Bortezomib

抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎是自身免疫性脑炎（AE）的最主要类型，精神行为异常是其常见、有时甚至是首发的临床症状，会造成患者首诊于精神科，极易导致漏诊、误诊和误治。因此，正确认识和识别抗 NMDAR 脑炎的精神行为异常有助于及早明确诊断、及时给予恰当的治疗、进而改善患者的预后。本文拟对抗 NMDAR 脑炎精神行为异常的发病机制、临床特点、辅助检查、治疗及预后等进行综述，为提高临床医生对抗 NMDAR 脑炎精神行为异常的认识和识别能力而提供帮助。 自身免疫性脑炎是一类由自身免疫反应参与和介导的脑炎，目前在脑炎中约占 10%~20%。而在 AE 中又以抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎最为常见，约占 54%~80%。研究发现，我国 45 例抗 NMDAR 脑炎患者中 71% 存在精神行为异常，可表现为激越冲动、脱抑制、情绪不稳、幻觉、妄想等。本文总结了抗 NMDAR 脑炎精神行为异常的发病机制、症状特点及治疗，以帮助临床医生正确识别抗 NMDAR 脑炎患者的精神行为异常，避免误诊、误治。 一、抗NMDAR 脑炎的发现 2005 年研究报道了 4 例首发急性精神症状，伴意识水平下降、癫痫发作、记忆障碍的卵巢畸胎瘤患者，在切除卵巢畸胎瘤后逐渐痊愈，考虑该病与畸胎瘤相关，并伴有未知的自身抗体。2007 年 Dalmau 等用 NMDAR 的 NR1 和 NR2 亚单位转染的 HEK293 细胞分别于患者的脑脊液和血液孵育，发现了抗 NMDAR 抗体的存在，并明确其作用靶点 GluNR1/NR2B 的异聚体，最终首次命名了抗 NMDAR 脑炎。 二、抗NMDAR 脑炎中精神行为异常症状的人群分布特点 精神行为异常是抗 NMDAR 脑炎常见的症状之一，女性抗 NMDAR 脑炎患者更易出现精神行为异常，约为男性的 2 倍以上，仅以精神症状为临床表现的抗 NMDAR 脑炎，多发生于 20 岁左右的女性患者。与无精神行为异常的患者比较，伴有精神行为异常的患者更年轻；与成人不同，儿童以精神行为异常为首发症状的比例低于癫痫发作。 三、抗NMDAR 脑炎精神行为异常的发病机制 1. NMDAR 与精神行为异常 NMDAR 是存在于哺乳动物中的一种兴奋性亲离子型谷氨酸受体，在中枢神经系统中分布广泛，尤其是额叶皮层、海马和丘脑中，参与神经元之间突触及信号的传递，并且与高级神经元功能如精神行为、记忆和认知有关。NMDAR 主要由 2 个 NR1 亚基、2 个 NR2 亚基共同组成四聚体，NR2B 基因的多态性与汉族人群对精神分裂症的易感性相关。NMDAR 功能低下可导致精神疾病，使用 NMDAR 受体拮抗剂可在啮齿类动物中诱发一系列精神分裂样行为，如过度活动等，这种效应可通过敲除小鼠的 NMDARGluN2D 亚单位被抵消。而 NMDAR 激动剂则可减轻精神分裂样症状。后续研究还发现了 NR1 和 NR2 之外的第 3 种亚基 - NR3，NR3 亚基除了具有巩固记忆和神经保护作用的功效，还与精神分裂症和躁郁症等精神及神经系统疾病相关，其中的机制可能与 NR3A 表达增加所导致的 NMDAR 介导的信号传递减少有关。 2. 抗 NMDAR 抗体与精神行为异常 NMDAR 是抗 NMDAR 抗体主要的作用靶点。抗 NMDAR 抗体可引起神经元死亡，破坏 NMDAR 功能，导致精神行为及认知异常。临床上可检测到的抗 NMDAR 抗体有 IgG、IgA 和 IgM3 个类型。IgG 抗体导致 NMDAR 表达下降，对抗 NMDAR 脑炎的诊断具有较高的特异性，且抗 NR1/NR2BIgG 抗体多被应用于临床检验。其作用机制为：IgG 抗体与 NMDAR 的 NR1 亚基位于细胞外的 N 末端结构域相结合，嵌入到中枢神经系统神经元的突触后膜中，通过交联、内化等机制可逆性地减少神经元表面的 NMDAR 和 NMDAR 簇数量，进而诱发精神行为异常。