾病（COPD）诊断与分类中的关键指标，其数值能直接反映气道阻塞的严重程度。同时，FEV₁也是评估全身健康风险的重要基准。大量临床研究证实，FEV₁值降低与心血管事件（如高血压、冠心病和心力衰竭）及全因死亡率的风险显著升高呈正相关。值得注意的是，这种关联性在排除年龄、吸烟史等混杂变量后依然稳健，表明FEV₁是预测长期不良预后的可靠指标。此外，动脉血氧分压（PaO₂）作为评估机体氧合状态的主要指标，与认知功能衰退速度密切相关。长期处于慢性缺氧状态会损害脑组织的供氧能力，引发神经元损伤、突触功能异常、氧化应激加剧以及炎症介质表达增加等病理变化，这些变化会逐步削弱记忆、注意力和执行功能，从而加速认知功能衰退。此类观察结果进一步证实了慢性缺氧对神经系统造成的渐进性损伤，为针对慢性呼吸系统疾病及相关认知功能障碍采取早期干预提供了有力依据。 第九章 运动系统 利用布尔逻辑和字段限定检索式，在PubMed和Web of Science数据库中针对运动系统相关疾病进行了文献检索。针对每种疾病构建的详细布尔检索式如下：骨质疏松症为 ("osteoporosis") AND ("biomarker")；类风湿关节炎为 ("rheumatoid arthritis") AND ("biomarker")；骨关节炎为 ("osteoarthritis" OR "ostarthritis" OR "ostearthritis") AND ("biomarker")；骨肉瘤为 ("osteosarcoma" OR "osteogenic sarcoma") AND ("biomarker")；多发性骨髓瘤为 ("multiple myeloma") AND ("biomarker")。检索时段设定为2020年1月1日至2025年12月31日。仅纳入英文发表的文献，包括原创性研究论文以及系统综述或叙述性综述。对检索到的记录进行标题和摘要筛选，剔除与运动系统生物标志物无关、无法获取全文或数据不完整的文献，并对剩余文献的全文进行深入评估。所选疾病谱涵盖骨质疏松症、类风湿关节炎、骨关节炎、骨肉瘤和多发性骨髓瘤；这些均为运动系统的主要疾病，具有高患病率、沉重的疾病负担、成熟的生物标志物体系以及显著的临床转化意义。 骨质疏松症 骨质疏松症是一种以骨量减少和微观结构退化为特征的代谢性骨病，主要由骨吸收与骨形成之间的失衡引起。值得注意的是，髋部骨折后的1年死亡率高达20%–24%。鉴于该病早期症状隐匿，且传统骨密度检测在发现早期骨代谢异常方面存在局限性，开发高效的生物标志物显得尤为迫切。 生物标志物的开发历程 在传统生物标志物方面，早期研究主要依赖血清学指标（如碱性磷酸酶[ALP]、骨钙素[OC]、I型前胶原N端前肽[PINP]和β-胶原交联C端肽[β-CTX]）以及影像学指标（如通过双能X射线吸收法[DXA]测定的骨矿物质密度[BMD]）。尽管这些生物标志物奠定了诊断基础，但它们存在显著局限性：血清水平易受肝功能及外部因素干扰；BMD检测无法捕捉骨微观结构的早期改变；且区分皮质骨与松质骨的能力有限。 影像学分子生物标志物能够通过MRI定量评估骨髓脂肪含量，从而完善了评估体系。骨质疏松症的影像学生物标志物已从单一的骨密度测量，发展为涵盖骨量、骨微观结构、骨髓成分及骨强度的综合定量评估体系。这一进展为疾病的二级预防及骨折风险的精准预测提供了关键支持。 在组学技术驱动的分子标志物探索方面，组学技术推动了分子层面的研究进展。骨代谢调节因子（如骨保护素、硬化蛋白、Dickkopf-1）和酶类标志物（如组织蛋白酶K、抗酒石酸酸性磷酸酶）能够精准评估成骨细胞与破骨细胞的活性。非编码RNA（如miR-133a、circRNA_0007059）及脂质生物标志物1-磷酸鞘氨醇（S1P）为早期诊断提供了新维度。影像学分子生物标志物通过MRI定量分析骨髓脂肪化程度，进一步丰富了评估体系。 孟德尔随机化研究进一步强化了关于某些骨代谢调节因子的因果关系证据。例如，遗传学分析已将硬骨素（sclerostin）确定为治疗靶点和监测生物标志物，证实了硬骨素水平与骨折风险之间存在因果关系。此外，骨密度与硬骨素之间存在一种反向负反馈调节通路，这为在骨质疏松症管理中靶向该分子提供了遗传学依据。 当前研究已进入精准医学的整合阶段，利用人工智能（AI）算法和类器官模型，通过综合分析血清蛋白、核酸、脂质生物标志物及影像学数据，对疾病特征进行整体评估。多维评估模型有助于更精确地预测骨折风险，而源自患者的骨组织类器官则为制定个体化治疗策略提供了直接证据。此外，对循环游离DNA（cfDNA）进行动态监测，可针对骨量快速流失的风险提供早期预警。 主要生物标志物类型及其临床应用 联合检测血清标志物可显著提高诊断效率。PINP与β-CTX的联合检测是骨代谢评估的核心，而PINP、β-CTX与铁调素（hepcidin）的联合检测则能显著提高骨质疏松症诊断的敏感性。在循环核酸标志物中，miR-133a可能与调节骨形成有关，其机制可能是通过靶向并抑制成骨细胞转录因子ATF4来实现的；circRNA_0007059通过与miR-378结合上调BMP-2的表达，从而提高诊断敏感性。影像学标志物（如椎体骨髓质子密度）与腰椎骨密度（BMD）呈负相关，可用于无创评估骨髓脂肪含量。 血清生物标志物在评估治疗疗效方面至关重要。根据国际骨质疏松症基金会（IOF）的指南，PINP水平升高≥20%标志着促骨形成药物开始发挥作用；反之，β-CTX水平降低≥50%则表明抗骨质疏松治疗有效。通过整合骨桥蛋白（osteopontin）水平与MRI及β-CTX等血清标志物，可以精确评估疾病进展，从而更准确地评价治疗效果。 在预后和预测性生物标志物中，调节骨代谢的基因表达水平具有显著的预后价值。FGF-23水平升高提示骨矿化异常，而组织蛋白酶K（cathepsin K）和sPD-L1的表达则与相应抑制剂的治疗反应率相关。S1P的血浆/骨髓比值大于1.2提示骨折风险较高。源自患者骨组织的类器官能准确再现骨代谢特征，为药物敏感性筛选提供了理想模型。GSTP1等铁代谢相关基因的高表达可能与骨组织中的铁蓄积有关，而circRNA_0007059低表达的患者对BMP-2治疗表现出更高的敏感性。这些发现为个体化治疗提供了新方向。 当前挑战与未来趋势 骨质疏松症的早期诊断仍是一项严峻挑战。问题的关键在于诊断灵敏度，因为现有的生物标志物组合对于I期病变的诊断准确率不足65%。此外，不同疾病亚型及进展阶段中广泛存在的分子异质性，也给生物标志物的开发带来了巨大挑战。与此同时，多组学检测高昂的成本及缺乏标准化流程，阻碍了其临床转化进程；且大多数新兴生物标志物尚需进行大规模、多中心的验证。 为应对这些挑战，整合多模态生物标志物将成为关键的发展方向。构建跨维度的标志物组合并结合人工智能算法，有望显著提升诊断的精确度。空间多组学和单细胞测序等前沿技术，将有助于揭示骨微环境内的相互作用并阐明关键细胞亚群的特征。建立基于液体活检的动态监测系统，并结合骨组织类器官的药物敏感性测试，将为制定精准的个体化治疗方案奠定基础。 类风湿性关节炎 类风湿关节炎（RA）是一种伴有滑膜炎症的慢性自身免疫性疾病，全球患病率约为0.46%。其典型特征包括免疫介导的滑膜增生、血管翳形成以及进行性骨软骨病变。由于缺乏对治疗反应的预测能力，且存在漏诊血清阴性患者的风险，其临床应用受到了一定限制。因此，开发多维生物标志物系统至关重要。 生物标志物的开发历程 RA生物标志物的研究已从单一标志物方法转向多组学整合。早期的诊断策略主要依赖血清学标志物（如类风湿因子[RF]和anti-环瓜氨酸肽抗体[anti-CCP]）结合炎症指标（如C反应蛋白[CRP]和红细胞沉降率[ESR]）。其中，RF和anti-CCP分别于1981年和2005年被纳入FDA诊断标准。 然而，这些传统标志物存在局限性，包括特异性不足以及早期检测敏感性欠佳，特别是在血清阴性RA病例中诊断效能有限。 随着蛋白质组学和流式细胞术的发展，研究重心转向了分子标志物。新型自身抗体（如anti-突变瓜氨酸化波形蛋白抗体[anti-MCV]和anti-肽基精氨酸脱亚胺酶4抗体[anti-PD4]）的发现，填补了血清阴性RA诊断的空白。同时，对浆细胞样树突状细胞及滤泡辅助T细胞比例等免疫细胞标志物的检测，为预测治疗反应提供了新证据。针对microRNA等分子标志物的研究进一步阐明了RA的发病机制。空间蛋白质组学与单细胞RNA测序的联合分析，能够进一步揭示不同空间区域的细胞类型富集特征，明确T细胞、髓系细胞及特定成纤维细胞亚群在RA不同病理微环境中的定位与功能。该策略从空间维度阐明了RA的发病机制，为筛选区域特异性生物标志物及识别精准治疗靶点提供了可靠依据。 目前，相关研究已进入多维整合与临床转化阶段。电化学免疫分析平台支持多种抗体的同时检测，而人工智能算法构建的预测模型则显著提高了诊断准确性。源自患者的滑膜类器官为生物标志物验证和药物敏感性测试提供了理想平台，从而推动了精准医疗的发展。 主要生物标志物类型及其临床应用 自身抗体标志物是类风湿关节炎（RA）诊断的基石。联合检测类风湿因子（RF）和anti-环瓜氨酸肽（CCP）抗体可将早期诊断的敏感性提高至82%。anti-CCP抗体滴度与关节侵蚀风险显著相关。突变型瓜氨酸化波形蛋白（MCV）抗体和anti-PD4抗体的检出率高于anti-CCP抗体。通过流式细胞术检测的免疫细胞标志物具有重要的预后价值。浆细胞样树突状细胞的比例与肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂的治疗反应密切相关，而滤泡辅助T细胞（Tfh）水平可预测阿巴西普（abatacept）的疗效。这些生物标志物为生物制剂的个体化选择提供了依据。分子标志物为早期诊断提供了新视角。例如，在临床症状出现之前即可检测到miR-155等微小RNA（miRNA）的异常表达。与传统炎症标志物相比，血清淀粉样蛋白A（SAA）对早期炎症更为敏感，从而为超早期干预创造了机会。 在疾病监测生物标志物中，治疗期间标志物的动态变化为评估疗效提供了客观依据。自身抗体滴度的下降与复发风险显著相关，而炎症标志物的持续正常化则提示疾病缓解。免疫细胞亚群的变化可早期预测治疗反应；例如，滤泡辅助T细胞比例的降低与托珠单抗（tocilizumab）的疗效密切相关。这种多维监测策略显著提高了疗效评估的准确性。当抗体滴度下降、特定免疫细胞比例改变及炎症标志物正常化等多项指标同时满足时，患者的长期预后会有显著改善。因此，建议接受生物制剂治疗的患者进行定期的多维监测，以便及时调整治疗方案。 在预后和预测性标志物方面，不同的生物制剂对应着相应的预测性生物标志物。例如，基线白细胞介素-6（IL-6）水平影响托珠单抗的治疗反应率，从而指导精准的治疗选择。用于预测骨折的生物标志物对于评估疾病进展具有重要意义：抗MCV和抗PD4抗体与骨侵蚀风险密切相关，而基质金属蛋白酶-3（MMP-3）水平则反映了软骨降解情况。这些标志物有助于识别可能需要强化治疗干预的高风险患者。类器官模型与多组学技术的结合，为研究耐药机制建立了一个新平台。源自患者的滑膜类器官能够模拟体内的病理状况，从而验证生物标志物与药物敏感性之间的相关性。此外，通过蛋白质组学筛选发现的新兴生物标志物（如热休克蛋白90，HSP90）为难治性类风湿关节炎提供了新的治疗靶点。 当前挑战与未来趋势 早期诊断仍是类风湿关节炎（RA）面临的关键挑战，且临床前期阶段的诊断敏感性亟待提高。鉴于该疾病具有显著的异质性，单一生物标志物无法涵盖所有疾病亚型；因此，针对不同的临床表现，需要采用不同的生物标志物组合。将这些研究成果应用于临床实践也面临诸多挑战，例如流式细胞术等先进检测技术的标准化与普及问题。此外，大多数新型生物标志物缺乏大规模临床验证数据，这在一定程度上限制了它们的实际应用。 未来的研究将侧重于整合多模态生物标志物，构建一个融合自身抗体、免疫细胞、分子标志物及影像学特征的多维评估体系。借助人工智能（AI）算法强大的分析能力，这种方法有望显著提升诊断敏感性与预测准确度。空间多组学、微流控芯片及单细胞测序等技术，正为发现新型生物标志物和治疗靶点开辟新的途径。基于液体活检和类器官药物敏感性测试的综合管理体系，将有助于实现精准的治疗方案选择与及时的治疗调整。针对血清阴性RA特异性生物标志物的研发，将进一步完善该类疾病的诊断与分类体系。 骨关节炎 骨关节炎是全球最常见的慢性关节疾病，其发病机制涉及遗传因素、机械应力及炎症反应的相互作用，临床表现为进行性关节疼痛和功能障碍。目前尚缺乏有效的早期诊断方法及疾病修饰治疗方案。建立可靠的生物标志物体系已成为骨关节炎精准医疗管理领域的关键突破。 生物标志物的研发历程 在传统生物标志物中，血清CRP（C-反应蛋白）和ESR（红细胞沉降率）虽可作为炎症指标，但缺乏特异性，难以有效应用于非炎症性病况。关节液分析虽能提供有价值的参考数据，但属于有创检查。传统生物标志物的整体敏感性不足，从而限制了其在早期诊断中的效能。 在组学技术驱动的分子标志物探索方面，组学技术将骨关节炎的研究推向了分子层面。软骨代谢标志物（如尿液II型胶原C端肽[CTX-II]和血清软骨寡聚基质蛋白[COMP]）是软骨降解的关键指标。IL-6和TNF-α等炎症因子揭示了滑膜炎症的机制，而microRNA和表观遗传标志物则为早期诊断提供了新途径。这一阶段标志着研究重心从结构评估向分子机制探索的转变。 当前研究聚焦于多模态数据的整合及其临床转化。这涉及结合蛋白质组学、代谢组学、影像学及临床数据，构建预测模型以提高诊断准确性。类器官模型和液体活检技术的应用，为药效评估和个体化治疗提供了新平台，推动了骨关节炎诊疗向精准化和动态化方向发展。 主要生物标志物类型及其临床应用 多种生物标志物具有显著的临床意义。在蛋白质生物标志物分析中，联合检测尿液CTX-II和血清COMP可显著提高早期诊断的准确性。血清透明质酸和MMP-13分别特异性反映了软骨基质的代谢平衡状态与降解活性。 在核酸生物标志物方面，miRNA-140-5p的下调与软骨细胞增殖及分化异常密切相关，而SOX9基因的甲基化状态则是评估软骨组织修复潜力的关键指标。在炎症标志物领域，滑膜液中的IL-6和TNF-α水平与关节肿胀、疼痛等临床症状的严重程度呈正相关，能有效反映局部炎症反应强度及疾病活动度。 在监测过程中，尿液CTX-II水平下降30%及以上可作为治疗有效的指标。血清透明质酸（HA）水平呈现动态变化，反映了软骨修复的状态；而CRP和IL-6等炎症标志物的水平则有助于评估抗炎治疗的疗效。将影像学与分子检测手段相结合（例如利用MRI测量软骨体积并联合检测CTX-Ⅱ），能够实现对疾病进展的精确评估。 在预后及预测性生物标志物中，遗传标志物（特别是ADAMTS-5和MMP-13基因多态性）与疾病进展风险显著相关。