Leflunomide

作者： Michael Freeley 作者单位：都柏林城市大学生物技术学院，都柏林市格拉斯内文，爱尔兰 摘要 嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法通过靶向B细胞白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤细胞表面的CD19和BCMA抗原，彻底改变了复发/难治性疾病的治疗。近期越来越多的证据表明，这类细胞疗法还可用于治疗自身免疫性疾病，包括系统性红斑狼疮、系统性硬化症、视神经脊髓炎谱系障碍、重症肌无力、特发性炎性肌病、多发性硬化症和类风湿关节炎。迄今为止，已有10例类风湿关节炎患者接受了靶向B细胞上CD19/CD20或BCMA抗原的CAR T细胞治疗。其中9例血清阳性患者表现出显著疗效，包括循环B细胞耗竭、自身抗体水平消除以及实现无药缓解。另1例血清阴性患者最初对CAR-T细胞治疗有反应，但随后出现复发。本综述深入分析了这些个案研究，并重点介绍了新兴的体外及动物模型研究——在这些研究中，不同T细胞亚群被改造表达CAR，以精细调控其免疫应答，用于治疗类风湿关节炎，包括靶向自身反应性B细胞、自身反应性T细胞或成纤维细胞。CAR-T细胞疗法在治疗难治性类风湿关节炎方面展现出巨大潜力，但仍需更多研究和大规模临床试验来验证其有效性和安全性。 关键词：类风湿关节炎 · CAR T细胞 · 炎症 · CD19 · BCMA 一、引言 类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）是一种慢性炎症性疾病，主要累及患者的关节，但近年来日益被认识到是一种系统性炎症紊乱，可影响全身血管系统、代谢功能及认知能力。现有大量证据强烈表明，RA的发病机制由遗传易感性驱动，这种易感性会增强宿主免疫系统对因环境因素而产生的修饰型自身抗原的自身反应性。RA最重要的遗传风险因素位于主要组织相容性复合体（Major Histocompatibility Complex, MHC）II类区域，该区域包含高度多态性的人类白细胞抗原（Human Leukocyte Antigen, HLA）DR、DP和DQ基因，这些基因编码的细胞表面蛋白负责将肽类抗原呈递给CD4⁺ T细胞。更具体而言，该HLA位点中与疾病相关的等位基因编码一段由五个氨基酸组成的保守序列，称为“共享表位”（shared epitope），被认为可通过T细胞受体（TCR）信号通路，将翻译后修饰的自身抗原（如瓜氨酸化肽段）呈递给自身反应性CD4⁺T细胞。自身反应性B细胞也可通过其B细胞受体识别这些修饰后的抗原，并将其呈递给自身反应性T细胞，从而促进T细胞与B细胞之间的协作，并驱动抗瓜氨酸化肽抗体（anti-citrullinated peptide antibodies, ACPAs）的产生。这些ACPAs通过与关节内驻留的基质细胞和免疫细胞相互作用，持续激活炎症信号级联反应。血清中存在ACPAs的这类疾病形式被称为血清阳性RA。RA患者体内瓜氨酸化肽段的积累与吸烟密切相关，这为宿主遗传因素与环境因素如何共同塑造这一炎症性疾病的发病机制提供了引人深思的线索。尽管T细胞和B细胞是RA炎症级联反应的关键驱动者，但其他多种免疫细胞（主要是巨噬细胞和中性粒细胞）以及非免疫细胞（包括成纤维样滑膜细胞和巨噬样滑膜细胞）也在疾病发生发展中起着重要作用。虽然血清阳性RA是该病的主要类型，但仍有约20–30%的RA患者血清中检测不到ACPAs，被归类为血清阴性RA。因此，RA是一种高度异质性的疾病，其特征是免疫细胞与非免疫细胞之间存在复杂多样的相互作用，最终导致关节组织破坏。 由于目前尚无根治类风湿关节炎（RA）的方法，治疗干预主要聚焦于通过多种机制抑制炎症通路（见表1）。当前的治疗手段包括传统合成型改善病情抗风湿药（conventional synthetic Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs, csDMARDs）和糖皮质激素，它们的作用机制较为广泛且不够明确；此外还包括生物制剂类DMARDs（biological DMARDs, bDMARDs）和靶向合成型DMARDs（targeted synthetic DMARDs, tsDMARDs），后者作用于更为明确的炎症通路。bDMARDs和tsDMARDs的作用机制包括：抑制TNFα信号传导、阻断T细胞共刺激、通过CD20介导耗竭B细胞/浆细胞、调节IL-6信号通路，以及抑制细胞因子介导的JAK-STAT信号通路。在美国和欧洲，治疗方案分别遵循美国风湿病学会（American College of Rheumatology）和欧洲抗风湿病联盟（European Alliance of Associations for Rheumatology）的指南。尽管现有疗法种类繁多，许多患者对一线治疗反应不佳，不得不反复尝试后续的替代治疗方案，这很可能源于RA疾病的异质性。此外，不少患者随时间推移逐渐丧失治疗反应，或无法通过任何现有疗法实现临床缓解。这类患者被定义为“难治性”（difficult-to-treat）RA。总体而言，RA患者实现无药缓解的情况极为罕见。嵌合抗原受体（Chimeric Antigen Receptor, CAR）T细胞疗法目前已获批用于治疗多种B细胞白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。鉴于其在靶向恶性B细胞方面的显著成功，研究者正积极探索将其作为治疗难治性RA的潜在策略——通过耗竭B细胞（RA中关键的炎症驱动因素），以及其他免疫细胞类型和组织，以期实现疾病控制。 表1：类风湿关节炎的现有治疗药物。治疗适应症信息来源于美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）的药品说明书（截至2024年2月），以及美国风湿病学会（American College of Rheumatology）关于RA治疗的指南和欧洲抗风湿病联盟（EULAR）关于使用合成及生物类改善病情抗风湿药（DMARDs）管理类风湿关节炎的建议。 *表示FDA药品说明书中有但EMA药品说明书中未明确的信息。$表示仅获得EMA批准。MTX：甲氨蝶呤 二、CAR-T细胞疗法 CAR-T细胞是一种基于细胞的治疗方法，其过程是将患者血液中的T细胞分离出来，并通过基因工程改造，使其表面表达一种嵌合抗原受体（Chimeric Antigen Receptor, CAR）蛋白，从而将T细胞重新定向至特定靶细胞。这些经过改造的T细胞在体外扩增后，再回输至同一患者体内。CAR是一种非天然的人工合成受体，由以下部分组成：胞外区为一个单链可变片段（single-chain variable fragment, scFv），可特异性识别靶细胞表面的抗原；跨膜结构域；胞内信号传导结构域，通常来源于T细胞受体（TCR）的CD3ζ链以及共刺激受体CD28或4-1BB（见图1）。