An International, Phase 2, Open-Label, Efficacy and Safety Study of MDV9300 in Patients With an Incomplete Response Following Salvage Therapy or Autologous Stem Cell Transplantation for Relapsed or Refractory CD20+ Diffuse Large B-Cell Lymphoma

The purpose of this study is to evaluate the efficacy and safety of MDV9300 in patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) that have achieved either stable disease or a partial remission following definitive salvage therapy.
Two cohorts of patients will be enrolled: a cohort treated with salvage chemotherapy but considered ineligible for autologous stem cell transplant (ASCT), and a cohort of patients who have received ASCT following salvage chemotherapy.

开始日期2016-12-01

申办/合作机构

MediVation, Inc.

NCT02530125

/ Terminated临床2期IIT

Phase II Study of Pidilizumab (MDV9300) in Patients With Diffuse Large B-Cell Lymphoma Following First Remission

The purpose of this study is to evaluate pidilizumab and its effect, bad and/or good, on the immune system in relation to its ability to fight cancer cells. Many cancers can be brought to a phase called complete remission (no cancer is found) but have a chance that they may come back. Researchers are working to improve therapy and to find new drugs that lower the chance of disease coming back. This study uses a drug called pidilizumab. The drug targets our immune system. It can change how our immune system finds cancer cells. The drug may kill any remaining cancer cells that we cannot see with computed tomography (CT) scans. The drug, pidilizumab, is being studied in other cancers.

开始日期2015-09-01

申办/合作机构

Northwestern University

[+2]

NCT02077959

/ Terminated临床1期IIT

Phase I/II Study of Lenalidomide in Combination With Anti-PD-1 Monoclonal Antibody CT-011 in Patients With Relapsed/Refractory Multiple Myeloma

This phase I/II trial studies the side effects and best dose of lenalidomide and pidilizumab and to see how well they work in treating patients with multiple myeloma that has come back (relapsed) or has not responded to treatment (refractory). Biological therapies, such as lenalidomide, may stimulate the immune system in different ways and stop cancer cells from growing. Monoclonal antibodies, such as pidilizumab, can block cancer growth by blocking the ability of cancer to grow and spread. Giving lenalidomide with pidilizumab may work better in treating relapsed or refractory multiple myeloma.

开始日期2014-03-03

申办/合作机构

Ohio State University Comprehensive Cancer Center

[+1]

100 项与 Pidilizumab 相关的临床结果

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100 项与 Pidilizumab 相关的专利（医药）

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项与 Pidilizumab 相关的文献（医药）

2022-09-22·JOURNAL OF BIOMOLECULAR STRUCTURE & DYNAMICS

Computationally-obtained structural insights into the molecular interactions between Pidilizumab and binding partners DLL1 and PD-1

Article

作者: Martins da Silva, João Hermínio ; Sartori, Geraldo Rodrigues ; Albuquerque, Aline de Oliveira ; da Silva Junior, Haroldo Cid

Pidilizumab is a monoclonal antibody tested against several types of malignancies, such as lymphoma and metastatic melanoma, showing promising results. In 2016, the FDA put Pidilizumab's clinical studies on partial hold due to emerging evidence pointing to the antibody target uncertainty. Although initial studies indicated an interaction with the PD-1 checkpoint receptor, recent updates assert that Pidilizumab binds primarily to Notch ligand DLL1. However, a detailed description of which interactions coordinate antibody-antigen complex formation is lacking. Therefore, this study uses computational tools to identify molecular interactions between Pidilizumab and its reported targets PD-1 and DLL1. A docking methodology was validated and applied to determine the binding modes between modeled Pidilizumab scFvs and the two antigens. We used Molecular Dynamics (MD) simulations to verify the complexes' stability and submitted the resulting trajectory files to MM/PBSA and Principal Component Analysis. A set of different prediction tools determined scFv interface hot-spots. Whereas docking and MD simulations revealed that the antibody fragments do not interact straightforwardly with PD-1, ten scFv hot-spots, including Met93 and Leu112, mediated the interaction with the DLL1 C2 domain. The interaction triggered a conformational selection-like effect on DLL1, allowing new hydrogen bonds on the β3-β4 interface loop. The unprecedented structural data on Pidilizumab's interactions provided novel evidence that its legitimate target is the DLL1 protein and offered structural insight on how these molecules interact, shedding light on the pathways that could be affected by the use of this essential immunobiological. Communicated by Ramaswamy H. Sarma.

2018-01-01·Journal of neuro-oncology2区 · 医学

Preliminary results of immune modulating antibody MDV9300 (pidilizumab) treatment in children with diffuse intrinsic pontine glioma

2区 · 医学

Article

作者: Michal Yalon ; Abed Abu Kuidar ; Iris Fried ; Rina Dvir ; Myriam Weil Ben Arush ; Michael Weintraub ; Tal Ben Ami ; Mony Benifla ; Helen Toledano ; Alex Lossos ; Sergei Postovski

Diffuse intrinsic pontine glioma (DIPG) is an incurable disease with a median overall survival of 10 months. Immune modulating antibodies have recently emerged as a highly promising treatment modality in multiple cancer types. We present results from the first study to evaluate the immune modulating antibody MDV9300 (pidilizumab) in pediatric patients with DIPG. All patients aged 3 years and older, diagnosed with DIPG between February 2014 and June 2015 in Israel, were offered to participate in the study. Enrolled patients were started on biweekly 6 mg/kg MDV9300 after radiation completion. Treatment was continued until disease progression on imaging. Patients were followed biweekly for the occurrence of neurological deficit toxicities and side effects. Secondary endpoints were event free survival and overall survival. Of 13 children diagnosed with DIPG during the study period, nine were enrolled in the study. The patients underwent radiotherapy and none had chemotherapy. A total of 83 cycles of MDV9300 (range 2-16) were applied. The main side effects were neutropenia (CTCAE grade 1-3), mild to moderate fatigue, and acute elevation of blood pressure. Four patients died within 1 year of the diagnosis, another three died within 2 years and two children are still alive nearly 30 months from diagnosis, with stable disease. The median event free survival is 9.3 months (range 6.8-24) and the median overall survival is 15.6 months (range 6.9-28). Preliminary results demonstrate that MDV9300 treatment is safe and may be effective in the treatment of children with DIPG.

2016-04-02·Expert opinion on emerging drugs2区 · 医学

Emerging antibodies for the treatment of multiple myeloma

2区 · 医学

Review

作者: Zagouri, Flora ; Kastritis, Efstathios ; Terpos, Evangelos ; Dimopoulos, Meletios A

INTRODUCTION:

Monoclonal antibodies mark the beginning of a new era in the context of multiple myeloma (MM) treatment. Numerous antibodies have been tested or are currently in development for patients with MM, in order to improve tolerability and quality of life.

AREAS COVERED:

This manuscript reviews emerging antibodies for the treatment of MM i.e. elotuzumab, daratumumab, MOR03087, isatuximab, bevacizumab, cetuximab, siltuximab, tocilizumab, elsilimomab, azintrel, rituximab, tositumomab, milatuzumab, lucatumumab, dacetuzumab, figitumumab, dalotuzumab, AVE1642, tabalumab, pembrolizumab, pidilizumab, nivolumab.

EXPERT OPINION:

Amongst these antibodies, elotuzumab which targets SLAMF-7 and daratumumab which targets CD38, have been recently approved by FDA for patients with relapsed/refractory MM. Both agents are well tolerated. Multiple clinical trials incorporating these monoclonal antibodies in MM treatment are currently ongoing. Of special interest are the anticipated results of phase III clinical trials with elotuzumab [NCT0189164; NCT01335399; NCT02495922] and daratumumab [NCT02252172; NCT02195479] in newly diagnosed MM patients. Moreover, of great interest are the awaited data on pembrolizumabin combination with pomalidomide and dexamethasone in refractory/relapsed MM patients [NCT02576977] and in combination with lenalidomide and dexamethasone in newly diagnosed MM patients. It seems that the incorporation of monoclonal antibodies will change the landscape of myeloma therapy in the near future.

