Bortezomib

37岁的约瑟夫·科茨（Joseph Coates）躺在病床上，意识已经开始涣散。 他的腹部高高隆起，像怀了多胞胎的孕妇，每隔几天就得用粗针头抽出好几升深色腹水；他的双脚和双手早已麻木坏死，失去了任何知觉；心脏重度扩大，肾脏彻底停摆 主治医生站在床头，神情严肃而无奈地摇了摇头，向他的女友塔拉（Tara）下达了最后通牒：现代医学已经无能为力，建议立即转入临终关怀病房（Hospice），准备后事吧。 科茨自己也放弃了死神已经卡住了他的咽喉，结局似乎不可避免。 然而，仅仅7天之后，一场不可思议的生机从死寂中爆发；4个月后，他奇迹般走出了重症监护室，重获新生。 将他从鬼门关硬生生拽回来的，是一个人工智能模型。它在人类药房现有的货架上，翻找出了三款普通医生极少配在一起的“老药”。 这是一场惊心动魄的生死竞速，也展现了AI重构临床治疗可能性的震撼时刻。01绝望深渊：全身血管变成了“漏水的破筛子” 科茨所患的疾病，在医学上被称作 POEMS 综合征。 这是一个极其冷门、极其凶险的罕见血液病。普通人甚至很多非专科医生，一辈子都没听过这个名字。 它的名字来自五个英文单词的首字母缩写：多发性神经病（P）、脏器肿大（O）、内分泌异常（E）、单克隆浆细胞异常（M），以及皮肤改变（S）。 别被这一长串拗口的医学名词吓退，如果用高中生物的常识来还原，它的致病机理其实像一场残酷的身体海啸： 人体骨髓里有一群变异的浆细胞它们像疯了一样，在血液中疯狂排放一种叫做 VEGF（血管内皮生长因子） 的生化信号。 在健康人体内，VEGF 负责微调毛细血管生长；但当它暴增数十倍、上百倍时，灾难降临了，它直接溶解了全身血管细胞的连接点。 原本密闭的血管，瞬间变成了千疮百孔的漏水破筛子！ 大量血液中的水分和蛋白，像破堤的洪水一样疯狂渗入腹腔、胸腔和心包。科茨的肚子里不断涌出恶性腹水，身体迅速被泡肿；而与此同时，血管内部严重失水，心脏被抽空变大、肾脏缺血坏死；高压液体随之压迫神经鞘，把脆弱的外周神经纤维生生损伤。 世界顶级医学中心梅奥诊所（Mayo Clinic）在指南中残酷地写道：POEMS 综合征在现代医学中没有“治愈（cure）”手段。 ▲ 梅奥诊所官方知识库：明确指出该病不可治愈，主要靠放疗、化疗与移植改善 想要活命，医学界唯一的王牌是自体造血干细胞移植（ASCT）：用超大剂量的猛烈化疗摧毁全身坏死的骨髓，再把健康的干细胞输回去，彻底重启免疫系统。 但此时的科茨，陷入了一个必死无疑的“移植门槛悖论”： 他的心脏和肾脏已经衰竭，根本扛不住预处理化疗的剧毒。 如果强行移植，他会当场死在手术台上； 如果不移植，他在临终关怀病房撑不过几周。 所有的常规路标，全部指向死亡024000种旧药大沙盘：AI在黑暗中画出了一条救命盲道 绝望的悬崖边，女友塔拉没有放弃 她突然想起一年前在一次罕见病峰会上认识的传奇医生，宾夕法尼亚大学的戴维·法根鲍姆（David Fajgenbaum）。 法根鲍姆本身就是一个医学传奇他在读医学院时患上了另一种凶险的罕见病（卡斯特曼病），曾先后五次濒临死亡，连遗书都已写好。最终，凭借自己的医学判断和文献筛查，他利用一款抗排斥反应的免疫抑制旧药救活了自己。 康复后，法根鲍姆创立了一家名为 Every Cure 的非营利机构。他的信条极其反传统：人类其实不需要等待耗费十年、数十亿美元去研发新分子；现有药房货架上的 4000 多种已批准上市的药物，很可能就藏着无数罕见病的终极解药！ 塔拉的求助信在深夜发了过去次日清晨，法根鲍姆回复了 Every Cure 团队开启了他们训练的大规模机器学习模型。