Piroxicam

1848年的秋天，两个二十多岁的德国年轻人踏上了驶往美国的轮船。 他们来自德国符腾堡王国的路德维希堡，是一对表兄弟。表哥叫查尔斯·厄哈特，跟着叔叔学了一手做糖果的手艺；表弟叫查尔斯·辉瑞，当过药剂师学徒，懂一些化学知识。 两个人揣着理想，揣着对"美国梦"的想象，和那个时代数以百万计的欧洲移民一样，奔赴新大陆。 他们大概不会想到，175年之后，"辉瑞"这个名字会成为人类医药史上最具分量的两个字之一。 这是一家有着177年历史的公司。 它的故事，是现代制药工业的缩影，也是商业史上最跌宕起伏的传奇之一。 一、2500美元和一块太妃糖 1849年，表弟查尔斯·辉瑞向父亲借了2500美元。 这在当时已是不小的一笔资金。 两兄弟在纽约布鲁克林的威廉斯堡租下了一栋双层红砖楼，挂上"查尔斯·辉瑞公司"的招牌，开始了他们的创业生涯。 公司初期的主营业务，是生产高质量的化学品： 碘制剂、酒石酸、硼酸、柠檬酸。 放在今天来看，这与"制药企业"几乎没有关系，更像是一家精细化工作坊。 然而，正是这段看似不起眼的起步，奠定了辉瑞最初的立足之本。 真正让辉瑞完成第一次商业突破的，是一块太妃糖。 彼时的美国，卫生条件远未达到现代标准，肠道寄生虫病极为普遍。 市面上有一种名为"山道年"（Santonin）的驱虫药，药效不错，但味道苦涩难咽，许多患者、尤其是孩子拒绝服用。 这个市场需求真实存在，却无人能优雅地解决。 表弟辉瑞有化学知识，表哥厄哈特有糖果手艺。 两种看似不相干的技能，在这一刻产生了奇妙的化学反应。 他们将山道年与杏仁太妃糖混合调制，制成了一种口感甜润、药效不减的驱虫制剂——在中国，这种剂型后来被亲切地称为"宝塔糖"。 产品一经推出，迅速在市场上引发轰动。 这款"好吃的药"赚到了辉瑞公司历史上的第一桶金，也确立了公司最初的经营逻辑： 用技术解决真实的医疗需求，用工艺让药物更容易被接受。 从这个意义上说，辉瑞从诞生的第一天起，就不是一家纯粹的化工厂，而是一家以人为出发点的公司。 二、战争，是最大的加速器 在此后的将近一个世纪里，辉瑞稳步经营，持续扩张柠檬酸等化工产品的生产，逐渐成为美国最重要的精细化学品供应商之一。 然而，真正意义上的历史性跨越，来自第二次世界大战。 1928年，英国科学家亚历山大·弗莱明发现了青霉素，但受限于提纯技术，青霉素在此后十余年间始终无法实现大规模工业化生产。 进入二战后，盟军在战场上面临极为严峻的感染问题——伤口感染造成的死亡，不亚于直接战斗导致的伤亡。 美国政府急需一种能够大批量生产青霉素的方案。 辉瑞站了出来。 凭借多年精细化学品生产中积累的发酵技术，辉瑞工程师团队完成了深层发酵法生产青霉素的关键技术突破。 1944年6月，诺曼底登陆战役打响，参与这场改变历史走向的战役的美国盟军所携带的青霉素，有90%来自辉瑞的工厂。 这不是一个商业数据，而是一个历史坐标。 战争结束后，美国政府于1946年解除了对青霉素的民用管制。 辉瑞抓住窗口期，迅速将生产能力扩大至极致，当年向公众出售青霉素的收入高达4300万美元。 随后数年，辉瑞的青霉素产量占到美国全国总产量的85%，同时占据全球市场大约一半的份额。 然而，青霉素没有专利保护。 随着竞争者蜂拥而入，价格急速下滑，单纯依靠青霉素显然无法支撑长期增长。 辉瑞开始寻找属于自己的、有专利保护的抗生素。 1949年，辉瑞在土壤样本中发现了一种全新的广谱抗生素——土霉素（Terramycin，学名氧四环素）。 经测试，土霉素对多达100种疾病有效。 更重要的是，这是第一款贴有"辉瑞"标签并由辉瑞自主销售的品牌药物，标志着辉瑞正式从化工企业向制药公司转型。 1950年，辉瑞做出了一个改变公司命运的决策： 不再将土霉素外包给其他公司销售，而是组建自己的销售团队。 时任辉瑞总裁约翰·史密斯对接班人约翰·麦基恩说了一句话： "我们自己来销售土霉素，如果需要，我们就进入制药行业。" 这句话，开启了辉瑞历史上最重要的一次战略转折。 1950年，辉瑞总销量达到6000万美元，土霉素在不到6个月内获得FDA许可，两年内贡献了公司42%的营收。 到1953年，辉瑞的销售团队已从最初的8人扩张至1300人。 1957年，辉瑞进军欧洲，在英国建立实验室——这个实验室日后将为辉瑞贡献两款划时代的重磅药物。 三、迷失与回归：多元化的代价 1960年代，一场席卷整个美国商界的多元化浪潮，将辉瑞卷入其中。 与其他大型药企一样，辉瑞对自身制药公司前景感到担忧——专利到期、政府药价管制、抗生素利润摊薄——于是开始将资本分散至更广泛的领域。剃须膏、护手霜、化妆品、香水、石油、宠物产品……辉瑞的产品线在这一时期蔚为壮观，公司形态更接近一个综合性消费品集团，而非专注的制药企业。 这种多元化策略在短期内确实奏效： 1965年，辉瑞的全球销售额达到2.2亿美元，完成了管理层设定的"5X5"目标——即到1965年实现5亿美元销量（包含全球业务）。 然而，代价是药品研发管线的严重萎缩。 资源分散意味着没有哪个方向能获得足够的投入，当多元化进入其必然的收益递减阶段，辉瑞发现自己在制药主业上已经落后于默克、礼来等坚守专业路线的竞争对手。 1972年，新任CEO爱德华·普拉特（Edward Pratt）上任，开始大刀阔斧地推行"回归制药"战略。 他砍掉大量不盈利的非制药业务，将研发费用占销售收入的比例从5%大幅提升至15%至20%。 