DB-1311

摘要：前列腺癌是男性健康的重大威胁，尤其是转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），不仅预后差，现有治疗也难以实现根治。近年来，抗体药物偶联物（ADC）凭借 “抗体靶向 + 毒素杀伤” 的独特机制，成为肿瘤治疗的 “生物导弹”。本文将通俗解读 ADC 的核心原理、针对前列腺癌的关键研发进展、临床挑战及未来方向，带大家了解这一精准疗法如何为晚期前列腺癌患者带来新希望。 一、前列腺癌：男性健康的 “沉默杀手” 前列腺癌是全球男性高发的恶性肿瘤，在我国，65 岁以上男性的发病率接近 60%。作为男性特有的癌症，它早期症状隐蔽，很多患者确诊时已发展为晚期。 晚期前列腺癌中，最棘手的是转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）—— 这类患者的肿瘤已经扩散，且对传统的雄激素剥夺治疗（ADT）产生抵抗。数据显示，mCRPC 患者的 5 年生存率仅 34.1%，现有治疗只能暂时控制病情，无法根治，且 20%-50% 的早期患者治疗后会复发。 长期以来，化疗、靶向治疗等传统手段存在 “杀敌一千自损八百” 的痛点，如何精准打击肿瘤细胞、减少对正常组织的损伤，成为前列腺癌治疗的核心难题。而 ADC 药物的出现，正是为解决这一痛点而来。二、ADC 药物：“精准导弹” 的工作原理 ADC，全称抗体药物偶联物（Antibody-Drug Conjugates），通俗讲就是 “带着毒药的导弹”—— 它由三部分组成：负责精准导航的单克隆抗体、传递毒性的连接子，以及发挥杀伤作用的细胞毒性载荷。 其工作流程像一场精准的 “暗杀行动”（图 1）： 抗体部分如同导弹的导航系统，能精准识别并结合肿瘤细胞表面特有的抗原（相当于肿瘤细胞的 “身份证”）； 结合后，肿瘤细胞会将整个 ADC 复合物 “吞入” 内部； 进入细胞后，连接子在特定环境下断裂，释放出毒性载荷； 载荷发挥作用，破坏肿瘤细胞的 DNA 或阻止其分裂，最终导致肿瘤细胞凋亡。 这种 “精准投递 + 定点爆破” 的机制，让 ADC 药物既能像靶向药一样精准识别肿瘤，又能像化疗药一样强效杀伤，大幅降低了对正常细胞的损伤，提升了治疗的安全性和有效性。 三、ADC 药物的 “核心部件”：载荷与连接子一款 ADC 药物的疗效和安全性，关键取决于 “核心部件” 的性能 —— 载荷和连接子的选择至关重要。目前全球已有 13 款 ADC 药物获 FDA 批准上市，覆盖乳腺癌、胃癌、淋巴瘤等多种肿瘤，它们的核心设计差异（靶点、载荷、连接子类型）也为前列腺癌 ADC 的研发提供了重要参考（表 1）。 1. 细胞毒性载荷：ADC 的 “弹药” 载荷是 ADC 的 “毒性核心”，需要具备足够的杀伤力，同时还要能在体内稳定存在。目前用于前列腺癌 ADC 的载荷主要分为三类（图 1C）： 微管破坏剂：如奥里斯他汀（MMAE、MMAF）、美登素（DM1、DM4）等，通过阻止肿瘤细胞的微管聚合，让细胞分裂停滞并死亡。这类载荷是目前应用最广泛的 ADC 弹药，已有多款相关药物获批上市。 拓扑异构酶 I 抑制剂：如喜树碱衍生物（SN-38、DXd），通过抑制肿瘤细胞的 DNA 修复酶，导致 DNA 断裂，从而杀死肿瘤细胞。这类载荷对有 DNA 修复缺陷的肿瘤效果显著，是近年来的研发热点。 DNA 烷化剂：如吡咯并苯二氮杂䓬（PBD）二聚体、杜卡霉素（DCM），通过直接破坏肿瘤细胞的 DNA 结构，阻止其复制和转录。这类载荷杀伤力强，但毒性相对较大，目前仍在优化中。2. 连接子：ADC 的 “安全开关” 连接子负责连接抗体和载荷，相当于 “安全开关”—— 它需要在血液循环中保持稳定，避免载荷提前释放损伤正常组织；同时在进入肿瘤细胞后，能及时断裂释放载荷。 连接子主要分为两类： 不可切割连接子：只有当 ADC 被肿瘤细胞完全降解后，载荷才会释放。这类连接子稳定性高，但可能影响载荷的活性。 可切割连接子：在肿瘤细胞内的酸性环境或特定酶的作用下断裂，释放出活性载荷。目前多数 ADC 采用这类连接子，其中酶切连接子的稳定性和特异性最优，已被 8 款 FDA 批准的 ADC 采用。