Hospital-acquired infections, most of which are caused by Gram-negative bacteria, are common in intensive care units and have a major impact on patient prognosis. Patient survival in severe sepsis and septic shock depends on the early administration of appropriate antibiotic therapy, with mortality increasing by 7.6% for each hour of delay, justifying the probabilistic use of broad-spectrum antibiotics such as ceftazidime, an essential betalactamine, particularly used for its activity against Pseudomonas aeruginosa, a frequent pathogen in nosocomial infections.
It is currently recommended that ceftazidime should initially be administered as a 2g loading dose, followed by maintenance treatment by continuous infusion, at a dose adapted to renal function.
The recommended dosage regimen, with its 2g loading dose, was developed using the median value of parameters from a pharmacokinetic model. This explains the findings of many critical care studies, which have found that 40-60% of patients initially have concentrations below target with the recommended dosing regimen.
In the context of critical care, maintaining concentrations within the target therapeutic range is difficult due to variations in the elimination clearance of ceftazidime. Ceftazidime is mainly eliminated by the kidneys. Critical patients may have increased glomerular filtration rate, or, conversely, impaired renal function, with rapid variations in the event of severe infection. This leads to high intra- and inter-individual variability, and increases the risk of antibiotic under- or overdose when the maintenance dose is administered at a fixed dose (6g/d continuously). This high variability can also be observed in the volume of distribution (capillary leakage, oedema, perfusion volumes, effusions ...).
In order to propose an individualised dosing regimen, we therefore propose an iterative randomised study to :
* Step 1: FORTOPTIM_1 Evaluation of an optimised dosage regimen based on literature data compared with the standard psological regimen.
* Step 2: FORTOPTIM_2 Build a pharmacokinetic model from the prospective data obtained in step 1. Based on this model, an individualised dosage regimen (loading dose and maintenance dose) will be obtained for step 3.
* Step 3: FORTOPTIM_3 Prospectively evaluate in a randomised trial the individualised dosing regimen previously defined (Step 2) by comparing it to the best dosing regimen determined in Step 1 or to the standard dosing regimen if there is no significant difference in Step 1.

开始日期2026-01-01

申办/合作机构

Centre Hospitalier Universitaire de Saint-Etienne

CTIS2024-516232-10-00

/ Not yet recruiting临床4期IIT

Defining Antibiotic Levels in Intensive care patients (DALI-2) protocol - A multi-national pharmacokinetic/pharmacodynamic cohort study to determine whether contemporary antibiotic dosing for critically ill patients achieves therapeutic exposures.

开始日期2025-12-01

申办/合作机构

Centre Hospitalier Universitaire de Nimes

NCT07063095

/ Recruiting临床3期

Ceftazidime Plus Fosfomycin Versus Ceftazidime Alone for Severe Gram-negative Infections: a Triple-blind, Placebo-controlled Point-of-care Randomized Clinical Trial

The goal of this clinical trial is to :
1. Test whether the combination of CAZ±AVI and FOS leads to superior clinical outcomes in patients with severe suspected Gram-negative bacterial infection, as demonstrated by a shorter time to normalization of quick Sequential Organ Failure Assessment (qSOFA) parameters and reduction in C-reactive protein (CRP) compared to standard of care (CAZ±AVI alone)
2. to further characterize the safety profile of this combination therapy
In the presence of such an infection, standard treatment is to start intravenous antibiotic therapy. Ceftazidime (Fortam®), or ceftazidime-avibactam (Zavicefta®), is a standard antibiotic commonly used for this purpose (for very resistant bacteria, the compound avibactam is included to protect ceftazidime from being broken down by bacteria).
Researchers will compare ceftazidime (or ceftazdime-avibactam) plus fosfomycin versus ceftazidime alone with placebo (i.e. a look-alike substance given with no drug) to examine whether the addition of another intravenous antibiotic, fosfomycin, would lead to faster recovery from severe infection and evaluate the tolerability of this combination.
Participants will:
* Be randomly assigned to either the intervention group or the control group.
* The intervention group will receive ceftazidime (with avibactam if multidrug resistant bacteria are suspected, per routine practice) and intravenous fosfomycin, and the control group will receive ceftazidime (with avibactam if multidrug resistant bacteria are suspected) and placebo.
* Either treatment will be given for 3 days, three times daily (or less frequently, depending on renal function).
* Provide a few extra blood samples (for CRP measurement, a protein marker of inflammation) during the first few days of the study.
* Be contacted in the hospital or by phone if discharged on day 28 to be asked a few questions.

开始日期2025-08-25

申办/合作机构

University of Geneva

[+1]

100 项与头孢他啶相关的临床结果

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100 项与头孢他啶相关的转化医学

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100 项与头孢他啶相关的专利（医药）

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25,351

项与头孢他啶相关的文献（医药）

2026-02-01·DIAGNOSTIC MICROBIOLOGY AND INFECTIOUS DISEASE

Pseudomonas guariconensis Necrotizing soft tissue infection, Denmark

Article

作者: Nielsen, Allan Evald Væver ; Calum, Henrik Pierre ; Monrad, Nina Elisabeth Pontoppidan ; Ehlers-Hansen, Jacob ; Soltau, Sofus Rønne

PATIENT AND METHODS:

A 72-year-old man presented to the emergency department with a 3-day history of fever, pain in the right leg/foot and general malaise. He was diagnosed with NSTI, empirical meropenem and clindamycin was started, and surgery was quickly performed with removal of all dead skin and subcutaneous tissue. All fasciae were intact.

RESULTS:

Blood cultures and tissue samples showed growth of Pseudomonas guariconensis, which a literature review revealed to be highly suspicious of meropenem resistance. This prompted quick change of antibiotics, first with ciprofloxacin and metronidazole added and then change of meropenem to cefiderocol. Susceptibility tests on both blood and tissue samples revealed resistance to meropenem (along with resistance to many other antibiotics). The patient improved, was changed to ceftazidim and ciprofloxacin and recovered fully from the infection.

CONCLUSIONS:

Since clindamycin has no effect on any Pseudomonas species and since Pseudomonas guariconensis has been resistant to meropenem in all reported cases, clinicians and microbiologists should treat these patients with extreme care.