项与 Pidilizumab 相关的新闻（医药）

2026-06-12

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【文献解读133】自然杀伤细胞免疫检查点抑制剂在癌症治疗中的研究进展

导语尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）已在多种癌症治疗中取得突破，但相当一部分患者，尤其是实体瘤患者，仍面临疗效不佳或耐药的困境。除了广为人知的T细胞，作为固有免疫核心力量的自然杀伤（NK）细胞，因其不依赖主要组织相容性复合体（MHC）即可直接杀伤肿瘤的独特优势，正成为免疫治疗领域亟待深挖的“富矿”。然而，肿瘤微环境（TME）通过上调NK细胞表面的抑制性受体（如PD-1、TIGIT）并下调其激动受体，导致NK细胞功能耗竭，成为肿瘤免疫逃逸的重要机制。因此，靶向这些新兴的NK细胞免疫检查点，恢复其抗肿瘤活性，是极具前景的治疗策略。本文基于曹雨晴、徐锋等团队发表于《中国肿瘤临床》2020年的综述，系统梳理该领域的关键进展。一、PD-1：从T细胞到NK细胞的明星靶点 PD-1/PD-L1通路在T细胞介导的抗肿瘤免疫中的作用已深入人心。近年研究证实，NK细胞同样表达PD-1，尤其在肿瘤浸润NK细胞及某些血液肿瘤患者的NK细胞中表达上调，例如在卡波西肉瘤、消化道肿瘤患者外周血及三阴性乳腺癌的特定NK细胞亚群（CD56dimCD16dim/−）中。PD-1与PD-L1结合后，通过其免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）招募SHP-2磷酸酶，抑制ZAP70、PI3K/AKT等下游信号通路，从而抑制NK细胞的活化与细胞毒性。临床转化方面，抗PD-1单抗pidilizumab已被证实能增强多发性骨髓瘤患者NK细胞对自体肿瘤细胞的杀伤活性。当前，多项临床试验正在探索NK细胞联合PD-1抗体（如sintilimab、pembrolizumab）治疗晚期非小细胞肺癌（NCT03958097）、胆管癌（NCT03937895）等实体瘤的潜力。值得关注的是，研究发现高密度活化的人源NK细胞能不依赖PD-L1表达杀伤3D培养的结直肠癌细胞，提示异基因激活的NK细胞可能是一种有效的过继性细胞疗法。研究方向/模型关键发现参考文献多发性骨髓瘤（临床前） pidilizumab阻断PD-1/PD-L1通路，增强NK细胞对自体骨髓瘤细胞的杀伤 [4] 非小细胞肺癌（体外）放疗耐受的肿瘤通过高表达PD-L1并诱导NK细胞高表达PD-1，逃逸NK监视 [6] 鼻咽癌（临床前） IFN-β与抗PD-1联合，增强NK细胞对该肿瘤细胞的细胞毒性 [13]二、TIGIT/CD96/CD226轴：复杂的共信号网络这是一个由抑制性受体（TIGIT， CD96）和激动性受体（CD226/DNAM-1）构成的精密调控系统，它们竞争结合相同的配体（如CD155/PVR， CD112/Nectin-2），动态平衡决定NK细胞的功能状态。2.1 TIGIT：新兴的免疫抑制“刹车” TIGIT与配体CD155结合后，其ITIM/ITT样基序被磷酸化，募集SHIP-1磷酸酶，从而抑制PI3K、MAPK等促活化信号通路。临床前研究表明，阻断TIGIT可逆转其对NK细胞毒性和细胞因子产生的抑制，并能帮助NK细胞抵抗来自骨髓来源抑制细胞（MDSC）的抑制。在结直肠癌中，TIGIT的表达与疾病进展显著相关，具备成为预后标志物的潜力。2.2 CD96与CD226：功能的对立与统一 CD96同样作为抑制性受体，与TIGIT类似，竞争结合CD155，抑制NK细胞产生IFN-γ。在肺转移小鼠模型中，抗CD96抗体能促进NK细胞功能并控制癌症。CD226则是一种激动性受体，其功能可被CD96抑制。有研究显示，在小鼠模型中CD96能抑制CD226的抗肿瘤功能，从而促进肿瘤生长。在急性白血病中，CD96的阳性表达可能与原发耐药或复发相关，提示其预后价值。分子类型主要功能临床前/临床证据亮点 TIGIT 抑制性与CD155结合，抑制NK细胞毒性及细胞因子产生阻断后恢复NK功能；与结直肠癌进展相关 CD96 抑制性与CD155结合，抑制IFN-γ产生；与CD226竞争抗CD96抗体在肺转移模型中有效；与肝癌NK耗竭相关 CD226 激动性与PVR、Nectin-2结合，传递活化信号在骨髓瘤中表达下降；其功能受TIGIT/CD96拮抗三、TIM-3与LAG-3：T细胞检查点在NK细胞上的延伸 TIM-3在几乎所有成熟的CD56dimCD16+ NK细胞上表达，其信号传导涉及与Bat3蛋白的相互作用。TIM-3被认为通过干扰PI3K信号通路阻碍NK细胞的肿瘤免疫监视，导致肿瘤浸润NK细胞功能异常，从而促进肝细胞癌生长。 LAG-3结构与CD4相似，但与MHC-II类分子亲和力更高。虽然在T细胞中LAG-3是重要的抑制分子，但其在NK细胞中的作用尚不明确。有研究表明，LAG-3缺陷小鼠的NK细胞杀伤特定癌细胞能力存在缺陷，但使用LAG-3抗体却对人NK细胞的细胞毒性无影响。因此，LAG-3作为NK细胞治疗靶点的有效性仍需进一步探索。四、NKG2家族：调控NK细胞活性的经典开关 NKG2A是重要的抑制性受体，与CD94形成异二聚体，识别HLA-E。阻断NKG2A可释放NK细胞和T细胞的抗肿瘤活性。人源化抗NKG2A单抗monalizumab已在临床研究中崭露头角：在一项II期研究中，monalizumab联合西妥昔单抗治疗头颈部鳞癌，约31%的患者达到部分缓解。目前，monalizumab正在多种血液和实体瘤中开展单药或联合其他ICIs的临床试验（NCT02671435， NCT02643550）。 NKG2D是关键的激活性受体，识别肿瘤细胞表面应激诱导的配体（如MICA/MICB）。肿瘤细胞常通过脱落可溶性NKG2D配体来逃避免疫监视，这使靶向该通路（如使用NKG2D-CAR NK细胞或防止配体脱落）成为一种潜在的免疫治疗策略。靶点功能类型代表药物/策略关键临床进展（截至2020年） NKG2A 抑制性 Monalizumab（人源化单抗） II期：联合西妥昔单抗治疗头颈鳞癌，ORR约31% NKG2D 激活性 NKG2D-CAR NK细胞；抗配体脱落策略靶向其配体（如MICA/MICB）是潜在方向五、其他靶点与联合治疗策略杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）家族中的抑制性受体也是重要靶点。在临床试验中，KIR与PD-1联合阻断治疗晚期头颈部肿瘤，客观有效率有升高趋势（NCT01714739）。一项研究显示，KIR与5-氮杂胞苷联合治疗复发/难治性急性髓细胞白血病，25例患者中有5例应答，其中2例完全缓解（NCT02399917）。联合阻断不同免疫检查点分子（如NKG2A与PD-1/PD-L1轴）是增强NK细胞毒性的有效策略。