在免疫微环境中，滑膜CD68+巨噬细胞的浸润比例与关节损伤严重程度呈正相关。sPD-L1水平可有效预测免疫调节治疗的疗效，而针对软骨母细胞进行的药物敏感性测试则为制定个体化治疗方案提供了准确指导。 当前挑战与未来趋势 尽管相关研究已取得阶段性进展，但仍面临诸多挑战：早期诊断灵敏度不足、疾病异质性显著、技术转化障碍重重以及临床验证数据匮乏。这些因素已成为该领域的主要瓶颈。现有的生物标志物组合在检测早期病变方面效能有限，且多组学检测缺乏标准化，进一步制约了其临床应用。 为应对上述挑战，未来研究应聚焦于以下关键方向：整合蛋白质组学、核酸组学及影像学特征，开发多模态生物标志物组合，以克服单一维度检测的局限性，并提升早期诊断与预后评估的准确性；深入应用空间多组学和单细胞测序等前沿技术，在微观层面解析疾病异质性的分子机制，进而建立基于液体活检的动态监测系统，实现对疾病进展的实时追踪及疗效评估；开发类器官技术，以指导个性化治疗策略的制定。 骨肉瘤 骨肉瘤是一种起源于成骨细胞源性间充质干细胞的原发性恶性骨肿瘤。该疾病表现出显著的分子异质性和复杂的发病机制，导致预后差异巨大且治疗反应不一。大多数患者仍面临复发和耐药的风险。因此，寻找用于早期诊断、风险分层、疗效监测及耐药预测的高灵敏度生物标志物，是当前亟待解决的关键需求。 生物标志物的研发历程 在传统生物标志物方面，该阶段主要依赖血清学和形态学指标。例如，血清碱性磷酸酶（ALP）和乳酸脱氢酶（LDH）是评估肿瘤负荷和预后的核心指标，广泛用于临床分期和风险分层。骨髓活检联合免疫组化是确认肿瘤细胞成骨分化的“金标准”。然而，传统生物标志物存在明显局限性：ALP 易受良性骨病干扰，LDH 缺乏特异性，而骨髓活检属于有创操作，难以实现动态监测。 在组学技术驱动的分子标志物探索方面，基因组学、转录组学和蛋白质组学的进步推动了分子水平的精准研究。TP53突变、RB1缺失及其他遗传异常已被确立为高危预后标志物，可通过荧光原位杂交（FISH）和二代测序（NGS）等技术进行检测；此外，SAA、循环非编码 RNA 和热休克蛋白等新型分子的发现，为诊断和预后评估提供了新途径。 当前研究已进入精准医学的整合阶段，利用多组学数据和液体活检分析，结合人工智能与类器官模型，全面解析骨肉瘤的分子特征。对循环肿瘤 DNA（ctDNA）进行动态监测，有助于追踪克隆演化并提供耐药预警。基于多组学整合构建的预后模型，能够更准确地预测生存结局。患者来源的类器官可模拟原发肿瘤特征，为制定个体化治疗策略提供直接依据。 主要生物标志物类型及其临床应用 在诊断与筛查生物标志物中，传统的血清标志物ALP和LDH构成了预后分层的基础；若将其与SAA联合应用，可进一步优化风险分层的准确性。骨肉瘤患者体内的SAA水平显著升高，且其动态变化与治疗反应密切相关。TIM-3和WNT6 mRNA等新兴生物标志物弥补了传统标志物的局限性；其中，WNT6有望成为区分骨肉瘤与良性骨病变的标志物（AUC为0.854）。超深度测序技术可检测循环肿瘤 DNA 中 TP53、RB1 及其他基因的突变，突变阳性患者的复发风险显著增加。在非编码 RNA 中，miR-124 在骨肉瘤患者血清中显著下调，其诊断AUC为0.846；hsa_circ_0005721等circRNA在患者血液中持续上调，可有效区分健康人群与良性骨肿瘤患者。热休克蛋白HSP90的过表达预示着化疗耐药及不良预后，针对该蛋白的抑制剂目前正处于临床前开发阶段。 在疾病监测生物标志物中，最常用的疗效监测指标包括 ALP、LDH和SAA。治疗后ALP和LDH水平恢复正常以及 SAA 水平下降 ≥ 60%，均提示治疗有效并预示着更长的无进展生存期。Survivin阳性的循环肿瘤细胞（CTC）可作为独立的预后标志物。微小残留病（MRD）是评估治疗疗效的重要指标。外泌体包裹的非编码 RNA（ncRNA）已成为新型生物标志物，特别是hsa_circ_103801的高表达与顺铂耐药性密切相关。甘氨酸和脯氨酸代谢异常等代谢标志物与肿瘤增殖活性相关，而治疗后这些指标恢复正常则提示肿瘤生长受到抑制。 在预后和预测性生物标志物中，TP53突变、RB1缺失和NOTCH1突变等基因异常被归类为高危变异；携带这些异常的患者，其5年总生存率不足40%。MDM2扩增与低级别骨肉瘤的良好预后相关。基于基因表达谱的预后特征模型能够准确识别高危人群，并指导维持治疗的持续时间。 蛋白质和免疫标志物的异常表达也能反映疾病状态。EPHA2在骨肉瘤细胞表面高表达，该蛋白阳性的患者生存率显著降低。免疫检查点分子PD-L1和TIM-3介导免疫抑制，其中血清TIM-3水平升高与预后不良相关。源自患者的骨肉瘤类器官能忠实再现原发肿瘤的特征，为药物敏感性筛选提供了理想模型。对ctDNA进行动态监测，有助于追踪克隆演化并早期发现耐药突变。 当前挑战与未来趋势 在早期诊断领域，现有的生物标志物组合对于I期骨肉瘤的诊断敏感性不足65%，这使得超早期筛查难以实现。肿瘤固有的异质性决定了无法仅凭单一标志物准确反映疾病状态。此外，多组学检测面临着成本高昂和缺乏标准化方案等技术挑战，阻碍了其在基层医疗机构的推广应用。值得注意的是，大多数此类新型生物标志物仅在小规模研究中得到验证，尚缺乏大规模临床数据的有力支持。 为应对这些挑战，未来的研究应致力于突破研发瓶颈，重点关注多维技术整合以及与临床需求的精准对接。这包括开发一种综合性生物标志物组合，整合血清蛋白、循环核酸、微小残留病灶（MRD）状态及影像学特征。利用人工智能（AI）算法进行跨维度数据分析，可克服单一标志物或检测方法的局限性，从而显著提高早期诊断的敏感性和疾病预后评估的准确性。此外，空间多组学和单细胞测序技术的广泛应用，将推动靶向治疗在微观层面的升级与发展。在此基础上，建立全周期动态监测系统，并结合用于临床转化的类器官药物敏感性检测，将能够制定针对每位患者的个性化治疗方案。 多发性骨髓瘤 多发性骨髓瘤是一种恶性血液肿瘤，其特征是骨髓中恶性浆细胞的克隆性增殖及相关的器官功能障碍。该病的早期症状缺乏特异性且高度异质，许多患者往往在出现广泛骨损伤或肾功能不全时才被确诊。因此，开发高灵敏度的生物标志物是多发性骨髓瘤精准医学面临的一项关键挑战。 生物标志物的开发历程 在传统生物标志物中，分期系统基于血清 β2-微球蛋白和白蛋白（用于评估肿瘤负荷及预后）以及血清游离轻链（FLC）比值（用于诊断和监测）。骨髓中克隆性浆细胞比例 ≥ 10%是诊断的金标准，而克隆特性可通过CD138免疫组化进一步确认。然而，这些标志物存在明显的局限性：β2-微球蛋白易受肾功能影响，白蛋白受营养状况影响，而骨髓活检属于有创操作，难以实现动态监测。 随着基因组学、转录组学和蛋白质组学的发展，研究已深入到分子水平。诸如del(17p)和t(4;14)等细胞遗传学异常已被确立为高危预后标志物。GEP70和SKY92的表达可用于实现精准的风险分层。2024年，FDA正式认可微小残留病（MRD）作为评估多发性骨髓瘤（MM）疗效的关键指标。此外，血清BCMA、代谢组学标志物及非编码RNA等新生物标志物的发现，为MM的诊断和预后评估提供了新的维度。 当前研究已进入精准医学的整合阶段，利用基因组学、转录组学、蛋白质组学和液体活检的整合数据，结合人工智能和类器官模型，对 MM 的分子特征进行全面分析。对循环肿瘤 DNA（ctDNA）的动态监测可追踪克隆演化并提供耐药预警，而多组学整合预后模型则能更准确地预测生存结局。类器官模型为药物敏感性测试及耐药机制研究提供了理想的平台。 主要生物标志物类型及其临床应用 在血清标志物方面，β2-微球蛋白与白蛋白的联合检测是ISS分期的基础，而加入乳酸脱氢酶（LDH）可进一步提高分层准确性。血清游离轻链比值联合免疫固定电泳可显著提高非分泌型多发性骨髓瘤（MM）的诊断率。MM患者血清BCMA水平显著升高，诊断敏感性达75%，可有效区分意义未明的单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）与早期MM。在循环核酸和表观遗传标志物中，ctDNA可实现对TP53和KRAS等基因突变的无创监测；其检测敏感性与骨髓微小残留病（MRD）检测相当，且能更准确地预测复发风险。miR-203等非编码RNA在MM患者中呈低表达，因而可作为潜在的生物标志物；miR-30d低表达可能与不良预后相关。RASSF1A等基因的甲基化状态与疾病进展及耐药性有关，甲基化阳性患者的无进展生存期显著缩短。RASSF1A等游离DNA甲基化谱可作为无创生物标志物，为MM临床实践中的多组学诊断提供新视角。 在疾病监测生物标志物中，血清学动态指标是监测治疗疗效的主要工具。部分缓解（partial response）的判定标准为：血清游离轻链比值恢复正常或降低至少50%，同时M蛋白水平降低至少50%。完全缓解（full remission）则通过上述两项生物标志物均完全恢复正常来确认。血清BCMA浓度降低 ≥ 60%标志着治疗有效，且该变化与无进展生存期的延长相关。乳酸脱氢酶（LDH）水平反映了肿瘤的代谢活性；治疗后LDH水平恢复正常提示肿瘤增殖活性受到抑制。碱性磷酸酶（ALP）浓度升高可能预示着骨病变的改善。 在预后及预测性生物标志物中，细胞遗传学异常是进行预后分层的基石。Del(17p)和t(4;14)属于高危异常，而t(11;14)则提示对BCL-2抑制剂敏感。GEP70基因特征谱等基因表达谱分析可用于识别高危患者。尽管循环肿瘤细胞及Survivin阳性循环肿瘤细胞的数量已被证实可作为其他恶性肿瘤的预后标志物，但其在多发性骨髓瘤中的临床意义仍需进一步验证。 当前挑战与未来趋势 早期诊断仍是主要瓶颈，现有生物标志物组合在诊断I期多发性骨髓瘤（MM）时的敏感性不足65%。此外，多组学检测成本高昂且流程复杂，难以在基层医院推广应用。对于肿瘤负荷较低的患者，液体活检的敏感性有限。大多数新型生物标志物缺乏大规模临床验证，因此未能纳入临床诊疗指南。 未来的研究应致力于整合多模态生物标志物，开发涵盖血清蛋白、循环核酸、微小残留病灶及影像学特征的综合诊断方案。该方案将结合人工智能（AI）算法以提高诊断准确性。空间多组学技术将阐明肿瘤与微环境的相互作用模式，单细胞测序技术将解析肿瘤干细胞的特征，微流控芯片技术将优化外泌体检测。我们将建立基于液体活检的动态监测系统，并将其与类器官药物敏感性测试相结合，从而指导个体化治疗。多发性骨髓瘤（MM）表现出显著的种族差异，直接导致不同人群在生物标志物表达、分布及预后评估标准方面存在明显偏差，进而对精准诊断和风险分层产生重大影响。与白人相比，黑人人群的MM发病率显著较高，且在关键分子标志物方面呈现出特征性差异。在细胞遗传学层面，黑人患者的t(11;14)易位发生率较高，而t(4;14)、17p缺失及TP53突变等高危标志物的检出比例则相对较低。此外，免疫球蛋白亚型分布也存在种族差异，例如患有意义未明单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）的黑人患者中，IgM亚型的比例较低；这提示在解读血清M蛋白和游离轻链（FLC）比值等常规标志物时，需考虑种族背景因素并进行相应校正。这种由种族因素导致的生物标志物异质性，凸显了单一通用评估标准的局限性，并强调了建立针对特定种族的参考范围及风险模型以提高诊断准确性的必要性。 肌肉骨骼疾病生物标志物动态监测网络 肌肉骨骼系统作为人体主要的机械支撑结构并负责驱动运动，展现出独特的生物力学与代谢特性。本研究构建了一个涵盖从骨代谢到肌肉功能的综合框架，该框架整合了对骨质疏松症、关节炎、肌肉减少症及运动损伤等主要肌肉骨骼疾病的分析。 骨代谢平衡生物标志物的双相调节网络 骨代谢的平衡由骨形成标志物和骨吸收标志物共同维持，两者的协同变化反映了骨转换状态的改变。在骨形成标志物中，骨特异性碱性磷酸酶（BALP）主要由成骨细胞合成；它通过催化磷酸酯水解在骨矿化过程中发挥关键作用，是成骨细胞活性的特异性指标。部分骨质疏松症患者的BALP水平可能低于正常对照组，但在接受抗骨质疏松治疗后可出现回升，这使得 BALP水平成为评估疗效的重要指标。I型前胶原N-端前肽（PINP）作为前体片段，在I型胶原合成过程中释放，直接反映了骨胶原的合成速率。血清PINP浓度相对稳定且昼夜波动极小，与其他骨形成标志物相比，它更适合用于骨转换状态的长期评估以及抗破骨细胞治疗疗效的监测。相反，骨吸收标志物（如I型胶原C-端交联端肽[β-CTX]和抗酒石酸酸性磷酸酶5b [TRAP5b]）主要反映破骨细胞的活性；其水平升高通常预示着骨量的快速丢失。值得注意的是，骨钙素（OC）不仅是骨形成标志物，还具有内分泌功能。OC通过与胰腺β细胞上的受体结合来调节胰岛素分泌，同时促进脂肪细胞中的脂解和能量代谢，从而将骨代谢与全身葡萄糖代谢紧密联系起来。 关节软骨代谢与降解的一系列标志物 在骨关节炎和类风湿关节炎等关节疾病中，软骨代谢标志物呈现出特征性的异常变化。 II型胶原羧基端前肽（PIINP）反映了软骨的合成活性与修复能力：在骨关节炎早期，当软骨组织启动修复机制以应对损伤时，PIINP水平往往显著升高；而在疾病晚期，随着软骨细胞功能减退，PIINP水平则逐渐下降。尿液II型胶原C端肽（CTX-II）是软骨降解的特异性生物标志物。该肽水平升高提示存在软骨破坏，可用于评估关节损伤程度及预测预后。此外，血清软骨寡聚基质蛋白（COMP）——一种软骨细胞胞外基质成分——的水平与关节软骨破坏程度呈正相关，因此适用于评估关节负荷及早期监测运动损伤。再者，在炎症性关节疾病中，主要由滑膜成纤维细胞和炎症细胞产生的MMP-3水平显著升高，这可作为评估滑膜炎活动度及预测关节破坏风险的关键生物标志物。 用于评估肌肉质量与功能的生物标志物组合 在评估肌少症等肌肉相关疾病时，往往需要采用多维度的生物标志物。血清肌酐生成率与肌肉质量呈正相关，可间接反映肌肉总体积，但其特异性有限，且易受肾功能及膳食肉类摄入等因素的干扰。相比之下，生长分化因子-8（GDF-8）水平与肌肉质量呈负相关，是肌肉再生受损的特征性标志物。在肌营养不良症及其他疾病中，肌细胞膜完整性受损会导致胞内酶释放，进而引起肌酸激酶（CK）和醛缩酶（ALD）水平显著升高。作为反映肌细胞损伤的敏感生物标志物，CK升高的幅度与损伤程度呈正相关。ALD作为一种关键的糖酵解酶，主要存在于肌细胞胞质中；其水平在肌肉活动引发的炎症阶段显著升高，并在有效治疗后逐渐下降。近期研究还表明，血清肌红蛋白（Mb）水平在肌细胞损伤早期迅速升高，具有高度敏感性，因此可用于急性肌肉损伤的早期诊断。此外，作为一种运动诱导的肌因子，鸢尾素（Irisin）不仅能促进白色脂肪组织褐变并增加能量消耗，还能通过AMPK通路改善胰岛素敏感性，从而将肌肉运动与全身代谢健康直接联系起来；它已成为评估运动获益及肌肉功能状态的重要生物标志物。 