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2026年Q2，中国创新药行业迎来前所未有的“爆发时刻”——10款涵盖肿瘤、自免、罕见病、感染性疾病等多个领域的重磅新药密集进入上市审批关键阶段，其中不乏全球首创、国产首个品种，不仅填补了多项临床治疗空白，更折射出中国创新药从“跟跑”向“并跑”“领跑”跨越的深刻变局。从实体瘤CAR-T的破冰，到痛风赛道的国产突围，再到跨国药企与中国市场的深度绑定，每一款新药的背后，都是技术突破、市场需求与行业生态的协同演进。 表：10款有望在2026年Q2获批上市的重磅新药 一、实体瘤CAR-T破冰：科济药业如何“撬动”胃癌治疗天花板？ 在细胞治疗领域，长期以来全球市场被血液瘤CAR-T产品主导，实体瘤因肿瘤微环境复杂、靶点异质性高、CAR-T细胞浸润困难等痛点，始终处于研发瓶颈。2025年6月，科济药业靶向Claudin18.2的舒瑞基奥仑赛注射液提交NDA，成为全球首个申报上市的实体瘤CAR-T产品，聚焦Claudin18.2阳性、至少二线治疗失败的晚期胃/食管胃结合部腺癌（G/GEJA），为实体瘤细胞治疗带来历史性突破，更标志着中国在细胞治疗领域实现从“血液瘤追赶”到“实体瘤引领”的角色转变。 舒瑞基奥仑赛的临床价值，核心体现在其确证性II期试验的“硬核数据”上。在ITT（所有随机人群）中，基于IRC评价，舒瑞基奥仑赛较标准治疗（TPC）显著延长患者无进展生存期（mPFS 3.25个月 vs 1.77个月；HR 0.366），患者疾病进展/死亡风险显著下降63%；同时总生存期（OS）呈现明确获益趋势（mOS 7.92个月 vs 5.49个月；HR 0.693）。在实际用药人群（mITT）中，获益更为显著：mPFS提升至4.37个月，疾病进展/死亡风险下降70%；mOS达8.61个月，死亡风险下降40%，且12个月OS率达39%，较TPC组的27%提升明显，打破了晚期胃癌二线及以上治疗的疗效瓶颈——对于已接受多线治疗的晚期胃癌患者，传统化疗的mPFS多不足2个月，舒瑞基奥仑赛的突破的不仅是数据上的提升，更是为这类难治性患者提供了全新的治疗选择。 实体瘤CAR-T的研发难点，核心集中在两大方面：一是肿瘤微环境的免疫抑制作用，肿瘤组织中的免疫抑制细胞（如Treg细胞、M2型巨噬细胞）会抑制CAR-T细胞的活性与增殖，导致其无法有效杀伤肿瘤细胞；二是靶点异质性，Claudin18.2在不同患者肿瘤组织中的表达水平存在差异，部分患者可能因靶点表达不足导致治疗无效。针对这些痛点，科济药业采用了针对性的技术应对策略：在CAR结构设计上，优化抗原结合域，提升对Claudin18.2的特异性识别能力，同时引入共刺激信号，增强CAR-T细胞的活化与增殖能力；在临床应用上，通过精准筛选Claudin18.2高表达患者，提升治疗应答率；此外，探索联合免疫检查点抑制剂、局部放疗等方式，重塑肿瘤微环境，解除免疫抑制，进一步提升CAR-T细胞的浸润与杀伤效果。 舒瑞基奥仑赛的上市申报，其意义远超单一产品本身：它打破了实体瘤CAR-T“难以落地”的行业认知，验证了CAR-T技术在实体瘤领域的临床可行性，为后续其他实体瘤（如胰腺癌、结直肠癌）CAR-T产品的研发提供了可借鉴的临床路径。更重要的是，这款产品的研发全程由中国企业主导，临床试验数据主要来自中国患者，贴合中国胃癌患者的临床特征，标志着中国在细胞治疗领域已从“跟随研发”转向“源头创新”，正式跻身全球实体瘤CAR-T研发的第一梯队。二、痛风赛道变天：恒瑞鲁兹诺雷钠能否撼动URAT1市场格局？ 高尿酸血症及痛风已成为中国高发的慢性代谢性疾病，据统计，国内高尿酸血症患者超1亿人，痛风患者超1500万人，而长期以来，临床治疗药物存在疗效有限、安全性不足等问题。2025年1月，恒瑞医药的鲁兹诺雷钠（研发代号：SHR-4640）提交NDA，作为国产首个高选择性尿酸盐转运体（URAT1）小分子抑制剂，其上市有望重塑国内痛风治疗市场格局，填补国产URAT1抑制剂的市场空白。 要判断鲁兹诺雷钠的市场竞争力，需从机制、安全性、依从性三个维度，与现有治疗药物进行对比。目前国内已上市的痛风治疗药物主要包括：传统促尿酸排泄药苯溴马隆、黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌醇，以及进口URAT1抑制剂卫材的多替诺雷。