这个系统把全球近 4000 种已知药物与 18000 多种人类疾病的分子靶点、生化通路、临床数据进行了天量尺度的交叉比对与预测打分。 在针对 POEMS 综合征的算力风暴中，算法避开了所有常规指南，在最顶层的推荐序列里，砸出了一组极其反常的组合拳： 卡非佐米（Carfilzomib） + 环磷酰胺（Cyclophosphamide） + 地塞米松（Dexamethasone）。 为什么说这套方案令人拍案叫绝？因为临床医生平时绝不敢这样开药！ 在针对同类异常浆细胞病（如多发性骨髓瘤）时，医生习惯使用第一代药物“硼替佐米”。但这种药有一个致命硬伤：具有高达 30% 到 50% 的严重神经毒性。对于神经已经大面积瘫痪的 POEMS 患者来说，用硼替佐米无异于饮鸩止渴，极可能直接导致永久截瘫。 人类医生的思维容易陷入非黑即白的恐惧僵局，而 AI 却冷酷而精准地看到了深层机理：二代神药突袭 ：算法锁定的第二代蛋白酶体抑制剂卡非佐米，外周神经毒性发生率不足 5%，能在彻底避开神经雷区的同时，强行切断变异浆细胞代谢蛋白的能力，逼其凋亡；锁死DNA复制 ：配合传统化疗药环磷酰胺，双管齐下剪断恶性克隆的染色体；关闭渗漏龙头 ：超大剂量的类固醇地塞米松在转录层面上狠狠按死 VEGF 的产生通道，给渗漏的血管紧急打上生物补丁！ 方案有了它此前从未被写入该病的治疗规范，但面对临终关怀的死囚牌，主治医生团队决定：放手一搏，试！037天逆转！从鬼门关前搭起“生命之桥” 药物顺着输液管，一滴一滴融进科茨濒临瓦解的躯体。 随后发生的生化反应，震惊了整个病房。 短短 7 天时间，不可思议的转机爆发了！ 原本每天疯狂积聚的恶性腹水，被硬生生刹住了车；血管的“阀门”被重新拧紧，漏水停止，血液重新奔涌回各大器官。在随后几天里，他的呼吸顺畅了，剧烈的神经水肿开始消退，衰竭的心脏和肾脏指标奇迹般一路向好！ ▲ 社交平台传播的病例摘要卡：AI 从数千种现有药物中找到未知组合，一周内起效 不少自媒体在转述这个故事时，将其渲染为“AI 一周彻底治愈绝症”，这与严谨的医学事实大相径庭。 在临床医学界，这套 AI 计算出的药物组合扮演的角色，是一座至关重要的“桥接疗法（Bridging Therapy）”！ 在科茨最衰弱、最濒死、原本绝对不可能耐受移植的关口，AI 替他狠狠砸出了一道生机通道。 整整四个月的稳固恢复，他的身体各项机能全面回血。2024年春末，科茨终于迈过了那个曾经被宣判“绝不可能”的门槛，被平稳推进了骨髓移植仓，顺利完成了自体造血干细胞移植！ 当走出医院大门时，经血液与骨髓深度检测，他的恶性克隆指标完全归零。 在医学术语中，这叫长期临床缓解（Remission）。他重新站立了起来，回到了热气腾腾的生活中。04舆论反响：当算法击穿“医学象牙塔” 当这一病例被美国智库 Cicero Institute 和《纽约时报》相继披露后，整个海外科技圈与医学界掀起了滔天巨浪。 ▲ Every Cure 官方账号跟帖回应，引发了关于“旧药新用”的讨论 著名学者理查德·哈纳尼亚（Richard Hanania）在社交网络上发出长叹： “一个37岁的男人被医生宣判等死，送去临终关怀。随后 AI 找到了一种药物组合，让他的疾病彻底缓解。或许我们严重低估了这种‘触手可及的超级智能’所蕴含的良善力量。” ▲ 社交网络上的讨论：医学算法在绝境中带来的生机 评论区瞬间撕裂成数个阵营 有饱受无法治愈的神经退行性疾病折磨的病患，在评论区留下了泪流满面的留言：“我们不需要发明新药，请快点用 AI 看看我们现有的药房吧，那里也许早就放着我的解药。” 