A Phase 1 Study Of Venetoclax, Dexamethasone, Bortezomib, And Daratumumab (VDBD) For Adolescent And Young Adult Patients With Relapsed Or Refractory T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia And Lymphomas

This is an open-label, single institution, Phase 1 study of Venetoclax, Dexamethasone, Bortezomib, and Daratumumab for adolescent and young adult participants with relapsed or refractory T-ALL or T-LBL

开始日期2026-09-01

申办/合作机构-

NCT06015750

/ Withdrawn临床4期

An Interventional, Prospective Open-Label Study of Immunosuppressive Therapies to Mitigate Immune-Mediated Loss of Therapeutic Response to Asfotase Alfa (STRENSIQ®) for Hypophosphatasia (RESTORE)

The primary objective of this study is to evaluate the effect of immunosuppressive therapy (IST) in participants treated with asfotase alfa who demonstrate immune-mediated loss of effectiveness (LoE).

开始日期2026-07-29

申办/合作机构

Alexion Pharmaceuticals, Inc.

NCT06348147

/ Suspended临床2期

An Attenuated Schedule Dara-RVd Induction for Patients With Newly Diagnosed Multiple Myeloma Who Are Eligible for Autologous Stem Cell Transplantation

This Phase II hybrid decentralized trial will examine the effect of daratumumab-based quadruplet induction therapy administered at an attenuated schedule in subjects with newly diagnosed multiple myeloma (NDMM) who are eligible for standard-of-care autologous stem cell transplantation (ASCT). Daratumumab, lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone (Dara-RVd) have recently become a standard induction regimen for patients with NDMM who are eligible for ASCT in the United States. As implemented in clinical trials, Dara-RVd involves twice weekly bortezomib administration, which is inconvenient for patients and may result in increased rates of limiting toxicity, such as peripheral neuropathy. Adoption of alternate schedules involving once-weekly bortezomib is common in real-world practice, however a paucity of prospective data supporting this practice exists.
This study examines the efficacy of an attenuated Dara-RVd schedule involving once-weekly bortezomib dosing.

开始日期2026-07-01

申办/合作机构

Lineberger Comprehensive Cancer Center

100 项与硼替佐米相关的临床结果

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100 项与硼替佐米相关的转化医学

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100 项与硼替佐米相关的专利（医药）

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2026-12-31·ANNALS OF MEDICINE

Frequency-adjusted daratumumab-based regimen versus bortezomib/dexamethasone in newly diagnosed AL amyloidosis: a matched-cohort study

Article

作者: Li, Wenjing ; Zheng, Wanting ; Zhou, Meilan ; Liu, Baojian ; Zhao, Jin ; Xing, Yan ; Sun, Shiren

BACKGROUND:

The optimal dosing schedule for daratumumab (Dara) in newly diagnosed systemic light-chain (AL) amyloidosis requires refinement. This real-world study compared the efficacy and safety of a frequency-adjusted, cyclophosphamide-free Dara-based regimen with bortezomib/dexamethasone (BD).

METHODS:

We included newly diagnosed AL amyloidosis patients treated between January 2018 and December 2024, with follow-up data censored in August 2025. Using 1:1 propensity score matching based on age, cardiac stage, dFLC, and organ function, we compared hematologic/organ responses and survival. Survival was analyzed with Kaplan-Meier and log-rank tests. The Dara-based group received a cyclophosphamide-free regimen with an adjusted schedule (biweekly in cycle 1, then monthly) and a response-guided treatment duration.

RESULTS:

A total of 105 patients were included. After propensity score matching, 60 patients (30 per group) were selected for comparative analysis. The Dara-based group achieved significantly higher hematologic complete response (CR) rates at 6 months (57% vs. 27%, p = 0.018) and 12 months (63% vs. 27%, p = 0.002), with a markedly shorter median time to CR (61 vs. 120 days, p = 0.010). Organ responses were also superior: cardiac response 52% vs. 24% (p = 0.037) and renal response 56% vs. 27% (p = 0.037). No significant survival difference was observed during follow-up, and the safety profile was comparable between groups.

CONCLUSION:

A frequency-adjusted Dara-based regimen induces significantly faster and deeper hematologic and organ responses compared to BD in newly diagnosed AL amyloidosis which offers a promising personalized approach to reduce treatment burden and adverse events while maintaining high efficacy, supporting its integration into clinical practice for a broader patient population.

2026-12-31·JOURNAL OF MEDICAL ECONOMICS

Indirect treatment comparison of DVRd plus DR maintenance (PERSEUS study) versus DVTd or VTd with or without lenalidomide maintenance in transplant-eligible patients with previously untreated multiple myeloma

Article

作者: He, Jianming ; Nair, Sandhya ; Einsele, Hermann ; Facon, Thierry ; Dimopoulos, Meletios A. ; Caillot, Denis ; Sonneveld, Pieter ; Zweegman, Sonja ; Ammann, Eric ; Nobrega, Marjorie ; Broijl, Annemiek ; Spencer, Andrew ; Perrot, Aurore ; Schjesvold, Fredrik ; Gay, Francesca ; Hajek, Roman ; Boccadoro, Mario ; Rodriguez-Otero, Paula ; Hulin, Cyrille ; Sitthi-Amorn, Anna ; Rowe, Melissa ; Leleu, Xavier ; Mina, Roberto

AIMS:

To compare the effectiveness of induction and consolidation with daratumumab, bortezomib, lenalidomide, and dexamethasone (DVRd) plus maintenance therapy with daratumumab and lenalidomide (DR) with 2 treatment regimens that are widely used for transplant-eligible newly diagnosed multiple myeloma (TE NDMM): bortezomib, thalidomide, and dexamethasone (VTd) or daratumumab-VTd (DVTd) followed by observation (Obs) or lenalidomide maintenance.

MATERIALS AND METHODS:

Individual patient-level data from the PERSEUS (NCT03710603) and CASSIOPEIA (NCT02541383) trials were used to compare DVRd + DR with VTd + Obs and with DVTd + Obs. Inverse probability of treatment weighting was used to adjust for differences in baseline patient characteristics between the two trials; inverse probability of censoring weighting was used to adjust for the second randomization of CASSIOPEIA. Data from the CASSIOPEIA and Myeloma XI (EudraCT 2009-010956-93) trials were combined to model outcomes associated with lenalidomide (R) maintenance following induction with DVTd or VTd.

RESULTS:

DVRd + DR showed superior progression-free survival compared with DVTd + Obs (hazard ratio, 0.39 [95% CI = 0.26-0.59]), VTd + Obs (0.17 [95% CI = 0.12-0.25]), DVTd + R (0.62 [95% CI = 0.41-0.92]), and VTd + R (0.29 [95% CI = 0.18-0.43]). Sensitivity analyses showed results were consistent with the base case.

LIMITATIONS:

The indirect treatment comparison was unanchored due to a lack of common comparators and relied on external data from the Myeloma XI trial to model outcomes associated with DVTd or VTd followed by R maintenance. Despite best efforts to identify and adjust for important treatment effect modifiers, there is a potential for residual confounding.

CONCLUSIONS:

Findings from this study suggest that DVRd followed by DR maintenance offers superior survival outcomes compared with current standards of care in TE patients with NDMM.

2026-12-01·MOLECULAR BIOLOGY REPORTS

Inhibition of interleukin-1 receptor-associated kinase (IRAK)-4 provides partial rescue of interleukin-1 beta induced functional and gene expression changes in equine tenocytes

Article

作者: Guest, Deborah Jane ; Flood, Caroline ; Beaumont, Ross Eric

Abstract:

Background:

Interleukin 1 beta (IL-1β) is upregulated following a tendon injury and in vitro studies have shown that it leads to numerous negative effects on tendon cell function and gene expression. IL-1β activates nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells (NF-κB) and we hypothesised that inhibiting NF-κB activation would mediate the negative effects of IL-1β on equine tendon cells in 3-dimensional (3D) cultures.

Methods and results:

Here, we tested three inhibitors of NF-κB signalling (Bortezomib, BAY11-7082 and Wedelolactone) along withTJ-M2010-5, an inhibitor of MyD88, which is a critical adaptor protein for mediating IL-1β signalling. None of these inhibitors were able to rescue gel contraction by equine tenocytes exposed to IL-1β in 3D culture. However, the daily application of the interleukin-1 receptor-associated kinase (IRAK)−4 inhibitor PF-06650833 resulted in a partial rescue of collagen contraction and interleukin-6 (IL-6) production by equine tenocytes in 3D culture. Global gene expression using RNA sequencing also revealed a partial rescue, although this was not as complete as that achieved using interleukin-1 receptor antagonist protein (IL1Ra), with many inflammatory pathways remaining upregulated. ENPP2 expression was significantly increased by IL-1β and rescued by both IL1Ra and PF-06650833 suggesting ENPP2 may be involved in collagen contraction. However, direct ENPP2 inhibition does not rescue IL-1β mediated inhibition of contraction and ENPP2 inhibition alone reduces collagen contraction.

Conclusions:

Together, this data demonstrates that IL-1β has a broad mechanism of action on tendon cells which cannot be fully mediated by targeting specific parts of the signalling pathway.

