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更新于：2026-09-12
Perifosine
哌立福辛
更新于：2026-09-12
概要
基本信息
在研机构- |
权益机构- |
最高研发阶段终止临床3期 |
首次获批日期- |
最高研发阶段(中国)- |
特殊审评孤儿药 (美国) |
登录后查看时间轴
结构/序列
分子式C25H52NO4P |
InChIKeySZFPYBIJACMNJV-UHFFFAOYSA-N |
CAS号157716-52-4 |
关联
47
项与 哌立福辛 相关的临床试验NCT02238496
Pilot Trial of Temsirolimus and Perifosine in Recurrent/Progressive Malignant Gliomas
The purpose of this study is to test the effectiveness of a drug called temsirolimus in combination with a drug called perifosine in treating brain tumors that have continued to grow after previous treatment. Temsirolimus is an intravenous drug approved by the FDA for treatment of other cancers (kidney cancer, certain types of lymphoma) but not for brain tumors. Perifosine is a pill that has not been approved by the FDA which blocks a messenger that tells cancer cells to grow. Research suggests that combined treatment with both drugs is better than either alone, and that it is reasonably safe.
开始日期2014-12-08 |
申办/合作机构  Columbia University [+2] |
JPRN-jRCT2080222238
Phase II trial of YHI-1003 monotherapy in patients with advanced or relapsed gynecologic cancer
开始日期2013-06-01 |
申办/合作机构 |
JPRN-jRCT2080222084
Phase I study of YHI-1003 monotherapy in patients with relapsed or refractory neuroblastoma
开始日期2013-05-01 |
申办/合作机构 |
100 项与 哌立福辛 相关的临床结果
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100 项与 哌立福辛 相关的转化医学
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100 项与 哌立福辛 相关的专利（医药）
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项与 哌立福辛 相关的文献（医药）2026-01-01·FOOD AND CHEMICAL TOXICOLOGY
MPP+ induces α-synuclein oligomerization and neurite impairment by disrupting mitochondrial function and Akt signaling, with apigenin emerging as a potential neuroprotective agent
Article
作者: Pilaiwanwadee Hutamekalin ; Ratchaneekorn Reudhabibadh ; Nidanut Champoochana ; Peungchaleoy Thammanichanon ; Thunwa Binlateh ; Zulkiflee Kuedo
Parkinson's disease (PD) is a devastating neurodegenerative disorder characterized by α-synuclein accumulation and mitochondrial impairment. Mitigating α-synuclein aggregation and mitochondrial dysfunction are prominent strategies in PD treatment. Apigenin, a dietary flavonoid, exhibits anti-inflammatory neuroprotective potential in PD models. However, it is still unclear whether apigenin possesses any impact on α-synuclein aggregation and mitochondrial dysfunction. Here, the effects and underlying mechanism of apigenin were investigated using MPP+-induced PD-like pathology in SH-SY5Y cells. Our results showed that apigenin significantly ameliorated neuronal apoptosis through inhibiting Bax/caspase-3 pathway and activating Bcl-2, increased size of SH-SY5Y neurospheres, and attenuated the levels of α-synuclein oligomers in MPP+-treated cells. Furthermore, apigenin improved MPP+-induced neurite damage as indicated by increased neurite length and expression of tyrosine hydroxylase (TH), growth associated protein 43 (GAP-43) and post-synaptic density protein (PSD-95). Increased ROS levels, depleted ATP levels, and decreased mitochondrial membrane potential and p-Drp1 expression in MPP+-treated cells were alleviated by apigenin. Further studies revealed that apigenin could enhance Akt activity. By using a specific Akt inhibitor, perifosine, the effects of apigenin on preventing MPP+-triggered PD pathologies were eliminated. Together, this work demonstrated that apigenin exerted neuroprotection by mitigating α-synuclein oligomers, neurite damage, mitochondrial dysfunction and neuronal apoptosis via Akt-dependent mechanism.
2025-12-01·JOURNAL OF COLLOID AND INTERFACE SCIENCE
Alkylphospholipids act through stabilization of planar membranes and inhibition of membrane budding and fusion
Article
作者: Fanani, María Laura ; Socas, Luis Benito Pérez ; Valdivia-Pérez, Jessica Aye ; Ambroggio, Ernesto Esteban
Alkylphospholipids (APLs) represent a novel class of anticancer drugs that disrupt lipid homeostasis by inhibiting lipid transport to the endoplasmic reticulum and altering cellular lipid metabolism. In this study, we use protein-free membrane models to investigate how the APLs miltefosine, edelfosine and perifosine influence membrane dynamics through lipid-APL interactions, resulting in the stabilization of planar membranes. This stabilization impedes critical remodelling processes such as membrane budding and fusion, essential for cellular processes. Our findings demonstrate that APLs modulate membrane curvature via geometric compensation between cone-shaped APLs and inverted cone-shaped lipids like phosphatidylethanolamine. We also explored the effects of both homogeneous and asymmetric incorporation of APLs into bilayer lipid structures, mimicking their interactions with cell membranes. The results reveal that APLs alter curved lipid structures, stabilizing planar membranes and reducing spontaneous curvature. This geometric compensation mechanism profoundly impacts membrane dynamics, where miltefosine and edelfosine exhibit greater activity compared to perifosine. These findings provide significant insights into how APLs disrupt lipid homeostasis in cellular environments.
2025-07-01·EXPERIMENTAL CELL RESEARCH
Hypertension-related genes STOM, MEF2C promote proliferation and migration of clear cell renal cell carcinoma
Article
作者: Li, Mingrui ; Wang, Xiangyu ; Xue, Li ; Chong, Tie ; Dong, Yao ; Wang, Na ; Fu, Delai ; Huang, Zhixin ; Tang, Xiaoshuang ; He, Minxin
As one of the major subtypes of renal cell carcinoma (RCC), there is a distinct paucity of molecular studies exploring the effect of hypertension on the progression of clear cell renal cell carcinoma (ccRCC). In this study, we utilized multi-omics data, integrating it with AddModuleScore and Weighted Gene Co-Expression Network Analysis (WGCNA) algorithms. This approach enabled the identification of 30 hypertension-related genes (HRGs), of which 13 were found to be associated with ccRCC prognosis. The construction of a hypertension-related signature (HRS) utilizing 101 combinations of 10 machine learning algorithms was undertaken, with the objective of demonstrating a noteworthy forecasting capacity for the outcome of patients with ccRCC. In vitro, the co-culture of HUVEC with ccRCC cells has been shown to demonstrate that HUVEC can promote tumor proliferation and migration through the secretion of EGF, FGFB and VEGFA, which is regulated by STOM and MEF2C. Ultimately, through the utilisation of both Mendelian randomization analysis and molecular docking, that Perifosine, 7-Hydroxystaurosporine, and Mitoxantrone could represent efficacious treatment options for ccRCC patients by targeting PRAME. The findings provide novel evidence that hypertension influences the progression of ccRCC and offer new insights into the disease's pathophysiology.
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项与 哌立福辛 相关的新闻（医药）2026-07-29
导读