2026-02-01·DIAGNOSTIC MICROBIOLOGY AND INFECTIOUS DISEASE

Rapid detection of susceptibility to the ceftazidime-avibactam/aztreonam combination and cefiderocol in MBL-producing Enterobacterales by MALDI-TOF MS and turbidimetry

Article

作者: Torres, Ignacio ; Camacho, Jorge ; Colomina, Javier ; Cano, Sofía ; Belizón, Blanca ; Sánchez, David ; Navarro, David ; Poirel, Laurent ; de Michelena, Paula

INTRODUCTION:

Metallo-β-lactamase (MBL)-producing Enterobacterales pose a critical therapeutic challenge due to limited treatment options and high associated mortality. Aztreonam (ATM) combined with avibactam (AVI) and cefiderocol (FDC) are the recommended treatment strategies; however, standard methods for assessing aztreonam/ceftazidime-avibactam (ATM-CZA) synergy and FDC susceptibility are time-consuming and not widely implemented. In this context, the objective of this study was to evaluate whether matrix-assisted laser desorption ionization-time of flight mass spectrometry (MALDI-TOF MS) and turbidimetry could serve as rapid, reliable tools for assessing susceptibility to ATM-CZA and FDC in MBL-producing Enterobacterales.

METHODS:

Thirty-eight clinical MBL-producing isolates were tested. Potential ATM-CZA synergy and FDC susceptibility were assessed using a broth disk elution protocol adapted for MALDI-TOF MS and turbidimetric analysis. Results were compared against reference methods: cross-gradient strips for synergy and EUCAST-standardized techniques for FDC susceptibility. Agreement, sensitivity, specificity, and ROC analyses were performed.

RESULTS:

MALDI-TOF MS achieved 100 % categorical agreement (CA) with the reference method for synergy detection after eight hours of incubation using standard inoculum. FDC susceptibility was correctly identified with 87 % CA within six to eight hours. Turbidimetry also showed strong performance, with up to 93.3 % CA for susceptibility to the ATM-CZA combination and 91.3 % for FDC, demonstrating statistically significant discrimination in absorbance values at six to eight hours.

CONCLUSION:

MALDI-TOF MS and turbidimetry offer accurate and rapid alternatives for the phenotypic detection of susceptibility to the ATM-CZA combination and FDC in MBL-producing Enterobacterales. These methods may enhance early antimicrobial decision-making in clinical microbiology laboratories.

2026-02-01·JOURNAL OF CRITICAL CARE

Letter to the editor: Continuous infusion of beta-lactams in the critically ill: Considerations for global implementation