这一决策的回报，在整整十年后才清晰显现。 1982年，辉瑞推出解热镇痛药吡罗昔康（Feldene），这款药物迅速成为全世界销量最大的处方消炎药，也是辉瑞历史上第一款年销售额突破10亿美元的产品。 紧接其后，高血压药物哌唑嗪、抗真菌药物氟康唑（大扶康）、糖尿病药物格列吡嗪相继问世，辉瑞的创新药研发能力正在以可见的速度恢复并超越历史最高水平。 在普拉特执掌辉瑞的20年间，公司年销售额从10亿美元增长至70亿美元，成为美国增长最快的制药企业之一。 四、两款改变历史的药物 1990年代，是辉瑞真正书写传奇的十年。 1992年，辉瑞推出降压药氨氯地平（Norvasc，络活喜）。 这款由辉瑞英国研发中心研发的钙通道阻滞剂，凭借疗效稳定、副作用小的优势，迅速占据全球降压药市场的重要份额。 至1999年，络活喜的全球销售额已达37.95亿美元。 1998年，那款让辉瑞真正成为全球最知名药企之一的产品问世了——万艾可（Viagra，西地那非～俗称“伟哥”）。 这款药物最初被研发用于治疗心绞痛和高血压，然而在临床试验中，研究人员注意到了一个意外的"副作用"： 它对勃起功能障碍具有显著改善效果。 辉瑞迅速调整战略，将其重新定位为治疗男性性功能障碍的药物。 1998年，万艾可获得FDA批准上市，在全球40个国家同步推出。 市场反应超出所有人的预期。 据当时的统计，在万艾可上市后的某个阶段，全世界每秒钟就有四粒万艾可被服用。 上市首年，这款药物便为辉瑞贡献了10亿美元以上的收入。 直至今日，二十余年过去，万艾可依然是辉瑞最具品牌认知度的产品之一。 五、并购帝国的构建：三场改变行业格局的交易 进入21世纪，辉瑞祭出了制药史上最为激进的并购策略，三笔大交易在短短十年内重塑了全球制药业的版图。 2000年，辉瑞以900亿美元的天价收购华纳兰伯特（Warner-Lambert）。 这笔交易最重要的战略目标，是将立普妥（Lipitor，阿托伐他汀钙片）纳入辉瑞的产品线。 立普妥是一种用于降低低密度脂蛋白胆固醇的他汀类药物，在此前数年已显示出极为可观的市场潜力。 事实证明，辉瑞的判断完全正确： 2006年，立普妥的全球销售额达到129亿美元，成为医药史上第一款年销售额突破百亿美元的药物，这一纪录至今仍具有历史性意义。 2002年，辉瑞以600亿美元收购法玛西亚（Pharmacia），将关节炎治疗药物塞来昔布（Celebrex）收入囊中。 通过这笔交易，辉瑞的体量跃升至前所未有的规模，"宇宙药厂"的江湖称号，正是在这一时期逐渐流传开来。 2009年，辉瑞以680亿美元收购惠氏（Wyeth），将依那西普（Enbrel，用于类风湿性关节炎治疗）和肺炎球菌疫苗沛儿13价（Prevnar 13）纳入旗下，同时开启了辉瑞涉足生物制药领域的历史。 这三笔总计逾2300亿美元的巨额并购，令辉瑞成为全球制药行业当之无愧的霸主。 与此同时，它也带来了难以回避的结构性矛盾： 研发管线愈发依赖外部并购而非内部创新，销售体量庞大却缺乏足够的内生增长动力。 自2000年以来，辉瑞的营收水平在很长时间内基本稳定在500亿美元左右，未能实现与其体量相匹配的持续高速增长。 六、新冠疫情：危机中的历史性逆袭 2020年，新冠疫情以任何人都未曾预料的方式席卷全球，也将辉瑞推入了另一段历史性时刻。 这一次，辉瑞的合作伙伴是德国生物技术公司BioNTech。 双方联合开发的新冠mRNA疫苗"复必泰"（Comirnaty），于2020年12月2日率先获得英国药品监管机构的紧急授权，随后在欧美各国相继获批。 这是人类历史上第一款获批用于大规模接种的mRNA疫苗，其技术路线在此之前从未在商业产品中实现过。 2021年，Comirnaty的全球销售额达到369亿美元，创下药品首年上市销售额的历史纪录。 凭借这一成绩，辉瑞的制药业务收入排名从2021年前的第8位一举跃升至全球第一。 2021年底，辉瑞研发的新冠口服药帕罗维德（Paxlovid）获得FDA紧急使用授权，成为又一款重磅新冠治疗产品。 该药由3CL蛋白酶抑制剂奈玛特韦与低剂量利托那韦组成的复方制剂，对高危新冠患者的住院和死亡风险有显著的降低效果。 2022年，辉瑞实现全年营收1003亿美元，首次突破千亿美元大关，创下公司历史上的最高纪录。 七、177年，一家公司与人类医学史的交汇 辉瑞进入中国市场的时间是1989年。 此后三十余年，辉瑞陆续在大连、无锡建立生产基地，在上海、北京设立研发中心，并于2019年将旗下成熟药物业务板块辉瑞普强的全球管理中心落户上海，成为首家在中国设立全球业务总部的跨国药企。 从历史的长河回望，辉瑞的177年，折射出一条清晰的轨迹： 它用一块太妃糖开局，用青霉素完成了第一次历史性跨越，用土霉素确立了制药公司的身份，用万艾可和立普妥站上了商业巅峰，用mRNA疫苗参与了20世纪以来人类应对全球大流行病的最重要战役。 这中间有过迷失——多元化年代的资源分散与研发萎缩； 有过震荡——千亿并购背后的整合阵痛与创新能力的相对下滑； 有过争议——围绕疫苗安全性、定价策略、市场推广伦理的持续质疑从未停止； 也有过确凿的伟大——那90%的诺曼底青霉素，那一颗颗将寄生虫从孩子体内驱走的"宝塔糖"，那在COVID-19最黑暗时刻被注入数亿人手臂的针剂。 