Bortezomib

治疗晚期肾癌！FDA批准小分子联合疗法 默沙东（MSD）与卫材（Eisai）日前联合宣布，美国FDA已批准口服缺氧诱导因子2α（HIF-2α）抑制剂Welireg（belzutifan）联合多受体酪氨酸激酶抑制剂Lenvima（lenvatinib），用于治疗既往接受PD-1或PD-L1抑制剂治疗且具有透明细胞成分的晚期肾细胞癌（ccRCC）成人患者。 此次批准基于随机、开放标签、活性对照3期LITESPARK-011研究。该研究共纳入747例晚期ccRCC患者，按1：1随机接受Welireg联合Lenvima或cabozantinib治疗。研究的主要疗效终点为经盲态独立中心审评评估的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），客观缓解率（ORR）为其他疗效终点。 结果显示，Welireg联合Lenvima组的中位PFS为14.6个月，活性对照组为10.6个月，疾病进展或死亡风险比（HR）为0.74（95% CI：0.61～0.89；单侧p=0.00095）。ORR分别为53%和40%（单侧p=0.0002）。在最终OS分析中，两组差异未达统计学显著性，中位OS分别为33.7个月和28.6个月（HR=0.85；95% CI：0.70～1.03）。 安全性方面，Welireg联合Lenvima治疗的患者中，54%发生严重不良反应，包括低氧血症、肺炎、低钠血症、急性肾损伤、出血、贫血、心力衰竭和腹泻等。 Welireg是一款口服HIF-2α抑制剂，Lenvima则是一款多受体酪氨酸激酶抑制剂。新闻稿指出，此次批准使Welireg联合Lenvima成为首个获批用于上述患者的HIF-2α抑制剂与多靶点血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR-TKI）联合方案。 穿越血脑屏障！小分子获欧盟上市许可 Neuraxpharm与Minoryx Therapeutics今日宣布，欧盟委员会（EC）已授予Nezglyal（leriglitazone）特殊情况下的上市许可，用于治疗2～12岁、磁共振成像（MRI）显示脑部病灶无钆增强且神经功能评分（NFS）为0或1的男性脑型肾上腺脑白质营养不良（cALD）患者。新闻稿指出，Nezglyal是欧盟首个获批用于cALD的药物治疗选择。 此次批准主要基于2/3期NEXUS研究结果以及同情用药项目提供的额外真实世界证据。NEXUS是一项开放标签研究，旨在评估leriglitazone治疗早期男性儿童cALD患者的疗效和安全性。研究数据显示，接受治疗超过96周或在接受造血干细胞移植（HSCT）前进行评估的儿童患者在临床和影像学方面保持稳定。 Leriglitazone是一款每日一次口服、可穿透血脑屏障的选择性过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）激动剂。cALD是X-连锁肾上腺脑白质营养不良（X-ALD）的一种严重脑部表现，可出现进行性脱髓鞘性脑部病灶并导致神经功能恶化。目前，leriglitazone还在一项针对成人男性cALD患者的3期CALYX研究中接受评估。 抗癌蛋白降解剂联合方案3期试验数据公布 百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）日前公布靶向蛋白降解疗法Zenbexus（iberdomide）联合daratumumab和dexamethasone治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的3期EXCALIBER-RRMM研究预设分析结果。相关数据在2026年国际骨髓瘤学会年会（IMS 2026）以最新研究口头报告形式公布，并同步发表于The Lancet Oncology。 EXCALIBER-RRMM是一项多中心、两阶段、随机、开放标签3期研究，共随机入组939例既往接受过1～2线治疗且疾病进展的RRMM成人患者，比较Zenbexus联合daratumumab和dexamethasone与daratumumab、bortezomib和dexamethasone的疗效和安全性。研究设置微小残留病（MRD）阴性完全缓解（CR）率和无进展生存期两项主要终点。MRD阴性CR主要疗效分析人群纳入最先随机入组的420例患者。 在中位随访15.7个月时，Zenbexus联合方案组MRD阴性CR率为41.1%，活性对照组为20.7%，比值比为2.75（95% CI：1.77～4.30；p<0.0001），达到MRD阴性CR主要终点。Zenbexus联合方案组的客观缓解率（ORR）为88.9%，活性对照组为76.1%；完全缓解或更佳缓解率分别为45.9%和24.9%。另一主要终点PFS正在包含800例患者的确认性分析队列中继续评估。 安全性方面，Zenbexus联合方案组和活性对照组的3/4级中性粒细胞减少发生率分别为84.3%和11.3%，3/4级感染发生率分别为39.2%和21.6%，致死性感染发生率分别为2.0%和1.5%。 Zenbexus是一款cereblon E3连接酶调节剂（CELMoD），属于靶向蛋白降解（TPD）疗法。2026年8月，FDA已加速批准Zenbexus联合皮下注射的daratumumab以及地塞米松，用于治疗既往接受过至少一线治疗的成人多发性骨髓瘤患者。 参考资料： [1] U.S. FDA Approves WELIREG® (belzutifan) Plus LENVIMA® (lenvatinib) for Certain Previously Treated Adult Patients With Advanced Renal Cell Carcinoma With a Clear Cell Component (ccRCC). Retrieved September 25, 2026, from https://www.businesswire.com/news/home/20260924674783/en/U.S.