Gotistobart

从康方生物、三生制药的PD-1/VEGF双抗，再到信达生物的PD-1/IL-2，PD-1 Plus的策略已经被充分验证，既已有数家MNC有PD-1 Plus管线在手，下一个IO免疫差异化方向的大药，又或者说能够和PD-1 Plus联用的IO大药，自然成为了众矢之的。 无论是2025年诺贝尔医学奖，还是一些大药企的动作都指向同一个方向：调节性T细胞（Tregs）。 Biontech在11月的研发日上明确了优先级项目除了和BMS达成百亿美金合作的PD-1/VEGF双抗外，还将CTLA-4抗体Gotistobart重点列入，这是一款通过PH依赖性方式选择性清除肿瘤微环境Treg的管线，具备泛实体瘤治疗潜力；国内，和铂医药将自身新一代CTLA-4抗体HBM4003与PD-1的组合疗法视为肿瘤领域下一代PD-1 plus疗法之首，并在微卫星稳定型转移性结直肠癌（MSS CRC）取得了积极II期数据；中生制药则是通过布局新一代CTLA4抗体和CCR8抗体来清除TME中的Tregs，公司认为该策略潜力巨大。 12月15日，恰逢一家手握新一代靶向肿瘤浸润Tregs的管线Biotech翰思艾泰开启招股，值得注意的是，这可能也是2025年港交所IPO发行前市值最小、最具弹性潜力18A章的新生代Biotech。 01 诺奖级创新，下一代IO核心管线 为什么是以单/多靶向CTLA-4的管线是PD-1 Plus的最佳伴侣？有几大充分的证据支撑： 1）在众多IO免疫与PD-1联用的热门靶点中，仅有CTLA-4伊匹木单抗（Y药）获批并成功商业化，同时“O药+Y药”创造了目前一线黑色素瘤患者最长的生存期结果，并且“O+Y”是国内一线治疗肝癌唯一获批的双免治疗方案； 2）Biontech的Gotistobart在PD-(L)1耐药的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）、MSS CRC中分别展现了积极的III期和II期数据验证，在前者针对已接受免疫治疗加化疗的sqNSCLC患者，12个月总生存率63.1%（远超多西他赛的30.3%），Gotistobart组对比多西他赛组将患者的死亡风险降低了54%（HR=0.46）；在后者适应症，联合PD-1治疗取得了20.9个月的mOS（大多方案mOS不超过7个月）； 3）即便在下一代IO分子的联用上，CTLA-4连用的机制都有理可循。假设以联用PD-1/VEGF双抗为例，PD-1抑制剂能够重新激活CD8+T等效应T细胞，VEGF抑制则是能够逆转VEGF带来的Tregs增殖和免疫抑制环境的“土壤”，CTLA-4抑制则是清除TME中促成免疫逃逸的Tregs，有望达到1+1+1＞3的协同； 上述逻辑和机制的验证正在被实践，比如基石PD-1/VEGF/CTLA-4三抗展现了优异的早期数据，以及康方生物正在开展PD-1/VEGF双抗AK112和PD-1/CTLA-4双抗AK104的实体瘤联用。 现有肿瘤治疗CTLA-4管线最大的问题，一言以蔽之便是降低外周毒性（不与外周Tregs结合），设计成精准靶向TME中的Tregs。 翰思艾泰手握新一代TME清除策略FIC管线CTLA-4/SIRPα融合蛋白HX044，剑指PD-(L)1耐药的泛实体瘤市场。 不同于其他迭代单靶向CTLA-4在研管线，HX044双靶向差异化设计除了保留CTLA-4、SIRPα各自两端的作用机制外，更延伸出其优异的机制特点： 1）“双弱”分子巧妙性：降低了CTLA-4、SIRPα两个靶点的亲和力，并减低了CTLA4配体阻断活性，降低药物全身毒性（这也使得其安全窗口非常大，低剂量就能展现治疗效果）； 2）机制协同：CTLA-4通路、阻断CD47-SIRPα策略会更好的诱导TME内Treg细胞耗竭，不仅能够克服单靶药物的耐药性和提升单靶药物的安全性，还可能是增强实体瘤治疗效果和将适应症触及冷肿瘤的有效策略； 3）临床前/同靶点体外数据初露峥嵘：低剂量的HX044抗肿瘤能力较Y药更强，治疗窗口也更广，并且在CD47表达的热肿瘤、冷肿瘤模型中都具备强抗肿瘤活性。另外，北大傅阳心团队一项anti-CTLA-4/SIRPα体外试验也证明了这一策略的安全性潜力。 目前HX044正在中澳进行单药一期临床，据悉已在PD-1耐药难治瘤种中展现出积极信号，预计在2026H1公布初步数据；另外，过往靶向CTLA-4管线与PD-1抑制剂联用疗效惊艳，HX044也已获得国内联用PD-1临床批件，将快速推进联用临床探索。 参考昂科免疫和Biontech合作，Gotistobart在临床早期就卖出2亿美金首付+里程碑的交易，HX044作为更强的新一代靶向TME Tergs的First in class管线，预计未来海外交易价值有望不逊于Gotistobart，而仅国内PD-1经治耐药的泛瘤种市场也相当可观。 02 踩在MCE风口上 可以看到，除了CTLA-4/SIRPα融合蛋白HX044之外，公司还布局了PD-1/SIRPα融合蛋白HX009。 翰思艾泰两条核心管线HX044、HX009其中一端都采用了SIRPα作为靶点，这是髓系细胞衔接器（MCE）典型特征。