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2026-04-07

·靶点圈

一文带你了解BCMA作为多发性骨髓瘤精准治疗靶点的生物学基础与临床转化

1 BCMA的基本生物学特性 B细胞成熟抗原(BCMA，又称TNFRSF17/CD269)是MM免疫治疗的核心靶点，其生物学特征决定了靶向治疗的可行性与局限性，核心特性如下： No.1 基因与蛋白结构 ● 基因基础 ①编码基因：由位于16号染色体短臂(16p13.13)的TNFRSF17基因编码，全长2.92kb，包含3个外显子和2个内含子，基因结构决定了蛋白的功能分区。 ②剪接变异体：存在4种天然剪接变异体，不同变异体在配体结合亲和力、膜锚定能力及胞内信号传导效率上存在差异，但其核心功能均围绕浆细胞存活调控。 ● 蛋白结构：BCMA是由184个氨基酸组成的20.2kDa-III型跨膜糖蛋白，整体分为三个功能域，各结构域分工明确。 ①胞外域(N端)：1-54AA，含6个半胱氨酸组成的保守基序，是配体(APRIL、BAFF)结合的关键区域，决定了与配体的特异性相互作用； ②跨膜域：55-77AA，为疏水性氨基酸序列，负责将蛋白锚定在细胞膜上，保障膜结合型BCMA的稳定表达； ③胞内域(C端)：78-184AA，含肿瘤坏死因子受体相关因子(TRAF)结合基序，可招募TRAF5、TRAF6等分子，介导下游信号通路激活，是功能传导的核心区域。图1 BCMA基因和蛋白质的示意图 ● 氨基酸序列：MLQMAGQCSQ-NEYFDSLLHA-CIPCQLRCSS-NTPPLTCQRY-CNASVTNSVK-GTNAILWTCL-GLSLIISLAV-FVLMFLLRKI-NSEPLKDEFK-NTGSGLLGMA-NIDLEKSRTG-DEIILPRGLE-YTVEECTCED-CIKSKPKVDS-DHCFPLPAME-EGATILVTTK-TNDYCKSLPA-ALSATEIEKS-ISAR No.2 表达分布规律 ● 组织/细胞特异性 ①主要表达：集中于浆母细胞、正常浆细胞、恶性浆细胞(MM细胞)，少量表达于定向分化为浆细胞的记忆B细胞、浆细胞样树突状细胞； ②不表达/低表达：初始B细胞、造血干细胞、非造血组织(仅睾丸、气管、胃肠道部分区域因含少量浆细胞可能有微弱表达)，这种高度特异性表达最大程度降低了靶向治疗的脱靶毒性。 ● 恶性表达特点 ①高表达特性：80%-100%的MM细胞系均表达BCMA，且恶性浆细胞的BCMA表达水平显著高于正常浆细胞； ②动态变化：随MM疾病进展(从意义未明的单克隆丙种球蛋白病MGUS→冒烟型MMSMM→活动性MM)，BCMA表达逐渐上调； ③预后关联：BCMA高表达与MM患者不良预后正相关，是疾病活动度的重要生物标志物。图2 B细胞成熟抗原（BCMA）在浆细胞（PCs）中的生物学意义 No.3 配体结合与信号通路 ● 天然配体及结合特性 ①天然配体：增殖诱导配体(APRIL)和B细胞激活因子(BAFF)，主要由骨髓基质细胞、破骨细胞、巨噬细胞旁分泌产生； ②结合差异：APRIL与BCMA的结合亲和力远高于BAFF(约1000倍)，且APRIL还可结合TACI受体，而BAFF更倾向于结合BAFF-R，因此APRIL在BCMA介导的MM病理过程中作用更关键。 ● 下游信号通路及功能配体与BCMA结合后，通过胞内TRAF结合基序激活三条核心信号通路，共同调控MM细胞的生存与增殖： ①NF-κβ通路：最主要的下游通路，激活后上调抗凋亡蛋白(Mcl-1、BCL-2、BCL-XL)表达，抑制MM细胞凋亡； ②RAS/MAPK通路：促进MM细胞周期进展，增强细胞增殖能力； ③PI3K-PKB/Akt通路：进一步强化抗凋亡信号，同时诱导细胞黏附分子(ICAM-I)、血管生成因子(VEGF、IL-8)和免疫抑制分子(IL-10、PD-L1、TGF-β)产生，构建有利于MM细胞存活的骨髓微环境。图3 BCMA信号通路 No.4 生理与病理功能 ● 生理功能：生理状态下BCMA的天然配体为增殖诱导配体(APRIL)和B细胞激活因子(BAFF)，其中APRIL结合亲和力更高。配体结合后，BCMA激活NF-κB、JNK、MAPK、PI3K/AKT等下游通路，维持长寿命浆细胞存活、调控B细胞成熟分化与体液免疫。 ● 病理功能：在MM病理进程中，BCMA过表达持续激活肿瘤细胞生存通路，促进MM细胞增殖、抗凋亡与化疗耐药，同时通过旁分泌信号构建骨髓免疫抑制微环境，是MM发生发展的关键驱动因子。图4 不同疾病状态下BCMA的差异表达 No.5 可溶性BCMA（sBCMA）的特性与意义 ● 产生机制：膜结合BCMA可被γ-分泌酶切割胞外域，释放可溶性BCMA(sBCMA)进入外周血，可降低肿瘤细胞膜BCMA密度。 ● 核心生物学功能 ①生物标志物价值：MM患者血清sBCMA水平显著高于健康人群，且与肿瘤负荷、疾病进展程度正相关，是评估预后的重要指标。 ②治疗干扰作用：sBCMA可作为“诱饵受体”，中和血液中的APRIL/BAFF配体，同时结合抗BCMA治疗药物(抗体、CAR-T)，削弱靶向治疗的效果。 ③疗效监测作用：sBCMA血清半衰期仅24-36小时(远短于M蛋白的3-4周)，可快速反映疾病变化。BCMA靶向治疗后，患者血清sBCMA水平会快速、显著下降，若治疗有效则持续维持低水平，复发时会再次反弹，可作为实时疗效监测的核心指标。sBCMA水平变化与治疗类别无关，可普遍用于不同方案的疗效监测。 No.6 多发性骨髓瘤(MM)的现有研究背景 MM是全球第二常见的血液系统恶性肿瘤，以骨髓内克隆性浆细胞异常增殖为核心特征，目前仍为不可治愈性疾病，其临床诊疗与研究背景如下： ● 传统治疗格局与未满足需求 MM的传统一线治疗以三大类药物为核心：蛋白酶体抑制剂（PIs，硼替佐米、卡非佐米）、免疫调节药物（IMiDs，来那度胺、泊马度胺）、抗CD38单克隆抗体（达雷妥尤单抗、isatuximab）。尽管一线治疗可使多数患者达到缓解，但几乎所有患者最终都会进展为复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM），尤其是三药暴露/三药难治（TCE）患者，治疗选择极其有限，预后极差。 ● 疾病核心临床难点 ①肿瘤异质性与克隆进化：MM固有的基因组不稳定性导致治疗过程中耐药克隆持续筛选出现，是复发的核心根源；约25%的新诊断患者为高危MM，会出现早期复发、一线治疗即耐药，约15%的患者总生存期不足2年。 ②免疫抑制骨髓微环境：骨髓微环境中大量免疫抑制细胞、抑制性细胞因子富集，既促进肿瘤细胞存活，又介导免疫逃逸，削弱免疫治疗效果。 ③多药耐药普遍化：经多线治疗的RRMM患者，对传统化疗、靶向药物普遍耐药，亟需全新作用机制的治疗策略。 ● BCMA靶向治疗的临床地位基于BCMA在MM细胞上的高特异性表达与关键病理作用，BCMA靶向免疫治疗已彻底改变RRMM的治疗格局，多款疗法获FDA批准上市，成为TCERRMM的标准治疗方案，同时正在向一线治疗、高危MM人群快速推进，是MM治疗领域近十年最重大的突破。图5 BCMA靶向免疫疗法表1 多种BCMA靶向疗法在多发性骨髓瘤中的主要区别 2 BCMA靶向CAR-T细胞治疗 No.1 核心机制基因工程改造患者自体T细胞，表达BCMA特异性CAR，回输后识别并杀伤BCMA阳性MM细胞，杀伤效率高、缓解持久。CAR-T是BCMA靶向治疗中疗效最持久、深度缓解率最高的疗法。 ● 治疗过程：采集患者自体T细胞，经基因工程修饰表达BCMA特异性CAR(含scFv、铰链区、跨膜域、共刺激域、CD3ζ信号域)，体外扩增后回输；输注前需进行淋巴耗竭化疗(环磷酰胺+氟达拉滨)，为CAR-T细胞扩增创造环境。 ● 关键结构差异：共刺激域(CD28/4-1BB/OX40)、scFv来源(鼠源/人源/羊驼源)、转导方式(逆转录病毒/慢病毒/非病毒载体)、安全开关(截断型EGFR等)。图6 迄今为止用于多发性骨髓瘤患者的BCMA CAR-T细胞疗法概述 No.2 临床在研创新产品与技术突破 ● 新型抗原识别域设计：包括全人源VHH结构的FHVH33、Centyrin支架的P-BCMA-101(非病毒piggyBac转座系统，带iCasp9安全开关)、D结构域的CART-ddBCMA(ORR100%，CR/sCR76%)、三聚体APRIL配体的TriPRILCAR(双靶向BCMA/TACI，克服抗原逃逸)。图7 BCMA CAR中多样的细胞外识别结构域 ● 双靶点CAR-T：BCMA/CD19双靶点的GC012F，新诊断高危MM患者ORR100%，sCR95.5%，100%实现MRD阴性；BCMA/CD38、BCMA/GPRC5D双靶点产品也进入临床阶段，可显著降低抗原逃逸风险。