但也有人泼下冷水：“别神化 AI 了，这无非是医生走投无路撞大运的幸存者偏差。” ▲ 网友顺藤摸瓜，将匿名短讯彻底还原到真实的科学论文与新闻报道中 这种争议恰恰击中了当今医学体系最隐秘的痛点。 长期以来，现代药物研发一直被锁死在一个极其昂贵的死循环里：一款新药耗时10年、耗资20亿美元，药企为了收回成本，只会盯着最赚钱的高发常见病。 而对于全球上万种罕见病而言，鲜有商业资本愿意为其量身研制专属新药。 横亘在眼前的还有学科之间的巨大孤岛：血液科的医生每天开着骨髓瘤处方，神经科的医生对着瘫痪病人束手无策，免疫科的学者在显微镜下观察细胞反应。各学科的信息往往局限在各自的专科指南和文献中。 AI 展现出的强大力量，正在于打破这些学科孤岛之间的壁垒。 它能在几秒钟内，把骨髓瘤的最新生化机理、血管内皮通透性物理模型、以及几十年前老药的非靶向副反应数据全部串联起来，进行全景维度的无死角交叉。 它不受专科壁垒束缚，也无需顾虑学术名望或商业利益。在庞大的药物与病症网络中，算法专注于寻找通往生还可能的最优解。05科技之光，终将照亮孤岛 科茨的生还并非孤例 在宾夕法尼亚大学的实验室里，同一个算法模型此前还从货架里捞出了一款常见的关节炎老药“阿达木单抗”，同样将一位濒死的 Castleman 病患者送进了长达两年的临床缓解期。 世界很大，疾病很深，人类的个体生命在未知的基因迷宫面前脆弱得像一粒尘埃。 但幸运的是，我们正身处一个前所未有的智能破晓时代。 那些沉睡在药房角落里、蒙上岁月灰尘的旧药瓶，终于等来了能看懂它们全部秘密的算力之光。每一座曾经被判决等死的绝望孤岛，或许都在这道光芒的照耀下，悄悄等来属于自己的摆渡之舟。

导读 抗体介导排斥反应（AMR）仍是肾移植长期存活的主要障碍。它不是由单一通路引起的：预存或新生供体特异性抗体（DSA）、内皮损伤、微血管炎症、补体依赖与补体非依赖机制、慢性重塑，都可能以不同组合方式参与其中。近年Banff标准的更新、基于活检的转录组学、DSA评估以及供体来源细胞游离DNA（dd-cfDNA）检测，使AMR表型更容易被识别。尽管如此，这些检测手段只有在被整合解读时才有最大价值，而不是被当作各自独立的"答案"。治疗方面同样需要谨慎：血浆置换、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）、B细胞或浆细胞靶向药物、补体抑制、IL-6通路阻断以及维持免疫抑制方案的优化，在证据强度、获益人群、毒性和常规实践可行性方面差异很大。 本综述由山东临沂市人民医院肾移植科与广西医科大学第二附属医院移植医学研究所团队撰写（广西二附院刘旭阳教授通讯），系统总结了AMR发病机制、诊断和新兴治疗的最新概念，采用表型导向的评估框架，将专家共识实践、随机证据、观察性经验和实验性干预清晰区分。文章发表于《Frontiers in Immunology》。 一、综述概览与AMR表型框架 肾移植可显著改善终末期肾病患者的生存质量和长期生存，但长期移植物存活仍受AMR限制——AMR是移植物丢失的主要原因。AMR可源于针对供体人类白细胞抗原（HLA）的DSA，或部分情况下的非HLA抗体介导的内皮损伤。预存DSA与早期移植物损伤密切相关；而新生DSA（常与免疫抑制不足或依从性差相关）与晚期活动性或慢性活动性AMR尤为相关。抗体与移植物内皮结合后，可触发经典补体激活、抗体依赖细胞介导的细胞毒性（ADCC）、Fc受体介导的免疫细胞招募以及直接的内皮信号传导，最终导致微血管炎症、移植肾小球病、间质纤维化/肾小管萎缩和进行性移植物功能障碍。 近年来，单细胞测序、蛋白质组学和基于活检的转录组学等高通量手段为AMR的细胞和分子景观提供了新视角。