当CAR分子与其靶细胞表面的抗原结合后，内源性激酶会磷酸化CD3ζ链和共刺激结构域的胞内部分，从而激活T细胞，促使其释放穿孔素（perforin）、颗粒酶（granzyme）及炎症性细胞因子，最终诱导靶细胞死亡。CAR的优势在于，其scFv部分可被设计为识别几乎任何位于靶细胞表面的抗原，同时可通过更换不同的胞内信号结构域来精细调控T细胞的功能。 图1：当前CAR-T细胞疗法的临床制备流程。从癌症患者体内分离T细胞，并利用携带CD19或BCMA特异性CAR编码序列的病毒载体对其进行基因改造。随后，这些CAR T细胞在体外扩增，再回输至同一患者体内。scFv=单链可变片段（single-chain variable fragment）；TM=跨膜结构域（transmembrane domain）。 迄今为止，美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）已批准了七种CAR-T细胞疗法，这些疗法均靶向B细胞或浆细胞表面的CD19或BCMA抗原，用于治疗白血病、淋巴瘤或多发性骨髓瘤（见表2）。这些疗法属于高度个体化的“活体药物”，为每位患者量身定制，在临床上取得了前所未有的疗效，尤其是在对包括多种化疗方案在内的传统治疗无效的患者中表现突出。目前所有经FDA/EMA批准的CAR T细胞疗法均采用第二代CAR结构，其胞内信号域包含CD3ζ链以及CD28或4-1BB共刺激受体的胞内结构域（见表2）。第一代CAR构建体缺乏T细胞完全活化所必需的共刺激结构域，因此在临床试验中效果不佳；而第三代和第四代CAR构建体分别包含两个共刺激结构域（如CD28与4-1BB同时存在）或整合了炎症细胞因子/抗体的共表达功能（见图2），目前正处于临床前及临床研究评估阶段。已获批的CAR T细胞产品通常利用逆转录病毒或慢病毒载体对T细胞进行基因改造。这类病毒载体可将CAR基因整合到T细胞基因组中，从而在回输前的体外扩增过程中防止CAR基因丢失（见表2）。这些细胞疗法的主要作用机制是清除表达CD19或BCMA的B细胞或浆细胞，导致B细胞再生障碍，并消除恶性克隆。尽管这些产品在多种B细胞恶性肿瘤中展现出卓越的临床反应，但也伴随着显著且可能危及生命的副作用，其中最突出的是细胞因子释放综合征（Cytokine Release Syndrome, CRS）和神经毒性。值得注意的是，抗风湿生物制剂bDMARD——托珠单抗（tocilizumab，一种IL-6受体拮抗剂）已被批准用于其中六种CAR-T细胞产品的CRS治疗。根据规定，在CAR-T细胞回输前，临床治疗中心必须备有托珠单抗，以便在出现CRS时迅速干预。此外，CAR-T细胞疗法还带有“黑框警告”（black box warning），提示可能存在继发性T细胞恶性肿瘤的风险，这可能与病毒载体的基因组整合特性有关，因其可能破坏经基因改造的T细胞的基因组完整性。尽管CAR-T细胞疗法在B细胞白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤中取得了令人瞩目的成果，但在实体瘤治疗方面成效仍十分有限。 表2：已获批用于癌症治疗的CAR-T细胞疗法。临床适应症信息来源于美国食品药品监督管理局（FDA）药品说明书（截至2025年2月获取）。 *表示当前为加速批准，其持续获批取决于确证性临床试验中对临床获益的验证和描述。每种CAR-T细胞产品的商品名列于第一栏括号内。ALL：急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukaemia）。 CAR-T细胞疗法在B细胞恶性肿瘤治疗中的显著疗效，促使研究者将其探索应用于炎症性和自身免疫性疾病的治疗，包括系统性红斑狼疮（SLE）、系统性硬化症（SSc）、视神经脊髓炎谱系障碍（NMOSD）、重症肌无力（MG）、多发性硬化症（MS）以及类风湿关节炎（RA）。在这些疾病中，期望通过类似的作用机制——即清除自身反应性B细胞——来实现治疗效果。除了上述常见的自身免疫病外，CAR-T细胞疗法在一些罕见自身免疫性疾病中也展现出令人鼓舞的成果，例如抗磷脂综合征、严重的特发性Lambert-Eaton肌无力综合征以及皮肌炎。因此，人们预期：在癌症治疗中用于清除CD19⁺或BCMA⁺ B细胞的CAR T细胞策略，同样可用于RA患者，以消除致病性的自身反应性B细胞。从许多方面来看，CAR-T细胞疗法进入临床应用的过程类似于利妥昔单抗（rituximab）——后者已被批准用于RA和血液系统恶性肿瘤的治疗，其共同作用机制是通过靶向细胞表面抗原（如CD20）来耗竭B细胞。然而，近期针对RA患者的个案研究显示，CAR-T细胞可能比利妥昔单抗具有更优越的治疗优势：单次输注CAR-T细胞即可诱导RA患者实现长期的无药缓解（详见下文个案研究）。此外，在制备CAR-T细胞时，可对T细胞进行特定亚群的富集，从而定制化调控免疫应答。例如，可选择CD4⁺辅助性T细胞、CD8⁺细胞毒性T细胞，或初始T细胞、效应T细胞、记忆T细胞（包括中央记忆型、效应记忆型、干细胞样记忆T细胞）乃至调节性T细胞（Treg）等不同亚型。同时，CAR本身也可被设计为靶向特定的致病细胞亚群，如抗原特异性的B细胞或T细胞，从而避免非特异性地清除旁观者B细胞（bystander B cells）。这些研究进展以及CAR-T细胞疗法在RA治疗中的巨大潜力将在下一节详细讨论，并汇总于表3中。 表3：患者特征、CAR-T细胞治疗方案及临床结果汇总 RA：类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis），DLBCL：弥漫大B细胞淋巴瘤（Diffuse Large B-cell Lymphoma），MG：重症肌无力（Myasthenia Gravis），SS：干燥综合征（Sjögren’s Syndrome），SSc：系统性硬化症（Systemic Sclerosis），NMOSD：视神经脊髓炎谱系障碍（Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder）。药物缩写：GC：糖皮质激素（Glucocorticoid），MTX：甲氨蝶呤（Methotrexate），HC：羟氯喹（Hydroxychloroquine），R：利妥昔单抗（Rituximab），Toc：托珠单抗（Tocilizumab），Nin：尼达尼布（Nintedanib），Sil：西地那非（Sildenafil），Nif：硝苯地平（Nifedipine），Ilo：伊洛前列素（Iloprost），Ana：阿那白滞素（Anakinra），Sar：萨瑞鲁单抗（Sarilumab），ACI：乙酰胆碱酯酶抑制剂（Acetylcholinesterase Inhibitors），AZ：硫唑嘌呤（Azathioprine），Ig：免疫球蛋白（Immunoglobulins），Bar：巴瑞替尼（Baricitinib），Upa：乌帕替尼（Upadacitinib），Tof：托法替布（Tofacitinib），Fil：非戈替尼（Filgotinib），Cyc：环孢素（Cyclosporin），LEF：来氟米特（Leflunomide），IFNβ-1a：干扰素β−1a（Interferon β−1a），Fingo：芬戈莫德（Fingolimod），Alemtuz：阿仑单抗（Alemtuzumab），PLQ：磷酸氯喹（Plaquenil，即羟氯喹的商品名），SLZ：柳氮磺吡啶（Sulfasalazine），Igur：艾拉莫德（Iguratimod），EC：依库珠单抗（Eculizumab），Thy：胸腺切除术（Thymectomy），Dex：地塞米松（Dexamethasone），FK506：他克莫司（Tacrolimus）。