苯溴马隆虽能促进尿酸排泄，但存在肾脏损伤风险，且不适用于肾功能不全患者；别嘌醇价格低廉，但过敏反应发生率较高，且部分患者存在代谢酶缺乏导致的疗效不佳；多替诺雷作为高选择性URAT1抑制剂，疗效明确，但作为进口药物，价格较高，且长期使用的安全性数据仍需进一步积累。鲁兹诺雷钠作为高选择性URAT1抑制剂，其核心优势的在于：机制上，精准抑制肾脏URAT1转运体，减少尿酸重吸收，降低血尿酸水平，作用靶点明确，疗效更具针对性；安全性上，III期试验显示，其52周治疗期内严重不良事件（TEAE）发生率仅4.9%，低于对照组的3.1%（无统计学差异），且未出现明显的肾脏、肝脏损伤，耐受性良好；依从性上，作为口服片剂，给药便捷，适合长期维持治疗，相比传统注射剂型或需严格控制剂量的药物，更易被患者接受。 鲁兹诺雷钠的III期临床数据，进一步凸显其临床价值。在为期16周的核心治疗期后，鲁兹诺雷钠组39.7%的患者最后两次血尿酸（sUA）水平≤360μmol/L（临床达标阈值），显著高于对照组的26.5%，治疗差异达13.1%（单侧p<0.0001）；第16周时，鲁兹诺雷钠组sUA≤360μmol/L的患者比例达52.6%，远高于对照组的34.5%，且这一疗效优势在52周的扩展治疗期中持续保持（鲁兹诺雷钠组54.2% vs 对照组31.0%）。这一数据意味着，鲁兹诺雷钠能有效帮助更多痛风患者实现血尿酸达标，而血尿酸长期达标是预防痛风发作、延缓关节损伤及肾脏并发症的关键，其临床应用有望改变当前痛风治疗“达标率低”的现状，推动痛风治疗进入“精准降尿酸”时代。 从市场需求来看，国内高尿酸血症及痛风市场存在庞大的未被满足需求：一方面，现有药物的疗效与安全性限制，导致部分患者无法实现长期达标；另一方面，国产URAT1抑制剂的缺失，使得进口药物价格居高不下，限制了药物的可及性。鲁兹诺雷钠作为国产首个URAT1抑制剂，其定价预期将显著低于进口的多替诺雷，若能顺利纳入医保，将大幅提升药物可及性，覆盖更多中低收入患者。从恒瑞医药的布局逻辑来看，鲁兹诺雷钠的推进，是其从肿瘤领域向慢病领域拓展的重要一步——恒瑞此前在肿瘤领域积累了丰富的研发与商业化经验，此次切入痛风这一慢病赛道，不仅能丰富其产品管线，更能借助慢病领域的庞大患者群体，实现业绩的持续增长，同时完善其“肿瘤+慢病”的全领域布局。三、从狂犬病到多发性硬化：双抗、BTKi、ADC的“跨界破圈” 2026年Q2待上市的10款重磅新药中，智翔金泰的斯乐韦米单抗、麓鹏制药的洛布替尼、GSK的玛贝兰妥单抗三款产品，分别代表了双抗、第四代BTK抑制剂、BCMA ADC三大前沿技术方向，其临床突破不仅填补了相关领域的治疗空白，更体现了中国创新药“技术跨界、适应症拓展、全球同步”的全新发展路径。 斯乐韦米单抗作为全球首个用于狂犬病被动免疫的双特异性抗体，打破了传统狂犬病被动免疫药物的技术局限。传统狂犬病被动免疫药物主要为单克隆抗体或多克隆抗体，存在靶点单一、对不同病毒株覆盖不足等问题，而斯乐韦米单抗靶向狂犬病病毒（RABV）包膜糖蛋白（G蛋白）的表位I和/或III，采用“鸡尾酒式”分子设计，可同时结合G蛋白的不同抗原位点，不仅能有效阻断病毒与受体的结合，阻滞病毒对神经的侵染，还能覆盖不同基因型的狂犬病病毒，提升被动免疫的有效性与广谱性，完全符合WHO关于抗狂犬病病毒抗体开发的建议。作为双抗技术在感染免疫领域的首次成功应用，斯乐韦米单抗的上市，标志着双抗技术已从肿瘤、自免领域“跨界”到感染性疾病领域，其独特的作用机制为感染性疾病的被动免疫治疗提供了全新思路——双抗可通过靶向病原体的不同抗原位点，提升中和能力，降低耐药风险，未来有望在流感、乙肝等其他感染性疾病领域实现突破。 洛布替尼作为全球首个第四代共价兼非共价BTK抑制剂，其核心突破在于解决了前几代BTK抑制剂的耐药问题。前几代BTK抑制剂（如伊布替尼、赞布替尼）主要通过共价结合BTK的C481位点发挥作用，但长期使用后，患者易出现C481S等突变，导致药物失效，成为临床治疗的重要瓶颈。洛布替尼采用“共价+非共价”双重结合模式，既能共价结合BTK的C481位点，又能非共价结合BTK的活性构象，即使在C481S突变情况下，仍能有效抑制BTK活性，克服耐药性。其II期临床试验数据显示，在既往接受过BTK抑制剂治疗的复发/难治性套细胞淋巴瘤（MCL）患者中，IRC评估的客观缓解率（ORR）达63.9%，其中完全缓解率为23.0%，中位PFS为7.39个月，中位DOR达16.46个月，疗效显著优于现有耐药后治疗方案。