研究人员通过原代神经元培养，发现 IgA 和 IgM 也可使 NR1 亚基表达密度减少并伴有神经元存活数量下降，可见 IgA 和 IgM 抗体虽不具有诊断特异性，但仍存在潜在的致病性。 NMDAR 亚基的异位表达、体内激素的变化、一些炎症介质、癌症、感染等都能刺激抗 NMDAR 抗体的产生，抗 NMDAR 抗体可通过破坏 NMDAR 功能，导致精神行为异常。因此，避免或去除诱因刺激减少抗 NMDAR 抗体的产生、抑制免疫反应以减轻抗 NMDAR 抗体导致的免疫损伤、保护 NMDAR 功能有可能减少抗 NMDAR 脑炎患者精神行为异常的发生和发展。 四、抗NMDAR 脑炎患者精神行为异常的临床表现 抗 NMDAR 脑炎患者，在疾病早期阶段可能伴有头痛、头晕、发热等非特异性前驱症状，精神行为异常多出现在随后的 2 周内，在多种复杂的精神行为异常表现中激越 / 攻击、易激惹 / 情绪不稳和幻觉 3 大症状出现比例较高。各种精神症状在病程中出现的先后顺序不同：第 1 周内以感觉异常、情绪不稳和幻觉妄想较为多见；第 2 周则以紧张症最为常见；所有症状在第 1~3 周均可出现。 抗 NMDAR 脑炎精神症状表现常与精神分裂症类似，鉴别非常困难。以精神症状为主要表现的患者从发病至入院的中位时间明显长于神经功能障碍患者。研究发现首诊于精神科的抗 NMDAR 脑炎患者从发病至确诊需要 17~154d。 1.激越冲动、脱抑制：常表现为突然、无目的性的特点，行为不计后果、不受控制且与周围环境显著不协调，如乱冲撞、脱衣、外走等。患者多就诊于精神科，往往需要神经科、精神科及照料者的密切协作以完成进一步的检查及治疗。 2.情绪不稳：是抗 NMDAR 脑炎中常见的精神行为异常，多有焦虑、抑郁、狂躁、情感淡漠、自杀观念及偏执。在患病 2 年内情绪异常症状可逐渐缓解，但焦虑情绪持续时间较长。焦虑常常是儿童患者中首发的精神行为异常表现。 3.幻觉及妄想：是抗 NMDAR 脑炎患者被误诊为精神分裂症的最主要原因，视幻觉与听幻觉最为常见，并伴有被害妄想。其中幻视比幻听更多见，幻视的内容色彩鲜明、多变；幻听可表现为单调的声音，言语性评论、议论性幻听较少见；妄想的片段无逻辑、不系统、不固定。 4.言语异常：通常表现为不言语、言语减少或增多、模仿性言语、胡言乱语、构音障碍，有些症状不易被察觉，可能延误患者就诊及治疗时间。 5.紧张症：是抗 NMDAR 脑炎与其他器质性精神行为异常进行区别的特征性表现，以木僵与兴奋交替出现、扮鬼脸、缄默、违拗以及刻板运动为主，常伴随不自主运动。紧张性僵直与谵妄并存可能是抗 NMDAR 脑炎的一种显著神经行为表型。 抗 NMDAR 脑炎精神症状表现多种多样，与原发性精神疾病比较，抗 NMDAR 脑炎患者往往出现更严重的行为异常及认知障碍、严重的躁动、言语异常、紧张症等不典型的临床表现，并可伴有自主神经功能紊乱及癫痫等神经系统受累的相关症状，及时行血清及脑脊液抗体检测有助于鉴别诊断。 五、辅助检查 （一）血液学检查 研究发现首诊于精神科的抗 NMDAR 脑炎患者，血常规白细胞数明显高于非脑炎患者。抗 NMDAR 脑炎的患者血液白蛋白水平低于精神分裂症患者。血清抗 NMDAR 抗体虽特异性不如脑脊液，但对 NMDAR 脑炎的诊断仍具有重要的提示意义。 （二）脑脊液检查 在抗 NMDAR 脑炎伴精神行为异常的青少年患者中，约 33% 的患者脑脊液白细胞计数升高，白细胞中位水平为 26.5 个 /mL；21% 的患者脑脊液蛋白水平升高，蛋白中位水平为 23.5mg/dL，一项研究发现孤立性精神行为异常的抗 NMDAR 脑炎患者脑脊液淋巴细胞增多，往往出现在疾病始发或复发阶段。与血清比较，脑脊液中抗 NMDAR 抗体对于抗 NMDAR 脑炎的诊断具有更高的特异性与灵敏度；脑脊液抗体的滴度变化与病情严重程度和复发的相关性更好，伴卵巢畸胎瘤的抗 NMDAR 脑炎患者与不伴肿瘤的患者比较，临床症状更重，抗体滴度更高；预后良好的患者脑脊液中抗体滴度下降幅度更大、速度更快。研究发现，抗体滴度较高的患者更常以精神行为异常为首发症状。