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药物–药物相互作用（DDI）可能会是致命的.....既往教训告诉我们，即使是经过严格研发、被寄予厚望的药物，也可能因为与其他药物的相互作用而导致严重的后果。1997年，某医药公司推出了一款名为西立伐他汀的他汀类药物，这款药物以其良好的降脂效果迅速赢得了市场的青睐，当年就开出了200多万的处方。然而，好景不长。随着西立伐他汀的广泛使用，全球范围内开始陆续出现因服用该药而产生横纹肌溶解所致的死亡报告。据统计，全球600多万患者中，有52例因药物相互作用而丧生。深入调查揭示，几乎所有横纹肌溶解病例都与另一种降胆固醇药物吉非罗齐的联合使用有关。为了追求更快的降脂效果，医生们将这两种药物同时开给患者，却未料到联合使用会导致西立伐他汀血药浓度激增五倍，最终引发致命反应。这场本为治疗疾病的医疗行为，因药物相互作用而变成了夺命的凶手。对此，该公司于2001年8月决定将西立伐他汀退出市场，这一决定既是对逝去生命的悼念，也是对医疗界的一次警示。当下，新冠药物的使用也日益广泛。然而，在使用新冠药物时，我们必须时刻牢记药物相互作用的风险，确保用药安全有效。01药物–药物相互作用是什么？药物-药物相互作用（Drug-Drug Interaction，简称 DDI）是指联合应用两种或两种以上药物时，由于药代动力学（PK）或药效学（PD）的相互影响，导致药物暴露量、药物疗效或不良反应风险发生改变[1]。常见的相互作用结果有协同和拮抗两种。药物协同作用能增加药物的疗效，加快患者的康复速度；而拮抗作用则降低药物疗效，减慢患者康复速度。合理的药物相互作用可以增强疗效或降低药物不良反应，反之可导致疗效降低或毒性增加，还可能发生一些异常反应，干扰治疗，加重病情，甚至死亡。02新冠药物使用中，当心DDI这个隐形杀手在新冠疫情刚开放管控政策初期，特效药市场需求激增，供不应求。其中就包括一款小分子新冠特效药奈玛特韦/利托那韦[2]，作用机制属于3CL蛋白酶抑制剂。为什么这款药由两种成分构成？奈玛特韦是这种药物组合中的主要抗病毒成分，角色定位是“战士”。它是一种针对SARS-CoV-2主要蛋白酶Mpro（也称为3C-样蛋白酶，3CLpro）的拟肽类抑制剂。通过抑制这种蛋白酶，奈玛特韦阻止病毒处理多蛋白前体，从而阻断病毒复制。然而，奈玛特韦单独使用时存在一个问题：它在体内的代谢速度较快，导致血浆水平可能不足以达到所需的治疗效果。为了解决这个问题，引入了利托那韦。利托那韦在这种药物组合中扮演辅助角色。它本身并不直接作用于新冠病毒，而是一种肝药酶CYP3A4的抑制剂。CYP3A4是人体内一种重要的药物代谢酶，负责代谢多种药物，包括奈玛特韦。利托那韦通过抑制CYP3A4的活性，减缓了奈玛特韦的代谢速度，从而延长了其在血液中的活性时间，提高了其在体内的药物浓度。奈玛特韦和利托那韦的组合，实现了1+1>2的协同作用。奈玛特韦负责抑制病毒的复制，而利托那韦则确保奈玛特韦在体内保持较高的浓度，增强了整体的抗病毒效果。但是，对于同时服用多种药物的患者来说，奈玛特韦和利托那韦的组合可能会带来一些风险。首先，由于利托那韦是CYP3A4酶的强效抑制剂，它会影响许多依赖该酶进行代谢的药物的清除率。奈玛特韦/利托那韦与这些药物合用时，这些药物的血药浓度可能会显著升高，从而导致毒性反应或不良反应的加剧。此外，奈玛特韦/利托那韦还可能与其他类型的药物产生相互作用。例如，与抗凝药物利伐沙班合用时，可能会增加出血风险；与某些降糖药合用时，可能会增加低血糖风险；与某些镇痛药合用时，可能会增强镇痛效果，导致呼吸抑制等严重不良反应。还有一些药物，会降低奈玛特韦和利托那韦的血药浓度，降低疗效。奈玛特韦/利托那韦说明书中明确罗列了禁止联用的药品：•镇痛剂：哌替啶、吡罗昔康、丙氧芬•抗癌药：Neratinib、Venetoclax•心血管类药物：胺碘酮、苄普地尔、决奈达隆、恩卡尼、氟卡尼、普罗帕酮、奎尼丁、雷诺嗪、辛伐/洛伐他汀•抗感染药物：夫西地酸、伏立康唑、利福布汀、利福平•抗组胺药：阿司咪唑、特非那定•抗精神病/精神安定药/镇静/催眠药：鲁拉西酮、氯氮平、匹莫齐特、喹硫平、氯拉卓酸、地西泮、舒乐安定氟西泮、口服咪达唑仑、三唑仑•麦角衍生物：二氢麦角胺、麦角新碱、麦角胺、甲基麦角新碱•PDE5抑制剂：西地/阿伐/伐地那非•其他：阿呋唑嗪、西沙必利、秋水仙碱、圣约翰草、卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、鲁玛卡托/依伐卡托除上述药物外，仍有部分药物与奈玛特韦/利托那韦存在相互作用，合并用药需谨慎。