有一个数据值得单独列出： 自2000年以来，辉瑞累计投入的研发资金超过1332亿美元，目前仍有逾百个项目处于临床研究阶段。 对于一家已有177年历史的企业而言，这种持续研发投入本身就是一种选择——选择相信科学，选择相信未来。 当然，辉瑞从不是一个完美的故事。 它的历史与人类医学进步的历史紧密交织，但它同时也是一家商业公司，受利润驱动，受资本逻辑支配，曾因定价争议被全球多个国家和机构提出批评，也曾因合规问题支付巨额罚款。 这些争议与阴影，同样属于这177年历史的一部分，不应被刻意遮蔽。 两个德国年轻人，一块太妃糖，2500美元，一栋布鲁克林的红砖楼。 这个开局平淡无奇，却在此后177年间演变成了一部关于科学、资本、战争、疾病与人类命运的宏大叙事。 历史并不会因为讲述而终结。 辉瑞的故事，仍在续写。

摘 要 黄精是传统中医药的重要补益类药材，具有滋阴润肺、补脾益肾等多种功效，被广泛应用于糖尿病、神经退行性疾病及免疫调节等临床领域。现代研究发现，黄精的有效成分主要包括黄精多糖、黄精皂苷、黄酮类及挥发油等，具有抗氧化、抗衰老、抗肿瘤、免疫调节、降血糖及神经保护等广泛药理作用。黄精不仅单味药疗效显著，还常与枸杞、黄芪、党参、当归等药物配伍形成药对，可显著增强药效，扩大临床应用范围，被广泛用于糖尿病、阿尔茨海默病、肿瘤及心脑血管疾病等多种疾病的防治。文章从现代药理学及网络药理学的研究成果出发，系统总结黄精及其药对的活性成分、药理作用、配伍规律及临床应用进展，深入探讨黄精药对的协同作用机制，以期为黄精的临床合理配伍及深入开发利用提供科学依据。 关键词 黄精；药理作用；药对；临床应用；网络药理学 黄精为百合科多年生草本植物黄精Polygonatum sibiricum Red.、滇黄精P. kingianum Coll. et Hemsl.或多花黄精P. cyrtonema Hua的干燥根茎［1］。其性平，味甘，归脾、肺、肾经，具有补气养阴、润肺、健脾、益肾之功效，自古被视为“延年益寿”之上药。黄精最早载于《名医别录》［2］，列为上品，称其“补中益气，除风湿，安五脏。久服轻身、延年、不饥”。《本草纲目》［3］进一步记载其“得坤土之精粹”、“补诸虚……填精髓”，高度评价其补益作用。历代医家认为黄精既能滋阴润燥，又可补益脾肺，适用于脾胃虚弱、体倦乏力、肺虚燥咳、精血不足及内热消渴等症。现代临床常用于改善糖尿病、免疫力低下及抗衰老等领域，素有“仙人余粮”之美誉。在炮制方面，传统九蒸九晒法可增强其滋补之性，缓解滋腻之弊，故有“生用润燥，熟用补益”之说。其药食同源特性亦使其广泛用于食疗，如黄精粥、黄精酒等，体现了中医“治未病”的养生理念。 现代药理研究表明，黄精主要含有多糖、皂苷、黄酮类、木脂素、多种氨基酸、微量元素及挥发油等［4］。其中，黄精多糖和黄精皂苷是评价其质量的重要指标，具有显著的抗氧化、免疫调节、降血糖、抗衰老、抗肿瘤及神经保护等药理作用。此外，黄精还能调节肠道菌群、改善心肌缺血、保护肝脏，并在抗疲劳、抗抑郁等方面表现出潜在的应用价值。 药对作为方剂组成的基本单元，通过药物间的协同增效、制约毒性、相畏相杀及相反相成等配伍关系，实现了外在组合形式与内在治疗效应的有机统一，对临床辨证施治具有重要的指导意义［5，6］。历代医家在临床实践中发现，黄精通过特定药对配伍可显著增强其治疗效果。如黄精配枸杞（滋补肝肾）、黄精配黄芪（补气健脾）等，均被广泛应用于糖尿病、慢性疲劳综合征、肺虚久咳等疾病的治疗。本文通过检索中国知网（CNKI）、万方数据库及PubMed等国内外数据库，系统整理黄精的药理作用及其药对研究进展，以期为后续深入研究和临床应用提供参考。 1 黄精的药理作用 1.1 抗衰老作用 1.1.1 抗骨质疏松作用 骨质疏松症是一种由骨量减少及骨微结构破坏引起的系统性骨骼退行性疾病，其发生与骨形成与骨吸收失衡密切相关。现代研究表明，黄精及其活性成分在促进成骨、调节骨代谢方面具有显著潜力。麦嘉乐等［7］通过网络药理学与分子对接分析发现，黄精中包括 β-谷甾醇在内的6种活性成分可通过调控 Akt1、TP53 等32个靶点参与抗骨质疏松作用，其作用机制涉及氧化应激、炎症反应等181条信号通路，细胞实验证实 β-谷甾醇可显著促进成骨前体细胞 MC3T3-E1 的分化。曹语珈等［8］在斑马鱼糖尿病合并骨质疏松模型中发现，多花黄精多糖（60–240 μg/mL）不仅具有降血糖作用，还能提高头骨矿化面积与骨密度，并上调成骨关键基因 Runx2b、Sp7 的表达，显示其具有良好的促骨与降糖双重功效。刘超等［9］进一步揭示了黄精多糖的成骨机制，发现其可通过上调 miR-212 表达，改善 TNF-α 诱导的成骨细胞功能损伤。具体表现为促进细胞增殖（调控 Cyclin D1 和 P21 表达）及抑制细胞凋亡（上调 Bcl-2，抑制 Bax），提示其通过 miRNA 介导的信号调控在骨保护中发挥作用。 1.1.2 神经保护作用 近年来研究表明，黄精及其活性成分在中枢神经系统中表现出多靶点、多路径的神经保护作用，主要涉及改善阿尔茨海默病（AD）症状及缓解脑缺血损伤等方面。在阿尔茨海默病模型中，朱娜等［10］基于 UPLC-Q/TOF-MS 代谢组学研究发现，黑豆黄精与炆黄精炮制品可显著改善 AD 模型大鼠认知功能，提高新物体识别指数，缩短水迷宫潜伏期，并降低海马中 IL-6、TNF-α 等炎症因子水平。