肌肉骨骼系统中的肿瘤及损伤修复标志物 在骨肿瘤的诊疗中，骨肉瘤患者体内的碱性磷酸酶（ALP）水平往往显著升高，这与肿瘤细胞的增殖活性及其成骨能力相关。因此，ALP可用于监测疾病进展及评估治疗疗效。尿液中的I型胶原N-端交联肽（NTX）源于骨吸收过程中I型胶原的降解。在骨转移患者中，由于肿瘤细胞诱导破骨细胞活性增强，NTX水平通常显著升高，使其成为骨转移的一项生物标志物。在运动损伤方面，C1M和C3M等胶原降解产物的血清浓度与损伤严重程度呈正相关，反映了结缔组织的受损程度。同时，IL-6和TNF-α等炎症标志物的变化与损伤修复过程密切相关，可作为评估恢复进展的指标。此外，作为MMP家族成员之一的MMP-9，其表达水平在运动损伤后常出现异常升高，这可能预示着组织修复过程存在异常。 肌肉骨骼系统作为力学、代谢与内分泌学的整合枢纽 肌肉骨骼系统通过机械刺激、代谢调节和内分泌功能，在一个多维网络中与其他身体系统相互作用。它既是机械感受器，也是信号转导枢纽，整合了来自不同系统的生物标志物。通过分泌肌动蛋白（actin）和骨钙素（osteocalcin）等生物活性分子，肌肉骨骼系统有助于调节全身能量代谢、免疫功能、神经调节及内分泌平衡。此外，各系统组分的功能状态通过反馈信号影响肌肉骨骼系统的结构与功能，从而形成一个动态的双向调节回路。 骨-肌-脂轴的能量代谢偶联 骨骼肌作为人体葡萄糖代谢的主要器官，在收缩过程中消耗大量葡萄糖，对于维持全身葡萄糖稳态起着至关重要的作用。运动可刺激鸢尾素（irisin）的分泌，该因子不仅能促进白色脂肪组织的棕色化并增加能量消耗，还能调节骨代谢和肌肉生长。与此同时，由脂肪组织分泌的脂联素（adiponectin）和瘦素（leptin）对骨代谢进行反馈调节，共同构成了骨-肌-脂轴内的能量平衡网络。脂联素促进成骨细胞增殖和骨形成，同时抑制破骨细胞活性；瘦素则通过中枢神经系统调节骨代谢，并促进肌肉蛋白质合成。在以肌肉量减少和内脏脂肪堆积增加为特征的肌少性肥胖患者中，常伴有鸢尾素分泌减少、脂联素水平降低以及瘦素抵抗现象。这些因素的共同作用显著增加了代谢综合征、心血管疾病和骨质疏松症的风险。 全身效应的力学生物学转导 骨骼作为人体主要的力学感受器，能够感知机械应力并将其转化为生化信号，从而调节局部骨代谢及全身生理功能。这一过程主要通过机械敏感性离子通道和整合素（integrin）信号通路实现。机械应力激活成骨细胞表面的机械敏感性受体，触发细胞内钙离子（Ca2+）信号转导，进而促进成骨细胞的增殖与分化，并刺激骨钙素（osteocalcin）和骨桥蛋白（osteopontin）等因子的分泌。成骨细胞产生的骨钙素和骨桥蛋白不仅参与局部骨代谢的调节，还能通过循环系统影响远端器官的功能：骨钙素调节胰岛素分泌和葡萄糖代谢，而骨桥蛋白则参与免疫调节和血管重塑等过程。在缺乏机械刺激的环境下（如长期卧床或太空微重力状态），成骨细胞活性受到抑制，破骨细胞活性被激活，导致骨丢失和肌肉萎缩；这进一步证实了机械刺激对肌肉骨骼系统及全身代谢的调节作用。 运动-免疫轴的炎症调节网络 适度运动可通过调节肌因子（myokine）的分泌，建立一个复杂的炎症调节网络，即“运动-免疫轴”。在运动过程中，骨骼肌会分泌抗炎性肌因子，如IL-6、IL-15和IL-10。这些因子不仅发挥抗炎作用，还参与肌肉修复和能量代谢调节，从而增强免疫功能。相比之下，长期过度训练会抑制免疫功能并增加感染风险。对于类风湿性关节炎和强直性脊柱炎等自身免疫性疾病，规律运动有助于减轻关节炎症和疼痛，同时改善关节功能。这一机制涉及运动诱导的抗炎因子分泌以及对异常免疫细胞活化的抑制，体现了运动-免疫轴在调节炎症和免疫功能方面的双向作用。 神经肌肉轴的协同调节机制 神经肌肉轴通过运动神经元与肌肉组织之间的双向交互作用，调节肌肉收缩、生长及神经功能。运动神经元通过神经肌肉接头释放神经递质，从而控制肌细胞的收缩。作为反馈，肌肉组织分泌脑源性神经营养因子（BDNF）和胶质细胞源性神经营养因子（GDNF），这些因子促进神经元的存活、分化及突触可塑性，以维持神经肌肉接头的功能完整性。在肌萎缩侧索硬化症（ALS）等疾病中，运动神经元的退行性病变会导致神经肌肉接头功能障碍及随后的肌肉萎缩；此外，作为神经元轴突损伤特异性生物标志物的血清神经丝轻链（NfL）水平升高，这反映了轴突损伤的程度，并与疾病进展速度及预后密切相关。 运动系统标志物在跨系统早期预警中的价值 肌肉骨骼系统的生物标志物不仅反映了该系统的功能状态，还可作为跨系统的重要早期预警指标。例如，骨密度（BMD）是骨质疏松症的关键诊断指标，也被证实是心血管死亡和全因死亡的独立预测因子。同样，握力作为衡量肌肉功能的简便指标，与认知能力下降及失能风险密切相关，因此成为评估老年人群整体健康状况的有力工具。某些传统心血管标志物（如血清肌钙蛋白和BNP）的水平在过度运动后可能升高，提示存在运动诱发心肌损伤的风险。反之，尿蛋白和肌酐等肾功能标志物与运动强度相关；剧烈运动可能诱发横纹肌溶解症，进而导致急性肾损伤。这些发现凸显了肌肉骨骼系统生物标志物在全身健康评估中的关键作用，为多系统疾病的早期发现与综合治疗提供了新的视角和策略。 第十章 生殖系统 针对生殖系统的文献检索是在 PubMed 和 Web of Science 数据库中进行的，采用了结合字段限定检索式的布尔逻辑。针对男性生殖系统疾病，构建了以下布尔检索式：良性前列腺增生（BPH）：("prostatic hyperplasia" OR (prostat* AND (hyperplas* OR hypertroph* OR enlarg* OR adenoma*)) OR "BPH") AND ("biomarker") AND ("disease")；前列腺癌：("prostatic neoplasms" OR "prostate neoplasm" OR "prostatic neoplasm" OR "cancer of the prostate" OR "prostatic cancer" OR "prostate cancer" OR "prostate gland cancer" OR "prostate tumor" OR "prostatic tumor") AND ("biomarker") AND ("disease")；以及睾丸癌：("testicular neoplasms" OR "testicular neoplasm" OR "testis neoplasm" OR "cancer of the testis" OR "testicular cancer" OR "testis cancer" OR "testicular tumor" OR "testicular carcinoma") AND ("biomarker") AND ("disease")。针对女性生殖系统疾病，检索策略如下：多囊卵巢综合征（PCOS）：("polycystic ovarian syndrome" OR "PCOS" OR "polycystic ovary syndrome" OR "Polycystic Ovary Syndrome") AND ("biomarker") AND ("disease")；宫颈癌：("cervical cancer" OR "cervical carcinoma" OR "Uterine Cervical Neoplasms") AND ("biomarker") AND ("disease")；卵巢癌：("ovarian cancer" OR "oophoroma" OR "Ovary cancer" OR "Ovarian Neoplasms") AND ("biomarker") AND ("disease")；乳腺癌：("breast cancer" OR "breast carcinoma" OR "breast tumor" OR "Breast Neoplasms") AND ("biomarker") AND ("disease")；子宫内膜癌：("endometrial cancer" OR "endometrial adenocarcinoma" OR "endometrial carcinoma" OR "Endometrial Neoplasms") AND ("biomarker") AND ("disease")；以及子宫内膜异位症：("endometriosis" OR "Endometriosis") AND ("biomarker") AND ("disease")。文献检索的时间范围设定为2020年1月1日至2025年12月31日。仅纳入以英语发表的文章，涵盖原创性研究论文以及系统综述或叙述性综述。研究人员根据标题和摘要对检索到的记录进行筛选，剔除了与生殖系统生物标志物无关、无法获取全文或数据不完整的文章，并对剩余文章的全文进行了深入评估。所选疾病谱涵盖多囊卵巢综合征、子宫内膜异位症、良性前列腺增生、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌及睾丸生殖细胞肿瘤；这些均为主要的生殖系统疾病，具有高患病率、沉重的疾病负担、成熟的生物标志物研究体系以及显著的临床转化价值。 多囊卵巢综合征 多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄女性中最常见的内分泌代谢紊乱疾病，其特征包括排卵功能障碍、高雄激素血症和多囊卵巢形态。开发可靠的生物标志物对于实现早期诊断、表型分层及靶向治疗干预至关重要。 生物标志物的开发历程 早期研究主要依赖激素类标志物，如睾酮、黄体生成素与卵泡刺激素比值（LH/FSH）以及抗苗勒管激素（AMH）。尽管这些标志物构成了临床诊断的基础，但对于表现为早期或非典型症状的患者，其敏感性有限，且易受月经周期阶段、年龄及体重等混杂因素的影响。这些局限性降低了它们作为单一诊断指标的效能。随着基因组学、代谢组学和蛋白质组学的发展，越来越多的新型生物标志物被发现。孟德尔随机化研究表明，循环 microRNA、代谢物及炎症因子与 PCOS 的发病机制密切相关，推动了生物标志物研究进入系统性筛查时代。当前研究致力于建立一种由多组学驱动的精准分类系统。通过整合基因组学、代谢组学、蛋白质组学及临床数据，并辅以人工智能算法，旨在开发一套综合生物标志物组合，用于疾病早期识别、并发症风险评估及治疗反应预测。 生物标志物的主要类型与典型案例 在PCOS的临床诊断及病理机制探索中，多种生物标志物从不同角度揭示了该疾病的复杂性。激素类生物标志物是诊断的核心要素之一；其中，AMH是反映卵巢储备功能和窦卵泡计数的可靠指标，在PCOS患者体内显著升高。然而，不同种族群体之间可能存在显著差异。一项研究显示，高加索人群的AMH阈值为 4.7–5.0 ng/mL，而东亚人群（如日本和韩国）的阈值则更高，可达 10 ng/mL。为了提高鉴别诊断的准确性，相关研究正致力于将抗苗勒管激素（AMH）与睾酮、胰岛素抵抗指数及其他指标相结合，构建诊断模型，从而有效区分多囊卵巢综合征（PCOS）与卵巢早衰、功能性下丘脑性闭经及其他疾病。炎症生物标志物揭示了PCOS常伴随的慢性低度炎症状态。CRP、IL-6和TNF-α等经典炎症因子持续升高，同时MCP-1、MIP-1α和IL-18水平也显著增加。这些因子不仅有助于评估疾病严重程度，还与代谢性疾病及其他合并症的风险预测密切相关。此外，蛋白质组学和新型分子生物标志物研究提供了更深入的视角。作为一种关键的转运蛋白，性激素结合球蛋白（SHBG）的血浆水平降低与PCOS患者的高雄激素血症密切相关。荟萃分析也证实，该蛋白浓度的降低与PCOS风险增加显著相关。在非编码RNA领域，卵泡液中miR-18b和miR-146a的异常表达会影响类固醇激素的合成；同时，长链非编码RNA TUG1（Taurine Upregulated Gene 1）显著上调，作为一种新型诊断生物标志物展现出巨大潜力。盆腔超声是临床实践中的核心影像学检查手段，卵巢的多囊样形态是经典的影像学标志。其定量诊断标准为：单侧或双侧卵巢中直径2至9 mm的卵泡数量≥12个，或卵巢体积≥10 mL；这是临床诊断PCOS的重要依据。同时，基于超声的关键数字化指标（如卵巢卵泡计数和卵巢体积定量值）若与性激素检测指标相结合，可用于构建多维数字化评分模型。该模型不仅能准确区分PCOS与其他排卵障碍，还能为疾病严重程度的分级提供定量依据。 在对多囊卵巢综合征（PCOS）的系统性研究中，代谢组学和肠道微生物组学为理解其长期并发症及病理机制提供了新视角。代谢组学标志物有助于在早期识别出具有长期代谢并发症高风险的个体。研究发现，PCOS患者血清中的Kisspeptin水平显著升高，并与促黄体生成素（LH）及睾酮水平呈正相关，提示其可作为诊断与代谢评估的双重功能标志物。此外，谷氨酰胺转运蛋白SLC1A5被证实与PCOS密切相关；在PCOS样小鼠模型中，药理学阻断该蛋白可带来生殖方面的获益，显示出其作为治疗靶点的潜力。另一方面，针对肠道微生物标志物的研究揭示了肠道菌群在PCOS发病机制中的重要作用，其中Bacteroides在患者肠道中显著富集，被视为关键的微生物标志物。抗生素治疗可通过激活回肠法尼醇X受体（FXR）改善PCOS表型并预防胰岛素抵抗；进一步使用FXR激动剂鹅去氧胆酸（chenodeoxycholic acid）治疗，也成功改善了PCOS小鼠的糖代谢，提示靶向“拟杆菌属-FXR”轴可能成为一种新型潜在治疗策略。 当前挑战与未来趋势 目前，PCOS生物标志物的研究与应用仍面临诸多挑战。首先，大多数生物标志物（如C反应蛋白和胰岛素）缺乏足够的特异性。它们并非PCOS所特有，也常见于肥胖和代谢综合征患者，因此在鉴别诊断中易受干扰。其次，PCOS表现出显著的表型异质性，涵盖生殖型和代谢型等多种分子亚型，这使得单一生物标志物难以全面反映该疾病复杂的病理背景。值得注意的是，尽管多组学技术为PCOS的系统性分析提供了可能，但其高昂的检测成本和标准化难题构成了技术转化的重大障碍，严重限制了其临床应用与推广。 为应对上述挑战，PCOS研究正朝着多模态整合与高科技创新的方向发展。一方面，通过整合基因组学、代谢组学、蛋白质组学和微生物组学等多组学数据，并结合人工智能算法优化标志物组合，可以构建超越单一指标的诊断模型，从而显著提升疾病诊断与预测的效能。另一方面，高新技术的深度应用为实现这一目标提供了有力支撑。空间转录组学可用于精细解析卵巢微环境中的细胞-分子相互作用机制，而微生物组学则可用于探索肠道等部位特有的细菌群落特征。归根结底，所有这些努力均旨在实现临床转化。通过建立标准化的检测体系并推广高效、低成本的检测平台，这些研究成果将转化为指导临床实践的个体化治疗方案。 