此外，洛布替尼还在探索慢性自发性荨麻疹、多发性硬化等非肿瘤适应症，体现了BTK抑制剂从血液瘤向自免领域的“跨界拓展”，未来有望成为一款覆盖肿瘤与自免领域的广谱药物。 玛贝兰妥单抗作为全球首个且唯一获批上市的BCMA ADC药物，其在复发/难治性多发性骨髓瘤（MM）中的临床数据，引发了行业对ADC技术重塑血液瘤治疗线序的思考。III期DREAMM-7试验数据显示，玛贝兰妥单抗联合硼替佐米和地塞米松（BVd），将患者死亡风险降低51%，中位PFS延长至31.3个月，而达雷妥尤单抗三联疗法组的中位PFS仅为10.4个月（HR 0.31），疗效优势极为显著。传统MM治疗以化疗、蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂为主，复发/难治性患者的治疗选择有限，中位PFS往往不足1年，玛贝兰妥单抗的出现，将复发/难治性MM的中位PFS提升至30个月以上，有望推动ADC药物成为MM治疗的一线选择，重塑MM的治疗线序。值得注意的是，玛贝兰妥单抗于2025年10月获得FDA批准上市，2024年12月在中国提交NDA，实现了全球同步申报与上市，体现了中国市场在全球创新药布局中的重要地位。 这三款药物的共同特点，在于突破了技术与适应症的边界：双抗技术跨界感染免疫，BTK抑制剂跨界自免领域，ADC技术重塑血液瘤治疗格局，同时实现了技术创新与全球同步推进，成为中国创新药“高质量发展”的重要缩影。四、国产自免与罕见病突围：IL-36R、CIK、凝血因子X激活剂的“小众大市场” 长期以来，自免疾病与罕见病因患者群体小众、研发投入高、临床需求迫切，被称为“小众大市场”——虽然患者数量远低于肿瘤、慢病，但由于缺乏有效治疗药物，患者支付意愿高，市场潜力巨大。2026年Q2待上市的瑞西奇拜单抗、爱可仑赛、波米泰酶α三款国产新药，分别聚焦自免、肿瘤辅助治疗、罕见病领域，填补了多项临床空白，标志着国产创新药在“小众市场”的全面突围。 瑞西奇拜单抗作为首个国产IL-36R单抗，聚焦泛发性脓疱型银屑病（GPP）急性发作，其核心优势在于快速缓解症状、安全性良好。GPP是一种罕见的严重自身免疫性皮肤病，以皮肤广泛出现无菌性脓疱为主要特征，急性发作时可伴随发热、器官损伤，甚至危及生命，目前国内仅勃林格殷格翰的司柏索利单抗获批治疗，国产药物处于空白状态。瑞西奇拜单抗通过抑制IL-36通路发挥抗炎作用，其关键性临床试验数据显示，相较于安慰剂，瑞西奇拜单抗单次静脉给药后第1周，GPP发作患者的皮肤脓疱得到明显清除，达到方案预设的主要研究终点，实现了“1周快速控症”的临床突破——这对于GPP急性发作患者而言，意义重大，可快速缓解患者痛苦，降低并发症风险。此外，瑞西奇拜单抗的安全性良好，未发现新的安全性信号，相较于现有药物，更适合长期维持治疗，未来有望凭借国产优势，提升GPP治疗药物的可及性。 爱可仑赛作为国内首个实体瘤CIK细胞疗法，聚焦高复发风险原发性肝细胞癌外科根治术后预防复发，填补了肝癌术后辅助治疗的空白。肝癌是中国高发肿瘤，外科根治术后复发率较高，5年复发率超50%，而现有辅助治疗手段（如介入、靶向治疗）的预防效果有限，临床需求迫切。爱可仑赛属于个性化自体细胞治疗产品，主要活性成分为CD3+CD8+杀伤性T细胞，同时包含NK细胞、辅助T细胞等免疫细胞亚群，形成广谱抗肿瘤效应，与CAR-T等基因改造疗法不同，其采用非基因修饰技术，无需病毒载体转导，避免了基因插入突变风险，长期安全性更受临床认可。其II期临床试验纳入430例患者，采用“术后辅助治疗”的临床设计，聚焦肝癌术后复发的核心痛点，通过激活患者自身免疫系统，清除术后残留的肿瘤细胞，降低复发风险。目前该适应症已被CDE纳入优先审评，其上市将为肝癌患者提供全新的术后辅助治疗选择，推动肝癌治疗进入“手术+免疫辅助”的新时代。 波米泰酶α作为全球首创的凝血因子X激活剂，聚焦伴抑制物的血友病A或B成人患者出血按需治疗，回应了“罕见病无药可用”的困境。血友病是一种遗传性凝血功能障碍疾病，伴抑制物患者因体内产生针对凝血因子的抗体，传统凝血因子替代治疗效果不佳，出血难以控制，严重影响患者生活质量，甚至危及生命。波米泰酶α的IIb期临床试验数据显示，其用于伴抑制物血友病患者出血按需治疗的有效止血率达81.94%，显著优于OPC（55%），差异具有统计学意义（P<0.0001），且达到有效止血所需的给药次数仅为1.9±0.7次，77.12%的出血访视给药1~2次即可有效止血，体现了“快速止血、便捷给药”的优势。