-FDA-Approves-WELIREG-belzutifan-Plus-LENVIMA-lenvatinib-for-Certain-Previously-Treated-Adult-Patients-With-Advanced-Renal-Cell-Carcinoma-With-a-Clear-Cell-Component-ccRCC [2] European Commission grants marketing authorisation for NEZGLYAL® (leriglitazone), the first pharmacological treatment approved for cerebral Adrenoleukodystrophy (cALD), a rare neurodegenerative disease. Retrieved September 25, 2026, from https://www.globenewswire.com/news-release/2026/09/25/3368866/0/en/european-commission-grants-marketing-authorisation-for-nezglyal-leriglitazone-the-first-pharmacological-treatment-approved-for-cerebral-adrenoleukodystrophy-cald-a-rare-neurodegene.html [3] Bristol Myers Squibb Announces First Presentation of Results for ZENBEXUS™ (iberdomide) in Combination with Daratumumab from Phase 3 EXCALIBER-RRMM Trial in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. Retrieved September 25, 2026, from https://www.businesswire.com/news/home/20260924614211/en/Bristol-Myers-Squibb-Announces-First-Presentation-of-Results-for-ZENBEXUS-iberdomide-in-Combination-with-Daratumumab-from-Phase-3-EXCALIBER-RRMM-Trial-in-Relapsed-or-Refractory-Multiple-Myeloma 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新……

01 CD38的生物学特性 1 分子结构与拓扑构型 ● CD38的分子结构：CD38是Ⅱ型单次跨膜糖蛋白，属于ADP-核糖环化酶家族，由人4号染色体（4p15.32）基因编码，成熟蛋白共约300个氨基酸，分子量约46kDa。作为双功能分子，同时具备胞外酶活性与膜受体/黏附分子功能。 ●CD38的拓扑构型：CD38存在两种膜拓扑构型，对其功能具有决定性影响。 ①经典的Ⅱ型CD38：酶活口袋朝外,作为胞外NAD⁺的清除者发挥作用。它能够摄取邻近凋亡细胞释放的NAD⁺，将其降解为烟酰胺等前体物质以回收再利用，同时充当组织损伤的“危险传感器”。 ②Ⅲ型CD38：分子反向插入细胞膜，催化口袋朝向细胞质，能够直接接触浓度约400μmol/L的细胞内NAD⁺池，通过催化生成cADPR与ADPR调控细胞内钙信号，对细胞衰老、代谢、增殖与存活具有更直接的影响。 ③决定因素：CD38的拓扑取向与N端结构域电荷性质、热休克蛋白伴侣(Hsp90、Hsp40)的折叠调控、翻译后修饰等因素密切相关，也为Ⅲ型CD38的成药性带来了独特挑战。 ● 可溶性CD38：CD38还可以通过蛋白水解方式自Arg-58位点释放形成可溶性CD38，保留酶活性并参与循环中的免疫调节，在多发性骨髓瘤等患者体液可检出。 图1 CD38蛋白的特性 2 酶学功能与代谢产物 CD38作为多功能胞外酶，拥有NAD⁺糖水解酶、ADP-核糖环化酶、cADPR水解酶、碱基交换酶四种催化活性。主要以NAD⁺/NADP⁺为底物，生成cADPR、ADPR、NAADP三类钙动员第二信使，同时大量消耗NAD⁺，调控NAD⁺-Sirtuin代谢轴与钙信使轴两大核心信号网络，参与免疫活化、炎症反应、肿瘤微环境重塑、自身免疫病发病等过程。 ●CD38 四种核心酶催化活性 ● CD38主要代谢产物生物学功能 cADPR(环腺苷二磷酸核糖) ①免疫细胞：NK细胞CD38-CD16复合物激活后产生cADPR，钙流是颗粒释放、穿孔素/颗粒酶、IFNγ分泌必需；T/B细胞放大TCR/BCR钙信号，促进增殖活化； ②胰岛β细胞调控胰岛素分泌； ③RA患者CD38⁺CD16⁺NK细胞高cADPR，驱动促炎IFN-γ分泌，抑制Treg分化； ④信号终止：CD38水解为ADPR关闭钙信号。 ADPR(腺苷二磷酸核糖) ①激活TRPM2介导细胞膜Ca²⁺内流，放大炎症钙信号； ②经CD203a-CD73逐级降解生成腺苷ADO(间接产物)；ADO是强效免疫抑制分子； ③参与蛋白ADP-核糖基化修饰，调控DNA损伤修复； ④结直肠癌CD38⁺CD16⁻NK细胞大量产生ADPR，驱动ADO累积，介导肿瘤免疫逃逸。 NAADP(烟酸腺嘌呤二核苷酸磷酸) ①特异性动员溶酶体钙释放，调控吞噬、囊泡转运、细胞迁移； ②肿瘤酸性微环境下大量生成，促进肿瘤侵袭； ③巨噬细胞病原体吞噬过程发挥重要作用；哺乳动物存在SARM1非依赖NAADP合成通路，CD38敲除不会完全消除NAADP信号。 NAM(烟酰胺) ①NAD⁺补救合成途径前体； ②高浓度抑制Sirt1/Sirt6去乙酰化酶活性，放大CD38高表达带来的NF-κB过度激活、炎症放大效应。 ADO腺苷(次级间接产物) ①强效免疫抑制代谢分子； ②抑制CD8⁺T、NK细胞效应功能； ③促进Treg增殖、巨噬细胞M2/TAM极化； ④肿瘤微环境免疫抑制关键检查点； ⑤结直肠癌CD38⁺NK细胞介导免疫逃逸核心下游分子。 图2 CD38酶功能及在B细胞信号传导中的作用 3 组织与细胞表达谱 CD38的表达具有高度的细胞特异性与分化阶段依赖性。 ● 在造血系统中，CD38广泛表达于B淋巴细胞、自然杀伤(NK)细胞、单核细胞/巨噬细胞、树突状细胞、中性粒细胞等多种免疫细胞，且表达水平随细胞活化与分化状态动态变化。 ①在B细胞谱系中，CD38从前体B细胞阶段即开始表达，随B细胞成熟表达水平逐渐升高，在终末分化的浆细胞与浆母细胞上达到最高水平，成为浆细胞的标志性表面分子之一。这一表达特征也使得CD38成为浆细胞疾病的理想治疗靶点。 ②在T细胞中，CD38属于活化诱导抗原，静息T细胞几乎不表达，活化后表达显著上调，且在滤泡辅助性T细胞(Tfh)、细胞毒性T细胞(CTL)等亚群中富集，与T细胞的效应功能和代谢状态密切相关。 ③在NK细胞表面，组成性表达CD38，且根据CD38与CD16的共表达模式可分为不同功能亚群，CD38⁺CD16⁺NK细胞具有较强的细胞毒性与促炎功能，而CD38⁺CD16⁻NK细胞则偏向免疫调节与抑制表型。 ④在单核-巨噬细胞系统中，CD38为炎症诱导型分子，静息状态下低表达，在炎症刺激或肿瘤微环境中表达显著上调，驱动巨噬细胞向促炎表型极化。 ● 除造血细胞外，CD38也表达于内皮细胞、胰腺β细胞、神经元、心肌细胞、肝脏实质细胞等非造血细胞，参与血管生成、代谢调节、神经功能调控等生理过程。 4 表达调控机制 CD38的表达受转录、转录后及表观遗传等多层面调控。 ● 转录水平 ①在B细胞淋巴瘤中，MYC基因易位可显著上调CD38的转录，导致CD38高表达，这也是伯基特淋巴瘤、双打击淋巴瘤等高度侵袭性淋巴瘤中CD38表达升高的重要机制。 ②NF-κB作为经典炎症转录因子，可直接结合CD38基因启动子区域，响应炎症信号而上调其表达。 ③此外，STAT家族、AP-1等转录因子也参与CD38的转录调控。 ● 翻译后修饰：如棕榈酰化、磷酸化、胞内伴侣蛋白(Hsp90/Hsp40)对Ⅲ型构象的稳定作用，以及microRNA等转录后调控，共同决定CD38的蛋白丰度、亚细胞定位与酶活性。 ● 表观遗传 ①组蛋白去乙酰化酶抑制剂：如帕比司他，可通过增加启动子区组蛋白乙酰化水平，上调CD38的表达，这一策略也被用于提高肿瘤细胞CD38表达水平，增强抗体治疗的敏感性。 ②全反式维甲酸(ATRA)：可通过转录调控上调CD38表达，在临床前研究中展现出与CD38抗体的协同抗肿瘤作用。 ● 细胞因子微环境 ①脂多糖(LPS)、IL-6、BAFF、IL-1β、TNF-α等炎症因子可通过JAK-STAT、NF-κB等通路上调免疫细胞与肿瘤细胞的CD38表达；而TGF-β等抑制性细胞因子则可下调其表达。 ②在肿瘤微环境中，缺氧、乳酸堆积等代谢压力也可诱导肿瘤细胞与浸润免疫细胞CD38的表达上调，参与肿瘤细胞的代谢适应，驱动免疫抑制微环境的形成。 图3 细胞反应受II型和III型调控CD38 02 CD38的相关信号通路 CD38通过酶活性依赖的代谢信号与酶活性非依赖的受体相互作用，形成复杂的信号调控网络，在细胞生理与病理过程中发挥多重作用。 图4 CD38+ NK细胞调节免疫平衡的潜在机制 1 CD38-NAD⁺-Sirtuin-NF-κB代谢轴 ●分子机制 ①CD38水解NAD⁺，局部微环境NAD⁺浓度显著降低；Sirt1、Sirt6属于NAD⁺依赖性去乙酰化酶，NAD⁺不足直接抑制其酶活。 ②Sirt1/Sirt6可以直接结合NF-κBp65，去除p65乙酰化修饰，抑制NF-κB入核转录；CD38高表达→Sirt失活→NF-κB持续激活。 ③该通路完全依赖CD38酶学活性，不依赖CD38作为膜受体；小分子抑制剂C3G、78c抑制CD38酶活，提升NAD⁺，恢复Sirtuin活性，抑制NF-κB炎症输出。 ●生理病理效应 2 CD38-钙信使轴 ● 分子机制 ①Ⅱ型CD38胞外域生成cADPR/ADPR；产物通过缝隙连接Connexin43或者核苷酸转运蛋白进入胞内；Ⅲ型CD38(反向膜拓扑)直接在胞质生成钙信使，解决拓扑悖论。 ②三类信使分别动员内质网、细胞膜、溶酶体三大钙储存池，升高胞浆钙离子浓度。 ③钙信号下游激活：NFAT、CREB、MAPK(ERK/JNK/p38)，调控细胞脱颗粒、细胞因子转录、增殖、迁移。 ④重要前提：NK细胞中CD16的存在是CD38有效产生功能性cADPR钙信号的必要条件；CD16缺失，CD38无法有效启动钙动员。 ● 生理病理效应 ①NK细胞：CD38-CD16复合物激活，cADPR介导钙内流，促进穿孔素/颗粒酶释放、IFN-γ分泌，介导ADCC杀伤；CD16缺失(CRC的CD38⁺CD16⁻NK)，cADPR生成受损，杀伤能力下降。 ②T细胞：TCR激活上调CD38，cADPR放大钙信号，促进T细胞增殖分化。 ③B细胞：CD38-CD19-BCR协同，钙信号放大B细胞活化、浆细胞分化。 ④巨噬细胞：NAADP介导溶酶体钙信号，调控吞噬、病原体清除；肿瘤酸性微环境NAADP升高，促进肿瘤细胞侵袭迁移。 ● 通路特点 ①完全依赖CD38酶活性；小分子CD38抑制剂阻断钙信使生成。 ②钙信使轴与NAD-Sirt-NF-κB轴并行存在；CD38同时调控代谢与钙信号两套系统。 3 CD38-CD16共受体信号通路 ● 分子机制 ①细胞膜脂筏微区中CD38与CD16形成大分子复合物；CD16是CD38发挥完整功能的必需分子，CD38本身胞内尾很短，无激酶结构域，不能独立传导胞内信号。 ②CD16受免疫复合物Fc段刺激后，激活下游ZAP-70、Syk、PI3K、PLC-γ2、ERK激酶级联；CD38增强该磷酸化信号。 ③CD38-CD16复合物完整时：CD38酶活偏向生成cADPR，钙动员强；细胞因子谱为高IFN-γ，低TGF-β，抑制Treg分化。 ④CD16下调/解离(结直肠癌)：CD38-CD16复合物解体；CD38酶活转向NAD⁺水解生成ADPR，下游产生ADO腺苷；钙信号减弱；细胞因子谱转为低IFN-γ，高TGF-β，促进Treg与M2巨噬细胞极化。 ● 生理病理效应 4 CD38-CD19/BCR共信号通路 ● 分子机制 ①在B细胞膜脂筏，CD38与CD19物理结合；BCR识别抗原后激活，CD38增强CD19胞内段酪氨酸磷酸化。 ②下游招募Lyn、Syk、BTK、PI3K、PLC-γ2，依次激活ERK1/2、AKT-mTOR通路。 ③CD38抗体(如Isatuximab)可以破坏CD38-CD19相互作用，直接抑制BCR信号，诱导B淋巴瘤细胞凋亡；达雷妥尤单抗主要靠ADCC/ADCP，对该通路直接抑制弱。 ● 生理病理效应 ①正常B细胞：CD38-CD19-BCR通路促进B细胞活化、增殖、类别转换、浆细胞分化。 ②B细胞淋巴瘤(CLL、DLBCL、MCL)：肿瘤细胞高CD38，持续放大BCR信号，驱动肿瘤细胞存活、增殖、抗凋亡；抑制该通路是抗CD38抗体治疗B细胞淋巴瘤重要机制。 ③慢性淋巴细胞白血病CLL：CD38阳性，BCR信号过度激活，与不良预后相关。 5 CD38-HSPA1B-NF-κB调控轴 ● 分子机制 HSPA1B是NF-κB重要负调控分子：HSPA1B结合IκBα，抑制IκBα泛素化降解，从而滞留NF-κBp65于胞质，阻断NF-κB转录活性。 ● 生理病理效应 ①在结直肠癌CD38⁺CD16⁻NK细胞：CD38高表达，HSPA1BmRNA与蛋白显著下调；解除对NF-κB的抑制，NF-κB通路高度激活。 ②在类风湿关节炎CD38⁺CD16⁺NK细胞：HSPA1B表达维持在高水平，对NF-κB存在抑制；此时NF-κB激活主要来自Sirt6下调。 6 CD38-PI3K-AKT-mTOR信号轴 ● 分子机制 CD38⁺NK分泌IFN-γ，IFN-γ作用于CD4⁺T细胞，显著上调p-mTOR、p-P70S6K；mTOR激活会抑制Foxp3转录，阻断CD4⁺T向Treg细胞分化，破坏免疫耐受，这是RA中Treg数量减少的关键机制。抗CD38抗体处理后，IFN-γ下降，CD4⁺T细胞mTOR磷酸化水平回落，Treg分化恢复。 ● 生理病理效应  ①B细胞/淋巴瘤：CD38-CD19-BCR信号激活PI3K-AKT-mTOR，驱动淋巴瘤细胞增殖、代谢重编程。 ②肿瘤细胞(卵巢癌、宫颈癌)：CD38过表达直接上调PIK3CA、AKT、mTOR，促进肿瘤增殖、侵袭；CD38抑制剂可以下调该通路活性PMC。 ● 交叉对话 mTOR通路和Sirtuin通路存在互相负反馈，Sirt可以去乙酰化抑制mTOR；而mTOR活化也会抑制Sirtuin表达。 表1 CD38+ NK细胞的疾病关联 03 CD38的生理与病理功能 1 生理功能 在生理状态下，CD38是免疫系统重要的稳态调控分子，参与固有免疫与适应性免疫的多个环节，维持免疫稳态： ● CD38参与免疫细胞的活化与分化：作为T细胞活化标志，CD38支持T细胞活化后的克隆扩增与效应分化；在B细胞中，CD38促进BCR信号传导、类别转换重组与浆细胞分化，是体液免疫应答的重要调控节点；在NK细胞中，CD38参与钙信号启动与细胞毒性颗粒释放。 ● 固有免疫 ①CD38调控NK细胞的发育、活化与效应功能，参与NK细胞的钙信号启动，促进其细胞毒性颗粒释放与IFN-γ、TNF-α等细胞因子分泌，增强抗感染与抗肿瘤免疫。 ②单核/巨噬细胞表面的CD38可调控其吞噬功能与炎症因子分泌，参与病原体清除与炎症反应启动。 ③中性粒细胞中的CD38则通过cADPR介导的钙信号调控其趋化运动与NETs释放，在固有免疫防御中发挥作用。 图5 CD38蛋白在炎症过程中的作用 ● 适应性免疫 CD38参与T、B淋巴细胞的活化、增殖与分化。 ①在T细胞活化过程中，CD38表达上调，通过钙信号与代谢重编程支持T细胞的克隆扩增与效应分化；同时CD38也调控Tfh细胞的功能，辅助B细胞的抗体产生。 ②在B细胞中，CD38不仅作为BCR共受体增强活化信号，还参与B细胞的类别转换重组与浆细胞分化，是体液免疫应答的重要调控分子。 ● 代谢 CD38是NAD⁺稳态的关键调节者，通过降解NAD⁺并回收烟酰胺前体，参与能量代谢、DNA修复与衰老进程的调控；在肝脏中CD38还参与糖异生的钙信号调控，影响全身葡萄糖代谢。 ● 神经系统 CD38通过调控细胞内钙动员参与下丘脑神经元催产素(OXT)的释放，进而影响社会行为、情感联结与母性行为等高级功能。 ● CD38通过CD38-CD31轴介导免疫细胞与内皮细胞的黏附，调控免疫细胞的组织迁移与浸润，参与炎症部位的免疫细胞募集。 2 病理功能 在病理状态下，CD38的表达与功能发生病理性重塑，从生理调控因子转变为疾病驱动因子。 ● 在肿瘤微环境中，CD38在Treg、Breg、MDSC、TAM、肿瘤相关中性粒细胞(TAN)及肿瘤细胞本身广泛高表达。肿瘤细胞上的CD38可通过增强增殖信号、抑制凋亡、促进侵袭转移等直接促进肿瘤进展；免疫细胞上的CD38则可通过三重机制塑造免疫抑制网络： 图6 通过CD38抑制改变TME中的免疫调节平衡 ①NAD⁺耗竭，CD38大量消耗微环境NAD⁺，削弱效应T细胞与NK细胞的代谢活性与细胞毒性，诱导效应细胞耗竭； ②腺苷蓄积，CD38介导的腺苷生成抑制效应细胞功能、促进调节性细胞分化； ③调节性细胞代谢重塑，CD38通过维持Treg、Breg、MDSC、TAM的FAO代谢与抑制功能，强化免疫抑制微环境，介导肿瘤免疫逃逸，并参与免疫检查点抑制剂(如PD-1/PD-L1阻断)的原发耐药。 图7 CD38抗体抗肿瘤活性示意图 ● 在自身免疫病中，CD38的过度活化打破免疫耐受，驱动自身免疫炎症： ①CD38⁺NK细胞通过CD38-Sirt6-IFN-γ/mTOR轴抑制Treg分化，促进Th17等促炎亚群生成。 ②CD38高表达的浆母细胞与长寿命浆细胞持续产生致病性自身抗体。 ③CD38⁺T细胞、单核细胞等增强促炎细胞因子分泌与组织浸润，驱动慢性炎症与组织损伤。 表2 人类研究中多种自身免疫性疾病与CD38的关联 此外，在代谢性疾病、神经退行性疾病、心血管疾病中，CD38的过度活化导致NAD⁺耗竭、钙信号紊乱与慢性炎症，参与组织器官的功能损伤。例如在神经退行性疾病中，CD38介导的NAD⁺下降与神经炎症可导致神经元功能障碍与凋亡；在心血管疾病中，CD38参与内皮功能障碍与心肌重构。使其成为跨越肿瘤、自身免疫、代谢、衰老与器官退行性病变的“广谱病理节点”。 表3 TME中关键免疫细胞亚群的免疫抑制作用及其检查点相关机制 04 CD38在不同疾病中的作用机制 1 血液系统肿瘤 CD38在血液系统肿瘤中研究最为深入，其不仅是重要的预后标志物，更是驱动疾病进展的关键分子与核心治疗靶点。 ● 多发性骨髓瘤 多发性骨髓瘤(MM)是浆细胞恶性增殖性疾病，肿瘤性浆细胞高表达CD38是最显著的免疫表型特征之一，约80%～100%的恶性浆细胞表达CD38。CD38通过多重机制驱动MM的疾病进展： ①CD38通过受体信号(如与CD19、CD31的相互作用)激活BCR下游信号通路，促进骨髓瘤细胞增殖、存活与骨髓微环境滞留，抑制凋亡。 ②CD38通过酶活性消耗微环境NAD⁺、生成腺苷等，抑制T细胞与NK细胞的抗肿瘤免疫，介导免疫逃逸。 ③CD38通过酶活性调控骨髓瘤细胞代谢重编程，适应骨髓微环境的营养与免疫压力。 CD38表达水平既是MM重要的预后生物标志物，也是抗CD38免疫治疗疗效的预测指标，临床已通过免疫PET成像对CD38表达进行无创动态监测，用于患者分层与疗效评估。目前已有多款抗CD38单克隆抗体获批临床应用，显著改善了患者的生存预后。除了肿瘤细胞本身，MM骨髓微环境中的免疫抑制细胞如Treg、MDSC、TAM等也高表达CD38，抗CD38抗体可同时清除这些免疫抑制细胞，重塑肿瘤免疫微环境，增强抗肿瘤免疫。 ● B细胞淋巴瘤 CD38在B细胞淋巴瘤各亚型中呈现高度异质性的表达模式，并与疾病侵袭性及预后密切相关。功能机制上，B细胞淋巴瘤中的CD38通过增强BCR-CD19信号通路、激活PI3K/AKT、ERK、mTOR等促生存通路驱动淋巴瘤细胞恶性增殖，并通过代谢重编程与免疫微环境重塑参与淋巴瘤进展。 