化疗方案缩写：R-CNOP：利妥昔单抗 + 环磷酰胺 + 米托蒽醌 + 长春新碱 + 泼尼松龙（Rituximab, Cyclophosphamide, Mitoxantrone, Vincristine, Prednisolone），EPOCH-R：依托泊苷 + 泼尼松 + 长春新碱 + 环磷酰胺 + 多柔比星 + 利妥昔单抗（Etoposide, Prednisone, Vincristine, Cyclophosphamide, Doxorubicin, and Rituximab）。评估指标与不良反应：CRS：细胞因子释放综合征（Cytokine Release Syndrome），ICANS：免疫效应细胞相关神经毒性综合征（Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome），CDAI：临床疾病活动指数（Clinical Disease Activity Index）DAS28：28关节疾病活动评分（Disease Activity Score in 28 joints），ESR：红细胞沉降率（Erythrocyte Sedimentation Rate），CRP：C反应蛋白（C-reactive Protein），ACPAs：抗瓜氨酸化肽抗体（Anti-Citrullinated Peptide Antibodies），Anti-CCP：抗环瓜氨酸肽抗体（Anti-Cyclic Citrullinated Peptides），RF：类风湿因子（Rheumatoid Factor）。注释：表示CAR-T细胞输注前的历史疾病活动标志物“Low” 指图表中显示的基线水平或未检出值。 三、CAR-T细胞疗法在类风湿关节炎治疗中的应用 临床研究：靶向CD19及串联靶向CD20-CD19的CAR-T细胞疗法 多项个案研究报道了靶向CD19⁺和/或CD20⁺B细胞的CAR-T细胞疗法在类风湿关节炎（RA）患者中取得了显著成功。近期一项个案研究报道了一名73岁男性患者，该患者于2011年被诊断为高度活动性的血清阳性RA。自确诊起至2018年，他接受了低剂量糖皮质激素、甲氨蝶呤（MTX）、羟氯喹和托珠单抗（抗IL-6受体拮抗剂）治疗，疾病活动度维持在低至中等水平。2023年，该患者又被诊断出患有生发中心B细胞样弥漫大B细胞淋巴瘤（Germinal Centre B cell-like DLBCL），并接受了R-CNOP方案（利妥昔单抗、环磷酰胺、米托蒽醌、长春新碱和泼尼松龙）治疗，但被判定为难治性。鉴于其DLBCL对常规治疗无效，该患者被纳入一项II期、随机、多中心、开放标签的临床试验，以评估一种新型双特异性CD20-CD19串联靶向CAR T细胞疗法的疗效。由于B细胞恶性肿瘤中常出现CD19表面抗原丢失，这被认为是CD19特异性CAR-T细胞疗法发生免疫逃逸的机制之一，因此采用同时靶向CD19和CD20的双靶点策略，旨在防止因靶细胞CD19缺失而导致CAR T细胞疗效下降。该患者的T细胞被改造为表达zamtocabtagene autoleucel（简称zamto-cel），这是一种处于研究阶段的慢病毒载体，编码一个可同时识别CD20和CD19的串联型CAR结构，并连接CD3ζ和4-1BB的胞内信号结构域（见图3）。该CAR T细胞产品耐受性良好，仅出现轻度细胞因子释放综合征（CRS，1级），经退热药物处理后缓解。CAR T细胞输注后180天内，患者持续呈现深度CD19⁺B细胞再生障碍，同时伴随疾病活动评分和自身抗体水平显著下降（见表3）。截至2024年10月（即治疗后一年），该患者的DLBCL仍处于部分缓解/疾病稳定状态；值得注意的是，其RA已实现完全的无药临床缓解。更引人关注的是，治疗180天后B细胞重新出现，但RA并未复发，提示可能发生了“免疫重置”（immune reset），即致病性的自身反应性B细胞克隆已被清除。另一项非常相似的个案研究报道了一名62岁女性患者，她于2000年被诊断为干燥综合征（Sjögren’s syndrome），并于2009年进一步确诊为血清阳性RA，后者属于难治性类型。该患者的RA治疗史包括长期使用糖皮质激素、MTX、两种抗TNFα药物、抗IL-6受体治疗（托珠单抗）、共刺激调节剂（阿巴西普）以及JAK抑制剂（托法替布）。然而，其干燥综合征和RA始终处于活动状态。不幸的是，2020年她又被诊断出DLBCL。2022年4月，在标准治疗（利妥昔单抗联合化疗）后DLBCL复发的情况下，该患者接受了已获批上市的CD19靶向CAR-T细胞疗法axicabtagene ciloleucel（商品名Yescarta）。2022年10月和12月，其淋巴瘤和RA分别达到缓解。有趣的是，从CAR-T细胞治疗前直至输注后两年，患者体内CD19⁺ B细胞均未被检测到。与历史数据相比，CAR-T细胞输注后其RA疾病活动评分及类风湿因子（RF）自身抗体水平明显降低（见表3）。截至2024年12月（即治疗后两年），该患者已完全停用所有RA相关治疗药物，包括糖皮质激素、传统合成DMARDs（csDMARDs）、生物制剂DMARDs（bDMARDs）和靶向合成DMARDs（tsDMARDs）。然而，其干燥综合征相关的SSA和SSB抗体在CAR-T细胞治疗后仍持续升高，表明干燥综合征依然存在。此外，该患者长期的干燥综合征已导致严重的慢性口干眼干综合征（sicca complex），表现为泪液和唾液分泌极少以及腮腺萎缩，这些临床表现在接受CAR-T细胞治疗后基本未见改善。 图3：串联靶向CD20-CD19的CAR-T细胞疗法。Zamtocabtagene autoleucel（zamto-cel）是一种在研的CAR-T细胞疗法，可同时靶向同一B细胞表面的CD20和CD19抗原。 已有三项个案研究报道了CAR-T细胞疗法在治疗RA合并其他炎症性疾病患者中取得了优异疗效。第一项研究报道了一名37岁女性患者，她于2013年首次被诊断为重症肌无力（MG，一种B细胞介导的自身免疫病），随后于2020年发展为抗瓜氨酸化肽抗体（ACPA）阳性的RA。由于治疗重点集中在MG上，且所用药物（糖皮质激素和利妥昔单抗）也适用于RA，因此未对RA额外加用其他治疗。然而，该患者对这些常规疗法及其他治疗方案（见表3）均无反应，MG和RA均处于高度活动状态，伴随反复感染和生活质量严重下降。研究人员分离了该患者的T细胞，并使用慢病毒载体将其改造为表达第二代CD19特异性CAR结构（KYV-101，由Kyverna Therapeutics公司开发），该CAR包含全人源CD19结合域以及CD3ζ和CD28共刺激信号结构域。