在中国，已获批的新冠治疗药物中，除了奈玛特韦/利托那韦组合外，还包括先诺特韦/利托那韦以及阿泰特韦/利托那韦等药物含有利托那韦。那么，是不是所有新冠治疗药物都无一例外地包含了利托那韦，我们别无他选呢？03阿兹夫定，药物相互作用少除了这些包含利托那韦的药物外，还有其他选择，比如阿兹夫定片。阿兹夫定对CYP450酶系中的多个亚型无诱导或抑制作用，因此它能够与多种临床常见药物类型安全联用，包括降血糖药物、抗凝剂、非阿片类镇痛药、抗组胺药、抗菌药、抗高血压药、心血管药以及抑酸类药等。在与这些通过CYP450酶代谢的药物合并使用时，阿兹夫定不会改变它们的全身暴露量，既不会影响其疗效，也不会增加毒性风险。同时，阿兹夫定片是一种高效且独特的RdRp抑制剂，“标本兼治”抗病毒、提免疫[3,4]，为新冠治疗提供了另一种有力武器。具体来讲，阿兹夫定片通过其核苷三磷酸形式精准靶向病毒RdRp，发挥强大的抗病毒作用，这是“标”。“本”是指阿兹夫定及其代谢产物三磷酸盐在人体胸腺和外周血单核细胞中高度富集，这些活性成分在免疫器官进一步激活了关键的免疫细胞——CD4+和CD8+ T细胞，优先清除免疫器官内病毒，促进了宿主免疫系统对新冠病毒的选择性清除能力，强化了人体的免疫防线，实现了从内部对病毒的免疫调节与清除，缩短病程，最大可能避免新冠后遗症的发生。结语在现代医疗实践中，药物治疗是治疗众多疾病不可或缺的一环。然而，随着患者同时使用多种药物的现象日益普遍，药物–药物相互作用的问题也随之凸显。药物–药物相互作用是药物联合使用时可能发生的相互影响，可能导致药物疗效增强、减弱或出现新副作用，甚至危及生命。西立伐他汀与吉非罗齐的联合使用导致的悲剧就是一个典型例子。在新冠治疗中，包含利托那韦的组合药物与其他药物合用不当造成的DDI，不但会导致治疗失败，还可能使药物的毒副反应发生率增高。而阿兹夫定不影响CYP450酶的活性，产生DDI的概率较小，不失为优选药物，值得在临床实践中不断探索和完善其应用。参考文献：1.Sparkes T, Lemonovich TL; AST Infectious Diseases Community of Practice. Interactions between anti-infective agents and immunosuppressants-Guidelines from the American Society of Transplantation Infectious Diseases Community of Practice. Clin Transplant. 2019;33(9):e13510.2.Paxlovid说明书3.Yu, B.; Chang, J. Azvudine (FNC): a promising clinical candidate for COVID-19 treatment. Signal Transduction and Targeted Therapy 2020, 5 (1), 236.4.Zhang JL, et al. Signal Transduct Target Ther. 2021 Dec 6;6(1):414.END声明：此篇文章受众仅为医药、医疗等健康产业专业伙伴，仅供医学药学专业人士使用，不针对普通消费大众。

只有溶解状态的药物才能发挥生物学作用，溶解度是影响药物生物利用度的重要因素之一。对创新药而言，无论是发现阶段还是开发阶段，对溶解度的研究都是至关重要的工作。 一、溶解度定义 溶解度是指在一定条件下，化合物在溶剂介质中达饱和时所能达到的最高浓度，溶解度不是化合物固有属性，取决于诸多因素，如化合物结构（可电离基团、亲脂性基团、氢键）、溶液中引入化合物的物理状态（固态、液态）、溶剂的组成和物理状态（溶剂种类、助溶剂及含量、溶液成分、酸碱度、温度）、测定方法（平衡时间、分离技术、检测手段）等。 二、创新药对溶解度的阶段性考量 创新药研发可笼统分为发现阶段和开发阶段（临床前研究、临床研究）。在发现阶段我们致力于将化合物溶解成溶液来进行生物测定和初步概念验证，因此多采用万能溶剂DMSO提高化合物溶解度，这一阶段的工作与动力学溶解度高度相关。而在开发阶段，主要目的是筛选合适的剂型以及完成注册申报所要求完成的详细技术研究，此时继续使用DMSO作为溶剂既有可能误导产生错误的结论。加上此时药物晶型已基本确定，采用热力学溶解度来表征溶解度对制剂开发具有很好的指导作用。 热力学溶解度：也称平衡溶解度，是向晶态化合物中直接加入水系溶剂，经过长时间混合后使已溶解物质和固态物质达到平衡状态。热力学溶解度常用于指导制剂开发和制定开发策略、诊断体内结果同时也是申报资料的重要文件组成。 