例如，Lionet等对接受体外光化学疗法（ECP）的慢性AMR患者重复活检进行转录组分析，识别出CAV1、CD19、IL-21等纤维化和炎症转录组生物标志物的变化。随着该领域从经验性治疗走向机制与表型导向的个体化诊疗，本综述围绕AMR发病机制、诊断策略、治疗证据和未来研究重点展开。 文献选择方法：本综述为叙述性综述，检索PubMed、Web of Science和Google Scholar，覆盖"kidney transplantation""antibody-mediated rejection""donor-specific antibody""Banff""microvascular inflammation""transcriptomics""donor-derived cell-free DNA""plasma exchange""intravenous immunoglobulin""rituximab""bortezomib""carfilzomib""eculizumab""C1 esterase inhibitor""tocilizumab""clazakizumab""felzartamab""daratumumab""belatacept""non-HLA antibodies"等术语的英文文献，最终检索日期为2026年6月16日。 AMR表型框架：AMR更适合被理解为一组相关表型，而非单一临床病理实体。该术语涵盖临床各异的场景：预存或新生DSA相关的损伤、早期或晚期起病、活动性或慢性活动性疾病、症状性或亚临床疾病、HLA或非HLA抗体、补体依赖或补体非依赖机制。这些类别常有重叠，但不可互换——它们在发病机制、诊断确定性、预后和治疗反应方面各不相同。预存DSA相关的早期活动性AMR通常由补体驱动，抗体清除和补体阻断在该场景下最为相关；晚期慢性活动性AMR则通常是不同性质的临床问题，常与新生DSA、依从性差、长寿命浆细胞和已确立的移植肾小球病相关，对早期干预手段的反应往往不佳。本综述以此表型框架组织讨论，并区分公认临床实践、超说明书使用和实验性方法。 二、免疫学机制 2.1 DSA的产生与调控 DSA的产生是AMR的核心。B细胞和浆细胞的激活与调控，通过供体抗原、B细胞受体、滤泡辅助性T细胞（Tfh）、生发中心反应、IL-21、BAFF、APRIL以及调节性免疫细胞网络之间的协调交互实现。近期研究提示BAFF信号可反映肾移植后的免疫风险谱，BAFF/APRIL通路可能影响B细胞成熟和浆细胞存活，但直接的治疗证据仍然有限。记忆B细胞在抗原再暴露后可快速分化为抗体分泌细胞，参与活动性AMR；而长寿命浆细胞可维持持续的DSA产生，参与晚期或慢性活动性AMR。这些机制提供了生物学上合理的治疗靶点，但在已确立的肾移植物AMR中直接修饰这些通路的临床证据仍有限。靶向Tfh-B细胞轴、BAFF/APRIL信号或免疫调节通路的策略，应作为机制知情且表型依赖的方案来呈现，而非普遍确立的治疗。 2.2 补体系统在AMR中的作用 补体激活是某些AMR表型的重要效应机制，尤其当存在补体结合型DSA和C4d沉积时。DSA与移植物内皮细胞上的HLA抗原结合后，部分抗体可触发经典补体途径，产生C3a、C5a和膜攻击复合物（MAC），促进内皮损伤和炎症细胞招募。然而，DSA介导的损伤并非统一依赖补体——Fcγ受体介导的NK细胞激活、巨噬细胞招募、内皮激活以及抗体诱导的胞内信号同样可驱动微血管炎症和慢性重塑（Figure 1）。这一区分具有临床意义：补体抑制不太可能完全控制补体非依赖的损伤。 