子宫内膜异位 子宫内膜异位症（EMT）是一种慢性妇科疾病，其特征是子宫内膜组织在子宫腔外生长，常伴有疼痛、不孕及生活质量下降等问题。由于症状缺乏特异性，临床诊断往往存在延误。因此，开发用于早期识别、疾病分型及治疗指导的可靠生物标志物具有重要的临床意义。 生物标志物的开发历程 早期的生物标志物研究包括癌症抗原125（CA-125），该指标在卵巢子宫内膜异位囊肿患者中常呈升高状态，但在早期病变或腹膜病变中的敏感性较低。随着基因组学、蛋白质组学和代谢组学的发展，循环microRNA、炎性细胞因子以及DNA甲基化等表观遗传标志物相继被发现。目前的研究重点在于整合多组学数据与人工智能及类器官模型，以支持早期筛查和疾病分型。 生物标志物的主要类型与典型案例 在诊断与筛查方面，CA-125等生物标志物自20世纪80年代起便作为辅助诊断工具使用，特别是在卵巢子宫内膜异位囊肿患者中，常可见其水平升高。然而，对于早期病变或腹膜病变，其敏感性相对较低（约为30%–50%）；此外，盆腔炎性疾病或妊娠等情况可能导致假阳性结果，从而限制了其作为单一筛查工具的实用性。基因组学、蛋白质组学和代谢组学的进步推动了相关研究进入新阶段。循环microRNA（如miR-199a和miR-122）、炎性细胞因子（如IL-6和IL-8）以及DNA甲基化等表观遗传标志物，为无创诊断提供了有前景的途径。当前的研究致力于整合转录组学、表观基因组学、蛋白质组学和代谢组学数据，并结合人工智能与类器官模型，构建一个能够支持早期筛查、疾病分型及治疗反应预测的综合生物标志物体系。盆腔MRI是临床诊断深部子宫内膜异位症的核心影像学生物标志物。 T2加权成像能清晰显示卵巢巧克力囊肿、子宫骶骨韧带及直肠阴道隔等深部病变的形态、大小及毗邻关系，为制定手术方案提供精确的影像学依据。深部盆腔子宫内膜异位症指数（dPEI）是临床常用的一种数字生物标志物；该指数通过对盆腔9个区域的病变分布进行定量评分，实现对疾病严重程度的分级。评分结果可线性预测手术时长及术后并发症风险，是术前评估与术后随访的重要数字指标。 在EMT（子宫内膜异位症）精准治疗领域，蛋白质组学标志物与基因组学正协同推动新型靶向疗法的演进。神经生长因子（NGF）已成为一种极具前景的生物标志物。相关研究表明，针对性的干预措施（如泛Trk抑制剂恩曲替尼和抗NGF疗法）在缓解疼痛及缩小病灶方面展现出了疗效。与此同时，基因组学研究通过发现患者体内神经肽S受体1（NPSR1）基因的有害编码突变，拓宽了治疗视野；值得注意的是，该基因在腺上皮中呈现特异性表达。动物模型研究显示，使用NPSR1抑制剂可显著减轻腹膜炎症及盆腔不适，提示其有望成为关键的治疗靶点。综上所述，这些发现勾勒出了一条从生物标志物识别到靶向调控的转化医学路径，为EMT的机制探索与临床管理提供了新思路。 当前挑战与未来趋势 EMT目前面临诸多挑战，其中最突出的问题是诊断延迟。由于缺乏兼具高灵敏度和高特异性的无创早期诊断工具，患者往往无法得到及时确诊。此外，该疾病表现出显著的异质性，不同临床亚型间的分子特征各异，这使得诊断与治疗过程变得更为复杂。同时，尽管已发现多种潜在的生物标志物，但大多数尚未通过大样本前瞻性研究进行充分验证。这种验证的缺失阻碍了其纳入临床指南，进而限制了相关研究成果向临床实践的有效转化。 为克服传统EMT诊断方法的局限性，当前研究正转向创新的无创诊断策略。这一转变的核心在于多模态综合诊断理念。该方法旨在构建一个包含“血清蛋白（CA-125和人附睾蛋白4）、血浆miRNA及甲基化cfDNA”的复合生物标志物组合。通过利用人工智能算法进行综合评分与风险分层，力求显著提高诊断准确性。在此基础上，研究重点也延伸至外泌体表面组学，特别是针对病灶细胞分泌的外泌体进行分析。通过筛选这些外泌体所携带的特异性蛋白与microRNA，有望大幅提升液体活检的灵敏度及临床应用价值。这些进展的总体目标是实现无创诊断能力的质的飞跃。未来，有望仅凭血液、尿液或唾液中存在的生物标志物（如特定的微小RNA和代谢物）即可进行诊断。这将简化诊断流程，并大幅提高疾病的早期检出率。 良性前列腺增生 良性前列腺增生（BPH）是中老年男性中常见的良性泌尿系统疾病，会显著影响患者的生活质量。现有的临床生物标志物特异性不足，常导致假阳性结果，易被误判为前列腺癌（PCa）。因此，开发适用于BPH早期筛查、预后评估及治疗指导的高效可靠生物标志物具有重要的临床意义。 生物标志物的开发 回顾PSA时代及组织学确诊阶段，自20世纪80年代以来，前列腺特异性抗原（PSA）已获FDA批准用于前列腺癌（PCa）和良性前列腺增生（BPH）的筛查、诊断及监测。然而，PSA水平在PCa和前列腺炎患者中也可能升高，导致其诊断特异性有限，并可能引发不必要的活检。此外，PSA无法预测患者对5α-还原酶抑制剂等药物的反应，从而限制了其在指导个体化治疗方面的价值。 随着基因组学和蛋白质组学的发展，针对BPH生物标志物的研究已从依赖单一指标转向多维度探索。研究证实，炎症和氧化应激标志物参与了BPH的发病及进展过程，并展现出诊断和预后评估的潜力。同时，血清或尿液中的microRNA表现出高度稳定性，作为BPH鉴别诊断和预后评估的生物标志物，具有广阔的应用前景。 当前的研究致力于整合基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学数据，以系统描绘BPH的分子图谱，进而识别特征性的分子指纹。通过综合利用PSA、炎症因子和microRNA等生物标志物，研究人员能够构建诊断或预测模型。此外，他们还在开发用于预测α-受体阻滞剂或5α-还原酶抑制剂疗效的生物标志物，从而推动BPH的精准医疗与个体化治疗。 生物标志物的主要类型与典型案例 在诊断和筛查类生物标志物中，尽管特异性有限，PSA仍是BPH诊断的基石性标志物。为提高诊断准确性，临床医生常将其与前列腺健康指数（PHI）及前列腺癌抗原3（PCA3）联合应用，后两者均于2012年获FDA批准。这种联合检测不仅提高了BPH的检出率，还为区分BPH与PCa提供了额外价值。 在炎症和氧化应激标志物方面，由于膀胱出口梗阻引发膀胱壁缺血再灌注损伤，8-异前列腺素（8-iso-prostaglandin）和促炎细胞因子在BPH患者体内出现异常升高。这些因子的水平与尿流率呈显著负相关。它们不仅具有诊断潜力，还能为评估疾病严重程度及调整治疗方案提供非侵入性监测依据。 在新型蛋白质生物标志物中，几种新蛋白在良性前列腺增生（BPH）及相关前列腺疾病的诊断和风险分层方面展现出应用前景。前列腺癌（PCa）中CD44的低表达与高Gleason评分及疾病进展相关，提示其作为组织特异性生物标志物的价值。在区分BPH与PCa方面，Serpin A的表现优于PSA，尤其是在PSA“灰区”范围内。CDK5RAP2在BPH患者血清中特异性升高，有助于区分良性病变与恶性肿瘤。前列腺外泌体蛋白与组织炎症严重程度相关，并可预测手术预后及炎症分级。此外，转移性PCa患者血浆中的尾加压素-2（urotensin-2）水平显著升高，且与Gleason评分及PSA水平无关，这表明其作为评估全身疾病负荷及转移扩散情况的生物标志物具有潜在价值。 在脂质代谢相关标志物中，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和载脂蛋白A（ApoA）可能具有BPH预后评估价值，其水平越高，患BPH的风险越低。然而，由于缺乏明确的临界值，它们无法作为独立的诊断指标。它们在阐明发病机制及确定代谢干预靶点方面更具应用价值。 在影像学和数字生物标志物方面，经直肠超声（TRUS）和多参数磁共振成像（mpMRI）的相关定量参数是临床诊断及评估BPH常用的影像学标志物。TRUS可精确测量前列腺体积和残余尿量，有助于评估前列腺增生程度。mpMRI提供的表观弥散系数（ADC）和前列腺影像报告与数据系统（PI-RADS）评分，不仅能有力提示BPH病变，还能有效区分BPH与表现为低ADC值及高PI-RADS评分的PCa。 当前挑战与未来发展趋势 在现有局限与挑战方面，目前的PSA检测特异性不足，易受前列腺炎、前列腺癌（PCa）等因素干扰。同时，良性前列腺增生（BPH）的发病机制复杂，涉及炎症、激素、代谢等多种因素，单一生物标志物无法全面反映疾病全貌。尽管不断有新的生物标志物被发现，但多数仍处于研究阶段，缺乏多中心前瞻性验证；部分标志物依赖组织样本，限制了其临床应用。此外，目前尚缺乏能够预测疾病进展或药物疗效的生物标志物。不同检测平台间缺乏标准化，也影响了结果的可比性及其临床应用。 未来的研究将侧重于跨组学整合，以系统阐明BPH背后的分子网络机制。新型分子生物标志物的发现有望提高鉴别诊断的准确性。表观遗传学标志物（如类固醇5α-还原酶2 [SRD5A2] 启动子甲基化）可能有助于预测药物疗效，因为由SRD5A2甲基化引起的表达沉默约占非那雄胺天然耐药病例的30%；检测该甲基化有望实现对易感人群的治疗前筛查，并指导联合治疗策略。代谢组学的应用将推动识别与炎症及氧化应激相关的“代谢指纹”，同时促进开发基于尿液等非侵入性样本的新型生物标志物组合，从而提高筛查的便利性与可及性。 卵巢癌 卵巢癌（OC）是最致命的妇科恶性肿瘤，其中高级别浆液性癌最为常见且侵袭性强。由于缺乏明显的早期症状，超过70%的患者在确诊时已处于晚期阶段。其五年生存率长期未见显著改善。在此背景下，高效且准确的生物标志物对于早期筛查、预后评估及个体化治疗至关重要。 生物标志物的发展历程 CA-125是卵巢癌（OC）研究最透彻的生物标志物，长期以来一直用于监测治疗疗效和检测复发。然而，其在敏感性和特异性方面的局限性限制了其在人群筛查中的应用。基因组学、蛋白质组学和代谢组学的进步推动了新型生物标志物（包括ctDNA、microRNA和外泌体）的系统性发现，使相关研究进入了多维度探索阶段。当前研究致力于将基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学数据与人工智能及类器官模型相结合，构建高敏感性和高特异性的多重生物标志物系统，从而促进早期诊断和精准治疗策略的实施。 生物标志物的主要类型与典型案例 在卵巢癌精准诊疗框架下，生物标志物的应用已从单一诊断指标演变为涵盖诊断、分型和靶向治疗的多维网络。其中，HE4是最具价值的辅助诊断标志物，其特异性显著高于 CA-125，并已获FDA批准用于监测卵巢癌的疾病进展或复发。联合应用这两种标志物可显著提高诊断准确性，并已正式纳入卵巢恶性肿瘤风险评估算法。在液体活检领域，ctDNA 可检测出约 20% 高级别浆液性癌患者体内的 BRCA1/2 突变；这些突变不仅提示同源重组修复缺陷并具有诊断意义，还能直接指导 PARP 抑制剂等靶向治疗方案的选择。此外，血清 microRNA（如在患者体内高表达的 miR-200 家族成员和 miR-21）也展现出良好的诊断潜力。RASSF1A 和 BRCA1 等基因启动子区域的甲基化改变作为早期分子事件，进一步为液体活检提供了新的表观遗传学方向。蛋白质组学研究促成了具有双重治疗价值的新型生物标志物的发现。例如，间皮素（MSLN）在 80% 的上皮性卵巢癌中呈过表达状态，已成为CAR-NK等细胞疗法的关键靶点。同样，叶酸受体α（folate receptor α）在肿瘤组织中高表达，具有重要的诊断和治疗意义。 在预后及预测性生物标志物中，BRCA1/2突变和同源重组修复缺陷（HRD）状态是预测PARP抑制剂疗效的关键指标。存在同源重组修复缺陷的患者对铂类化疗和PARP抑制剂的治疗反应较好。通过整合蛋白质组学和磷酸化数据，研究发现氧化磷酸化通路的激活与铂类耐药密切相关，且线粒体抑制剂IACS-010759已在临床前模型中成功用于逆转耐药性。类器官模型为研究耐药机制提供了新平台。近期研究发现，在顺铂耐药的患者来源类器官中，Aurora A显著上调，并通过调节细胞衰老和葡萄糖代谢促进耐药性的形成。机制研究表明，Aurora A可直接磷酸化转录因子SOX8，进而激活FOXK1，从而影响葡萄糖代谢和化疗敏感性。空间组学技术为卵巢癌（OC）中局部驻留生物标志物的研究提供了新视角。利用空间蛋白质组学技术，研究阐明了浆液性卵巢肿瘤中从浆液性交界性肿瘤（SBT）向低级别浆液性卵巢癌（LGSC）恶性转化的潜在生物学机制，全面表征了SBT和LGSC的分子特征，并确定了新的治疗靶点。靶向CDK4/6的Milciclib与靶向FOLR1的Mirvetuximab联合治疗，在体内实现了显著的肿瘤缩小。这不仅为后续疾病研究提供了深入的资源，也带来了具有转化价值的重要发现。 当前挑战与未来趋势 目前，卵巢癌（OC）的早期诊断与精准治疗仍面临诸多挑战。首先，多模态早期诊断的效能尚显不足。现有生物标志物针对I期卵巢癌的敏感性普遍低于70%，且在人群筛查中的阳性预测值不高，限制了其临床应用价值；此外，肿瘤的动态演变特性进一步增加了诊治难度。不同病理亚型之间存在显著的分子特征差异，且生物标志物谱系在治疗过程中也会发生动态变化，使得准确评估病情极具挑战性。同时，多组学检测的高昂成本及流程缺乏标准化，导致ctDNA检测的敏感性和稳定性较低。最后，耐药机制的复杂性也不容忽视，其涉及代谢重编程、肿瘤微环境重塑、DNA修复异常等多种生物学过程，使得单一生物标志物难以全面预测治疗反应，进而影响了个体化治疗策略的制定。 未来的研究旨在建立一套涵盖从精准诊断到个体化治疗的综合技术体系。首先，整合ctDNA、蛋白质生物标志物及代谢物，将有助于构建多模态生物标志物组合。通过利用人工智能进行多维分析，该方法能够克服单一生物标志物固有的局限性。在此基础上，利用空间组学技术阐明肿瘤细胞与其微环境在原发部位的空间相互作用，从而识别出更具特异性的新型生物标志物。最终，通过利用液体活检技术实时监测治疗反应，并结合患者来源类器官的药物敏感性检测，构建“评估-治疗-监测-调整”的个体化治疗闭环。该策略致力于将前沿发现转化为切实的临床获益。 宫颈癌 宫颈癌（CCA）与持续存在的高危HPV感染相关。尽管筛查技术有所进步，晚期患者的生存率仍较低。亟需开发特异性且灵敏的生物标志物以实现早期诊断和个体化治疗。 生物标志物的研发历程 鳞状细胞癌抗原（SCCA）、细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）和癌胚抗原（CEA）是主要的标志物。SCCA是宫颈鳞状细胞癌的经典标志物，主要用于监测疗效及预警复发；然而，其早期诊断敏感性仅为30%~40%，且易受良性疾病干扰而出现假阳性。CYFRA21-1和CEA的诊断特异性不足，多作为联合检测中的辅助指标。随着HPV致病机制的阐明及组学技术的发展，研究重心已转向HPV DNA/RNA检测及多组学生物标志物的探索。