制备的CAR-T细胞产品主要由CD4⁺辅助性T细胞组成，输注后耐受良好，仅出现1级细胞因子释放综合征（CRS）。MG和RA的疾病活动评分均显示疾病缓解（见表3），RA相关的ACPA水平降至无法检出。输注后第4天，循环B细胞已无法检测到，并于第150天左右缓慢恢复。患者关节疼痛消失、无任何症状，并能持续锻炼一小时。截至治疗后150天的临床和免疫学数据显示良好，但尚需观察是否能实现长期无药缓解。第二项个案研究描述了一名32岁女性患者，患有6年系统性硬化症（SSc）病史，并同时罹患ACPA阳性RA。她接受了自体T细胞改造的KYV-101 CAR T细胞治疗。患者出现了2级CRS，经托珠单抗和糖皮质激素治疗后缓解。循环B细胞在56天内无法检出，至第16周时在血液和骨髓中重新出现，主要为初始/过渡型B细胞亚群。ACPA水平在治疗后21天内降至检测阈值以下（见表3），并在随后6个月内持续低于基线水平。截至2025年2月，该患者的RA仍处于缓解状态。值得注意的是，即使停用原有治疗，其SSc相关的血管病变和纤维化也有所改善，肺功能在CAR T治疗6个月后略有提升。然而，其抗Scl-70抗体水平在此期间保持稳定。第三项个案研究报道了一名32岁女性患者，她在20岁时被诊断为复发-缓解型多发性硬化症（MS），先后接受干扰素β-1a、芬戈莫德及靶向CD52的抗体阿仑单抗（alemtuzumab）治疗。阿仑单抗通过耗竭循环中的T细胞和B细胞，使MS在2016年获得缓解。但2017年她出现对称性侵蚀性多关节炎，被诊断为血清阴性RA。在随后6年中，其治疗聚焦于RA，包括糖皮质激素、传统合成DMARDs（甲氨蝶呤和来氟米特）、生物制剂DMARDs（利妥昔单抗、共刺激调节剂、抗IL-1、抗IL-6受体药物及三种抗TNFα药物）、靶向合成DMARDs（四种JAK抑制剂），以及一种获批用于银屑病关节炎、非放射学中轴型脊柱关节炎和附着点炎相关关节炎的抗IL-17A抗体。然而所有治疗均无效。2023年5月，该患者接受了靶向CD19的CAR-T细胞治疗，其T细胞被改造为表达MB-CART19.1——一种在研的慢病毒载体，编码含CD3ζ和4-1BB共刺激结构域的CAR，此前已成功用于治疗难治性系统性红斑狼疮（SLE）。该CAR T细胞产品包含CD4⁺辅助T细胞和CD8⁺细胞毒性T细胞。输注后不久出现2级CRS，经托珠单抗治疗后缓解。疾病活动评分显著改善（见表3），并在CAR-T细胞输注后第28天达到缓解。然而，在治疗8个月后，患者出现严重的滑膜炎复发，同时RA疾病活动评分升高，提示疾病复发。有趣的是，2024年4月该患者接受了自体CD34⁺造血干细胞移植（HSCT），随后RA疾病活动评分下降并再次进入缓解状态。需要特别指出的是，在此病例中采用CD19靶向CAR-T细胞疗法可能并不典型，因为该患者的难治性RA为血清阴性，且循环B细胞水平极低。因此，选择靶向CD19⁺B细胞很可能是基于当时极其有限的治疗选择。事实上，后续造血干细胞移植后，与缓解相关的是T细胞群（而非B细胞群）的减少，这提示该患者复发的RA可能主要由T细胞驱动，而非B细胞。 上述五项个案研究展示了CAR T细胞疗法在治疗类风湿关节炎（RA）方面的巨大潜力。然而，这五例患者均合并B细胞恶性肿瘤或其他自身免疫性疾病，使治疗情况更为复杂。近期另有两项研究报道了在无合并恶性肿瘤或其他炎症性疾病的难治性RA患者中应用CAR T细胞疗法的成功案例。第一例患者是一名39岁女性，患有侵蚀性血清阳性RA，在长达20年的病程中，对多种传统合成DMARDs（csDMARDs）、生物制剂DMARDs（包括5种抗TNFα药物、2次利妥昔单抗、2次抗IL-6受体药物、1种抗IL-1药物及1种共刺激调节剂）以及靶向合成DMARDs（3种JAK抑制剂）均治疗失败。尽管这些治疗导致外周血B细胞耗竭，但滑膜活检显示仍有超过70%的CD19⁺ B细胞残留。该患者的T细胞被提取，并使用第二代逆转录病毒载体进行改造，该载体编码一种靶向CD19的CAR，其胞内信号结构域包含CD3ζ和CD28。CAR T细胞输注一天后，患者出现3级细胞因子释放综合征（CRS）和4级神经毒性，需使用托珠单抗、阿那白滞素及大剂量糖皮质激素进行治疗。治疗100天后，炎症标志物水平下降，自身抗体水平降低约80%（见表3）。目前，该患者处于无药缓解状态。第二项研究报道了三名血清阳性RA患者，他们对多种csDMARDs和bDMARDs均无效（值得注意的是，这些患者未曾接受过利妥昔单抗治疗）。研究人员对其T细胞进行了第四代CAR改造：该CAR包含靶向CD19的单链可变片段（scFv），胞内信号结构域为CD3ζ和4-1BB，并额外整合了来源于中和性抗IL-6抗体（sirukumab）和抗TNFα抗体（adalimumab）的scFv序列，以实现在体内定向分泌可溶性细胞因子靶向抗体。采用这种先进CAR构建体的理论依据是：同时靶向B细胞和RA相关的炎症细胞因子（如IL-6和TNFα），可能为难治性患者带来额外的治疗获益。该疗法在三名患者中均耐受良好，未发生包括CRS或神经毒性在内的严重不良事件。所有患者体内的CD19⁺ B细胞均被有效清除，且这一效果与CAR⁺ T细胞在体内的扩增呈正相关。临床反应显著：疾病活动标志物下降、自身抗体水平几乎完全消失，同时伴随滑膜炎改善和关节肿胀减轻（见表3）。与前述研究类似，三名患者的循环B细胞在CAR-T细胞输注后60至120天重新出现，但在随访至9个月时均未观察到RA复发。 临床研究：靶向BCMA的CAR-T细胞疗法 一项研究对12名视神经脊髓炎谱系障碍（NMOSD）患者进行了治疗。NMOSD是一种累及中枢神经系统的自身免疫性炎症性疾病，这些患者接受了靶向BCMA抗原的CAR T细胞治疗—BCMA在正常B细胞和浆细胞表面均有表达。其中一名患者为67岁女性，同时患有NMOSD和类风湿关节炎（RA）。研究人员使用慢病毒载体将其T细胞转导，表达一种第二代BCMA特异性CAR，该CAR连接了CD3ζ和4-1BB共刺激结构域的胞内信号区（CT103A）。尽管该治疗的主要目标是NMOSD，但该患者在CAR T细胞输注后第12周，其RA疾病活动评分也显示出临床改善，提示RA达到缓解状态（见表3），同时NMOSD亦有所好转。文中未说明该患者的RA是否为难治性，也未披露其血清学状态（即是否为血清阳性或阴性）。CAR-T细胞输注后，该患者出现了2级细胞因子释放综合征（CRS）。 靶向其他抗原的CAR-T细胞在RA治疗中的探索 目前靶向恶性或自身反应性B细胞表面CD19/CD20的CAR-T细胞疗法，也会同时攻击健康B细胞，导致B细胞再生障碍（B cell aplasia）和低丙种球蛋白血症（hypogammaglobulinemia）。正因如此，研究者开始探索仅在恶性或自身反应性细胞上选择性表达、而在健康细胞上不表达（或低表达）的新抗原，以提高治疗的特异性。Zhang及其同事巧妙地在体外证明：可对人源CAR-T细胞进行工程化改造，使其特异性识别RA患者来源的自身反应性B细胞。