图8 双重CAR设计，同时靶向两种多发性骨髓瘤相关抗原 ● 技术平台创新：快速制造平台(PHE885，T-Charge平台2天内完成生产，ORR98%)、异体通用型CAR-T(ALLO-715、P-BCMA-ALLO1，基因编辑敲除TCR/MHC，实现“现货型”供应，解决自体CAR-T制备周期长的痛点)。表2 嵌合抗原受体（CAR）T细胞用于多发性骨髓瘤表3 FDA批准的BCMA靶向CAR T细胞产品及正在进行临床试验的产品 No.3 核心优势(相较于ADC/BsAb) ①杀伤效率强：单次输注后可体内扩增，形成持久抗肿瘤免疫，深度缓解率(CR/sCR、MRD阴性率)更高。 ②缓解更持久：CAR-T细胞可长期存活并形成免疫记忆，降低复发风险，中位缓解持续时间(mDoR)更优。 ③受sBCMA干扰小：扩增后的CAR-T细胞对可溶性BCMA的“诱饵效应”耐受性更强，疗效受靶点干扰程度低。 ④给药便捷：多数为单次输注，无需持续静脉输注(BiTE)或频繁给药(部分ADC)，患者依从性更高。 ⑤适应范围广：对多线治疗后T细胞功能未严重耗竭的患者仍有效，部分产品可用于高危/难治性MM。 No.4 核心挑战 ● 毒性相关挑战 ①细胞因子释放综合征(CRS)：Meta分析显示发生率80.3%，≥3级发生率14.1%，MM患者中严重程度低于ALL/NHL，与预处理后T细胞功能受损相关。 ②免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)：发生率10.5%，罕见严重病例，但需警惕迟发性神经毒性(如帕金森样运动障碍)，可能与中枢神经系统中少量BCMA表达相关。 ③继发恶性肿瘤：FDA已要求CAR-T产品添加黑框警告，需长期监测患者继发T细胞淋巴瘤/白血病风险。 ● 疗效相关挑战 ①抗原逃逸：BCMA表达下调/缺失、基因突变或sBCMA干扰，双特异性CAR-T可部分克服，但仍需优化多靶点组合。 ②肿瘤微环境(TME)抑制：骨髓微环境中MDSCs、肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)等分泌抑制性细胞因子，导致CAR-T细胞耗竭、增殖能力下降。 ③制造与可及性：传统自体CAR-T制备周期长(数天至数周)，难以满足疾病快速进展患者需求；异体CAR-T面临移植物抗宿主病(GVHD)、宿主排斥等问题。 No.5 技术优化与未来方向 ● 制造工艺革新 ①缩短制备时间：PHE885(T-Charge平台)2天内完成制备，Ⅰ期试验ORR98%，CR率42%，3级CRS发生率10%；GC012F(FasTCAR平台)24小时制备，保留T细胞干性，提升增殖与持久性。 ②标准化与规模化：非病毒转染技术(如piggyBac)降低成本，异体CAR-T(如P-BCMA-ALLO1、ALLO-715)实现“现货供应”，扩大可及性。 ● 下一代CAR-T设计 ①多靶点拓展：除BCMA/CD38/CD19/GPRC5D外，探索BCMA与SLAMF7、NKG2DL等组合，进一步降低逃逸风险。 ②功能增强改造：联合γ-分泌酶抑制剂(提升膜BCMA表达)、免疫检查点抑制剂(改善T细胞耗竭)，增强CAR-T细胞浸润与存活。 ③安全开关优化：iCasp9、截断型EGFR等可快速终止CAR-T细胞活性，降低严重毒性风险。 ● 适应症与联合策略拓展 ①向新诊断高危MM推进(如GC012F一线治疗试验)，探索CAR-T作为诱导/巩固治疗替代自体干细胞移植(ASCT)。 ②联合传统药物(PI、IMiD)或其他免疫疗法(双特异性抗体、ADC)，提升深度缓解率与持续时间。 ● 基础研究与转化 ①深入解析BCMA抗原逃逸机制(如胞啃作用、内吞下调)，指导CAR结构优化； ②开发iPSC来源CAR-NK细胞(如FT576，双靶向BCMA/CD38)，避免GVHD，实现规模化生产。 3 BCMA靶向ADC No.1 核心机制由“抗BCMA抗体+连接子+细胞毒性载荷”组成，抗体特异性结合MM细胞表面BCMA后内吞，通过可切割/非可切割连接子释放载荷(如微管抑制剂、DNA毒性药物)，诱导肿瘤细胞凋亡；部分ADC通过去岩藻糖基化Fc段增强抗体依赖的细胞毒性(ADCC)和吞噬作用(ADCP)。图9 抗BCMA-ADC在多发性骨髓瘤细胞中的一般机制作用 No.2 核心优势(相较于CAR-T/BsAb) ①无需依赖患者免疫系统功能，适用人群更广； ②制备周期短、成本较低，为“现成药物”，可快速给药； ③免疫过度激活风险低，细胞因子释放综合征(CRS)等严重不良反应发生率低于CAR-T/BiTE； ④给药频率低(多为每3周1次输注)，患者依从性优于需持续输注的BiTE。表4 带有B细胞成熟抗原（BCMA）的抗体–药物偶联物（ADC） No.3 BCMA靶向ADC的耐药机制 ● 靶点相关耐药 ①BCMA表达下调/缺失：MM克隆异质性导致BCMA低表达/阴性亚克隆增殖，或治疗诱导BCMA表达降低； ②sBCMA干扰：高浓度sBCMA与ADC抗体结合，阻碍其与膜BCMA结合，降低细胞内吞效率。 ● 内吞与载荷释放缺陷 ①内吞途径异常(如网格蛋白介导的内吞功能障碍)，导致ADC无法进入细胞； ②溶酶体pH改变或蛋白酶活性不足，影响连接子切割或抗体降解，导致载荷释放受阻(如T-DM1耐药模型中溶酶体pH异常)。 ● 药物外排增强：ATP结合盒(ABC)转运体(如多药耐药蛋白MDR)主动将细胞内载荷排出，降低胞内药物浓度。 ● 细胞存活通路激活 ①DNA修复通路(尤其是同源重组通路HR)上调，RAD51蛋白表达增加，修复载荷介导的DNA损伤； ②抗凋亡通路激活(如BCL-2家族蛋白上调)，抵抗凋亡信号。 ● 载荷靶点突变：极少数情况下，载荷作用靶点(如微管蛋白、RNA聚合酶Ⅱ)突变，降低载荷结合亲和力，但目前尚未在ADC耐药模型中明确证实。图10 抗BCMA-ADC治疗多发性骨髓瘤的一般耐药机制 No.4 克服耐药的策略 ● 靶点结合与结构改良 ①双表位/双特异性设计：开发双表位ADC(同时结合BCMA两个不同胞外域)或双特异性ADC(BCMA+CD38/CD19/GPRC5D)，提升对低表达BCMA细胞的识别能力，减少抗原逃逸。 ②抗体亲和力优化：通过定向进化技术增强抗体对膜BCMA的结合特异性，降低对可溶性BCMA(sBCMA)的亲和力(如MEDI2228设计)，减少“诱饵受体”干扰。 ③γ-分泌酶抑制剂(GSIs)联合：联用nirogacestat等GSIs，减少BCMA膜切割，降低sBCMA生成，提升膜BCMA密度，增强ADC结合效率。 ● 连接子与载荷升级 ①连接子优化：采用pH敏感型或蛋白酶敏感型可切割连接子，提升肿瘤微环境特异性释放效率；增强连接子稳定性，减少循环中载荷脱落导致的脱靶毒性。 ②新型载荷开发：替换传统微管抑制剂(如MMAF)，采用DNA交联剂(PBD二聚体)、RNA聚合酶抑制剂(α-鹅膏蕈碱)等新型载荷，增强对静止期MM细胞及耐药克隆的杀伤作用。 ③载荷耐药规避：选择ABC转运体低亲和力载荷(如PBD)，或通过亲水连接子降低载荷疏水性，减少多药耐药蛋白(MDR)介导的药物外排。 ● 药效增强与毒性控制 ①抗体功能强化：通过去岩藻糖基化修饰Fc段，增强抗体依赖的细胞毒性(ADCC)和吞噬作用(ADCP)，协同载荷杀伤肿瘤细胞。 ②特异性毒性缓解：优化载荷结构(如降低角膜上皮细胞摄取效率)，或开发眼部保护策略(如预防性使用人工泪液、糖皮质激素滴眼液)，减轻Belantamab-mafodotin相关角膜病变。 ③给药方案调整：探索低剂量高频次、联合用药减量等方案，在维持疗效的同时降低单药毒性。 ● 联合治疗策略深耕 ①与标准疗法联用：ADC+IMiD(来那度胺)/PI(硼替佐米)，协同激活免疫与抑制肿瘤信号(如Belantamab-mafodotin+Pd方案ORR达88.9%)； ②与免疫疗法联用：ADC+PD-1/PD-L1抑制剂，逆转肿瘤微环境免疫抑制，增强ADC介导的免疫原性细胞死亡； ③与DNA修复抑制剂联用：ADC+ATMi/ATRi/WEE1i，抑制RAD51介导的DNA修复，增强PBD类载荷的细胞毒性。 4 BCMA靶向BsAb(含BiTE) No.1 核心机制工程化设计具有双抗原特异性，一端结合MM细胞BCMA，另一端结合T细胞CD3ε，可桥接内源性T细胞与肿瘤细胞，无需抗原呈递细胞及MHC匹配，直接形成细胞毒性突触，激活多克隆T细胞杀伤肿瘤细胞，无需个体化制备，可快速给药，是无法接受CAR-T治疗患者的核心选择。核心风险为细胞因子释放综合征(CRS)和免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)。图11 双特异性抗体构造通过双抗原特异性促进细胞间相互作用 No.2 主要类型 ● 按分子结构设计分类 ①单链可变片段(scFv)融合型(BiTE®分子)：无Fc段，由两个串联的scFv组成(N端BCMAscFv+C端CD3scFv)，分子质量小，组织穿透性强，但半衰期短(如早期AMG420半衰期仅数小时)。 ②全长抗体异二聚体型(IgG样结构)：采用Fab臂交换(DuoBody®技术)或工程化Fc段设计，形成异二聚体全长抗体，含完整Fc段，半衰期长(4-18天)，可介导ADCC/ADCP协同杀伤。 ③不对称结构型(2+1结构)：双价结合BCMA(增强亲和力)、单价结合CD3(降低T细胞过度激活风险)，平衡疗效与安全性，减少CRS等严重不良反应。 ● BCMA×CD3双特异性抗体(主流类型) ①核心机制：一端特异性结合MM细胞表面BCMA，另一端结合T细胞CD3ε链，无需抗原呈递细胞及MHC匹配，直接桥接T细胞与MM细胞，激活T细胞释放穿孔素、颗粒酶杀伤肿瘤细胞。 ②代表药物：Teclistamab(JNJ-64007957)、Elranatamab(PF-06863135)、AMG701、CC-93269。 ● BCMA×CD38双特异性抗体 ①核心机制：同时靶向MM细胞高表达的BCMA和CD38，双重识别提升肿瘤特异性，减少抗原逃逸；CD38靶点可增强抗体依赖的细胞毒性(ADCC)，与BCMA靶向形成协同杀伤。 ②代表药物：BM38 ● BCMA×CD19双特异性抗体 ①核心机制：BCMA靶向成熟MM细胞，CD19靶向骨髓瘤干细胞样克隆(少量表达CD19)，覆盖肿瘤异质性，降低单一抗原缺失导致的耐药风险。 ②代表药物：GC012F ● BCMA×GPRC5D双特异性抗体 ①核心机制：GPRC5D是MM细胞另一高特异性抗原，与BCMA无表达重叠，双靶点设计可有效规避BCMA抗原逃逸，尤其适用于BCMA低表达或耐药的MM患者。 ②代表药物：JNJ-79635322(BCMA×GPRC5D×CD3三特异性抗体同源设计) ● BCMA×其他MM相关抗原双特异性抗体 ①BCMA×TACI：TACI与BCMA共享配体APRIL，部分MM细胞高表达TACI，双靶点设计可扩大肿瘤覆盖范围，代表药物为基于APRIL配体的双特异性CAR-T同源构建体，预临床显示可杀伤BCMA敲除MM细胞。 ②BCMA×SLAMF7：SLAMF7在MM细胞广泛表达，与BCMA协同增强免疫杀伤，目前处于临床前开发阶段，可增强抗体依赖的细胞毒性和吞噬作用。表5 用于多发性骨髓瘤的临床试验中的双特异性T细胞接合剂 No.3 核心优势(相较于ADC/CAR-T) ● 抗原结合与逃逸抵抗更优：多采用双价结合BCMA设计(如2:1结构)，亲和力更强，对低表达BCMA的MM细胞仍有高效识别能力；部分产品可靶向BCMA+CD38/CD19/GPRC5D等双靶点，直接规避单一抗原逃逸风险，优于单靶点ADC及多数BiTE。 ● 免疫激活更精准高效：同时桥接MM细胞BCMA与T细胞CD3，无需抗原呈递，直接形成免疫突触激活T细胞；部分产品可通过Fc段或共刺激域增强T细胞增殖与细胞毒性，激活效率优于依赖载荷杀伤的ADC，且无BiTE持续输注的免疫过度激活风险。 ● 受sBCMA干扰更小：优化的抗原结合域设计(如优先结合膜BCMA)，对可溶性BCMA(sBCMA)的“诱饵效应”耐受性更强，高sBCMA环境下仍能保持活性，而ADC易被sBCMA竞争性结合，BiTE的桥接作用也易受干扰。 ● 给药便捷性与依从性更高：半衰期长(多为4-18天)，支持每周/每2周皮下注射或静脉输注，无需ADC的每3周输注或BiTE的持续静脉输注，患者治疗负担更低，门诊即可完成给药。 ● 安全性更可控：CRS发生率虽高于ADC，但多为1-2级，且无ADC特有的靶点相关毒性(如角膜病变)；通过阶梯式给药、预处理等策略可进一步降低严重毒性风险，安全性优于部分BiTE的高感染率及ADC的器官特异性毒性。 ● 适用人群更广：对多线治疗后T细胞功能未严重耗竭的患者仍有效，且无需依赖患者骨髓功能(ADC对骨髓功能受损者疗效下降)，也不受BiTE对T细胞数量/功能的严格限制，适用范围覆盖更多RRMM患者。 ● 耐药后治疗价值更高：与ADC、CAR-T的交叉耐药机制不完全重叠，对既往BCMAADC或CAR-T治疗失败的患者仍有一定响应率(如Elranatamab对既往BCMA靶向治疗患者ORR达70%)，而BiTE耐药后缺乏明确的序贯治疗优势。 5 BCMA靶向其他新型疗法 No.1 T细胞抗原偶联物(TAC)疗法 ● 核心机制：融合BCMA抗原结合域、CD3ζ结合域及CD4/CD8共受体结构，无需改造T细胞内源性信号通路，而是通过“劫持”TCR-CD3复合物定向激活T细胞，实现MHC非依赖的MM细胞杀伤；相较于传统CAR-T，TAC-T细胞毒性更低，无明显细胞因子释放综合征(CRS)，且不易诱导T细胞耗竭。 ● 核心优势：抗瘤活性强，可快速清除MM细胞；能形成长期免疫记忆，对后续肿瘤再挑战具有抵抗能力；脱靶效应低，对正常组织损伤小。 ● 发展进展：预临床模型中已证实可有效杀伤BCMA阳性MM细胞，目前处于临床前研发后期，尚未进入人体临床试验。 No.2 抗体偶联T细胞受体(ACTR)疗法 ● 核心机制：通过基因工程改造自体T细胞，使其表达胞外CD16Fc受体及胞内T细胞信号/共刺激域；需与抗BCMA单克隆抗体(如SEA-BCMA)联合使用，CD16受体结合抗体Fc段后激活T细胞，介导抗体依赖的T细胞cytotoxicity(ADTC)杀伤MM细胞。 ● 发展现状：曾开展Ⅰ期临床试验(NCT03266692)评估在RRMM中的疗效，但因出现未预期的安全性问题(具体毒性未公开披露)，已终止临床开发，目前无后续推进进展。 No.3 BCMA靶向癌症疫苗 ● 核心机制：以BCMA抗原肽(或修饰后高亲和力肽)为免疫原，联合佐剂(如Poly-ICLC)接种，激活机体自身特异性细胞毒性T细胞(CTL)和辅助性T细胞，诱导长期抗肿瘤免疫；可与CAR-T、ADC等疗法联合，增强免疫应答持久性，降低复发风险。 ● 适用场景：主要用于高危冒烟型MM(SMM)的疾病进展预防，或自体干细胞移植(ASCT)后的巩固治疗，辅助清除微小残留病(MRD)。 ● 发展进展：处于早期临床探索阶段，临床前研究显示可显著增强BCMA靶向疗法的抗瘤活性，尚无成熟人体临床试验数据披露。 No.4 APRIL通路抑制剂 ● 核心机制：APRIL是BCMA的高亲和力配体，主要由骨髓基质细胞、破骨细胞分泌，通过结合BCMA激活下游促瘤信号；抑制剂(如BION-1301，抗APRIL单克隆抗体)可阻断APRIL与BCMA结合，抑制MM细胞增殖与免疫抑制微环境形成，同时可减少sBCMA产生，增强其他BCMA靶向疗法的疗效。 ● 临床数据：Ⅰ/Ⅱ期临床试验显示，BION-1301单药治疗RRMM具有良好安全性，可显著降低患者血清APRIL水平；目前正在探索与BCMACAR-T、ADC的联合治疗方案，以提升深度缓解率。 No.5 RNA生成抗BCMA×CD8CAR-T疗法 ● 核心机制：通过RNA转染技术制备抗BCMACAR-T细胞，仅短暂表达CAR分子(有限生存期)，可精准控制T细胞激活时长，降低CRS、神经毒性等严重不良反应风险；同时支持多剂量给药，灵活调整治疗强度。 ● 核心优势：制备流程更便捷，成本低于病毒转导CAR-T；毒性可控，适合肿瘤负荷较高或不耐受传统CAR-T的患者。 ● 发展进展：Ⅰ期临床试验(NCT03448978)正在招募RRMM患者，预临床模型中已证实可有效抑制MM细胞增殖，无严重毒性事件。 No.6 BCMA靶向三特异性T细胞激活构建体 ● 核心机制：同时结合MM细胞BCMA、T细胞CD3及人血清白蛋白，白蛋白结合域可延长药物半衰期(达3周)，无需持续输注；双靶点桥接设计增强T细胞激活效率，提升对低表达BCMAMM细胞的杀伤能力。 ● 代表药物：HPN217，目前处于Ⅰ期临床试验(NCT04184050)，主要评估在RRMM中的安全性与初步疗效，预临床显示抗瘤活性优于传统BiTE分子。仁域生物的产品现货 & 抗体发现服务 No.1 Anti-Human & Cyno BCMA VHH 关键数据左右滑动查看更多 No.2 其他纳米抗体Leader分子现货列表 No.3 Camel Fc标签重组蛋白列表 No.4 羊驼免疫&骆驼免疫—自建现代化养殖农场 No.5 万亿级天然抗体库产品—轻松DIY科研抗体成都仁域生物成立于2019年1月，是一家专注基因工程抗体技术和天然抗体库开发的公司，拥有优化的噬菌体展示抗体库技术和现代化的骆驼/羊驼养殖免疫基地。公司主营业务： ◆ 全人源/纳米抗体定制；◆ 噬菌体展示抗体库定制 ◆ 多肽/多肽库定制；◆ 羊驼/骆驼免疫服务 ◆ 文库相关产品经销商 protocol 获取 / 产品咨询邮箱｜find@renyubio.com 电话｜19136178673 地址｜成都市经开区科技产业孵化园参考文献 Chan CH, Yang X, Lyu M, Chen Z, Liu Y, Zhang G, Yu Y. 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免疫疗法临床结果