循环microRNA、基因甲基化标志物以及蛋白质组学新指标的发现，为克服传统生物标志物的局限性提供了新途径。当前研究已进入多维整合阶段，通过整合基因组学、转录组学、蛋白质组学及表观遗传学数据，并结合类器官模型与人工智能算法，可构建具有诊断与预测价值的生物标志物组合体系，从而推动生物标志物从基础研究向临床应用的转化。 生物标志物的主要类型与典型案例 在生物标志物的诊断与筛查方面，高危型HPV E6/E7 mRNA可直接反映病毒的活跃复制状态；其检测敏感性和特异性均优于HPV DNA检测，能有效区分一过性感染与持续性感染。循环HPV DNA是液体活检的重要指标，在HPV相关肿瘤中具有临床价值。针对表观遗传及microRNA调控层面的深入研究表明，MEG3、MGMT和RASSF1A等基因的启动子高甲基化事件与肿瘤的发生、发展及侵袭性密切相关。特定的microRNA（如通过调控NF-κB通路促进癌变的miR-146a，以及低表达水平与肿瘤分期呈正相关的miR-16）不仅参与致病过程，而且在联合检测时能提升诊断效能。在蛋白质功能层面，骨桥蛋白（osteopontin）等新型蛋白标志物在多种恶性肿瘤中呈现异常高表达。这些指标的水平与宫颈癌的淋巴结转移及不良预后显著相关，提示其作为有价值的预后评估指标的潜力。这些涵盖遗传学、表观遗传学及功能性蛋白等多个层面的标志物，共同为疾病的早期诊断、风险分层及个体化治疗提供了坚实的科学依据。 在预后及预测性生物标志物中，免疫治疗相关标志物（如PD-L1表达水平、肿瘤突变负荷及肿瘤浸润淋巴细胞的组成）已成为评估患者能否从免疫检查点抑制剂治疗中获益的重要标准。与此同时，针对基因组不稳定性标志物的探索与发现揭示，部分胆管癌（CCA）存在同源重组修复缺陷；这提示该特征可作为 PARP 抑制剂敏感性的潜在预测指标，从而为靶向治疗开辟了新方向。在临床前研究层面的治疗决策制定中，新建立的 CCA 类器官模型发挥着独特作用。该模型不仅能通过体外药物敏感性试验直接评估药物反应，还能利用多组学分析系统性地筛查与化疗耐药相关的异常通路，从而为药物重定位及联合治疗方案的选择提供关键的实验证据。这些进展共同构建了一个涵盖从生物标志物指导到个体化治疗方案验证的完整研究体系。 当前挑战与未来趋势 妇科肿瘤的早期准确诊断与治疗仍面临诸多挑战。现有技术在初诊阶段区分癌前病变的能力明显不足，这使得针对高风险人群进行精准风险分层变得困难。此外，由于肿瘤具有高度异质性，其分子特征在不同病理类型及HPV感染亚型间存在显著差异。这种差异削弱了单一生物标志物的预测效能，并阻碍了构建普适性诊断模型的进程。同时，尽管多组学检测技术能提供丰富信息，但其操作复杂、成本高昂以及缺乏行业标准化规范等问题，严重限制了其在基层医疗机构的广泛应用。系统性地解决这些问题，对于让广大患者充分受益于精准诊疗至关重要。 未来的研究目标是构建一个涵盖从精准诊断到个体化治疗全过程的综合技术体系。首先，将开发一种整合HPV分型、DNA甲基化检测、蛋白质标志物及影像组学特征的多模态综合诊断系统。该方法构建了一个涵盖从分子层面到影像学数据的多维信息网络，从而显著提升早期诊断与分型的准确性。随后，将利用空间组学技术深入解析肿瘤微环境内的细胞结构及空间相互作用网络，为识别新型治疗靶点及免疫治疗联合方案提供关键依据。在治疗阶段，将应用液体活检技术动态监测疗效变化并早期识别耐药突变，从而实现对治疗反应的实时追踪。最终，通过针对患者的类器官药物敏感性试验及多维生物标志物分析，将实现真正个体化精准治疗的临床应用。这将标志着肿瘤治疗模式从“通用方案”向“按需定制”的重大转变。 子宫内膜癌 子宫内膜癌（EC）是发达国家中最常见的妇科恶性肿瘤。虽然许多患者可实现早期诊断，但晚期阶段及高危亚型仍给患者生存带来挑战。生物标志物正在推动早期检测与个体化治疗的发展。 生物标志物的研发历程 在早期阶段，CA125和HE4是主要的标志物。HE4的特异性优于CA125。这两种标志物的联合检测已成为临床监测的常用方法，但其用于早期诊断的敏感性不足，且在盆腔炎性疾病和良性卵巢疾病中存在假阳性问题。随着多组学技术的发展，研究人员开始探索循环 microRNA（如 miR-15a-5p）、ctDNA 突变谱（包括 PTEN、PIK3CA、CTNNB1、POLE 等）以及蛋白质组学技术在生物标志物发现中的应用，为子宫内膜癌（EC）生物标志物研究开辟了新方向。当前的研究重点已转向开发多组学精准医疗模型。通过建立类器官库、应用空间组学和人工智能算法，研究人员开展系统性探索，旨在发现具有临床应用价值的新型生物标志物组合，以用于早期诊断、预后评估和用药指导。 生物标志物的主要类型与典型案例 在传统生物标志物中，CA125和HE4联合检测是目前临床常用的方法，其诊断效能随年龄增长而提高。在循环核酸标志物中，PTEN失活是EC发生的主要驱动因素，而TP53失活则更多见于浆液性癌、高级别EC和子宫癌肉瘤。通过血浆ctDNA检测这些突变具有早期筛查的潜力。在microRNA标志物中，miR-31通过抑制Hippo通路促进肿瘤发生，可作为预测复发风险和预后的新型分子标志物。表观遗传学标志物（如MGMT基因甲基化）在癌前病变阶段即出现异常，为液体活检提供了新靶点。一项蛋白质组学研究还发现，SIGLEC10 Q144K 突变会影响SIGLEC-10蛋白的表达，并与雌激素受体α相互作用导致孕激素耐药，这为早发型EC的预防和早期检测提供了新策略。在预后及预测性生物标志物中，POLE突变型患者预后良好，5年生存率超过90%，通常无需术后辅助化疗；而TP53突变型患者多属于高危亚型，需接受强化术后治疗。这一分类已被纳入临床实践指南。类器官模型的建立使得体外药物敏感性检测成为可能。研究发现，ARID1A突变与对EZH2抑制剂的敏感性相关，而PIK3CA突变型患者可能对PI3K抑制剂产生应答。 子宫内膜癌（EC）的早期诊断与精准检测领域仍面临诸多挑战。首先，早期诊断的灵敏度严重不足。以I期EC为例，基于单一生物标志物的检测方法灵敏度通常低于60%，难以满足临床早期筛查的需求。其次，肿瘤异质性是另一大障碍。不同分子亚型在基因突变和表达谱方面存在显著差异，导致单一生物标志物的预测效能不稳定，从而限制了其临床应用。此外，技术转化方面存在显著瓶颈：多组学检测流程复杂、分析步骤繁琐，导致整体成本高昂。同时，在样本处理、数据解读及质量控制等方面缺乏统一的行业标准，亟需完善标准化体系。唯有系统性地克服这些瓶颈，才能真正推动EC早期诊断与个体化治疗的临床转化。 通过多模态整合，可构建“ctDNA（聚焦PTEN/PIK3CA等驱动突变）+ 蛋白质生物标志物（CA125/HE4）”的联合检测组合，并引入AI算法进行深度分析，从而显著提高早期诊断与分型的准确性。此外，利用空间组学技术精细解析肿瘤细胞与免疫微环境之间的空间相互作用特征，可为揭示耐药及复发机制提供新见解。同时，开发外泌体表面蛋白质组学标志物，旨在弥补现有液体活检技术的不足。在此基础上，可建立基于液体活检的动态监测系统，通过持续监测以及类器官与分子标志物的联合药敏测试，最终实现个体化治疗方案的动态评估与实时调整。 乳腺癌 乳腺癌（BCa）是全球女性中最常见的恶性肿瘤。其亚型异质性及晚期病例预后不良的特点，要求开发有效的生物标志物以实现早期检测和治疗指导。 生物标志物的研发历程 雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）等生物标志物已成为乳腺癌（BCa）分子分型及治疗决策制定的基础。然而，这些标志物用于早期诊断时敏感性不足，且在良性乳腺病变及其他癌症类型中也有表达，从而限制了其筛查价值。值得注意的是，约15%~20%的三阴性乳腺癌（TNBC）患者不表达上述三种受体，导致治疗选择有限。随着组学技术的成熟，乳腺癌生物标志物的研究已进入新阶段。研究人员开始从多个维度探索具有临床价值的标志物，包括ctDNA突变谱（如TP53和PIK3CA）、microRNA（包括miR-21和miR-155）以及蛋白质组学改变。当前研究已步入多组学时代；通过整合基因组学、转录组学、蛋白质组学及免疫学数据，该方法旨在深入阐明肿瘤异质性与耐药机制，并发现新的治疗靶点（如PIK3CA和FGFR）。乳腺X线摄影、乳腺超声和MRI是临床实践中的核心影像学标志物。 生物标志物的主要类型与典型案例 在生物标志物的诊断与筛查方面，传统血清标志物CA15-3和CEA若单独使用，对早期乳腺癌的敏感性不足40%；但联合检测可提高晚期乳腺癌的诊断效能。检测血清HER2胞外域（HER2 ECD）有助于监测HER2阳性患者的病情状况。在循环核酸标志物方面，BRCA1/2突变不仅与乳腺癌的遗传风险相关，还能指导PARP抑制剂的靶向治疗。miR-155和miR-21在患者血浆中呈高表达，具有筛查潜力。一项基于miR-21基因启动子区遗传变异分析的孟德尔随机化研究发现，该位点的风险等位基因与乳腺癌风险增加相关，且这种关联在三阴性乳腺癌（TNBC）中最为显著。 DNA甲基化标志物在癌前病变中表现出异常，并可能提供早期预警。 在乳腺癌（BCa）的临床诊断与研究中，分子分型与生物标志物的应用构成了精准医疗的核心框架。其中，ER、PR和HER2作为分类的“金标准”，直接决定了患者能否从内分泌治疗及抗HER2靶向治疗中获益；而在病理形态学鉴别方面，E-钙黏蛋白（E-cadherin）的缺失是区分小叶癌与导管癌的关键指标。为进一步实现个体化治疗，21基因检测和70基因检测等多基因检测工具被广泛用于评估复发风险并指导辅助化疗决策。随着研究的深入，新的生物标志物不断涌现：例如，蛋白质组学研究发现PHGDH的高表达与三阴性乳腺癌（TNBC）的化疗耐药性相关，而针对乳腺癌类器官模型的研究证实，FGFR通路异常的患者对相应的抑制剂敏感。在治疗方面，PARP抑制剂已成为携带BRCA1/2胚系突变的晚期TNBC的标准治疗方案；同时，液体活检技术的应用使得动态监测BRCA1/2等基因的突变状态成为可能，为全病程管理提供了有力工具。通过空间蛋白质组学分析发现，乳腺癌肿瘤微环境中免疫细胞标志物的空间分布呈现出显著的特异性。CD8阳性T细胞主要聚集在肿瘤浸润边缘，从而形成抗肿瘤免疫热点区域。该区域内CD8+ T细胞与PD-L1阳性肿瘤细胞的空间共定位程度，可作为预测免疫检查点抑制剂疗效的局部指标。 当前挑战与未来趋势 液体活检技术目前的状况给临床应用带来了一些挑战。首先，早期肿瘤释放的循环核酸和蛋白质标志物浓度极低，导致早期诊断灵敏度不足，无法满足筛查需求。其次，由于肿瘤具有高度异质性，不同病灶间的分子特征存在显著差异；这种变异性削弱了单一或有限标志物的预测效能，进而影响了临床判断的准确性。此外，液体活检在样本处理、检测流程和数据分析方面缺乏标准化方案，亟需提升技术标准化水平。同时，高昂的检测成本也制约了其大规模应用。 为了全面提升肿瘤诊疗的精准度，我们致力于构建一个多层次、动态的技术体系。首先，我们整合了包含“ctDNA突变+蛋白质标志物”的多维液体活检检测组合，并利用先进的人工智能算法进行深度分析，从而显著提高肿瘤早期诊断和预后预测的准确性。其次，我们利用空间组学技术解析肿瘤微环境的异质性空间结构，从而深入揭示免疫逃逸和耐药机制。与此同时，我们正积极筛选外泌体表面的蛋白质和核酸标志物，以拓展液体活检的检测指标。在此基础上，我们建立了一套基于液体活检的动态监测系统，实时追踪肿瘤的演变轨迹。通过将这些动态数据与类器官药物敏感性测试结果及特定生物标志物信息相结合，我们最终能够为每位患者制定真正个体化、动态的治疗策略，从而最大化治疗疗效。 前列腺癌 前列腺癌（PCa）是一种具有显著分子异质性特征的恶性肿瘤。约20%的患者在确诊时的5年生存率低于30%。因此，识别并开发用于早期检测、预后分层及治疗指导的可靠生物标志物具有重要的临床意义。 生物标志物的研发历程 回顾传统蛋白质标志物时代，自20世纪80年代以来，前列腺特异性抗原（PSA）作为关键生物标志物，已广泛应用于临床筛查与疾病监测。然而，尽管PSA具有高灵敏度，但其特异性相对较低，导致假阳性率升高，进而引发不必要的组织活检。这些局限性限制了其在人群筛查中的广泛应用。 随着基因组学、转录组学和蛋白质组学技术的成熟，前列腺癌（PCa）生物标志物的研究已进入多维度探索阶段。研究重心从单一分子转向系统级分析，促成了微小RNA（如miR-375和miR-155）及蛋白质组学改变等新型标志物的发现。这种分子层面认识的深化，提升了诊断与预后评估的能力。 当前研究已步入多组学整合阶段。通过整合基因组学、转录组学、蛋白质组学和免疫组学数据，并辅以智能算法，研究人员得以系统揭示PCa的异质性及耐药机制，从而推动了诸如黑色素瘤细胞粘附分子（METCAM）和胰岛素样生长因子1/胰岛素样生长因子1受体（IGF-1/IGF-1R）等新靶点的发现与转化研究。 生物标志物的主要类型与典型案例 在诊断与筛查类生物标志物中，PSA依然是临床诊断及分期的基础指标。将其与PHI、PCA3等标志物联合检测，可提高检出率并优化风险分层，特别是在鉴别良性前列腺增生（BPH）与前列腺癌（PCa）方面，展现出显著的互补价值。 作为致癌因子，微小RNA（如miR-375和miR-141）可促进肿瘤增殖与侵袭；它们在体液中稳定存在，不仅具备优异的诊断效能，还展现出微创检测的潜力。诸如谷胱甘肽S-转移酶P1（GSTP1）和RAS关联结构域家族1（RASSF1）等基因的甲基化改变，以及组蛋白修饰（如组蛋白H3赖氨酸4单甲基化[H3K4me1]和Zeste增强子同源物2[EZH2]）等表观遗传标志物，在早期前列腺癌（PCa）中存在异常表达，这为开发非侵入性诊断工具提供了新方向。 在蛋白质组学和新型生物标志物发现方面，研究表明METCAM在癌组织中高表达，并能促进上皮-间质转化及肿瘤转移。IGF-1/IGF-1R信号通路通过激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白（PI3K/AKT/mTOR）通路，增强细胞存活能力并诱导治疗耐药性。晚期糖基化终产物受体（RAGE）作为一种细胞表面受体，参与慢性炎症反应并驱动肿瘤进展；它在区分良恶性病变及识别晚期癌症方面具有巨大潜力，可作为组织活检的补充手段。 在预后及预测性生物标志物中，嗜铬粒蛋白A（CgA）水平升高与神经内分泌分化及疾病侵袭性密切相关，有助于识别高危患者并指导化疗方案的选择。针对表观遗传调节因子（包括EZH2、赖氨酸特异性去甲基化酶1[LSD1]和组蛋白去乙酰化酶[HDAC]）的抑制剂目前正处于临床试验阶段，为晚期前列腺癌提供了新的治疗策略。 当前挑战与未来发展趋势 在现有不足与挑战方面，尽管PSA等传统生物标志物广泛应用于前列腺癌（PCa）的临床筛查与病情监测，但其特异性有限，构成了早期诊断的一大障碍。