表4 CD38在B细胞淋巴瘤各亚型中的表达与预后 ①慢性淋巴细胞白血病(CLL)中，约33%～47%的患者白血病细胞表达CD38，CD38阳性是公认的不良预后因素，与淋巴细胞计数升高、淋巴结受累、疾病分期晚、生存期缩短显著相关。CD38通过酶活性介导的钙信号增强BCR通路活化，促进CLL细胞的增殖、存活与组织归巢，驱动疾病进展。 ②套细胞淋巴瘤(MCL)中，CD38阳性率为48%～94%，常规MCL高表达CD38，而惰性MCL通常CD38低表达。CD38高表达与硼替佐米耐药、疾病侵袭性强及总生存期差显著相关。 ③弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)中，约27%的病例高表达CD38，且高表达与无进展生存期和总生存期缩短显著相关。此外，伴有MYC重排的双打击/三打击淋巴瘤(DH/TH)中CD38高表达比例高达56%～82%，远高于MYC阴性病例(17%)，提示CD38表达与MYC驱动的肿瘤恶性程度密切相关。Richter转化的DLBCL中CD38阳性率达83.3%，反映了疾病转化过程中的免疫表型改变。 ④伯基特淋巴瘤(BL)中，CD38阳性率为51.5%～91%，但与预后无显著相关性。其中，CD20阴性的浆母细胞淋巴瘤(PBL)、原发性渗出性淋巴瘤(PEL)等CD38阳性率超过90%，使CD38成为这类缺乏标准治疗方案的侵袭性淋巴瘤的关键治疗靶点。 ⑤滤泡性淋巴瘤中，CD38表达较低(9.1%～42%)且预后意义有限。 表5 CD38靶向治疗B细胞淋巴瘤的临床试验 ● 其他血液肿瘤 除浆细胞肿瘤与B细胞淋巴瘤外，CD38在部分T细胞淋巴瘤、NK/T细胞淋巴瘤及急性淋巴细胞白血病中亦有表达，具有潜在的诊断与治疗价值。CD38靶向CAR-T在CD38阳性急性淋巴细胞白血病与骨髓瘤模型中展现强效细胞毒作用，为多靶点联合清除肿瘤细胞提供了可能。 2 实体肿瘤 近年来，CD38在实体肿瘤中的作用逐渐受到重视，其不仅表达于肿瘤细胞，更广泛参与肿瘤微环境的免疫调控，是连接肿瘤代谢与免疫抑制的关键分子。 ● 结直肠癌(CRC) 结直肠癌是实体瘤中CD38研究较为系统的瘤种。研究发现，CRC患者外周血中CD38⁺NK细胞占淋巴细胞比例较健康人显著升高约20%～30%，且伴有淋巴结转移的阳性患者比例更高，高循环CD38⁺NK细胞比例高与不良预后呈正相关。 ①功能机制上，CRC中的CD38⁺NK细胞主要发挥免疫抑制作用，促进肿瘤免疫逃逸。与健康人相比，CRC患者来源的CD38⁺NK细胞对肿瘤细胞的杀伤能力下降约50%，反而可促进肿瘤细胞增殖。 ②分子通路层面，CRC中CD38高表达通过抑制Sirt1与Sirt6的活性，同时下调HSPA1B表达，双重激活NF-κB通路，进而调控细胞因子分泌谱，介导免疫抑制。CD38敲除的荷瘤小鼠中，肿瘤生长显著减慢，验证了CD38的促肿瘤作用。 图8 CD38+NK细胞介导结直肠癌免疫微环境的潜在机制 ● 肝癌 在肝细胞癌(HCC)中，CD38的表达呈现复杂的双面角色： ①肿瘤微环境中CD38⁺免疫细胞(T细胞、单核细胞、NK细胞)通过腺苷生成、PD-1表达上调与促肿瘤巨噬细胞极化参与免疫抑制，CD38高表达肿瘤往往伴随免疫耗竭表型； ②也有研究显示CD38⁺巨噬细胞极化倾向M1型细胞毒表型与较好的肿瘤控制相关，且CD38⁺免疫细胞浸润增加与免疫检查点阻断治疗应答改善相关，提示CD38在HCC中的预后意义具有情境依赖性。 ● 其他实体瘤 研究发现乳腺癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、肺癌等多种实体瘤患者外周血中CD38⁺NK细胞比例均显著升高，提示CD38⁺NK细胞可能在多种实体瘤中普遍参与免疫调控。在黑色素瘤中，CD56brightNK细胞亚群高表达CD38，其IFN-γ产生水平与患者总生存期呈负相关，提示该亚群的免疫调节作用不利于肿瘤控制。 3 自身免疫性疾病 CD38在自身免疫病中主要发挥促炎作用，通过打破免疫耐受、促进自身免疫炎症反应，驱动疾病发生发展。 ● 类风湿关节炎(RA) RA是CD38参与自身免疫病发病的典型代表。研究证实，RA患者外周血、关节滑液与滑膜组织中CD38⁺NK细胞比例显著升高，且其比例与疾病活动度评分(SDAI、DAS28)呈显著正相关，可作为疾病活动度的生物标志物。 图9 CD38+NK细胞调节类风湿性关节炎患者Treg分化的潜在机制 ①机制上，RA中的CD38⁺NK细胞主要为CD38⁺CD16⁺亚群，通过抑制Treg分化打破免疫耐受。具体而言，CD38通过下调NK细胞内Sirt6的表达与活性，促进IFN-γ分泌、抑制TGF-β、IL-2等细胞因子产生。IFN-γ可抑制CD4⁺T细胞向Treg分化，同时激活mTOR通路进一步阻断Treg生成；而TGF-β与IL-2是Treg分化的关键细胞因子，其减少进一步阻碍Treg生成。此外，CD38⁺NK细胞还可通过分泌TNF-α、IL-6等促炎因子，放大关节局部炎症反应，促进滑膜增生与软骨破坏。 ②动物实验验证了CD38的致病作用：CD38基因敲除小鼠胶原诱导性关节炎(CIA)显著减轻；向食蟹猴注射抗CD38抗体可预防CIA发展；使用CD38抑制剂C3G或78c治疗，可有效缓解CIA大鼠关节炎症，恢复Treg比例。 图10 CD38蛋白在类风湿性关节炎中的作用 ● 系统性红斑狼疮(SLE) SLE是多系统受累的自身免疫病，B细胞过度活化与自身抗体产生是其核心特征。SLE患者NK细胞与T细胞的CD38表达显著升高，且与疾病活动度相关。 机制上，CD38通过促进EZH2表达、调控T细胞代谢(NAD⁺消耗驱动膜转运循环)、增强致病性炎症因子(IFN-γ、IL-17)产生等方式参与SLE发病；CD38高表达浆细胞持续产生抗dsDNA等自身抗体。临床研究显示，抗CD38抗体可通过清除自身反应性浆细胞、降低自身抗体水平，在难治性SLE中展现出治疗潜力。 图11 CD38蛋白在系统性红斑狼疮中的作用 ● 免疫性血小板减少症(ITP) ITP是以血小板自身抗体介导的血小板破坏与巨核细胞生成受损为特征的自身免疫性出血病。CD38在ITP发病中发挥多层面作用： ①CD38高表达于产生自身抗体的浆母细胞与长寿命浆细胞(LLPC)。这些细胞可从脾脏迁移至骨髓，持续产生抗血小板抗体，是疾病持续与复发的根源。CD20单抗利妥昔单抗只能清除B细胞前体，对CD20阴性的浆细胞无效，而CD38靶向治疗可直接清除这些终末分化的自身抗体产生细胞，从源头减少自身抗体。 ②CD38调控巨噬细胞介导的血小板吞噬。脾脏巨噬细胞通过Fcγ受体识别抗体包被的血小板，介导吞噬破坏。CD38可增强巨噬细胞的吞噬活性与促炎表型，CD38缺陷小鼠的巨噬细胞Fcγ受体介导的吞噬能力显著下降。