共鉴定出15个潜在生物标志物，主要涉及双香豆素和吡罗昔康代谢通路，提示其神经保护可能通过调控炎症代谢相关通路实现。Wang Fu等［11］进一步通过整合代谢组学与网络药理学，筛选出黄精中的咖啡醇、异鼠李素和芦丁等7种关键成分。体外实验显示这些成分可抑制AChE活性，减轻氧化应激与神经炎症反应；体内实验证实其可减少 APPswe/PS1dE9 转基因小鼠脑内 Aβ 斑块沉积，并下调脑内炎症因子水平。在脑缺血再灌注损伤模型中，詹鑫等［12］发现黄精多糖提取物 PCP1 可通过抑制 TLR4/MyD88/TRAF6-NLRP3 炎症小体通路，改善大鼠神经功能缺损，显著减少脑梗死面积，并降低脑组织中 IL-1β、IL-18 表达。体外实验亦表明，PCP1 可抑制 OGD/R 诱导的 BV2 小胶质细胞焦亡蛋白 cleaved-caspase-1 和 GSDMD-N 表达，该作用可被 TLR4 激动剂 LPS 拮抗，进一步支持其抗炎神经保护作用。 1.1.3 免疫调节作用 现代研究表明，黄精活性成分，尤其是多糖与皂苷，可通过调控免疫器官、细胞因子、信号通路及肠道微生态等多层面发挥免疫调节作用［13］。在炮制工艺研究方面，王慧楠等［14］发现，酒蒸黄精多糖对免疫抑制大鼠的免疫恢复作用显著优于生品，其机制包括：提高免疫器官指数与免疫球蛋白水平、优化肠道菌群结构（↑Bacteroidota、Actinobacteriota、Lactobacillus，↓Firmicutes、Muribaculaceae）并增强短链脂肪酸生成（↑乙酸、丙酸、丁酸），说明酒蒸工艺可增强黄精多糖的免疫调节活性。在活性成分研究方面，孙芸芸等［15］从长梗黄精中分离出一种高纯度多糖PCP（纯度94%，Mw=3.1 kDa），主要由葡萄糖与甘露糖构成。体外实验表明，PCP可显著增强RAW264.7 巨噬细胞的吞噬能力与TNF-α分泌，并通过激活MAPK（p-p38、p-ERK、p-JNK）及NF-κB（p-p65、p-IκB）信号通路发挥免疫增强作用，为其作为天然免疫调节剂的开发提供了物质基础。在整体免疫调节机制方面，覃喜军等［16］采用环磷酰胺诱导免疫抑制小鼠模型，验证了多花黄精多糖（PSP）在不同剂量（200–600 mg/kg）下可改善T细胞亚群比例，显著下调CD3+ T细胞比例、恢复CD3+CD8+细胞水平，对CD19+ B细胞无明显影响。菌群分析显示，PSP 可降低致病菌 Alistipes 丰度，增加 Lactobacillus 丰度，并改善 Alloprevotella 等菌群失衡，提示其通过“免疫-微生态”双重机制协同调节机体免疫稳态。 1.1.4 抗氧化作用 氧化应激是机体自由基代谢失衡的重要病理过程。自由基作为含有未配对电子的活性基团，当其过量积累时会引发链式氧化反应，导致组织损伤和炎症反应加剧［17］。现代研究证实，黄精及其活性成分在清除自由基、增强抗氧化酶活性方面具有显著作用。Huang Yaqi等［18］以秀丽隐杆线虫为模型，系统研究了滇黄精皂苷（PKS）的抗氧化与抗衰老作用。研究表明，PKS可显著延长线虫寿命、降低脂褐素积累与ROS水平，并通过促进SKN-1转录因子核定位，上调抗氧化相关基因gst-4和sod-3的表达，从而发挥抗衰老作用。此外，龚欢等［19］从制黄精中分离获得PSP-W、PSP-1和PSP-2三种多糖组分，其分子量分别为49.03kDa、11.27kDa和25.75kDa，结构分析显示均含β-糖苷键吡喃环，其中PSP-1（阿拉伯糖/鼠李糖/半乳糖醛酸组成）表现出最强的DPPH/ABTS自由基清除能力。 1.2 抗糖尿病作用 糖尿病是一种以糖代谢紊乱为核心，伴随脂肪、蛋白质等多种代谢异常的综合征，其特征性表现为持续性高血糖，主要病理机制涉及胰岛素分泌缺陷和胰岛素抵抗。近年研究发现，黄精所含的多糖、皂苷及总黄酮等活性成分对糖尿病及其并发症具有显著改善作用。曾立等［20］研究发现，黄精多糖可显著降低糖尿病小鼠血糖水平。其作用机制包括：1）减轻氧化应激（提高SOD/GSH-Px活性，较低MDA水平）；2）激活IRS1-PI3K-Akt通路；3）调控糖代谢关键蛋白（上调GLUT2/GSY表达）。Chen Xuan等［21］基于db/db小鼠模型开展研究，证实黄精多糖（PP）可有效降低血糖与尿糖水平，显著升高血清胰岛素与瘦素浓度，并改善肝组织结构及糖原储备能力。机制探讨显示，PP可下调糖异生关键酶PEPCK1的mRNA表达，抑制肝糖异生过程；同时，通过16S rRNA测序发现其可显著改善肠道菌群组成，提升乳酸杆菌等有益菌丰度，降低有害菌水平。冗余分析表明，菌群变化与血糖指标、肝组织氧化应激水平密切相关，提示PP可能通过“肝糖代谢调控—肠道菌群干预”双重机制发挥抗糖尿病效应。彭静等［22］研究显示，黄精皂苷可显著改善糖尿病肾病大鼠的一般状态和肾脏病理形态，降低肾脏系数、尿素氮、血肌酐及24小时尿蛋白总量，同时抑制Ⅳ型胶原、Wnt4及β-catenin的表达水平，从而延缓肾小管间质纤维化进程。其作用机制可能与阻断Wnt/β-catenin信号通路的激活有关，提示黄精皂苷在糖尿病肾病防治中具有潜在的肾脏保护作用。