这往往导致假阳性率升高，引发不必要的组织活检，并给患者带来不必要的心理压力。PCa固有的显著分子异质性，加之肿瘤微环境的复杂性，为寻找新型生物标志物及开发靶向治疗药物带来了巨大挑战。此外，尽管许多新型分子标志物（如miR-375、miR-141等microRNA，以及GSTP1甲基化等表观遗传标志物）展现出巨大潜力，但其广泛临床应用仍受限于多种因素，包括样本量不足、缺乏标准化检测方法以及缺乏全面的多中心验证研究。因此，大多数此类候选生物标志物仍处于临床前或初步临床试验阶段，在作为标准临床工具应用之前，尚需进行严谨的系统性验证和专门的转化研究。 在未来研究趋势方面，PCa生物标志物的研发将侧重于多维度和系统性的研究策略。一方面，基于多组学整合的多标志物复合模型（如GSTP1甲基化联合miRNA表达谱）有望显著提高诊断准确性和预后评估能力，从而推动个体化医疗的发展。另一方面，非侵入性或微创检测技术将逐渐成为主流，例如利用尿液、血浆或外泌体进行的液体活检技术；这些技术有望在早期筛查、动态监测及疗效评估方面，替代或补充现有的PSA检测与活检程序。空间转录组学技术实现了生物标志物原位表达的精确图谱绘制，揭示了SFRP4等关键预后分子具有基质特异性，并与细胞外基质重塑密切相关——这些信息是仅靠循环液体生物标志物无法反映的。在治疗方面，针对表观遗传调节因子（如EZH2、LSD1和HDAC）的抑制剂研发进展迅速，部分药物已进入临床试验阶段，为晚期患者（特别是去势抵抗性前列腺癌患者）带来了新的治疗希望。此外，随着人工智能和机器学习在医疗数据分析领域的应用不断深入，未来生物标志物的发现与临床决策过程将变得更加高效、精准，从而进一步推动前列腺癌（PCa）的早期发现与精准治疗。 睾丸生殖细胞肿瘤 睾丸生殖细胞肿瘤（TGCT）是15至35岁男性生殖系统中最常见的恶性肿瘤。寻找用于早期诊断、风险分层及治疗指导的可靠生物标志物具有极高的临床意义。 生物标志物的研发历程 TGCT生物标志物的研究已从传统的血清标志物发展到多组学整合分析阶段。 在经典血清标志物时代，自20世纪70年代以来，甲胎蛋白（AFP）、β-人绒毛膜促性腺激素（β-hCG）和乳酸脱氢酶（LDH）便确立为TGCT临床管理中的核心标志物，特别是在非精原细胞瘤的诊断、分期及疗效监测方面发挥着关键作用。然而，这些标志物在早期病例或纯精原细胞瘤病例中的敏感性不足。仅约15%的纯精原细胞瘤患者和50%的非精原细胞瘤患者表现出这些标志物水平升高，这限制了它们在全面筛查和精准分层中的应用。 随着基因组学和蛋白质组学的发展，研究重点已转向检测循环肿瘤DNA（ctDNA）中KIT和KRAS等基因的突变，以及微小RNA（如miR-371a-3p）等更具特异性的分子标志物，从而为克服传统血清标志物的局限性提供了新途径。 当前的研究致力于构建由多组学驱动的精准医疗模式。该模式涉及将基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学数据与人工智能（AI）算法相结合，旨在开发创新的生物标志物组合，以实现早期诊断、预后评估及个性化治疗策略的制定。 生物标志物的主要类型与典型案例 在用于诊断和筛查的生物标志物中，AFP、β-hCG和LDH依然是临床诊断和分期的基石。联合检测显著提高了非精原细胞瘤（尤其是混合性生殖细胞肿瘤）的检出率，体现了良好的互补价值。近期研究发现，miR-371a-3p在早期睾丸生殖细胞肿瘤（TGCT）患者体内水平显著升高，对疾病进展及复发/转移具有预测潜力。2019年的一项前瞻性研究显示，该指标诊断临床I期TGCT的曲线下面积（AUC）高达0.958，表明其具备出色的早期识别能力。 表观遗传学标志物（如 RFPL3S）在 TGCT 中呈显著低表达，可能作为免疫治疗疗效的潜在预测指标。蛋白质组学研究发现，Sprouty同源物4（SPRY4）及其转录本 SPRY4 内含子转录本1（SPRY4-IT1）在肿瘤组织中高表达，可能通过激活 PI3K/AKT信号通路促进肿瘤发生。 在预后及预测性生物标志物方面，基因组标志物（如KIT突变）与精原细胞瘤的发生发展相关，而TP53突变则常见于化疗耐药患者。这些标志物有助于识别高危人群并指导靶向治疗策略的制定。在免疫治疗领域，研究表明TGCT组织中的PD-L1表达水平较正常组织显著升高，提示PD-1/PD-L1抑制剂可能成为化疗耐药患者的一种新型治疗选择。 当前挑战与未来发展趋势 目前 TGCT 生物标志物的研究与应用面临诸多挑战。在早期诊断方面，传统血清标志物（AFP、β-hCG、LDH）对纯精原细胞瘤的敏感性有限，导致约85%的此类患者难以在早期通过血清学检测被准确识别。此外，TGCT具有高度异质性，且化疗耐药机制复杂（例如由 TP53 等基因突变介导的耐药），这给预后评估和个体化治疗带来了困难。尽管诸如 miR-371a-3p 等新型分子标志物在研究中展现出了卓越的诊断效能（AUC 高达 0.958），但其检测方法尚未标准化，这限制了它们在大规模筛查及临床推广中的应用。此外，不同病理亚型间分子特征的差异也给开发通用型标志物带来了挑战。 未来睾丸生殖细胞肿瘤（TGCT）生物标志物的研究方向将聚焦于多模态整合与人工智能辅助预测。例如，通过结合化疗后非精原细胞瘤患者的增强CT影像与血液miR-371a-3p表达水平，研究人员构建了机器学习模型，能够准确预测腹膜后残留病灶的病理性质（坏死/纤维化与活性肿瘤），从而显著提高了疗效评估的准确性，并帮助部分患者避免了不必要的手术。同时，患者来源类器官模型与生物标志物（如KIT突变和miR-371a-3p）的联合应用，将推动个体化治疗策略的优化及临床转化。此外，随着多组学数据整合分析与液体活检技术的日益成熟，未来的研究将致力于建立基于基因组学、转录组学及影像学特征的多维预测系统，以实现涵盖早期诊断、风险分层及疗效监测的全面精准医疗。 生殖系统疾病生物标志物动态监测网络 生殖系统在人类生殖与内分泌调节中发挥着关键作用。包括激素、蛋白质和代谢物在内的生物标志物，其表达往往呈现出周期性和阶段特异性特征。例如，女性月经周期中的激素波动以及男性睾酮的昼夜节律变化，均是已获充分证实的现象。在此基础上，本综述系统探讨了多囊卵巢综合征、子宫内膜异位症、前列腺癌及卵巢早衰等关键疾病。我们整合了涵盖内分泌调节、局部微环境、免疫炎症及遗传表观遗传学等多个维度的生物标志物数据，构建了一个贯穿“生殖内分泌–生殖功能”的综合框架。该方法旨在加深对生殖系统疾病发病机制的理解，并推动精准医疗策略的发展。 下丘脑–垂体–性腺轴标志物的层级网络 生殖内分泌调节的基础建立在下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）的脉冲式分泌之上。这种分泌在频率和幅度上存在差异，从而选择性地调节垂体对卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）的合成与释放。在女性生殖周期中，FSH刺激卵泡的早期发育；由优势卵泡分泌的雌二醇（E2）诱导LH激增，这对排卵至关重要。排卵后，黄体分泌的孕酮（P）与E2通过反馈机制协同作用，维持周期的平衡及子宫内膜的周期性转化。源自小窦卵泡颗粒细胞的抗苗勒管激素（AMH）在整个周期内保持相对稳定，使其成为评估卵巢储备功能时，比基础FSH更可靠的早期定量指标。在男性生殖过程中，由睾丸支持细胞分泌的抑制素B（Inhibin B）通过特异性负反馈抑制FSH的分泌。血清抑制素B浓度能准确反映生精上皮的功能状态，是评估男性生精能力的重要生物标志物。 生殖细胞发育与功能的系列标志物 在女性生殖领域，精准预测卵巢对促排卵药物的反应对于制定个体化治疗方案至关重要。卵泡输出率（FORT）和卵巢敏感性指数（OSI）作为评估卵巢反应性的动态功能指标，相比仅反映卵巢储备功能的常规指标（如抗苗勒管激素[AMH]水平和窦卵泡计数[AFC]），能更直观地反映卵巢对促性腺激素刺激的实际反应。因此，FORT和OSI在预测可获取卵母细胞数量以及识别潜在的过度反应或反应不足方面具有重要价值。在优选胚胎方面，通过检测囊胚滋养外胚层细胞染色体倍性来进行的胚胎植入前遗传学检测（PGT），有助于提高胚胎植入率。大量研究证实，PGT能显著提高胚胎植入率及单次移植后的临床妊娠率（尤其是在高龄、反复种植失败及复发性流产等特定人群中），同时降低流产风险。在男性不育评估中，精子DNA碎片指数（DFI）和核蛋白成熟度是反映精子基因组完整性与功能的重要指标。DFI升高及核蛋白包装异常可能导致受损的父源DNA进入胚胎，这与复发性流产、辅助生殖技术（ART）胚胎发育异常及不良妊娠结局密切相关。 生殖系统肿瘤标志物谱 在卵巢肿瘤的术前评估中，联合检测CA125与HE4，并结合卵巢恶性肿瘤风险算法（ROMA）进行综合评估，可有效克服单一标志物的局限性。该方法显著提升了良恶性肿瘤的鉴别能力，对于早期癌症的识别尤为有效。在前列腺癌筛查与诊断中，为解决前列腺特异性抗原（PSA）特异性较低的问题，临床上常采用PSA密度（PSAD）、PSA速率（PSAV）以及游离PSA与总PSA比值（f/t PSA）等衍生指标进行辅助判断。综合考虑前列腺体积、PSA水平的动态变化及PSA分子形式等因素，诊断特异性得到了整体提升，从而减少了不必要的前列腺活检。值得注意的是，新引入的前列腺健康指数（PHI）通过数学公式整合了[-2]proPSA亚型、fPSA和tPSA的数据。与传统指标相比，该指数展现出更优越的诊断性能，能够更精确地识别具有临床意义的前列腺癌，进而优化了早期诊断流程。 妊娠相关标志物的时间与序列动态变化 在妊娠早期，人绒毛膜促性腺激素（hCG）仅由滋养层细胞分泌，是妊娠最早可检测到的标志物，通常在受精后8至10天即可测得。血清hCG水平的倍增时间是评估妊娠正常进展及鉴别异位妊娠的关键动态指标。在孕早期胎儿染色体异常筛查中，联合检测母体血清妊娠相关血浆蛋白A（PAPP-A）、游离β-hCG以及超声测量颈项透明层（NT）厚度，构成了筛查方案的主要生化组成部分，对唐氏综合征具有较高的检出率。在预测产科并发症方面，血管生成因子的失衡可提示先兆子痫的胎盘发病机制。值得关注的是，可溶性fms样酪氨酸激酶-1（sFlt-1）与胎盘生长因子（PlGF）的比值已成为反映胎盘功能障碍的敏感综合标志物。该比值在疾病预测、辅助诊断及严重程度评估方面具有重要的临床价值。 生殖系统是调控生命周期与代谢过程的核心枢纽 生殖系统通过分泌性激素来调节生殖功能，从而与机体各系统建立复杂的相互作用网络。这种生物标志物的跨系统整合凸显了其在发育编程和代谢调控中的双重关键作用。 下丘脑-垂体-性腺-代谢轴的整合 性激素通过基因组和非基因组机制发挥作用，调节脂肪组织、肌肉和肝脏等代谢器官的功能，从而对全身代谢稳态产生深远影响。具体而言，雌激素通过激活AMPK和PPARα等关键信号分子，有效增强胰岛素敏感性并促进脂肪酸氧化，进而发挥代谢保护作用；相比之下，雄激素水平异常（无论是过高还是不足）常与胰岛素抵抗及代谢综合征风险增加相关。这种关联在多囊卵巢综合征（PCOS）中尤为典型，其中高雄激素血症会加剧胰岛素抵抗，共同驱动生殖功能障碍与代谢异常之间的恶性循环。此外，脂肪组织不仅是能量储存器官，还通过分泌脂肪因子积极参与调节过程。例如，脂联素可调节全身糖脂代谢，并能直接抑制卵巢内的雄激素合成。低脂联素水平是连接PCOS患者代谢紊乱与生殖内分泌紊乱的关键环节，凸显了“脂肪-生殖轴”在整合全身生理功能中的核心作用。 生殖-免疫-微环境轴的双向调节 性激素对免疫系统具有显著的调节作用，构成了免疫应答性别差异的生物学基础。雌激素通常通过作用于免疫细胞上的相应受体来增强体液免疫应答；相反，雄激素和孕激素主要表现出免疫抑制特性。这些效应之间的动态平衡对于维持免疫稳态至关重要。这种复杂的调节网络在妊娠期表现得尤为突出：在母胎界面，调节性T细胞、树突状细胞和子宫自然杀伤细胞等关键免疫细胞的表型与功能受到精确调控。这种调控营造了一种独特的免疫耐受微环境，既保护胎儿免受母体免疫排斥，又能抵御潜在感染。然而，在病理状态下，这种调节机制可能遭到破坏。例如，在子宫内膜异位症中，雌激素促炎效应的异常放大导致病灶部位的炎症反应持续存在。此外，对孕酮的抵抗会阻碍其抗炎及促进分化的作用，从而导致持续性炎症，并形成慢性炎症与疾病进展相互恶化的恶性循环。 骨-生殖-内分泌轴的相互作用 雌激素是维持骨稳态的关键激素；它通过上调骨保护素（OPG）的表达并抑制核因子κB受体活化因子配体（RANKL）的表达，来抑制破骨细胞的活性。此外，雌激素还能通过激活Wnt/β-catenin信号通路促进成骨细胞的分化。绝经后，雌激素水平急剧下降，解除了对破骨细胞的抑制作用，导致骨吸收显著增加。这一现象是绝经后女性骨质疏松症发病及进展的关键机制。值得注意的是，在男性骨骼健康方面，由雄激素经芳香化酶转化而来的局部雌激素同样不可或缺，雌激素缺乏会导致严重的骨量流失。近期研究表明，骨骼作为一种内分泌器官，能够通过分泌骨钙素（osteocalcin）和脂联素（adiponectin）等“骨源性激素”来调节睾丸睾酮的合成。这构成了被称为“骨-生殖轴”的综合性双向调节回路，凸显了骨骼系统与生殖系统之间错综复杂的相互作用。 新兴的“肠道菌群-生殖轴”领域 肠道菌群常被称为人体的“虚拟内分泌器官”，在调节类固醇激素的肠道-门静脉循环方面发挥着关键作用。这种调节作用显著影响体内的雌激素总浓度。该机制的核心在于富含β-葡萄糖醛酸酶的菌群：肝脏分泌并排入肠腔的结合型雌激素经由这些酶水解，转化为活性形式，从而促进其重吸收。若细菌群落结构表现出高酶活性，可能导致活性雌激素水平持续升高，进而显著影响乳腺癌和子宫内膜异位症等雌激素相关疾病的风险。这种“菌群-内分泌”相互作用在多囊卵巢综合征（PCOS）的背景下尤为重要。研究表明，PCOS患者的肠道菌群紊乱往往先于胰岛素抵抗等代谢异常出现。此外，将这些患者的肠道菌群移植给动物后，可直接诱发疾病表型。这些发现提示，肠道微生态失衡可能并非仅仅是继发性改变，而是在“菌群-生殖轴”介导下诱发PCOS的关键因素。 “环境-生殖轴”的发育编程效应 环境内分泌干扰物（如广泛存在的双酚A和邻苯二甲酸酯）通过模拟或拮抗内源性性激素，直接干扰生殖系统的发育程序和生理功能。环境内分泌干扰物的不良影响已在人群中得到广泛证实，包括儿童青春期启动时间的改变、女性卵巢储备功能的下降以及男性精子质量的逐渐恶化。更令人担忧的是，这些化学物质可能产生跨代效应。其潜在机制在于，环境内分泌干扰物能够诱导生殖细胞发生稳定的表观遗传修饰（如DNA甲基化和组蛋白修饰的改变）。这种被错误编程的表观遗传信息可通过配子传递给后代，构成了环境因素诱发跨代甚至多代健康影响的关键分子基础。这一现象为观察到的“祖辈环境暴露与孙辈生殖疾病风险之间的关联”提供了一种合理的解释。 