此外，波米泰酶α还在探索不伴抑制物的血友病患者出血按需治疗，II期数据显示有效止血率＞95%，未来有望覆盖更广泛的血友病患者群体。作为全球首创药物，波米泰酶α的上市，不仅填补了伴抑制物血友病治疗的空白，更体现了中国在罕见病药物研发领域的创新能力，为其他罕见病药物的研发提供了借鉴。 这三款药物的推进，印证了自免疾病与罕见病已成为中国创新药的“新蓝海”。随着国家对罕见病药物研发的政策支持（如优先审评、孤儿药认定），以及企业研发投入的持续增加，国产创新药在“小众市场”的突围速度将持续加快，逐步打破进口药物垄断，提升罕见病与自免疾病患者的用药可及性。五、从“引进”到“首发”：跨国药企与中国市场的双向奔赴 2026年Q2待上市的新药中，辉瑞/再鼎医药的维替索妥尤单抗、拜耳的塞伐艾替尼两款进口药物，其在中国的申报与上市策略，折射出跨国药企（MNC）对中国市场的重视程度不断提升——从“滞后上市”到“全球同步申报”，从“产品引进”到“深度合作”，跨国药企与中国市场的关系，正从“单向输出”转向“双向奔赴”，而中国也正逐步成为全球新药上市的“第一梯队”国家。 维替索妥尤单抗作为宫颈癌领域首个ADC疗法，由再鼎医药从Seagen（现已被辉瑞收购）引进，2024年4月获得FDA完全批准上市，2025年3月在中国提交NDA，实现了全球同步推进。其国内上市申请基于全球III期innovaTV 301临床试验及中国亚组数据，中国亚组结果与全球人群一致：与化疗相比，维替索妥尤单抗降低中国患者死亡风险45%，中位OS达11.5个月，而化疗组仅为9.5个月，同时PFS、ORR等次要终点均显著优于化疗，且安全性可控。值得注意的是，超过一半的中国人群曾接受过抗PD(L)1治疗，维替索妥尤单抗为这类耐药患者提供了全新的治疗选择，填补了宫颈癌复发/转移性阶段的治疗空白。维替索妥尤单抗的上市，体现了再鼎医药license-in模式的进化——从早期“快速引进、快速上市”的跟随策略，转向“深度参与全球注册、同步推进中国上市”的合作模式，通过参与全球临床试验，确保中国患者能同步获得全球前沿治疗药物。 拜耳的塞伐艾替尼作为HER2口服靶向药，2025年7月在中国提交NDA，2025年11月获得FDA加速批准，同样实现了全球同步上市。其适应症为携带HER2激活突变且既往接受过一种全身性治疗的晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC），作为口服可逆酪氨酸激酶抑制剂，可有效抑制突变型HER2（包括外显子20插入和点突变），以及突变型EGFR，具有高选择性优势。目前国内已有3款针对HER2突变NSCLC的靶向疗法获批：恒瑞医药的瑞康曲妥珠单抗（ADC，注射剂）、第一三共/阿斯利康的德曲妥珠单抗（ADC，注射剂）、勃林格殷格翰/中国生物制药的宗艾替尼（口服片剂）。塞伐艾替尼的上市，将成为国内第4款HER2突变NSCLC靶向疗法、第2款口服HER2靶向药，进一步丰富临床治疗选择，形成“口服+注射”“国产+进口”的多元化竞争格局。与注射剂型相比，口服剂型具有给药便捷、患者依从性高的优势，更适合长期治疗，塞伐艾替尼的上市，将推动HER2突变NSCLC治疗进入“口服化、精准化”时代。 从行业趋势来看，跨国药企在中国的策略转变，主要源于三大因素：一是中国创新药市场的快速增长，成为全球最大的新兴市场之一，患者群体庞大，市场潜力巨大；二是中国药品审评审批制度的不断完善，CDE的审评效率逐步与国际接轨，优先审评、附条件批准等政策，加速了进口新药的上市进程；三是中国本土创新能力的提升，跨国药企通过与中国企业合作（如license-in、联合研发），可借助中国企业的临床资源与商业化渠道，快速渗透中国市场，同时降低研发成本与风险。结语 2026年Q2的10款重磅新药，是中国创新药产业高质量发展的缩影——从实体瘤CAR-T的全球引领，到国产URAT1抑制剂的市场突围；从双抗、BTKi、ADC的技术跨界，到自免与罕见病领域的全面突破；从跨国药企的同步布局，到本土企业的创新崛起，中国创新药正逐步摆脱“跟跑”标签，进入“并跑、领跑”的全新阶段。这些新药的上市，不仅填补了临床治疗空白，提升了患者用药可及性，更重塑了行业竞争格局，推动中国创新药产业向“创新驱动、质量优先、全球协同”的方向发展。未来，随着研发投入的持续增加、政策的不断支持，中国创新药将迎来更多“爆发时刻”，在全球医药产业中占据更重要的地位。 参考：公开资料整理 立即扫码加入药事纵横交流群