与仅出现血清 NMDAR 抗体阳性的患者比较，脑脊液抗体阳性的女性患者更多，且症状发作更迅速，更有可能出现精神病样症状。 （三）影像学 1.腹部 CT 和彩超：在抗 NMDAR 脑炎青年女性患者中畸胎瘤的发生率较高。曾有研究报道，3 例首诊于精神科的抗 NMDAR 脑炎患者均发现有卵巢畸胎瘤。一项纳入 12 例抗 NMDAR 脑炎伴卵巢畸胎瘤的患者研究发现，所有患者均出现不同程度的精神行为异常。因此，抗 NMDAR 脑炎女性患者，尤其是伴精神行为异常的患者应积极完善腹部 CT 及彩超。 2.脑磁共振成像（MRI）：抗 NMDAR 脑炎的 MRI 表现具有很强的异质性，特异性差，对于预后评估的价值有限。45% 的患者脑 MRI 的 T2FLAIR 序列出现颞叶、额叶、顶叶的单侧或双侧非特异性改变，还有部分病例表现为颞叶轻度萎缩，胼胝体的异常弥散信号。伴有精神行为异常的抗 NMDAR 脑炎患者，其头颅 MRI 多出现大脑皮质、小脑、基底节、胼胝体及脑室周围白质等异常改变。 3.PET：18 氟 - 脱氧葡萄糖正电子发射性电子计算机断层扫描显像（¹⁸F-FDG-PET）在抗 NMDAR 脑炎中的表现及其与抗 NMDAR 抗体和临床症状之间的联系正逐渐被认识，在发病的急性和亚急性期，抗 NMDAR 抗体滴度高，PET 图像显示双侧枕叶严重低代谢，部分额叶和基底节相对高代谢；在症状部分改善的早期恢复阶段，抗体滴度低，PET 图像显示广泛的皮质低代谢；处于无明显精神行为异常和神经症状恢复期的患者，抗体转阴，PET 图像基本正常。有明显精神行为异常的抗 NMDAR 脑炎患者，¹⁸F-FDG-PET 图像显示联合皮层明显高代谢，初级皮层低代谢，这种异常代谢在恢复期明显改善。近年发现，有精神行为异常的抗 NMDAR 脑炎患者，除卵巢畸胎瘤外，还可伴肾透明性细胞癌、甲状腺癌、子宫内膜样腺癌，¹⁸F-FDG-PET 有助于发现隐匿性恶性肿瘤。综上所述，¹⁸F-FDG-PET 不仅可以动态反映病情的变化、有利于肿瘤的筛查，还可能和精神行为异常存在关联，但其具体的内在联系需要进一步深入研究明确。 （四）脑电图检查 脑电图因其便捷、快速和无创性在抗 NMDAR 脑炎的诊断中发挥着一定作用，特别是对重症、昏迷的患者。除了明显的癫痫波外，在以精神行为异常为主的抗 NMDAR 脑炎中，31% 的患者最常见的脑电图改变是背景节奏的减慢，即使是最初脑电图未见明显异常的患者，当症状进展或反复时，脑电图也会出现改变。在伴精神行为异常的抗 NMDAR 脑炎中除了非特异性弥漫性慢波，还可见极度 δ 刷。由于极度 δ 刷多出现在昏迷或病情严重的患者中而被认为是预后不良的标志。 总之，血清和脑脊液抗体检测对抗 NMDAR 脑炎的诊断极为重要，影像学及脑电图检查等可提供有意义的信息。现有研究提示上述辅助检查结果与抗 NMDAR 脑炎的精神行为异常可能存在相关性，但多为观察性、描述性研究，且样本量小，尚需通过深入系统的研究加以明确。 六、治疗及预后 （一）治疗 1. 免疫治疗 在抗 NMDAR 脑炎精神行为异常的治疗中仅服用抗精神病类药物对症状的改善效果非常有限。抗精神病药联合免疫调节治疗在控制躁动和攻击行为方面具有独特疗效。Zandi 等首次发现以精神病样症状为首发表现的抗 NMDAR 脑炎，在不使用任何抗精神病药物的情况下，接受血浆置换联合激素治疗后症状好转，且随访 7 个月未出现复发。可见对抗 NMDAR 脑炎的精神行为异常而言，免疫治疗尤为关键。抗 NMDAR 脑炎的免疫治疗主要包括：一线免疫治疗、二线免疫治疗、长程免疫治疗、升级免疫治疗和添加免疫治疗等。一线免疫治疗主要为糖皮质激素、免疫球蛋白、血浆置换等方法单独或联合使用，二线免疫治疗包括利妥昔单抗等抗 CD20 单抗与静脉注射环磷酰胺。若一线疗法效果不佳、病情加重时，应及时启动二线免疫治疗。近年来，一些新型生物制剂和疗法开始用于 AE 的治疗，小样本研究显示，FcRn 抑制剂、白细胞介素 - 2、硼替佐米及免疫吸附等方法在抗 NMDAR 脑炎的治疗中显示出较好的疗效，其应用前景值得期待。 