抗CD38治疗可通过降低自身抗体水平与直接调控巨噬细胞功能，减少血小板吞噬。 ③CD38参与骨髓微环境紊乱与巨核细胞生成受损。ITP骨髓中炎症因子升高与CD38过度活化，可抑制巨核细胞的成熟与血小板生成。CD38靶向治疗可清除骨髓中的浆细胞，减轻炎症，恢复骨髓微环境稳态，促进巨核细胞成熟与血小板产生。 此外，CD38还通过调控T细胞与NK细胞的细胞毒性，参与血小板的免疫破坏。临床研究显示，抗CD38单抗通过降低自身抗体负荷、重塑吞噬效应细胞、恢复免疫代谢稳态三重机制实现血小板计数快速回升，其中CM313已在ITP患者中进入Ⅱ期临床研究。 图12 CD38在免疫性血小板减少症中的作用 ● 其他自身免疫病 ①在多发性硬化(MS)中，CD38是反应性星形胶质细胞中上调最显著的NADase，其活性抑制可提高NAD⁺水平、抑制转录重编程与单核细胞趋化活性，CD38缺陷小鼠免受高脂饮食诱导的少突胶质细胞丢失与氧化损伤，CD38抑制剂78c可减轻饱和脂肪诱导的星形胶质细胞神经炎症反应并促进髓鞘再生。 ②1型糖尿病(T1D)中，CD24⁺CD38⁺B细胞比例显著下降，CD38过表达转基因小鼠胰岛素释放改变； ③系统性硬化症(SSc)等，疾病中CD38亦通过浆细胞与炎症通路参与发病。 此外，自身免疫性溶血性贫血、IgA肾病、原发性膜性肾病、慢性移植物抗宿主病等抗体介导疾病中，抗CD38单抗(daratumumab、Felzartamab等)通过清除致病浆细胞已展现出治疗潜力。 4 肝脏疾病 CD38在肝脏病理生物学中扮演重要角色。 ● 在代谢相关脂肪性肝病(MASLD/MASH)中，CD38通过调控肝细胞糖异生、脂质蓄积与脂肪酸氧化，以及巨噬细胞活化参与疾病进展；CD38缺陷小鼠表现出改善的葡萄糖耐受。 ● 在肝硬化中，CD38介导的钙信号促进肝星状细胞向肌成纤维细胞分化，增加胶原与细胞外基质沉积；炎症触发CD38⁺髓系细胞活化，驱动肝损伤与纤维化。 ● 在病毒性肝炎(乙型/丙型)中，CD38⁺T细胞与星状细胞表达上调，参与促纤维化表型。 ● 在HCC中，CD38通过腺苷生成、PD-1上调与促肿瘤巨噬细胞极化介导免疫抑制。 ● 在肝移植领域，CD38是极具前景的抗排斥靶点。达雷妥尤单抗在肾移植抗体介导排斥(AMR)中可消除浆细胞、下调干扰素与NK细胞信号、逆转排斥，在心脏与肺移植难治性AMR中亦有成功报道；CD38髓系细胞参与移植肝缺血再灌注损伤(IRI)，CD38缺陷或抑制通过增强SOD2活性、减少氧化应激与钙超载减轻IRI。 图13 CD38调控的肝损伤和纤维化通路 5 心血管疾病 CD38过度活化通过NAD⁺耗竭、钙超载、氧化应激与炎症参与多种心血管疾病。 ● 在心肌缺血再灌注损伤(I/R)中，CD38在心脏内皮细胞高表达并触发NADP(H)池耗竭；CD38缺陷通过激活SIRT1/FOXO与SIRT3/FOXO3抗氧化通路、抑制钙超载与ROS产生，缩小梗死面积并改善心功能；CD38抑制剂Luteolinidin、78c、MK-0159可保护eNOS功能、维持内皮依赖性舒张、减少梗死。 图14 在心肌I/R损伤中的影响 ● 在冠状动脉粥样硬化中，CD38通过cADPR介导的钙信号调控血管平滑肌细胞炎症与NLRP3炎症小体激活，CD38/NAADP通路障碍导致巨噬细胞溶酶体胆固醇蓄积；CD38基因缺失影响自噬通量与I型胶原降解。 ● 在心衰与心脏重构中，CD38表达升高，抑制CD38可通过恢复SIRT3、抑制Ca²⁺-NFAT通路减轻心肌肥厚与纤维化。 此外，CD38还与心律失常(通过钙超载与TRPM2介导的钙内流)、高血压(内皮CD38激活导致血管损伤与血压升高)相关。在AL型心脏淀粉样变中，达雷妥尤单抗通过清除CD38⁺浆细胞改善患者预后。 图15 CD38在心脏和大脑中的相互作用机制 6 神经系统疾病 CD38通过NAD⁺代谢、神经炎症与钙信号参与多种神经系统疾病。 ● 在神经炎症中，CD38介导的NAD⁺消耗促进炎症反应，CD38抑制或烟酰胺核糖补充可直接抑制LPS诱导的脑内神经炎症。 ● 在多发性硬化中，CD38活性抑制可促进髓鞘再生。 ● 在脑缺血中，CD38缺陷小鼠缺血半球巨噬细胞与淋巴细胞浸润减少、神经功能缺损减轻，CD38基因表达与酶活性在卒中易感大鼠中升高。 ● 在抑郁中，CD38的作用呈现双重性： ①CD38通过调控下丘脑催产素(OXT)释放影响社会行为与情绪，CD38基因型与慢性人际压力交互预测社交焦虑与抑郁症状，星形胶质细胞sigma-1受体可通过促进CD38驱动的线粒体转移发挥抗抑郁作用； ②LPS诱导的抑郁样行为模型中抑制CD38可改善神经炎症、小胶质细胞激活、突触缺陷及Sirt1/STAT3信号，改善抑郁样行为。 ● 在癫痫中，海马CD38/NADase活性升高，CD38/cADPR信号通路参与癫痫发生。 此外，CD38还是连接心脏与大脑的重要分子枢纽：心肌梗死、心衰与抑郁、认知障碍之间的共病机制与CD38介导的炎症、钙信号及NAD⁺代谢紊乱密切相关，抑制CD38有望同时改善心血管与神经精神结局。 图16 未来在CD38期间发挥心脑保护作用的潜在治疗策略 7 感染与炎症性疾病 CD38⁺NK细胞在多种感染性疾病中比例升高。 ● HIV感染婴儿可见CD38brightCD69⁺NK细胞，HIV感染进展与CD38⁺CD39⁺NK细胞比例相关； ● COVID-19患者CD38⁺CD56dimNK细胞增加； ● 丙型肝炎患者CD38⁺CD73⁺NK细胞升高； ● 严重慢性肾脏病、胆道闭锁等炎症性疾病中CD38⁺NK亚群亦发生变化。 这些发现提示CD38⁺NK细胞作为免疫调节亚群，在感染与慢性炎症中可能通过细胞因子网络与代谢调控影响疾病进程，CD38与CD39联合靶向或可成为HIV等感染性疾病的新策略。 05 CD38靶向治疗策略 基于CD38在疾病中的核心作用，多种靶向治疗策略已被开发，从单克隆抗体到细胞治疗、小分子抑制剂，形成了多层次的治疗体系。 图17 针对CD38及相关免疫抑制网络的治疗策略 1 单克隆抗体 ● 作用机制：抗CD38单克隆抗体是当前最成熟的CD38靶向治疗手段，通过多重机制发挥抗肿瘤与免疫调节作用： ①直接细胞毒作用：通过交联CD38抑制下游促生存信号直接诱导肿瘤细胞凋亡。 ②免疫效应机制：抗体依赖的细胞介导的细胞毒性(ADCC)、抗体依赖的细胞吞噬作用(ADCP)与补体依赖的细胞毒性(CDC)。 ③免疫调节作用：清除肿瘤微环境中CD38高表达的Treg、Breg、MDSC、TAM等免疫抑制细胞，解除免疫抑制并促进效应T细胞克隆扩增。 ④酶活性抑制：部分抗体结合后通过构象改变抑制CD38的NADase活性，提升组织NAD⁺水平。 