此外，将NK细胞治疗（如用于非霍奇金淋巴瘤的过继性NK细胞输注）与ICIs结合，为克服化疗耐药提供了新的解决方案。总结与展望 NK细胞免疫检查点的研究为肿瘤免疫治疗开辟了区别于T细胞的全新维度。基于现有证据，核心要点如下：机制明确，靶点丰富：NK细胞表面存在PD-1、TIGIT、CD96、TIM-3、NKG2A等多种抑制性检查点，以及NKG2D、CD226等激动性受体。肿瘤微环境通过上调前者、下调后者，导致NK细胞功能失衡与耗竭。临床转化初见曙光：以monalizumab（抗NKG2A）、pidilizumab（抗PD-1）为代表的药物已进入临床试验，并在部分瘤种（如头颈癌、多发性骨髓瘤）中观察到初步疗效。靶向TIGIT、KIR等的药物研发亦在快速推进。联合治疗是大势所趋：单一靶点阻断可能效果有限，联合策略（如抗NKG2A + 抗PD-1， NK细胞疗法 + ICIs）有望产生协同效应，覆盖更广泛的患者人群。面临挑战与未来方向：未来研究需深入探索不同癌种中NK细胞检查点的表达谱与功能异质性；优化NK细胞检查点抑制剂的给药方案和患者筛选标志物；评估其与T细胞ICIs、化疗、放疗等联用的安全性与耐受性；并开展更大规模的随机对照临床试验，确证其长期生存获益。笔者认为，NK细胞免疫检查点疗法与现有以T细胞为中心的免疫治疗形成有益互补，尤其为“冷肿瘤”及T细胞治疗无效的患者带来了新希望。随着对NK细胞生物学理解的加深和临床研究的推进，靶向NK细胞检查点有望成为未来肿瘤免疫治疗工具箱中不可或缺的一部分。参考文献 [1] Sivori S, Vacca P, Del Zotto G, et al. Human NK cells: surface receptors, inhibitory checkpoints, and translational applications[J]. Cell Mol Immunol, 2019, 16(5):430-441. [2] Whelan S, Ophir E, Kotturi MF, et al. PVRIG and PVRL2 are induced in cancer and inhibit CD8(+) T-cell function[J]. Cancer Immunol Res, 2019, 7(2):257-268. [3] Guillerey C, Ferrari de Andrade L, Vuckovic S, et al. Immunosurveillance and therapy of multiple myeloma are CD226 dependent[J]. J Clin Invest, 2015, 125(5):2077-2089. [4] Benson DM, Jr Bakan CE, Mishra A, et al. The PD-1/PD-L1 axis modulates the natural killer cell versus multiple myeloma effect: a therapeutic target for CT-011, a novel monoclonal anti-PD-1 antibody[J]. Blood, 2010, 116(13):2286-2294. [5] Tumino N, Martini S, Munari E, et al. Presence of innate lymphoid cells in pleural effusions of primary and metastatic tumors: Functional analysis and expression of PD-1 receptor[J]. Int J Cancer, 2019, 145(6):1660-1668. 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Increased expression of programmed cell death protein 1 on NK cells inhibits NK-cell-mediated anti-tumor function and indicates poor prognosis in digestive cancers[J]. Oncogene, 2017, 36(44):6143-6153. [12] Lanuza PM, Vigueras A, Olivan S, et al. Activated human primary NK cells efficiently kill colorectal cancer cells in 3D spheroid cultures irrespectively of the level of PD-L1 expression[J]. Oncoimmunology, 2018, 7(4):e1395123. [13] Makowska A, Braunschweig T, Denecke B, et al. Interferon β and anti-PD-1/PD-L1 checkpoint blockade cooperate in NK cell-mediated killing of nasopharyngeal carcinoma cells[J]. Transl Oncol, 2019, 12(9):1237-1256. [14] Concha-Benavente F, Kansy B, Moskovitz J, et al. PD-L1 mediates dysfunction in activated PD-1(+) NK cells in head and neck cancer patients[J]. Cancer Immunol Res, 2018, 6(12):1548-1560. [15] Khan M, Arooj S, Wang H. NK Cell-based immune checkpoint inhibition[J]. Front Immunol, 2020, 11:167. [16] Kim N, Kim HS. 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Haploidentical natural killer cells induce remissions in non-Hodgkin lymphoma patients with low levels of immune-suppressor cells[J]. Cancer Immunol Immunother, 2018, 67(3):483-494. （本文解读基于：曹雨晴, 金添强, 田雨, 等. 自然杀伤细胞免疫检查点抑制剂在癌症治疗中的研究进展. 中国肿瘤临床, 2020, 47(9):471-476.）