Letter

作者: Golcuk, Yalcin

285

项与头孢他啶相关的新闻（医药）

2025-11-26

·感染视界

针对耐药革兰阳性菌和阴性菌，7种新型抗菌药物盘点

多重耐药菌的日益蔓延已成为全球公共卫生领域的重大危机，其中革兰阳性菌和革兰阴性菌的威胁尤为严峻。前者因其强大的适应性与传播力，后者则凭借其复杂的耐药机制（如产超广谱β-内酰胺酶、碳青霉烯酶）及低外膜通透性，使得传统抗生素疗效殆尽，常导致临床治疗陷入无药可用的困境。为应对这一难题，2022 年10月国家卫生健康委员会等13个部委再次发布《遏制微生物耐药国家行动计划（2022—2025年）》，其中“推动新型抗微生物药物的研发与转化应用” 被列入主要任务之一。近年来国际上新抗菌药物包括对耐药菌有效药物的研发在经历低谷后又逐渐趋热，目前有哪些新型抗菌药处于临床研究阶段，一起来看看吧。 01 对耐药革兰阴性菌有效的新抗菌药物 1. 头孢洛扎—他唑巴坦头孢洛扎结构与头孢他啶相似，侧链的吡唑环和2-氨基乙烷基增加了头孢洛扎对AmpC酶的稳定性，增强与铜绿假单胞菌青霉素结合蛋白的亲和力以及外膜的通透性。头孢洛扎-他唑巴坦对肠杆菌目、假单胞菌属，以及脆弱拟杆菌等厌氧菌均具良好抗菌活性，包括产超广谱β内酰胺酶（ESBL）大肠埃希菌和多重耐药（MDR）铜绿假单胞菌。 2014年美国FDA和欧洲EMA批准该药用于治疗成人复杂性腹腔感染（cIAI）、复杂性尿路感染（cUTI）和医院获得性肺炎（HAP）。用法为：治疗cIAI和cUTI时1.5g，每8小时1次。治疗HAP[包括呼吸机相关性肺炎（VAP）] 时3.0g，每8小时1次，静脉滴注。 2. 头孢他啶—阿维巴坦阿维巴坦为新型β内酰胺酶抑制剂，主要对包括KPC在内的A类丝氨酸酶、C类（AmpC）和部分D类酶（OXA-48等）具有抑制作用，但对B类金属酶无效。主要用于治疗产KPC酶的肠杆菌科细菌的感染。随着头孢他啶-阿维巴坦临床广泛应用，该药在使用过程中碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）菌株诱导耐药问题也屡见报道，主要是KPC-2型等原本敏感的酶型发生了基因突变。头孢他啶-阿维巴坦还可用于治疗铜绿假单胞菌感染。头孢他啶和阿维巴坦药代动力学参数值相似，头孢他啶的血浆蛋白结合率＜10%，阿维巴坦的血浆蛋白结合率为5.7%～8.2%；两者均80%以上以原型形式经肾排泄，半衰期分别为2.5h和2.8h。头孢他啶-阿维巴坦在美国及欧洲分别于2015年及2016年上市，被批准用于治疗cIAI、HAP/VAP及cUTI ；2019年中国批准上市，适应证为cIAI，HAP/VAP；在欧洲及中国尚批准用于在治疗方案选择有限的成人患者中治疗革兰阴性菌引起的感染。用法为2.5g（头孢他啶2.0g、阿维巴坦0.5g），每8小时1次，静脉滴注。 3. 美罗培南—韦博巴坦韦博巴坦同样为ESBL、KPC、C类β内酰胺酶的抑制剂，对金属酶及D类酶无抑制作用。 8mg/L韦博巴坦可降低美罗培南对产ESBL、KPC的肠杆菌目细菌的MIC 1/16～1/128，使美罗培南耐药菌株恢复敏感性。但韦博巴坦不能降低美罗培南对耐药鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌的MIC。美罗培南- 韦博巴坦于2017年8月底被美国FDA批准用于治疗成人cUTI，用量为美罗培南-韦博巴坦（2g-2g）每8小时1次，静脉滴注。 4. 亚胺培南—西司他丁—雷利巴坦雷利巴坦化学结构与阿维巴坦相似，可抑制A类和C类β内酰胺酶。体外药敏试验中，4mg/L雷利巴坦可降低亚胺培南对包括产 ESBL、KPC、AmpC、OXA的肠杆菌目细菌的MIC，使大部分菌株恢复对亚胺培南的敏感性，但对金属酶无抑制作用。雷利巴坦（≥4mg/L）可恢复部分耐药铜绿假单胞菌（产AmpC酶菌株）对亚胺培南的敏感性。雷利巴坦主要经肾脏排泄，半衰期1.2h左右，肺泡上皮衬液浓度是血浆浓度的54% 。 2019年7月美国FDA批准用于治疗cIAI和cUTI，用法为亚胺培南-西司他丁-雷利巴坦1.25g （500mg-500mg-250mg）每6小时1 次。 5. 舒巴坦—杜洛巴坦杜洛巴坦是新一代二氮杂二环辛烷（DBO）酶抑制剂，对A、C和D类（包括丝氨酸酶OXA）β内酰胺酶具有很好的抑制作用。舒巴坦-杜洛巴坦对鲍曼醋酸钙复合菌（ABC）显示出强大的体外活性，2023年5月美国FDA批准舒巴坦-杜洛巴坦用于治疗由 ABC 引起的成人HAP和VAP。舒巴坦-杜洛巴坦的推荐剂量为静脉注射2g（1∶1），每6小时1 次。 6. 头孢地尔头孢地尔为含儿茶酚侧链的铁螯合头孢菌素，主要作用靶点为革兰阴性菌细胞膜PBP3蛋白，儿茶酚侧链与铁离子结合，利用细菌细胞膜上铁载体进入细胞膜，与靶位结合抑制细菌胞膜合成。头孢地尔蛋白结合率为40%～60%，肺泡上皮衬液浓度为血浆浓度的24%左右，90%以上以原型经肾脏排泄，半衰期为2～3h。 2019年底，头孢地尔被美国FDA批准上市，适应证为cUTI，用量2g，每8小时1次，静脉滴注。 02 对耐药革兰阳性菌有效的新抗菌药物康替唑胺是新型唑烷酮类药物，抗菌活性与利奈唑胺相仿，骨髓抑制等不良反应减少，是我国与全球同步研发的拥有自主知识产权的1类抗菌新药。康替唑胺抗菌谱与利奈唑胺类似，对包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）在内的葡萄球菌，包括耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）在内的链球菌属，包括VRE在内的肠球菌属，包括结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、诺卡菌属，以及芽孢杆菌属、棒状杆菌属和单核李斯特菌等细菌具抗菌活性。康替唑胺口服的绝对生物利用度100%，半衰期（2.63±1.22）h；组织分布良好，肺、软组织、肌肉、骨髓穿透率高，表观分布容积0.61L/kg；主要以代谢物形式随尿和粪便排泄；老年或肾功能不全者无需调整给药剂量。康替唑胺口服片剂2021年6月在中国首先获批上市用于治疗皮肤软组织感染，用法为800mg，每12小时1次；目前静脉制剂正在进行Ⅲ期临床试验。参考文献： [1]秦晓华,郝敏,王明贵. 新抗菌药物研究进展 [J]. 中国感染与化疗杂志, 2024, 24 (04): 489-496. DOI:10.16718/j.1009-7708.2024.04.018.