2.3 内皮细胞损伤与微血管重塑 抗体结合或免疫细胞参与后，内皮损伤可启动微血管炎症和慢性重塑。受损的内皮细胞和周围移植物组织释放介质和细胞外基质成分，可能促进管周毛细血管基膜多层化、移植肾小球病、间质纤维化/肾小管萎缩以及进行性移植物功能丧失。内皮-间质转化可能参与这一纤维化过程，但其在人类AMR中的相对贡献需要谨慎解读。因此，早期识别内皮损伤和慢性重塑很重要，但治疗反应不应仅从肌酐、DSA MFI或孤立组织学活性的短期波动来推断。 三、诊断进展 3.1 血清学DSA监测 DSA检测是AMR风险评估的核心，但MFI不应被解读为抗体水平的直接度量。在Luminex单抗原珠（SAB）检测中，抗体结合以平均荧光强度（MFI）报告，这是一个半定量读数，而非标准化的抗体浓度或滴度。该信号受检测条件和抗原在珠上呈现方式的影响，包括珠成分、抗原密度、表位呈现、与变性HLA的反应性、补体干扰、饱和效应、血清处理、前带（prozone）效应以及实验室间差异。因此，孤立的MFI阈值或短期MFI变化不应作为致病性或治疗反应的独立证据。当DSA类别、特异性、持续性、动力学、补体结合能力、表位/eplet背景、移植物功能、蛋白尿和活检结果被整合考量时，解读最有力。C1q和C3d结合试验可通过识别与补体激活相关的DSA来丰富风险分层，但应被视为风险关联工具，而非DSA致病性的确定性度量。 3.2 组织病理学诊断（Banff分类） Banff分类为AMR提供了整合的诊断框架，而非要求组织学、血清学和分子证据必须同时存在。当代Banff概念强调：微血管损伤的形态学证据、抗体与内皮相互作用的证据、可检测到的循环DSA、C4d染色、可获得时经验证的基于活检的转录诊断，以及排除内皮损伤的其他病因。分子评估可支持诊断，尤其在诊断困难或C4d阴性的病例中，但并非每个病例都必需，也不应被视为独立的确定性检测。Banff 2022报告突出了"可能AMR"和DSA阴性、C4d阴性的微血管炎症等表型。这些类别在临床上很重要，但仍是存在不确定性的领域——尤其是微血管炎症并非AMR特异，T细胞介导排斥、血栓性微血管病、感染相关损伤、缺血再灌注损伤、复发或新生肾小球疾病、药物相关内皮损伤以及外科或血管并发症都应纳入鉴别诊断。 3.3 分子诊断与生物标志物 基于活检的转录组谱分析和分子诊断可揭示内皮激活、干扰素-γ信号、NK细胞和巨噬细胞相关转录本以及其他排斥相关损伤模式的信号。它们在活检与组织学、DSA、C4d染色和临床病程结合解读时最有用。其局限同样重要：可及性因中心而异、平台表现不完全一致、验证仍不完整。无创生物标志物同步发展：供体来源细胞游离DNA（dd-cfDNA）是移植物损伤的敏感标志物，可帮助识别需要进一步检查的患者，但它并非AMR特异，应结合DSA、肾功能、蛋白尿、感染状态、移植时间、活检发现和所用检测平台综合解读。单细胞和空间转录组方法对机制研究有用，但在确立更清晰的阈值和临床使用场景之前，尚不适合常规诊断。 3.4 非HLA抗体与内皮损伤 非HLA抗体日益被认识为内皮损伤和AMR样表型的潜在参与者。候选靶点包括血管紧张素II 1型受体（AT1R）、内皮素A型受体（ETAR）、MICA以及其他内皮或自身抗原定向抗体。这些抗体可能与血管损伤、微血管炎症和移植物功能障碍相关，尤其在无HLA-DSA的病例中。然而，临床实施仍受限于检测方法异质性、阳性阈值不确定、可重复性差异和致病性证据不完整。目前，非HLA抗体检测应被解读为补充性风险评估，而非整合性组织学、血清学和临床评估的替代品；支持非HLA抗体相关损伤表型特异性治疗策略的证据仍然有限。 