2026-04-06

·丁香园 Insight 数据库

2026 年 Q2，这 10 款重磅新药有望在国内获批上市

在刚刚过去的 Q1，我们见证了数款全球首创药物在中国落地，包括全球首个偏向型 GLP-1 埃诺格鲁肽（先为达）、病毒性肝炎领域第一款单抗药物立贝韦塔单抗（华辉安健）、全球首个 TSLP 单抗特泽利尤单抗（阿斯利康/安进）、全球首个 PD-L1/TGF-β 双靶点药物瑞拉芙普-α（恒瑞）…… 而接下来的 Q2，涵盖肿瘤、罕见病及自免领域的数款「王炸」品种已蓄势待发。本文根据 Insight 数据库「中国上市策略& 时长预测」模块，选出其中 10 款重磅新药（排名不分先后）进行分享，仅供读者参阅。科济药业：舒瑞基奥仑赛全球首个实体瘤 CAR-T 2025 年 6 月 26 日，科济药业靶向 Claudin18.2 蛋白的自体 CAR-T 细胞治疗候选产品舒瑞基奥仑赛注射液的新药上市申请获 CDE 受理，用于治疗 Claudin18.2 表达阳性、至少二线治疗失败的晚期胃/食管胃结合部腺癌（G/GEJA）患者。 Insight 数据库显示，这也是全球首款且唯一一款提交 NDA 的用于治疗实体瘤的 CAR-T 细胞产品。舒瑞基奥的 NDA 申请是基于一项在中国开展的开放标签、多中心、随机对照的确证性 II 期临床试验（CT041-ST-01, NCT04581473）结果，相关数据已在《柳叶刀》和 2025 年 ASCO 大会上正式公布。研究结果显示，在 ITT 即所有随机人群中，基于 IRC 评价，舒瑞基奥仑赛较标准治疗可显著延长 PFS（mPFS 3.25 个月 vs 1.77 个月；HR 0.366），达到试验的主要终点，患者疾病进展/死亡风险显著下降达 63%。同时 OS 显示出明显的获益趋势（mOS 7.92 个月 vs 5.49 个月；HR 0.693）。在 mITT 即实际用药人群中，舒瑞基奥仑赛组 mPFS 为 4.37 个月（vs 1.84 个月，HR 0.304），患者疾病进展/死亡风险下降 70%；mOS 为 8.61 个月（vs 5.49 个月，HR 0.601），死亡风险下降 40%。截图来源：企业官网安全性方面，舒瑞基奥仑赛注射液治疗的整体耐受性良好，仅 4 例发生 3 级细胞因子释放综合症（CRS），无 4-5 级 CRS，无任何免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生。恒瑞医药：鲁兹诺雷钠首个国产 URAT1 抑制剂 2025 年 1 月 9 日，恒瑞高选择性尿酸盐转运体（URAT1）小分子抑制剂鲁兹诺雷钠（研发代号：SHR-4640）的上市申请获 CDE 受理，适用于原发性痛风伴高尿酸血症的长期治疗。在 2025 年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）年度大会上，恒瑞以口头报告的形式公布了一项鲁兹诺雷钠治疗原发性痛风伴高尿酸血症的 III 期研究数据。结果显示：在为期 16 周的核心治疗期后，鲁兹诺雷钠片组 39.7% 的患者最后两次 sUA 水平 ≤360 μmol/L（临床达标阈值），显著高于对照组的 26.5%，治疗差异 13.1%（单侧 p<0.0001）。第 16 周时 sUA≤360 μmol/L 的患者比例在鲁兹诺雷钠片组更高，分别为 52.6% vs. 34.5%（单侧 p<0.0001），且疗效优势在 52 周的扩展治疗期中持续保持（鲁兹诺雷钠片组 54.2% vs. 对照组 31.0%）。截图来源：Insight 数据库据 Insight 数据库统计，目前国内已有 10 余款高选择性 URAT1 抑制剂启动临床试验（不含申报/获批临床），仅卫材的多替诺雷获批上市。除此之外，鲁兹诺雷钠跑在最前列，为国内第 2 款、国产第 1 款。智翔金泰：斯乐韦米单抗全球首个用于狂犬病被动免疫的双抗 2025 年 1 月 14 日，智翔金泰宣布，已向 CDE 提交了斯乐韦米单抗注射液（研发代号：GR1801）新药上市申请并获得受理，用于成人疑似狂犬病病毒暴露后的被动免疫。斯乐韦米单抗是一款重组全人源抗狂犬病病毒（RABV）双抗，作用靶点为 RABV 的包膜糖蛋白（G 蛋白），通过靶向结合 G 蛋白表位 I 和/或 III，阻断其与受体的结合，在狂犬疫苗主动免疫完全发挥保护作用前阻滞病毒对神经的侵染，预防狂犬病。作为全球首个用于狂犬病被动免疫的双特异性抗体，斯乐韦米单抗分子设计满足 WHO 关于抗狂犬病病毒抗体开发的建议，采用针对不同抗原位点的多株单抗组合成「鸡尾酒式」组合制剂，以保证对不同病毒株或病毒的不同基因型的有效性。 2025 年 9 月，智翔金泰与康哲药业就斯乐韦米单抗在内的两款产品签订独家合作协议，授权康哲药业在中国大陆地区的所有商业化活动，以及除中国大陆之外的亚太地区及中东、北非区域的注册与商业化等工作，总金额超 5 亿元。 Insight 数据库显示，目前全球范围内共有超 10 款狂犬病抗体在研（仅统计活跃状态），其中绝大多数为单抗，还有 2 款混合抗体，仅斯乐韦米单抗 1 款双抗。麓鹏制药：洛布替尼全球首个第四代共价兼非共价 BTK 抑制剂 2025 年 5 月 28 日，麓鹏制药宣布 CDE 已正式受理洛布替尼片的新药上市申请，并已将其纳入优先审评程序，拟用于治疗既往接受过 BTK 抑制剂治疗的成人套细胞淋巴瘤（MCL）患者。洛布替尼是全球首个第四代共价兼非共价 BTK 抑制剂，不仅能克服多种由 BTK 突变导致的对第一、二、三代 BTK 抑制剂的耐药，而且具有极高的活性和优异的靶点选择性，有望成为一款 BIC BTK 抑制剂。此项 NDA 申请是基于一项在中国开展的 II 期关键性注册临床试验 ROCK-1 研究的积极结果（CTR20230100）。其数据已于 2025 年 9 月在 CSCO 大会上首次公布，并于同年 12 月在 ASH 年会上以口头报告的形式公布更新数据。截至 2025 年 6 月，试验共入组 61 例经中心病理确认的 R/R MCL 患者。结果显示，IRC 评估的 ORR 为 63.9%，其中完全缓解率为 23.0%，中位 PFS 为 7.39 个月；中位随访 11.27 个月时，中位 DOR 为 16.46 个月，12 个月 DOR 率预估为 61.2%；中位随访 17.02 个月时，中位 OS 尚未达到。安全性方面，严重出血（3 级及以上出血）发生率为 3.2%，未报告任何级别的心房颤动或心房扑动。33.9% 的患者因 TEAEs 暂停用药，3.2% 的患者需要剂量降低。未发生因 TEAEs 导致的永久停药或死亡事件。除了血液瘤以外，麓鹏制药也在开展针对慢性自发性荨麻疹、多发性硬化、视神经脊髓炎等非肿瘤适应症的临床研究。2024 年 8 月，翰森制药与麓鹏制药达成战略合作，获得了该产品所有非肿瘤适应症在中国 (包括香港、澳门和台湾地区) 的研发、注册、生产及商业化的权益。截图来源：Insight 数据库 GSK：玛贝兰妥单抗全球首个 BCMA ADC 2024 年 12 月 7 日，GSK 的 BCMA ADC 药物玛贝兰妥单抗在中国申报上市，与硼替佐米和地塞米松（BVd）联合用于治疗既往接受过至少一种治疗的多发性骨髓瘤成年患者。