2. 手术治疗 Giné Servén 等诊治的 3 例以精神症状就诊的抗 NMDAR 脑炎患者，年龄 17~35 岁，均患有卵巢畸胎瘤，前期表现出对一系列抗精神病药物的不耐受，甚至因病情确诊延误导致症状加重。确诊后切除肿瘤，并给予免疫抑制剂后症状逐渐缓解。越来越多研究显示，伴精神行为异常的抗 NMDAR 脑炎与肿瘤相关性较高，肿瘤切除后精神症状缓解明显。 3. 对症治疗 临床治疗时根据抗 NMDAR 脑炎患者的具体情况，在排除禁忌证的前提下，应该将免疫治疗与抗精神症状、抗癫痫等药物有机结合起来。对有严重躁动的患者，应合理应用镇静性典型或非典型的抗精神病类药物。传统的精神科治疗也可用于抗 NMDAR 抗体血清阳性、脑脊液阴性且无认知缺陷、紧张症、言语障碍的纯精神症状发作的抗 NMDAR 脑炎患者。有研究报道，以精神症状为突出表现的抗 NMDAR 脑炎患者，行电休克治疗后，能较好地控制症状。值得注意的是，应合理使用抗精神病药物治疗，避免出现严重锥体外系反应、降低癫痫发作阈值甚至恶性综合征等情况发生。还有研究发现在抗 NMDAR 脑炎中，谷氨酸疗法可使谷氨酸的神经传递正常化并改善情绪障碍和执行功能。 （二）预后 抗 NMDAR 脑炎的恢复可能需要 18 个月以上，良好的预后与早诊断、早治疗、未入住 ICU 有关。约 85% 患者在出院时存在显著的认知和行为异常，症状包括执行功能障碍、冲动、行为抑制解除和睡眠模式异常，仍要监督和康复。虽然部分患者遗留有精神行为异常，但后续不需要使用抗精神病药物。一项以 571 例抗 NMDAR 脑炎患者为研究对象，平均随访 2 年的多中心研究发现，23 例单纯以精神症状发作的抗 NMDAR 脑炎患者中，以精神病症状首发的 5 例患者中有 4 例在 24 个月内完全康复；单纯精神症状复发的 18 例患者中有 15 例完全恢复或明显好转，基本到复发前功能水平；1 例部分改善而未达到复发前水平，2 例得到改善达到更好的功能状态，其原因可能与其中 1 例去除了先前未被发现的畸胎瘤，另外 1 例因脑炎的复发再次使用了免疫疗法有关。 七、存在的问题和展望 抗 NMDAR 脑炎患者多数有显著的精神症状，特别是仅有精神症状的患者极易被误诊。若患者在服用抗精神病药物后出现运动障碍或意识水平改变等恶性综合征表现，将掩盖抗 NMDAR 脑炎的临床症状，更易漏诊、误诊。了解和掌握抗 NMDAR 脑炎多种临床症状和表现，特别是及时准确地识别抗 NMDAR 脑炎的精神行为异常，将有助于在临床上及时确诊并选择恰当的治疗方案。目前抗 NMDAR 脑炎精神行为异常相关的报道多数来源于个案和小样本研究，未来需开展多中心大样本的临床数据采集和深入的系统性机制研究。

在过去的二十年里，多发性骨髓瘤的治疗格局经历了迅速而深刻的变化。蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、单克隆抗体以及细胞疗法和双特异性T细胞衔接器的引入，带来了前所未有的深度缓解率。在此背景下，能够精确量化远低于传统完全缓解标准水平的残留疾病的能力变得日益重要。 微小残留病（MRD）已成为多发性骨髓瘤中最灵敏、最具临床信息量的治疗深度衡量指标。使用二代测序或多色流式细胞术，现在可以在低至 10-5到10-6的阈值下量化疾病。大量临床试验已证明 MRD 阴性状态与改善的无进展生存期和总生存期之间存在强烈的预后关系。随着治疗的强化，MRD 已成为理解治疗效果、生物学疾病控制和长期病程的基础。 更值得期待的是的是，MRD开始影响监管决策和治疗策略。2024 年 4 月美国FDA的肿瘤药物咨询委员会会议标志着该领域的一个转折点，基于EVIDENCE 荟萃分析和 I2TEAMM 研究，MRD 被正式认定为支持新型抗骨髓瘤疗法加速批准的合适早期终点。与此同时，新一代 MRD 驱动的临床试验（PERSEUS、MIDAS、ADVANCE 等）也已展示了实时 MRD 测量如何指导治疗选择、移植策略和维持治疗。 