四、治疗策略 AMR的治疗应根据表型、时机和证据确定性分层讨论。血浆置换和IVIG等广泛使用的方案主要受专家共识和异质性观察数据支持，而非证明长期移植物生存获益的决定性随机证据。其他干预措施在随机试验中呈现中性、阴性或表型特异性结果，许多新兴疗法仅受小队列、病例报告或临床前理论支持。对每种策略，都应区分其相关AMR表型、研究设计、终点、局限、毒性、监测要求和临床地位。 4.1 DSA清除：血浆置换与IVIG 对选定的活动性AMR患者，血浆置换（PE）联合IVIG被广泛用作初始治疗策略，通常联合糖皮质激素和维持免疫抑制的优化。该方案旨在降低循环DSA并调节Fc受体和补体介导的损伤。然而，方案在PE次数、IVIG剂量、联合糖皮质激素和附加药物方面差异很大，且证明长期移植物生存改善的稳健随机证据仍然有限。免疫吸附可更具选择性地去除IgG，可能减少非选择性血浆置换的某些并发症，但现有证据主要来自非随机队列和中心经验，其使用也受成本、技术要求和可及性限制。 4.2 B细胞清除治疗 利妥昔单抗清除CD20阳性B细胞，因此被尝试用于AMR，通常联合血浆置换和IVIG。但临床信号并不一致：部分观察队列和单中心报告描述选定患者有改善，然而多中心、双盲随机RITUX-ERAH试验显示，在急性AMR标准治疗基础上加用利妥昔单抗并未带来明确的临床或组织学获益。这一结果与生物学相符：利妥昔单抗不靶向成熟浆细胞或长寿命浆细胞（这些细胞不表达CD20），因此即使在循环B细胞被清除后，DSA产生仍可继续。基于此，利妥昔单抗应被视为选定AMR场景中可能的附加治疗，而非能可靠独立控制AMR的治疗。 抗CD38单克隆抗体瞄准反应的不同环节。通过靶向表达CD38的浆细胞（以及某些场景下的NK细胞群体），它们可能比利妥昔单抗更直接地处理抗体产生。felzartamab和daratumumab的证据现状差异很大：felzartamab已进入晚期或慢性活动性AMR的前瞻性临床评估；而daratumumab在肾移植物AMR中仍主要受病例报告、小系列和初步经验支持。这些药物应谨慎引入——其潜在获益必须与感染、血细胞减少、低丙种球蛋白血症、NK细胞耗竭以及治疗后DSA可能持续或反弹的风险相权衡。 4.3 补体抑制 补体抑制在以补体结合型DSA、C4d沉积或早期补体依赖损伤为特征的AMR表型中具有生物学吸引力。依库珠单抗阻断C5裂解，可减少末端补体激活，但其效应是表型特异性的，不应推广到所有重症或慢性活动性AMR。致敏或阳性交叉配型移植的研究提示，末端补体阻断可在选定的高危场景中减少早期AMR；而在已确立的慢性抗体介导损伤中，证据有限且不一致。补体非依赖机制（包括Fcγ受体介导的NK细胞激活和内皮激活）在C5阻断下仍可能持续。治疗还需仔细预防和监测脑膜炎球菌及其他荚膜细菌感染。C1酯酶抑制剂靶向近端补体和接触通路，但现有随机证据仍属初步，不足以确立常规使用。 4.4 抗炎治疗：IL-6通路阻断 IL-6通路参与Tfh细胞功能、B细胞分化、浆细胞存活、炎症和同种免疫损伤，因此托珠单抗和clazakizumab被用于慢性活动性AMR或难治性微血管炎症。回顾性研究和小型临床经验提示选定患者可能稳定eGFR下降斜率或减少炎症活动，但证据仍然异质，患者选择问题未解。正在进行的（INTERCEPT研究）和已完成的试验在解读时应关注AMR表型、基线慢性化程度、终点、感染风险、血细胞减少、肝酶异常、胃肠道并发症和反应持久性。IL-6通路抑制应被呈现为新兴策略，而非确立的标准治疗。 4.5 浆细胞靶向清除：蛋白酶体抑制剂 蛋白酶体抑制剂靶向抗体分泌型浆细胞，已被探索作为DSA降低疗法。