上市批准微生物疗法临床研究

2025-11-25

·噬界真奇妙

【与噬俱进|FICAIM】决战多重耐药肺炎克雷伯菌——从耐药机制的分子迷宫到噬菌体联合疗法的临床突围

Ding, J., et al., Combating Klebsiella pneumoniae: from antimicrobial resistance mechanisms to phage-based combination therapies. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, 2025. 15: p. 1691215. 在全球公共卫生面临的诸多挑战中，多重耐药（MDR）肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae，KP）的蔓延无疑是最为紧迫的危机之一。作为医院内感染和社区获得性感染的主要病原体，KP不仅引起肺炎、尿路感染和菌血症，其耐药性的进化速度更是令人咋舌。特别是碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）的出现，使得传统的抗生素防线岌岌可危。本文基于2025年Ding等人发表的最新综述，深入剖析了KP耐药的六大核心机制——从药物靶点突变到异质性耐药的复杂网络，并全面评估了以噬菌体为核心的联合疗法（Phage-based combination therapies）的最新进展。无论是噬菌体与抗生素的协同增效，还是与抗菌肽、纳米载体的跨界融合，这些新兴策略正为我们描绘出一幅对抗超级细菌的全新蓝图。 01 危机前夜——全球流行病学与治疗困境肺炎克雷伯菌是一种革兰氏阴性机会性病原体，广泛存在于环境及人体胃肠道中。然而，其一旦进入血液循环，引发的菌血症致死率可高达20%至33%。流行病学数据显示，KP的威胁已呈现全球化与“全健康”（One Health）的特征：亚洲热点：在印度、巴基斯坦和越南等地，MDR与高毒力菌株共存的现象日益普遍。印度99.4%的分离株携带 blaOXA 变体。人畜共患：埃及的马源性KP表现出100%的头孢噻肟耐药性，且牛源性MDRKP对β-内酰胺类药物完全耐药，证实了家畜作为耐药基因库的危险性。全球蔓延：2023年欧洲抗微生物药物耐药性监测网络（EARS-Net）报告显示，CRKP菌血症发病率较2019年激增57.5%。中国CHINET监测网络同期数据显示，2023年CRKP检出率达10.8%，较十年前增长了1.6倍。面对如此严峻的形势，世界卫生组织（WHO）已将CRKP列为2024年“对人类健康构成最大威胁的耐药细菌”清单中的关键优先级病原体。传统疗法如多粘菌素、替加环素及新型酶抑制剂复方制剂（如头孢他啶/阿维巴坦，CAZ/AVI）虽仍是主力，但毒副作用大、疗效有限及耐药性的再次进化，迫使科学界寻找新的出路。 02 分子迷宫——肺炎克雷伯菌的多维耐药机制 KP之所以成为难以攻克的“超级细菌”，归因于其构建的一套多维、协同的分子防御网络。这不仅是单一基因的突变，更是涉及酶修饰、物理屏障、外排泵及群体感应的系统性工程。图1 抗菌药物耐药机制概述：(1) 药物靶点改变（β-内酰胺类、四环素类、氨基糖苷类、喹诺酮类、多粘菌素类）；(2) 酶修饰（β-内酰胺类、氨基糖苷类、氯霉素类、大环内酯类）；(3) 抗菌药物渗透屏障（β-内酰胺类）；(4) 主动外排系统（β-内酰胺类、喹诺酮类、四环素类、大环内酯类、氯霉素类、氨基糖苷类、染料类、表面活性剂类）；(5) 生物膜形成（β-内酰胺类、氨基糖苷类）。 1. 药物靶点的狡猾变异 (Alterations of Drug Target Sites) 细菌通过改变抗生素攻击的目标结构，使其“无的放矢”。青霉素结合蛋白（PBPs）的突变：PBPs是β-内酰胺类药物的靶点。研究发现，PBP3（由 ftsI 基因编码）的突变是导致CAZ/AVI耐药的关键。例如，L367Q突变或T-1-P-Y四氨基酸插入，均能显著降低抗生素与靶点的亲和力，从而逃避药物杀伤。核糖体的甲基化与突变：针对替加环素，KP通过S10蛋白（如Val57Leu突变）改变核糖体构象，阻碍药物结合。针对氨基苷类，ArmA甲基化酶可对16S rRNA的G1405位点进行甲基化，通过静电排斥和空间位阻效应，使细菌对除链霉素外的大多数氨基苷类药物产生广谱耐药。 DNA旋转酶与拓扑异构酶的重构：喹诺酮类药物依赖抑制DNA旋转酶（GyrA/GyrB）和拓扑异构酶IV（ParC/ParE）来阻断细菌DNA复制。KP通过在喹诺酮耐药决定区（QRDRs）发生关键突变（如GyrA-Ser83Ile），大幅降低药物结合力。虽然质粒介导的耐药基因（如 qnr）存在，但QRDR突变仍是高水平耐药的主导因素。脂质A（Lipid A）的修饰：作为多粘菌素的靶点，脂质A的电荷状态至关重要。KP利用双组分系统（如CrrA/B, PmrA/B, PhoP/Q）调控基因，通过添加L-Ara4N或pEtN基团，增加细胞膜正电荷，从而“同性相斥”排斥阳离子多粘菌素。 2. 酶介导的药物灭活 (Modified Enzyme-Mediated Inactivation) 这是KP最令人头疼的耐药手段。细菌产生各种酶来水解或修饰抗生素，使其在到达靶点前失效。 β-内酰胺酶：从经典的ESBLs（如CTX-M-15）到碳青霉烯酶（如KPC-2, NDM-1, OXA-48），这些酶能高效水解青霉素、头孢菌素甚至碳青霉烯类药物。氨基苷类修饰酶（AMEs）：通过乙酰化、磷酸化或核苷酸化修饰，使氨基苷类抗生素失去活性。 3. 铜墙铁壁般的渗透屏障 (Permeability Barriers) 荚膜多糖（CPS）：KP厚实的荚膜不仅是物理屏障，还能通过与LPS O-抗原的相互作用增强滞留，阻挡药物渗透。研究表明，抑制CPS合成（如使用异阿魏酸）可显著增加细菌对补体杀伤的敏感性。孔蛋白（Porins）的缺失：OmpK35和OmpK36是抗生素进入菌体的主要通道。KP通过突变或下调这些孔蛋白，直接切断药物的“补给线”，这是导致CAZ/AVI耐药的重要协同机制。 4. 主动外排系统 (Active Efflux Systems) KP配备了高效的“垃圾处理站”——外排泵，将进入菌体的药物泵出。其中，RND家族的AcrAB-TolC和OqxAB系统最为关键，它们具有极宽的底物特异性，能同时排出β-内酰胺类、喹诺酮类等多种药物，是多重耐药的重要推手。 5. 群体防御：生物被膜与持留菌 (Biofilm, Persisters & QS) 当KP形成生物被膜（Biofilm）时，其耐药性可比浮游状态提高1000倍。 EPS屏障：胞外聚合物（EPS）形成致密网状结构，物理阻隔大分子药物，并通过电荷吸附阻挡氨基苷类药物。持留菌（Persisters）：膜内存在处于代谢休眠状态的持留菌，它们不生长、不分裂，因此对靶向代谢过程的抗生素天然免疫，是慢性感染复发的根源。群体感应（QS）：细菌通过QS系统（如AI-2信号分子）“交流”情报，协调生物被膜的形成。抑制QS信号（如干扰LuxS酶）可导致生物被膜结构松散，成为潜在的治疗突破口。 6. 隐形杀手：异质性耐药 (Heteroresistance) 异质性耐药是指在主要敏感的菌群中，隐藏着极少数高耐药亚群。这种现象在常规药敏试验中常被漏检，却能在抗生素治疗压力下迅速扩增，导致治疗失败。例如，磷酸依特米星/他唑巴坦的异质性耐药与β-内酰胺酶基因拷贝数扩增密切相关。 03 破局之道——基于噬菌体的联合疗法面对抗生素的乏力，噬菌体（Bacteriophage）——这一细菌的天敌，正被重新武装。噬菌体疗法不仅具有高度的特异性，还能通过裂解机制迅速杀死细菌。然而，单一噬菌体疗法面临细菌迅速产生抗性、宿主范围窄等局限。因此，“联合疗法”成为了研究的核心。图2 基于噬菌体的肺炎克雷伯菌感染联合治疗方案 1. 