【阅读提示】本文含专业医学内容，患者、家属和所有非专业人士请务必咨询主治医生。详见文末完整声明。 胰岛素抵抗：连接蛋白质错误折叠、糖尿病和癌症的关键枢纽 引言 引言 摘要 在现代社会，高热量饮食和久坐不动的生活方式已成为常态，这直接导致了全球肥胖率的持续攀升。肥胖是引发胰岛素抵抗(IR)和2型糖尿病(T2D)的主要驱动力。胰岛素抵抗指的是一种病理状态，即机体对胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，为了代偿，胰腺β细胞会通过增加增殖、新生和胰岛素分泌来维持正常的血糖水平。然而，长期暴露于遗传和环境压力下，会损害β细胞的功能和生存，最终导致慢性高血糖症的发生。除了在2型糖尿病中的核心作用外，胰岛素抵抗及其代谢特征，如高胰岛素血症、高血糖症、血脂异常和慢性炎症，也日益被认为是增加多种癌症(包括乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、肝癌、膀胱癌和子宫内膜癌)风险及导致不良预后的关键因素。异常的胰岛素/胰岛素样生长因子(IGF)信号传导、加剧的氧化应激、炎症细胞因子以及代谢紊乱，共同构成了连接糖尿病与癌症的复杂生物学基础。在内质网(ER)和线粒体这两个关键细胞器之间，存在着通过线粒体相关内质网膜(MAM)进行的功能性对话，这种对话在胰岛素抵抗的发生中至关重要。内质网稳态的破坏会引发内质网应激，并激活未折叠蛋白反应(UPR)，这是一种细胞适应性机制。然而，当这种反应失调时，则会加剧脂质积累、炎症、损害胰岛素生物合成，并最终导致β细胞凋亡。与此同时，MAM完整性的改变会扰乱钙信号、线粒体代谢以及内质网-线粒体之间的通讯，从而在肝脏、肌肉、β细胞和大脑等多种组织中进一步加剧胰岛素抵抗。因此，UPR的失调和MAM的扰动构成了一个连接胰岛素抵抗、2型糖尿病和癌症的机制性节点。深入理解这些过程如何相互交织，有望为靶向内质网应激、恢复MAM完整性、调节UPR信号通路，从而改善胰岛素敏感性、减轻代谢疾病和致癌风险开辟新的治疗途径。 代谢性疾病，包括肥胖、糖尿病、胰岛素抵抗、血脂异常和高血压，构成了一组相互关联的病症，若得不到有效管理，会带来严重的健康后果。这些疾病常常同时存在，并协同加剧全身性代谢应激，创造一个促炎和促肿瘤形成的微环境。其中，糖尿病是一种以葡萄糖稳态受损为特征的慢性代谢性疾病，由遗传易感性和环境因素的多因素相互作用驱动。糖尿病主要分为1型糖尿病(T1D)和2型糖尿病。T1D的特征是免疫系统破坏胰腺β细胞，导致胰岛素分泌受损。相比之下，外周胰岛素抵抗是T2D的标志，它损害了细胞对葡萄糖的摄取，并常伴随β细胞功能障碍，导致相对胰岛素缺乏。全球T2D的患病率急剧上升，构成了日益严峻的公共卫生挑战。根据国际糖尿病联盟发布的《2025年糖尿病地图》，全球20-79岁成年人的糖尿病患者数量已达到惊人数字，预计到2030年将增至6.43亿，到2045年将增至7.83亿。近期全球健康统计数据显示，癌症仍是第二大死因，而糖尿病则使其雪上加霜。几十年来，人们已经注意到这些疾病及其共存的关联，因为糖尿病患者的肾、食管、胰腺、肺和肝脏恶性肿瘤的风险显著增加。然而，由于T2D患者睾酮水平较低，他们患前列腺癌(PCa)的风险却显著降低。 越来越多的证据表明，T2D和多种癌症通过复杂的生物学通路相互交织。在细胞层面，T2D中的代谢失调和致癌转化会破坏内质网稳态，导致错误折叠蛋白的积累，即一种称为内质网应激的状况。胰腺β细胞因其高胰岛素需求，尤其容易受到内质网应激的影响。在T2D早期，外周组织的IR驱动β细胞增加胰岛素输出，使内质网的折叠机制不堪重负。当错误折叠蛋白积累时，细胞可通过自噬和内质网相关蛋白降解(ERAD)系统将其降解。此外，真核生物已进化出一种称为UPR的保护机制，以增强蛋白质折叠能力并清除错误折叠蛋白。UPR包含三个主要信号分支：肌醇需求酶1(IRE1)、蛋白激酶RNA样内质网激酶(PERK)和活化转录因子6(ATF6)，它们共同旨在恢复内质网蛋白稳态。然而，当应激是慢性的或压倒性的时，UPR可以从保护性程序转变为促凋亡程序，从而影响细胞命运。胰腺β细胞中的慢性UPR会损害胰岛素产生并促进凋亡。同样，由于快速增殖和高蛋白质合成率、代谢重编程以及缺氧的肿瘤微环境，癌细胞表现出更高的内质网应激水平。