展望未来，该领域似乎即将迎来更具变革性的转变：可靠的血源性 MRD 工具的出现，能够实现持续监测，减少对骨髓活检（以及基于骨髓的 MRD 检测）的需求，从而为多发性骨髓瘤的精准医疗生态系统提供动力。 确立MRD作为监管终点 将 MRD 确立为多发性骨髓瘤关键终点的发展历程已逐步展开近二十年，最终获得美国FDA认可，成为支持加速批准的合适早期终点。多发性骨髓瘤的 MRD 评估始于一种研究工具，得益于灵敏检测技术的发展，如多色流式细胞术和 NGS。这些检测方法将分析灵敏度提高到低于 10-5至 10-6 的水平，远远超越了传统完全缓解标准的分辨率。 随着这些方法变得更为普及，大量证据积累表明 MRD 阴性状态与长期PFS 和 OS 密切相关。且这些发现在不同的治疗模式中是一致的，包括基于蛋白酶体抑制剂的方案、基于免疫调节剂的方案、单克隆抗体，以及最近的细胞疗法，并且涵盖了从诱导到维持的不同疾病阶段，从而支持“达到 MRD 阴性状态比用于达到该状态的治疗方法更为关键”的观点。 从 2009 年开始，FDA 与美国国家癌症研究所及国家心肺血液研究所发起了一项跨机构合作，旨在改进肿瘤治疗药物的终点开发。作为该更广泛倡议的一部分，该机构试图澄清血液系统癌症中 MRD 相关的科学现状。为此，FDA 在 2012 年至 2014 年间共同主办了一系列公开研讨会，回顾 MRD 研究的现状。随后在 2016 年举行的一次会议特别关注了研究人员在将 MRD 测量纳入治疗试验时所面临的方法学、统计学和临床挑战。 2017 年发布的一份关于几种血液系统恶性肿瘤（包括慢性髓系白血病、慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病和多发性骨髓瘤）的新药申请和生物制剂许可申请中提交的 MRD 数据的内部审查显示，尽管大约 40% 的提交研究包含 MRD 信息，但其中三分之一的数据库因 MRD 方法缺乏足够的标准化而无法解读，这种不一致性凸显了对更清晰的监管期望以及在临床试验中采用更统一 MRD 数据收集方法的必要性。 这些早期的研讨会，连同提交给该机构的不一致的 MRD 数据，促使 FDA 于 2020 年发布了关于在研究性新药申请中 MRD 作为生物标志物使用的正式指南。该指南发布后，制药申办方和学术研究人员越来越多地将 MRD 纳入根据 IND 进行的临床研究中，通常采用与 FDA 建议更一致的标准化方法。 FDA 接受新的替代终点通常有两种途径：生物标志物资格认证路径，或直接与药物评估与研究中心或生物制品评估与研究中心内的相关审查部门接触。在多发性骨髓瘤领域，两个独立的研究合作决定采用后一种途径，与 FDA 的多发性骨髓瘤特定疾病部门紧密合作，并评估 MRD 作为潜在替代终点。 其中第一个是始于 2009 年的 EVIDENCE 荟萃分析，这是一项涉及 NCI 和 NHLBI 研究人员的联合倡议（图 1）。在 FDA 2012 年为多发性骨髓瘤举办的 MRD 圆桌会议期间，外部研究人员受邀加入并为 EVIDENCE 荟萃分析做出贡献。随后，这促成了第二个独立努力的发展，即 I2TEAMM 研究（图 1）。两个团队都提交了自己的 IND 申请，以启动与 FDA 审查员的 pre-IND 讨论。 首届"骨髓瘤 MRD"利益相关者会议于 2014 年在纽约市举行（图 1），汇集了领先的学术骨髓瘤专家、患者倡导团体、行业代表和 FDA。从那时起，该会议发展成为一个年度论坛，FDA 和主要倡导组织，包括多发性骨髓瘤研究基金会、国际骨髓瘤基金会和 HealthTree 基金会都会出席。2021 年，年度"骨髓瘤 MRD"会议迁至佛罗里达州迈阿密。多年来，EVIDENCE 和 ITEAMM 研究小组与 FDA 保持着密切对话，并根据监管反馈完善各自的研究方案。这种迭代过程帮助两个小组制定了他们的统计分析计划，确定了必要的数据集，并解决了复杂的技术问题。例如，应包括哪些试验，当符合条件的研究数量有限时如何合并数据集，如何处理缺失的 MRD 评估，采用何种灵敏度阈值，以及如何处理移植资格类别。