噬菌体与抗生素的协同 (Phage-Antibiotic Synergy, PAS) 这并非简单的叠加，而是深层的生物学互补：机制互补：抗生素（如多粘菌素）破坏外膜，为噬菌体吸附开路；噬菌体裂解生物被膜，暴露深层细菌给抗生素。进化权衡（Fitness Trade-off）：这是最精彩的博弈。例如，KP为抵抗噬菌体H5，可能会突变 wcaJ 基因（负责荚膜合成）。这种突变虽然挡住了噬菌体，却导致荚膜缺失，使细菌对头孢他啶的敏感性增加了32倍。即“由于防备了噬菌体，却在抗生素面前裸露了软肋”。临床实证：多项研究表明，噬菌体与头孢他啶/阿维巴坦、美罗培南等联用，能有效清除XDR菌株。 2. 噬菌体鸡尾酒疗法 (Phage Cocktail) 通过混合多种针对不同受体的噬菌体，构建“鸡尾酒”制剂，可以：扩大宿主谱：覆盖更多样的KP菌株。封锁逃逸路径：细菌很难同时对多种攻击机制不同的噬菌体产生突变。案例：NIH的研究显示，使用噬菌体组合成功抑制了ST258型CRKP的传播；Le等人使用三噬菌体鸡尾酒静脉注射，成功治愈了肾移植患者复发性ESBL-KP尿路感染。 3. 噬菌体与抗菌肽 (Phage-AMPs) 抗菌肽（AMPs）如ε-聚赖氨酸（ε-PL）具有阳离子特性，能与带负电的噬菌体尾部蛋白相互作用，增强噬菌体对细菌膜的穿透力，同时破坏细菌膜电位，加速噬菌体DNA注入，实现“1+1>2”的杀菌效果。 4. 跨界融合：纳米载体、光动力与群体感应抑制剂纳米载体：利用脂质体或磁性纳米材料封装噬菌体，解决其稳定性差的问题，并实现靶向递送。光动力疗法（PDT）：噬菌体携带光敏剂，裂解细菌后释放光敏剂，在光照下产生活性氧（ROS），进一步清除残留细菌和生物被膜。群体感应抑制剂（QSIs）：如肉桂醛（Cinnamaldehyde）可下调QS基因，破坏细菌的通讯网络，使原本对噬菌体耐药的菌株重新变得敏感。 04 临床转化的挑战与未来展望尽管前景广阔，但从实验室走向病床仍有鸿沟：监管与标准化：目前缺乏针对“活体生物药+化学药”的统一审批标准。噬菌体作为生物制剂，其批次间的效价波动（可达10³ PFU/mL）给质量控制带来巨大挑战。免疫反应：人体免疫系统可能会产生抗噬菌体抗体，加速清除噬菌体，削弱疗效。安全性数据：缺乏大规模随机对照试验（RCTs）来验证其药代动力学和毒理学特征。未来方向：分子层面：利用冷冻电镜解析噬菌体-宿主相互作用。基因工程：利用CRISPR-Cas系统改造噬菌体，使其携带能破坏耐药基因的“载荷”。临床试验：亟需开展针对MDRKP感染人群的大规模临床试验，以确立最佳给药时机和剂量。 05 结语对抗多重耐药肺炎克雷伯菌是一场与时间的赛跑。随着我们对其耐药机制理解的加深，基于噬菌体的多维度联合疗法正从理论走向实践。这不仅是技术的革新，更是治疗理念的转变——从单一的化学对抗，走向生物协同的精准打击。在后抗生素时代，这种融合策略或许是我们手中最锋利的武器。 06 附录：文中表格表1：肺炎克雷伯菌中由β-内酰胺酶和氨基苷类修饰酶（AMEs）介导的耐药机制汇总酶大类酶亚型代表性酶耐药机制描述 β-内酰胺酶超广谱β-内酰胺酶 (ESBLs) CTX-M-15, SHV-12, TEM-1 水解β-内酰胺类抗生素（青霉素类、头孢菌素类和单环β-内酰胺类）。肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶 (KPC) KPC-2, KPC-3 对碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南）、青霉素类（氨苄西林）和头孢菌素类具有水解活性。 AmpC β-内酰胺酶 CMY-2, DHA-1 水解β-内酰胺类抗生素（主要是头孢菌素类和青霉素类）。金属β-内酰胺酶 (MBLs) NDM-1, VIM-2, IMP-1 活性位点存在锌离子，催化β-内酰胺环水解，导致碳青霉烯类、头孢菌素类和单环β-内酰胺类失活。 OXA型碳青霉烯酶 OXA-48 水解碳青霉烯类抗生素（美罗培南和亚胺培南）、广谱头孢菌素类，甚至非β-内酰胺类抗生素。 AMEs 乙酰转移酶 (AACs) AAC(6')-Ib 乙酰化修饰氨基苷类抗生素（妥布霉素、阿米卡星和奈替米星）的6'-羟基。磷酸转移酶 (APHs) APH(3')-Ib 磷酸化修饰氨基苷类抗生素（卡那霉素和新霉素）的3'-羟基位置。核苷酰转移酶 (ANT) ANT(2")-Ia 对氨基苷类抗生素（庆大霉素和妥布霉素）进行酶促磷酸化或腺苷酰化修饰。表2：RND家族内的耐药基因/系统及其对应的抗微生物药物基因/系统名称影响的抗微生物药物 AcrAB-TolC β-内酰胺类, 喹诺酮类, 四环素类, 大环内酯类, 氯霉素, 氨基苷类, 染料 (吖啶黄, 溴化乙锭, 罗丹明6G), 表面活性剂 (SDS, TPP Cl), 胆酸钠 OqxAB β-内酰胺类, 氨基苷类, 四环素类, 氟喹诺酮类, 氯霉素, 硝基呋喃类, 染料 (吖啶黄, 溴化乙锭, 罗丹明6G), 表面活性剂 (SDS, TPP Cl), 胆酸钠 tmexCD1-toprJ1 四环素类, 喹诺酮类, 头孢菌素类, 氨基苷类 kexEF, FefAB β-内酰胺类, 大环内酯类, 四环素类, 喹诺酮类, 染料 (吖啶黄, 溴化乙锭, 罗丹明6G), 表面活性剂 (SDS, TPP Cl), 胆酸钠 kexC β-内酰胺类, 大环内酯类, 染料 (吖啶黄, 溴化乙锭) kexD 大环内酯类, 染料 (吖啶黄, 溴化乙锭) kexVWX 染料 (吖啶黄, 溴化乙锭), 表面活性剂 (SDS) kexJK 表面活性剂 (SDS) kexSR, kexTU 染料 (吖啶黄, 溴化乙锭) 表3：针对肺炎克雷伯菌（KP）的噬菌体疗法临床研究摘要 (2019-2024) 年份感染类型菌株耐药性治疗策略抗生素疗程给药途径结果 2023 肺部感染 MDRKP F KP_GWPB35 (单药) → F KP_CWPB35 + F KP_CWPA139 (鸡尾酒) 联合抗生素两个疗程雾化吸入症状改善，但未完全清除病原体，出现了毒力降低的噬菌体耐药菌株。 2023 尿路感染 (UTIs) ESBL Metamorpho + Mineola + pKP20 (鸡尾酒) NA 4周静脉注射 (IV) ESBL产酶菌株被完全清除，1年内无复发。 2022 假体关节感染 (PJI) ESBL KP1(2天)+KP2(2天)+KP1+KP2 (鸡尾酒) 厄他培南 6天关节内注射(IA, 4天) + 静脉注射(IV, 2天) 症状改善，14个月无复发，关节功能恢复。 2021 尿路感染 (UTIs) NA 定制噬菌体, Intesti噬菌体, SES噬菌体含甲硝唑、咪康唑、积雪草提取物、多粘菌素B和新霉素的阴道栓剂三个疗程 (20天+15天+1月) 口服 + 阴道栓剂病原体未被清除。 2021 骨折相关感染 (FRI) PDR-KP (泛耐药) 预适应噬菌体 M1 美罗培南和多粘菌素，随后CAZ/AVI 5天噬菌体治疗 + 3个月抗生素治疗局部 + 静脉注射感染得到控制，3年无复发，患者恢复行走能力。 2021 复发性UTIs ESBL 未指明噬菌体种类美罗培南 29天直肠给药最终需进行肾切除术以彻底治疗，噬菌体疗法的贡献不明确。 2020 肺部感染 PDR-KP 噬菌体 KPV811 + KPV15 美罗培南 4天吸入 + 鼻胃管给药支气管肺泡灌洗液中未检测到KP，但粪便样本中分离出敏感菌株。 2020 尿路感染 (UTIs) XDR-KP (广泛耐药) SZ-1等5种 (鸡尾酒) + KP165等5种 (鸡尾酒) + KP152等6种 (鸡尾酒) 第三疗程联合磺胺甲恶唑 (SMZ-TMP) 5天 (三个疗程) 膀胱冲洗前两个疗程出现噬菌体耐药菌，第三疗程后彻底清除病原体，6个月无复发。 2020 MDR细菌肠道定植 MDRKP 定制裂解噬菌体 (vB_KPnM_GF) CAZ-AVI 21天口服 + 直肠内给药肠道定植细菌被完全清除。