许多癌细胞依赖于慢性激活或适应的UPR来维持蛋白质稳态，在恶劣条件下生存，甚至抵抗治疗。然而，长期或未解决的内质网应激可使UPR从促生存模式转变为促凋亡模式，导致细胞死亡。因此，内质网应激信号通路严格调控着胰腺β细胞和癌细胞。尽管如此，它们的结果却有所不同：β细胞常发生凋亡，导致糖尿病进展，而癌细胞可能利用适应性内质网应激通路来促进肿瘤进展和生存。尽管取得了相当大的进展，但阐明连接这些病症的潜在分子机制仍然是一个重大的科学挑战。 本综述重点介绍了内质网应激和UPR在T2D和癌症中的机制重叠和背景特异性作用，强调了慢性代谢应激和恶性转化如何在内质网应激通路上汇聚。然后，我们探讨了内质网应激诱导的内质网-线粒体通讯中断，这是T2D和癌症病理过程的关键驱动因素。此外，我们将讨论与T2D相关的代谢改变，特别是IR，如何作为增加癌症风险的关键环节。最后，我们将重点介绍针对癌症患者糖尿病并发症的新兴治疗和管理策略，强调代谢调节作为治疗糖尿病和癌症等看似不同疾病的统一方法的潜力。 引言 奥希替尼，作为第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，通过有效克服T790M介导的耐药性——这是第一代和第二代EGFR-TKIs早期失败的主要机制——重新定义了EGFR突变非小细胞肺癌的治疗标准。尽管其临床影响具有变革性，但治疗反应的持久性仍然有限。FLAURA试验的结果表明，奥希替尼治疗的中位无进展生存期仅限于18个月，凸显了当前治疗策略中的一个关键弱点。这种局限性源于肿瘤生态系统的多维适应性：瘤内分子异质性驱动克隆竞争，而快速的表观遗传重编程促进了治疗开始后不久药物耐受持久性细胞的迅速出现。这些耐受细胞作为一个储备库，从中最终可能出现遗传性或表观遗传性稳定的耐药克隆。 当前研究将奥希替尼耐药性分为三种主要机制：靶向内耐药、旁路信号激活和表型可塑性。靶向内耐药主要由EGFR激酶结构域内的三级突变介导——例如C797S或G796X——这些突变通过空间位阻阻碍药物结合，同时保留异常的EGFR信号传导。旁路耐药源于替代信号通路的补偿性激活，包括MET或HER2扩增以及致癌融合，使肿瘤细胞能够通过基因组重编程逃避EGFR抑制。表型可塑性，以组织学转化和上皮-间质转化为标志，通过表观遗传和转录重编程促进谱系适应。这些耐药模式常常协同作用导致治疗失败，强调了针对共现耐药机制的单药疗法策略所面临的挑战。 尽管在理解奥希替尼耐药的基因组驱动因素方面取得了实质性进展，但传统的"以基因为中心"的范式面临两个关键挑战。首先，大约一半的耐药患者缺乏可识别的驱动突变，强调了非遗传适应机制的重要性。其次，即使检测到耐药突变，其功能表现也很大程度上依赖于表观遗传网络的协同调控，特别是在下游信号通路的持续激活期间。因此，理解肿瘤如何通过动态的、非遗传机制获得耐药性是一个关键的知识空白。 因此，研究焦点已越来越多地转向表观遗传调控的时空可塑性。这种适应性机制使肿瘤细胞能够在不改变其DNA序列的情况下快速重编程耐药表型，而是建立可遗传的"动态分子记忆"。与DNA突变的静态性质不同，组蛋白修饰在动态响应性方面具有独特优势。由这些修饰介导的染色质结构重塑可在数小时内发生，通过调节代谢可塑性、维持干样状态和重构肿瘤微环境实现快速适应——这些特征将组蛋白调控定位为耐药性进化的中心节点。临床证据已在奥希替尼耐药肿瘤中观察到广泛的H3K27me3修饰失调，通过沉默肿瘤抑制基因和激活WNT/β-连环蛋白转移轴，促成促耐药的表观遗传景观。总之，这些发现确立了组蛋白修饰不仅仅是耐药性的下游效应，而是关键的协调者，通过从染色质重塑到TME重编程的分层网络协调表型适应。 因此，系统性地破译组蛋白修饰的动态逻辑不仅有希望弥合我们理解耐药性方面的关键差距，而且还能实现治疗策略的范式转变——从被动管理到主动阻断耐药性进化。这种适应性进化是一个多阶段过程，起始于可逆的、表观遗传驱动的药物耐受状态，细胞在此状态下进入静止期并激活促生存通路，最终以具有可遗传遗传或表观遗传改变为特征的稳定耐药告终。理解这一区别至关重要，因为它勾勒出本综述旨在探讨的肿瘤适应性历程。 遗传改变和表观遗传重编程并非孤立运作，而是参与到一个动态的、双向的相互作用，深刻影响着奥希替尼耐药性。遗传事件可以许可表观遗传可塑性；例如，小细胞肺癌转化中常见的TP53和RB1功能丧失突变降低了谱系重编程的屏障，允许EZH2和ASCL1等表观遗传调控因子驱动神经内分泌转分化。