动力学溶解度：将化合物溶解于有机良溶剂中（通常为DMSO），然后被缓缓加入水系溶剂介质中。动力学溶解度常被用于开发用于动物给药的通用制剂、建立化合物结构-溶解度关系、警示存在的吸收或生物测定易变性、诊断错误的生物测定结果。 过饱和稳定性 提到动力学溶解度和热力学溶解度，这里还有一个跟两者都相关的概念，即过饱和稳定性。假设我们获得了一个活性或安全性都非常具有吸引力的化合物，但溶解度很低，且低溶解度与其他构效关系相关联（不易通过结构优化解决溶解度问题），此时是否只有放弃继续开发一条路可以走呢？答案是否定的。此时，可以将低热力学溶解度化合物分为具有低过饱和稳定性和高过饱和稳定性两类，对于高过饱和稳定性化合物（尤其是体内实现过饱和）具有较好的发展前景。人体的胃肠道是易发生过饱和现象的场所，例如碱性化合物在胃液中溶解良好，当来到小肠时因pH改变溶解度降低，有析出的风险，但化合物如具有较高够饱和倾向可减少或避免析出，提高生物利用度。 在体外研究中，通常采用FaSSIF介质模拟胃肠道来进行体内过饱和稳定性的测定，如果一种化合物在FaSSIF中没有表现出可接受的热力学溶解度或过饱和稳定性，它可能代表最坏的情况，并标志较高的开发风险。 三、溶解度接受标准 在创新药研发中我们常常会面临这样的问题，化合物所需的最低溶解度是多少？这个问题没有绝对的答案。 发现阶段  溶解度的评价目的是指导化合物选择与推进。此阶段对于最低溶解度需求，William Curatolo等人提出了最大剂量理论，即MAD与溶解性和渗透性之间的关系。MAD=S*Ka*SIWV.SITT，其中S为溶解度（mg/mL，pH6.5），Ka为渗透率（min-1），SIWV为小肠水容量（约为250 mL），SITT为小肠经过时间（约为270min）。化合物剂量越低，渗透性越好，达人体最大吸收时所需的溶解度越低，反之亦然。例如有三个候选化合物A、B、C，其拟定计量、渗透率均已知，计算出各自所需的最低溶解度，结果见下表。 表1在给定剂量和渗透率下，达目标吸收所需的最低可接受溶解度 可以看出化合物A和B具有相同的最大吸收剂量，化合物A的渗透率是B的十倍，计算所得化合物A的最低可接受溶解度是B的十分之一；化合物A与化合物C具有相同渗透率，但化合物C的最大吸收剂量是A的十倍，计算所得化合物C的最低可接受溶解度是A的十倍；化合物C最大吸收剂量是B的十倍，化合物C的渗透率也是B的十倍，经计算化合物C的最低可接受溶解度与B相同。 同样基于MAD理论，Lipinski依据经验对剂量和渗透率的低、中、高水平赋予确定的数值，剂量低中高水平分别为0.1 mg/mL、1 mg/mL和10 mg/mL，渗透率的低中高水平分别为0.005 min-1、0.02 min-1和0.1min-1，并依据此经验数据将溶解度与剂量和渗透性之间的关系用图形更直观的表示出来。 图1最低可接受溶解度示意图（图片来源于文献4） 由上图可知，如果化合物渗透性足够好，最大吸收剂量最够低（效价足够高），那么即便化合物溶解度仅有1 μg/mL也是可以不借助药剂学手段或结构修饰就能进一步开发的。 开发阶段  进入开发阶段常被用于回答最低可接受溶解度问题就是大名鼎鼎的BCS生物学分类系统，该系统按照溶解性和渗透性将化合物分为4类。 I类：高溶高渗，是理想的口服吸收药物，多为两亲性化合物，如阿巴卡韦、对乙酰氨基酚、阿米洛利、阿托品、美托洛尔、依那普利、地尔硫卓、去甲替林等，体内吸收的限制因素为溶出度。 II类：低溶高渗，多为亲脂性化合物，如胺碘酮、阿托伐他汀、阿奇霉素、环丙沙星、苯妥英、萘普生、双氯芬酸、地高辛、双氯芬酸、吡罗昔康等，体内吸收量的限制因素是溶解度，可通过制剂学手段来提高该类化合物的溶解度。 III类，高溶低渗，多为亲水性化合物，如阿昔洛韦、西咪替丁、阿莫西林、阿替洛尔、二膦酸盐、红霉素、雷尼替丁、头孢唑啉等，吸收速率的限制因素是渗透性，可通过前药技术提高渗透性。 IV类，低溶低渗，通常无法预期体内体外相关性，开发此类化合物风险较大，如两性霉素、紫杉酚、特非那定、新霉素、甲氨蝶呤、环丙沙星、呋塞米、氢氯噻嗪等。 基于文献数据的BCS分类体统 溶解性可用D0（既定计量下250 mL中药物浓度与药物在水中饱和溶解度之比）评价，D0≤1为高溶解性，D0＞1为低溶解性；渗透性可粗略用亲脂性指标logP来评价，以美托洛尔（logP1.72）为标杆，logP大于美托洛尔的定义为高渗透性，logP低于美托洛尔的定义为低渗透性。当然，如果药物肠道吸收是载体介导的，光凭亲脂性评价渗透性会有较大偏差。 四、溶解度的影响因素 影响溶解度的因素的包括结构特征和生理环境。