治疗耐药限制了接受一线酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的晚期/转移性肾细胞癌（RCC）患者的持久生存获益。本研究旨在确定关键耐药驱动因素和可行的治疗靶点。研究者通过对卡博替尼耐药的RCC细胞进行整合RNA测序、脂质代谢组学分析以及PD-L1相关性分析，将ENPP2确定为候选驱动基因。并且通过体外细胞凋亡实验、CCK-8实验和集落形成实验，以及体内裸鼠异种移植瘤模型，验证了ENPP2在TKI耐药和生存信号传导中的作用。此外，研究者采用ELISA、流式细胞术及肿瘤细胞-T细胞共培养实验，解析ENPP2依赖性CD8+ T细胞功能障碍机制。研究者还在RCC患者来源的异种移植瘤模型中，测试了ATX药物抑制联合标准TKI–ICI方案的治疗获益。结果显示，ATX–LPA轴通过组成性激活AKT/mTOR通路赋予TKI耐药性，并通过TBK1/IRF3信号通路上调PD-L1促进免疫逃逸，从而损害瘤内CD8+ T细胞功能。ENPP2通过促进IRF3核转位及其直接招募至CD274启动子区域，增强PD-L1的转录。ATX抑制在临床前模型中提高了TKI–ICI疗法的抗肿瘤疗效。综上，本研究结果表明靶向ATX–LPA轴是克服当前TKI–ICI联合治疗耐药的一种有前景的策略。
论文ID
原名: Targeting the ATX-LPA Axis Overcomes TKI Resistance and Immunosuppression in Renal Cell Carcinoma via Dual Inhibition of AKT/mTOR and TBK1/IRF3 Pathways
译名：靶向ATX-LPA轴通过双重抑制AKT/mTOR和TBK1/IRF3通路克服肾细胞癌的TKI耐药和免疫抑制
期刊：Advanced Science
IF: 14.1
发表时间: 2026.06.29
通讯作者: 陈炜，罗俊航
通讯作者单位：中山大学附属第一医院DOI号: https://doi.org/10.1002/advs.76352
实验设计
结果
1.ENPP2被鉴定为与RCC恶性表型相关的关键脂质代谢基因
为阐明肾细胞癌（RCC）对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药的脂质代谢相关机制，研究者系统整合了从KEGG、GO、Reactome和MSigDB数据库中筛选出的2279个脂质代谢相关基因。同时，研究者在体内建立了TKI耐药的RCC细胞系，并通过RNA测序（RNA-seq）鉴定TKI耐药相关基因。研究者将这些数据与TCGA-KIRC队列的生存信息相整合，从而识别出同时与TKI反应和患者预后相关的基因。这些数据集的交集共产生6个候选基因：EDN1、EGR1、ENPP2、ACOT11、PLA2G4C和SDR42E1（图1A，B）。在TCGA和E-MTAB-1980队列中的进一步相关性分析显示，仅PLA2G4C和ENPP2在两个队列中均与PD-L1表达呈一致的正相关（图S1A，B）。单样本基因集富集分析（ssGSEA）表明，ENPP2高表达与活化CD8+和CD4+T细胞浸润显著减少相关，而PLA2G4C表达与CD8+T细胞丰度无关联（图S1C，D）。鉴于CD8+T细胞在抗肿瘤免疫中的关键作用，ENPP2被优先用于其免疫调节功能在RCC中的机制探索。
图1. ENPP2在RCC中高表达且与恶性表型相关。（A）筛选参与TKI耐药的脂质代谢相关基因的示意图工作流程。（B）维恩图显示TCGA队列差异表达基因（diffgenes）、TKI耐药细胞相关基因（res genes）、TCGA预后基因（prognostic genes）及脂质代谢相关基因（lipid genes）之间的重叠情况。（C）TKI耐药与敏感RCC细胞中靶向脂质组学鉴定出的差异脂质种类的火山图。Up，上调；NS，无显著性；Down，下调。（D）ENPP2在泛癌种肿瘤组织与配对正常组织中的mRNA表达情况（TCGA）。（E、F）通过蛋白质印迹法（E）和代表性免疫组化染色（F）验证ENPP2在RCC患者组织中的上调表达。比例尺：100 µm。（G-I）786-O（H）和ACHN（I）细胞Transwell迁移和侵袭实验的代表性图像（G）及定量分析。每孔接种50，000个细胞至有或无Matrigel包被的小室中，分别于12 h（迁移）或24 h（侵袭）后固定。比例尺：100 µm。（J）通过CCK-8法检测ACHN和786-O细胞（每孔1000个细胞）在指定时间点的增殖曲线。（K）EdU掺入实验的代表性图像及定量分析。比例尺：20 µm。（L）Javelin101队列中ENPP2（高表达组 vs. 低表达组）和LPAR1（高表达组 vs. 低表达组）表达的Kaplan-Meier生存曲线。风险患者数显示于Kaplan-Meier曲线下方。所有体外定量数据均以均值±SD表示，来自n=3次独立实验。
既往研究表明，由ENPP2编码的蛋白质自分泌运动因子（ATX）可通过酶解产生溶血磷脂酸（LPA）而促进肿瘤进展。为探究RCC中与该轴相关的代谢改变，研究者对TKI耐药和敏感细胞系进行了靶向脂质代谢组学分析，结果显示，与敏感细胞相比，耐药细胞群体中LPA显著蓄积（图1C）。研究者对LPA各亚型的详细分析揭示了卡博替尼耐药细胞中胞内脂质库发生特异性组成重塑，其中高生物活性的不饱和亚型LPA（18:1）表现出显著且具有统计学意义的蓄积（图S1E）。
泛癌分析显示，与其他恶性肿瘤中普遍低表达相比，ENPP2在透明细胞肾细胞癌（KIRC）中显著上调（图1D）。研究者利用TCGA转录组数据和CPTAC蛋白质组谱进行的多组学验证证实，KIRC肿瘤中ENPP2在mRNA和蛋白质水平均呈高表达（图S1F，G）。一致地，对患者来源RCC组织的蛋白质印迹和免疫组化（IHC）也证实了ENPP2在肿瘤特异性过表达（图1E，F）。为确定ENPP2是否在功能上促进肾癌恶性进展，研究者在786-O和ACHN肾癌细胞系中构建了稳定敲低和过表达ENPP2的细胞株（图S1H）。Transwell实验显示，ENPP2敲低显著降低了肾癌细胞的迁移和侵袭能力（图1G–I）。CCK-8实验和EdU掺入实验进一步证实，ENPP2缺失损害了肾癌细胞的增殖能力（图1J，K），而ENPP2过表达则表现出相反效应（图S1I–L）。
随后，研究者评估了ENPP2–LPA受体（LPAR）轴的临床相关性。研究者对JAVELIN Renal 101联合治疗队列（阿维鲁单抗联合阿昔替尼）的生存分析显示，ENPP2和LPAR1表达升高与较差的临床结局相关（图1L）。为进一步验证该轴在更广泛临床人群中的预后意义，研究者分析了TCGA和CPTAC ccRCC数据集（图S2A–E）。在TCGA和CPTAC转录组队列中，LPAR1 mRNA高表达均与较差的总生存期显著相关（p < 0.0001）。尽管在这些大样本队列中ENPP2 mRNA水平与较好生存呈矛盾的相关性，但对CPTAC全局蛋白质组数据集的分析显示，ENPP2蛋白表达升高与较差的总生存期显著相关（p < 0.0001）（图S2E）。综合而言，这些发现提示ENPP2–LPA轴是RCC中TKI耐药和免疫逃逸的潜在驱动因素，促使研究者进一步探究其潜在分子机制。
2．ENPP2在体外和体内均调节肾癌细胞对TKI的敏感性
鉴于ENPP2及其代谢物LPA在TKI耐药肾癌细胞系中表达升高，研究者进一步探究了ENPP2是否影响肾癌细胞对TKI药物的敏感性。在体内建立卡博替尼耐药的786-O和ACHN细胞系（分别命名为786-R和ACHN-R）后（图2A），蛋白质印迹和qRT-PCR证实，与药物敏感的亲本细胞相比，这些耐药细胞中ENPP2显著上调（图2B，C）。通过TUNEL、CCK-8和集落形成实验验证了这些耐药细胞系增强的药物耐受性（图S3A–D）。随后在耐药细胞（786-R和ACHN-R）及亲本细胞系中敲低ENPP2，显著增强了卡博替尼敏感性（图2D，图S3E），而ENPP2过表达则赋予卡博替尼耐药性（图2E）。一致地，集落形成和流式细胞术凋亡实验进一步表明，在卡博替尼处理下，ENPP2缺失可减少肿瘤细胞增殖并促进细胞凋亡（图2F–H，图S3F）。为确保这些功能表型不局限于获得性耐药模型，研究者检测了一组人RCC细胞系中ENPP2的内源性表达，并确定OSRC2具有最高的基线表达水平（图S4A）。随后在OSRC2细胞中通过shRNA介导的ENPP2沉默（图S4B）使其对卡博替尼显著增敏，表现为细胞活力降低、凋亡率增加和集落形成能力减弱（图S4C–E）。在体内验证中，BALB/c裸鼠异种移植瘤模型显示，单独敲低ENPP2即可达到与卡博替尼单药相当的肿瘤生长抑制作用。值得注意的是，ENPP2敲低与卡博替尼联合使用产生了更强的抗肿瘤效果，表现为肿瘤体积和重量显著减小（图2I–L）。综上所述，这些结果证实ENPP2在体外和体内均在功能上调节卡博替尼敏感性。
图2. ENPP2在体外和体内调节肾癌细胞对TKI的敏感性。（A）体内构建卡博替尼耐药RCC细胞系的示意图工作流程。（B、C）qRT-PCR分析（B）和蛋白质印迹（C）证实，与药物敏感的亲本（S）细胞相比，卡博替尼耐药（R）ACHN和786-O亚系中ENPP2的mRNA和蛋白水平均上调。（D、E）表达对照shRNA（shNC）或独立ENPP2 shRNA（shENPP2 #1和#2）的耐药细胞（ACHN-R和786-R）（D），以及过表达ENPP2（oeENPP2）或空载体的亲本细胞（ACHN和786-O）（E）在不同卡博替尼浓度梯度下的CCK-8活力测定。（F）耐药细胞在ENPP2敲低后经5 µM卡博替尼处理7-14天的集落形成实验代表性图像，右侧为统计结果。（G、H）表达shNC或shENPP2的786-R和ACHN-R细胞经5 µM卡博替尼或DMSO处理48 h后，代表性流式细胞术图（G）及凋亡细胞定量（H）。（I）体内治疗方案示意图：将稳定表达shNC或shENPP2的786-O细胞皮下植入BALB/c裸鼠，随后口服卡博替尼（40 mg/kg/天）或溶媒（PBS）。（J）各组离体异种移植瘤代表性图像（每组n=5只小鼠）。（K）肿瘤生长曲线；肿瘤体积按0.5×长×宽²计算。（L）研究终点时的最终肿瘤重量。（M）基于单细胞RNA测序数据的UMAP可视化图，根据典型标志基因识别出六个主要细胞群体。（N、O）描绘肿瘤微环境中ENPP2和VEGFA表达模式的特征图。（P–R）CD24、CD44和LPAR1表达的特征图，显示LPAR1在CD44+CD24−上皮细胞亚群中的特异性富集。
为进一步在单细胞分辨率下阐明ENPP2在RCC肿瘤微环境中的作用，研究者整合了公共数据集中的单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据。经过严格的质量控制，共获得355188个高置信度细胞，根据典型标志基因将其聚类为六个主要细胞群体（图2M，图S4F）。在恶性上皮细胞簇中，研究者观察到ENPP2与VEGFA表达模式高度相关（图2N，O），且ENPP2表达与缺氧和血管生成通路呈正相关（图S4G）。有趣的是，已知富含癌症干细胞（CSC）特征的CD44+CD24−亚群表现出LPAR1表达升高（图2P–R）。鉴于癌症干性和血管生成程序的替代性激活已被认为与靶向治疗耐药相关，这些结果为ENPP2驱动的RCC治疗耐药提供了合理的机制解释。
3. ENPP2催化活性及其代谢物LPA介导肾癌细胞TKI耐药
鉴于ENPP2在催化LPA产生及启动下游LPA受体信号传导中的既定作用，研究者接下来探究了ENPP2介导的肾癌细胞TKI耐药是否依赖于其催化活性和代谢物LPA。研究者使用了两种ENPP2抑制剂GLPG1690和HA130来药理学抑制ENPP2酶活性。CCK-8实验表明，药理学抑制ENPP2活性可显著恢复耐药RCC细胞对卡博替尼的敏感性（图3A）。在集落形成和凋亡实验中均观察到一致的增敏效应，两种抑制剂均能有效消除耐药表型（图3B–E）。相应地，ELISA定量显示，ENPP2敲低肾癌细胞培养上清中分泌型LPA浓度显著降低（图3F）。重要的是，补充外源性LPA可挽救未处理细胞对卡博替尼的敏感性（图3G–I），并逆转ENPP2敲低诱导的增敏效应（图3J，K）。为明确将酶活性与耐药性建立因果关联，研究者通过将活性位点第210位核苷酸由胸腺嘧啶（T）突变为腺嘌呤（A）构建了酶死亡ENPP2突变体（T210A），该突变如前报道可消除催化功能。免疫印迹分析验证了野生型与T210A突变体构建体之间蛋白表达水平相当（图S4H）。虽然野生型ENPP2过表达赋予卡博替尼耐药性，但T210A突变体未能改变药物反应（图3L，M），证明ENPP2的酶活性对其在RCC中促进耐药的作用至关重要。
图3. ENPP2通过其酶活性及LPA生物合成驱动卡博替尼耐药。（A）ACHN-R和786-R细胞经10 µM GLPG1690、10 µM HA130或DMSO对照处理，并在卡博替尼浓度梯度下作用48 h后的CCK-8活力测定。（B、C）耐药细胞在5 µM卡博替尼联合10 µM GLPG1690、10 µM HA130或DMSO处理下的集落形成实验代表性图像（B）及总集落面积定量（C）。（D、E）表达对照shRNA（NC）或shENPP2的786-R和ACHN-R细胞经5 µM卡博替尼联合10 µM GLPG1690、10 µM HA130或DMSO处理48 h后的代表性Annexin V/DAPI流式细胞术图（D）及凋亡率定量（E）。（F）shNC和shENPP2 RCC细胞在低血清培养基（0.5% FBS）中培养6 h后，细胞培养上清中分泌型LPA水平的ELISA定量。（G）亲本786-O和ACHN细胞经DMSO对照、5 µM卡博替尼单药或5 µM卡博替尼联合10 µM外源性LPA处理的集落形成实验。（H、I）亲本细胞经5 µM卡博替尼联合DMSO或外源性LPA（C1 = 10 µM；C2 = 20 µM）处理48 h后的流式细胞术凋亡分析（H）及定量（I）。（J、K）表达shNC或shENPP2的786-R和ACHN-R细胞在指定浓度卡博替尼联合或不联合20 µM LPA处理下的CCK-8活力测定。（L、M）CCK-8实验显示，野生型ENPP2过表达（oeENPP2）增强了敏感细胞系的TKI耐药性，而过表达酶失活T210A突变体的细胞则未观察到该效应。（N）CancerSea数据库中ENPP2（上）或PLPP1（下）表达与肿瘤细胞选定功能状态之间的相关性。
为将这些代谢发现置于更广泛的肿瘤功能状态背景下，研究者分析了CancerSea中的单细胞数据集。ENPP2表达与血管生成、缺氧、转移和干性等功能特征呈正相关。相反，主要LPA分解酶PLPP1的表达在这些功能状态中表现出完全相反的相关性模式（图3N）。
4. ENPP2通过AKT/mTOR通路介导肾细胞癌TKI耐药
为阐明ENPP2影响肾癌TKI耐药的具体通路，研究者对ENPP2敲低后的786-O细胞进行了转录组测序，并对差异表达基因进行了通路富集分析。基因本体论（GO）富集分析显示与T细胞介导的免疫反应显著相关（图4A），而基因集富集分析（GSEA）表明ENPP2沉默后AKT/mTOR信号轴显著下调（图4B）。蛋白质印迹证实，ENPP2缺失细胞中AKT（Ser473）和mTOR（Ser2448）磷酸化水平降低（图4C），而ENPP2过表达则相反地增强其激活（图4D）。此外，药理学抑制ENPP2可消除ENPP2过表达细胞中的这一磷酸化级联反应，而该效应随后可被外源性LPA补充所逆转（图4E）。为完全消除ENPP2的内源性影响，研究者通过CRISPR-Cas9构建了ENPP2敲除（KO）RCC细胞系（786-O和ACHN），随后分别用野生型ENPP2（oeENPP2）或酶失活T210A突变体ENPP2进行重建。免疫印迹显示，仅野生型ENPP2转染组表现出AKT和mTOR磷酸化升高（图4F），证实该信号级联严格依赖于ENPP2酶活性。
图4. ENPP2通过催化活性依赖的AKT/mTOR通路激活介导RCC TKI耐药。（A）ENPP2敲低786-O细胞RNA-seq数据的GO和KEGG富集分析结果。（B）GSEA图显示ENPP2缺失细胞中PI3K–AKT–mTOR和mTORC1信号特征呈负富集。（C、D）786-O和ACHN细胞经两个独立shRNA敲低ENPP2（C）或外源性过表达ENPP2（D）后，ENPP2、总AKT、磷酸化AKT（Ser473）、总mTOR及磷酸化mTOR（Ser2448）的免疫印迹分析。（E）表达oeENPP2的786-O和ACHN细胞经DMSO对照、ENPP2抑制剂GLPG1690（10 µM）或GLPG1690联合外源性LPA（20 µM）处理48 h后，AKT/mTOR级联激活的免疫印迹分析。（F）ENPP2敲除（sgENPP2）的786-O和ACHN细胞分别重建野生型ENPP2（oeENPP2）或酶失活T210A突变体后，指定级联蛋白的免疫印迹分析。（G）过表达ENPP2的RCC细胞经AKT抑制剂MK-2206（10 µM）或Perifosine（10 µM）联合处理6 h后，EdU掺入实验的代表性荧光图像及定量。比例尺：20 µm。（H）CCK-8实验显示药理学抑制AKT（MK-2206或Perifosine）可减弱ENPP2诱导的786-O和ACHN细胞卡博替尼耐药。（I、J）786-O和ACHN细胞在卡博替尼压力下按（G）中方式处理后的集落形成实验代表性图像（I）及总集落面积定量（J）。