早期实验研究、病例系列和小型观察报告提示硼替佐米在部分AMR场景中可能降低DSA或组织学活动度。然而，晚期AMR的随机、双盲、安慰剂对照BORTEJECT试验未显示eGFR下降斜率减缓、DSA降低或组织学/分子疾病特征改善，且治疗与胃肠道和血液学毒性相关。因此关于硼替佐米的结论应大幅降温，尤其对晚期或慢性活动性AMR。卡非佐米具有更高的药理学选择性，可能有不同的毒性谱，但没有稳健的比较性临床证据显示其在肾移植AMR中优于硼替佐米；应将其描述为研究性药物，证据限于小型且主要为非比较性研究。 4.6 维持免疫抑制的优化 维持免疫抑制的优化是预防新生DSA和晚期AMR的核心。评估新生DSA或晚期AMR患者时，应考虑他克莫司暴露水平、个体内变异、免疫抑制不足、用药依从性差和霉酚酸酯剂量下调。贝拉西普阻断CD28-CD80/86共刺激，在选定的临床情境中可能减少新生DSA形成，但这一潜力需与早期细胞排斥风险以及缺乏其作为既定AMR直接治疗证据的情况相权衡。BENEFIT和BENEFIT-EXT试验的post hoc分析显示，贝拉西普组新生DSA发生率低于环孢素组；长期观察数据支持其主要用于维持或转换策略，而非既定AMR的直接治疗。将贝拉西普与额外免疫调节方法（如BTLA过表达）联合的实验研究，不应被用来支持广泛临床预防建议。mTOR抑制剂可能影响B细胞和Tfh生物学，但其作用必须与蛋白尿、伤口愈合、CNI减量后的排斥风险以及患者特异性免疫风险相权衡。 4.7 治疗证据分级总结 综合Table 1，各治疗策略的证据分级如下：血浆置换+IVIG（专家共识+异质性观察数据，广泛用作初始治疗，但对所有表型缺乏高确定性证据）；免疫吸附（多为回顾性队列和中心经验，超说明书或中心特定辅助手段）；利妥昔单抗（观察证据混杂，RITUX-ERAH随机安慰剂对照试验为中性，附加超说明书用药，疗效不确定）；硼替佐米（BORTEJECT随机安慰剂对照试验在晚期AMR为阴性，未确立于晚期或慢性活动性AMR）；卡非佐米（儿科小规模、主要为非比较性经验，研究性）；依库珠单抗（前瞻性和初步随机数据、表型特异性结果，选定超说明书使用，不可推广至所有AMR）；托珠单抗/clazakizumab（文献综述、回顾性队列、中心经验，新兴策略而非确立标准治疗）；felzartamab（前瞻性临床评估中，研究性或早期临床策略）；daratumumab（病例报告、小系列和初步经验，研究性或早期临床策略）；贝拉西普（临床移植经验和机制依据，选定情境下的维持策略，非常规AMR治疗）。 五、未来研究方向 5.1 精准免疫分型与个体化治疗 克服AMR需具备两个前提：精准免疫分型和个体化治疗。单细胞组学和空间转录组学等高通量技术使我们能够以前所未有的分辨率全面理解AMR期间的局部免疫微环境。对肾移植活检组织转录组数据的系统分析可识别急性和慢性活动性AMR的特异性分子特征，揭示其发病机制和治疗靶点的差异。从分子视角对患者分类可在临床层面区分AMR亚型，为区分靶向治疗奠定基础。基因多态性分析也有望预测治疗反应：供受者间HLA-G的遗传变异与肾移植排斥预后密切相关，尤其是HLA-G/LILRB1配体-受体轴的免疫调节作用——供者HLA-G 3'UTR区域的多态性与T细胞介导排斥相关，受者LILRB1启动子的变异与AMR风险相关；Fcγ受体或补体相关基因的其他变异也会影响患者对特定药物（如抗CD20单抗和补体抑制剂）的治疗反应。