表6 四种针对CD38的单克隆抗体 ● 达雷妥尤单抗(Daratumumab) 达雷妥尤单抗是首个获批的抗CD38全人源IgG1κ单克隆抗体，于2015年获FDA批准用于复发难治性多发性骨髓瘤，目前已拓展至一线治疗。联合蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂等可显著提高患者的缓解深度与生存期。 ①在B细胞淋巴瘤中，达雷妥尤单抗单药疗效有限，但对CD20阴性的浆母细胞淋巴瘤与原发性渗出性淋巴瘤等罕见侵袭性亚型展现良好活性，也可与化疗、BTK抑制剂等联合用于复发难治病例。 ②在自身免疫与抗体介导疾病中，达雷妥尤单抗在ITP、自身免疫性溶血性贫血(实现5个月无激素缓解)、系统性红斑狼疮、移植抗体介导排斥(肾、心、肺)及AL型淀粉样变中均展现出治疗潜力。 ● 伊沙妥昔单抗(Isatuximab) 伊沙妥昔单抗是另一种获批的抗CD38嵌合单抗，识别与达雷妥尤单抗部分不同的表位，具有更强的直接诱导凋亡能力，可不依赖交联剂与效应细胞直接诱导肿瘤细胞凋亡；同时其对CD38酶活性的抑制作用更强，可更有效地提升细胞内NAD⁺水平。 在效应机制方面，伊沙妥昔单抗的ADCC与ADCP活性较强，但CDC活性较弱，这与不同的表位结合特性相关。目前伊沙妥昔单抗获批用于复发难治性多发性骨髓瘤，联合治疗可显著改善患者预后。在B细胞淋巴瘤中，伊沙妥昔单抗也展现出一定的抗肿瘤活性，与PD-1抑制剂联合可提高疗效。 ● 其他在研单抗 ①CM313：针对ITP开发的抗CD38单抗，目前已进入Ⅰ/Ⅱ期与Ⅱ期开放标签研究，可选择性清除CD38高表达的浆母细胞与长寿命浆细胞，快速降低抗血小板自身抗体、回升血小板计数，耐受性良好。 ②Felzartamab(CID-103)：用于膜性肾病与肾移植抗体介导的排斥反应，可有效降低致病性抗体水平。 ③Mezagitamab(TAK-079)：用于SLE、IgA肾病与多发性骨髓瘤，可诱导免疫重置，展现出良好的安全性与初步疗效。 ④FTL004：一种新型人源化抗CD38单抗，与红细胞结合极低，可减少输血相关的干扰，同时具有更强的促凋亡活性与ADCC效应，在血液肿瘤临床前研究中展现出优势。 除此之外，MOR202、SAR442085等在多发性骨髓瘤中显示出良好疗效与安全性。 2 CAR-T细胞疗法 嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法通过基因工程使T细胞表达靶向CD38的嵌合抗原受体，特异性识别并杀伤CD38阳性肿瘤细胞。临床前研究显示CD38-CAR-T对多发性骨髓瘤、B细胞淋巴瘤与急性淋巴细胞白血病均有强效细胞毒作用，与CD19-CAR-T联合可减少抗原丢失导致的肿瘤逃逸。 然而，CD38-CAR-T面临两大核心挑战： ● “自相残杀”——活化的T细胞自身也表达CD38，导致CAR-T细胞之间相互杀伤，影响扩增与体内存活，解决策略包括制备过程中加入CD38阻断抗体、采用低亲和力CAR、引入诱导型表达开关等； ● 造血毒性——CD38表达于造血干/祖细胞，可能攻击正常造血细胞导致骨髓抑制。CD38-CAR-NK细胞因NK细胞自身不增殖依赖且具有天然ADCC活性，可部分规避自相残杀问题，是重要的替代方向。 此外，CD38-CAR-Treg疗法亦被探索用于移植物抗宿主病等免疫耐受重建场景。 图18 四环素控制的Tet-on/off开关示意，用于调控CAR-T细胞的表达和活性 3 抗体药物偶联物与免疫毒素 抗体药物偶联物(ADC)通过可裂解或不可裂解连接子将细胞毒性药物偶联至抗CD38抗体，借助抗体的靶向性实现毒素的精准递送，提高治疗窗并降低全身毒性。临床前研究显示，达雷妥尤单抗偶联多柔比星的ADC，在CD20阴性非霍奇金淋巴瘤模型中疗效优于抗CD20与抗CD19ADC；偶联微管抑制剂单甲基奥瑞他汀E(MMAE)的CD38ADC在伯基特淋巴瘤模型中亦展现更强抗肿瘤活性。 免疫毒素则将抗体与核糖体失活蛋白(如皂草素、蓖麻毒素A链)等毒素偶联，抗CD38-皂草素免疫毒素可有效杀伤骨髓瘤与淋巴瘤细胞，与抗CD19免疫毒素联合具有协同效应，但免疫原性与非特异性毒性仍是其临床转化的主要障碍。 4 放射免疫治疗 放射免疫治疗(RIT)将放射性核素与抗CD38抗体偶联，利用抗体的靶向性将辐射递送至肿瘤部位，通过局部照射杀伤肿瘤细胞。 ● ⁸⁹Zr/¹⁷⁷Lu标记的达雷妥尤单抗已用于淋巴瘤的免疫PET成像与放射免疫治疗研究，相比单纯抗体治疗可显著增强肿瘤生长抑制。 ● 非内化型CD38单域抗体#2F8与⁹⁹ᵐTc、¹¹¹In、¹⁷⁷Lu标记组合构建了兼具成像与治疗潜力的诊疗一体化平台，其表面滞留特性尤其适合预靶向放射免疫治疗策略。 双特异性抗体介导的放射免疫治疗可进一步提高靶向性，例如CD38×CD90Y标记的双特异性抗体可在骨髓瘤与淋巴瘤模型中实现100%完全缓解，治愈率达80%。放射免疫治疗可克服部分抗体治疗耐药问题，但骨髓毒性是其主要限制因素。 5 分子成像探针 与治疗相配套，CD38靶向分子成像探针实现了对CD38表达的无创、动态、全身可视化，成为精准医学的重要工具。 ● 全抗体探针如[⁸⁹Zr]Zr-DFO-达雷妥尤单抗：已完成首次人体研究(NCT03665155)，可检出¹⁸F-FDG阴性的骨髓瘤病灶。 ● [⁶⁴Cu]Cu-达雷妥尤单抗(NCT03311828)：在12例MM患者中证实较¹⁸F-FDG具有更高的特异性，可识别FDG假阴性病灶并排除FDG假阳性炎症灶。 ● 纳米抗体探针[⁶⁸Ga]Ga-TOHP-CD3813(NCT06385652)：实现同日成像，中位SUVmax显著高于¹⁸F-FDG。 ● 肽类探针(AJ206、PF381、SL022-GGS等)：具有快速清除、低免疫原性、化学合成成本低等优势。 ● 成像探针的主要挑战包括：与治疗性抗体的表位竞争(可通过治疗前成像、选择非竞争表位肽/纳米抗体、优化冷抗体剂量等应对)、肾脏高摄取与辐射剂量、以及小病灶的部分体积效应。免疫PET成像在患者分层、治疗反应预测、微小残留病监测与诊疗一体化方面具有广阔前景。 6 双特异性抗体与T细胞衔接器 ● 双特异性抗体：可同时结合CD38与另一靶点，发挥双重调控或免疫细胞招募功能。 ①在肿瘤治疗领域，CD38×CD20双特异性抗体可通过交联两个受体直接诱导B细胞淋巴瘤细胞凋亡，比单药疗效显著提升；CD38×ICAM-1双特异性抗体可增强肿瘤靶向性，在骨髓瘤与淋巴瘤模型中显示出良好的抗肿瘤活性；CD38×CD47、CD38×SIRPα等双抗则可同时阻断“别吃我”信号，增强巨噬细胞的吞噬作用。 ②在自身免疫病领域，双特异性抗体也被用于更精准地靶向致病细胞亚群(如浆细胞与Treg)。 