这些考虑因素影响了可用于评估的数据的体量和稳健性，对于构建满足监管期望的分析至关重要。 尽管目标一致，但两个小组的分析方法不同。EVIDENCE 荟萃分析团队选择合并适合移植的新诊断多发性骨髓瘤和不适合移植的新诊断多发性骨髓瘤人群，基于他们的观点和自己的临床经验，即无论移植资格如何，现代联合疗法都能诱导出相当深度的反应。他们单独评估了复发/难治性多发性骨髓瘤。相比之下，I2TEAMM 小组将所有未移植(TIE-NDMM和RRMM)的患者分组在一起，并将 TE-NDMM 患者作为一个独立的队列进行分析。他们坚信移植（相对于非移植）应在 MRD 统计分析计划的设计中发挥关键作用。尽管 FDA 的临床审查员最终同意这两种分析策略作为预先指定的子分析都是可接受的，但这些不同的方法也说明了在异质性试验中协调大规模 MRD 数据的内在复杂性。 随着 2024 年 4 月 ODAC 会议筹备工作的加强，EVIDENCE 和 I2TEAMM 研究人员调整了他们的方法，以确保 FDA 从两项工作中收到一致的信息。例如，I2TEAMM 采纳了主要的 EVIDENCE 建模策略——将 TE-NDMM 和 TIE-NDMM 合并为一个 NDMM 队列，并单独评估 RRMM。鉴于需要 MRD 状态与无进展生存期或总生存期之间存在稳健的相关性，使用高质量 MRD 数据集的重要性得到了强调。因此，EVIDENCE 荟萃分析将其主要分析限制在采用经验证灵敏度至少达到 <10-5的 MRD 检测方法的试验中，产生了一个包含 6965 名随机患者的数据集。尽管 I2TEAMM 最初计划分析使用任何灵敏度（包括10-4阈值）的 MRD 检测方法的研究，但在 ODAC 筹备期间，该小组同意聚焦于 10-5水平的数据集。采用这种方法，他们的最终数据集包括了 6325 名随机患者。 尽管两个小组多年来独立开展各自的项目，但他们愿意在共同方法上趋同，这在加强提交给 ODAC 的证据的质量和清晰度方面发挥了关键作用。他们的合作——既有合作也有平行——为学术界、政府和工业界如何共同生成监管决策所必需的严谨数据树立了典范。最终，EVIDENCE 和 I2TEAMM 小组的联合努力大大提高了 ODAC 会议取得成功的可能性，并强调了推进该领域发展和改善患者预后必须成为合作科学倡议的核心目标这一原则。 MRD指导的治疗：临床应用的下一个浪潮 虽然 MRD 获得监管认可代表着一个重要的里程碑，但一个同样重要的转变一直在并行发生：MRD 作为一种指导治疗决策的实用临床工具的出现。在过去的几年中，多项大型前瞻性试验有意将 MRD 纳入其研究设计（图 1），利用 MRD 状态来确定患者应该接受更强化的还是降级的治疗（图 2）。这些研究代表了从历史上的"一刀切"方法向个性化、根据反应调整治疗策略的范式转变（表 1）。 这种转变最早且最有影响力的随机试验例子之一是 PERSEUS 研究（表 1）。PERSEUS 研究了将达雷妥尤单抗加入硼替佐米、来那度胺、地塞米松诱导治疗中，随后进行根据 MRD 调整的维持治疗。完成诱导和自体干细胞移植(ASCT)后，患者在预先确定的维持治疗时间点接受 MRD 评估。对于接受达雷妥尤单抗-VRd 方案治疗的患者，在从 ASCT 恢复后，他们过渡到双药维持治疗（达雷妥尤单抗-来那度胺）；在双药维持治疗 2 年后达到并维持 MRD 阴性的患者，转为单药维持治疗；在 2 年后未达到并维持 MRD 阴性的患者，继续接受双药维持治疗。这种 MRD 驱动的策略（图 2）表明，对 MRD 阴性患者进行降级治疗不会损害预后；事实上，无论患者接受 1 种还是 2 种维持药物，MRD 阴性状态都能预测延长的 PFS。同时，该试验强调，MRD 阳性患者可从持续的强化治疗中受益。因此，PERSEUS 提供了最早且最有力的概念验证之一，即 MRD 指导的维持治疗可以安全地实现个体化治疗。 MIDAS 研究将 MRD 驱动的方法扩展到 ASCT 领域（表 1）。在 MIDAS 中，患者在诱导治疗后接受 MRD 检测，并根据其 MRD 状态被分配移植策略。