该申请基于一项多中心、开放、随机、III 期研究 DREAMM-7 试验的积极结果。数据显示，玛贝兰妥单抗联合用药将患者死亡风险降低 51%，中位 PFS 延长至 31.3 个月，而达雷妥尤单抗三联疗法组的中位 PFS 为 10.4 个月（HR 0.31）。玛贝兰妥单抗联合用药的安全性和耐受性与各药物的已知特性大致一致。 2025 年 10 月，基于 DREAMM-7 试验的阳性结果，玛贝兰妥单抗获得 FDA 批准上市，适应症为玛贝兰妥单抗+硼替佐米+地塞米松用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤成年患者，这也是全球唯一获批上市的 BCMA ADC。拜耳：塞伐艾替尼 HER2 口服靶向药 2025 年 7 月 23 日，拜耳塞伐艾替尼（BAY 2927088）申报上市，适应症为用于治疗携带 HER2（ERBB2）激活突变且既往接受过一种全身性治疗的晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。塞伐艾替尼是一种口服可逆酪氨酸激酶抑制剂，可有效抑制突变型 HER2（包括外显子 20 插入和点突变），以及 EGFR（对突变型 EGFR 较野生型 EGFR 具有高选择性）。2025 年 11 月，FDA 基于 I/II 期 SOHO-01 试验的阳性结果，加速批准该药用于既往接受过治疗的晚期 HER2 突变非鳞状 NSCLC 患者。 Insight 数据库显示，目前国内共有 3 款针对 HER2 突变的 NSCLC 靶向疗法获批，分别是瑞康曲妥珠单抗（恒瑞医药，注射剂）、德曲妥珠单抗（第一三共/阿斯利康，注射剂）以及宗艾替尼（勃林格殷格翰/中国生物制药，口服片剂）。塞伐艾替尼成功获批后，将成为国内第 4 款针对 HER2 突变的 NSCLC 靶向疗法，第 2 款 HER2 口服靶向药。截图来源：Insight 数据库辉瑞/再鼎医药：维替索妥尤单抗宫颈癌领域首个 ADC 疗法 2025 年 3 月 13 日，再鼎医药宣布 CDE 已正式受理维替索妥尤单抗用于治疗系统性治疗期间或之后病情进展的复发或转移性宫颈癌患者的新药上市申请。维替索妥尤单抗是再鼎从 Seagen（现已被辉瑞收购）引进的一款靶向组织因子（TF）的 ADC。该药已于 2024 年 4 月获得美国 FDA 完全批准，用于治疗在化疗期间或化疗后疾病进展的复发或转移性宫颈癌成年患者，是目前宫颈癌领域唯一一款获批的 ADC 疗法。国内申请提交是基于全球随机 III 期 innovaTV 301 临床研究（NCT04697628）的结果以及该研究中国亚组的结果。根据 2025 年 1 月报告，中国亚组的结果与全球人群的结果一致。结果显示，与化疗相比，维替索妥尤单抗降低死亡风险 45%，这些患者曾接受过标准系统性治疗，其中超过一半的中国人群曾接受过抗 PD(L)1 治疗。经过 11.5 个月的中位随访，维替索妥尤单抗组的中位 OS 未达到，而化疗组的中位 OS 为 10.7 个月。PFS 和确认的 ORR 的次要终点也有利于使用维替索妥尤单抗治疗。维替索妥尤单抗在中国亚组中的安全性是可控的，与全球概况一致。截图来源：Insight 数据库舒泰神：波米泰酶α 全球首创的凝血因子 X 激活剂 2025 年 5 月 31 日，舒泰神自主研发的波米泰酶 α（研发代号：STSP-0601）上市申请获得 CDE 受理，适应症为：本品可促进快速止血，适用于伴抑制物的血友病 A 或 B 成人患者出血按需治疗。波米泰酶 α 是全球首创的凝血因子 X 激活剂，2019 年 7 月，获准开展临床试验，2024 年 3 月启动了一项针对伴抑制物的血友病患者出血按需治疗的 IIb 期临床试验（登记号：CTR20240597），并于 2025 年 1 月取得该研究总结报告。 IIb 期数据显示，波米泰酶 α 用于伴抑制物的血友病 A 或 B 患者出血按需治疗的疗效显著，且安全性良好，出血访视的有效止血率为 81.94%，显著优于 OPC（55%），差异具有统计学差异（P<0.0001），达到有效止血所需的给药次数为 1.9±0.7 次，77.12% 的出血访视给药 1~2 次即可有效止血。值得一提的是，除了伴抑制物血友病治疗以外，2022 年 9 月，波米泰酶 α 获准开展「不伴抑制物的血友病 A 或 B 患者出血按需治疗」的临床试验，于 2023 年 12 月取得关于不伴抑制物的血友病 A 或 B 患者出血按需治疗的 II 期临床总结报告，有效止血率＞95%。永泰生物：爱可仑赛国内首个实体瘤 CIK 细胞疗法 2025 年 3 月 31 日，永泰生物宣布 CDE 正式受理爱可仑赛注射液（扩增活化的淋巴细胞）的附条件上市许可申请，适应症为高复发风险原发性肝细胞癌外科根治术后预防复发，标志着中国首款针对实体瘤的 CIK（细胞因子诱导杀伤细胞）疗法进入上市审批阶段，更标志着实体瘤自体免疫细胞治疗药品从实验室走向临床应用的重大跨越。爱可仑赛属于个性化自体细胞治疗产品，主要活性成分为 CD3+CD8+ 杀伤性 T 细胞，同时包含 NK 细胞、辅助 T 细胞等免疫细胞亚群，形成广谱抗肿瘤效应。与 CAR-T 类等基因改造疗法不同，爱可仑赛为非基因修饰技术，无需病毒载体转导，避免了基因插入突变风险，长期安全性更受到临床认可。 Insight 数据库显示，爱可仑赛于 2015 年提交 IND 申请，并获得 CDE 受理，2017 年 10 月获得 IND 批件，2018 年 9 月入组第一例 II 期临床试验患者，该试验共纳入 430 例患者，目前其 II 期研究结果尚未披露。2025 年 3 月，该适应症被纳入优先审评。截图来源：Insight 数据库华奥泰：瑞西奇拜单抗首个国产 IL-36R 单抗 2025 年 10 月 1 日，华奥泰自主研发的瑞西奇拜单抗注射液（研发代号：HB0034）申报上市，用于治疗成人泛发性脓疱型银屑病（GPP）发作，并于 2025 年 8 月被 CDE 纳入优先审评。作为一款创新抗 IL-36R 抗体，瑞西奇拜单抗可通过抑制 IL-36 通路发挥抗炎的生物学效应。2025 年 3 月，瑞西奇拜单抗用于治疗泛发性脓疱型银屑病急性发作的关键性临床试验达到主要疗效终点和所有次要疗效终点。研究分析结果显示，相比于安慰剂，瑞西奇拜单抗单次静脉给药后的第 1 周 GPP 发作患者的皮肤脓疱得到明显清除，达到方案预设的主要研究终点；安全性方面表现良好，未发现新的安全性信号。根据 Insight 数据库统计，目前国内共有 6 款 IL-36R 抗体进入临床阶段，仅有勃林格殷格翰的 IL-36R 抗体司柏索利单抗获批治疗 GPP，瑞西奇拜单抗是首个申报上市的国产 IL-36R 单抗。截图来源：Insight 数据库如欲了解更多国内新药获批情况，可以扫描文末二维码，前往 Insight 数据库查询。封面来源：站酷海洛题图免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。编辑：ccai PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn

2026-04-06

·精准药物

【Nat Commun】暨南大学大学李正球等报道用于致癌基因KRAS G12C和泛KRAS突变的小分子降解剂

柯尔斯滕鼠肉瘤病毒癌基因同源基因（KRAS）是人类癌症中最常见的致癌突变基因之一，其中KRAS突变在非小细胞肺癌中占比约13%，在结直肠癌中占比约3-4%。KRAS蛋白因缺乏明确的小分子结合口袋，难以被传统抑制剂靶向，被称为“不可成药”靶点。虽然KRAS共价抑制剂可以通过与KRAS突变体上的半胱氨酸残基共价结合，锁定其失活构象，抑制肿瘤生长。但是共价抑制剂只能抑制KRAS的活性，无法清除KRAS蛋白，并且容易产生耐药。因此开发能够“降解”KRAS蛋白的新型策略，成为突破当前治疗困境的关键。2026年3月26日，暨南大学李正球、谭毅和刘同征教授团队等合作在《Nature Communications》上发表题为“Small-molecule degraders for oncogenic KRASG12C and pan-KRAS mutations”的文章，提出了一种将共价弹头引入KRAS靶向配体，通过双共价结合（同时结合KRAS和E3泛素连接酶）的全新设计思路，实现KRAS蛋白的高效、选择性降解，同时解决传统PROTACs的固有缺陷。研究背景柯尔斯滕鼠肉瘤病毒癌基因同源基因(KRAS)是人类癌症中最常见的突变癌基因之一，它编码一个小的GTP酶，调节关键的细胞过程，包括增殖、分化和存活。KRAS的致癌突变通常发生在甘氨酸残基(G12/G13)或谷氨酰胺61(Q61)处，破坏GTP激活蛋白(GAP)介导的水解酶。这导致与GTP结合的KRAS活性形式的结构性积累，KRAS通过持续激活下游信号通路，推动肿瘤的发生。尽管KRAS在癌症生物学中发挥着核心作用，但由于其对GTP的高亲和力以及缺乏合适的传统抑制剂的结合口袋，KRAS长期以来一直被认为是“不可成药”的靶点。KRASG12C突变是第三大常见的KRAS变异体，在大约13%的非小细胞肺癌和1-3%的结直肠癌中被检测到。目前FDA批准了两种共价抑制剂-索托拉西布(AMG510)和阿达格西布(MRTX849)。此外，新一代KRASG12C抑制剂，如格列西布(JAB-21822)，正在进入临床试验。然而，尽管有这些进展，KRASG12C抑制剂的治疗效果经常因获得性耐药的快速出现而受到影响。临床研究表明，KRAS的继发性突变或代偿信号通路的激活--特别是涉及受体酪氨酸激酶(RTK)的信号通路--在结直肠癌患者中常见。特定的继发性突变，如KRASY96D/S，已被证明对sotorasib和adagrasib19都具有耐药性。为了应对这一挑战，联合疗法和靶向蛋白质降解(TPD)技术已成为克服耐药性和改善治疗结果的有希望的战略。本文作者将共价弹头引入KRAS靶向配体，通过双共价结合（同时结合KRAS和E3泛素连接酶），开发了一种基于pan-KRAS抑制剂的DS-01，它可以有效地在含有各种KRAS突变体的不同癌细胞系中实现pan-KRAS的降解（图1）。图1 已报道的KRASG12C的PROTACs以及该工作降解策略新型KRAS降解剂的设计筛选以及结构-活性关系（SAR）优化作者以已知的KRAS抑制剂MRTX849为基础，在其溶剂暴露的脯氨醇部分引入多种亲电弹头（包括2H-吖啶、β-硝基苯乙烯、磺酰氟、环氧乙烷、丙烯酰胺等），合成了8种化合物（DJX-A-KA至DJX-A-KM），目的是通过这些弹头招募E3泛素连接酶，实现KRAS降解（图2a）。在NCI-H23（KRAS突变肺癌细胞）中进行筛选，结果显示含2H-吖啶弹头的DJX-A-KA、DJX-A-KG表现出一定降解活性。β-硝基苯乙烯、磺酰氟弹头的化合物（DJX-A-KC、DJX-A-KH、DJX-A-KD）几乎无降解活性。环氧乙烷弹头的DJX-A-KE仅能诱导约40%的KRAS降解。而丙烯酰胺弹头的DJX-A-KM表现最优，在40 nM浓度下处理8小时，可实现约90%的KRAS降解。为验证丙烯酰胺弹头的必要性，作者还合成了阴性对照化合物DJX-A-KR（将丙烯酰胺的烯烃还原为饱和丙酰胺），结果显示该化合物完全丧失降解活性，证明亲电丙烯酰胺是实现降解的关键（图2b、2c、2d）。图2 新型KRAS降解剂的设计与活性筛选在确定丙烯酰胺为最优弹头后，作者进一步优化弹头结构和连接链长度，设计了多种不饱和酰胺弹头（丁炔酰胺、β-氨甲基丙烯酰胺等），结果显示，无论增强还是减弱弹头的亲电性，都会降低降解效率，证明适度亲电性和最小空间位阻的丙烯酰胺弹头最优连接链优化。接着作者合成了不同长度连接链的类似物（如PEG连接链、丙胺延伸链、丁胺延伸链等）。结果显示，DJX-A-KM（乙胺连接链）和DJX-2067（丙胺连接链）降解活性最强，更长的连接链会显著降低活性，且DJX-A-KM的最大降解率（Dmax=98%）优于DJX-2067（83%）。此外，谷胱甘肽（GSH）反应实验显示，DJX-A-KM与MRTX849的反应活性基本一致，表明其结构修饰未增加非特异性反应，安全性良好（图2e、2f）。降解特性及机制验证在简单的验证了DJX-A-KM的降解效果后，作者进一步验证了它的降解特性，结果显示其在NCI-H358（肺癌）、Mia PaCa-2（胰腺癌）等多种KRAS突变细胞中，均表现出强效降解活性。并且DJX-A-KM能够快速起效。在NCI-H23细胞中，40 nM的DJX-A-KM处理2小时，即可实现约66%的KRAS降解。洗去药物后，KRAS蛋白水平在60小时内仍未显著恢复，表明其降解效果具有长效性。全蛋白质组分析显示，DJX-A-KM仅特异性降解KRAS，对其他蛋白无明显影响，避免了脱靶毒性（图3）。图3 DJX-A-KM的降解特性为明确DJX-A-KM的降解机制，作者对其降解途径进行验证，使用蛋白酶体抑制剂（硼替佐米、MG132）和E1泛素激活酶抑制剂（MLN4924）预处理细胞，均能显著抑制DJX-A-KM诱导的KRAS降解；而溶酶体抑制剂（巴佛洛霉素A1、氯喹）无明显影响，证明DJX-A-KM降解依赖泛素-蛋白酶体系统（UPS）。通过免疫共沉淀-质谱（Co-IP/MS）和半胱氨酸导向的活性蛋白谱（ABPP）筛选，发现FBXO28是唯一被DJX-A-KM特异性招募的E3泛素连接酶。LC-MS/MS分析显示，DJX-A-KM通过丙烯酰胺弹头与FBXO28的Cys98残基共价结合。将Cys98突变为丙氨酸（C98A）后，DJX-A-KM完全丧失降解活性，证明Cys98是关键结合位点。实验证实，DJX-A-KM可同时结合KRAS和FBXO28，形成稳定的三元复合物，促进KRAS泛素化，进而被蛋白酶体降解（图4）。图4 DJX-A-KM的降解机制验证体内外抗肿瘤活性验证最后，作者研究了DJX-A-KM的抗肿瘤活性。CCK-8实验显示，DJX-A-KM对多种KRAS突变癌细胞的增殖抑制效果显著优于传统抑制剂MRTX849，且能剂量依赖性地抑制ERK磷酸化（KRAS下游关键信号分子），表明其能有效阻断KRAS驱动的信号通路。而在Ba/F3-KRAS、NCI-H23、Mia PaCa-2三种肿瘤异种移植模型中，DJX-A-KM也表现出显著的剂量依赖性肿瘤生长抑制（TGI）。且在最高剂量（100 mg/kg）连续给药近4周后，小鼠体重稳定，无明显毒性，证明其安全性良好，说明DJX-A-KM在体内外有较好的抗肿瘤活性（图5）。图5 DJX-AKM的抗肿瘤活性研究泛KRAS降解剂DS-01的开发与验证为拓展该策略的应用范围，作者将丙烯酰胺-脯氨醇基序引入泛KRAS抑制剂，设计并合成了泛KRAS降解剂DS-01。实验结果显示DS-01可有效降解多种KRAS突变体，包括G12C、G12D、G13D、Q61H、G12V、G12S，DC50范围为0.4-5.1 μM，Dmax达80-97%。体内实验中，DS-01在NCI-H23和Ba/F3-KRAS模型中均能有效降解KRAS，抑制肿瘤生长，且安全性良好。这是首个小分子泛KRAS降解剂，为多种KRAS突变癌症的治疗提供了新方案（图6）。图6 DS-01的设计及活性研究总结作者报道了一种选择性靶向KRASG12C的双共价小分子降解剂DJX-A-KM。结果表明，DJX-A-KM在体外和体内都能诱导KRASG12C有效、快速和持久的降解。机制研究表明，这种作用是由泛素-蛋白酶体系统介导的，并依赖于半胱氨酸98(Cys98)通过其丙烯酰胺弹头与E3连接酶FBXO28的共价结合。此外，通过将丙烯酰胺-脯氨醇基序整合到pan-KRAS配体中，开发了一种能够有效降解各种癌细胞系中的多种KRAS突变体的pan-KRAS降解剂DS-01。该发现为靶向KRASG12C降解建立了一种可推广的化学策略，可能扩展到其他KRAS突变体和蛋白质靶标。这些结果不仅将DJX-A-KM定位为有前景的KRAS靶向治疗候选药物，还引入了一种将内源E3连接酶生物学与双共价化学相结合的降解器设计范式，极大的扩展了靶向蛋白质降解工具包。原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-71093-9 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