相反，表观遗传重编程可以直接以比遗传改变更快的速度和可逆性协调耐药性，正如在失调的组蛋白修饰因子重塑超级增强子和染色质可及性以维持旁路信号传导或免疫检查点表达，而不依赖于遗传扩增所见。最重要的是，一个协同反馈环将这两层耦合在一起：在"MET-AKT-EZH2"轴中，MET扩增激活PI3K/AKT信号，进而抑制EZH2活性并减弱H3K27me3介导的促生存基因沉默。因此，奥希替尼耐药性通过一个整合的基因组-表观基因组网络进化，其中遗传病变和表观遗传修饰相互加强适应性生存。本综述将系统地解构这些交互网络并评估靶向其交叉点的治疗策略。 在此背景下，表观遗传编辑技术作为针对耐药相关表型进行靶向调节的特别有前景的工具出现。然而，以组蛋白修饰为中心的治疗方法面临着艰巨的挑战，主要是由于肿瘤异质性和表观遗传调控的多层次性，这常常限制了单靶点干预的疗效。这些复杂性强调了协调的多靶点治疗策略的必要性。新兴技术——如基于CRISPR-dCas9的表观遗传编辑和单细胞多组学——正在提供克服这些障碍的新途径，提供时空精确的干预手段。 本综述系统地破译了奥希替尼耐药发展过程中出现的动态组蛋白修饰景观，并阐明了表观遗传机制如何通过形成跨尺度调控网络——从染色质拓扑结构重塑到肿瘤生态系统内的适应性重编程——来协调耐药性进化。然后，我们特别强调了基于表观遗传编辑的联合疗法的新兴潜力，以及整合多组学数据与人工智能以破译复杂表观遗传网络的方法。总之，这些方法标志着在与耐药性的斗争中，从静态的、以基因为中心的靶向治疗向适应性的、动态的表观遗传重塑的必要转变。  T2D与癌症中的内质网应激与UPR信号 内质网是蛋白质合成、折叠、成熟、稳定和运输的中心枢纽。此外，内质网是多种生物过程的关键调节器，包括钙离子稳态、解毒、脂质生物合成和糖原降解，突显了其在信号转导、脂质代谢和细胞内通讯中的作用。高效的内质网功能依赖于分子伴侣、折叠酶、高度氧化的环境和高钙水平。转运到内质网中的新生多肽经历翻译后修饰和折叠。正确折叠的蛋白质离开内质网并继续通过分泌途径，而错误折叠或无法修复的蛋白质则被逆向转运并通过蛋白酶体降解。进入内质网的蛋白质负荷随细胞的生理状态而变化，需要动态调节其折叠能力以维持蛋白质稳态。由错误折叠蛋白过载或环境应激引起的内质网稳态破坏会激活UPR，这是一个适应性信号网络。UPR通过扩张内质网容量、增强伴侣蛋白表达、减弱整体蛋白质合成和促进错误折叠蛋白的降解来减轻应激。如果这些机制失败，UPR会转向促凋亡信号传导。在哺乳动物中，三种内质网驻留的跨膜传感器启动UPR信号：IRE1、ATF6和PERK。这些传感器检测内质网腔内的未折叠蛋白，并将应激信号传递到胞浆。IRE1是单细胞真核生物中唯一的UPR介导因子，而PERK和ATF6在后生动物中进化出来以协调更复杂的应激反应。所有三种UPR传感器(IRE1α、PERK和ATF6)都通过与伴侣蛋白BiP结合而保持失活状态。 肌醇需求酶1(IRE1)：在内质网应激期间，错误折叠蛋白的积累导致伴侣蛋白BiP从IRE1解离，从而使IRE1寡聚化并进行反式自磷酸化而被激活。这种激活触发其内切核糖核酸酶活性，该活性剪切X盒结合蛋白1(XBP1)mRNA，切除一个内含子并产生一个强效转录因子。剪接后的XBP1进一步提高介导ERAD、蛋白质折叠和脂质生物合成的基因的表达，从而恢复内质网稳态。在慢性或持续性应激下，IRE1还可以通过调节性IRE1依赖性衰减(RIDD)降解一部分mRNA，减少进入内质网的新蛋白质的influx。 蛋白激酶RNA样内质网激酶(PERK)：PERK通路在调节蛋白质合成和决定内质网应激期间的细胞命运方面不可或缺。PERK的腔结构域与IRE1同源，通过寡聚化和反式自磷酸化激活。一旦激活，PERK使真核起始因子2的α亚基(eIF2α)磷酸化，导致帽依赖性蛋白质翻译的全局性减少。这种减弱减少了新生蛋白质进入内质网的量，减轻了折叠负担。尽管整体蛋白质合成受到抑制，但某些具有上游开放阅读框的特定mRNA，如活化转录因子4(ATF4)，在这些条件下会被优先翻译。ATF4促进蛋白质代谢、抗氧化反应和凋亡相关基因的转录。其下游靶点之一是C/EBP同源蛋白(CHOP)，它通过调节BCL-2家族蛋白和死亡受体(如DR5)的表达来促进凋亡。为了恢复正常蛋白质合成，ATF4还诱导GADD34的表达，GADD34与蛋白磷酸酶1(PP1)形成复合物，使eIF2α去磷酸化，从而终止整合应激反应(ISR)。 