为确定AKT/mTOR轴在ENPP2介导的TKI耐药中的功能必要性，研究者使用了两种选择性AKT抑制剂MK-2206和Perifosine。EdU实验表明，药理学抑制AKT可有效逆转ENPP2过表达诱导的过度增殖表型（图4G）。此外，CCK-8和集落形成实验显示，AKT抑制可显著减弱ENPP2过表达诱导的RCC细胞卡博替尼耐药增强效应（图4H–J）。综合而言，这些数据表明ENPP2通过催化活性依赖的AKT/mTOR信号通路激活，促进RCC增殖和TKI耐药。
5. ENPP2通过催化活性依赖的TBK1/IRF3轴驱动PD-L1表达和T细胞功能障碍
基于转录组筛选中观察到的ENPP2与PD-L1表达的相关性，以及GO分析提示ENPP2参与T细胞介导的免疫，研究者进行了GSEA以鉴定受ENPP2调控的免疫相关通路。ENPP2敲低显著削弱了干扰素-α/-γ反应通路（图5A），这些通路在机制上与TBK1/IRF3信号传导及其下游IRF3驱动的PD-L1转录激活相关联。流式细胞术分析证实，ENPP2缺失可降低肾癌细胞表面PD-L1表达，而ENPP2过表达则增强其表达（图5B，图S5A，B）。蛋白质印迹实验进一步验证了ENPP2缺失对肾癌细胞PD-L1表达的抑制作用，同时伴随TBK1和IRF3磷酸化水平降低；相反，ENPP2过表达则产生相反效应（图5C，图S5C）。ENPP2抑制剂GLPG1690处理可有效阻断ENPP2过表达诱导的TBK1和IRF3激活，而外源性LPA补充可恢复其激活（图5D）。值得注意的是，虽然野生型ENPP2过表达显著激活TBK1和IRF3，但酶失活T210A突变体未能引发该效应（图5E）。综上所述，这些结果表明ENPP2通过催化活性依赖的方式调控TBK1/IRF3磷酸化，从而调节PD-L1表达。
图5. ENPP2通过TBK1/IRF3/PD-L1轴驱动免疫逃逸并抑制肾癌细胞中CD8+ T细胞效应功能。（A）GSEA图显示ENPP2敲低后干扰素-α和干扰素-γ反应特征呈负富集。（B）表达对照shRNA（shNC）或shENPP2的786-O和ACHN细胞表面PD-L1表达的代表性流式细胞术直方图及中位荧光强度（MFI）定量。（C）ENPP2敲低后786-O和ACHN细胞中ENPP2、PD-L1、总TBK1、磷酸化TBK1（Ser172）、总IRF3及磷酸化IRF3（Ser396）的免疫印迹分析。（D）ENPP2过表达的786-O和ACHN细胞经10 µM GLPG1690、10 µM GLPG1690联合20 µM LPA或DMSO对照处理48 h后，TBK1/IRF3/PD-L1轴的免疫印迹分析。（E）ENPP2敲除（sgENPP2）细胞分别重建野生型ENPP2（oeENPP2）或酶失活T210A突变体后，指定级联蛋白的免疫印迹分析。（F）按LPAR5表达水平分层的CD8+T细胞祖细胞耗竭评分和终末耗竭评分。（G）单细胞RNA-seq鉴定的T细胞亚群UMAP可视化图（Tex，耗竭T细胞；Teff，效应T细胞；Tstr，应激反应T细胞；Trm，组织驻留记忆T细胞；Tcm，中央记忆T细胞；Tpex，祖细胞耗竭T细胞；CXCL13+T，CD8+CXCL13+T细胞）。（H）ENPP2低表达与高表达肿瘤中指定CD8+T细胞亚群的比例。（I）显示肿瘤浸润T细胞中LPAR5与PDCD1（PD-1）表达共定位的特征图。（J、K）原代人T细胞与对照（NC）或ENPP2敲除（sgENPP2）786-O细胞在不同效靶比（E:T）下共培养的LDH释放细胞毒性实验（J），以及外源性LPA补充的相应挽救效应（K）。（L、M）过表达ENPP2的RCC细胞与T细胞共培养的LDH释放细胞毒性实。（L）及代表性结晶紫染色（M），显示药理学抗PD-1抗体处理或遗传性PD-L1敲低（siPD-L1）对T细胞介导杀伤的恢复效应。（N、O）CD8+T细胞与对照（NC）或ENPP2敲除（SG）786-O细胞共培养后，颗粒酶B（GZMB）和TNF-α（N）以及穿孔素（Perforin）和IFN-γ（O）的代表性流式细胞术图及定量。（P、Q）免疫健全同系RCC模型中体内抗体介导的CD4+和CD8+T细胞清除实验。与IgG对照相比，各清除组（αCD4、αCD8或αCD4+αCD8）的肿瘤生长动力学（P）及终点肿瘤重量（Q）。
为评估ENPP2对肿瘤免疫微环境的影响，研究者将TcellSI评分工具应用于大样本转录组数据。在ENPP2高表达组中，T细胞增殖评分较低（图S5D），而LPAR5高表达组则表现出更高的耗竭评分（图5F）。研究者进一步从前述单细胞数据集中提取CD8+T细胞，并根据标志基因将其分为7个亚群（图5G，图S5E）。细胞组成分析显示，ENPP2高表达肿瘤中含有较少的循环记忆性CD8+T细胞，且富集了耗竭性CD8+T细胞（图5H）。此外，LPAR5表达与抑制性耗竭标志物包括PD-1、LAG-3和CTLA-4呈正相关（图5I，图S5F，G）。
为直接评估肿瘤细胞中ENPP2如何影响T细胞细胞毒活性，研究者使用原代人T细胞与野生型或ENPP2敲除（KO）的786-O和ACHN肾癌细胞在不同效靶比下进行共培养实验。LDH细胞毒性实验和集落形成实验表明，与对照组相比，与ENPP2-KO肿瘤细胞共培养的T细胞表现出显著增强的细胞毒活性（图5J，图S5H，I），该效应可被外源性LPA补充所消除（图5K，图S5J，K）。为进一步阐明PD-L1在ENPP2诱导的免疫抑制中的作用，研究者使用过表达ENPP2的肾癌细胞，在同型对照抗体、抗PD-1抗体或PD-L1敲低存在下进行了额外的共培养实验。遗传或药理学阻断PD-1/PD-L1轴可显著削弱ENPP2过表达赋予的生存优势，但仍存在残留的T细胞细胞毒抑制作用（图5L，M）。流式细胞术分析进一步显示，与对照组相比，与ENPP2敲除786-O细胞共培养的T细胞分泌显著更高水平的细胞毒性颗粒（GZMB和Perforin）和细胞因子（IFN-γ和TNF-α）（图5N，O）。在与ENPP2敲除ACHN细胞共培养的T细胞中观察到相似趋势（图S5L，M）。
为在体内验证T细胞在ENPP2介导的免疫逃逸中的必要性，研究者在免疫健全的同系RCC模型中进行了抗体介导的细胞清除实验。虽然中和CD4+T细胞（αCD4）与IgG对照相比未改变肿瘤生长，但特异性清除CD8+T细胞（αCD8），无论单独清除还是与CD4+清除联合使用，均显著加速肿瘤生长（图5P）并显著增加终点肿瘤负荷（图5Q）。综上所述，这些体外和体内结果表明，ENPP2主要通过TBK1/IRF3信号轴驱动PD-L1表达，从而协调肿瘤免疫逃逸并抑制CD8+T细胞效应功能。
6. LPAR1通过激活TBK1-AKT/mTOR级联特异性介导ENPP2驱动的TKI耐药
为探究介导ENPP2诱导的RCC TKI耐药的特异性溶血磷脂酸受体（LPAR），研究者首先检测了LPAR1–6在786-O和ACHN细胞系中的基线表达谱。与其他受体相比，LPAR1呈现优势表达（图6A）。为确认LPAR1是ENPP2信号传导的主要功能性受体，研究者同时采用了药理学阻断和遗传学清除两种策略。特异性LPAR1拮抗剂AM966处理可显著消除ENPP2过表达诱导的下游靶点磷酸化，包括TBK1、IRF3、AKT和mTOR（图6B）。相反，LPAR2敲低未能抑制该信号级联（图6C）。在功能上，LPAR1沉默显著增强了RCC细胞对卡博替尼诱导的凋亡和活力抑制的体外敏感性（图6D、F、G，图S6A）。重要的是，平行敲低LPAR2未能改变卡博替尼敏感性（图6E，图S6A），表明ENPP2介导的耐药是LPAR1依赖性的。为在体内验证这些发现，研究者建立了786-O细胞异种移植瘤模型。与体外数据一致，稳定敲低LPAR1的肿瘤在卡博替尼治疗下表现出显著减缓的生长速率（通过生物发光成像追踪）（图6H，I），支持LPAR1在赋予耐药性中不可或缺的作用。
图6. LPAR1通过激活TBK1-AKT/mTOR级联介导ENPP2驱动的TKI耐药。（A）qRT-PCR检测的786-O和ACHN细胞系中LPAR1–6的基线mRNA表达谱。（B）ENPP2过表达的RCC细胞经DMSO或特异性LPAR1拮抗剂AM966处理后，下游级联激活（TBK1、IRF3、AKT和mTOR）的免疫印迹分析。（C）免疫印迹分析证实LPAR2基因沉默（siLPAR2 #1和#2）未能消除ENPP2诱导的下游信号传导。（D–G）LPAR1沉默（D、F、G）或LPAR2沉默（E）后RCC细胞在不同卡博替尼浓度梯度下的CCK-8体外活力测定（D、E）及流式细胞术凋亡分析（F、G），表明卡博替尼增敏作用依赖于LPAR1。（H、I）稳定敲低LPAR1的786-O异种移植瘤在卡博替尼治疗下的代表性体内生物发光成像（H）及肿瘤生长动力学定量（I）（每组n=5只小鼠）。（J、K）TBK1敲低（J）或外源性TBK1过表达（K）后AKT和mTOR磷酸化的免疫印迹分析。（L）过表达组成性活性AKT突变体（ca-AKT）的RCC细胞中TBK1和AKT磷酸化的免疫印迹分析。（M）ENPP2过表达细胞在TBK1或AKT沉默后，TBK1和AKT磷酸化的免疫印迹分析。（N）TBK1缺失后RCC细胞的EdU掺入实验。（O、P）TBK1缺失RCC细胞在不同卡博替尼浓度梯度下的CCK-8细胞活力测定。（Q）TBK1缺失RCC细胞在卡博替尼处理下的集落形成实验。（R、S）代表性流式细胞术图（R）及凋亡率定量（S），显示TBK1外源性过表达（oeTBK1）可有效挽救卡博替尼处理下ENPP2缺失细胞的存活。
接下来，研究者阐明了该信号轴中TBK1与AKT/mTOR通路之间的层级关系。蛋白质印迹分析显示，TBK1敲低显著降低了AKT和mTOR的磷酸化水平（图6J），而外源性TBK1表达则产生相反的激活效应（图6K）。为明确确立该级联的单向传递，研究者进行了上位性分析。组成性活性AKT突变体（ca-AKT）的过表达未能改变TBK1的上游磷酸化状态（图6L）。此外，虽然ENPP2过表达同时过度激活TBK1和AKT，但TBK1共沉默可有效消除两种激酶的磷酸化；相反，AKT共沉默仅消除p-AKT水平，而上游p-TBK1保持完整（图6M）。这些遗传挽救数据明确将TBK1定位于ENPP2信号轴中AKT/mTOR通路的上游。
在表型上，TBK1缺失抑制了RCC细胞的增殖能力（如EdU掺入实验所示，图6N），并显著增强了细胞对卡博替尼的敏感性，表现为细胞活力降低（图6O，P）、集落形成减少（图6Q，图S6B）和凋亡率增加（图S6C）。最后，为确认该级联反应负责耐药表型，研究者进行了流式细胞术凋亡挽救实验。虽然ENPP2敲低显著增强卡博替尼诱导的凋亡，但在这些ENPP2缺失细胞中外源性表达TBK1可有效恢复耐药表型，显著挽救细胞存活（图6R，S）。综合而言，这些数据表明ENPP2通过特异性结合LPAR1并随后激活TBK1-AKT/mTOR信号级联，赋予RCC TKI耐药性。
7. ENPP2通过促进IRF3核转位及启动子招募驱动PD-L1转录
为进一步阐明ENPP2调控PD-L1表达的分子机制，研究者首先探究ENPP2介导的PD-L1上调是否发生在转录水平。实时荧光定量PCR（qRT-PCR）分析证实，在786-O和ACHN细胞中，ENPP2基因缺失显著降低CD274（编码PD-L1的基因）的mRNA表达（图S6D），而ENPP2过表达则强烈上调其转录（图S6E）。为进一步明确驱动该转录激活的上游信号级联，研究者研究了肾癌细胞中AKT与TBK1之间潜在的物理和功能相互作用。786-O和ACHN细胞的免疫荧光染色显示，AKT与TBK1信号在细胞质中存在强烈的共定位，经ImageJ共定位分析工具可视化（图7A，B）。在共转染HA-AKT和Flag-TBK1的293T细胞中进行免疫共沉淀（Co-IP）实验，结果显示二者存在强相互作用（图7C），该结果在786-O和ACHN细胞的内源性Co-IP中得到一致验证（图7D，E）。这些发现确立了AKT与TBK1在RCC细胞中物理结合，提示ENPP2–TBK1激活与AKT/mTOR通路参与之间存在直接的信号连接。
接下来，研究者探究了ENPP2是否调节IRF3（TBK1下游的关键转录因子）的核转位。核质分离后蛋白质印迹分析显示，与对照组相比，ENPP2过表达后核内IRF3蓄积显著增加（图7F）。一致地，免疫荧光染色证实ENPP2过表达细胞中IRF3核定位增强（图7G，H），表明ENPP2促进IRF3磷酸化和核输入。
为确定IRF3是否直接结合CD274启动子并介导其转录调控，研究者使用JASPAR数据库预测了CD274调控区域内潜在的IRF3结合基序。分析鉴定出一个位于CD274转录起始位点上游约1 kb处的高置信度IRF3共有序列（AGAAATGAAACAGAAAG），得分为17.187，相对评分为0.9009（阈值90%）。为实验验证该预测，研究者进行了CUT&Tag测序，结果显示ENPP2敲除显著降低了全基因组范围内启动子区域的IRF3占据（图7I）。整合基因组浏览器（IGV）中CUT&Tag轨迹的可视化显示，ENPP2缺陷细胞中CD274启动子区域的IRF3结合显著减少（图7J）。
随后，研究者利用荧光素酶报告基因实验来定位功能性转录调控。研究者构建了多种CD274启动子构建体，包括全长、截短版本以及IRF3结合基序被破坏的突变版本（图7K）。当与IRF3过表达质粒（oeIRF3）共转染293T细胞时，全长和-313至+87 bp构建体的荧光素酶活性显著增强，而突变构建体未观察到诱导效应（图7L）。为验证ENPP2依赖性调控，研究者使用-313至+87 bp构建体联合siENPP2和/或IRF3过表达。ENPP2敲低后荧光素酶活性显著降低，而该效应在IRF3过表达后得以逆转。突变构建体未观察到变化，证实ENPP2通过该特异性IRF3结合基序调控CD274转录（图7M）。重要的是，研究者在内源性蛋白水平验证了这一上位关系。免疫印迹分析显示，在786-O和ACHN细胞中，ENPP2缺失诱导的PD-L1下调可被组成性活性IRF3突变体（IRF3-5D）的外源性表达有效挽救（图S6F）。综上所述，这些数据明确确立了IRF3是ENPP2驱动的PD-L1上调的直接因果介质。
图7. ENPP2通过促进IRF3核转位及启动子招募驱动PD-L1转录。（A、B）786-O（A）和ACHN（B）细胞中AKT（红色）与TBK1（绿色）的代表性免疫荧光图像及共定位分析，ImageJ共定位分析工具量化重叠程度（Pearson's R及Manders' M1和M2值）。（C）共转染HA-AKT和Flag-TBK1的293T细胞中的免疫共沉淀（Co-IP）实验，显示AKT与TBK1之间存在强物理相互作用。（D、E）786-O（D）和ACHN（E）细胞中的内源性Co-IP实验，证实AKT与TBK1之间的生理性物理相互作用。（F）核（N）和胞质（C）组分的蛋白质印迹分析显示，与对照组相比，ENPP2过表达的786-O和ACHN细胞中核内IRF3蓄积增加。LaminB和GAPDH分别作为核和胞质标志物。（G、H）786-O（G）和ACHN（H）细胞中IRF3（绿色）核质比（N/C）的代表性免疫荧光图像及定量。（I）IRF3 CUT&Tag测序数据的热图及平均谱图，显示野生型（WT）和ENPP2敲除（SG）786-O细胞中转录起始位点（TSS）周围IRF3全基因组结合密度。（J）整合基因组浏览器（IGV）轨迹图显示WT和SG细胞中CD274启动子区域特异性IRF3 CUT&Tag信号。（K）JASPAR预测的IRF3结合基序及构建的CD274启动子荧光素酶报告基因构建体示意图，包括全长、截短及基序突变版本。（L）共转染空载体或IRF3过表达质粒（oeIRF3）的细胞中指定CD274启动子构建体的相对荧光素酶活性。（M）经ENPP2敲低（siNC/siENPP2）、IRF3过表达（EV/oeIRF3）或二者联合处理的细胞中野生型（-313至+87 bp）和突变型CD274启动子构建体的相对荧光素酶活性。
8. 体内实验表明靶向ENPP2可改善T细胞功能并增强靶向-免疫联合治疗的疗效
为评估靶向ENPP2联合卡博替尼的体内转化潜力，研究者首先使用ENPP2缺失（shENPP2）细胞建立了原位同系RCC模型。纵向生物发光成像显示，联合策略（shENPP2 +卡博替尼）相较于单药治疗或溶媒对照具有显著更优的肿瘤抑制效果（图S7A，B）。随后对这些原位肿瘤的流式细胞术分析显示，虽然各治疗组之间瘤内CD4和CD8 T细胞的总体频率保持稳定（图S7C，D），但ENPP2敲低在体内特异性下调了肿瘤细胞上的PD-L1表达（图S7E，F）。