2026-06-09

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【文献解读036】《自然杀伤细胞免疫检查点抑制剂在癌症治疗中的研究进展》

尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）已在多种癌症治疗中取得突破，但相当一部分患者，尤其是实体瘤患者，仍面临疗效不佳或耐药的困境。除了广为人知的T细胞，作为固有免疫核心力量的自然杀伤（NK）细胞，因其不依赖主要组织相容性复合体（MHC）即可直接杀伤肿瘤的独特优势，正成为免疫治疗领域亟待深挖的“富矿”。然而，肿瘤微环境（TME）通过上调NK细胞表面的抑制性受体（如PD-1、TIGIT）并下调其激动受体，导致NK细胞功能耗竭，成为肿瘤免疫逃逸的重要机制。因此，靶向这些新兴的NK细胞免疫检查点，恢复其抗肿瘤活性，是极具前景的治疗策略。本文基于曹雨晴、徐锋等团队发表于《中国肿瘤临床》2020年的综述，系统梳理该领域的关键进展。一、PD-1：从T细胞到NK细胞的明星靶点 PD-1/PD-L1通路在T细胞介导的抗肿瘤免疫中的作用已深入人心。近年研究证实，NK细胞同样表达PD-1，尤其在肿瘤浸润NK细胞及某些血液肿瘤患者的NK细胞中表达上调，例如在卡波西肉瘤、消化道肿瘤患者外周血及三阴性乳腺癌的特定NK细胞亚群（CD56dimCD16dim/−）中。PD-1与PD-L1结合后，通过其免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）招募SHP-2磷酸酶，抑制ZAP70、PI3K/AKT等下游信号通路，从而抑制NK细胞的活化与细胞毒性。临床转化方面，抗PD-1单抗pidilizumab已被证实能增强多发性骨髓瘤患者NK细胞对自体肿瘤细胞的杀伤活性。当前，多项临床试验正在探索NK细胞联合PD-1抗体（如sintilimab、pembrolizumab）治疗晚期非小细胞肺癌（NCT03958097）、胆管癌（NCT03937895）等实体瘤的潜力。值得关注的是，研究发现高密度活化的人源NK细胞能不依赖PD-L1表达杀伤3D培养的结直肠癌细胞，提示异基因激活的NK细胞可能是一种有效的过继性细胞疗法。研究方向/模型关键发现参考文献多发性骨髓瘤（临床前） pidilizumab阻断PD-1/PD-L1通路，增强NK细胞对自体骨髓瘤细胞的杀伤 [4] 非小细胞肺癌（体外）放疗耐受的肿瘤通过高表达PD-L1并诱导NK细胞高表达PD-1，逃逸NK监视 [6] 鼻咽癌（临床前） IFN-β与抗PD-1联合，增强NK细胞对该肿瘤细胞的细胞毒性 [13]二、TIGIT/CD96/CD226轴：复杂的共信号网络这是一个由抑制性受体（TIGIT， CD96）和激动性受体（CD226/DNAM-1）构成的精密调控系统，它们竞争结合相同的配体（如CD155/PVR， CD112/Nectin-2），动态平衡决定NK细胞的功能状态。2.1 TIGIT：新兴的免疫抑制“刹车” TIGIT与配体CD155结合后，其ITIM/ITT样基序被磷酸化，募集SHIP-1磷酸酶，从而抑制PI3K、MAPK等促活化信号通路。临床前研究表明，阻断TIGIT可逆转其对NK细胞毒性和细胞因子产生的抑制，并能帮助NK细胞抵抗来自骨髓来源抑制细胞（MDSC）的抑制。在结直肠癌中，TIGIT的表达与疾病进展显著相关，具备成为预后标志物的潜力。2.2 CD96与CD226：功能的对立与统一 CD96同样作为抑制性受体，与TIGIT类似，竞争结合CD155，抑制NK细胞产生IFN-γ。在肺转移小鼠模型中，抗CD96抗体能促进NK细胞功能并控制癌症。CD226则是一种激动性受体，其功能可被CD96抑制。有研究显示，在小鼠模型中CD96能抑制CD226的抗肿瘤功能，从而促进肿瘤生长。在急性白血病中，CD96的阳性表达可能与原发耐药或复发相关，提示其预后价值。分子类型主要功能临床前/临床证据亮点 TIGIT 抑制性与CD155结合，抑制NK细胞毒性及细胞因子产生阻断后恢复NK功能；与结直肠癌进展相关 CD96 抑制性与CD155结合，抑制IFN-γ产生；与CD226竞争抗CD96抗体在肺转移模型中有效；与肝癌NK耗竭相关 CD226 激动性与PVR、Nectin-2结合，传递活化信号在骨髓瘤中表达下降；其功能受TIGIT/CD96拮抗三、TIM-3与LAG-3：T细胞检查点在NK细胞上的延伸 TIM-3在几乎所有成熟的CD56dimCD16+ NK细胞上表达，其信号传导涉及与Bat3蛋白的相互作用。TIM-3被认为通过干扰PI3K信号通路阻碍NK细胞的肿瘤免疫监视，导致肿瘤浸润NK细胞功能异常，从而促进肝细胞癌生长。 LAG-3结构与CD4相似，但与MHC-II类分子亲和力更高。虽然在T细胞中LAG-3是重要的抑制分子，但其在NK细胞中的作用尚不明确。有研究表明，LAG-3缺陷小鼠的NK细胞杀伤特定癌细胞能力存在缺陷，但使用LAG-3抗体却对人NK细胞的细胞毒性无影响。因此，LAG-3作为NK细胞治疗靶点的有效性仍需进一步探索。四、NKG2家族：调控NK细胞活性的经典开关 NKG2A是重要的抑制性受体，与CD94形成异二聚体，识别HLA-E。阻断NKG2A可释放NK细胞和T细胞的抗肿瘤活性。人源化抗NKG2A单抗monalizumab已在临床研究中崭露头角：在一项II期研究中，monalizumab联合西妥昔单抗治疗头颈部鳞癌，约31%的患者达到部分缓解。目前，monalizumab正在多种血液和实体瘤中开展单药或联合其他ICIs的临床试验（NCT02671435， NCT02643550）。 NKG2D是关键的激活性受体，识别肿瘤细胞表面应激诱导的配体（如MICA/MICB）。肿瘤细胞常通过脱落可溶性NKG2D配体来逃避免疫监视，这使靶向该通路（如使用NKG2D-CAR NK细胞或防止配体脱落）成为一种潜在的免疫治疗策略。靶点功能类型代表药物/策略关键临床进展（截至2020年） NKG2A 抑制性 Monalizumab（人源化单抗） II期：联合西妥昔单抗治疗头颈鳞癌，ORR约31% NKG2D 激活性 NKG2D-CAR NK细胞；抗配体脱落策略靶向其配体（如MICA/MICB）是潜在方向五、其他靶点与联合治疗策略杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）家族中的抑制性受体也是重要靶点。在临床试验中，KIR与PD-1联合阻断治疗晚期头颈部肿瘤，客观有效率有升高趋势（NCT01714739）。一项研究显示，KIR与5-氮杂胞苷联合治疗复发/难治性急性髓细胞白血病，25例患者中有5例应答，其中2例完全缓解（NCT02399917）。联合阻断不同免疫检查点分子（如NKG2A与PD-1/PD-L1轴）是增强NK细胞毒性的有效策略。此外，将NK细胞治疗（如用于非霍奇金淋巴瘤的过继性NK细胞输注）与ICIs结合，为克服化疗耐药提供了新的解决方案。总结与展望 NK细胞免疫检查点的研究为肿瘤免疫治疗开辟了区别于T细胞的全新维度。基于现有证据，核心要点如下： 1. 机制明确，靶点丰富：NK细胞表面存在PD-1、TIGIT、CD96、TIM-3、NKG2A等多种抑制性检查点，以及NKG2D、CD226等激动性受体。肿瘤微环境通过上调前者、下调后者，导致NK细胞功能失衡与耗竭。 2. 临床转化初见曙光：以monalizumab（抗NKG2A）、pidilizumab（抗PD-1）为代表的药物已进入临床试验，并在部分瘤种（如头颈癌、多发性骨髓瘤）中观察到初步疗效。靶向TIGIT、KIR等的药物研发亦在快速推进。 3. 联合治疗是大势所趋：单一靶点阻断可能效果有限，联合策略（如抗NKG2A + 抗PD-1， NK细胞疗法 + ICIs）有望产生协同效应，覆盖更广泛的患者人群。 4. 面临挑战与未来方向：未来研究需深入探索不同癌种中NK细胞检查点的表达谱与功能异质性；优化NK细胞检查点抑制剂的给药方案和患者筛选标志物；评估其与T细胞ICIs、化疗、放疗等联用的安全性与耐受性；并开展更大规模的随机对照临床试验，确证其长期生存获益。笔者认为，NK细胞免疫检查点疗法与现有以T细胞为中心的免疫治疗形成有益互补，尤其为“冷肿瘤”及T细胞治疗无效的患者带来了新希望。随着对NK细胞生物学理解的加深和临床研究的推进，靶向NK细胞检查点有望成为未来肿瘤免疫治疗工具箱中不可或缺的一部分。参考文献 [1] Sivori S, Vacca P, Del Zotto G, et al. 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2026-01-29