此外，增强型抗体如HexaBody-CD38通过六聚体化增强补体激活，AMG424、ISB1342等新型CD38双抗正探索与达雷妥尤单抗的联合或替代价值。 ● T细胞衔接器(BiTE)：一类特殊的双特异性抗体，可同时结合肿瘤细胞CD38与T细胞CD3，招募T细胞至肿瘤部位并激活其杀伤功能。CD38×CD3BiTE在多发性骨髓瘤模型中展现出强效的T细胞介导的肿瘤杀伤作用，目前处于临床前研发阶段。 7 小分子酶活性抑制剂 小分子CD38抑制剂通过阻断CD38的NAD⁺糖水解酶活性，恢复组织NAD⁺水平并调节下游代谢与免疫信号，在自身免疫病、代谢病、衰老相关疾病与肿瘤免疫调节中具有独特应用前景。根据作用机制可分为共价与非共价两大类。 图19 通过小分子抑制CD38以恢复NAD+相关细胞功能 ● 共价抑制剂(机制型抑制剂)：基于CD38催化过程中形成的共价ADP-核糖基化酶中间体设计，以NAD⁺与NMN的核苷类似物为代表： ①2′-F-araNAD⁺与2′-Cl-araNAD⁺-N₃：通过共价结合Glu226残基稳定抑制CD38酶活性，并可作为药物偶联的锚点。 ②2′-F-araNMN：作为细胞可渗透的强效共价抑制剂，可抑制细胞内cADPR生成。 ③CZ-48(5′-硫代磷酸衍生物)：兼具抑制CD38与激活SARM1的双重功能。 ④烟酰胺核糖(NR)及其细胞可渗透衍生物：亦被发现可与Glu226形成共价键。 ● 非共价抑制剂包括： ①NAD⁺类似物：Carba-NAD⁺(IC₅₀约400μmol/L)、pseudocarba-NAD⁺(IC₅₀约200μmol/L)、S-NAD⁺及cADPR类似物8-amino-N1-cADPR(IC₅₀约8μmol/L)等，通过模拟底物结合竞争性抑制催化。 ②合成小分子：78c是经典的强效CD38抑制剂，具有良好的组织渗透性，可提升肝脏与肌肉等组织NAD⁺水平、改善衰老相关代谢功能障碍、减轻CIA关节炎症状、保护心脏缺血再灌注损伤、改善神经炎症；MK-0159是口服生物利用度良好的酶活性抑制剂；基于喹啉甲酰胺骨架的1bf、1ah、1ai以及4-氨基喹啉类化合物亦通过构效关系优化获得。 ③天然产物：黄酮类化合物矢车菊素-3-O-葡萄糖苷(C3G)、芹菜素(Apigenin)、Luteolinidin、Kuromanin、Rhein/K-rhein等可竞争性结合CD38催化位点，其中C3G在RA模型中通过抑制CD38活性上调Sirt6、恢复Treg分化、缓解关节炎症，并具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤与抗衰老等多重活性。 小分子抑制剂具有口服给药、组织渗透好、可调控酶活性而不清除细胞等优势，在自身免疫病、代谢病与衰老相关疾病中前景广阔，但目前多数仍处于临床前或早期临床阶段，选择性与长期安全性有待优化。 表7 代表性CD38抑制剂 8 联合治疗策略 单一CD38靶向治疗往往疗效有限，联合治疗通过机制协同提升疗效并克服耐药。 ● 在肿瘤领域： ①抗CD38单抗联合蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂：多发性骨髓瘤的标准方案。 ②抗CD38联合免疫检查点抑制剂：如PD-1/PD-L1、CTLA-4等，可解除CD38介导的免疫抑制屏障，逆转检查点抑制剂耐药(如isatuximab联合atezolizumab/cemiplimab的Ⅰ/Ⅱ期研究)。 ③联合FAO抑制剂、IDO抑制剂：可重塑肿瘤代谢微环境。 ④联合CSF1R抑制剂、TLR激动剂、CD40激动剂：可将TAM重新极化为M1样表型。 ⑤联合BTK抑制剂、BCL-2抑制剂：如维奈克拉，可增强对B细胞淋巴瘤的杀伤。 ● 在自身免疫病领域： ①抗CD38联合利妥昔单抗：可同时清除B细胞与浆细胞实现深度免疫清除。 ②ITP中联合TPO受体激动剂：可同时减少血小板破坏与促进血小板生成。 ③联合BTK抑制剂：可抑制B细胞活化与浆细胞生成的全链条。 CD38靶向策略与免疫治疗、代谢调节剂、TAM重编程药物的多维度联合，是未来提升疗效的关键方向。 9 挑战与展望 ● 尽管CD38靶向治疗取得显著进展，仍面临多重挑战。 ①CD38在不同疾病、不同细胞中的功能具有异质性：例如同样是CD38⁺NK细胞，在自身免疫病中以促炎为主，在肿瘤中却以免疫抑制为主，这种功能差异与细胞亚群、微环境信号密切相关，需要更精准的细胞亚型研究与生物标志物区分，以实现精准治疗。 ②现有CD38靶向治疗仍存在局限性：单抗药物存在组织穿透不足、对实体瘤疗效有限、输注反应、感染风险等问题；CAR-T细胞面临自相残杀、造血毒性、成本高昂等挑战；小分子抑制剂的选择性与体内活性仍需提升。此外，CD38在正常组织中的表达也带来潜在的脱靶毒性，尤其是长期治疗的安全性需要长期监测。 ③耐药机制的研究与应对：CD38表达下调、抗原遮蔽、补体抑制蛋白上调、效应细胞功能缺陷等均可导致CD38抗体耐药。深入解析耐药机制，开发新一代靶向药物与联合治疗方案是未来的重要方向。 ● 展望未来，CD38靶向治疗的发展将朝着几个方向推进： ①开发更具选择性的新一代药物，包括针对特定表位的抗体、亚型选择性小分子抑制剂、组织靶向性递送系统等，降低脱靶毒性； ②拓展适应症，从血液肿瘤向实体瘤、自身免疫病、代谢疾病、衰老相关疾病等领域拓展； ③生物标志物指导的精准治疗，基于CD38表达水平、亚群特征、基因分型等筛选获益人群，实现个体化治疗； ④联合治疗策略的优化，基于机制协同设计更合理的联合方案，提升疗效并克服耐药。 仁域生物的抗体发现服务 & 产品 No.1 纳米抗体Leader分子现货列表 No.2 Camel Fc标签重组蛋白列表 No.3 动物免疫抗体定制服务—自建现代化养殖农场 No.4 万亿级天然抗体库产品—全能抗体发现工具 关于仁域生物 成都仁域生物成立于2019年1月，是一家专注基因工程抗体技术和天然抗体库开发的公司，拥有优化的噬菌体展示抗体库技术和现代化的骆驼/羊驼养殖免疫基地。 公司主营业务： ◆ 全人源/纳米抗体定制；◆ 噬菌体展示抗体库定制 ◆ 多肽/多肽库定制；◆ 羊驼/骆驼免疫服务 ◆ 文库相关产品经销商 protocol 获取 / 产品咨询 邮箱｜find@renyubio.com 电话｜19136178673 地址｜成都市经开区科技产业孵化园 关注我们，小编将持续更新相关内容～ 参考文献 Eng JW, Peterson BR, Black S. 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