研究人员使用慢病毒载体将人原代T细胞转导，使其表达一种针对荧光报告分子FITC（异硫氰酸荧光素）的CAR（见图4a）。随后，这些工程化的T细胞在体外与RA患者的B细胞共培养，并加入FITC标记的瓜氨酸化肽段。该策略利用FITC标记的瓜氨酸化肽段作为“桥梁”，将CAR T细胞导向能识别这些自身抗原的B细胞。结果表明，在FITC标记的瓜氨酸化肽存在下，CAR-T细胞能够特异性裂解识别该肽段的自身反应性B细胞；而当使用无关的FITC标记肽段时，对B细胞几乎无影响。在另一项研究中，Rosloniec团队采用了不同的策略：他们设计了一种新型CAR结构，其胞外结构域并非传统的单链可变片段（scFv），而是由HLA-DR1分子（RA患者中常见的抗原呈递分子）与II型胶原来源的自身抗原肽段共价连接而成（见图4b）。由于HLA-DR1由两条肽链（DR1A和DR1B）组成，研究人员将每条链分别与CD3ζ和CD28的胞内信号结构域连接，构建出功能性CAR。该研究的理论基础是：通过逆转录病毒将这种CAR结构表达于小鼠CD8⁺细胞毒性T细胞中，可直接靶向并清除那些T细胞受体（TCR）特异性识别该HLA-DR1/胶原肽复合物的自身反应性CD4⁺T细胞。体外实验证实，这类CAR-T细胞能高效识别并杀伤特异性识别II型胶原的CD4⁺ T细胞，而对识别其他抗原的CD4⁺T细胞则无影响。此外，在一个人源化的小鼠自身免疫性关节炎模型中，输注这类CD8⁺ CAR-T细胞可显著减轻疾病严重程度和/或延缓发病，同时降低抗原特异性T细胞增殖及自身抗体水平。因此，这些CAR-T细胞显然具备靶向自身反应性T细胞（以及间接影响B细胞）的能力。然而，该研究也发现，这些CAR-T细胞在体内并未有效扩增，输注后10天左右工程化细胞数量即显著下降，这可能与体内靶细胞数量较少有关。 图4：靶向自身反应性B细胞和T细胞的RA CAR-T细胞临床前研究。(a) 识别FITC标记的瓜氨酸化肽段的CAR-T细胞；(b) 表达HLA-DR1/胶原肽复合物以靶向自身反应性CD4⁺T细胞的CAR-T细胞。 如前所述，可通过富集特定的T细胞亚群用于CAR-T细胞的制备，从而定制化调控免疫反应。其中一个例子是使用调节性T细胞（Tregs）进行CAR-T细胞治疗。Tregs可通过以下机制抑制炎症反应：(a) 分泌抑制性细胞因子（如IL-10、TGF-β和IL-35通路）；(b) 通过直接的细胞-细胞接触抑制促炎性T细胞；(c) 产生具有免疫抑制作用的代谢产物；或(d) 隔离抗原呈递细胞上的共刺激信号。一项尚未发表的研究报道，研究人员将人源Tregs改造为表达一种CAR，其胞外结构域特异性识别瓜氨酸化波形蛋白（citrullinated vimentin）——这是一种在RA患者滑膜中发现的自身抗原（见图5）。实验显示，这些表达CAR的Treg细胞在遇到瓜氨酸化波形蛋白（而非未修饰的天然波形蛋白）时能够显著增殖，并分泌IL-10，同时有效抑制CD4⁺和CD8⁺ T细胞的增殖。此外，当与RA患者的滑膜液共同孵育时，这些CAR Tregs亦能被激活。 另一个可能被CAR-T细胞靶向的有趣抗原是成纤维细胞活化蛋白（Fibroblast Activation Protein, FAP）。FAP是一种II型跨膜丝氨酸蛋白酶，能够切割脯氨酸与其他氨基酸之间的肽键。在正常生理状态下，FAP的表达仅限于胎儿组织，在健康成人组织中几乎不表达，仅在骨髓来源的间充质干细胞中有少量存在。值得注意的是，FAP在超过90%的上皮源性肿瘤的基质成纤维细胞中显著上调，同时也高表达于伤口愈合和纤维化疾病过程中。这种高度受限的表达模式使其成为CAR-T细胞治疗的一个极具前景的靶点——因为它可能实现对癌细胞或纤维化（瘢痕）组织的选择性清除，同时对健康组织造成极小损伤（见图4b）。靶向FAP的CAR T细胞在体外针对实体瘤的治疗中已显示出良好效果。此外，在高血压性心肌损伤的小鼠模型中（该模型伴随FAP表达），输注FAP靶向CAR T细胞可有效清除活化的成纤维细胞，显著减轻心脏纤维化，并恢复心脏功能。同样重要的是，FAP在RA患者的滑膜组织中也高度表达，这使其成为一个极具吸引力的CAR T细胞靶抗原（见图5）。相比之下，FAP在健康小鼠的滑膜或骨关节炎模型中并不表达，表明靶向该蛋白可能对非活化的成纤维细胞及健康组织影响甚微。截至目前，尚无研究在RA的临床前模型中评估FAP靶向CAR-T细胞的疗效。但若未来研究取得成功，这类疗法有望成为首个不直接靶向免疫细胞或炎症通路的RA治疗策略。总之，上述研究展示了通过CAR-T细胞选择性靶向自身反应性B细胞或T细胞，以及富集特定T细胞亚群以定制化调节免疫应答的巨大潜力，为RA的精准治疗开辟了新路径。 图5：用于RA治疗的临床前CAR调节性T细胞（CAR Treg）和靶向FAP的CAR T细胞。 四、讨论与未来研究 CAR-T细胞疗法在难治性血清阳性RA患者的治疗中，通过耗竭CD19⁺/CD20⁺和BCMA⁺B细胞展现了前所未有的成果。尽管临床数据尚处于初步阶段，但已表明单次输注这类基于细胞的疗法可能介导长期炎症疾病的抑制、“免疫重置”以及无药物缓解。这些令人鼓舞的结果出现在单独患有难治性血清阳性RA的患者中，也出现在伴有其他炎症性疾病或淋巴瘤的血清阳性RA患者中。仅有一例关于血清阴性RA患者的报道，该患者接受了CAR-T细胞疗法。虽然最初对CAR-T细胞疗法反应良好，但其疾病后来复发。血清阴性RA是一种具有不同病理机制的独特疾病类型，因此需要积累更多针对这类患者的治疗经验。总计有十名患者接受了CAR-T细胞治疗，其中九名患者接受的是靶向CD19/CD20的治疗，一名患者接受的是靶向BCMA的治疗。临床疗效已在使用FDA/EMA批准结构和生产工艺（如Yescarta）的CD19靶向CAR-T细胞中观察到，同时也存在于表达第二代（带有不同的共刺激信号域）或第四代构建体的实验性CAR-T细胞中。在多数案例研究中均报告了外周血中CD19⁺B细胞的耗竭，这与疾病活动标志物减少、症状减轻以及无药缓解相关联。有趣的是，在一段时间后，外周CD19⁺B细胞亚群得以恢复，但患者并未经历典型的RA症状，提示自身免疫性B细胞亚群已被清除。这一现象为进一步理解CAR-T细胞在RA治疗中的作用机制及其潜在的持久效果提供了重要线索。未来的研究应继续关注如何优化CAR-T细胞疗法以适用于更广泛的RA患者群体，包括探索新的抗原靶点和改进现有治疗方法的安全性和有效性。此外，对于血清阴性RA患者的研究尤其关键，以便为这种类型的RA提供有效的治疗策略。 尽管上述结果令人鼓舞，但目前的数据仍属初步阶段：迄今为止，仅有10例RA患者接受了靶向CD19/CD20或BCMA的CAR-T细胞治疗，且大多数为个案报道，随访时间相对较短。因此，从这些病例中得出关于临床疗效的明确结论仍存在局限性。首先，接受CD19靶向CAR-T细胞治疗的患者中有两例为难治性血清阳性RA患者，随后发展为淋巴瘤。虽然其CAR-T细胞治疗的主要目的是治疗淋巴瘤，但RA症状的显著缓解强烈提示这种细胞疗法是实现临床改善的关键因素。然而，在接受CAR-T细胞治疗前，这些患者曾接受以利妥昔单抗为基础的化疗方案（如R-CNOP和EPOCH-R）以及糖皮质激素治疗癌症，这些干预措施也可能对RA病程产生影响。