图8. 体内实验表明靶向ENPP2可改善T细胞功能并增强靶向-免疫联合治疗的疗效。 （A–C）实验终点时PDX皮下移植瘤重量（A）、实验期间记录的肿瘤体积变化（B）及按示意图方案治疗后的代表性肿瘤图像（C），其中免疫治疗指回输体外预激活的T细胞并给予αPD-1抗体，联合治疗模拟临床一线疗法即TKI联合免疫检查点抑制剂（ICI）；（D、E）从离体异种移植瘤中解离的肿瘤细胞表面PD-L1表达的代表性流式细胞术直方图（D）及中位荧光强度（MFI）定量（E）；（F）ELISA检测指定免疫重建小鼠队列血清中TNF-α和IFN-γ的浓度；（G、H）肿瘤浸润CD8+T细胞中细胞毒性效应分子颗粒酶B（GZMB）（G）和穿孔素（Perforin）（H）的流式细胞术分析及MFI定量；（I、J）肿瘤浸润T细胞上耗竭标志物PD-1（I）和LAG-3（J）的代表性等高线图及定量分析；（K）指定治疗组肿瘤切片中增殖标志物Ki-67的代表性免疫组化（IHC）图像及定量。
在基因水平概念验证的基础上，研究了药理学抑制ENPP2在改善靶向-免疫联合治疗疗效方面的治疗潜力。通过在NCG免疫缺陷小鼠中连续传代建立了肾癌患者来源异种移植瘤（PDX）模型。在这些体内药理学研究中，优先选择GLPG1690而非体外工具化合物HA130，因其具有更优越的系统药代动力学特征和更高的临床转化潜力。为重建模拟人肿瘤背景的功能性免疫微环境，研究者从健康供者外周血中分离T细胞，体外经树突状细胞（DCs）激活后，静脉回输至荷瘤小鼠体内（图S7G）。免疫重建及后续给药方案的实验时间线如图S7H所示。ENPP2酶抑制剂GLPG1690用于药理学抑制ENPP2活性。T细胞回输联合抗PD-1抗体构成免疫治疗组，卡博替尼作为基于TKI的靶向治疗。肿瘤生长动力学和终点肿瘤重量显示，三联联合治疗（TKI +免疫检查点阻断+ENPP2抑制）实现了最显著的肿瘤抑制效果，优于所有单药治疗组和标准靶向-免疫联合治疗组（图8A–C）。研究者对解离肿瘤组织的流式细胞术分析显示，所有接受ENPP2抑制的组别中肿瘤细胞PD-L1表达均显著降低，这与原位和体外观察结果一致（图8D，E）。值得注意的是，免疫治疗或TKI单药治疗均未改变PD-L1表达。血清细胞因子分析显示，与对照组相比，靶向ENPP2组中IFN-γ和TNF-α水平显著升高（图8F）。研究者对四个免疫重建治疗组中肿瘤浸润T细胞的功能表征显示，ENPP2抑制后效应T细胞标志物（GZMB、Perforin、IFN-γ和TNF-α）显著增加（图8G，H，图S7I–L）。相反，耗竭相关抑制性受体（包括PD-1、TIM-3和LAG-3）显著下调（图8I，J，图S7M）。肿瘤切片的KI67免疫组化染色进一步证实了这些结果：单独ENPP2抑制即可降低增殖活性，而靶向ENPP2的三联联合治疗显示出最低的KI67阳性率，证实了协同抗肿瘤效应（图8K）。综合而言，这些多维度体内研究结果表明，靶向ENPP2轴可重编程免疫抑制性肿瘤微环境，增强T细胞效应反应，并与靶向-免疫联合治疗协同作用，克服肾细胞癌的治疗耐药。
讨论
晚期肾细胞癌的治疗格局已被NCCN推荐的一线酪氨酸激酶抑制剂联合免疫检查点抑制剂方案重新定义。尽管该方案带来了显著的生存获益，但RCC展现出一种矛盾的表型：浸润T细胞常被驱动至功能性耗竭状态，而非发挥抗肿瘤免疫作用。与此同时，尽管卡博替尼等下一代TKI显示出优于舒尼替尼的临床疗效，但治疗持久性始终受到内在性和获得性耐药的阻碍。因此，阐明同时驱动免疫抑制性肿瘤微环境和TKI耐药的分子机制仍是亟待解决的临床挑战。
既往TKI耐药主要归因于代偿性激酶激活或次级基因组改变。本研究通过强调一种基础性代谢重编程扩展了这一范式。靶向代谢组学显示，卡博替尼耐药细胞中并非脂质的整体普遍增加，而是高生物活性不饱和亚型LPA（18:1）的特异性胞内蓄积。这种代谢转变为持续的致癌信号提供了坚实的生化基础。有趣的是，单细胞RNA测序分析显示，LPA受体LPAR1在CD44+CD24−恶性亚群中高度富集，该亚群被广泛认为具有癌症干细胞样特征。研究数据为ENPP2–LPA轴如何维持能够逃避靶向治疗的坚韧去分化肿瘤状态提供了高度合理的机制解释。
至关重要的是，这种代谢驱动的耐药通过深刻的胞内信号重编程来执行。尽管AKT/mTOR通路在透明细胞RCC中常被过度激活，但靶向该节点的疗法往往临床疗效欠佳。本研究中使用的786-O细胞系携带已知的PTEN突变，赋予其组成性高水平的AKT/mTOR基础激活。然而，靶向ENPP2-LPAR1轴在PTEN缺陷背景下仍能有效消除该信号级联。这确立了ENPP2不仅仅是旁观者，而是ccRCC中AKT/mTOR过度激活不可或缺的上游调节器，凸显了在RCC治疗中将ENPP2抑制剂与mTOR抑制剂联合以绕过内在遗传耐药的治疗潜力，后续有必要进一步研究ENPP2抑制剂与mTOR抑制剂的联合应用以评估其在RCC中的治疗价值。
在肿瘤内在生存之外，机制研究揭示了一条将脂质代谢与免疫检查点调控相联系的新型信号级联。cGAS-STING通路的激活导致I型干扰素的产生及PD-L1等免疫检查点分子的表达，从而促进免疫逃逸。尽管既往研究已阐明cGAS-STING/TBK1-IRF3通路在促进免疫监视或通过PD-L1诱导促进免疫逃逸方面具有双重且依赖于环境的功能，研究者则定义了RCC中该级联的特异性代谢触发因素。通过证明AKT-TBK1复合物作为关键信号转导子，本研究绘制了从胞外LPA到转录重编程的连续通路。重要的是，突变型启动子实验与内源性上位性挽救实验的整合，牢固确立了IRF3作为桥接ENPP2–LPA轴与PD-L1上调的必然因果介质。这描绘了一个复杂的信号网络，其中TBK1作为节点激酶，同时通过AKT/mTOR驱动治疗耐药，并通过IRF3依赖的PD-L1转录驱动免疫逃逸。
在更广阔的肿瘤微环境背景下，研究将ENPP2定位为一个双效代谢检查点。利用TcellSI算法，研究者发现在ENPP2高表达肿瘤中CD8 T细胞向耗竭状态发生深刻转变。在机制上，共培养挽救实验揭示了这种免疫抑制具有双重性。虽然药理学或遗传学阻断PD-1/PD-L1轴可显著削弱ENPP2过表达细胞的生存优势，但仍存在残留的T细胞细胞毒抑制效应。该观察结果，加上LPAR5与耗竭标志物（PD-1、LAG-3、CTLA-4）之间的强相关性，强烈表明虽然ENPP2驱动的PD-L1诱导对免疫逃逸贡献显著，但分泌型代谢物LPA也对T细胞施加直接抑制效应。这与既往关于LPAR5介导T细胞抑制的报道契合，揭示了RCC肿瘤解除细胞毒性免疫的综合策略。
尽管研究提供了强有力的机制见解，但仍存在一定局限性。首先，体内发现主要依赖于同系和人源化小鼠模型。未来采用大规模前瞻性临床队列并配对的治疗前/后ccRCC活检标本的研究，对于临床验证ENPP2-PD-L1轴的动态调控作用至关重要。其次，鉴于LPA信号传导的多效性，ENPP2阻断对肿瘤微环境中其他关键组分的特异性影响仍有待充分阐明。最后，虽然靶向ENPP2联合卡博替尼和抗PD-1的临床前协同效应令人信服，但仍需严谨设计的临床试验来确认该联合策略在患者中的安全性和确切疗效。
图9. 该示意图展示了ENPP2–LPA轴在肾细胞癌中驱动TKI耐药和免疫逃逸的机制：ENPP2（自分泌运动因子）催化LPC转化为LPA，在肿瘤微环境中LPA与肾癌细胞上的LPAR1结合激活TBK1，该信号一方面刺激AKT–mTOR级联反应赋予TKI耐药性，另一方面诱导IRF3磷酸化及核转位，入核后的IRF3反式激活CD274启动子上调表面PD-L1表达；随后PD-L1/PD-1结合加之免疫抑制性LPA的蓄积共同引发T细胞耗竭；而使用GLPG1690药理学阻断ENPP2可消除LPA合成，沉默下游LPAR1–TBK1信号并减轻胞外对T细胞的抑制性压力，从而下调PD-L1、恢复TKI敏感性并重振细胞毒性T细胞效应功能。
总之，本研究揭示了一种复杂的相互作用网络，其中ENPP2–LPA轴利用AKT/mTOR和TBK1/IRF3信号网络来协调RCC中的TKI耐药和双模免疫逃逸（图9）。这些发现为将LPA通路抑制（如GLPG1690）与TKI及PD-1/PD-L1阻断联合提供了坚实的生物学和转化医学依据，为全面重振抗肿瘤免疫并克服晚期RCC治疗耐药提供了一种有前景的多层面策略。
原文链接：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.76352
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2026-04-26
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你知道吗？约31%的乳腺癌、30%的头颈鳞癌和近60%的三阴性乳腺癌，都共享着一个名为PIK3CA/AKT/PTEN/mTOR的核心生存通路异常，这为癌症的精准治疗打开了一扇关键之门。摘要PIK3CA/AKT/PTEN/mTOR信号传导通路是细胞内关键的生存与增殖调控网络，其突变在乳腺癌、头颈癌、前列腺癌、小细胞肺癌及急性白血病等多种恶性肿瘤中高频发生。该通路的异常激活主要通过PIK3CA基因激活突变、PTEN抑癌基因缺失或失活、以及AKT和mTOR过度磷酸化实现，进而促进肿瘤细胞生长、抑制凋亡、诱导化疗耐药并驱动疾病进展。近年来，针对该通路不同节点的靶向抑制剂在临床试验中展现出显著疗效，但耐药机制如mTORC1再激活、胰岛素反馈信号及MAPK通路代偿仍是临床转化中的核心挑战。本文系统综述了该通路突变的分子机制、在不同肿瘤中的突变谱系、靶向治疗策略及耐药机制，并结合最新临床研究数据，探讨了生物标志物指导下的个体化治疗及联合治疗方案的未来发展方向。关键词PIK3CA突变；PTEN缺失；AKT/mTOR通路；靶向治疗；耐药机制；肿瘤治疗前言PIK3CA/AKT/PTEN/mTOR信号传导通路是细胞内最核心的生存与增殖调控网络之一，其异常激活在人类恶性肿瘤中极为普遍。该通路的核心组分包括磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）、蛋白激酶B（AKT）和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR），它们通过级联磷酸化反应调控细胞的生长、代谢、迁移和凋亡等关键生理过程。在肿瘤发生发展中，该通路的异常激活主要源于多种基因层面的改变，其中PIK3CA基因的激活突变（如E542K、E545K、H1047R）最为常见，这些热点突变导致PI3Kα催化亚基p110α的持续活化，进而驱动下游AKT和mTOR信号的过度传导。此外，抑癌基因PTEN的缺失或失活也是导致该通路失控的关键机制，PTEN作为PI3K信号的负调控因子，其功能丧失会解除对PI3K/AKT信号的抑制，从而促进肿瘤进展。据统计，约31%的乳腺癌、30%的头颈鳞状细胞癌、32%的转移性去势敏感性前列腺癌以及近60%的三阴性乳腺癌均存在该通路相关基因的突变或表达异常。这些突变通过持续激活下游效应分子，促进肿瘤细胞增殖、抑制凋亡、增强迁移能力并诱导化疗耐药，从而显著影响患者预后。例如，在结直肠癌中，PIK3CA突变与肿瘤的恶性程度及对5-氟尿嘧啶和奥沙利铂的耐药性密切相关，其机制涉及AKT的持续激活以及下游Survivin、Bcl-2等抗凋亡蛋白的上调。同样，在非小细胞肺癌中，PIK3CA突变可作为驱动基因，且针对PIK3CA的α亚型选择性抑制剂阿培利司（Alpelisib）已显示出临床疗效。近年来，随着高通量测序技术和蛋白质组学分析的发展，针对该通路的靶向药物研发取得了突破性进展，多种抑制剂已进入临床应用或后期临床试验。目前，靶向该通路的药物策略主要包括PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTOR抑制剂以及双重或多节点抑制剂。其中，PI3Kα特异性抑制剂阿培利司已被美国FDA批准用于治疗携带PIK3CA突变的激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌。此外，泛AKT抑制剂卡匹色替（Capivasertib）在携带PI3K/AKT通路改变的HER2阴性转移性乳腺癌中显示出与紫杉醇联合治疗的潜力，但研究发现PTEN缺失状态可能影响其疗效，提示精准的生物标志物筛选至关重要。值得注意的是，新型双靶点PI3K/mTOR抑制剂如吉达替塞（Gedatolisib）因其能同时强效抑制所有I类PI3K亚型以及mTORC1和mTORC2，在前列腺癌和乳腺癌模型中展现出优于单节点抑制剂的抗肿瘤活性，并能克服PTEN缺失相关的耐药性。然而，由于通路内部复杂的反馈调控机制和代偿性信号激活，单药治疗常面临耐药困境。例如，在乳腺癌中，PIK3CA突变驱动的肿瘤对CDK4/6抑制剂和内分泌治疗产生耐药后，需要加入双靶点PI3K/mTOR抑制剂才能有效抑制肿瘤生长，而单纯的α特异性PI3K抑制剂则效果不佳。此外，AKT抑制剂卡匹色替的获得性耐药机制已被证实包括细胞周期蛋白D1的过表达以及AKT1 p.E17K突变的丢失。这些发现强调了通过精准的生物标志物筛选和合理的联合用药策略来克服耐药的重要性，例如将PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂与免疫检查点抑制剂、CDK4/6抑制剂或化疗药物联合使用，已成为当前肿瘤治疗领域的研究热点。本文将从通路突变的分子机制、不同肿瘤中的突变特征、靶向治疗策略、耐药机制及未来展望等方面进行系统综述。1. PIK3CA/AKT/PTEN/mTOR信号通路的分子结构与功能调控1.1 通路核心组分的结构与功能PIK3CA/AKT/PTEN/mTOR信号传导通路的核心组分在肿瘤发生发展中扮演着至关重要的角色。PIK3CA基因编码I类PI3K的p110α催化亚基，该亚基是通路启动的关键分子。当生长因子受体被激活后，PI3K被招募至细胞膜，将底物磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）磷酸化为磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3）。PIP3作为重要的第二信使，在细胞膜上富集，进而招募并激活含有PH结构域的蛋白，如AKT和PDK1。AKT（蛋白激酶B）作为通路的核心效应分子，其三个亚型（AKT1、AKT2、AKT3）在调控细胞存活、代谢和增殖中发挥关键作用。AKT的完全激活需要两个关键位点的磷酸化：Thr308位点由PDK1磷酸化，而Ser473位点则由mTORC2复合体负责磷酸化。PTEN（磷酸酶和张力蛋白同源物）是通路的主要负调控因子，其功能是去磷酸化PIP3，将其转化为PIP2，从而直接拮抗PI3K的活性。PTEN的缺失或失活会导致PIP3在细胞内大量积累，进而引起AKT的持续激活，这是多种肿瘤中常见的致癌事件。mTOR（雷帕霉素靶蛋白）则形成两个功能截然不同的复合体：mTORC1（与RAPTOR结合）和mTORC2（与RICTOR结合）。mTORC1通过磷酸化下游底物p70S6K和4E-BP1，促进蛋白质合成和细胞生长；而mTORC2则通过磷酸化AKT的Ser473位点，参与通路内部的正反馈调控。这些核心组分的结构和功能异常，共同构成了肿瘤发生发展的分子基础。1.2 通路激活的分子机制与反馈调控PIK3CA/AKT/PTEN/mTOR通路的激活受到多种分子机制的精密调控，并存在复杂的反馈回路。在正常生理状态下，生长因子受体（如EGFR、HER2、IGF-1R）的激活是启动该通路的主要方式。配体与受体结合后，受体发生二聚化和自磷酸化，进而招募PI3K至细胞膜，启动PIP3的生成和AKT的磷酸化级联反应。在肿瘤中，受体的过表达或持续激活（如HER2扩增）可导致该通路的非配体依赖性激活，从而驱动肿瘤细胞的恶性增殖。通路内部存在复杂的负反馈调控网络以维持信号稳态。例如，mTORC1激活后，会通过磷酸化胰岛素受体底物-1（IRS-1）来抑制上游受体信号，形成负反馈。同时，AKT通过磷酸化TSC2（结节性硬化症复合体2）来解除其对mTORC1的抑制，从而形成一条正反馈循环，放大下游信号。这种精密的反馈机制在靶向治疗中常导致代偿性信号激活，成为耐药的重要原因。此外，胰岛素信号反馈是靶向治疗耐药的一个关键机制。PI3K抑制剂在阻断肿瘤细胞中PI3K信号的同时，也会阻断正常组织（如肝脏和肌肉）中的胰岛素信号，导致血糖升高，进而刺激胰腺分泌更多的胰岛素。高水平的胰岛素会重新激活肿瘤细胞中的PI3K/AKT通路，形成治疗抵抗。