MRD 阳性患者被随机分配接受 1 次或 2 次 ASCT，而 MRD 阴性患者被随机分配接受一次 ASCT 或完全省略移植，转而接受额外周期的联合治疗（图 2）。结果表明，即使没有移植，MRD 阴性患者也有极好的预后，而 MRD 阳性患者并未从强化移植中受益。这些发现挑战了长期以来关于所有符合条件的患者早期进行 ASCT 必要性的假设，并为 MRD 可以有意义地个性化移植决策提供了强有力的证据。 第三个贡献来自 ADVANCE 研究（表 1），该研究最近在 2025 年美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上发表。ADVANCE 评估了诱导治疗后实时 MRD 检测，利用 MRD 状态指导患者是进行移植还是直接进入维持治疗（图 2）。MRD 阴性患者能够安全地避免移植，而 MRD 阳性患者被建议在接受维持治疗前进行 ASCT。该研究表明，这种策略在美国领先的骨髓瘤中心网络中是可行的，并强化了 MRD 驱动的决策可以在真实世界环境中安全实施的观点。 总的来说，这些研究标志着向以 MRD 生物学为基础的个体化治疗范式的转变。它们表明，MRD 可以可靠地识别需要治疗升级的患者和可以在不影响疾病控制的情况下安全地接受降级治疗的患者。此外，试验表明，MRD 指导的治疗可以通过避免对深度缓解患者进行不必要的治疗来减少毒性、提高生活质量和降低医疗成本。PERSEUS、MIDAS 和 ADVANCE 研究结果的一致性强调了 MRD 指导的治疗方法有潜力成为未来骨髓瘤管理中不可或缺的组成部分。 MRD驱动临床管理的实践考量 随着 MRD 越来越多地从研究环境进入日常临床实践，还必须考虑几个重要因素，以确保安全有效地整合 MRD 驱动的决策。第一个涉及操作和后勤因素。常规 MRD 评估需要访问经过验证的 NGS 或多色流式细胞术检测方法、标准化的样本处理以及清晰的报告结果方案（图 1），临床医生必须接受培训，以便在时机、治疗和疾病生物学的背景下解读 MRD 结果。此外，机构需要建立一致的检测时间表（通常在诱导后、ASCT 后以及维持期间的间隔时间点）以最大化临床相关性，同时平衡患者负担。 另一个主要考虑因素涉及基于骨髓的 MRD 检测的固有限制。骨髓活检目前仍是 MRD 评估的标准，但它们存在众所周知的缺点，包括采样变异性，因为骨髓瘤可能在骨髓内表现出空间异质性。髓外受累无法通过骨髓采样可靠地捕获，并且重复活检对患者来说既不舒服也不方便。这些问题对连续监测构成了实际挑战，并可能部分掩盖真实的反应深度。 鉴于这些局限性，临床医生在解读 MRD 结果时，必须考虑到更广泛的临床背景，包括影像学发现、血清学标志物和疾病生物学。此外，关键是要认识到，在结构化临床试验之外，MRD 阳性并不一定意味着需要立即强化治疗；同样，未经前瞻性研究验证，MRD 阴性也不能普遍证明停止治疗是合理的。随着该领域的发展，开发将 MRD 与其他疾病指标相结合的临床路径对于确保安全采用 MRD 指导的策略至关重要。 未来方向：血源性 MRD 与精准骨髓瘤管理 基于骨髓的 MRD 检测的局限性，加上对实时疾病监测日益增长的需求，加速了血源性 MRD 检测方法的开发，可能从根本上重塑骨髓瘤治疗的未来（图 1）。血源性 MRD 的吸引力在于其能够提供灵敏、无创、可重复的肿瘤负荷评估，而无需骨髓活检带来的不适或采样偏差。循环肿瘤 DNA (ctDNA)、基于游离 DNA 的检测方法和多组学方法是最有希望的在积极研究中的技术。早期研究表明，ctDNA 检测可以检测残留疾病，其灵敏度等于或可能超过骨髓 NGS，特别是与机器学习或检测多重分析技术相结合时。 除了基于 DNA 的方法，新兴策略还包括循环肿瘤转录本的 RNA 测序、基于质谱法的疾病相关蛋白量化以及循环浆细胞的免疫表型分析。这些技术无论单独还是组合，都可能最终提供更全面的疾病活动图景，同时规避限制骨髓活检的空间异质性。重要的是，基于血液的检测方法适用于频繁的连续采样，从而能够动态监测治疗反应，早期识别分子复发，并根据实时疾病动力学持续调整治疗。 