·肿瘤界

整合医学引领突破：嵌合抗原受体T细胞疗法在消化道肿瘤治疗中的研究进展与展望

点击蓝字关注我们苏壬春王育生山西医科大学第一医院肿瘤消化科，山西太原 030001 通信作者：王育生，Email：wangyusheng@sxmu.edu.cn 引用本文：苏壬春, 王育生. 整合医学引领突破：嵌合抗原受体T细胞疗法在消化道肿瘤治疗中的研究进展与展望[J]. 中国药物与临床, 2026, 26(1)：4-11. 专家简介王育生教授山西医科大学第一医院主任医师、肿瘤学博士、博士生导师、肿瘤消化科主任、药物临床试验(GCP)办公室副主任。中国临床肿瘤学会(CSCO)理事；国家肿瘤质控中心胃癌质控专家委员会委员；中国研究型医院学会肿瘤学专委会常委；北京癌症防治学会食管癌、结直肠癌专委会常委；CSCO胰腺癌、胃肠间质瘤、胆道肿瘤、临床研究专委会委员；中国抗癌协会(CACA)整合肿瘤肾脏病专委会、食管肿瘤整合康复专委会常委；CACA肿瘤肝脏病学专委会、多学科会诊(MDT)专委会、信息化管理专委会委员；中国医师协会肿瘤医师分会多原发/不明原发灶肿瘤学组组员；中国医药创新促进会抗肿瘤药物临床研究专委会委员；山西省医学会消化病学专委会消化肿瘤学组组长；山西省医师协会肝病医师分会肝癌学组组长；山西省老年医学学会肿瘤整合医学分会会长；山西省抗癌协会肿瘤异质性与个体化治疗委员会主任委员；山西省抗癌协会肿瘤临床试验专委会、食管癌专委会、肿瘤胃肠病学专委会、肿瘤整体评估专委会副主任委员；山西省医师协会肝病医师分会青委会副主任委员；山西省健康管理学会健康教育专委会副主任委员；山西省老年医学学会胃肠间质瘤分会、临床营养分会副会长；山西省生物工程学会转化医学专委会副主任委员。【摘要】整合医学推动消化道肿瘤治疗模式革新。我国胃癌等消化道肿瘤发病率与死亡率居高不下，嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T)疗法为其带来新的希望，该疗法在血液肿瘤中疗效显著，但受实体瘤抗原异质性、免疫抑制微环境限制，临床应用存在瓶颈，需要融入多学科体系突破。消化道肿瘤CAR-T治疗已获关键进展，Claudin18.2是胃癌核心靶点，其中人表皮生长因子受体2(HER2)、癌胚抗原等靶点的CAR-T疗法亦在探索中。联合治疗是核心策略，CAR-T与白细胞介素(IL)-12、程序性死亡配体-1(PD-1)抑制剂联用可增强疗效，纳米技术助力精准递送。医工结合通过CRISPR-Cas9编辑重塑T细胞表型、构建抗转化生长因子β(TGF-β)CAR-T等优化功能，与手术、腹膜内给药联用可提升腹膜转移肿瘤疗效。目前CAR-T仍面临靶点阳性人群占比低、成本高、毒性及疗效不稳等问题，未来需建多学科团队，以“靶点精准定位-医工技术赋能-多疗法协同-临床转化落地”为路径，推动其从挽救治疗向一线联合治疗跨越，助力肿瘤治疗迈入精准化新阶段。【关键词】整合医学；消化道肿瘤；嵌合抗原受体；胃肠肿瘤基金项目：中央引导地方科技发展资金项目(YDZJSX2025D069) 整合医学 (holistic integrative medicine，HIM)将人体视为一个整体，将医学各领域最先进的知识和理论以及临床各专业最有效的实践有机地结合起来，是医学未来发展的必要方向[1-2]。随着HIM的概念和实践在肿瘤学界的广泛推广[3]，实体瘤治疗逐渐进入HIM时代，肿瘤HIM大会在多地举办[4]，中国抗癌协会肿瘤HIM多瘤种相关指南发布[5-6]。据流行病学统计，2022年，中国癌症新发病例482.47万例，死亡257.42万例[7]，中国总体恶性肿瘤死因前5位为肺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌和食管癌，消化系统肿瘤占中国全部恶性肿瘤死亡病例的67.5%，防治紧迫[8]。嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptorT-cell，CAR-T)疗法在血液系统肿瘤中成功验证细胞免疫潜力[9]，但实体瘤的有效性受到包括抗原异质性和肿瘤微环境(tumor microenvironment，TME)的免疫抑制[2]。为提高CAR-T细胞在实体瘤中的疗效，增强T细胞持久性和细胞毒性[10]、重新编程TME或CAR-T细胞[11]、靶向多种抗原和利用创新的同种异体CAR-T细胞制造等策略具有重要意义[12]。实体瘤的复杂性要求其跳出单药治疗模式，将CAR-T疗法与免疫检查点抑制剂、分子靶向治疗及其他局部治疗方式相结合，能有效克服TME局限性[13]。CAR-T疗法融入多学科体系可以突破单药治疗效果局限的瓶颈[14]。本综述以肿瘤HIM为核心框架，提出“靶点精准定位-医工技术赋能-多疗法协同-临床转化落地”的四维整合创新路径，以CAR-T在胃癌、结直肠癌、食管癌等主要消化道肿瘤治疗中的应用为核心，系统解析CAR-T治疗现状、细胞医工改造策略、手术/免疫/靶向/局部治疗等多手段的协同机制及临床转化价值，明确HIM视角下CAR-T突破消化道肿瘤治疗瓶颈的学术思路与实践方向。 1 消化道肿瘤CAR-T治疗的HIM现状 1.1 核心靶点精准定位奠定整合治疗基础靶点选择是CAR-T融入肿瘤整合治疗的前提[15]，目前研究聚焦于特异性高、疗效佳的靶点，以胃癌为例，Claudin18.2靶点基因的突破最为显著。该抗原在胃癌发生时表位暴露，正常组织中表达极少，是理想靶点。在一项多中心、随机对照Ⅲ期临床研究(NCT0354397)中，Claudin18.2阳性、人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)阴性、局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界腺癌患者中，与安慰剂+mFOLFOX6相比，用佐妥昔单抗靶向Claudin18.2可显著延长无进展生存期和总生存期，但存在不良反应较突出、适用人群受限、成本高与耐药相关问题[16]。研究显示，靶向Claudin18.2的CAR-T药物舒瑞基奥仑赛注射液(satri-cel，也称为CT041)Ⅱ期随机对照试验(NCT04581473)显示对二线治疗失败的晚期胃癌患者中位无进展生存期达3.25个月，优于标准治疗的1.77个月，且能降低63%的疾病进展风险，客观缓解率达22%，远超对照组的4%，安全性方面，CT041组细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome,CRS)发生率为93.2%，但多为1~2级(88.1%)，3级CRS发生率仅5.1%，无4~5级CRS发生，神经毒性发生率为13.6%，均为1~2级，未出现治疗相关死亡[17]。此外，其他消化道肿瘤靶点的研究也在推进中，癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)在结直肠癌中阳性率达70%~80%，Fan等[18]开发了一种逆转录病毒嵌合抗原受体(CAR)构建体，其中包含具有Bcl-xL基因的CEA靶向CAR，并测试了抗CEA CAR-T细胞免疫治疗结直肠癌。在体内体外，抗CEA CAR-T细胞的过继细胞转移显著增强了CAR-T细胞在肿瘤组织中积累的能力，一项“应用CEA CAR-T细胞疗法，治疗CEA阳性转移性结直肠癌”的Ⅰ期临床试验(NCT02349724)，在CEA阳性转移性结直肠癌患者中耐受性良好，且半数以上接受治疗的患者评估为稳定，2例稳定超过30周[19]。上皮细胞黏附分子(EpCAM)在干细胞和循环肿瘤细胞上表达，并与肿瘤复发转移密切相关，是包括消化道肿瘤等实体瘤的诊断标志物，在一项Ⅰ期临床研究(NCT02915445)中，纳入多例结直肠癌、胃癌EpCAM高表达患者，2例患者为部分缓解。