张颖等［23］则证实，黄精多糖（PSP）可显著改善糖尿病心肌病（DCM）大鼠的心功能，降低血糖、血脂及炎症因子水平，减少心肌组织中胶原沉积和纤维化。机制研究表明，PSP通过抑制NLRP3/ASC/Caspase-1介导的细胞焦亡通路，减少TGF-β1/Smad2及Collagen-I/III表达，发挥抗纤维化及抗炎作用。体外实验进一步证实，PSP能增强高糖诱导的H9c2心肌细胞活力并降低凋亡率，提示其具有通过抑制细胞焦亡延缓心室重构的潜在治疗价值。Qin Pan-Yue等［24］以糖尿病大鼠皮肤创面模型为研究对象，探讨滇黄精（Polygonatum kingianum， PK）对糖尿病性伤口愈合的影响。实验表明，PK可有效降低皮肤组织与血浆中葡萄糖、晚期糖基化终末产物（AGEs）及炎症因子（TNF-α、IL-6、IL-2、IFN-γ）的水平，减少炎症细胞浸润。同时，PK显著上调Nrf2/HO-1抗氧化信号通路，增加CD34、bFGF和VEGF等血管新生因子表达，促进创面血管新生。此外，其还能调节MMP-2/9及TIMP-2表达，改善胶原代谢稳态，从而减轻皮肤隐性损伤和氧化损伤，加快糖尿病大鼠创面的修复进程。综上所述，黄精在糖代谢调控、胰岛素敏感性改善及糖尿病并发症防治方面展现出多靶点、多通路的干预潜力，为其在糖尿病防治中的开发应用提供了重要依据。 1.3 抗肿瘤作用 近年来，随着天然药物研究的深入，国内外学者通过大量实验研究证实，黄精及其活性成分对多种人体肿瘤细胞系表现出显著的抑制效应。Li Mo等人［25］从黄精中分离获得一种分子量为38.65 kDa的水溶性多糖PSP-1，并对其结构进行了系统解析，发现其主链为→4-α-D-Glcp-1→，6位连接有β-D-Glcp-1→残基。功能实验表明，PSP-1可通过诱导G1期细胞周期阻滞和线粒体通路介导的细胞凋亡，显著抑制HepG2细胞增殖，并激活Caspase-9和Caspase-3的表达。该研究揭示了黄精多糖的潜在抗肝癌机制，为PSP-1作为抗肝癌候选药物提供了依据。Liu Chenxi等人［26］通过PC-3前列腺癌裸鼠模型研究发现，黄精多糖（PSP）可抑制肿瘤生长并诱导细胞凋亡。其作用机制可能通过抑制PI3K/Akt和NF-κB通路活性、下调相关蛋白表达，并上调Caspase-3，从而发挥抗前列腺癌效应，展现出良好的治疗潜力。吕艳等［27］研究发现，黄精多糖（10μg/mL）通过抑制Wnt/β-catenin信号通路，显著降低膀胱癌UMUC3细胞的增殖（MTT及集落形成实验）、迁移（划痕实验）和侵袭能力（Transwell实验），并促进细胞凋亡（流式检测）。其作用效果与Wnt通路抑制剂KYA1797K（5μmol/L）相当，提示黄精多糖可能成为膀胱癌治疗的潜在药物。Xia Qile等［28］发现经过纯化的多花黄精皂苷（PcHs）对人卵巢癌 A2780 细胞具有显著抑制作用（抑制率达 66.76%），可通过诱导细胞凋亡、升高 ROS 水平、干扰细胞周期及下调 PI3K/Akt 通路等机制，抑制细胞迁移和侵袭，提示其作为卵巢癌潜在治疗候选物的价值。 1.4 抗菌抗炎作用 黄精多糖具有广谱抑菌活性，研究表明其对常见致病菌如大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和枯草芽孢杆菌均表现出显著抑制作用。曹冠华等［29］通过比较生品与炮制品发现，炮制工艺可显著改变黄精多糖的抗菌特性：制黄精多糖对革兰氏阴性菌（大肠杆菌）和阳性菌（金黄色葡萄球菌）的抑制作用增强，最小抑菌浓度分别降至0.67 mg/mL和0.74 mg/mL；而生黄精多糖对枯草芽孢杆菌的抑制效果更优（MIC=0.98mg/mL）。在抗炎方面，张宇等［30］从九华黄精中首次分离鉴定出16种化合物，其中polygodoside H（1）、polygonatumoside G（2）及黄酮苷类（5-8）显著抑制LPS诱导的RAW264.7细胞NO释放（IC50 8.28~41.85 μmol/L），且无细胞毒性，展现了良好的抗炎潜力。李思媛等［31］的研究发现黄精皂苷可以显著抑制LPS诱导的RAW264.7巨噬细胞炎症反应，这可能与抑制NF-κB和MAPKs信号通路活化，降低iNOS、COX-2蛋白表达以及减少TNF-α、IL-6等炎症因子释放有关。研究证实黄精皂苷在20-80 μg/mL浓度范围内能有效下调p-IKKα/β、p-IκBα、p-p65等NF-κB通路关键蛋白的磷酸化水平，同时抑制p-p38、p-ERK、p-JNK等MAPKs通路蛋白的活化，且对细胞无毒性作用。 1.5 保护肝肾作用 近年来研究表明，黄精多糖（PSP）在多种肝肾损伤模型中均表现出良好的保护作用，其机制涉及炎症通路抑制、抗氧化应激、纤维化逆转及肠-肾轴调节等多个方面。在肝脏保护方面，Xiao Linxia等［32］研究发现，PSP可通过调控 NF-κB、IL-17、TNF 和 Toll 样受体等炎症信号通路，缓解脓毒症相关急性肝损伤（SALI），并筛选出 TLR2、IKKi、JunB、CXCL9 等关键靶点，明确其免疫调节分子机制。Yuan Yin等［33］在四氯化碳联合高脂饮食诱导的肝纤维化模型中发现，PSP 可显著改善肝功能与组织纤维化程度，其机制可能通过调控 TGF-β/Smad 通路，抑制胶原合成、促进其降解，从而发挥抗纤维化作用。