因此，深入理解这些复杂的反馈调控机制，对于开发更有效的靶向治疗策略和克服耐药性至关重要。2. PIK3CA/AKT/PTEN/mTOR通路突变在不同肿瘤中的谱系与临床意义2.1 乳腺癌中的突变特征与预后关联在激素受体阳性/HER2阴性乳腺癌中，PIK3CA突变是最为常见的基因组改变，其发生率约为31%，且突变主要集中于螺旋结构域（如E542K、E545K）和激酶结构域（如H1047R）。这些突变不仅是内分泌治疗耐药的重要驱动因素，同时也是PI3Kα抑制剂alpelisib疗效的关键预测标志物。一项针对转移性乳腺癌的大型研究显示，PIK3CA突变的HR+/HER2-患者对化疗的敏感性显著降低，且总生存期更差。此外，在循环肿瘤DNA中检测到的PIK3CA突变，其等位基因频率的变化与治疗失败时间密切相关，进一步证实了其作为动态监测标志物的潜力。值得注意的是，PIK3CA螺旋结构域突变与更高的肿瘤突变负荷及更差的无进展生存期相关，提示不同突变位点可能具有独特的预后价值。基于SOLAR-1研究的突破性结果，美国FDA已批准alpelisib联合氟维司群用于治疗携带PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，这标志着针对该通路的精准治疗取得了里程碑式的进展。在三阴性乳腺癌中，PIK3CA突变率相对较低，约为10-15%，但PTEN缺失的发生率却高达34%，导致PI3K/AKT/mTOR通路高度激活。研究表明，PIK3CA突变通过抑制凋亡并持续激活PI3K/AKT/mTOR通路，赋予三阴性乳腺癌细胞对化疗（如表阿霉素）的耐药性，并与复发和死亡风险增加显著相关。一项针对中国人群的研究发现，在早期复发的三阴性乳腺癌中，PTEN和PIK3CA的突变频率分别高达35%和26%，且RB1突变携带者的无病生存期更短。此外，PIK3CA突变在三阴性乳腺癌中与更好的总生存期相关，这可能与突变富集于转移后失去激素受体表达的管腔型乳腺癌有关。这些发现揭示了PIK3CA/PTEN突变在三阴性乳腺癌中的复杂预后意义，并强调了针对该通路进行靶向治疗的潜在价值。在转移性乳腺癌中，PIK3CA/AKT/mTOR通路突变与mTORC1抑制剂依维莫司的治疗预后密切相关。一项多中心回顾性研究显示，对于携带PI3K/AKT/mTOR通路突变的HER2阴性转移性乳腺癌患者，化疗联合依维莫司治疗显示出一定的疗效，客观缓解率达42.9%，中位无进展生存期为5.9个月。该研究进一步发现，pS6或p4EBP1高表达的患者中位无进展生存期显著延长（6.6 vs 3.7个月），而PTEN低表达的患者也获得了更长的生存获益，提示这些分子标志物可能有助于筛选最有可能从依维莫司联合治疗中获益的人群。此外，AKT1 E17K突变在约7%的雌激素受体阳性转移性乳腺癌中存在，针对该突变的AKT抑制剂capivasertib在经治患者中显示出有临床意义的活性，尤其是与氟维司群联用时，客观缓解率可达36%。这些研究共同表明，对PIK3CA/AKT/mTOR通路进行全面的基因分型，对于指导转移性乳腺癌的精准治疗和预后判断具有重要的临床价值。2.2 头颈癌中的突变谱系与HPV状态关联头颈鳞状细胞癌中，PIK3CA/AKT/mTOR通路的基因突变较为常见，其中PIK3CA突变发生率约为13%，PTEN突变约4%，mTOR突变约3%，AKT突变约2%。系统综述和荟萃分析显示，PIK3CA突变与晚期TNM分期显著相关，且与HPV阳性口咽癌存在高度关联。具体而言，HPV16阳性头颈癌患者中PIK3CA的突变率（7.14%）显著高于HPV阴性患者（2.5%），这提示PIK3CA突变可能是HPV阳性头颈癌的一个独特分子特征。此外，HPV阳性肿瘤中EGFR表达水平通常较低，这与PIK3CA突变导致的PI3K/AKT通路激活可能形成一种代偿性的致癌机制。生存分析表明，在HPV阴性患者中，AKT及其磷酸化形式pAKT(Thr308)的表达水平是疾病无进展生存的独立预后因素，这为风险分层提供了潜在的生物标志物。基因表达谱分析进一步揭示了头颈癌中mTOR通路的整体激活状态。研究发现，mTOR通路的促进因子如RHEB、MLST8和RPS6KB1在肿瘤组织中显著上调，而抑癌因子如TSC2、PDCD4和BAD则出现下调。这种促进因子与抑癌因子的表达失衡，共同导致了PI3K/AKT/mTOR信号通路的持续激活，为肿瘤细胞的增殖、存活和代谢提供了有利条件。这种通路的高度激活状态，为针对该通路的靶向治疗提供了坚实的分子基础。例如，PI3K抑制剂、AKT抑制剂或mTOR抑制剂在头颈癌中的临床前和临床研究正在积极开展，旨在利用这一分子特征开发新的治疗策略。因此，对头颈癌患者进行PIK3CA/AKT/PTEN/mTOR通路的基因突变和表达谱分析，不仅有助于理解其发病机制，也为个体化靶向治疗的选择提供了重要依据。2.3 前列腺癌中的突变特征与预后价值在转移性去势敏感性前列腺癌中，PIK3/Akt/mTOR通路的突变发生率约为31.9%，主要包括PTEN缺失、PIK3CA突变和AKT1突变等。一项研究显示，携带该通路突变的患者，其中位去势抵抗时间显著缩短（21.0个月 vs 32.1个月），表明通路激活是加速疾病进展为去势抵抗状态的关键驱动因素。此外，这些患者更易伴随TP53和TMPRSS2-ERG共突变，提示多种致癌通路的协同作用可能共同塑造了更具侵袭性的肿瘤表型。这种共突变模式不仅与更差的预后相关，也可能影响对雄激素剥夺治疗的反应，因此对转移性去势敏感性前列腺癌患者进行PIK3/Akt/mTOR通路基因检测，有助于早期识别高风险人群并制定更积极的治疗策略。在转移性去势抵抗性前列腺癌中，PTEN缺失是驱动PI3K/AKT/mTOR通路激活的核心事件，其发生率远高于PIK3CA突变。PTEN缺失导致的通路持续激活，与雄激素受体信号的丢失和疾病进展密切相关，是去势抵抗性前列腺癌发生发展的关键分子机制之一。通路突变型肿瘤中富集了p53信号和血管生成通路，而野生型肿瘤则富集β-catenin结合和BRCA通路改变，这表明不同基因背景的肿瘤在生物学行为和治疗依赖性上存在显著差异。例如，PTEN缺失的肿瘤可能对PI3K/AKT通路抑制剂更为敏感，而携带BRCA通路改变的肿瘤则可能从PARP抑制剂治疗中获益。因此，对转移性去势抵抗性前列腺癌进行全面的基因组分析，特别是明确PTEN状态，对于指导精准靶向治疗和联合治疗策略的制定至关重要。2.4 其他肿瘤中的突变特征在小细胞肺癌中，PIK3CA突变或PTEN缺失导致的PI3K/AKT/mTOR通路激活是常见的分子事件。研究表明，p-AKT(Thr308和Ser473)的表达水平可作为PI3K/mTOR双重抑制剂（如GSK2126458）疗效的预测生物标志物。具体而言，PTEN缺失可增加低p-AKT细胞对双重抑制剂的敏感性，这提示了基于生物标志物的患者分层策略对于提高靶向治疗效果的重要性。因此，对小细胞肺癌患者进行PIK3CA和PTEN的基因状态以及p-AKT表达水平的检测，有助于筛选出可能从PI3K/mTOR双重抑制剂治疗中获益的亚群，为这一预后极差的肿瘤类型提供新的治疗选择。在甲状旁腺癌中，约24.2%的肿瘤携带PI3K/AKT/mTOR通路变异，且mTORC1活性显著高于良性肿瘤。携带通路突变的患者血清PTH、碱性磷酸酶和肌酐水平更高，提示肿瘤负荷更大且对骨骼和肾脏功能的影响更严重。更重要的是，这些患者的疾病无进展生存和总生存期显著缩短，表明PI3K/AKT/mTOR通路突变是甲状旁腺癌预后不良的独立危险因素。这一发现为甲状旁腺癌的分子分型和预后评估提供了新的生物标志物，并为开发针对该通路的靶向治疗策略提供了理论依据。在急性白血病中，PI3K/AKT/mTOR通路与microRNA调控网络存在复杂的分子互作。关键miRNA，如miR-21和miR-221，通过靶向PTEN和PIK3CA来调控通路活性。例如，miR-21可通过抑制PTEN表达来激活PI3K/AKT通路，而miR-221则可通过靶向PIK3CA来影响通路信号。这种miRNA介导的调控机制为急性白血病的治疗提供了新的思路，即通过靶向特定的miRNA来间接调控PI3K/AKT/mTOR通路活性，从而克服传统靶向药物的耐药性或增强其疗效。因此，深入理解miRNA与PI3K/AKT/mTOR通路之间的互作网络，对于开发新型的miRNA靶向治疗策略具有重要意义。3. 针对PIK3CA/AKT/PTEN/mTOR通路的靶向治疗策略3.1 PI3K抑制剂：从泛抑制剂到亚型特异性抑制剂PI3K抑制剂的研发经历了从第一代泛抑制剂到第二代亚型特异性抑制剂的重大转变。第一代泛PI3K抑制剂如wortmannin和LY294002，由于对PI3K所有亚型均产生抑制，导致毒性过大，未能进入临床应用。例如，LY294002虽在体外研究中显示出对卵巢癌细胞多药耐药的逆转作用，但其非选择性和高毒性限制了其临床转化。第二代抑制剂通过提高对特定PI3K亚型的选择性，显著改善了治疗窗口。其中，PI3Kα选择性抑制剂alpelisib已获FDA批准，用于治疗携带PIK3CA突变的激素受体阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者。Alpelisib通过特异性抑制p110α催化亚基，在提高疗效的同时，也带来了更好的毒性管理。然而，在头颈癌中，PI3Kα抑制剂alpelisib的疗效常受限于PTEN缺失导致的代偿性PI3Kβ激活。因此，对于PTEN缺失的肿瘤，PI3Kβ选择性抑制剂（如AZD8186）或pan-PI3K抑制剂可能更为有效，因为PTEN缺失会驱动对PI3Kβ信号的依赖性。此外，双重PI3K/mTOR抑制剂（如gedatolisib）通过同时阻断PI3K和mTORC1/2，可有效克服单节点抑制导致的反馈激活。在前列腺癌中，gedatolisib对PTEN/PIK3CA不同状态的细胞系均表现出优于单节点抑制剂的抗增殖和细胞毒效应，这得益于其对下游信号更彻底的抑制。这些进展表明，从泛抑制剂到亚型特异性抑制剂的转变，是提高PI3K靶向治疗精准性和安全性的关键策略。3.2 AKT抑制剂：capivasertib的临床进展Capivasertib（AZD5363）是一种选择性ATP竞争性pan-AKT抑制剂，对AKT1、AKT2和AKT3三种亚型具有同等的抑制活性。临床前研究显示，capivasertib在携带PIK3CA或mTOR突变的乳腺癌细胞系中具有单药活性，并且与紫杉醇、氟维司群或奥拉帕利联合使用时，疗效显著增强。在FAIRLANE试验中，capivasertib联合紫杉醇用于早期三阴性乳腺癌的新辅助治疗，虽然未能显著提高病理完全缓解率，但亚组分析发现，pAKT水平高的患者从该联合方案中获得了更多的临床获益。这表明pAKT水平可作为独立于PIK3CA/AKT1/PTEN突变的疗效预测标志物，为精准筛选获益人群提供了新思路。目前，多项III期临床试验正在积极推进，以进一步明确capivasertib在乳腺癌中的治疗地位。CAPItello-291试验评估了capivasertib联合氟维司群在HR+/HER2-晚期乳腺癌中的疗效，而CAPItello-292和CAPItello-290则分别探索其与CDK4/6抑制剂或紫杉醇的联合方案。这些研究的结果将决定capivasertib能否成为PIK3CA/AKT1/PTEN通路突变乳腺癌患者的标准治疗选择。值得注意的是，AKT抑制剂在临床应用中同样面临挑战，包括对血糖代谢的影响，以及如何通过生物标志物更精准地筛选患者，以最大化其治疗效益。3.3 mTOR抑制剂：从雷帕霉素类似物到双重抑制剂mTOR抑制剂的研发同样经历了从第一代mTORC1抑制剂到第二代mTORC1/2双重抑制剂的演进。第一代mTORC1抑制剂，如依维莫司和西罗莫司，通过抑制mTORC1活性发挥抗肿瘤作用，但常导致mTORC2反馈激活和AKT磷酸化增强，从而限制了其疗效。在晚期激素受体阳性乳腺癌中，依维莫司联合内分泌治疗虽可延长无进展生存期，但疗效受通路激活状态影响，且反馈性AKT激活是导致耐药的重要原因。第二代mTORC1/2双重抑制剂，如sapanisertib和gedatolisib，通过同时阻断mTORC1和mTORC2，能够更彻底地抑制下游信号，克服反馈性激活。I期临床试验显示，sapanisertib联合二甲双胍在携带PTEN突变和AKT/mTOR通路改变的晚期实体瘤中显示出抗肿瘤活性，疾病控制率达到63%。在PTEN缺失的前列腺癌中，gedatolisib通过有效抑制细胞周期、蛋白质合成、氧耗率和糖酵解，展现出优于单节点抑制剂的抗肿瘤效果。目前，gedatolisib正在与达罗他胺联合用于转移性去势抵抗性前列腺癌的临床试验中，旨在通过双重抑制mTORC1/2来增强抗雄激素治疗的疗效。这些进展表明，双重mTOR抑制剂通过更全面地阻断信号传导，有望克服第一代药物的局限性，为PIK3CA/AKT/PTEN/mTOR通路异常驱动的肿瘤提供更有效的治疗策略。4. 靶向治疗耐药机制与克服策略4.1 通路内部反馈激活导致的耐药PI3K/AKT/mTOR信号通路内部的反馈调节机制是导致靶向治疗耐药的核心原因之一。当使用mTORC1抑制剂（如雷帕霉素及其类似物）治疗时，常会解除对mTORC2的负反馈抑制，导致mTORC2介导的AKT Ser473位点磷酸化增强，形成代偿性激活，从而削弱药物的抗肿瘤效果。这种反馈激活在基因层面也得到了证实，全基因组CRISPR筛选研究揭示，在PTEN缺失的乳腺癌细胞中，TSC1或TSC2的缺失能够通过重新激活mTORC1，赋予肿瘤细胞对PI3Kβ抑制剂（AZD8186）和AKT抑制剂（capivasertib）的耐药性。相反，PIK3R2和INPPL1的缺失则通过特异性激活AKT，驱动了对PI3Kβ抑制剂的耐药，而并不影响对AKT抑制剂的敏感性，这表明不同的基因缺失可通过汇聚于AKT-mTORC1轴的再激活来介导耐药。在PTEN缺失的乳腺癌中，AKT-mTORC1信号的再激活是PI3Kβ/AKT抑制剂耐药的主要驱动机制。研究发现，Mcl-1蛋白的缺失或抑制能够显著增强AKT抑制剂和PI3Kβ抑制剂的疗效，通过BAK依赖性的快速凋亡诱导，在敏感和耐药的肿瘤细胞中均能有效杀伤肿瘤细胞。这种联合策略在多种携带PIK3CA和PTEN突变的乳腺癌细胞系及体内模型中均显示出强大的抗肿瘤活性，为克服由TSC1/2缺失等机制引起的耐药提供了新的治疗思路。此外，胰岛素反馈信号也是PI3K抑制剂耐药的重要机制之一。PI3K抑制会导致血糖升高，进而刺激胰腺分泌大量胰岛素，这些胰岛素通过结合肿瘤细胞表面的胰岛素受体，重新激活下游的PI3K/AKT通路，形成一种全身性的代偿反馈。临床前研究提示，联合使用SGLT2抑制剂或二甲双胍可以减轻这种胰岛素反馈，从而增强PI3K抑制剂的疗效，这为临床联合用药提供了新的策略。4.2 代偿性信号通路激活导致的耐药除了通路内部的反馈激活，其他信号通路的代偿性激活也是PI3K/AKT/mTOR抑制剂耐药的关键机制。其中，MAPK通路（RAS/RAF/MEK/ERK）是最常见的代偿性激活通路之一。在三阴性乳腺癌中，抑制PI3K/AKT/mTOR通路后，肿瘤细胞常通过激活MAPK通路来维持其存活和增殖，而联合使用MEK抑制剂则可以有效恢复肿瘤细胞对PI3K/AKT/mTOR抑制剂的敏感性。这种交叉调控在头颈癌中也同样存在，EGFR信号与PI3K/AKT/mTOR通路之间存在复杂的交互作用，EGFR抑制剂与PI3K抑制剂的联合应用能够协同抑制肿瘤生长。此外，Wnt/β-catenin和Hippo等信号通路也可能参与这种代偿性激活，但其具体机制仍需进一步研究。在血液系统肿瘤中，代偿性信号通路的激活同样扮演着重要角色。例如，在急性白血病中，FLT3基因的突变与PI3K/AKT/mTOR通路存在功能上的相互作用。FLT3抑制剂与PI3K/mTOR抑制剂的联合使用可以克服单药治疗产生的耐药性，为这类难治性白血病提供了新的联合治疗策略。此外，在结直肠癌中，西妥昔单抗（EGFR单抗）的耐药机制不仅与RAS/RAF/PIK3CA基因突变相关，还与PI3K/AKT/mTOR、Wnt/β-catenin以及c-MET/HGF等信号通路的异常激活密切相关。这些研究表明，肿瘤细胞在面对单一通路抑制时，能够通过激活多条替代信号通路来维持其生存，因此，深入理解这些代偿性机制对于设计有效的联合治疗方案至关重要。4.3 克服耐药的联合治疗策略鉴于PI3K/AKT/mTOR通路抑制后复杂的耐药机制，开发有效的联合治疗策略是克服耐药、提高疗效的关键方向。一种有效的策略是进行双节点或多节点通路抑制。