微生物疗法

2025-11-25

·晴医荟

天晴陪我读文献·11月精选——头孢他啶/阿维巴坦联合多黏菌素对产KPC-2肺炎克雷伯菌的静态和动态时间杀菌实验评价

前言目前治疗碳青霉烯耐药肠杆菌（Carbapenem-Resistant Enterobacterales , CRE）感染的药物有限，头孢他啶/阿维巴坦被推荐用于治疗产肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（Klebsiella Pneumoniae Carbapenemases, KPC）的菌株（不包括B类金属酶），但在治疗过程中已出现对其产生耐药的案例，亟需寻找替代治疗策略。多黏菌素通过破坏革兰阴性菌外膜发挥杀菌作用，并能增加其它抗菌药物进入细菌的能力从而增强其活性，理论上可产生协同抗菌作用[1]，但对于头孢他啶/阿维巴坦的联合治疗尚缺乏充分证据。本期的"天晴陪我读文献"月评栏目将分享1篇关于头孢他啶/阿维巴坦联合多黏菌素的体外研究，并邀请山东大学齐鲁医院（青岛院区）的孙运波教授进行点评，为临床优化治疗方案提供参考。头孢他啶/阿维巴坦联合多黏菌素对产KPC-2肺炎克雷伯菌的静态和动态时间杀菌实验评价[1] 研究背景碳青霉烯耐药肠杆菌（CRE）是引起医疗保健相关感染的主要病原体之一，与危重患者高死亡率相关。其主要的耐药机制是产生碳青霉烯酶，特别是KPC。此外，临床分离株通常携带其它耐药机制，例如同时产生β-内酰胺酶、上调外排泵、以及通过改变外膜孔蛋白减少药物内流，这些机制共同导致了菌株的高度耐药性。产KPC的肺炎克雷伯菌的全球传播加剧了对抗菌药物的依赖，尤其是对新型β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂（BLBLIs）的依赖。目前，头孢他啶/阿维巴坦被推荐作为一线选择（不包括产B类金属酶菌株）。然而，治疗过程中已出现对头孢他啶/阿维巴坦产生耐药性的病例，这凸显了寻找替代治疗策略的必要性。联合疗法可增强现有抗菌药物的活性。由于缺乏证据，目前对于联合疗法尚无明确的推荐意见或反对意见，但新型BLBLIs通常会与多黏菌素等老一代抗菌药物联合使用。多黏菌素通过破坏细菌外膜的稳定性发挥杀菌作用，并能通过增加其它抗菌药物进入细胞的能力增强其活性，从而可能产生协同作用。理论上，这种协同作用可能会提高头孢他啶/阿维巴坦和其它新型药物的疗效，并延缓耐药性的出现。研究方法本研究通过24小时静态（5株菌株，分别为ARU871, ARU1019, ARU922, ARU1011, ARU1144）和32小时动态（1株菌株，ARU871）的杀菌实验，评估头孢他啶/阿维巴坦和多黏菌素对产KPC-2肺炎克雷伯菌的活性。在动态时间杀菌实验中，采用群体分析谱型技术监测抗菌药物暴露期间耐药性的出现。 5株产KPC-2的肺炎克雷伯菌由瑞典公共卫生署提供。这些菌株采集于2016至2019年间，作为瑞典国家耐药性监测计划的一部分，均从临床或筛查培养物中分离获得。研究结果抗菌药物敏感性：所有菌株均为多重耐药菌，且对头孢他啶/阿维巴坦（MIC值1-8 mg/L）和多黏菌素（MIC值0.25-0.5 mg/L）敏感（表1）。 ARU871和ARU1019的头孢他啶/阿维巴坦MIC值超过了1 mg/L。其MIC 比值（即以4：1比例使用头孢他啶/阿维巴坦时的敏感性）比标准MIC值（使用4 mg/L阿维巴坦测定）高出2-4倍，表明阿维巴坦具有浓度依赖性效应。对于多黏菌素，欧洲药敏试验委员会（EUCAST）敏感性标准2 mg/L仅适用于与其它活性药物联合治疗的情况。表1 受试肺炎克雷伯菌菌株的遗传特征及抗生素敏感性（MIC值与MIC比值）静态时间杀菌实验：分别评估头孢他啶/阿维巴坦与多黏菌素单独使用及联合用药的效果（图1）。单独使用0.5×MIC浓度的多黏菌素对所有菌株的抗菌活性有限。在1×MIC的浓度下，对ARU1019、ARU922和ARU1144菌株在2-6小时内的多个时间点观察到早期杀菌效果，但24小时内均出现细菌再生长现象。单独使用头孢他啶/阿维巴坦仅在4小时和6小时对ARU871菌株表现出杀菌作用。头孢他啶/阿维巴坦与1×MIC浓度多黏菌素的三联用药组合在24小时对5株菌中3株（ARU871、ARU922和ARU1144）显示出协同效应。当联合0.5×MIC浓度的低剂量多黏菌素时，仅在2小时、6小时和24小时对ARU871菌株观察到协同效应，对ARU1019和ARU1011菌株未观察到协同效应。图1 头孢他啶/阿维巴坦（0.5× MIC浓度）与多黏菌素（(a) 0.5× MIC及(b) 1× MIC浓度）的24小时静态时间-杀菌实验动态时间杀菌实验： ARU871因具有最高的MIC值而被选为动态实验对象，因此该菌株被视为较难治疗的病原体，并代表了联合疗法最可能产生疗效的情况。此外，静态实验表明，两种浓度的多黏菌素均对该菌株表现出协同作用。头孢他啶/阿维巴坦在初始阶段表现出显著杀菌效果，然而从第8小时起细菌再生长，连续三次给药对细菌的抑制效果逐渐减弱。单独使用多黏菌素同样能快速杀灭细菌，并持续杀菌长达8小时。但随着细菌再生长，从第18小时起浓度便超过初始接种量。三联用药方案中，细菌浓度则快速并且显著下降，1小时内即表现出持续的杀菌效果，并在32小时的实验中保持稳定。除6小时和8小时外，所有时间点均未检测到细菌生长。因此，在14至32小时的所有时间点上，该组合均被归类为协同作用（图2）。图2 头孢他啶/阿维巴坦与多黏菌素对肺炎克雷伯菌ARU871的动态时间-杀菌实验人群分析概况：进行菌群分析从而评估动态时间杀菌实验中耐药性的产生情况（图3）。在药物暴露前或单独暴露于头孢他啶/阿维巴坦或三药联合后，含抗菌药物的培养皿中均未观察到细菌生长。在单独暴露于多黏菌素期间，两个重复实验中均在16小时和32小时时在种群中出现了耐药菌落。图3 基于动态时间-杀菌实验的肺炎克雷伯菌ARU871群体分析（0、16及32小时）研究结论综上所述，头孢他啶/阿维巴坦与多黏菌素联合用药在静态和动态体外时间杀菌实验中对临床产KPC-2的肺炎克雷伯菌具有协同作用。但需要进行更多研究来验证这一发现，确定这种联合用药的临床价值，并评估协同作用的机制。