人工智能算法已开始在AMR的早期预警和预防性干预中发挥作用：将临床数据、血清学指标和病理结果整合到一个分析框架中，可构建预测准确性高的AMR风险模型，在AMR发生前识别高危个体，临床医生可据此调整免疫抑制方案或增加监测频率，以延迟或预防疾病发生。 5.2 新型生物制剂、细胞疗法与基因编辑 未来策略应与当前受肾移植AMR临床证据支持的治疗明确区分。CD3-CD20双特异性抗体在血液系统恶性肿瘤中已确立，为双免疫细胞靶向提供了概念依据，但当前淋巴瘤数据不应被呈现为AMR治疗的直接证据。CAR-T、嵌合HLA抗体受体T细胞和CAR-Treg方法在移植领域仍属临床前或早期转化概念。调节性T细胞疗法在肾移植中的研究主要聚焦于安全性、可行性、耐受诱导或免疫抑制减量，而非已确立的AMR治疗。供体HLA的基因编辑可在实验系统中降低同种抗原性，但主要障碍包括NK细胞"缺失自我"（missing-self）反应、非HLA免疫原性、脱靶效应、器官工程物流、伦理问题和监管要求。 5.3 多中心临床试验与转化研究 AMR研究的一个持久局限是缺乏充分把握度的、表型特异性的随机试验。未来试验应根据Banff标准定义AMR表型，并报告塑造治疗反应和结局解读的因素，包括基线慢性损伤、DSA特征、活检发现、肾功能、蛋白尿、患者和移植物生存、感染事件以及患者选择标准。dd-cfDNA可帮助检测移植物损伤并指导活检决策，但不应被单独视为AMR特异性替代终点，其解读应结合DSA、组织学、分子发现、肾功能、蛋白尿和感染评估。连接血清、尿液、活检组织、转录组数据和长期随访的多中心生物样本库，将有助于开发生物学上有依据且可在临床研究中检验的干预措施。 六、结论 AMR更适合被看作一组相关的损伤模式，而非单一治疗靶点。在个体患者中，DSA、非HLA抗体、补体激活、Fc受体介导的细胞损伤、内皮激活和慢性微血管重塑可能以不同程度参与。Banff标准更新、基于活检的转录组学、DSA谱分析和无创生物标志物使AMR更容易被识别，但没有任何单一手段可以独立成立——它们仍需与组织学、临床病程和移植物功能整合解读。治疗仍然困难，因为证据基础不均衡、不同表型反应各异、随机试验数据仍有限。下一步的方向是更精准的AMR分类、在更好定义的患者群体中开展试验，以及让治疗选择跟随表型、慢性损伤程度、主导免疫机制和安全性特征。 Joey： FI的综述，来自广西二附院和山东的团队共同撰写。 AMR的难治性和不稳定性一直是临床痛点，有些新药听说是很厉害，尤其是Imlifidase，说是平等切割所有IgG（PRA和DSA都被消灭），直接从根本上阻断了AMR。不过这个药在这篇文章里好像是没有体现。 需要原文传递的老师欢迎私信。 The End 🔵 关于桥移 在器官移植的基础研究中，可靠的动物模型是深入表型与机制研究的基石。桥移是专注于实体器官移植动物模型的科研服务团队，致力于为移植领域的研究者提供高质量、稳定可重复的动物模型支持，相信能够为您"讲好一个故事"提供一点微末的帮助。 除了传统的服务模式外，我们秉持着开放共享的科研态度，欢迎您就造模过程中遇到的问题向我们提问，也欢迎您与我们的个人研究员进行个性化的科研合作。 如果您对更多此类文献解读和模型构建资讯感兴趣，欢迎关注我们的微信公众号"桥移"或添加"Joey"的个人微信，与我们一同探索移植免疫的新篇章。 声明 1. 本文仅对原始参考文献进行分享，版权归属原作者所有，原始文献链接请点击下方的"阅读原文"。 2. 本文内容基于公开发表的文献整理而成，仅用于知识传播或为科学研究而进行的深入探讨。如涉及版权问题，请及时与我们联系，我们将妥善处理。 3. 尽管我们力求严谨，但因学识所限，文中难免存在疏漏或不足之处，敬请读者不吝赐教，提出宝贵意见。