神经-生殖轴的整合 中枢神经系统通过神经递质和神经激素精确调节下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）的脉冲式分泌，从而实现神经信号与生殖内分泌功能的整合。多巴胺和γ-氨基丁酸（GABA）抑制GnRH神经元的活动，而谷氨酸和去甲肾上腺素则发挥兴奋作用，共同维持其分泌节律。在应激状态下，由下丘脑-垂体-肾上腺轴释放的糖皮质激素可抑制GnRH的转录与分泌并降低垂体的反应性，导致生殖功能暂时性受抑；这种现象在慢性应激或运动诱导的闭经等情况下尤为明显。GnRH脉冲的频率和幅度是反映神经-生殖轴功能的核心生物标志物，这些参数的异常与性早熟及低促性腺激素性性腺功能减退症等疾病密切相关。此外，神经肽Kisspeptin作为上游整合因子，接收代谢和应激信号并直接激活GnRH神经元，从而在环境线索、营养状况与生殖启动之间构成了关键的联系纽带。综上所述，神经-生殖轴通过多层次的信号汇聚维持生殖稳态，其功能障碍是多种生殖内分泌疾病的病理基础。 第十一章 血液与免疫系统 研究人员利用布尔逻辑（Boolean logic）和字段限定检索式，在PubMed和Web of Science数据库中进行了全面的文献检索。针对每种血液及免疫系统疾病构建了具体的布尔检索式，具体如下：贫血（anemia），检索式为 ("anemia" OR "Anemia") AND ("biomarker") AND ("disease")；自身免疫性疾病（autoimmune diseases），检索式为 ("autoimmune diseases" OR "autoimmune Diseases") AND ("biomarker") AND ("disease")；急性髓系白血病（acute myeloid leukemia），检索式为 ("acute myeloid leukemia" OR "acute myelogenous leukemia" OR "leukemia, myeloid, acute") AND ("biomarker") AND ("disease")；慢性髓系白血病（chronic myeloid leukemia），检索式为 ("chronic myeloid leukemia" OR "chronic myelogenous leukemia" OR "leukemia, myeloid, chronic-phase") AND ("biomarker") AND ("disease")；霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma），检索式为 ("hodgkin's lymphoma" OR "hodgkin lymphoma") AND ("biomarker") AND ("disease")；以及非霍奇金淋巴瘤（non-hodgkin lymphoma），检索式为 ("non-hodgkin lymphoma" OR "non-hodgkin's lymphoma" OR "lymphoma, non-hodgkin") AND ("biomarker") AND ("disease")。检索时间范围设定为 2020年1月1日至2025年12月31日。仅纳入英文发表的文献，包括原创性研究论文以及系统综述或叙述性综述。研究人员根据标题和摘要对检索到的记录进行筛选，剔除了与血液及免疫系统生物标志物无关、无法获取全文或数据不完整的文献，并对剩余文献的全文进行了深入评估。所选疾病谱涵盖了贫血、自身免疫性疾病、急性髓系白血病、慢性髓系白血病、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤；这些疾病均为血液及免疫系统的主要病症，具有高患病率、沉重的疾病负担、成熟的生物标志物体系以及重要的临床转化意义。 贫血 贫血是一种以红细胞数量减少为特征的临床综合征，会导致组织供氧不足。其包含多种亚型，如缺铁性贫血（IDA）、巨幼细胞性贫血（MGA）、再生障碍性贫血（AA）和溶血性贫血（HA）。其诊断、分类及预后均依赖于有效的生物标志物系统；该系统已从传统参数发展为多维分子标志物，从而推动精准医学的发展。 生物标志物的研发历程 贫血生物标志物的演变经历了三个不同阶段，反映了从基础血液学指标到分子分型，再从单参数检测向综合性、整合性评估转变的发展路径。 最初，血红蛋白、红细胞计数和红细胞压积等基础血液学参数是诊断贫血及评估其严重程度的主要依据。铁蛋白、维生素B12和叶酸等营养相关生物标志物的引入，显著提升了缺铁性贫血和巨幼细胞性贫血的病因诊断水平。尽管这些标志物因检测便捷且临床应用广泛而具有优势，但其在复杂或重叠病理情境下的特异性有限，从而限制了其在精确鉴别诊断中的效能。随着免疫学和蛋白质组学技术的进步，研究重点转向了识别疾病特异性分子标志物。针对再生障碍性贫血，已确定了可溶性CD117和anti-COX-2自身抗体等免疫相关标志物；针对缺铁性贫血，则确立了谷胱甘肽血红蛋白和锌原卟啉/血红蛋白（ZPP/H）等指标。这些标志物极大地提高了贫血亚型区分及复杂病因诊断的精确度。当前研究主要聚焦于预后预测和治疗指导。内皮活化与应激指数（EASIX）和载脂蛋白A（ApoA）等标志物，有助于对患者生存风险进行分层并预测治疗转归。整合多种指标已成为主流策略。通过将传统参数与新型分子标志物相结合，构建了涵盖诊断、分型及预后评估的综合体系，从而促进了针对性治疗决策的制定。 生物标志物的主要类型与典型实例 用于诊断和病因鉴别的标志物旨在确认贫血的存在、区分亚型并明确病因，构成了临床诊断的基础。在传统核心诊断标志物方面，血红蛋白是诊断贫血的“金标准”，其严重程度根据特定人群的阈值进行分级。临床上，通常将血红蛋白水平作为主要诊断标准：血红蛋白水平低于正常范围但高于90 g/L者归为轻度贫血；介于60~90 g/L之间者为中度贫血；低于60 g/L 则被视为重度贫血。不同种族儿童的血红蛋白浓度存在显著差异。一项研究分析了 1718 名白人、741 名黑人和 315 名亚裔（东方人）健康且非贫困儿童（年龄 5 至 14 岁）的数据。结果显示，黑人儿童的血红蛋白浓度中位数比白人和亚裔儿童低约 0.5 g/dL（p < 0.001）。即使排除了异常血红蛋白（如 Hb S、Hb C）、地中海贫血特征或缺铁因素，这种差异（0.5 g/dL）依然存在。相比之下，白人和亚裔儿童的血红蛋白水平几乎完全相同。若采用统一的血红蛋白标准进行贫血筛查，约 10% 的健康黑人儿童会被误判为贫血；因此，建议在评估时考虑种族差异，将黑人儿童的血红蛋白诊断阈值设定为比白人儿童低约 0.5 g/dL，以避免过度诊断。铁蛋白反映了机体的铁储备情况，在缺铁性贫血（IDA）早期即会下降，但在炎症状态下可能出现假性升高，因此需结合C反应蛋白（CRP）进行综合判断。维生素 B12 和叶酸缺乏可导致巨幼细胞性贫血（MGA），且红细胞叶酸水平比血清叶酸水平更能准确反映长期的叶酸储备状况。 后续研究发现了一些新的针对特定病因的血液学标志物，显著提高了贫血相关疾病的诊断准确性。anti- COX-2 自身抗体是免疫介导性再生障碍性贫血的特异性标志物，在携带 HLA-DRB1*15:01 基因型且年龄超过 40 岁的患者中，其阳性率高达 83%。谷胱甘肽血红蛋白是缺铁性贫血的高度特异性指标，即使在存在炎症的情况下也能保持诊断准确性。变形能力测定技术（Ektacytometry）可用于评估遗传性球形红细胞增多症患者的红细胞膜功能，并监测脾切除术的疗效。锌原卟啉/血红素（ZPP/H）比值可用于诊断合并缺铁性贫血的炎症状态，有效缓解了铁蛋白检测中存在的假阴性问题。 预后及疗效预测生物标志物用于评估疾病进展风险和治疗反应，从而指导临床决策优化。可溶性CD117是重型再生障碍性贫血的一种兼具诊断与疗效预测功能的标志物；基线水平低于50 pg/mL预示生存期较短，而水平升高则预示治疗反应良好。载脂蛋白A（Apo A）可作为免疫抑制治疗反应的预测指标，水平低于1.205 g/L预示着更好的无事件生存期。EASIX是一种基于常规参数计算得出的预后评估工具，评分高于0.72与全因死亡率显著升高（HR = 1.42）相关，且预测10年死亡率的AUC值为0.78。白细胞介素-1β（IL-1β）是慢性肾脏病相关贫血的机制性标志物及潜在治疗靶点，抑制其活性可改善贫血状态。 当前挑战与未来趋势 在现有挑战方面，目前的贫血标志物体系存在诸多局限性。传统指标（如铁蛋白）在炎症等复杂病理状态下易受干扰。较新的标志物（如谷胱甘肽血红蛋白）虽特异性高，但因依赖质谱技术而导致成本高昂且难以标准化。此外，针对某些罕见贫血亚型的特异性标志物尚显匮乏，阻碍了精准诊疗的实现。 未来的研究应聚焦于多重生物标志物的整合与精准医学应用：构建“传统指标+新型分子”的联合检测组合（如铁蛋白联合ZPP/H及谷胱甘肽血红蛋白），以增强对复杂贫血的鉴别能力；推动检测技术的标准化与便捷化，提升基层医疗机构的可及性；基于生物标志物制定个体化治疗方案，例如根据IL-1β水平实施抗炎靶向治疗；利用多组学技术持续发掘罕见贫血亚型的生物标志物，从而提升整体诊疗水平。 代码和数据可用性： 本综述收集的相关疾病的生物标志物可以在“人类生物标志物导航仪”网站搜索（http://www.hbiomarker.com）。更详细的数据信息可联系通讯作者获取。补充材料（文本、图、表、中文翻译版本或视频）也可从线上（http://www.imeta.science/）获取。 引文格式： Meng-Yao Li, Qian Zhang, Zijie Wang, Zeping Gui, Jing Liu, Jingda Li, Maojun Jiang, Zukang Chang, Qingqing Han, Bendong Yang, Tariq Saeed, Jun Li, Jinghan Jia, Chenghu Song, Tong Shao, Tianhuan Peng, Xueying Zhang, Pingping Guo, Jun Luo, Gangao Yang, Yuan Wan, Gokhan Zengin, Quan Yuan, Lingru Li, Xiaohui Fan, Yang Luo, Lvyun Zhu, Yanfei Zheng, Wenjun Mao, Wenlong Sun. 2026. “Human biomarker navigator.” iMeta 5: e70157. https://doi.org/10.1002/imt2.70157. 作者简介 李梦尧（第一作者） ● 上海交通大学医学院附属仁济医院/上海市肿瘤研究所/上海市嘉定区中心医院 助理教授。 ● 长期围绕药食同源资源开发、药食同源抗肿瘤活性及机制研究、肿瘤低毒治疗、抗肿瘤活性化合物合成及应用等领域开展研究，近三年第一或通讯作者在N. Engl. J. Med., Aggregate, Interdiscip. Med., Sci. China Chem., Green Chem., BMC Medicine, J. Future Foods, MedComm, Food Med. Homol., Food Sci. Human Wellness, Mol. Biomed.等学术期刊发表论文60余篇。 张谦（第一作者） ● 内蒙古医科大学药学院副研究员，硕士研究生导师。 ● 研究方向：（1）传统中药/药食同源中药抗炎与免疫药理；（2）益生菌与人体健康效应机制研究。主持包括主持国家自然科学基金在内的项目共计17项；在iMeta、Interdiscip. Med、iMetaMed等学术期刊发表论文30余篇。任iMetaOmics执行副主编、Journal of Future Foods编委、iMeta及多个国际期刊青年编委。 王子杰（第一作者） ● 南京医科大学第二附属医院泌尿疾病中心副主任、副主任医师、副教授、硕士生导师。 ● 主要从事泌尿外科相关临床及基础研究。美国匹兹堡大学医学中心、华盛顿大学医学中心访问学者，入选江苏省“333高层次人才”培养工程“第三层次”对象，入选江苏省青年科技人才托举工程，入选首批江苏青年科技人才“U35培育”对象，中国生物医学工程学会免疫治疗工程分会移植免疫专业委员会（I-CS BME）委员。主持国家自然科学基金项目1项，省厅级课题5项，以第一作者或通讯作者发表SCI论文二十余篇，累计影响因子大于120分。任iMetaOmics执行副主编，iMeta青年编委，BMC Nephrology执行编辑。 桂泽平（第一作者） ● 匹兹堡大学移植中心博士后，融格奥信息科技有限公司联合创始人。 ● 主要从事泌尿外科相关临床及基础研究。国家留学基金委高层次培养人才，美国执业医师资格，美国医师协会、移植及肾脏病协会成员。获得美国移植协会与肾脏病协会Fellowship Grant项目资助。现任江苏省健康大数据与人工智能专业委员。主持国家自然科学基金、国家资助博士后研究人员计划、面上项目等国家级与省部级课题二十余项。 刘静（第一作者） ● 内蒙古医科大学药学院，助理研究员。 ● 研究方向为于中蒙药药效物质基础、抗肿瘤中蒙药药理研究、心血管中蒙药药理研究。于中蒙药药效物质基础、抗肿瘤中蒙药药理研究、心血管中蒙药药理研究。 李敬达（第一作者） ● 长江大学生命科学学院副教授，硕士生导师。 ● 研究方向为代谢类疾病发病机制和中药活性成分开发的基础研究及转化应用，主持国家自然科学基金项目、湖北省自然科学基金面上项目以及企业横向项目各一项。共发表论文35篇，SCI 收录21篇，总他引732次，单篇最高被引388次，综合H指数12；授权国家发明专利3项、授权国际发明专利4项。获中国民族医药学会科学技术一等奖1项，入选长江大学“菁英人才”项目。 蒋茂军（第一作者） ● 山东第一医科大学在站博士后。 ● 研究方向为化学生物学与药物化学，致力于药物分子结构优化与功能分子设计。累计发表论文十余篇，其中以第一作者在 Journal of Medicinal Chemistry 发表2篇，共同第一作者在 Weed Science 发表1篇。 常祖康（第一作者） ● 山东第一医科大学博士研究生。 ● 研究方向为中药内分泌及代谢药理学。累计发表SCI论文3篇，其中以第一作者在 Journal of Agricultural and Food Chemistry发表1篇。 袁荃（通讯作者） ● 武汉大学化学与分子科学学院教授，博士生导师。 ● 研究方向为复杂生物样品分析、生物传感新方法、纳米功能材料合成及生物医学应用。