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D03150	硼替佐米	L01XX32	DB00188

研发状态

批准上市

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适应症	国家/地区	公司	日期
免疫球蛋白轻链淀粉样变性	日本	Janssen Pharmaceutical KK	2006-10-20
巨球蛋白血症	日本	Janssen Pharmaceutical KK	2006-10-20
套细胞淋巴瘤	欧盟	Janssen-Cilag International NV	2004-04-26
套细胞淋巴瘤	冰岛	Janssen-Cilag International NV	2004-04-26
套细胞淋巴瘤	列支敦士登	Janssen-Cilag International NV	2004-04-26
套细胞淋巴瘤	挪威	Janssen-Cilag International NV	2004-04-26
多发性骨髓瘤	美国	Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc.	2003-05-13

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤	临床3期	意大利	Janssen-Cilag Ltd.	2013-02-04
复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤	临床3期	意大利	Janssen Pharmaceutica NV	2013-02-04
难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤	临床3期	意大利	Janssen Pharmaceutica NV	2013-02-04
难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤	临床3期	意大利	Janssen-Cilag Ltd.	2013-02-04
浆细胞白血病	临床3期	中国	Janssen Scientific Affairs LLC	2012-01-13
浆细胞白血病	临床3期	澳大利亚	Janssen Scientific Affairs LLC	2012-01-13
浆细胞白血病	临床3期	韩国	Janssen Scientific Affairs LLC	2012-01-13
弥漫性大B细胞淋巴瘤	临床3期	瑞士	Janssen-Cilag Ltd.	2011-04-01
弥漫性大B细胞淋巴瘤	临床3期	英国	Janssen-Cilag Ltd.	2011-04-01
B细胞淋巴瘤	临床3期	美国	Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development LLC	2006-03-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01919086 (CTgov)	临床2期	多发性骨髓瘤	30	Lenalidomide+Bortezomib+Dexamethasone	繭淵構襯糧襯鬱遞憲艱 = 窪範餘鑰醖積淵夢築範願壓憲鑰衊構鏇願鑰膚 (鹽鑰繭壓選壓範積醖顧, 築廠艱構糧選醖積製壓 ~ 觸淵淵襯構糧艱繭憲鏇) 更多	-	2026-03-02
NCT02553460 (Pubmed \| Lancet Haematol)	临床1/2期	急性淋巴细胞白血病 KMT2A rearranged	50	BortezomibDexamethasoneVorinostatMitoxantronePegaspargase + BortezomibDexamethasoneVorinostatMitoxantronePegaspargase + BortezomibDexamethasoneVorinostatMitoxantronePegaspargasee + BortezomibDexamethasoneVorinostatMitoxantronePegaspargase + BortezomibDexamethasoneVorinostatMitoxantronePegaspargase	鑰積壓膚獵鹹齋願鹽醖(艱鏇鏇構範鏇憲襯艱範) = 膚膚廠憲遞餘願齋構鏇淵艱糧顧壓顧簾鬱製醖 (築膚鏇襯餘鬱鑰簾遞餘 )	积极	2026-03-01
Tandem Meetings ASTCT and CIBMTR2026	N/A	多发性骨髓瘤	71	Daratumumab+Bortezomib+Lenalidomide+Dexamethasone	簾夢壓築築夢願淵簾壓(選蓋選壓夢膚醖簾醖製) = 餘窪夢觸願醖選夢糧齋鏇鹹糧願簾遞鹹膚醖蓋 (鬱選簾廠襯構鹽艱鬱鹽 ) 更多	积极	2026-02-04
Tandem Meetings ASTCT and CIBMTR2026	N/A	多发性骨髓瘤	71	Daratumumab+Bortezomib+Lenalidomide+Dexamethasone (2025 IMS/IMWG high-risk criteria)	簾夢壓築築夢願淵簾壓(選蓋選壓夢膚醖簾醖製) = 糧鹽廠觸鏇繭壓範襯廠鏇鹹糧願簾遞鹹膚醖蓋 (鬱選簾廠襯構鹽艱鬱鹽 ) 更多	积极	2026-02-04
Tandem Meetings ASTCT and CIBMTR2026	临床1/2期	移植物抗宿主病	57	Post-transplant cyclophosphamide 50mg/kg (Full dose PTC)	夢選顧繭齋鑰構選憲構(廠餘築鏇鹽鏇鏇鏇簾壓) = 1 patient developed PTLD, responsive to rituximab 願觸遞壓願衊範觸夢製 (醖憲鏇蓋餘淵襯製顧鬱 ) 更多	积极	2026-02-04
Tandem Meetings ASTCT and CIBMTR2026	临床1/2期	移植物抗宿主病	57	Post-transplant cyclophosphamide 37.5mg/kg (Reduced dose PTC)		积极	2026-02-04
NCT03850366 (Tandem Meetings ASTCT and CIBMTR2026)	临床2期	外周干细胞移植	9	Fludarabine+Melphalan+TBI200 cGy+Haplo-SCT+PTCY+Bortezomib (Hematologic Malignancies)	餘鬱獵範鹹繭餘襯衊構(夢鏇齋醖憲範鬱壓壓獵) = Six patients had cytokine release syndrome (CRS) with ASTCT grade of 1. Four patients had neutropenic fever, and one patient had engraftment fever. Median neutrophils and platelets engraftment were 16 and 26 days respectively. Two patients had reactivation of CMV, 2 had EBV, one had adenovirus, 3 had HHV6, all resolved. At 1 year for 7 evaluable patients IgG were >400 mg/dl and CD4 > 200 cells/ul. 願網鏇鏇蓋遞鑰獵醖築 (簾艱網窪鏇顧願製憲製 ) 更多	积极	2026-02-04
Tandem Meetings ASTCT and CIBMTR2026	N/A	多发性骨髓瘤	140	Daratumumab+ bortezomib/cafilzomib+ lenalidomide+ dexamethasone (CD34+ cells <5×10^6/kg)	衊鹹選醖獵觸憲窪繭範(願遞遞構積膚鹽積窪夢) = 窪鏇憲鏇鏇壓窪鹹築鏇憲壓蓋獵襯願淵繭鹽淵 (築顧廠窪淵鬱鬱淵襯構 ) 更多	积极	2026-02-04
Tandem Meetings ASTCT and CIBMTR2026	N/A	多发性骨髓瘤	140	Daratumumab+ bortezomib/cafilzomib+ lenalidomide+ dexamethasone (CD34+ cells ≥5×10^6/kg)	衊鹹選醖獵觸憲窪繭範(願遞遞構積膚鹽積窪夢) = 鑰襯簾膚壓簾鬱鏇襯製憲壓蓋獵襯願淵繭鹽淵 (築顧廠窪淵鬱鬱淵襯構 ) 更多	积极	2026-02-04
ASH2025	N/A	多发性骨髓瘤一线	152	MRD guided consolidation with VRd/KPd	範鏇衊獵獵膚繭遞餘壓(衊淵範鑰鑰淵糧獵鏇夢) = 簾鹹壓網製網廠衊廠觸鹹範衊餘範衊鹹鹹構醖 (遞壓鹹積遞醖衊膚窪餘 ) 更多	积极	2025-12-06
ASH2025	N/A	肾功能不全一线	68	iCyBorD regimen	鹹鏇齋壓餘膚簾鏇鬱願(遞鑰憲鬱選鏇廠廠範壓) = 餘鏇製廠廠獵憲顧艱鹹蓋積願遞廠鹽蓋築觸鏇 (鹹蓋範顧鬱製艱齋願衊 ) 更多	积极	2025-12-06
ASH2025	N/A	肾功能不全一线	68	CyBorD	鹹鏇齋壓餘膚簾鏇鬱願(遞鑰憲鬱選鏇廠廠範壓) = 夢蓋繭夢鑰齋蓋顧鑰鬱蓋積願遞廠鹽蓋築觸鏇 (鹹蓋範顧鬱製艱齋願衊 ) 更多	积极	2025-12-06
NCT04474938 (ASH2025)	临床2期	免疫球蛋白轻链淀粉样变性	40	Daratumumab + Bortezomib + Dexamethasone	製製齋繭選願觸鑰鑰遞(簾遞積夢窪鏇願鹽願遞) = 夢網淵遞顧憲鹹夢鏇齋選範繭衊蓋憲夢積範願 (鑰淵糧顧鹽壓鏇鹹壓窪, 36.3 ~ 68.7) 更多	积极	2025-12-06
ChiCTR2200064695 (ASH2025)	临床2期	肾功能不全一线	63	Selinexor + Pomalidomide + Bortezomib + Dexamethasone	製範糧鏇網顧壓製網製(鹹壓襯願鑰憲網憲憲繭) = 鹹範簾壓醖餘繭遞淵繭廠鹽淵鬱壓鑰襯糧積願 (壓艱壓壓遞構憲範築廠 ) 更多	积极	2025-12-06