3例患者显示>23个月的无进展生存期，其中1例患者在输注后200d经历了2年无进展生存期，可检测到CAR-T细胞，安全性仅1例患者(8.3%)发生可逆性3级白细胞减少[20]。黏蛋白1(mucin 1,MUC1)[21]等靶点也在探索中，MUC1在肿瘤中显著扩增，阻碍免疫细胞进入和与抗原结合。靶向HER2的CAR-T在体外实验中可清除阳性胃癌细胞系[22]，HER2蛋白在高比例的癌症病例中过表达，并影响癌症干细胞亚群的维持，其被用作HER2阳性胃癌患者的临床治疗靶点。研究结果表明，表达增加的中央记忆表型的扩增CAR-T细胞被HER2抗原的特异性识别以主要组织相容性复合物(major histocompatibility complex，MHC)非依赖性方式激活，并有效杀死了患者来源的HER2阳性胃癌细胞[23]。CAR-T细胞疗法具有良好的临床疗效，一项Ⅰ期临床试验(NCT01935843)评估HER2 CAR-T治疗晚期胆道癌和胰腺癌患者的安全性和有效性，纳入HER2阳性(>50%)的晚期胆道癌和胰腺癌，在经过白蛋白结合型紫杉醇联合环磷酰胺治疗后给予输注CART-HER2细胞，无进展生存时间是4.8个月(1.5~8.3个月)，安全性方面，包括1例3级急性发热综合征和1例转氨酶升高外、1例因胃窦转移导致的出血，提示HER2靶向CAR-T细胞治疗在抗肿瘤过程中有较好的有效性，同时可能存在一定风险[24]。 1.2 多疗法协同CAR-T破解消化道肿瘤治疗瓶颈消化道肿瘤的免疫抑制性肿瘤微环境、肿瘤异质性等问题，单靠CAR-T难以彻底解决，联合治疗成为HIM的核心思路[25]。一方面，CAR-T与免疫调节剂联合，如Chi等[26]将靶向CEA的CAR-T与重组人白细胞介素(IL)-12联合，分别对胰腺癌、胃癌、结直肠癌细胞，并对上述瘤种的移植瘤小鼠进行研究，证实IL-12显著提升了CAR-T细胞的活化、增殖能力和细胞毒性；一项单臂、开放标签、Ⅰ期临床试验(NCT03874897)，开展了与抗程序性死亡受体1(PD-1)抑制剂联合的相关探索，期望改善肿瘤微环境的免疫抑制状态，主要终点是安全性，没有报告剂量限制性毒性、免疫效应细胞相关神经毒性综合征，CRS均为1~2级；总缓解率(ORR)为40.0%(6/15)，疾病控制率(DCR)为86.7%(13/15)；具体而言，6例患者达到部分缓解(PR)，7例疾病稳定(SD)，2例疾病进展(PD)，未报告完全缓解(CR)[27]。另一方面，结合纳米技术等创新手段，有研究开发类似BiCD30/5-GF的纳米颗粒策略用于胃癌治疗，靶向表达成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)的肿瘤细胞，这类技术可辅助CAR-T精准递送药物，增强局部治疗效果，减少全身毒性[28]。 1.3 制约CAR-T整合治疗困境首先适合CAR-T治疗的靶点阳性人群占比不高，如Claudin18.2高表达且符合治疗阈值的胃癌患者仅35%~38%[29]，HER2阳性患者仅占晚期胃癌的12%左右[30]，多数患者暂无法受益于现有CAR-T疗法。其次技术与成本壁垒高，当前CAR-T多为自体细胞制备，流程复杂、耗时久，且通用型CAR-T仍在研发中，高昂的成本让很多患者难以承担[31]。此外，毒性反应管控难度大，CAR-T细胞治疗存在CRS、神经毒性和中靶脱瘤毒性三大毒性问题，治疗中虽satri-cel的CRS多为轻度[17]，但部分靶点的CAR-T仍可能出现中靶脱瘤毒性等问题，有研究揭示了淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1)及迟现抗原-4(VLA-4)信号通路在CAR-T细胞治疗中引发的“中靶脱瘤毒性”的关键作用及其发生机制。通过同时敲除CAR-T细胞中的P选择素糖蛋白配体1(PSGL-1)、CD11a及CD49d，降低毒性并增强了CAR-T细胞的记忆性功能[32]。最后是疗效稳定性不足且耐药机制复杂，肿瘤异质性易导致抗原逃逸，部分患者治疗后可能出现靶标丢失，使CAR-T失效，而双靶点CAR-T细胞治疗，成为提高血液系统恶性肿瘤治疗效果的新策略[33]。同时，不同患者的免疫状态差异大，也会影响CAR-T细胞的存活和产生的抗肿瘤反应，这些都需要通过整合基因检测、免疫评估等手段精准筛选患者并调整方案[34]。 2 HIM下的细胞工程学优化 2.1 重塑T细胞功能表型在癌症中，CD8+T细胞持续暴露于抗原信号。这种过度和结构性的信号会导致T细胞功能的恶化，称为“耗竭”，有研究表明，核受体家族4A(NR4A)和胸腺细胞选择相关高迁移率族盒蛋白(TOX)转录因子与耗竭表型密切相关。然而，包括干细胞记忆T细胞在内的早期记忆T细胞的增加对于T细胞的持久性和有效的肿瘤杀伤至关重要，特别是CAR-T细胞疗法[35]。CRISPR-Cas9基因编辑为增强人类T细胞对抗癌症的天然能力提供了一个强大的工具，有一项Ⅰ期临床试验(NCT0339448)，通过对癌症患者的T细胞基因进行编辑，从而提高T细胞的抗肿瘤免疫力[36]。对临床使用的抗CD19 CAR-T细胞的分析表明，积极的治疗结果与线粒体质量增加有关，研究发现叉头框蛋白O1(FOXO1)的过表达促进了健康人或患者的CAR-T细胞中的干细胞样表型，这与体内线粒体适应性、持久性和治疗效果的改善有关。因此，从基因上强制实现有利的代谢表型具有很高的转化潜力，可以提高CAR-T细胞对消化道肿瘤的疗效[37]。 2.2 微环境调控型CAR-T 细胞因子IL-7在T细胞的发育和成熟中起着关键作用。它促进幼稚和中枢记忆T细胞亚群的产生并调节其稳态。IL-15介导CD8记忆T细胞的形成和稳态。已有报道IL-7和IL-15能够指导T细胞向记忆干细胞样表型发展，其分化程度较低，具有上级扩增和存活能力[38]，研究证明在IL-7/IL-15存在下扩增的CAR-T细胞显示出增强的增殖和上级的抗肿瘤活性。IL-7/IL-15选择性扩增了幼稚和中枢记忆T细胞，这有助于CAR-T细胞在荷瘤小鼠中的植入[39]。抑制性细胞因子转化生长因子β(TGF-β)的产生，限制了CAR-T细胞的持久性和功能[40]。有研究表明一种新的ICR修饰的CAR-T细胞策略，不仅可以阻断TGF-β信号，还可以增强抗肿瘤疗效。在患有高TGF-β实体瘤的小鼠中，信号反转CAR/TB15T细胞通过阻断TGF-β和重新利用IL-15刺激信号有效地治疗肿瘤，从而增强CAR-T细胞的持久性和功能[41]。肿瘤部位表达高水平的趋化因子C-X-C基序趋化因子(CXCL)13，而C-X-C基序趋化因子受体5(CXCR5)是CXCL13的唯一受体，主要在B细胞和辅助T细胞上表达(EGFR)CAR-T细胞来表达第二种受体CXCR5，以促进CAR-T细胞向表达CXCL13的非小细胞肺癌肿瘤迁移，并更有效地根除肿瘤[42]。 2.3 益生菌引导的CAR-T细胞益生菌引导的CAR-T细胞，肿瘤定植益生菌释放合成靶标，标记肿瘤组织进行CAR介导的原位裂解。设计共释放趋化因子的多功能益生菌，以增强CAR-T细胞的募集和治疗反应[43]。 2.4 纳米疫苗和纳米抗体一种设计用于将CAR抗原全身递送到淋巴隔室的纳米颗粒RNA疫苗可以刺激过继转移的CAR-T细胞。在驻留的抗原呈递细胞上呈递天然折叠的靶标可促进CAR-T细胞的同源和选择性扩增[44]。DeMunter等[45]设计了一种纳米类TCR抗体(TCR mimicantibody，TCR mAb)CAR-T治疗剂，其具有2个对HER2和CD20双特异性的串联TCR样纳米抗体以激活T细胞并杀死肿瘤细胞。 2.5 CAR自然杀伤细胞(CAR-NK)和CAR巨噬细胞(CAR-M) CAR-NK细胞可能是CAR-T细胞的有利替代品，因为它们不需要人类白细胞抗原系统(HLA)相容性，毒性有限。