四、前列腺癌 ADC 的 “攻击目标”：关键抗原靶点 ADC 的精准性依赖于肿瘤细胞特有的抗原靶点。目前针对前列腺癌的 ADC 研发，主要聚焦于以下几类核心靶点：1. PSMA（前列腺特异性膜抗原） 这是前列腺癌最具特异性的靶点，在晚期前列腺癌中表达显著升高，尤其在接受 ADT 治疗后，成为 mCRPC 治疗的 “黄金靶点”。 针对 PSMA 的 ADC 研发最早，但早期药物如 MLN2704、PSMA ADC 因连接子不稳定、神经毒性等问题未能成功。目前新一代 PSMA-ADC 如 ARX517、SHR-4394 正在临床试验中，通过优化连接子和载荷，提升了安全性和疗效。 值得一提的是，PSMA 不仅是 ADC 的靶点，也是放射性配体疗法（如 177Lu-PSMA-617）的核心靶点，两种疗法的联合应用有望进一步提升疗效。2. B7H3（B7 同源体 3） B7H3 是一种在前列腺癌细胞表面高表达的抗原，不仅能促进肿瘤转移，还能抑制免疫系统对肿瘤的攻击。针对 B7H3 的 ADC 是目前前列腺癌研发的热门方向。 其中，DB-1311（BNT324）已获得 FDA 快速通道认定，临床数据显示，其客观缓解率达 42.3%，疾病控制率高达 90.4%，且安全性可控，成为最具潜力的候选药物之一。此外，DS-7300a、YL201 等多款 B7H3-ADC 也在临床试验中取得积极结果。3. STEAP1（前列腺六跨膜上皮抗原 1） STEAP1 在 90% 的前列腺癌中高表达，且在 PSMA 阴性的肿瘤中仍持续表达，成为弥补 PSMA 靶点不足的重要选择。 早期 STEAP1-ADC 如 DSTP3086S 已显示出一定的 antitumor 活性，目前新一代药物如 ADRX-0405，以及双靶点 ADC（PSMA×STEAP1）如 ABBV-969、DXC-008 正在研发中，有望覆盖更多患者群体。4. 其他潜力靶点 除了上述核心靶点，TROP2、CD46、Nectin-4、DLL3 等靶点也在 ADC 研发中受到关注。这些靶点在前列腺癌的发生发展中扮演重要角色，为 ADC 药物提供了更多研发方向（表 2）。 五、ADC 治疗的挑战与未来方向 尽管 ADC 药物为前列腺癌治疗带来了突破，但目前仍面临一些挑战： 脱靶毒性：部分 ADC 在血液循环中会提前释放载荷，导致神经毒性、骨髓抑制等不良反应； 靶点异质性：肿瘤细胞的抗原表达不均一，部分细胞可能不表达靶点，导致 ADC 无法有效杀伤； 肿瘤穿透性差：晚期前列腺癌的肿瘤组织 stroma 致密、血管稀少，影响 ADC 药物的渗透和分布。 为解决这些问题，科研人员正在探索多种创新方向（图 2）： 新型连接子技术：如点击释放连接子、串联切割连接子，提升载荷释放的特异性和稳定性； 双靶点/双载荷 ADC：双靶点 ADC（如 PSMA×B7H3）可同时识别两种抗原，扩大治疗范围；双载荷 ADC 可结合不同机制的毒性分子，提升杀伤效果并克服耐药； 肿瘤微环境靶向：针对肿瘤 stroma 细胞或血管的 ADC，可破坏肿瘤的生存环境，提升治疗效果； 联合治疗：ADC 与 PARP 抑制剂、免疫检查点抑制剂、放射性配体疗法等联合使用，有望产生协同效应。 六、总结：精准医疗时代的前列腺癌治疗新希望 ADC 药物凭借 “精准导航 + 定点爆破” 的独特优势，正在改变晚期前列腺癌的治疗格局。从早期的靶点探索到如今多款药物进入临床试验，ADC 的研发不断突破，为 mCRPC 患者带来了新的治疗选择。 尽管目前尚无专门针对前列腺癌的 ADC 药物获批，但随着靶点优化、连接子和载荷技术的升级，以及联合治疗策略的探索，ADC 药物有望在未来几年内成为前列腺癌治疗的核心手段之一。 对于患者而言，ADC 药物的发展意味着更多的治疗机会和更好的生活质量；对于肿瘤治疗领域来说，ADC 的成功也为其他实体瘤的精准治疗提供了宝贵经验。相信在不久的将来，这款 “生物导弹” 将彻底改写前列腺癌的治疗结局，让更多患者受益于精准医疗的进步。 识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。