在肾脏保护方面，Han Chunyang等［34］证实，PSP 可通过抑制 p38 MAPK/ATF2 信号通路，改善急性肾损伤大鼠的血清肌酐、尿素、肾组织 NGAL 与 KIM-1 水平。中剂量（0.5 g/kg）干预效果最为显著，能下调 IL-1β、IL-6 和 TNF-α 表达，减轻炎症反应，保护肾功能。Huang Rui等人［35］在 D-半乳糖诱导的衰老模型中发现，PSP 能显著改善肾小管萎缩、上皮细胞肿胀及胶原沉积等病理损伤。通过 16S rRNA 测序和非靶向代谢组学分析，研究表明 PSP 可调节肠道菌群结构（如增加乳酸杆菌和双歧杆菌等有益菌）及 23 种与氨基酸和鞘脂代谢相关的差异代谢物，揭示其通过肠-肾轴发挥抗肾衰老作用。综上，黄精多糖在肝肾保护方面具有多靶点、多通路协同作用，显示出较高的应用价值与进一步开发潜力。 1.6 其他药理作用 除以上药理作用外，现代研究亦表明黄精具有抗疲劳、抗抑郁、抗动脉粥样硬化及改善生殖功能等多种药理活性。 在抗疲劳方面，王娜等［36］发现，多花黄精精制多糖可显著延长小鼠游泳力竭时间，降低血清BUN、UA及肌肉LA、MDA水平，同时提升肝脏SOD、GSH-Px和CAT活性。16S rRNA分析显示，该多糖能增加肠道益生菌Eggerthelaceae和Weissella的相对丰度，证实其具有抗疲劳和调节肠道菌群的双重作用。Zhang Ting等［37］进一步证实，多花黄精多糖（PCP）可缓解慢性睡眠剥夺所致小鼠疲劳，通过激活骨-脑轴（BMP-2/Smad1/骨钙素）与 CREB/BDNF/Akt 信号通路，增强神经元能量代谢与可塑性，并通过 AMPK-TXNIP 通路提升葡萄糖利用，发挥抗疲劳与神经保护作用。 在抗抑郁方面，Wei Xin等［38］通过系统药理学、分子对接及体外实验综合研究，筛选出黄精中7种具有潜在抗抑郁活性的成分，其中7，4′-二羟基黄烷酮（DFV）与COX2蛋白结合活性突出。体外研究表明，DFV可抑制LPS诱导的BV-2小胶质细胞炎症，逆转线粒体膜电位降低与形态异常，恢复SOD活性并降低MDA水平。同时，其可显著下调COX2、NLRP3、Caspase-1等关键分子表达，减少IL-1β、TNF-α、IL-6等炎症因子分泌，提示其通过抗炎与抗氧化应激机制发挥抗抑郁作用，为黄精治疗情志类疾病提供了物质基础和作用靶点。 在抗动脉粥样硬化方面，申文迪［39］的研究发现多花黄精多糖（PCP）对高脂饮食诱导的动脉粥样硬化模型具有显著干预作用，且对雄鼠的效果优于雌鼠，这可能与其更显著地抑制NF-κB、MAPK/ERK和PI3K/AKT信号通路活化，降低促炎因子（TNF-α、IL-1β、IL-6）表达以及提升抗炎因子（IL-10）水平有关。研究显示PCP能更有效地改善雄鼠的血脂代谢（TC、LDL-C降低更显著）、增强抗氧化能力（GSH-PX、SOD活性提升更明显）并减少主动脉斑块面积。 在改善生殖功能方面，Qin Yuxi等［40］报道，水溶性黄精多糖（PSPs-1）可显著缓解环磷酰胺诱导的雄鼠睾丸损伤与精子缺陷，其机制可能通过激活 Nrf2 通路，上调 GPX4 与 NQO1 表达，提升抗氧化酶水平，减轻生殖氧化应激。傅萌等［41］则比较了黄精不同部位对房事不节致肾精亏虚模型雄鼠的干预效果，发现正丁醇部位、剩余部位及超微粉均可显著提升性行为能力与性激素水平，改善睾丸组织结构和精子质量，其作用可能与调控下丘脑-垂体-性腺轴（HPGA）功能、抑制睾丸凋亡有关。 2 黄精药对的临床应用及实验研究 2.1 基于网络药理学的临床应用 网络药理学作为一门新兴交叉学科，有机整合了系统生物学、生物信息学和药理学等多学科理论与方法［42］。该学科以系统生物学理论框架为基础，通过构建"药物-靶点-疾病"多维互作网络，系统解析药物对疾病的干预机制。针对中药多成分、多靶点的作用特点，网络药理学能够从分子网络层面揭示药物作用的整体性调控机制，为药物疗效预测和安全性评价提供新思路。这一研究范式不仅为现代药物研发提供了创新策略，也为实现个体化精准医疗奠定了理论基础，展现出重要的科学价值和应用潜力。 李雯婧等［43］运用网络药理学和分子对接技术探讨"当归-黄精"药对干预单纯性肥胖的作用机制。通过TCMSP数据库筛选获得药物活性成分5个（西伯利亚苷A-qt、甲基原薯蓣皂苷-qt等），与疾病靶点交集分析确定核心靶点EGFR、STAT3。蛋白互作分析（PPI）显示，该药对主要通过调控EGFR、STAT3等靶点发挥作用。基因本体（GO）富集分析表明其涉及脂质代谢、炎症反应等生物过程。京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路分析发现其显著富集于PI3K/Akt、JAK/STAT等信号通路。动物实验验证表明，当归-黄精能显著改善肥胖小鼠的体质量、血脂水平（TC、TG等）和炎症因子（TNF-α、IL-6等）表达，并通过调节EGFR、STAT3 mRNA表达改善肝脏脂肪变性和脂肪细胞形态。崔长升等［44］运用网络药理学探讨“黄精-党参”药对治疗2型糖尿病的潜在机制，筛选出23个活性成分与76个靶点，核心靶点包括AKT1、MAPK1、JUN等，涉及炎症反应、氧化应激等生物过程，富集于PI3K-Akt、胰岛素抵抗等信号通路。