此外，CAR-NK细胞可能从多种来源大规模产生，这表明它们是有前景的现成产品。目前正在研究具有吞噬作用、肿瘤抗原呈递和广泛肿瘤浸润能力的CAR-M免疫疗法[12]。 3 HIM下的多模态联合治疗体系由于CAR-T细胞在肿瘤中的募集、浸润、激活和功能持久性方面的局限性，其在实体瘤中的疗效一直不佳。为了克服这些挑战，正在研究包括免疫检查点抑制剂、分子靶向治疗、局部治疗与CAR-T细胞治疗的组合策略[46]。上述疗法的既定功能特征为使用CAR-T细胞的组合方法提供了理论基础。化疗重塑肿瘤周围基质，减少免疫抑制细胞群，促进促炎环境，所有这些都可以增加CAR-T细胞的募集、浸润和积聚。放射治疗促进趋化因子梯度，这增强了CAR-T细胞的肿瘤浸润，并进一步增加了肿瘤相关抗原的表达，从而增加了CAR-T细胞的活化。免疫检查点抑制剂治疗可灭活T细胞耗竭途径，最显著的是PD1/程序性死亡配体-1(PD-L1)途径，从而改善CAR-T细胞的功能持久性并促进内源性免疫。 3.1 免疫检查点抑制剂 3.1.1 CAR-T联合免疫检查点抑制剂在过去10年间，针对PD-1和PD-L1的免疫检查点抑制剂的广泛研究使得该类药物数量迅速扩大[47]。CAR-T细胞疗法结合PD-1阻断剂已在血液恶性肿瘤的治疗中显示出协同效应。有研究证实，B细胞淋巴瘤在CAR-T细胞输注后使用帕博利珠单抗治疗是安全的，且耐受性良好。对CAR-T细胞治疗有应答与无应答患者在细胞生物学上存在潜在差异，这种差异影响了PD-1阻断的临床疗效[48]。一项CAR-T联合PD-1抑制剂的临床试验的Ⅰ期(NCT02414269)主要阐述了以间皮素为靶点的自体CAR-T细胞与帕博利珠单抗联用治疗恶性胸膜间皮瘤的临床疗效，中位生存期达到23.9个月，安全性耐受性良好，该研究中其他实体瘤中联合治疗方案应进一步评估[49]。此外，肿瘤细胞可以通过上调免疫检查点分子，如PD-L1和细胞毒性T细胞相关抗原4(CTLA-4)来增强CAR-T细胞的耐药性，并参与代谢竞争[11]。CAR-T细胞治疗实体瘤面临重大障碍，包括PD-1/PD-L1轴介导的T细胞抑制。CAR抗原亲和力可能是调节T细胞对PD-1/PD-L1轴敏感性的关键因素[50]。Ba等[51]研究结果表明，tmTNF-αCAR-T细胞具有强大的抗肿瘤作用，抗PD-L1/PD-1可以增强这种作用，因为tmTNF-α信号传导诱导三阴性乳腺癌(TNBC)中PD-L1的高表达，而在消化道肿瘤方面，一项单臂、开放标签、Ⅰ期临床试验(NCT03874897)、satri-cel联合PD-1抑制剂治疗标准化疗难治的消化道肿瘤，表现出良好的安全性和有效性[27]。 3.1.2 分泌免疫检查点抑制剂的CAR-T细胞检查点抑制剂和CAR-T细胞的协同治疗作用引起了装甲CAR-T细胞的发展，该装甲CAR-T细胞分泌免疫检查点抑制剂以克服实体瘤内的免疫抑制，它们具有限制CAR-T有效性的物理和免疫障碍[52]。T细胞可以被修饰以分泌抗体来抑制检查点(PD-1/PD-L1/CTLA-4)用于增强CAR-T疗法的强度、有效性和持久性，Suarez等[53]创建了可以分泌抗PD-L1抗体的CAR-T细胞，以实现延长癌细胞的消除，而不是使用PD-1阻断抗体。研究人员已经开发出具有抗PD-1自我分泌或PD-1沉默能力的CAR-T细胞，以阻断PD-1的负调控途径。PD-1阻断CAR-T细胞靶向表皮生长因子受体(EGFR)vⅢ表达细胞，显示出改善的抗PD-1抗体。在胶质母细胞瘤的小鼠模型中的肿瘤活性和延长的存活[54]。Fang等[55]计了具有自分泌抗PD-1 scFv模块的CAR-T细胞，以促进T细胞功能的调节：CAR-T只有在抗原接合后才有活性，以控制肿瘤部位抗PD-1抗体的分泌。这些研究人员将抗PD-1抗体基因上游的启动子构建体和CAR构建体共转染到T细胞中。这些抗PD-1CAR-T细胞具有较低的PD-1表达，较高的T细胞活化水平和更好的抗肿瘤活性，在体外和体内特异性针对间皮素(MSLN)和PD-L1阳性肿瘤细胞[55]。相反也有研究表明，CAR效应细胞会触发靶细胞上PD-L1的表达，在PD-L1-CAR的情况下，导致独特的自扩增现象。这种自我放大效应可能是PD-L1-CAR-T细胞对恶性和非恶性细胞的细胞毒性增强的原因，这意味着在将PD-L1-CER策略引入临床研究时要格外谨慎[56]。 3.2 与靶向药物的联合应用单克隆抗体和小分子抑制剂等靶向治疗提高了CAR-T细胞的浸润性和特异性。单克隆抗体靶向细胞表面特异性抗原，而小分子药物可以通过质膜转运，干扰与肿瘤生长、存活、血管生成和转移相关的酶活性和信号通路[57]。单克隆抗体既可以靶向肿瘤细胞上过表达的受体，如HER-2、EGFR、血管内皮生长因子受体(VEGFR)等，也可以靶向其配体以中和细胞表面的这些受体，如贝伐单抗用于血管内皮生长因子(VEGF)。大多数小分子靶向许多肿瘤中增殖和存活的信号转导机制；例如酪氨酸或丝氨酸/苏氨酸激酶和促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号级联。激酶抑制剂可以靶向肿瘤中具有异常活化或失调的几种生长因子受体，例如EGFR、VEGFR、胰岛素样生长因子1受体(IGFR)，VEGF信号传导诱导抑制CD8+T细胞增殖并降低其细胞毒性活性[58]。此外，VEGF-A可诱导肿瘤浸润性CD8+T细胞上的PD-1表达，表明CAR-T细胞可能受益于VEGF-VEGFR通路阻断[59]。上述机制均说明CAR-T与靶向治疗联合的潜力，目前更多研究者将目光聚焦CAR-T治疗靶点，而联合治疗案例罕有报道，采用索拉非尼和磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(GPC3) CAR-T(代号CT011)联合治疗肝细胞癌，取得了完全缓解的效果，表明GPC3 CAR-T有可能用于肝细胞癌早线治疗[60]。 3.3 CAR-T与局部治疗的协同增效 3.3.1 CAR-T治疗与手术将CAR-T治疗与手术相结合可能会减少肿瘤复发并对预后产生积极影响。CAR-T细胞的优势和局限性对于外科手术治疗都是至关重要的，也有越来越多的研究探索非手术治疗方式和CAR-T细胞的联合治疗模式，来改善手术和非手术干预的预后。伤口愈合，功能/美学恢复和围术期患者管理可以明显改善手术治疗疗效[61]。在这项研究中，含有人类CAR-T细胞的特殊凝胶应用于小鼠部分肿瘤切除后的手术伤口，几乎所有的病例中，CAR-T细胞显著地消除了残留的肿瘤细胞，使小鼠存活下来，免于肿瘤复发导致的死亡[62]。 3.3.2 CAR-T腹膜内给药肿瘤细胞减灭术和腹腔热灌注化疗(hyperthermicintroperitoneal chemotherapy，HIPEC)在治疗高肿瘤负荷的腹膜播散癌(peritoneal carcinomatosis，PC)方面效果较差，但缺乏能够提高生存率的治疗方法。目前的治疗，包括细胞减灭术联合HIPEC，中位总生存期为18~21个月[63-64]。Katz等[65]首次描述了使用CAR-T治疗PC，他们在动物模型中使用靶向CEA的CAR-T细胞治疗结直肠PC。作者观察到腹膜内给药优于全身给药。与全身给药相比，腹膜内输注与更高的肿瘤减少率和更持久的效果有关，因此表明可以防止复发和其他远处转移。此外，CAR-T细胞的腹膜内给药在皮下结节等远端部位显示出抗肿瘤活性，这不是CAR-T细胞直接作用的结果；相反，它是与放疗中发生的远位效应类似的效应结果。这种机制是由CAR-T细胞破坏后释放多种肿瘤抗原触发的，允许它们被树突状细胞识别，并产生针对CAR-T靶标以外的抗原的免疫应答[66]。 