相关研究以第一/通讯作者在Science, Nature Communications, The Journal of the American Chemical Society, Angewandte Chemie-International Edition, Advanced Materials等学术期刊上发表论文120余篇。获第十七届中国青年科技奖，2020年教育部青年科学奖，2019年国家自然科学基金委杰出青年基金资助，2017年获得国家重点研发计划纳米科技重点专项青年科学家项目，2015年获得中国化学会青年化学奖，2015年入选第二批中组部青年BJ人才支持计划，2015年入选教育部CJ学者青年学者，2014年获国家自然科学基金委优秀青年基金资助，2011年获全国优秀百篇博士论文奖。 范骁辉（通讯作者） ● 浙江大学药学院教授，求是特聘教授、长江学者特聘教授，博士生导师，浙江中医药大学副校长、药物信息学研究所副所长。 ● 研究方向为中药系统生物学及网络药理学研究。开展了系统的中药转录组应用方法学研究，创建了基于转录组学的中成药化学组成与机体生物网络间相关性研究策略，为回答“中药效应物质如何起效”提供了新思路。先后主持“重大新药创制”国家科技重大专项课题、国家自然科学基金等课题十余项，发表SCI收录论文60余篇；授权发明专利和软件著作权30余件。成果获国家科学技术进步奖一等奖2项。 罗阳（通讯作者） ● 重庆大学医学院副院长、医学科学院执行院长、重庆大学附属人民医院检验科主任、重庆市临床检验中心副主任。 ● 研究方向为重要疾病智慧预警与数字化诊疗研究，包括柔性可穿戴研究、合成生物学研究、重要疾病早期标志物筛选与检测、疾病现场快速检测、生物传感、微生物防控以及肿瘤诊疗一体化的基础和应用基础研究等。在Science Translational Medicine，The Lancet Microbe，Nature Communications等CNS子刊和行业顶刊发表高水平学术论文100余篇，5篇ESI高被引。申报国际PCT专利6项，获国家发明专利授权36件。先后主持国家杰青、重点专项、面上等课题，国家科技创新2030“四大慢病”重大专项、“主动健康”国家重点研发计划课题、云南省重点研发项目、重庆市杰青等科研项目30余项。 朱律韵（通讯作者） ● 国防科技大学理学院教授，博士生导师，湖南师范大学附属第二医院兼职教授，中国研究型医院学会病毒肿瘤学专业委员会常委。 ● 研究方向为基因编辑、特殊环境生理学和免疫学研究，重点开展基于高通量基因编辑、系统生物学、人工智能等前沿方法的免疫稳态维持和分子监测预警相关基础理论和关键技术研究，取得了一系列创新性学术成果。主持国家、军队和省部级科研项目10余项，在Cancer Discovery, iMeta, Cell Reports, Cell, Nature Immunology等期刊发表SCI论文30余篇（其中第一或通讯作者论文20余篇）。 毛文君（通讯作者） ● 南京医科大学附属无锡人民医院胸外科副主任医师，副教授，硕士研究生导师。 ● 研究方向为肿瘤多组学、医学人工智能、肿瘤生物材料等。2024年入选全球胸外科研究最活跃专家学者、江苏省“333工程”培养对象，太湖人才计划卫生高端人才。现任美国科学研究荣誉学会(SIGMA XI) 会员，英国皇家医学会会士（Fellow）, 美国胸外科协会（STS）会员，国际心肺移植协会（ISHLT）会员，在Cell Host Microbe，Molecular Cancer, Military Medical Research, Nature Communications, Cell Reports, Trends Cancer, Trends in Molecular Medicine, Bioactive Materials, Theranostics等期刊发表学术论文90篇。 共同主办单位 更多推荐 （▼ 点击跳转） 高引文章 ▸▸▸▸ iMeta | fastp 1.0：一款用于FASTQ数据质量控制与预处理的超快速全能工具 高引文章 ▸▸▸▸ iMeta | 兰州大学/西藏大学张东组-PhyloSuite v2：面向系统发育与分子定年的一体化高效可视化分析平台 高引文章▸▸▸▸ iMeta | 唐海宝/张兴坦-用于比较基因组学分析的多功能分析套件JCVI iMeta(宏)往期文章 1卷1期 1卷2期 1卷3期 1卷4期 2卷1期 2卷2期 2卷3期 2卷4期 3卷1期 3卷2期 3卷3期 3卷4期 3卷5期 3卷6期 4卷1期 4卷2期 4卷3期 4卷4期 4卷5期 4卷6期 5卷1期 5卷2期 5卷3期 5卷1期 iMetaOmics(宏组学)往期文章 1卷1期 1卷2期 2卷1期 2卷2期 2卷3期 2卷4期 3卷1期 3卷2期 iMetaMed(宏医学)往期文章 1卷1期 1卷2期 2卷1期 2卷2期 期刊简介 iMeta(宏)是由威立、宏科学和本领域数千名华人科学家合作出版的开放获取期刊，主编由中科院微生物所刘双江研究员和荷兰格罗宁根大学傅静远教授担任。目的是发表生物、医学及前沿交叉学科高影响力(IF>30)的研究、方法和综述。期刊特色包括中英双语图文、双语视频、可重复分析、图片打磨、60万用户的社交媒体宣传等。2022年2月正式创刊！相继被Google Scholar、PubMed、SCIE、ESI、DOAJ、Scopus等数据库收录！2026年6月影响因子44.4，一区Top，位列全球SCI期刊千分之二(47/22643)，中国期刊4/819！ iMetaOmics(宏组学)主编由中国科学院北京生命科学研究院赵方庆研究员和香港中文大学于君教授担任。iMetaOmics(宏组学)相继被PubMed、ESCI、DOAJ、Crossref和EZB等数据库收录，目标是成为IF>15的高水平生物医学综合期刊，欢迎投稿！ iMetaMed(宏医学)专注于医学、健康和生物技术领域，目标是成为IF>15的医学综合类期刊，欢迎投稿！ iMeta(宏)主页： http://www.imeta.science iMetaOmics(宏组学)主页： http://www.imeta.science/imetaomics/ iMeta(宏)出版社主页： https://onlinelibrary.wiley.com/journal/2770596x iMetaOmics(宏组学)出版社主页： https://onlinelibrary.wiley.com/journal/29969514 iMetaMed(宏医学)出版社主页： https://onlinelibrary.wiley.com/journal/3066988x iMeta(宏)投稿： https://wiley.atyponrex.com/journal/IMT2 iMetaOmics(宏组学)投稿： https://wiley.atyponrex.com/journal/IMO2 iMetaMed(宏医学)投稿： https://wiley.atyponrex.com/submission/dashboard?siteName=IMM3 邮箱： office@imeta.science

封面 导读：作为日本百年跨国制药 企业， 小野药品工业株式会社（ONO PHARMACEUTICAL CO., LTD.） 深耕 自身免疫疾病领域 多年，将其作为企业核心创新治疗赛道之一。企业依托 自身研发体系 与 全球产业合作优势 ，立足自免疾病多样、细分领域需求未被满足的行业特点，搭建起“成熟商业化产品稳固基本盘、创新在研管线持续迭代”的完整 自免领域产业布局 ，形成 差异化、梯度化 的赛道竞争格局。 一、自免领域商业化产品 从自身免疫疾病商业化布局来看，小野药品当前已上市的自免产品以合作引进的成熟 生物制剂 为主，聚焦经典 自身免疫性关节疾病 领域，依托合作方的全球临床验证基础，在日本本土市场实现商业化落地，构建了自免领域的初始商业化渠道与临床认知。具体已上市产品信息如下： 商品名 / 通用名 作用机制 给药方式 获批适应症 上市地区 权益属性 Orencia（オレンシア）/ 阿巴西普（abatacept） CTLA-4-Ig重组融合蛋白，阻断 T 细胞共刺激信号，抑制异常免疫激活 静脉滴注、皮下注射 1. 现有治疗应答不佳的类风湿关节炎（含关节结构损伤预防）；2. 多关节活动型幼年特发性关节炎 日本 授权引进（百时美施贵宝 BMS），小野负责日本地区独家商业化 该产品是类风湿关节炎领域的经典生物制剂，在日本市场拥有长期临床应用基础，是小野自免商业化板块的核心成熟产品。 二、自免领域核心产品 从自免业务核心资产维度划分，小野药品的核心产品覆盖已上市成熟品种与关键临床阶段候选分子，既包含支撑当前自免业务基本盘的商业化产品，也纳入了机制差异化、处于后期开发阶段的重点管线，适应症横跨关节、肾脏、皮肤等不同组织受累的自身免疫疾病，构成其自免领域的核心价值矩阵。各阶段核心产品信息整理如下： 研发阶段 产品名称 / 研发代号 / 通用名 作用机制 给药方式 目标适应症 开发地区 权益属性 已上市 Orencia / 阿巴西普 CTLA-4-Ig融合蛋白，抑制 T 细胞异常活化 静脉滴注、皮下注射 类风湿关节炎、多关节型幼年特发性关节炎 日本 授权引进，日本独家商业化 临床 III 期 ONO-8531/povetacicept BAFF/APRIL 双靶点拮抗剂，抑制 B 细胞增殖与致病性抗体生成 皮下注射 IgA 肾病 日本、美国、欧盟、韩国、中国台湾等全球多地区 授权引进（Vertex），小野拥有日本、韩国独家开发与商业化权益 临床 III 期 VELEXBRU / 盐酸替拉布替尼（tirabrutinib hydrochloride） BTK 抑制剂，阻断 B 细胞受体信号通路，抑制自身抗体生成 口服 类固醇难治性天疱疮 日本 自研 三、自免领域在研临床管线 从自免领域整体研发管线布局观察，小野药品搭建了覆盖 临床 III 期 至 临床 I 期 的梯度化研发梯队，靶点布局涵盖 B 细胞功能调控 、 巨噬细胞通路干预 、 T 细胞重定向双特异性抗体 等多种自免致病机制，适应症延伸至肾病、大疱性皮肤病、移植相关自身免疫问题等临床需求突出的细分领域。完整在研临床管线如下： 研发阶段 研发代号 / 通用名 作用机制 给药方式 目标适应症 开发地区 权益属性 临床 III 期 ONO-8531/povetacicept BAFF/APRIL 双拮抗剂 皮下注射 IgA 肾病 日、美、欧、韩、台等 授权引进（Vertex），日韩独家权益 临床 III 期 盐酸替拉布替尼（tirabrutinib hydrochloride） BTK 抑制剂 口服 类固醇难治性天疱疮 日本 自研 临床 II 期 ROMVIMZA/vimseltinib（DCC-3014） CSF-1R 抑制剂，调控巨噬细胞介导的炎症反应 口服 慢性移植物抗宿主病（cGVHD） 美国 自研 临床 I 期 ONO-4685/besufetamig PD-1×CD3 双特异性抗体，靶向调控 T 细胞免疫 静脉注射 自身免疫疾病（未披露具体适应症） 日本、欧盟 自研 临床 I 期 ONO-4915 PD-1×CD19 双特异性抗体 静脉注射、皮下注射 自身免疫疾病（未披露具体适应症） 日本 自研 临床 I 期 ONO-6414 未披露（口服小分子） 口服 自身免疫疾病（未披露具体适应症） 美国 自研 数据截至 2026 年 7 月 31 日，来源为小野药品官方公开管线信息 四、自免领域最具潜力的在研管线 结合自身免疫疾病领域的未满足临床需求、靶点差异化程度与临床开发进展来看，部分在研候选分子在对应细分适应症中具备明确的开发价值与差异化优势，是小野药品自免管线中后续进展值得关注的重点资产。相关潜力管线的核心特征与进展如下： 研发阶段 研发代号 / 通用名 核心潜力特征 目标适应症 最新临床进展 临床 III 期 povetacicept（ONO-8531） BAFF/APRIL 双靶点设计，对 IgA 肾病核心致病因子 Gd-IgA1 抑制作用显著；III 期中期数据达到主要终点，蛋白尿降幅突出；美国已提交生物制品许可申请（BLA） IgA 肾病 全球 III 期 RAINIER 研究完成 36 周中期分析，尿蛋白肌酐比（UPCR）较基线下降 52.0%，较安慰剂组下降 49.8%；美国 FDA 已受理 BLA 并启动加速审评 临床 III 期 替拉布替尼（tirabrutinib） 高选择性BTK 抑制剂，作用于自身抗体介导的大疱性皮肤病；天疱疮领域治疗选择有限，口服剂型具备用药依从性优势 类固醇难治性天疱疮 日本开展 III 期 BRILLIANT 研究，预计 2027 年获取主要研究数据 临床 II 期 vimseltinib（ROMVIMZA） CSF-1R 靶点精准调控移植物抗宿主病的巨噬细胞炎症通路；cGVHD 临床未满足需求度高，口服制剂便捷性突出 慢性移植物抗宿主病（cGVHD） 美国 II 期临床研究进行中 临床 I 期 ONO-4685/besufetamig PD-1×CD3 双特异性抗体平台，可精准调控自身反应性 T 细胞；具备拓展多种自身免疫病适应症的平台化潜力 广谱自身免疫疾病 日本、欧盟 I 期临床研究进行中 五、自免领域总结 小野药品在自身免疫疾病领域采用 “成熟产品打底 + 差异化管线梯度布局” 的策略： 1. 商业化端 ：依托阿巴西普在类风湿关节炎领域的成熟应用，建立日本自免市场的商业化基础与医生认知。 2. 管线布局 ：精准覆盖 IgA 肾病 、 自身免疫性大疱病 、 慢性移植物抗宿主病 等临床需求未满足度较高的细分领域，同时布局 双特异性抗体 前沿技术平台，储备广谱自免治疗候选物。 3. 研发模式 ：采用 “授权引进 + 自主研发” 并行的方式，通过引进 povetacicept 快速切入肾病自免赛道，同时依托自研 BTK、CSF-1R、双抗平台推进差异化候选，形成从后期到早期的完整管线矩阵。 整体来看，小野自免管线目前以中后期候选为核心增长动力，重点聚焦 B 细胞相关通路 与免疫细胞调控靶点，围绕细分适应症的未满足需求进行差异化布局。 数据来源 1.小野药品工业株式会社官方研发管线页面 2.小野药品工业株式会社官方新闻公告 3.Vertex Pharmaceuticals 官方临床进展公告 4.[ClinicalTrials.gov](ClinicalTrials.gov) 公开临床试验登记信息 【免责声明】：本公众号所有文章仅作信息交流之目的，且已注明创作信息和数据来源。不构成任何诊疗建议、用药指导或投资决策参考。文中观点不代表自免药研社立场，亦不代表自免药研社支持或反对文中观点。药物研发具有不确定性，实际研发进度与结果可能与预期存在差异，具体请以企业官方与监管机构最新披露为准。