其次，全部10例接受CAR-T细胞治疗的RA患者（包括那例血清阴性RA患者）均接受了标准的预处理方案——氟达拉滨（fludarabine）联合环磷酰胺（cyclophosphamide），以实现淋巴细胞清除，从而促进输注CAR-T细胞的植入。尽管这种预处理在B细胞恶性肿瘤的CAR-T治疗中已被视为常规，但不能排除其本身对自身免疫性B细胞耗竭的贡献。换言之，观察到的RA缓解可能部分归因于预处理药物，而非仅由CAR-T细胞介导。第三，这些个案研究缺乏接受标准治疗或安慰剂对照的患者组，无法严格验证CAR T细胞疗法对RA的疗效。因此，目前的报道可能存在偏倚——迄今为止仅报告了积极结果。第四，患者的长期结局尚不明确。现有随访时间较短，多数研究随访3至12个月，最长不足2年。关于长期临床疗效、安全性（尤其是因深度B细胞耗竭带来的感染风险）、无药缓解的持续时间以及疾病复发风险等关键问题，目前仍未知。因此，未来针对RA的CAR-T细胞研究亟需在随机对照临床试验中纳入更大规模的患者队列，将CAR-T细胞疗法与标准治疗进行比较，并进行长期随访，以全面评估其疗效、无药缓解率、安全性及复发可能性。事实上，目前已有多项临床试验正在开展或将很快招募RA患者，以评估CAR-T细胞疗法（见表4）。其中一项试验（NCT06475495）将使用在研病毒载体KYV-101对T细胞进行改造，使其表达CD19特异性CAR，并将其疗效与标准治疗药物利妥昔单抗进行头对头比较。这将有助于明确CAR-T细胞输注是否能在直接对比中提供比利妥昔单抗更持久的RA缓解。值得注意的是，已有研究报道利妥昔单抗仅能部分清除RA患者滑膜中的B细胞。因此，有必要探究CAR-T细胞疗法的卓越疗效是否与其能够迁移至关节组织并有效清除滑膜B细胞有关。近期一项研究显示，在系统性硬化症（SSc）和系统性红斑狼疮（SLE）患者中，CAR-T细胞疗法可深度清除血液和淋巴结中的CD19⁺ B细胞，而利妥昔单抗仅能清除血液中的CD19⁺B细胞。CD19靶向CAR-T细胞对RA有效的可能机制之一在于：CD19抗原表达于早期B细胞、抗体分泌型浆母细胞乃至部分浆细胞，而利妥昔单抗所靶向的CD20主要高表达于成熟B细胞。因此，CAR-T细胞可能覆盖更广泛的致病性B细胞群体。此外，作为“活体药物”，CAR-T细胞通过细胞毒性作用和炎症因子释放等效应机制，可能在功能上优于传统的抗体疗法。 表4：目前针对类风湿关节炎（RA）的CAR-T细胞临床试验。信息来源于美国临床试验注册网站 ClinicalTrials.gov（访问时间：2025年9月）。 尽管CAR-T细胞在B细胞恶性肿瘤治疗中取得了令人瞩目的疗效，但其严重甚至危及生命的副作用要求输注中心必须备有生物制剂DMARD（bDMARD）——托珠单抗（tocilizumab），以便迅速控制细胞因子释放综合征（CRS）。美国食品药品监督管理局（FDA）在每种CAR-T细胞疗法的药品标签上均加注了黑框警告：“不得对活动性感染或炎症性疾病患者使用［CAR T细胞疗法商品名］”，这显然是因为CAR-T细胞引发的CRS可能加剧原有炎症性疾病。虽然这些警告最初是针对拟接受CAR-T细胞治疗的癌症患者制定的，但值得注意的是，目前已有研究将CAR-T细胞用于合并RA的癌症患者，以及无癌症的RA患者。有报道指出，在自身免疫性疾病患者中，CD19靶向CAR-T细胞疗法所诱发的CRS和神经毒性通常较轻、可控，且症状明显比癌症患者更温和。然而，正如本综述所总结的临床个案所示，部分RA患者在接受CAR T细胞治疗后仍出现了2级或3级CRS以及4级神经毒性，需使用托珠单抗进行干预。此外，德国Schett团队近期在接受第二代CD19靶向CAR T细胞治疗的自身免疫病患者中描述了一种不同于CRS的炎症反应。该不良反应被命名为“局部免疫效应细胞相关毒性综合征”（Local Immune effector Cell-Associated Toxicity Syndrome, LICATS），在39例系统性红斑狼疮（SLE）、特发性炎性肌病或系统性硬化症患者中有30例出现。LICATS与CRS的区别在于：LICATS局限于原发自身免疫病变的器官（例如关节、皮肤或肌肉），临床表现可能被误认为是疾病复发；而CRS是一种全身性炎症反应。LICATS通常在CAR-T细胞输注后中位10天出现，与CAR-T细胞扩增及B细胞再生障碍同步发生，其发作时间慢于典型的CRS（后者通常在输注后数日内发生）。LICATS的中位持续时间为11天，多数可自发缓解或经短期糖皮质激素治疗后消退。另据报道，近期有6例癌症患者在接受CD19靶向CAR-T细胞治疗后出现了类RA样发作和症状。这进一步提示，在未来针对RA的CAR-T细胞临床试验中，必须密切监测包括CRS/ICANS（免疫效应细胞相关神经毒性综合征）、LICATS以及RA样发作在内的各类炎症性不良反应。有趣的是，本综述提到的三例接受第四代CAR-T细胞治疗的RA患者（其CAR-T细胞共表达中和性抗IL-6和抗TNFα抗体）不仅疗效显著，而且未出现任何不良反应。此外，使用托珠单抗治疗RA患者的CRS也引出了一个值得深思的问题：阻断IL-6通路是否具有双重作用？即一方面控制CAR-T细胞引起的CRS，另一方面又对RA本身具有治疗益处。未来可通过一项创新性临床试验来探索这一问题：将RA患者随机分配接受第二代CAR-T细胞或共表达中和性IL-6抗体的第四代CAR-T细胞治疗，从而直接比较两者在安全性与疗效上的差异。 CAR-T细胞疗法用于治疗自身免疫性疾病引发的另一项担忧是：自身反应性B细胞和健康B细胞均被长期耗竭，可能导致体液免疫缺陷（humoral immunodeficiency），甚至需要接受免疫球蛋白替代治疗。在大多数针对RA患者的CAR-T细胞个案研究中，均观察到深度的CD19⁺ B细胞再生障碍（aplasia）。然而，这些B细胞群体在不同患者中于不同时间点重新出现（范围为输注后第56至180天；见表3）。部分病例报告还记录了CAR T细胞治疗前后血清免疫球蛋白水平的变化。结果显示，治疗后血清免疫球蛋白G（IgG）水平平均下降约50%，降至约5 g/L。其中一项研究进一步评估了患者对常规疫苗的IgG应答能力，发现对麻疹、腮腺炎、风疹和水痘-带状疱疹病毒的抗体反应仅轻微减弱，但对破伤风的IgG应答明显降低。这些结果提示，体液免疫记忆和浆细胞功能在一定程度上得以保留。然而，在接受第四代CAR-T细胞治疗的三名RA患者中，尽管IgG水平下降至6–8 g/L并在第180天略有回升，但IgM和IgA的血清抗体水平在所有三名患者中均降至基线水平，且在此期间未见恢复。总体而言，这些有限的免疫球蛋白数据表明，体液免疫缺陷的风险必须在长期随访中密切监测，以确保患者的安全。未来研究需进一步明确CAR-T细胞疗法对体液免疫系统的影响程度、持续时间以及是否需要预防性或治疗性免疫球蛋白补充，特别是在计划将该疗法推广至更广泛自身免疫病人群时。 CAR-T细胞疗法在难治性血清阳性类风湿关节炎（RA）中取得的显著疗效表明，长期疾病缓解甚至无药缓解是可能实现的。然而，疾病复发的风险仍令人担忧。