例如，gedatolisib作为一种新型的pan-PI3K/mTOR抑制剂，能够同时强效抑制所有I类PI3K亚型、mTORC1和mTORC2，从而有效规避单节点抑制（如仅抑制mTORC1）所导致的反馈性AKT激活。在PIK3CA突变且对CDK4/6抑制剂和内分泌治疗耐药的乳腺癌模型中，gedatolisib联合CDK4/6抑制剂（palbociclib）和内分泌治疗（fulvestrant）的三联方案显示出显著的肿瘤生长抑制作用，为这类难治性患者提供了新的治疗选择。另一种重要的策略是将通路抑制剂与化疗药物联合。例如，AKT抑制剂capivasertib与紫杉醇的联合方案在三阴性乳腺癌中显示出协同效应，尤其是在pAKT水平较高的患者中获益更为显著。同样，在PIK3CA突变的三阴性乳腺癌中，PI3K抑制剂与表阿霉素的联合使用能够逆转化疗耐药。此外，PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂与免疫治疗的联合也展现出巨大潜力。临床前研究表明，抑制PI3K/AKT/mTOR通路可以调节肿瘤微环境，例如增加肿瘤细胞表面PD-L1的表达，从而增强抗肿瘤免疫应答。因此，将PI3K抑制剂与免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）联合使用，可能产生协同效应，提高免疫治疗的疗效。这些联合治疗策略，无论是针对通路内部的多节点抑制，还是与其他治疗手段的横向联合，都为克服耐药、改善患者预后开辟了新的途径。5. 生物标志物在个体化治疗中的应用5.1 基因突变作为疗效预测标志物PIK3CA基因突变已成为指导特定靶向治疗的关键生物标志物，尤其是在激素受体阳性/HER2阴性乳腺癌中。SOLAR-1试验等关键研究证实，携带PIK3CA突变的患者接受α特异性PI3K抑制剂alpelisib治疗后，无进展生存期显著延长，这促使alpelisib联合fulvestrant方案获批用于该亚组人群。然而，并非所有PIK3CA突变患者均能获益，PTEN缺失的患者对alpelisib的反应较差，提示不同基因突变类型对药物敏感性存在显著差异。在头颈癌中，PIK3CA突变与HPV阳性状态高度关联，一项系统综述和荟萃分析显示，PIK3CA突变在HPV阳性口咽癌中显著富集，提示HPV阳性患者可能更适合PI3K靶向治疗。相反，PTEN缺失在HPV阴性患者中更为常见，需要针对性的治疗策略。此外，PTEN突变本身也是其他药物的疗效预测标志物，例如在晚期实体瘤的I期临床试验中，sapanisertib联合二甲双胍治疗使3/5的PTEN突变患者获得部分缓解，同时AKT和mTOR共突变患者也显示出治疗反应。在胃癌中，PIK3CA E545K突变与较差的总生存期显著相关，进一步支持了该突变作为预后和预测标志物的价值。因此，基于特定基因突变类型（如PIK3CA vs. PTEN）来选择不同的抑制剂，是实现精准治疗的关键。5.2 蛋白磷酸化水平作为功能标志物除了基因突变，蛋白磷酸化水平作为信号通路活性的直接功能标志物，在预测靶向治疗疗效方面展现出独特价值。在小细胞肺癌中，pAKT（Thr308和Ser473）的高表达水平与细胞对PI3K/mTOR双重抑制剂GSK2126458的敏感性呈正相关，且PTEN缺失可增加低pAKT表达细胞的敏感性，提示pAKT可作为该联合治疗策略的伴随诊断生物标志物。FAIRLANE试验的结果进一步强调了功能标志物的预测价值：在三阴性乳腺癌中，基线pAKT水平可独立于PIK3CA/AKT1/PTEN的基因突变状态，识别出能从capivasertib治疗中获益的患者，这表明功能标志物可能比单纯的基因突变更具预测价值。此外，mTORC1下游效应蛋白pS6和p4EBP1的磷酸化水平也与治疗反应密切相关。在依维莫司治疗晚期ER阳性/HER2阴性乳腺癌的研究中，pS6或p4EBP1组织评分较高的患者，其中位无进展生存期显著长于评分较低的患者（6.6个月 vs. 3.7个月），而PTEN低表达也与更长的PFS相关。这些结果共同表明，直接检测信号通路中关键节点的蛋白磷酸化水平，能够更实时、更准确地反映通路的激活状态，从而为患者分层和治疗决策提供更可靠的依据。5.3 多组学整合标志物的开发鉴于PI3K/AKT/mTOR信号通路的复杂性，单一维度的生物标志物（如基因突变或蛋白磷酸化）往往难以全面预测治疗反应，因此，整合基因组、蛋白质组和磷酸化组学的多维度分析策略应运而生。在乳腺癌中，将PIK3CA基因突变与pAKT高表达状态相结合，能够更精准地预测PI3K抑制剂的疗效，因为基因突变并不总能完全反映蛋白水平的激活状态。循环肿瘤DNA检测作为一种非侵入性的液体活检技术，为实时监测PIK3CA突变动态变化提供了可能。在alpelisib治疗过程中，PIK3CA突变的清除与更好的预后相关，而突变的持续存在或新发则提示耐药的出现。此外，代谢组学标志物也日益受到关注。PI3K抑制剂治疗常引起高血糖等代谢副作用，这源于胰岛素反馈性激活PI3K信号通路。因此，监测血糖、胰岛素等代谢指标，可反映胰岛素反馈激活的程度，从而指导联合二甲双胍或SGLT2抑制剂的治疗策略，以减轻毒性并增强疗效。在转移性乳腺癌的真实世界队列中，研究发现基因组图谱对蛋白活性的预测能力有限，而p70S6K的高磷酸化水平与接受CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗患者的较短PFS显著相关，这种关联在仅基于突变状态的分层中并未观察到。因此，多组学整合标志物的开发，能够更全面地评估通路激活状态、监测治疗反应和耐药机制，并为个体化联合治疗策略的制定提供关键信息。6. 新兴治疗方向与临床转化前景6.1 下一代抑制剂与新型药物开发随着对PIK3CA/AKT/PTEN/mTOR信号通路研究的深入，针对该通路的新型靶向药物开发正朝着克服耐药性和提高选择性的方向发展。变构AKT抑制剂，如MK-2206，通过非ATP竞争性机制抑制AKT活性，展现出与传统ATP竞争性抑制剂不同的作用机制和潜在的耐药谱。这类抑制剂目前正在临床试验中评估其与化疗或其他靶向药物的联合应用效果，旨在探索更优的治疗组合。与此同时，蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）技术为克服传统抑制剂的耐药问题提供了革命性思路。该技术通过诱导PIK3CA或AKT等关键蛋白的泛素化降解，从根源上清除致癌蛋白，临床前研究已显示，针对PIK3CA的降解剂在突变型乳腺癌模型中具有强效的抗肿瘤活性。此外，双特异性抗体和抗体药物偶联物（ADC）的开发旨在提高治疗的选择性和疗效。例如，同时靶向HER2和PI3K/AKT/mTOR通路关键节点的双特异性抗体正在积极研发中，这种策略有望实现对肿瘤细胞更精准的双重打击，并可能克服因单一靶点抑制而产生的旁路激活或耐药。在乳腺癌领域，针对PIK3CA突变的特异性PI3Kα抑制剂阿培利司（alpelisib）与氟维司群的联合方案已获批准，用于治疗内分泌耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，这标志着靶向该通路突变在临床实践中的重要突破。然而，现有药物的毒性问题促使研究者探索更具选择性的新型抑制剂，例如针对特定突变亚型的药物，以期在提高疗效的同时改善耐受性。这些下一代抑制剂和新型药物平台的开发，共同构成了未来克服PIK3CA/AKT/PTEN/mTOR通路相关肿瘤耐药性的重要策略。6.2 联合免疫治疗的策略PI3K/AKT/mTOR通路不仅是驱动肿瘤生长的核心，其活性状态也深刻影响着肿瘤免疫微环境，这为联合免疫治疗提供了理论基础。研究表明，抑制该通路可以增强肿瘤的免疫原性。例如，PI3K抑制剂能够上调肿瘤细胞表面MHC-I类分子的表达，从而增加肿瘤抗原被细胞毒性T细胞识别和杀伤的敏感性，为免疫攻击创造有利条件。同时，AKT抑制剂在调节肿瘤免疫抑制状态方面发挥重要作用。它们可以抑制具有免疫抑制功能的调节性T细胞（Tregs）的活性，并增强效应T细胞的抗肿瘤功能，从而改善肿瘤微环境。临床前研究显示，AKT抑制剂capivasertib与抗PD-1抗体联合应用，在多种肿瘤模型中产生了协同抗肿瘤效应，这为临床试验提供了有力依据。另一方面，mTOR抑制剂如依维莫司，被发现可以促进记忆T细胞的形成和功能，这可能有助于提高免疫治疗的持久性和长期疗效。在肾细胞癌等实体瘤中，依维莫司与免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）的联合方案已经显示出临床获益，验证了该策略的可行性。这些发现揭示了PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂与免疫疗法联用的多重机制：不仅可以直接抑制肿瘤细胞生长，还能重塑免疫微环境，解除免疫抑制，增强机体抗肿瘤免疫应答。因此，将通路抑制剂与免疫检查点抑制剂、癌症疫苗或过继性细胞疗法等免疫治疗手段相结合，已成为当前肿瘤治疗研究的热点方向，旨在实现“免疫正常化”和肿瘤控制的双重目标。6.3 液体活检与动态监测在PIK3CA/AKT/PTEN/mTOR通路靶向治疗时代，实现治疗反应的实时评估和耐药机制的早期发现至关重要，液体活检技术为此提供了强大的无创工具。循环肿瘤DNA（ctDNA）检测是其中的核心手段，它能够通过监测血液中PIK3CA等基因的突变等位基因频率（MAF）的动态变化，实时反映肿瘤负荷和治疗响应。研究表明，在接受alpelisib治疗的乳腺癌患者中，治疗早期ctDNA中PIK3CA突变信号的清除或显著降低，与更长的无进展生存期（PFS）显著相关，这提示ctDNA分析可用于早期疗效预测和预后评估。除了ctDNA，细胞外囊泡（如外泌体）也承载着丰富的肿瘤信息。这些囊泡中包含的蛋白质及其磷酸化状态（如pAKT、pS6）能够反映肿瘤组织中PI3K/AKT/mTOR通路的实时激活水平，为无创监测通路抑制效果和耐药出现提供了新的生物标志物来源，相关检测方法正在积极开发中。此外，单细胞测序技术的应用极大地深化了我们对肿瘤异质性和克隆进化动态的理解。在PI3K抑制剂治疗过程中，通过对治疗前后肿瘤样本进行单细胞分析，可以揭示出不同的细胞亚群及其基因表达谱，从而识别出导致耐药的稀有克隆或细胞状态，为及时调整治疗策略（如转向联合治疗）提供精准依据。例如，在肺癌中，PIK3CA突变常与其他驱动基因突变（如EGFR）共存，单细胞技术有助于解析这种共突变模式在肿瘤细胞群体中的分布及其对治疗反应的影响。综上所述，整合ctDNA、细胞外囊泡分析和单细胞测序等液体活检与动态监测技术，能够实现对PI3K/AKT/mTOR通路靶向治疗的全周期、多层次管理，是实现个体化精准医疗和克服临床耐药的关键环节。7. 未来研究方向与临床挑战7.1 精准患者分层与治疗优化精准患者分层是最大化PIK3CA/AKT/PTEN/mTOR通路靶向治疗获益的关键。当前，建立基于多组学数据的综合分层体系已成为共识，该体系需整合基因突变、蛋白表达、磷酸化水平及代谢状态等多维度信息。例如，在乳腺癌中，PIK3CA突变是常见的驱动事件，其突变频率在Luminal型乳腺癌中最高，而PTEN缺失则常见于三阴性乳腺癌等亚型。研究表明，PIK3CA突变联合PTEN缺失状态可指导PI3Kα或PI3Kβ抑制剂的选择，因为PTEN缺失的肿瘤可能对PI3Kβ抑制剂更为敏感。此外，动态生物标志物监测应纳入临床试验设计，通过连续液体活检（如循环肿瘤DNA检测）评估治疗反应和耐药出现，实现治疗方案的实时调整。例如，在结直肠癌中，循环肿瘤细胞中PIK3CA基因的高表达与患者更短的总生存期相关，提示液体活检可用于监测疾病进展和治疗效果。同时，罕见突变（如PIK3CA非热点突变、AKT1罕见突变）的功能意义需要进一步研究，以扩大靶向治疗的适用人群。例如，在肺鳞癌中，PIK3CA突变率约为11.4%，且与较好的预后相关，这提示不同肿瘤类型中PIK3CA突变的临床意义可能存在差异。因此，通过多组学整合和动态监测，可以实现对患者的精准分层，从而优化治疗策略，提高疗效并减少不必要的毒性。7.2 克服耐药的创新策略针对PIK3CA/AKT/PTEN/mTOR通路抑制剂的耐药问题，开发创新的治疗策略至关重要。首先，开发能够同时阻断多个代偿通路的联合治疗方案是预防或延迟耐药出现的有效手段。例如，PI3K/mTOR抑制剂联合MEK抑制剂或CDK4/6抑制剂已在临床前研究中显示出协同效应。在结直肠癌中，TOX蛋白通过抑制mTOR信号发挥抑癌作用，而雷帕霉素（mTOR抑制剂）单独或联合PD1抑制剂在肿瘤模型中显示出治疗潜力，这为联合免疫治疗提供了新思路。其次，利用合成致死原理，在PTEN缺失肿瘤中靶向PI3Kβ或DNA损伤修复通路，可实现选择性杀伤。例如，PARP抑制剂联合PI3Kβ抑制剂在PTEN缺失乳腺癌中显示出协同效应，因为PTEN缺失会导致同源重组修复缺陷，从而增加对PARP抑制剂的敏感性。此外，开发能够穿透血脑屏障的PI3K/AKT/mTOR抑制剂，用于治疗脑转移肿瘤，是另一个重要的研究方向。脑转移是乳腺癌和肺癌的常见并发症，目前缺乏有效的靶向治疗。新型mTOR抑制剂如RapaLinks等，因其更强的效力和更全面的信号通路阻断能力，有望克服耐药并改善脑转移患者的预后。这些创新策略为克服耐药、提高治疗效果提供了新的希望。7.3 临床试验设计的优化优化临床试验设计对于加速PIK3CA/AKT/PTEN/mTOR通路靶向药物的开发和验证至关重要。首先，采用适应性临床试验设计，根据生物标志物动态调整治疗组分配，可提高试验效率和患者获益。例如，在PI3K抑制剂试验中，根据PIK3CA突变状态和pAKT水平进行分层，可以更准确地评估药物疗效。其次，开展基于罕见突变类型的篮子试验，评估不同抑制剂在特定基因突变肿瘤中的疗效，可加速药物开发。例如，针对PIK3CA突变型实体瘤的泛癌种试验，已成功将PI3Kα抑制剂阿培利司（Alpelisib）应用于PIK3CA突变的乳腺癌患者。此外，重视患者报告结局和生活质量评估，在追求疗效的同时关注靶向治疗的长期毒性和耐受性。高血糖、皮疹和腹泻是PI3K/AKT/mTOR抑制剂的常见不良反应，需要有效管理。例如，阿培利司治疗中高血糖的发生率较高，需要密切监测和干预。通过优化临床试验设计，可以更高效地评估新药的安全性和有效性，并最终为患者带来更多获益。结论PIK3CA/AKT/PTEN/mTOR信号通路作为细胞生长与代谢的核心调控者，其异常激活是驱动多种实体瘤发生、进展及治疗耐药的关键。从专家视角审视，该领域的研究已从最初的基因突变发现，深化至对通路动态调控网络、肿瘤类型特异性及临床转化瓶颈的系统性理解。当前，以alpelisib、capivasertib和sapanisertib为代表的靶向药物，标志着针对该通路不同节点的精准干预已从理论走向实践，并在特定患者群体中验证了疗效。然而，临床实践也清晰地揭示，单一节点抑制常因复杂的代偿与反馈机制而迅速引发耐药，这凸显了肿瘤信号网络的冗余性与适应性。因此，未来的治疗范式必须超越“单靶点”思维。平衡不同研究观点，关键在于认识到该通路的异质性。一方面，PIK3CA突变、PTEN缺失等基因变异是重要的治疗入口和分层标志物，但另一方面，磷酸化蛋白水平（如pAKT）等功能性标志物可能更直接地反映通路活性，为疗效预测提供了独立于基因型的补充维度。这要求我们在临床决策中整合多组学信息，实现更精细的患者分层。针对耐药挑战，联合策略展现出巨大潜力。无论是通路内部的双节点抑制（如gedatolisib），还是与化疗、免疫治疗的协同，其核心逻辑在于多维度阻断肿瘤的生存逃逸路径。这些策略的成功，有赖于对耐药机制（如胰岛素反馈、旁路激活）的深入剖析和相应的生物标志物指导。展望未来，本领域的突破将依赖于三大方向的协同推进：一是利用液体活检等技术实现治疗反应的动态监测与耐药机制的早期识别；二是探索如蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）等新兴技术，从蛋白水平根除难以成药的靶点，或发掘合成致死伙伴以扩大治疗窗口；三是在临床试验设计中纳入更全面的生物标志物和患者报告结局，优化治疗策略的同时提升患者生活质量。总之，将PIK3CA/AKT/PTEN/mTOR通路靶向治疗整合入肿瘤精准医学的宏大图景，需要持续的基础与临床转化研究，最终目标是实现基于个体化分子图谱的、动态调整的精准治疗体系。参考文献[1] 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2026-03-03
个人感想：
1，AKT抑制剂药物的开发史，无疑是大小药企药物开发的辛酸血泪史.....充满各种坑，实属不容易啊！