点评专家孙运波山东大学齐鲁医院（青岛）山东大学齐鲁医院（青岛）重症医学科主任主任医师，教授，博士研究生导师，享受国务院特殊津贴专家中国医师协会重症医学医师分会委员山东省医学会重症医学分会主任委员《中华重症医学电子杂志》编委《Critical Care Medicine》中文版编委《Shock》中英文编委思考与点评近年来，碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌（CRE）感染在全球范围内呈快速上升趋势。由于其高死亡率和有限的治疗选择，以及对公共卫生系统造成沉重负担，WHO仍将其列为需重点关注的病原体[2]。CRE的主要耐药机制为产碳青霉烯酶，头孢他啶/阿维巴坦无法覆盖产金属酶耐药菌，但对产KPC酶和产OXA-48酶的CRE感染有效，是临床应对此类感染的一线治疗药物之一。但在治疗过程中，已有产KPC酶CRE菌株对CZA耐药的案例发生，可能与抗菌药物压力下的基因突变或膜通透性改变相关[3]。多黏菌素E甲磺酸钠作为CRO感染治疗的有效药物之一，通过破坏细菌外膜发挥杀菌作用，并能增加其它抗菌药物进入细菌的能力，理论上可增强头孢他啶/阿维巴坦对靶点的渗透性，产生协同作用。且由于药代动力学/药效学（PK/PD）特性复杂以及异质性耐药等问题的出现，相关指南/共识推荐采取联合治疗的方案以提高患者获益[4]。有多中心、前瞻性研究提示，多黏菌素E甲磺酸钠联合头孢他啶/阿维巴坦治疗可降低患者死亡率，且能延缓细菌耐药[5]；一项国内多中心、回顾性研究表明，多黏菌素E甲磺酸钠联合头孢他啶/阿维巴坦治疗CRE和碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌感染，可显著降低患者的30天全因死亡率(29.55% VS 39.77%, P=0.044)，安全性与单药治疗相当[6]。以上临床研究显示，CMS联合CZA是治疗CRE感染患者的可选方案之一，但仍需更多的循证数据来为临床治疗提供依据。本研究首次通过动态时间杀菌实验评估头孢他啶/阿维巴坦与多黏菌素联合用药对产KPC酶肺炎克雷伯菌的协同效应，展示了体外研究中联合用药方案的显著杀菌效果。本研究的局限性在于仅纳入5株菌株，单一抗生素及联合用药的抗菌效果可能因菌株而异，因此研究结果可能无法推广至所有产KPC的CRE，但也为后续的进一步验证提供了重要方向。此外，本研究仅为体外实验，临床用药还需考虑到患者感染部位、病理生理状态等因素，因此联合给药的用法用量还需进行更多的PK/PD研究分析来优化，并在真实世界的大样本人群中进一步验证。临床使用多黏菌素时，肾毒性问题仍是重要考量因素，但是这一不良反应通常是可逆的，如果有证据支持联合用药可提高对严重感染的治疗效果并抑制耐药性的发展、减少感染扩散的同时防止定植灶产生，那权衡风险与获益后可慎重选择。本研究针对产KPC-2肺炎克雷伯菌菌株分析药物联合作用，为抗生素联合用药的探索提供了思路。参考文献 [1] Allander L,et al. Evaluation of ceftazidime/avibactam in combination with colistin against KPC-2-producing Klebsiella pneumoniae in static and dynamic time-kill experiments. JAC Antimicrob Resist. 2025 Jun 18;7(3):dlaf105. [2] WHO bacterial priority pathogens list, 2024: Bacterial pathogens of public health importance to guide research, development and strategies to prevent and control antimicrobial resistance. [3] Li X,et al. Genomic epidemiology and ceftazidime-avibactam high-level resistance mechanisms of Pseudomonas aeruginosa in China from 2010 to 2022. Emerg Microbes Infect. 2024 Dec;13(1):2324068. [4] 中国医药教育协会感染疾病专业委员会, 中华医学会呼吸病学分会, 中华医学会重症医学分会, 等. 中国多黏菌素类抗菌药物临床合理应用多学科专家共识 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2021,44(4):292-310. [5]Luterbach CL,et al. A Systems-Based Analysis of Mono- and Combination Therapy for Carbapenem-Resistant Klebsiella pneumoniae Bloodstream Infections. Antimicrob Agents Chemother. 2022 Oct 18;66(10):e0059122. . [6] Ming Zhong,et al. Efficacy and Safety of Colistimethate Sodium Combined with Ceftazidime-Avibactam Versus Ceftazidime-Avibactam Monotherapy for Carbapenem-Resistant Bacterial Infections: A Multicenter Retrospective Study. APCCMI 2025 Rapidfire ID:RES-253. * 本资料为专业医学资料，旨在促进医药信息的沟通和交流，仅供医疗卫生专业人士参考，非广告用途；任何处方请参考产品最新详细处方资料审校：王亚男、徐欣、殷亚婷、赵蕊美编：赵蕊往期推荐: 正大天晴抗肿瘤"天团"【安+护卫队】——创新领航，抗击肿瘤，安护新生【安+护卫队】免疫哨兵——贝莫苏拜单抗战绩一览 “国药之光”领衔12大ORAL刷屏ASCO，中国生物制药引领中国创新药企冲刺全球新突破性进展！安罗替尼联合派安普利单抗一线治疗肝细胞癌III期临床研究结果荣登《The Lancet Oncology 艾贝格司亭α全球III期研究GC-627-05数据公布，有效性和安全性再添新证