已有报道显示，一名接受CD19靶向CAR-T细胞治疗的血清阴性RA患者出现疾病复发，随后通过造血干细胞移植（HSCT）成功控制了病情。此外，越来越多的病例报告指出，在其他自身免疫性疾病患者中，接受CD19靶向CAR-T细胞治疗后也出现了疾病复发。例如，个别患有特发性炎性肌炎、重症肌无力（MG）或自身免疫性溶血性贫血（AIHA）的患者在CAR-T细胞治疗后经历了疾病复发。值得注意的是，这些患者通过不同策略重新获得了缓解：一例MG患者在接受第二剂CD19靶向CAR-T细胞输注后再次缓解；一例炎性肌炎患者改用靶向BCMA的CAR-T细胞后实现再缓解；而一例AIHA患者则通过使用双特异性T细胞衔接器（bispecific T cell engager）这一不同治疗方式获得控制。目前尚不清楚自身免疫病患者的疾病复发机制是否与癌症患者类似——即在治疗后出现CD19阴性或BCMA阴性的B细胞，从而通过抗原逃逸机制导致疾病复发。在恶性B细胞肿瘤中，这种抗原丢失是CAR-T细胞治疗失败的已知机制之一。而在自身免疫病背景下，是否同样存在致病性B细胞通过下调或丢失靶抗原而逃避免疫清除的现象，仍有待深入研究。这一问题的解答对于优化CAR-T细胞疗法、预防复发以及制定个体化再治疗策略至关重要。 CAR-T细胞疗法带有黑框警告，提示接受该治疗的患者存在发生继发性T细胞恶性肿瘤的风险。尽管有人推测这可能是由于用于递送CAR基因的逆转录病毒或慢病毒载体具有整合特性，可能破坏T细胞中的抑癌基因所致，但另一种假说认为：恶性T细胞克隆可能在CAR整合前就已存在，并在治疗过程中被选择性扩增。如果继发性T细胞恶性肿瘤确实由整合型病毒载体引起，那么采用CAR在T细胞中的瞬时表达策略可能是一种规避该风险的新方法——因为此类构建体在T细胞分裂后会丢失，不会长期整合到基因组中。对于类风湿关节炎（RA）这类自身免疫病，风湿病学家可能更倾向于“一次性、瞬时作用”的治疗策略；而血液科医生则通常希望CAR-T细胞能够长期存续，以彻底清除癌症患者的恶性B细胞。然而，瞬时表达的CAR是否能在临床疗效、自身反应性B细胞清除能力以及长期缓解方面与持久性CAR-T细胞相当，仍需在临床前模型和人体患者中进行系统评估。通过非病毒方法（如电穿孔、脂质纳米颗粒［LNP］、聚合物或肽类载体）将CAR基因或CAR mRNA递送至T细胞，不会导致外源序列整合到宿主T细胞基因组中，从而实现瞬时表达，有望获得更安全的产品。例如，Epstein团队利用脂质纳米颗粒（LNP）在体内将编码靶向FAP的CAR mRNA递送至小鼠T细胞，用于治疗心脏纤维化。之所以选择FAP作为靶点，是因为它在纤维化/瘢痕组织中显著上调。研究人员将FAP-CAR mRNA包裹于LNP中，并在LNP表面偶联抗CD5抗体，以实现对T细胞的体内靶向递送（CD5在T细胞及部分B细胞亚群上高表达）。结果显示，小鼠体内高达25%的循环T细胞被成功改造为表达FAP特异性CAR，并伴随心脏损伤的显著改善。然而，CAR表达是瞬时的——输注一周后T细胞即不再表达该受体。在一项新研究中，研究人员开发了靶向CD8的LNP，可选择性地将CAR mRNA递送至CD8⁺ T细胞，用于治疗B细胞相关癌症或自身免疫病。这些LNP在体外成功将CD19特异性CAR mRNA递送至健康供体及自身免疫病患者的外周血单个核细胞（PBMC）中的CD8⁺ T细胞，使其重编程为能识别并清除自体B细胞的效应细胞。此外，在人源化小鼠和食蟹猴体内直接注射这类靶向LNP后，数小时内即实现B细胞的完全清除。理论上，FAP或CD19靶向的CAR-T细胞可通过LNP在RA患者体内原位生成：LNP选择性地将CAR递送至T细胞，使其定向攻击RA患者关节滑膜中表达FAP的成纤维细胞，或靶向致病性B细胞。这种体内生成CAR-T细胞的新策略，利用“现成可用”（off-the-shelf）的LNP制剂，避免了复杂的体外T细胞工程操作，简化了生产工艺，并可能提高安全性。然而，体内递送方法也存在劣势：无法在给药前对“最终产品”（即改造后的T细胞）进行表征（因为仅向患者注射含CAR构建体的LNP）；可能需要多次给药才能达到临床疗效。值得注意的是，已有报道显示，接受CAR-T细胞治疗的自身免疫病患者体内产生了抗药抗体（anti-drug antibodies），这提示重复给药可能诱发免疫原性反应，进一步限制其长期应用。因此，在推进体内CAR-T细胞疗法用于RA等慢性疾病时，必须权衡其便捷性、安全性与潜在的免疫原性风险。 鉴于当前CAR-T细胞疗法所涉及的复杂生产工艺、高昂成本以及固有的安全风险，其作为RA的先进治疗手段，很可能在可预见的未来仍主要聚焦于难治性/顽固性血清阳性RA患者。类风湿关节炎通常并非致命性疾病，且已有多种治疗方案可有效控制大多数患者的关节炎症和症状。然而，若CAR-T细胞疗法能在难治性人群中实现“治愈”或长期无药缓解，未来可能会逐步扩展至其他RA患者群体进行试验。其中一个可能受益的亚群是伴有肺间质病变（ILD）的血清阳性RA患者——这些关节外表现可能危及生命，且对常规治疗反应不佳。对于可能接受CAR-T细胞治疗的RA患者，泛B细胞耗竭策略（即靶向CD19⁺ B细胞或BCMA⁺ B细胞）很可能会继续作为主流方法。这主要是因为针对这些靶点的CAR-T细胞，在生产工艺、临床疗效和安全性方面已积累了大量临床与监管数据，这些经验可直接用于支持其在RA及其他自身免疫病中的应用。此外，其他新兴策略也正在探索中，包括：同种异体（allogeneic）“现成可用”（off-the-shelf）CAR-T细胞（目前正积极用于癌症研究）；体内生成CAR-T细胞（如前所述）；双功能工程化CAR-T细胞：同时表达抗炎细胞因子（如IL-10）和作为“诱饵受体”（cytokine sinks）的细胞因子受体，以捕获并中和促炎信号。这种合成生物学方法在功能上类似于前文所述的CAR调节性T细胞（CAR Tregs），均旨在主动抑制炎症反应。目前，多项临床试验正在进行或计划中，旨在使用以下策略治疗复发/难治性RA患者：自体CAR-T细胞，靶向CD19、BCMA，或两者联合（序贯或同步）；同种异体“现成可用”的γδ CAR-T细胞（γδ T细胞对宿主组织的同种异体反应性较低）；缩短制造周期的CAR-T产品（如YBT323和CC-97540/BMS986353）。未来还可探索选择性清除RA患者中自身反应性B细胞或T细胞的策略，相较于泛B细胞耗竭，这种方法更为精准。本综述所强调的临床前研究表明，在体外实现对自身反应性B/T细胞乃至表达FAP的成纤维细胞的选择性清除是可行的，但将其转化为临床应用仍面临巨大挑战。值得一提的是，2023年一项临床研究报道了一例强直性脊柱炎（Ankylosing spondylitis）患者，接受了靶向自身反应性T细胞的抗体治疗——该抗体通过识别一种与自身免疫病相关的T细胞受体β链变异体发挥作用。治疗成功实现了无系统性免疫抑制的无药缓解（截至最新随访已超过4年）。由于这是一种抗体疗法，患者每年需接受三次给药。相比之下，CAR-T细胞具备单次输注即可深度清除组织内CD19⁺ B细胞的潜力。因此，采用表达传统抗体片段（如scFv）而非完整抗体的CAR-T细胞疗法，可能为RA提供一种高效且避免广泛免疫抑制的新型治疗路径。