2，貌似还没有人尝试把AKTi作为ADC的payload？AKT抑制剂毒性谱与TPO1i不同（非骨髓抑制为主），可以靶向导致内分泌治疗、CDK4/6抑制剂等耐药的PAM通路，且非P-gp等外排泵常见底物，其耐药机制不同于TOP1i。从“分类细胞杀伤”到“信号通路靶向”，但可能对静止期细胞也有效（潜伏的肿瘤干细胞？）。
此外，大家貌似不太看好和黄医药的ATTC平台候选药物HMPL-A251？与其做成单payload，还不如一步到位=开发双payload？比如（AKT抑制剂 + mTOR抑制剂），更全面的通路阻断。
3，真正的重大突破，从来都不是按部就班的规划，而是来自于基础研究的长期积累。你只有持续深耕，才能在意外出现的时候，抓住它。
4，科学和商业，是一条路的两端。Tsichlis/Alessi这些基础科学家，点燃了AKT研究的火种，没有他们的基础研究，就不会有后来的药物；而默沙东、阿斯利康、罗氏这些药企，投入了数百亿美元，把实验室里的化合物，变成了能救人性命的药物。AKT靶点与抑制剂
从1977年一只实验小鼠身上的淋巴瘤病毒，到2023年全球首个AKT抑制剂获批上市，整整46年，无数科学家在实验室里熬白了头，全球药企前赴后继地入局、折戟、翻盘，有人靠反共识一战成名，有人手握明星化合物却黯然离场。一，淋巴瘤小鼠里的小偷基因
1977年，Walter Thomas 团队，在AKR/J近交系小鼠的自发性T细胞淋巴瘤中，分离出了一种新逆转录病毒，其能让正常细胞快速癌变，命名为AKT8。这意味着，病毒的基因组里藏着一个能致癌的“罪犯”。
这个致癌的罪犯究竟是谁？当时，Tsichlis是肿瘤病毒领域的顶尖学者，一辈子都在琢磨「病毒是怎么把正常细胞变成癌细胞的」。他的博后Staal的任务，就是把AKT8病毒里的致癌基因揪出来。
这一找，就是整整10年。1987年，Staal终于完成了克隆：AKT8病毒的致癌能力，来自它从小鼠基因组里「偷来」的一个激酶基因。按照逆转录病毒的命名规则，这个基因被叫做v-akt：病毒里的AKT基因。更有意思的是，Staal发现这个基因编码的蛋白，和当时已经发现的激酶PKA、PKC高度同源，是激酶家族的新成员。
但此时，还不清楚它和癌症有啥关系。转折点发生在1991年，三个实验室同时撞车，完成了人类同源基因的克隆：第一个冲线的，是Tsichlis团队，成功克隆了人类的同源基因，命名为c-AKT；Burgering和Coffer，也克隆了这个基因，命名为蛋白激酶B（PKB）；日本的中村祐辅团队，也在人类胃癌细胞中找到了这个基因。
同一个基因，三个名字，背后是科研圈的竞争：谁先发表、谁的命名能被学界记住，谁就能在这个领域留下名字。最终，AKT这个名字最终胜出，PKB成了曾用名。
多说一句，Tsichlis虽然一辈子深耕AKT的基础研究，却从未从后来的药物研发中赚到一分钱。部分是因为相关专利早就过期了....二，AKT的信号通路
克隆了基因，只是万里长征的第一步。接下来的10年，需要找出AKT信号通路：搞清楚AKT到底在细胞里干什么，和癌症有什么关系。
1980年代末，Cantley就发现了磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K），这个激酶能在细胞膜上生成PIP3信号分子，当时他就预感，这个分子背后藏着细胞生长的核心密码。
而AKT，就是PIP3的专属接收器。1995年，证实了这个机制：AKT蛋白的N端有一个特殊的PH结构域，这个结构域能精准结合PIP3，一旦结合，AKT就会从细胞质里跑到细胞膜上，完成激活的第一步。
紧接着，发现AKT的完全激活，需要两个关键位点的磷酸化：就像一把锁需要2把钥匙才能打开：一个是Thr308位点，由PDK1激酶负责磷酸化；另一个是Ser473位点，这个位点的上游激酶却是未知。
当时很多人声称找到了新的激酶，最后都被证伪，他们都盯着新的激酶，但答案藏在已经发现的蛋白里。2005年，Cantley证实：磷酸化Ser473的，不是新激酶，而是已被发现的mTOR，只不过是以mTORC2复合物的形式出现，就骗过了所有人。
这也算是灯下黑：我们总是执着于寻找新东西，却常常忽略对已有事物的重新理解。
把AKT推上癌症靶向治疗的，是1997年的两个重大发现，把AKT和人类癌症的核心驱动机制死死绑定：
发现1：AKT的亚型AKT2，在人类卵巢癌、胰腺癌中存在高频扩增，而且扩增的肿瘤里，AKT蛋白持续处于激活状态。这是第一次证实，AKT本身就是人类癌症的驱动癌基因。
发现2：PTEN基因的被克隆了，是人类癌症中突变频率第二高的抑癌基因，仅次于p53。而PTEN的功能，就是降解PIP3，换句话说，PTEN就是AKT通路的刹车片。只要PTEN发生突变或缺失，PIP3就会大量积累，AKT被持续激活，细胞获得无限增殖、抵抗凋亡、无限转移的能力，也就是癌症的核心特征。
这一刻，AKT整个通路的拼图完整：
上游：RTK受体、PI3K突变，或者PTEN缺失，都会导致PIP3积累。
核心：AKT是整个通路的唯一核心节点，承接上游的所有信号。
下游：AKT通过磷酸化上百个底物，控制细胞的生长、分裂、凋亡、代谢、转移、血管生成。几乎所有癌症的 hallmark（核心特征），都和AKT的激活有关。
在正常细胞里，生长信号→ PI3K → AKT → 代谢调节:
细胞膜上的受体酪氨酸激酶RTK 接收到生长 / 胰岛素信号；
激活PI3K，在细胞膜上生成第二信使PIP3；
PIP3 招募 AKT 到细胞膜，通过PDK1、mTORC2两步磷酸化，激活 AKT；
激活的 AKT 磷酸化下游数十种底物，执行生理功能；
PTEN 蛋白 负责降解 PIP3，给通路「踩刹车」，避免过度激活。
用通俗的类比：PI3K-AKT通路就是细胞的生长油门，PTEN是刹车，AKT就是油门的核心踏板。而在30%以上的实体瘤中，这个刹车坏了，或油门卡住了，AKT持续激活，细胞疯狂生长，变成癌细胞。
肿瘤中 AKT 通路异常激活的 3 个核心原因：
上游驱动突变：PIK3CA（PI3K 催化亚基）高频突变、RTK（EGFR/HER2 等）扩增，持续产生 PIP3；
抑癌基因失效：PTEN 缺失/突变，通路刹车失效；
AKT 自身突变：AKT1 E17K 是最经典突变，让 AKT 无需上游信号就能持续激活。
2000年，《Cell》杂志发布了癌症的六大核心特征，AKT通路几乎覆盖了全部。一夜之间，AKT成了全球药企疯抢的靶点。所有人都觉得，只要能抑制AKT，就能踩住癌症的油门，治愈癌症。一场席卷全球的AKT抑制剂研发比赛，就此拉开序幕。
三，理性设计=ATP竞争/变构/PH域
当AKT被确立为癌症网络的核心，大家开始想办法精准地关闭它。首先, AKT是一个结构精巧、调控复杂的激酶：有一个用于结合ATP并催化磷酸转移的活性口袋；一个位于分子前端、负责钩住细胞膜上脂质信号PIP3的PH结构域；以及一个隐藏的、由PH域与激酶域共同构成的动态界面。
由此衍生出3种思路：ATP竞争性抑制剂、变构抑制剂、PH域靶向策略，分别代表：闯入激酶的活跃中心“正面交锋”、在其构象变化的关节处“巧设卡扣”、堵住它的“招募通道”。
1，ATP竞争性抑制剂
2001年，格列卫（伊马替尼）获批上市，开创了靶向治疗的黄金时代。格列卫的成功的启示：只要找到癌症的驱动基因，开发出对应的激酶抑制剂，就能治疗癌症。而AKT，作为覆盖30%以上实体瘤的核心驱动靶点，无疑是下一个超级炸弹。数不清的Biotech涌入AKT抑制剂，但没人想到，这场狂欢最终变成了大溃败。
这是当时激酶抑制剂的主流路线，格列卫就是典型的ATP竞争性抑制剂，通过结合激酶的ATP结合口袋，阻断激酶的活性。但AKT的问题在于，它属于AGC激酶家族，这个家族里的PKA、PKC等几十种激酶，ATP结合口袋的结构高度相似（ATP是AKT发挥功能的必要底物：AKT作为一种丝氨酸/苏氨酸激酶，需要利用ATP提供的磷酸基团来磷酸化其下游靶蛋白）。
所以早期的AKT 竞争性抑制剂（针对ATP结合口袋，GSK的GSK690693，礼来的LY2780301），做不到选择性，脱靶效应极其严重，带来了致命的毒性。无数项目在临床1/2期宣告失败。
2，ATP竞争性抑制剂的迭代
早期的ATP竞争性抑制剂，因为选择性差而溃败，但阿斯利康的研发团队，选择了这条被抛弃的路线。他们的底气，来自基于结构的药物设计（SBDD）的成熟：2000年，AKT1、AKT2的结构已被解析，看清了ATP结合口袋的每一个原子。
阿斯利康发现，AKT的ATP结合口袋里，有一个独特的氨基酸=Thr291，其他AGC激酶在这个位置都是Met。他们设计了能和Thr291形成特异性氢键的化合物，解决了选择性的问题。
2013年，历经一些列的优化改造，阿斯利康的AZD5363（capivasertib，卡帕塞替尼）正式亮相，这是一个高选择性的ATP竞争性AKT抑制剂，对AKT1/2/3的抑制活性达到了nM级别（AKT1为3 nM，AKT2为8 nM，AKT3为89 nM），对其他AGC激酶的选择性超过1000倍。口服生物利用度约29%，半衰期约8.3小时。2023年，基于III期CAPItello-291研究的成功，它成为首个获批上市的AKT抑制剂。
同时，罗氏的ipatasertib（GDC-0068）、诺华的afuresertib（GSK2110183）也相继问世，都是基于结构设计的高选择性ATP竞争性AKT抑制剂。曾经被抛弃的路线，靠着结构生物学的进步，完成了迭代。
3，先扬后抑的变构抑制剂
如果说ATP竞争是“攻其核心”，那么变构抑制则是“控其关节”。它不结合激酶的核心活性口袋，而是结合蛋白的其他位点，通过改变蛋白的构象，把它「锁死」在失活状态。
2010年，Array BioPharma与Genentech解析了AKT1与一个变构抑制剂的复合物晶体结构（分辨率2.7 Å）。其显示，抑制剂并未结合激酶域，而是稳稳地坐在了PH结构域与激酶结构域的界面之间。
这既阻止了PH域去结合膜上的PIP3，也阻止了激酶域展开并被磷酸化激活。MK-2206（默沙东）是这一策略的先驱，它对AKT1/2/3的抑制活性达纳摩尔级（IC50=8 nM、12 nM、65 nM），且对其他激酶几乎没有影响。它曾进入多项临床II期研究，例如在I-SPY 2试验中与紫杉醇联用，提高了三阴性乳腺癌的病理完全缓解率。
变构抑制的设计理念还在向极致精准进化。针对最常见的致癌突变AKT1 E17K（位于PH域），加州大学旧金山分校在2024年取得了突破。他们利用该突变将谷氨酸变为赖氨酸的特点，设计了一类水杨醛类可逆共价抑制剂。这类分子能特异性共价结合突变产生的K17。更令人意外的是，晶体结构解析发现，抑制剂结合后能招募锌离子（Zn²⁺），形成极稳定的三元复合物。在动物模型中，有效剂量的它不会引发因抑制AKT2而导致的高血糖，避开了泛AKT抑制剂的经典毒性。变构抑制，从稳定全局构象，迈入了针对单点突变的原子级精准时代。
4，PH域靶向策略的演进
PH域作为AKT的“膜定位天线”，自然也成为直接的干预靶点。早期策略是竞争性阻断PIP3结合，代表如Perifosine，它直接占据PH域上的脂质结合口袋，阻止AKT被招募至细胞膜，曾在多发性骨髓瘤等研究中进入III期。
然而，单纯竞争脂质结合位点挑战巨大。更成功的策略，是通过结合PH域与其他部分的界面来发挥作用。例如前述的MK-2206和ARQ-092（Miransertib），它们虽被归类为变构抑制剂，但其作用位点离不开PH域的参与。这种“通过PH域实现变构调控”的思路，甚至催生了新一代靶向技术。西奈山伊坎医学院以ARQ-092为弹头，设计出首个靶向AKT变构位点的PROTAC，其能有效降解对传统ATP竞争性耐药的KRAS/BRAF突变癌细胞中的AKT蛋白，展现了在克服复杂耐药性方面的独特潜力。四，范式革命=从抑制活性到精准打击的
1, 代偿机制的作怪
明明找到了癌症的核心驱动靶点，开发出了高选择性的抑制剂，在小鼠模型里能让肿瘤完全消退，为什么用到人身上就没用了？
答案，藏在细胞的「代偿机制」里，也是所谓的「复杂系统的反脆弱性」，你可以这么理解：
PI3K-AKT-mTOR通路是细胞的生命线，你把核心节点AKT抑制了，细胞不会坐以待毙。它会立刻启动负反馈：上游的RTK受体+PI3K会被疯狂激活，产生更多的PIP3，把AKT重新拉起来；下游的mTOR被抑制后，也会通过S6K-IRS1通路，反向激活上游的PI3K。
更致命的是，AKT是正常细胞生长必需的。抑制了肿瘤里的AKT，也会抑制正常细胞里的AKT，带来了高血糖、皮疹、腹泻等副作用。
2010年，有一个共识：单药AKT抑制剂，不可能成药。无数药企砍掉了AKT管线，默沙东也停止了MK-2206临床，曾经的热潮，变成了人人避之不及。
但总有不信邪的人。就在此时，阿斯利康、罗氏、诺华，选择了逆势加仓。他们相信，AKT的逻辑没有错，错的是对它的理解还不够深。而这场绝地反击，最终诞生了第一个获批的AKT抑制剂。
2，从「单药广谱」到「联合精准」=找对真正的「AKT依赖」患者
MK-2206的失败，让行业明白：单药AKT抑制剂，压不住肿瘤的代偿通路。那怎么办？答案是联合治疗+精准biomarker筛选。
2013年，NEJM报道了案例：一位携带AKT1 E17K激活突变的晚期HR阳性乳腺癌患者（多线治疗失败），接受了capivasertib治疗，居然达到了完全缓解（CR），而且缓解持续>3年。
这个案例让所有人恍然大悟：不是AKT抑制剂没用，而是用错了患者。只有那些「依赖AKT生存的肿瘤」，才会对AKT抑制剂有响应。这类肿瘤，携带明确的通路突变：PIK3CA突变、AKT1/2/3突变、PTEN缺失。
同时，联合治疗的策略也逐渐清晰：AKT抑制剂不能单打独斗，要和其他药物联用，堵住肿瘤的代偿通路。比如，在HR阳性乳腺癌、前列腺癌中，和内分泌治疗联用；在三阴性乳腺癌中，和化疗联用；甚至和PARP抑制剂+PD-1抑制剂联用，多方位堵住肿瘤的逃生路线。
3, "亚型选择性抑制"=解决毒性
之前都以为，这三个亚型是冗余的，功能差不多，后来发现：
AKT1：负责细胞的增殖、生长和存活，是肿瘤驱动的核心亚型；
AKT2：负责胰岛素介导的糖代谢，抑制它会导致严重的高血糖；
AKT3：在神经系统表达，和黑色素瘤、胶质瘤的发生有关。
这个发现，解决了AKT抑制剂最头疼的副作用问题。一夜之间，亚型选择性AKT抑制剂，成了新的热点。拜耳的BAY1125976（AKT1/2抑制剂）、礼来的LY333531（AKT1/2抑制剂）、ArQule的ARQ-092（AKT1变构抑制剂）相继进入临床，开启了AKT抑制剂的精细化时代。
五，专利/并购/赌局
1，专利竞赛：从化合物到组合的护城河
默克公司的MK-2206之所以被视为里程碑，不仅因为它是首个进入临床的变构抑制剂，更因为其独特的三唑并[3,4-f][1,6]萘啶-3(2H)-酮核心结构。这项专利如同一个精巧的锁，保护着将Akt“锁定”在非活性“PH-in”构象的化学秘诀。它定义了变构抑制的疆域，后来者必须绕行或寻求授权。
然而，孤立的化合物专利不足以保证商业成功。更高级的玩法是布局方法专利与联合用药专利。例如，基因泰克曾为“AKT抑制剂化合物和阿比特龙的组合及使用方法”在中国申请专利，试图独占前列腺癌这一潜力市场的核心治疗方案。
尽管该专利因缺乏“预料不到的技术效果”的具体数据支持而被驳回，但它揭示了竞争的下一维度：专利的较量已从“有什么药”升级到“怎么用药”。仅仅声称联合用药有“协同效应”已无法获得保护，必须提供特定剂量、特定人群下扎实的实验数据。
2，并购与交易：管线资产的豪赌与流转
项目所有权的每一次易手，都伴随着巨大的赌注和对未来市场的预判。阿斯利康的“精准抄底”：2005年，阿斯利康仅以500万美元的预付款，从Astex Pharmaceuticals手中获得了日后名为Capivasertib (AZD5363) 的AKT抑制剂。当时，AKT靶点因机制复杂、前人折戟而充满争议。这笔交易如同用极低的期权金，押注一个高风险高回报的未来。近二十年后，Capivasertib成为首款获批的AKT抑制剂，2025年上半年收入即达3.02亿美元，证明了这场早期豪赌的远见。罗氏/辉瑞的“并购继承”：Ipatasertib最初由Array BioPharma与基因泰克合作发现。2019年，Array被辉瑞以114亿美元收购，使得Ipatasertib的权益变得复杂。然而，当其关键III期临床（IPATential150）在前列腺癌中仅达到一个共同主要终点（PTEN缺失人群获益，但总体人群未达标）时，商业价值便蒙上阴影。最终罗氏终止了其开发。中国市场：2025年，来凯医药将其处于临床III期的AKT抑制剂Afuresertib (LAE002) 在中国地区的权益，以高达20.45亿元人民币授权给齐鲁制药。这笔交易创下纪录，因为它关乎全球仅有的两款进展最快的AKT抑制剂之一的中国市场。