这对临床试验的影响是深远的。随着可靠的血源性 MRD 工具的出现，未来的试验可能采用适应性（adaptive）设计，其中治疗的持续时间、强度或顺序根据近乎实时测量的 MRD 趋势进行修改，这种设计可以缩短试验时间，降低成本，并加速有效方案的识别。此外，血源性 MRD 可以将 MRD 驱动策略的适用性扩展到专业中心之外，使更广泛的社区能够参与需要频繁 MRD 评估的研究。 在标准临床管理中，血源性 MRD 有潜力指导广泛的治疗决策。例如，通过纵向血源性 MRD 检测确定持续 MRD 阴性的患者，可能安全地停止维持治疗，减少治疗相关毒性和成本。相反，具有持续性或复发性 MRD 阳性的患者可能成为早期治疗干预的候选人，也许使用免疫疗法或其他靶向药物。将血源性 MRD 与影像学、基因组分析和人工智能驱动的预测模型相结合，可能为完全个性化的治疗范式奠定基础，其中治疗被持续调整以优化结果。 最终，多发性骨髓瘤 MRD 的发展轨迹指向一个未来，其中精确、微创、高度灵敏的疾病监测在临床试验和标准治疗管理中发挥核心作用。随着血源性 MRD 技术的不断成熟，它们很可能成为为多发性骨髓瘤患者提供真正个体化护理不可或缺的工具。治疗学（从先进的免疫疗法到靶向药物）的加速进展，以及最终基于血液的 MRD 检测方法的开发，表明多发性骨髓瘤患者的前景正变得比以往任何时候都更加光明。 空间异质性、单时间点MRD评估的局限性以及对临床决策的影响 使用多区域采样和相关影像学研究已经证明了骨髓瘤累及骨髓的空间异质性，在某些情况下，尽管单个后髂嵴活检显示 MRD 阴性，但不同解剖部位的克隆负荷存在不一致。虽然这种异质性出现的频率似乎不足以在总体水平上否定 MRD 检测的有效性，但它也强调了，单次 MRD 评估应在一定程度上谨慎解读，并结合血液检测、影像学(例如PET-CT)以及患者的临床评估，特别是在用于指导重大治疗决策时。当然，连续 MRD 检测和与现代影像学的整合有助于减轻采样偏差，并更好地确认疾病持续清除。可以预见，更新更好的血源性"全局性" MRD 检测方法的开发将在不久的将来推动该领域的发展。最后，应该强调的是，尽管存在这些生物学方面的问题，但使用局灶骨髓活检样本的 MRD 阴性状态与更长 PFS 之间的临床相关性是高度显著的。这种相关性是 FDA-ODAC 一致投票（12-0）支持 MRD 成为多发性骨髓瘤药物加速批准的早期终点的基。 将 MRD 发展为多发性骨髓瘤的有效替代终点：对其他血液系统恶性肿瘤的启示 支持 MRD 阴性状态被监管机构接受为多发性骨髓瘤替代终点的关键标准（表 2），以及支持在其他血液系统恶性肿瘤中评估 MRD 用于加速批准时可作为检查清单的标准，包括如下：（1）经过分析验证和标准化的检测方法，具有明确的灵敏度阈值（10-5  至 10-6）和实验室间的可重复性（例如，新一代流式和测序）；（2）MRD 状态在多种治疗模式中（如蛋白酶体抑制剂、IMiDs、单克隆抗体、基于移植和非移植策略）对 PFS 具有一致的预后价值；（3）跨疾病环境的替代性，MRD 阴性在新诊断和复发/难治性多发性骨髓瘤中均与改善的 PFS 相关；（4）治疗效应中介的证据，即提高 MRD 阴性率的疗法也能改善临床预后。重要的是，这些标准可能在其他疾病（例如慢性淋巴细胞白血病）中无法统一满足，这些疾病的生物学特性、区室化分布以及治疗动力学存在差异，这也强调了在没有进行针对特定疾病的验证之前，不能假设MRD在不同恶性肿瘤中是等效的替代终点。 参考文献 Semin Hematol . 2026 Jan 29:S0037-1963(26)00002-8. doi: 10.1053/j.seminhematol.2026.01.002 点击文字下载原文MRD in multiple myeloma-From an early endpoint for accelerated approval to MRD driven treatment and clinical management.pdf