余婷［45］发现“黄精-百合”药对具有潜在抗癌活性，研究共筛得19个活性成分与234个靶点，关键靶点包括AKT1、JUN、VEGFA，富集于HIF-1、TNF等信号通路，提示其可能通过调控细胞凋亡与血管生成发挥抗肿瘤作用。姜家康［46］等采用网络药理学结合分子对接技术研究"人参-黄精"药对治疗癌因性疲乏的作用机制筛得24个成分与93个靶点，其中5个活性成分与核心靶点结合能<-5.0 kcal/mol。GO与KEGG分析显示其作用机制主要通过PI3K-Akt及癌症相关通路调控细胞凋亡与转录活动。丁可可等［47］通过生物信息学与实验验证相结合的策略，系统揭示了“人参-黄精”（2∶1）配伍干预创伤后应激障碍（PTSD）的多靶点机制。研究发现：1）该配伍能显著改善SPS模型小鼠的PTSD样行为，降低促炎因子IL-1β和应激激素CORT水平，提升抗炎因子IL-10含量；2）通过调控海马区Calpain-1/PSD95/BDNF/GluN2B信号轴，修复突触可塑性损伤；3）分子对接证实人参皂苷Rg1/Rb1与关键靶点具有强结合活性。Yang Xiyang等人［48］研究“黄精-枸杞”药对（即“二精丸”）对阿尔茨海默病的潜在干预机制，筛得65种成分与6个靶点（如AChE、APP），富集于PI3K/Akt、神经递质及钙信号通路。细胞实验证实，polygonatine A与C可显著提高Aβ25-35损伤PC12细胞存活率，显示神经保护潜力。Kazybay等［49］通过网络药理学结合实验验证，揭示了"黄精-枸杞"配伍通过协同调控PI3K-AKT/MAPK信号通路、增强纳米酶活性、抑制关键激酶表达等机制发挥抗前列腺癌作用。研究表明该药对能够：1）诱导肿瘤细胞凋亡和周期阻滞；2）抑制癌细胞集落形成（抑制率>60%）；3）下调p-AKT（50%~60%）及EGFR（40%~50%）表达；4）激活雄/雌激素反应通路。王丹［50］则通过网络药理学分析发现，三七与黄精的12种活性成分可能通过调控JUN、TP53、ESR1等5个核心靶点，影响氧化应激相关通路（如癌症通路、动脉粥样硬化通路），从而发挥抗近视作用。研究共鉴定出92个近视与氧化应激共同作用靶点。Shan Ju等［51］基于网络药理学方法，筛选出临床常用于治疗卵巢早衰的四味中药——白芍、黄精、生地黄和杜仲中的活性成分及潜在靶点，并结合动物实验证实其关键作用靶标。研究结果表明，上述药物可能通过HIF-1、PI3K-Akt、FoxO及雌激素信号通路等多条通路协同发挥作用，调控CYP19A1、ESR1、PPARG等核心靶点，从而提高雌激素水平，改善卵巢功能。 2.2 传统配伍的临床应用 根据最新 CNKI 、万方、PubMed数据库显示，临床配伍常用的黄精药对有黄精-黄芪、黄精-枸杞、黄精-当归、黄精-党参等。 2.2.1 黄精-黄芪 黄芪甘温，补气升阳，偏于健脾补气；黄精甘平，益气养阴，健脾补肾，而偏于补肾养阴。二药合用，气阴两益，脾肾两补，常用于治疗气阴两虚所致的诸多慢性疾病，具有健脾益气、养阴生津之协同作用。王宗灿等［52］通过体内外实验证实，黄精-黄芪复方可显著抑制肺癌进展。体外实验显示该复方通过下调APELIN-PGC1α-UCP1通路抑制A549和H1299细胞增殖（IC50分别为10.66和9.66 mg/mL，P<0.05）；体内实验表明其能延缓KRASG12D/TP53flox肺癌模型小鼠肿瘤生长。机制研究发现该复方通过调控UCP1表达，逆转Warburg效应，恢复线粒体氧化磷酸化功能（P<0.01）。该研究为中药复方抗肿瘤提供了代谢调控新靶点。在慢性肾脏病（CKD）治疗中，邓跃毅教授常用黄芪、黄精，再配伍党参、熟地黄、当归等，以达健脾补肾、补气益精之效［53］。南征教授［54］与蔡淦教授［55］亦将黄精-黄芪药对广泛应用于脾胃虚弱型胃肠疾病的辨证施治中，疗效确切。此外，吴秋霞［56］研究发现，黄芪-黄精药对中黄芪多糖与黄精多糖（配比范围10∶3至10∶5）为升白核心组分。实验证实该配比能显著提升骨髓抑制小鼠外周血白细胞及骨髓有核细胞数量，促进骨髓细胞增殖并上调GM-CSF表达，其改善造血功能效果与传统复方相当。 2.2.2 黄精-枸杞 黄精性甘平，入脾肺肾经，具有补脾润肺、益肾填精之效；枸杞子亦甘平，归肝肾经，擅长滋补肝肾、益精明目。二药合用，脾肺得润、肝肾得养，共奏益精补肾、滋养五脏之功，常用于治疗肝肾阴虚、精血不足相关疾病。黄丽萍等［57-59］系列研究系统揭示了二精丸（黄精-枸杞配伍）治疗肾阴虚型AD的多靶点机制：1）显著改善AD模型大鼠学习记忆能力（水迷宫潜伏期缩短P<0.01，新物体识别指数提高P<0.05）；2）上调海马多巴胺神经功能（DA水平升高P<0.01，TH及D1受体表达增加P<0.05）；3）通过PI3K/Akt、雌激素等多条信号通路调控IGF-1R等115个差异蛋白；4）减少Aβ沉积（P<0.01）及tau蛋白磷酸化（P<0.01）。该系列研究为二精丸临床应用于AD治疗提供了扎实的科学依据。左祥铎等［60］进一步研究发现，二精丸（黄精-枸杞配伍）可显著改善糖尿病视网膜病变（DR）大鼠的神经血管单元功能损伤。