随着Capivasertib的成功上市，专利网将织得更密，围绕联合用药（如与CDK4/6抑制剂、免疫疗法的组合）的新一轮专利布局正在展开；并购市场也会对剩余的AKT资产重新定价；而更多药企将带着更新颖的武器（如PROTAC降解剂）加入牌局。六、临床上的高光与阴影
从实验室的晶体结构到药企的博弈，AKT抑制剂的最终考场，是活生生的患者与错综复杂的肿瘤环境。这里，科学逻辑的严谨设计，迎头撞上人体生理的黑箱子；商业世界的豪赌，在此刻兑现。而真实临床上的意外发现与挫败，是最具启发性的部分。
1，阿斯利康与罗氏的比赛=选择大于努力
2015-2020年，阿斯利康和罗氏，这两个手握最领先AKT抑制剂（虽然都是针对 AKT1/2/3, 而不是亚型？）的巨头，展开了临床竞赛。他们的化合物的活性/选择性/安全性差不多，但最终的结局，却天差地别。
阿斯利康选择聚焦HR阳性、HER2阴性乳腺癌，锁定PIK3CA/AKT1/PTEN突变的末线患者，联合“内分泌治疗的氟维司群”。
这个选择背后：HR阳性乳腺癌中，PI3K-AKT通路的突变率高达40%，内分泌治疗的耐药，很大程度上就是AKT通路激活导致的。用AKT抑制剂联合内分泌治疗，既能逆转耐药，又能堵住肿瘤的代偿通路，同时精准筛选biomarker，只给真正有通路突变的患者用药，最大化疗效。
而罗氏选择押注三阴性乳腺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌mCRPC的一线患者。
其逻辑：三阴性乳腺癌缺乏靶向药，前列腺癌的PTEN缺失率高达50%，市场空间更大。但忽略了：三阴性乳腺癌的肿瘤异质性极高，代偿通路极其复杂；前列腺癌的患者，往往同时存在多条通路的激活，单靠AKT抑制剂，根本压不住。
2020年罗氏ipatasertib先公布结果：
针对mCRPC的III期IPATential150显示：在PTEN缺失的患者中，ipatasertib联合阿比特龙，中位无进展生存期PFS=19.2m，比对照组的14.2m延长了5m，疾病进展风险降低34%。但总生存期OS没有显著获益。
针对三阴性乳腺癌的III期IPATunity130显示：ipatasertib联合紫杉醇，在PTEN缺失的患者中，中位PFS只有6.2m，比对照组的3.7m延长了2.5m，但统计学上没有达到显著差异，临床失败。
罗氏的ipatasertib所有III期都没有达到上市标准，投入了数十亿美元的项目，最终黯然离场。
2022年阿斯利康capivasertib公布结果
其针对HR阳性、HER2阴性的晚期乳腺癌的III期CAPItello-291研究数据，一战封神。全体患者中，联合组中位PFS=7.2m，是对照组3.6m的2倍，疾病进展或死亡风险降低40%；
在携带PIK3CA/AKT1/PTEN突变的患者中，联合组中位PFS=7.3m，对照组只有3.1m，疾病进展或死亡风险降低50%，客观缓解率=22.9%，是对照组12.2%的近2倍。
而且无论患者是否有通路突变，都能从联合治疗中获益，常见的副作用是腹泻、恶心和高血糖，大多数都是1-2级。
在复杂的研发博弈中，选择大于努力。你对靶点和疾病的理解深度，决定了你最终能走多远。
2，首胜者=Capivasertib
2023年11月，FDA批准，阿斯利康的Capivasertib 联合氟维司群，获准用于治疗携带PIK3CA、AKT1或PTEN基因改变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。这是一套“精准打击”临床策略。
其基石是III期CAPItello-291研究（前面已有描述），进一步数据显示，对于在此类基因改变且一线治疗的患者，该方案的中位PFS=14.3m，对比对照组的3.7m，风险比HR=0.43！(一般显著效果只要HR<0.8)
在中国队列中，这一优势被再次放大。在基因改变亚组，Capivasertib联合治疗将中位PFS从1.9个月提升至5.7个月，风险降低59%。2025年4月，NMPA批准了Capivasertib上市。 它的成功证明了：在AKT这条通路上，“后线精准筛选”的策略，远比“前线广谱强攻”更为有效。其采用的间歇给药方案（用药4天，停药3天），也在实践中平衡了疗效与AKT2抑制所致的高血糖等毒性。
此外，Capivasertib联合阿比特龙（CYP17抑制剂）：III期试验取得阳性结果，针对PTEN缺陷的转移性去势敏感性前列腺癌mHSPC，联合组影像学无进展生存期rPFS显著优于安慰剂联合组，达到主要终点，为该适应症提供了新的治疗选择。
3, Capivasertib的跨界之痛:
在转移性三阴性乳腺癌TNBC的CAPItello-290 III期研究中，Capivasertib联合紫杉醇一线治疗，未能改善OS。在整体人群和生物标志物阳性亚组中，OS均无显著差异。尽管在PFS上观察到趋势（特别是在基因改变亚组，HR=0.70）。
在转移性去势抵抗性前列腺癌mCRPC的CAPItello-280 III期研究中，2025年的审查认为，该研究不太可能达到rPFS和OS。
4，意外发现=新方向
临床的“失败”并非终点，它们留下的数据与启示，常常是下一轮创新的起点。
“失败”药物作为关键“工具”：MK-2206的临床开发虽已终止，但它作为一款经典变构抑制剂，成为数十项基础研究的“工具药”，用于探索AKT抑制在逆转EGFR-TKI耐药、增强PARP抑制剂敏感性等机制，其科学价值超越了临床结局。
意外机制推动精准迭代：2024年《自然》报道的针对AKT1 E17K突变的共价抑制剂，在结构解析中意外发现其能募集内源性Zn²⁺，形成稳定的三元复合物。这一意外机制不仅带来了“基于停留时间的极致选择性”，更在动物模型中实现了有效抑瘤且不引发高血糖，为攻克泛AKT抑制的剂量限制性毒性提供了全新蓝图。
协同效应的意外惊喜：
联合PARP抑制剂：临床前及早期临床研究揭示，AKT抑制可通过诱导“同源重组缺陷”状态，使肿瘤细胞对PARP抑制剂敏感。一项I期试验显示，Ipatasertib联合奥拉帕利在gBRCA1/2野生型、PTEN缺失实体瘤中取得47%的客观缓解率，为克服PARP抑制剂耐药提供了新策略。
联合PI3K/mTOR抑制剂：为避免AKT单药抑制导致的PI3K代偿激活，双点抑制成为趋势，I期试验显示GDC-0077（PI3Kα抑制剂）+ipatasertib在PIK3CA突变乳腺癌中ORR达58%，但≥3级腹泻发生率达38%，需优化给药间隔以降低毒性。
联合免疫治疗：AKT通路激活会上调PD-L1并抑制T细胞功能。临床前模型（如胶质母细胞瘤、卵巢癌）中，AKT抑制剂与PD-1/PD-L1抗体显示出显著协同效应，能更有效促进CD8+ T细胞浸润并抑制肿瘤。来凯医药的Afuresertib已与信迪利单抗开展针对免疫治疗耐药实体瘤的临床。七，AKT靶向药的下一站
2023年11月，FDA批准capivasertib联合氟维司群，用于局部晚期或转移性乳腺癌患者。从1977年AKT8病毒被发现，到2023年首个AKT抑制剂获批，整整46年。capivasertib的获批，重新点燃了行业热情，如今的AKT抑制剂研发，已经进入了全新的时代。
1：适应症拓展
capivasertib已经启动了超过20项临床研究，覆盖前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胃癌、非小细胞肺癌等多个实体瘤。其中，针对PTEN缺失的mCRPC的III期CAPItello-290研究，预计2026年公布结果，很可能成为capivasertib的第二个获批适应症。
2：PROTAC
传统的AKT抑制剂，需要持续占据靶点，才能抑制活性，很容易产生耐药性。而PROTAC技术，能直接把AKT蛋白降解，从根源上消除AKT的功能，可能解决耐药性的问题。
有多个AKT PROTAC降解剂进入临床：C4 Therapeutics的CFT8634、Kymera Therapeutics的KT-474等，在临床前研究中，它们对耐药突变的AKT依然有极强的活性，而且能避免传统抑制剂的代偿激活问题，被认为是下一代AKT靶向药物的核心方向。
3：精准递送，ADC药物
AKT抑制剂的痛点之一，是全身毒性。而ADC能降低全身毒性，同时提高疗效。和黄医药的ATTC平台候选药物HMPL-A251，其payload为高选择性PI3K/PIKK抑制剂（AKT通路相关靶点）。
体外实验中，HMPL-A251在HER2阳性肿瘤细胞中，无论PAM通路是否改变，均能强效抑制生长。同时具有显著的旁观者效应；体内实验中，其疗效和耐受性优于抗体或payload单药，与T-DXd相比，疗效相当或更优，且游离payload血浆暴露量低，毒性可控。
4：亚型选择性抑制剂的爆发
AKT1选择性、AKT2选择性、AKT3选择性抑制剂，已经成为研发的热点。比如，AKT2抑制剂，有望用于治疗代谢疾病；AKT3抑制剂，有望用于治疗胶质瘤和黑色素瘤。根据肿瘤的亚型突变，精准选择对应的抑制剂，实现真正的个体化治疗。
5，复杂的耐药网络
耐药远非单一通路反馈激活那么简单。它可能源于mTOR信号与上游AKT的“解偶联”，也可能来自肿瘤细胞可逆地切换至对AKT抑制不敏感的“基底样”细胞状态。甚至AKT蛋白自身特异的K27链泛素化修饰，作为一个全新的调控“开关”，被证明与耐药相关。克服耐药，需要联合抑制下游（如mTOR）、平行通路（如MEK），或干预这些新型调控机制。
6, 生物标志物的精准化
Capivasertib的成功，完全依赖于PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变的精准筛选。而Ipatasertib在前列腺癌的挫折则提示，传统的免疫组化检测PTEN蛋白缺失可能不够精准，基于二代测序的基因组分析才能更好识别获益亚群。未来，标志物正从“有无突变”向“突变负荷”、“共突变模式”（如ESR1突变共存）乃至功能性指标（如磷酸化AKT水平）深化。伴随诊断的开发，也正朝着NGS主导、AI赋能、多模态整合的方向演进。八，AKT的启示
回顾AKT靶点和抑制剂46年的发展史，它不是一个线性的成功故事，而是充满了意外、失败、反共识与博弈。
1. 重大科学突破=不是靠规划，而靠积累和意外
AKT不是为了攻克癌症发现的，而是研究小鼠淋巴瘤病毒的意外产物；PTEN不是为了找AKT的刹车发现的，而是寻找抑癌基因的意外收获；Ser473的上游激酶，不是新发现的蛋白，而是早已被发现的mTOR。
2. 研发的本质=对抗「幸存者偏差」，失败才是常态
不能只看到了capivasertib获批的高光，却没看到过去46年里，99%的AKT抑制剂项目都失败了。早期的ATP竞争性抑制剂全线溃败，MK-2206的II期临床几乎全军覆没，Perifosine的III期临床彻底失败，罗氏的ipatasertib投入数十亿美元最终离场。
成功是偶然的，失败才是常态。研发的核心，不是从不失败，而是能从失败中找到核心问题，调整方向，坚持到最后。
3. 反共识=潜在突破方向
当所有人都在做ATP竞争性抑制剂，Vertex做变构抑制剂，做出了第一个高选择性AKT抑制剂；当ATP竞争性抑制剂被放弃后，阿斯利康借助技术的突破，用结构生物学解决了选择性问题，最终做出了首个获批的药物；当所有人都在做单药广谱治疗的时候，阿斯利康聚焦精准biomarker和联合治疗，最终赢下了比赛。
在研发的博弈中，共识往往是陷阱，也是机会。真正的突破，往往藏在失败共识的背后，也就是非主流。
4. 悖论：越核心的靶点，越难成药
AKT是PI3K通路的核心，覆盖30%以上实体瘤，所有人都以为它是最好的靶点。但实际上，核心节点往往有最强的代偿机制，而且在正常组织中有着不可或缺的功能，毒性大，单药效果差。反而通路的下游、或者特定的亚型，更容易成药。
这个悖论，适用于几乎所有的复杂系统：越核心的环节，反脆弱性越强，越难被彻底改变。
祝，元宵节快乐！
抗体药物偶联物上市批准
100 项与 哌立福辛 相关的药物交易
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| 适应症 | 最高研发状态 | 国家/地区 | 公司 | 日期 |
|---|---|---|---|---|
| 难治性结直肠癌 | 临床3期 | 美国 | 2010-04-01 | |
| 多发性骨髓瘤 | 临床3期 | 美国 | 2009-12-01 | |
| 多发性骨髓瘤 | 临床3期 | 加拿大 | 2009-12-01 | |
| 多发性骨髓瘤 | 临床3期 | 捷克 | 2009-12-01 | |
| 多发性骨髓瘤 | 临床3期 | 爱尔兰 | 2009-12-01 | |
| 多发性骨髓瘤 | 临床3期 | 以色列 | 2009-12-01 | |
| 多发性骨髓瘤 | 临床3期 | 俄罗斯 | 2009-12-01 | |
| 多发性骨髓瘤 | 临床3期 | 斯洛伐克 | 2009-12-01 | |
| 多发性骨髓瘤 | 临床3期 | 韩国 | 2009-12-01 | |
| 多发性骨髓瘤 | 临床3期 | 西班牙 | 2009-12-01 |
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| 研究 | 分期 | 人群特征 | 评价人数 | 分组 | 结果 | 评价 | 发布日期 |
|---|
临床2期 | 32 | 衊積顧構簾鏇觸襯窪簾(淵顧夢餘壓鹽範蓋夢積) = 淵窪積蓋築繭願繭餘膚 膚遞艱範窪鹹淵餘構構 (蓋衊獵鏇觸糧糧獵糧網, 築齋網築製築夢糧顧遞 ~ 糧艱遞餘範壓獵蓋膚憲) 更多 | - | 2020-10-19 | |||
临床3期 | 135 | 膚壓膚鏇艱廠醖襯壓願(觸遞範衊壓遞鹹艱鏇餘) = 獵夢衊鏇遞蓋齋構鑰憲 鑰廠膚鏇憲築窪夢選選 (鹹鑰廠製鬱構窪簾壓糧, 16.0 ~ 45.4) 更多 | 不佳 | 2020-04-06 | |||
bortezomib+Placebo | 膚壓膚鏇艱廠醖襯壓願(觸遞範衊壓遞鹹艱鏇餘) = 糧觸廠築觸窪蓋遞壓淵 鑰廠膚鏇憲築窪夢選選 (鹹鑰廠製鬱構窪簾壓糧, 18.3 ~ 50.1) 更多 | ||||||
临床2期 | 30 | 糧積鹹餘淵壓餘網衊觸(餘願艱構衊淵淵製鬱遞) = 繭鏇艱夢壓網鬱鹽網窪 淵簾觸壓範觸範壓淵窪 (膚窪構餘觸鬱衊餘積廠, 1.08 ~ 1.84) 更多 | 不佳 | 2019-09-01 | |||
临床1期 | 27 | 壓襯艱範窪積簾壓遞願(範願範淵顧鏇觸範簾醖) = 夢鑰醖築鑰憲艱選繭願 憲壓築夢齋憲顧蓋鑰壓 (餘蓋衊製鹹衊淵觸觸觸 ) 更多 | 积极 | 2017-01-15 | |||
临床1/2期 | 36 | 齋觸鑰網製壓鏇糧觸願 = 糧繭鹽構衊遞醖餘蓋窪 鑰鬱鹽蓋餘獵選糧繭膚 (製窪網範艱製壓夢觸繭, 鹹簾襯繭齋鹹齋鏇積襯 ~ 艱構鹹淵鹹鑰齋壓觸選) | - | 2016-04-18 | |||
临床2期 | 25 | laboratory biomarker analysis+perifosine | 夢夢鹹鹽鬱鑰獵鏇鑰廠 = 範醖夢艱鏇構鹹鹹獵鹹 鏇蓋壓積餘築窪壓糧廠 (鬱窪醖鹽鹽齋廠顧衊觸, 範襯獵壓構積夢襯醖憲 ~ 網艱艱鏇廠鬱構範積網) 更多 | - | 2015-02-23 | ||
临床2期 | 16 | 鏇鹽蓋餘築鏇觸製齋願 = 壓獵繭範遞簾願築窪繭 夢積壓願鹽衊醖襯顧觸 (夢憲襯壓糧繭壓鏇鏇遞, 鬱選遞遞積艱顧膚夢網 ~ 夢積廠選製獵襯鬱選襯) 更多 | - | 2013-01-24 | |||
临床1期 | 多发性骨髓瘤 phospho-Akt | - | 蓋餘夢鹽鹽襯選遞製獵(鹽醖網範繭鹹夢範憲構) = 鏇鬱遞醖膚廠艱鏇築獵 積積餘窪遞糧鬱鏇鹽淵 (繭糧顧餘淵築衊鏇餘製 ) 更多 | 积极 | 2012-08-01 | ||
临床3期 | 468 | 餘鏇艱鹹醖遞簾範簾簾(蓋構顧膚壓壓齋淵艱遞) = 廠艱顧觸齋窪繭簾艱壓 顧選鬱簾衊鹹淵壓淵遞 (獵築壓願選窪窪窪艱餘 ) 更多 | 不佳 | 2012-06-20 | |||
Capecitabine+placebo | 餘鏇艱鹹醖遞簾範簾簾(蓋構顧膚壓壓齋淵艱遞) = 壓鹽選鑰醖夢艱憲鹽衊 顧選鬱簾衊鹹淵壓淵遞 (獵築壓願選窪窪窪艱餘 ) 更多 | ||||||
临床2期 | 37 | 構繭繭鹽壓齋製壓壓鏇 = 醖積範憲醖築憲憲製鑰 願網製鬱鹹製鬱觸築選 (網選衊壓範鹹鹽鹽淵鏇, 簾衊憲蓋壓鹹繭願簾築 ~ 選願糧齋醖築夢築壓鹽) 更多 | - | 2012-02-16 |
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