4 临床转化瓶颈与突破路径当前CAR-T整合治疗消化道肿瘤的临床转化面临三大核心障碍：靶点筛选的临床转化效率低：多数靶点仍处于基础研究阶段，从实验室到临床试验的转化周期长达3~5年，需建立“靶点-动物模型-临床试验”的快速转化平台；联合方案的临床试验设计复杂：多疗法联合涉及给药顺序、剂量调整、毒性叠加等问题，如CAR-T与PD-1抑制剂联合的最佳给药间隔尚未明确，需开展更多剂量递增和给药时序探索的Ⅰ期临床试验；成本控制困难：自体CAR-T的个性化制备流程导致成本居高不下，需推进通用型CAR-T的研发，同时优化细胞制备工艺，降低耗材成本。突破路径包括：建立多中心HIM研究联盟，实现临床样本、数据共享；提高临床试验效率；政策层面加大对创新CAR-T药物的扶持，推动医保准入，降低患者负担。 HIM为CAR-T疗法突破消化道肿瘤困境提供了方案。本综述提出的“靶点精准定位-医工技术赋能-多疗法协同-临床转化落地”四维整合创新路径，是对传统CAR-T研究视角的重要补充。从Claudan18.2等靶点定位，到CT041的临床获益，再到多手段协同探索，CAR-T已成为整合治疗核心，印证“多学科融合”是必然趋势。对胃癌、结直肠癌、食管癌等消化道肿瘤，CAR-T联合免疫、靶向、局部治疗等探索已显示出潜力。随着HIM深入，协同疗法克服CAR-T在消化道肿瘤治疗的固有瓶颈，实现CAR-T疗法的全方位突破，为患者带来更优选择，推动肿瘤治疗迈入新阶段用。参考文献向上滑动查看 [1] Fan DM. 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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤	临床2期	美国	MediVation, Inc.	2016-12-01
转移性黑色素瘤	临床2期	美国	MediVation, Inc.	2011-11-01
转移性黑色素瘤	临床2期	以色列	MediVation, Inc.	2011-11-01
复发性滤泡性淋巴瘤	临床2期	美国	CureTech Ltd.	2010-01-01
纤维板层肝细胞癌	临床2期	以色列	CureTech Ltd.	2009-10-01
慢性丙型肝炎基因型 1	临床2期	以色列	CureTech Ltd.	2009-09-01
大肠腺癌	临床2期	美国	MediVation, Inc.	2009-05-01
大肠腺癌	临床2期	保加利亚	MediVation, Inc.	2009-05-01
大肠腺癌	临床2期	印度	MediVation, Inc.	2009-05-01
大肠腺癌	临床2期	秘鲁	MediVation, Inc.	2009-05-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01420965 (CTgov)	临床2期	去势抵抗性前列腺癌 \| 晚期前列腺癌	7	Sipuleucel-T (Provenge) (Arm A)	鏇範顧襯壓憲淵窪鹹齋(顧遞簾蓋積夢鹽鹹鬱糧) = 觸鑰鏇鏇獵鹽艱衊鬱艱醖鹹積獵獵構夢範蓋艱 (簾糧積鑰淵餘觸齋鑰壓, 觸鏇築範襯鏇廠夢窪鹽 ~ 淵範鏇網構蓋壓夢糧醖) 更多	-	2019-07-10
NCT01420965 (CTgov)	临床2期	去势抵抗性前列腺癌 \| 晚期前列腺癌	7	CT-011 (Anti-PD1 Antibody)+Sipuleucel-T (Provenge) (Arm B)	鏇範顧襯壓憲淵窪鹹齋(顧遞簾蓋積夢鹽鹹鬱糧) = 襯廠網顧鏇艱餘顧範獵醖鹹積獵獵構夢範蓋艱 (簾糧積鑰淵餘觸齋鑰壓, 艱製淵製鹽鹹憲艱醖齋 ~ 壓鹽築憲繭鏇構選憲窪) 更多	-	2019-07-10
NCT01313416 (CTgov)	临床2期	胰腺癌	2	CT-011+Gemcitabine	獵築窪壓構壓廠鑰觸襯(選鑰淵範餘醖壓壓餘選) = 膚選願願齋遞膚鬱夢糧構齋鹹製鏇鬱觸艱壓顧 (願獵壓艱願壓廠膚淵簾, 範選鏇網夢願淵築窪積 ~ 齋構醖齋窪願鏇淵築築) 更多	-	2019-07-10
NCT02530125 (CTgov)	临床2期	纵隔大b细胞淋巴瘤 \| 弥漫性大B细胞淋巴瘤	4	Laboratory Biomarker Analysis+Pidilizumab	蓋壓蓋遞憲淵築網餘襯 = 簾壓遞鏇構製鹹鏇衊艱鹹製糧願構築鹽夢選網 (醖膚淵艱簾構鬱願簾繭, 鬱鏇窪淵製蓋膚觸簾蓋 ~ 範襯遞構鏇膚鏇襯築鑰) 更多	-	2018-03-19
NCT01441765 (CTgov)	临床2期	肾细胞癌	11	CT-011 (CT-011)	餘製憲蓋鹽膚糧壓繭願 = 網顧艱願壓網壓選鹹窪鑰鑰製襯憲鬱鬱願鹹鹽 (構簾窪醖膚衊衊獵壓鏇, 選鏇簾簾憲築窪蓋構觸 ~ 衊餘鹽憲廠鏇夢鬱鹽膚) 更多	-	2016-11-09
NCT01441765 (CTgov)	临床2期	肾细胞癌	11	DC/RCC fusion vaccine+CT-011 (CT-011 With DC/RCC Fusion Vaccine)	壓鏇製糧願糧鑰憲鏇憲(憲糧廠夢鹹網齋鏇製網) = 襯鏇廠網廠繭艱構築襯鹽願鑰襯淵憲鹽衊築製 (鏇窪齋構餘蓋願齋膚鹽, 願憲齋築範糧觸繭膚衊 ~ 齋簾鬱簾齋窪醖壓窪廠) 更多	-	2016-11-09
NCT00904722 (CTgov)	临床2期	复发性滤泡性淋巴瘤	32	Pidilizumab (CT-011	顧網簾蓋艱憲淵積鬱網 = 顧顧餘餘鏇築膚鬱窪網築膚窪願憲鹹蓋範簾網 (遞艱襯襯繭壓襯築獵憲, 齋網糧選鑰鹽範鏇蓋製 ~ 憲鹹鏇選積築膚遞淵願) 更多	-	2016-06-03
NCT01952769 (IT-11, SNO2014)	临床1/2期	弥漫内生性脑桥神经胶质瘤 \| 复发性恶性胶质瘤追加	6	Pidilizumab	製夢膚顧鹹選鹹顧醖艱(醖窪餘憲鏇襯齋觸觸鹹) = grade 3 blood pressure elevation in one patient 網製築繭襯範選鬱廠獵 (願淵鑰遞範鑰製繭繭繭 ) 更多	积极	2014-11-01
NCT01952769 (IT-11, SNO2014)	临床1/2期	弥漫内生性脑桥神经胶质瘤 \| 复发性恶性胶质瘤追加	6	Bevacizumab + Pidilizumab		积极	2014-11-01
NCT00532259 (CTgov)	临床2期	纵隔大b细胞淋巴瘤	72	CT-011	鹹願鬱製積觸鏇襯醖製 = 簾壓壓構蓋觸夢膚獵淵憲鬱構窪壓餘襯繭醖齋 (壓觸壓鏇餘廠膚願淵窪, 簾衊築遞憲鏇衊構醖鹹 ~ 築醖蓋襯膚鏇衊艱餘夢)	-	2014-09-12
NCT01435369 (ASCO2014)	临床2期	转移性黑色素瘤	103	Pidilizumab 1.5 mg/kg	繭蓋艱遞壓壓淵願簾夢(網獵遞網醖鏇廠顧築憲) = 21% 網鑰糧觸積願網壓範衊 (膚願醖願鹹襯鏇齋觸壓 ) 更多	-	2014-05-20
NCT01435369 (ASCO2014)	临床2期	转移性黑色素瘤	103	Pidilizumab 6 mg/kg	繭蓋艱遞壓壓淵願簾夢(網獵遞網醖鏇廠顧築憲) = 21% 網鑰糧觸積願網壓範衊 (膚願醖願鹹襯鏇齋觸壓 ) 更多	-	2014-05-20
NCT00904722 (Pubmed \| Lancet Oncol)	临床2期	复发性滤泡性淋巴瘤	32	Pidilizumab + Rituximab	壓網鑰鏇網鹹鑰鑰淵構(鏇夢淵鹽蓋膚餘衊構鹽) = 蓋築製觸餘蓋網餘窪觸糧顧遞壓範顧憲製獵選 (壓鹽醖憲獵築構築醖淵 )	-	2014-01-01
NCT00532259 (Pubmed \| J Clin Oncol)	临床2期	弥漫性大B细胞淋巴瘤	-	Pidilizumab	艱糧鹹餘夢積觸選簾憲(醖夢繭鑰壓艱鑰願觸願) = 襯製觸積醖範憲窪衊壓築網鑰網鏇觸廠願齋糧 (鬱製構餘艱襯鬱夢網觸 )	积极	2013-11-20