实验证实二精丸能：1）增加视网膜厚度（P<0.05）和神经节细胞数量；2）减少微血管渗漏（荧光素钠漏点与EB渗漏量均显著下降，P<0.01）；3）上调紧密连接蛋白ZO-1、occludin和claudin-5表达（P<0.01）；4）降低血清VEGF水平（P<0.01），提示该药对具备保护血视网膜屏障完整性、缓解糖尿病性视网膜微血管病变的潜力。临床方面，齐元富教授治疗前列腺癌肾阴虚证善用黄精（30g）配伍枸杞子（15g），黄精补气阴、益脾肺肾，枸杞子滋肝肾、益精明目，二者相伍既补后天之气又养先天之精，无滋腻碍胃之弊［61］。 2.2.3 黄精-当归 黄精性甘平，入脾肺肾经，擅补中益气、润肺滋肾，功偏于“静”；当归性温，入肝心经，长于补血养血，兼具活血调经之效，功偏于“动”。二药配伍，一补气养阴，一养血活血，动静互补，气血同调，共奏益精养血、气血双补之功，广泛应用于气血两虚、精血不足等证候的调治。董琦等［62］研究表明，黄精-当归配伍（CPA）通过激活Wnt/β-catenin信号通路显著促进AD模型小鼠海马神经干细胞增殖。实验显示CPA可上调β-catenin表达、抑制GSK-3β活性，并增加海马DG区BrdU+细胞数量，改善认知功能；而Wnt抑制剂IWR-1-endo可逆转此效应。该研究为中药配伍促进神经再生治疗AD提供了新机制。Mu等［63］研究发现，九转黄精丸（黄精-当归配伍）可显著改善高脂饮食诱导的代谢相关脂肪肝病（MAFLD）。其作用机制包括：1）修复线粒体超微结构，提升ATP合成酶（↑60%）及复合体I/II（↑45%）活性；2）增强抗氧化能力，显著提高GSH（↑50%）和SOD（↑55%）水平；3）调控脂肪酸β氧化，上调PPARα/PGC-1α（2.3倍）等关键基因表达。研究证实JHP通过"线粒体功能保护-能量代谢改善-β氧化增强"的多靶点协同机制发挥治疗作用，为中药现代化研究提供了重要科学依据。在临床方面，张大宁教授治疗肾衰气血双亏证善用黄精配伍当归。黄精甘平滋润，补脾益气、润肺滋肾，得坤土之精粹，为填精固本之静药；当归性温，补血活血，具改善微循环、调节免疫之功，为养血活血之动药。二者相伍，一气一血，动静相宜，既补气阴又和营血，共奏气血双补、活血化瘀之效［64］。 2.2.4 黄精-党参 二者均为甘平之品，黄精归脾肺肾经，长于滋阴润肺、补肾填精；党参归脾肺经，专于补中益气、生津养血。配伍后产生"气阴双补"的协同效应：黄精助党参益气不伤阴，党参助黄精滋阴不碍脾，共奏健脾益气、滋阴润燥之功。MaoYongpo等［65］研究发现，党参与黄精配伍可以显著改善2型糖尿病小鼠模型的胰岛素抵抗及糖脂代谢紊乱，这可能与激活IRS1/PI3K/AKT信号通路，上调p-AKT、p-FOXO1蛋白表达以及抑制IRS1过度磷酸化有关。研究证实该药对能够降低空腹血糖、总胆固醇和甘油三酯水平，同时提高高密度脂蛋白胆固醇含量，并改善肝脏脂质积累和胰岛损伤。 2.2.5 黄精-三七 黄精-三七药对是中医治疗冠心病（CHD）的核心配伍组合，具有悠久的临床应用历史和确切的疗效。黄精滋阴养心、补脾益气，三七活血化瘀、通络定痛，二者配伍形成"益气活血、标本兼顾"的协同治疗作用。霍丽等［66］通过Meta分析证实，黄精-三七配伍可显著改善冠心病心绞痛患者临床症状。纳入13项RCT（1238例）显示，该药对不仅能提高心电图疗效、减少心绞痛发作，还可调节血脂代谢（降低LDL、TC、TG，升高HDL）和改善血管内皮功能（升高NO、降低ET）。该研究为益气活血法治疗冠心病提供了高质量循证依据。 3 讨论 本文系统综述了黄精及其药对的药理作用与研究进展。黄精作为传统补益类中药，具有丰富的活性成分（多糖、皂苷、黄酮等）和广泛的药理活性，在抗衰老、神经保护、免疫调节、抗糖尿病、抗肿瘤等多个领域展现出显著的治疗潜力。研究表明，黄精药对（如黄精-枸杞、黄精-黄芪、黄精-当归等）通过多成分协同、多靶点调控的机制，在多种疾病治疗中表现出优于单药的疗效。然而，当前研究仍存在以下不足：首先，多数活性成分的构效关系尚未完全阐明，特别是炮制工艺对成分转化的影响机制有待深入；其次，药对配伍的“量-效-毒”关系研究不足，缺乏标准化配伍比例的科学依据；再者，临床研究样本量普遍偏小，缺乏高质量循证医学证据。未来研究应重点关注：1）运用多组学技术解析黄精药对的协同作用网络；2）开展基于人工智能的配伍优化研究；3）加强临床转化研究，建立规范的临床应用指南；4）探索黄精在“治未病”和健康管理中的应用价值。通过多学科交叉融合，推动黄精这一传统中药的现代化研究和国际化应用。 引用本文： 王能,陆包伟,肖颖馥等.黄精及其药对的药理作用和临床运用研究进展[J].时珍国医国药,2026,37(10):1977-1984. 作者简介：王能（1994-），男（汉族），湖北房县人，湖南中医药大学在读博士研究生，硕士学位，主要从事中医防治男科疾病研究. 通讯作者：周青（1970-），女（汉族），湖南株洲人，湖南中医药大学第一附属医院主任医师、教授，博士研究生导师，博士学位，主要从事中医药防治男科疾病的研究. 通讯作者：何清湖（1965-），男（汉族），湖南耒阳人，湖南中医药大学教授，博士研究生导师，博士学位，主要从事中医药防治男科疾病的研究 基金信息： 国家自然科学基金面上项目（82374460）；湖南创新型省份建设专项（2023JJ50435）；湖南中医药大学研究生创新课题（2024CX015）