结构特征包括亲脂性、分子大小、解离常数和晶格能等，生理环境包括胃肠道生理环境、种属差异和食物的影响。 五、提升溶解度的手段 当候选化合物溶解度不理想时，研发团队必将致力于提升溶解度，优化手段包括结构修饰、制剂策略等，但首选结构修饰，将问题解决节点前置，避免将过多难题留给制剂团队。常见的结构修饰手段见下图。 六、结论 新药开发面临着多重挑战。有人形容新药发现过程就像玩杂耍，为达到成功需要同时监控不同参数的组合并维持平衡。溶解度就是其中一个重要参数。 然而溶解度并不是孤立的数值，会受到物理环境和生理环境等多种因素影响。对溶解度研究的同时也应关注溶解度与其他因素的相互影响，进行多参数优化。虽然不能保证候选化合物一定在临床中成功，但它可以增加开发过程成功的机率。 参考文献 [1]Cunliang Zhang，Equilibrium solubility, Hansen solubility parameter, dissolution thermodynamics, transfer property and preferential solvation of zonisamide in aqueous binary mixtures of ethanol, acetonitrile, isopropanol and N,N-dimethylformamide，Journal of Molecular Liquids 326 (2021) 115219. [2] Suzanne M. Skolnik, Automated supersaturation stability assay to differentiate poorly soluble compounds in drug discovery, Journal of Pharmaceutical Sciences, Volume 107, Issue 1, January 2018, Pages 84-93 [3] Srini Venkatesh, Role of the Development Scientist in Compound Lead Selection and Optimization, JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, VOL. 89, NO. 2, FEBRUARY 2000,145-154. [4] Christopher A. Lipinski, Drug-like properties and the causes of poor solubility and poor permeability, Journal of Pharmacological and Toxicological Methods 44 (2000) 235- 249. [5]William Curatolo,Physical chemical properties of oral drug candidates in the discovery and exploratory developmentsettings,research focus,PSTT Voll 1(9) ,1998,387-393. [6]Kevin C .Johnson,Guidance in the Setting of Drug Particle Size Specifications to Minimize Variability in Absorption,Pharmaceutical Research,13(12),1996,1795-1798. [7] Arik Dahan, Prediction of Solubility and Permeability Class Membership: Provisional BCS Classification of the World’s Top Oral Drugs, The AAPS Journal, Vol. 11, No. 4, December 2009,740-746. [8]类药性质：概念、结构设计与方法：从ADME到安全性优化 [9]Ramu Samineni,Emerging Role of Biopharmaceutical Classification and Biopharmaceutical Drug Disposition System in Dosage form Development: A Systematic Review,Turk J Pharm Sci 2022;19(6):706-713 药事纵横投稿须知：稿费已上调，欢迎投稿