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D07654	头孢他啶	J01DD02	DB00438

研发状态

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适应症	国家/地区	公司	日期
细菌感染	中国	东北制药集团股份有限公司	1993-01-01
附件炎	日本	GlaxoSmithKline KK	1986-08-01
细菌性心内膜炎	日本	GlaxoSmithKline KK	1986-08-01
出血性败血症	日本	GlaxoSmithKline KK	1986-08-01
肺脓肿	日本	GlaxoSmithKline KK	1986-08-01
脑膜炎	日本	GlaxoSmithKline KK	1986-08-01
中耳炎	日本	GlaxoSmithKline KK	1986-08-01
咽喉炎	日本	GlaxoSmithKline KK	1986-08-01
肺炎	日本	GlaxoSmithKline KK	1986-08-01
前列腺炎	日本	GlaxoSmithKline KK	1986-08-01
肾盂肾炎	日本	GlaxoSmithKline KK	1986-08-01
继发感染	日本	GlaxoSmithKline KK	1986-08-01
鼻窦炎	日本	GlaxoSmithKline KK	1986-08-01
扁桃体炎	日本	GlaxoSmithKline KK	1986-08-01
骨和关节感染	美国	PAI Holdings LLC	1985-07-19
中枢神经系统感染	美国	PAI Holdings LLC	1985-07-19
妇科感染	美国	PAI Holdings LLC	1985-07-19
腹腔感染	美国	PAI Holdings LLC	1985-07-19
下呼吸道感染	美国	PAI Holdings LLC	1985-07-19
脓毒症	美国	PAI Holdings LLC	1985-07-19

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02787057 (PD, CTgov)	N/A	腹膜透析相关性腹膜炎	80	ceftazidime+Vancomycin (Control Group)	廠鹽糧醖鹽憲鹽壓願醖 = 餘糧鏇膚簾鬱構鏇繭網顧醖鹽齋餘壓遞鹽構簾 (淵鹽願淵餘憲鏇願襯壓, 範觸鬱餘餘鏇糧構願齋 ~ 夢願簾願鹹遞網遞顧鹽) 更多	-	2020-03-26
				moxifloxacin+Vancomycin (Study Group)	廠鹽糧醖鹽憲鹽壓願醖 = 齋鹽範餘獵齋鬱積繭醖顧醖鹽齋餘壓遞鹽構簾 (淵鹽願淵餘憲鏇願襯壓, 製鏇網製獵艱築餘夢鹹 ~ 積膚襯顧餘鏇膚衊鑰繭) 更多