IgG4相关眼病 IgG4-ROD的治疗 IgG4-ROD的治疗原则是控制病情、减轻症状、预防并发症、减少复发。伴发其他系统受累的IgG4-ROD需参考风湿免疫科治疗方案，对无其他症状且发展缓慢的泪腺受累，可密切随诊。 （一）一线治疗 1. 诱导缓解治疗：中等剂量糖皮质激素，相当于口服泼尼松0.5~0.6 mg·kg -1·d -1，是目前最常推荐的起始用量。初始剂量治疗2~4周病情有效控制后可规律减量，每1~2周减5 mg。当泼尼松降至20 mg时，可根据病情适当放慢减药的速度。 2. 维持治疗：经诱导缓解后，小剂量糖皮质激素（泼尼松≤10 mg/d）维持治疗可降低复发率，维持治疗时间根据患者受累部位、症状、血清学指标、影像学检查和是否存在糖皮质激素治疗不良反应等决定，推荐疗程1~3年，可将复发率控制于30%之内，同时可减少糖皮质激素不良反应，但部分患者停药后仍出现病情复发。糖皮质激素的不良反应主要包括肥胖、带状疱疹和股骨头坏死等。 推荐意见：全身糖皮质激素应用是IgG4-ROD的一线治疗方案（证据等级：2b，推荐等级：中度推荐）。 （二）二线治疗 1. 传统免疫抑制剂：IgG4-RD患者在糖皮质激素停药、减量或小剂量维持阶段，常出现较高的复发率（26%~54%），而IgG4-ROD的复发率高达70%。免疫抑制剂与糖皮质激素联合使用较单用糖皮质激素可更有效控制疾病，减少IgG4-RD患者的复发。因此，初始治疗或维持阶段，对于糖皮质激素效果不明显或减量过程中出现复发倾向时需要联合其他免疫抑制剂。常用的免疫抑制剂包括甲氨蝶呤、来氟米特、艾拉莫德、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、环孢素A和环磷酰胺等，上述药物的剂量和用法可参考其他自身免疫性疾病的应用，对于IgG4-ROD尚缺乏高水平的循证医学证据，且均为超说明书适应证用药，仅供参考。 （2）其他生物制剂：抗CD19单克隆抗体已完成全球多中心临床试验，有望成为IgG4-RD的治疗药物之一。亦有将肿瘤坏死因子α抑制剂应用于儿童IgG4-ROD有效的文献报道。此外，B细胞激活因子抑制剂、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4、抗白细胞介素（IL）-4受体α单克隆抗体和拮抗滤泡辅助性T细胞的药物均有应用于治疗IgG4-RD的个案或病例系列报道，但尚需大样本临床试验证实。 推荐意见：当一线治疗方案无效，减药、停药后复发，或存在糖皮质激素禁忌证，可使用或联合免疫抑制治疗（证据等级：2b，推荐等级：中度推荐）或采用生物制剂作为二线治疗方案（证据等级：2b，推荐等级：中度推荐）。 （三）手术治疗 IgG4-ROD是一种多系统炎症性疾病，手术治疗只是辅助治疗，无法治疗原发病，亦不能完全杜绝复发。手术指征包括：严重纤维化的肿物型病变，泪腺为主病变、药物治疗反应较差、药物不良反应无法耐受、病灶危及视功能、严重影响外观等。术式可选择泪腺全切除或次全切除，术中尽可能切除眶部泪腺，而保留睑部泪腺。有研究显示，单纯切除70%~100%的病灶，术后仅13.3%的患者复发，复发率远低于全身糖皮质激素治疗的患者（30%~70%），但该研究的病例数较少，需要更多高质量研究证据。如进行泪腺全切术，建议术前完善泪液分泌试验。若因眼肌病变导致斜视，可在病情稳定后进行斜视矫正术。 推荐意见：建议对于药物治疗无效、不能耐受或病灶危及视功能的IgG4-ROD，可手术切除病灶（证据等级：4，推荐等级：弱推荐）。 （四）观察和随访 对于无症状，同时眼部影像学检查仅有轻微眼睑肿胀及泪腺肿大患者可临床观察，同时完善多学科评估。具有干眼症状的患者，可给予人工泪液治疗。对于有症状，眼部影像学检查显示泪腺肿大且向眼眶深处延伸、眼外肌受累或涉及多个眼附属器受累时则应及时接受治疗。 随访原则：IgG4-ROD易复发，且全身多系统受累可能不在同一时间出现，因此需制定长期随访计划，定期进行全身其他系统和血液学检查。诱导治疗阶段可间隔2~4周随访，观察患者对药物的反应和不良反应。之后可根据病情变化趋势，制定具体随访间隔，病情稳定后可间隔3~6个月随访1次。 推荐意见：患者长期随访，定期进行血液学和全身检查（专家意见）。 对于首诊眼科，怀疑IgG4-ROD的患者，可参考本共识提供的流程图进行诊疗（ 图1 ）。对于拟诊和疑诊IgG4-ROD的患者，可参考内科学的综合诊断流程进行全身性评分以帮助最终诊断。 图1 IgG4相关眼病诊治流程图 注：IgG4-ROD为IgG4相关眼病 IgG4-ROD可累及任何眼部组织，常累及泪腺、三叉神经、眼外肌、眼睑和鼻泪管等部位，大量既往诊断为特发性眼眶炎症和反应性淋巴细胞增生的患者都属于IgG4-ROD。IgG4-ROD的诊断需要综合临床表现和影像检查、血清IgG4水平以及组织病理学检查。IgG4-ROD可能早于、同时或晚于全身其他组织器官IgG4-RD发生，因此对于已经诊断或高度怀疑IgG4-ROD的患者需要对其他组织器官进行筛查，做到早期发现、早期诊断、早期治疗。由于该病为多器官多系统疾病，因此需要眼科与风湿免疫科等医师进行合作。此外，部分IgG4-RD患者存在恶性肿瘤的倾向，国内的一项研究对587例IgG4-RD患者进行长期随访过程中，17例患者发展为恶性肿瘤，但未发现眼部病变。IgG4-ROD患者亦存在发展为低度恶性淋巴瘤的风险。因此，除了系统治疗外，对于IgG4-ROD患者疾病复发或潜在的肿瘤样转化也需要进行长期随访与关注。本共识严格按照世界卫生组织、中华医学会的指南制定规范制订，并参考指南研究与评价工具和国际实践指南报告标准，旨在为临床医疗服务提供指导，不是在各种情况下均必须遵循的医疗标准，也不是为特殊个人提供的保健措施。 本文医生：宋欣 职称职务 主任医师 专业特长 泪器肿瘤及眼眶炎症性疾病，如泪腺及泪囊良恶性肿瘤、炎性假瘤、IgG4相关性眼病、组织细胞增生症等疾病的综合治疗。 门诊时间 每周一下午南院眼肿瘤专病门诊；周二上午浦东分院特需门诊；周五下午南院专家门诊 个人简介 博士，毕业于上海交大医学院，师承中国工程院院士范先群教授。于世界顶级眼科医院——美国Bascom Palmer眼科中心和英国Moorfields眼科医院长期深造。任中国抗癌协会眼肿瘤专委会委员、上海市医学会眼科学分会眼眶病眼整形学组委员。 科研成果 在权威国际期刊发表眼肿瘤相关SCI论文二十余篇。负责眼肿瘤方向国家自然科学基金1项及其他课题。作为主要成员参编眼肿瘤学专著及指南撰写，包括《临床眼科肿瘤学》、《整合肿瘤学》、《中国抗癌协会—泪腺腺样囊性癌指南》、《中国抗癌协会—皮脂腺癌指南》、《感官系统复杂病》等。 荣誉奖项 作为主要成员获2018年国家科技进步二等奖《眼睑和眼眶恶性肿瘤关键诊疗技术体系的建立和应用》、2017年上海市科技进步一等奖《眼内恶性肿瘤关键诊疗技术的建立和应用》、2013年上海市科技进步一等奖《眼肿瘤基因靶向治疗与临床治疗》等奖项。获“上海优秀青年医师”、上海交通大学“晨星青年学者”、上海九院“优秀青年骨干”等称号。 点分享 点收藏 点在看 点点赞