MCE的核心机制是一端连接髓系细胞表面的特定受体（如SIRPα、CLEC5A等），另一端连接靶细胞（如肿瘤细胞）表面的抗原，相比TCE的优势而言，在TME中髓系细胞数量丰富，具备更强的浸润能力和药物安全性，同时有望把触角延伸至冷肿瘤领域。 MCE近年来已经斩获了数家MNC的大单，包括诺华、辉瑞和赛诺菲分别和Dren Bio达成30亿美元、10.25亿美元和6亿美元首付+里程碑合作，安斯泰来也就科望生物的MCE平台达成17亿美元合作，泽安生物则是年内就MCE管线与礼来、GSK达成重磅合作。 翰思艾泰作为手握两款MCE临床管线的Biotech，明显具备很强对外管线或平台技术合作的潜力。 回到HX009，其采用了差异化的临床设计策略，公司并未一上来就主动剑指肺癌、乳腺癌等大适应症，而是选择了通过具备未满足临床需求的癌种进行关键临床的推进。 以EBV阳性非霍奇金淋巴瘤和晚期黑色素瘤为例，目前国内尚无获批治疗EBV阳性非霍奇金淋巴瘤药物，往往EBV阳性的患者预后较差（肿瘤均上调表达PD-L1和CD47），HX009可以通过II期注册性临床快速上市；在晚期黑色素瘤层面，目前PD-1耐药的黑色素瘤尚无统一的标准治疗方案，而指南Ⅰ级推荐的疗法中包含Y药单药和“O+Y”双免疫方案，HX009作为双功能迭代分子和基于早期临床数据，在完成Ib期后直接开启三期注册性临床。 令人关注的是，HX009的大适应症可能立足在乳腺癌领域，其澳洲一期的人体临床研究中出现一例HER2低表达/超低表达三阴乳腺癌（TNBC）患者PR案例，PR维持及治疗持续时间超过一年半。 2025年2月，翰思艾泰HX009联合第一三共DS8201用于既往接受过一线或二线系统性治疗、HER2低表达（IHC2+/ISH-或者IHC1+）或超低表达(IHC >0 但<1+)的不可切除或转移性TNBC患者的二期临床批件。 最新研究显示，HER2低表达占所有乳腺癌患者的45%-55%。目前已知最大样本量研究中（113.6万名患者），HER2低表达占比高达65.5%，即便在TNBC中也有不低于32%的比例。 数据显示，目前二至三线HER2低表达/超低表达TNBC全球治疗市场大致在10亿美元，2026-2028年赛道CARG高达12-14%，当前二线推荐治疗方案为DS-8201，HX009如若联合DS-8201做出优异疗效，其价值将获得进一步释放。 03 下限有底，大量前沿创新打破上限 从经营面上看，翰思艾泰每年有稳定的现金流来源，发自于授权给乐普生物的PD-1单抗，其保留了4.375%净销售额分成，随着乐普生物销售规模提升，每年有稳定现金流入账。 另一边，公司开发前沿创新管线的能力十分强悍，尤其令人瞩目的是autoRx40技术平台，已经产生了多种潜力候选药物，包括HX035（OX40双表位双抗）、HX038（OX40/另一自免靶点的双抗）和HX111（OX40 ADC）。 OX40/OX40L通路是自免领域开发的热门方向，目前OX40单抗在特应性皮炎已经成药，近年来BD交易层出不穷，最引人瞩目的莫过于安进和协和麒麟达成的4亿美元首付、总包12.5亿美元的合作交易。 OX40作为上游靶点，其在AD治疗的优势主要是长效缓解减低复发风险和快速缓解瘙痒，但在绝对疗效指标层面不及更下游如IL-4Rα抗体。所以，全球开发双靶点管线策略应运而生，未来在双通路抑制下补足OX40单靶点抑制的短板，更全面提升患者临床获益。 围绕独特的OX40平台，翰思艾泰的管线开发具备十足特点： 1）OX40双表位双抗HX035，相比传统的OX40抗体，多表位策略能够更有效的进行信号阻断；除了疗效加强外，也能通过工程化改造实现半衰期提升。从公司招股书描述来看，HX035在急性移植物抗宿主病（GvHD）模型中展现出潜力，这意味着HX035可能并不局限于过往市场认知的AD/哮喘等自免疾病，而是将适应症扩展至更具未满足临床需求的GvHD，该管线即将进入IND阶段； 2）OX40/已知自免靶点双抗HX038，传统单靶点药物无法很好应对复杂机制网络的自免疾病，目前双靶点组合是市场热门策略，如基石药业的OX40L/TSLP双抗、赛诺菲TNF-α/OX40L双抗都是不错的案例； 3）OX40 ADC管线HX111，这是一款同类首创的ADC，针对亚型淋巴瘤/白血病以及部分实体瘤（肉瘤、头颈鳞状细胞癌等），该管线目前已经进入临床阶段； 除了OX40技术平台孵化的管线外，公司早研管线中还有TRBV12 ADC、NKG2A单抗等这样新靶点的前沿管线，以及时下热门PD-(L)1/VEGF双抗。另外，公司还有一款与Traws Pharma合作开发针对胶质母细胞瘤的临床阶段管线HX301。 结语：翰思艾泰作为同时站在Tregs、MCE两大风口上的Biotech，目前的发行市值显然给市场预留了极大的水位，同时其在手临床管线（HX044、HX009）和早研管线（HX035、HX038等）覆盖的疾病领域具备极大的叙事性和极强的BD潜力。 待到这些管线兑现Poc数据，公司在风口领域默默耕耘的巨大价值，一定会展现。 识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。