活化转录因子6(ATF6)：ATF6是UPR的三个主要传感器之一。在应激下，ATF6从内质网转移到高尔基体，被位点1蛋白酶(S1P)和位点2蛋白酶(S2P)依次切割。这种切割释放出一个胞质片段，即ATF6-N，它作为一个转录因子发挥作用。ATF6-N随后迁移到细胞核，在那里上调参与蛋白质稳态和脂质生物合成的基因。 图1. 线粒体相关内质网膜(MAM)与未折叠蛋白反应(UPR)之间的对话。 (左图)在基础生理条件下，σ1受体(S1R)阻止了活化转录因子6(ATF6)/蛋白激酶R样内质网激酶(PERK)的激活，同时IRE1负向调控IP3受体(IP3R)。由此形成的平衡对于维持能量产生、蛋白质折叠和呼吸作用至关重要，这些都是细胞生存所必需的。 (右图)响应内质网(ER)的扰动，UPR的应激传感器被激活。S1R和ERO1通过稳定IRE1的RNase功能来促进IP3R的活性，而1型IP3R的活性则受到ERp44的负向调控，这取决于细胞的pH值和氧化状态；然而，这种调控是否同时发生在MAM中仍存在争议。响应来自内质网的应激信号，线粒体钙单向转运体(MCU)开始增强向线粒体的钙泵送，导致ATP产生的增加和UPR的促适应阶段。在持续应激的情况下，UPR会启动促凋亡信号。 UPR信号在T2D中的作用 UPR信号在需要高效蛋白质折叠和加工的高分泌细胞中至关重要。胰腺β细胞专门负责高容量的胰岛素产生，因此特别容易受到内质网应激的影响。胰岛素在内质网的分泌颗粒中合成并储存。为响应升高的血糖水平，胰岛素被分泌以维持葡萄糖稳态，而β细胞维持着高水平的胰岛素mRNA。在胰岛素需求增加的情况下，折叠机制可能不堪重负，导致内质网应激并激活UPR通路。在内质网应激期间，伴侣蛋白BiP/GRP78发生构象变化，与传感器分离，并结合错误折叠蛋白，促进它们从内质网转运到胞浆进行蛋白酶体降解。在T2D中，慢性高血糖、游离脂肪酸、氧化应激、促炎细胞因子和失调的胰岛素信号传导可以单独或共同触发内质网应激并促进胰腺β细胞凋亡，从而导致T2D的发生和进展。在小鼠和人类中进行的遗传和生化研究支持UPR在维持内质网稳态和预防β细胞衰竭(糖尿病的关键诱因)方面的重要作用。在小鼠中敲除任何UPR传感器(IRE1α、ATF6或PERK)都会导致糖尿病、β细胞团减少和葡萄糖代谢受损。XBP1增强内质网伴侣蛋白和ERAD组件(包括Sel1L，Hrd1的辅助因子)的表达。在β细胞中敲除Sel1L会破坏ERAD功能并导致β细胞特性丧失。同样，在小鼠中条件性敲除β细胞特异的IRE1α和XBP1会损害胰岛素原折叠和胰岛素分泌，导致高血糖，这凸显了IRE1-XBP1通路在维持β细胞功能中的关键作用。UPR的第二个分支PERK使eIF2α磷酸化以抑制全局mRNA翻译。在PERK缺陷小鼠中，eIF2α磷酸化减少导致全局mRNA翻译增加、内质网应激加剧和β细胞丧失，导致早发性糖尿病。表达纯合不可磷酸化的eIF2α突变体的小鼠表现出与PERK缺陷模型相似的β细胞衰竭，强调了eIF2α磷酸化在保护β细胞功能中的关键作用。编码PERK的基因EIF2AK3的突变会导致Wolcott-Rallison综合征，这是一种罕见的婴儿期糖尿病。慢性高血糖诱导β细胞内质网应激，导致PERK-eIF2α-ATF4-CHOP通路的持续激活，从而损害胰岛素分泌并促进β细胞功能障碍。尽管在C57BL/6小鼠中敲除CHOP可扩大β细胞团、减轻内质网应激并改善血糖控制。UPR的第三个分支是ATF6-CHOP通路，其激活有助于β细胞功能障碍和凋亡，加剧T2D的进展。总之，这些发现强调了UPR在T2D中的重要性，并强调了其作为治疗靶点的潜力。 UPR信号在癌症中的作用 在过去的十五年中，UPR信号在肿瘤发展中的关键作用已变得非常明显。现在，众所周知，内质网应激和UPR激活不仅对肿瘤起始有确定作用，而且对包括前列腺癌、乳腺癌和结肠癌在内的各种恶性肿瘤的进展也有确定作用。此外，具有较高水平UPR激活的癌细胞具有生存优势，尽管这些细胞类型正处于生存-死亡转变的边缘。正常细胞生理可能经历不受控制的肿瘤转化和增殖，这要么是由于肿瘤抑制因子(如p53)的功能丧失，要么是由于癌基因(包括BRAFV600E、c-MYC和H-RAS)的激活，这给内质网的蛋白质折叠能力带来了无限制的负担，导致持续性UPR的激活。在各种癌症模型中已有报道，由此产生的UPR刺激了三个经典信号分支的激活，包括PERK、IRE1和在较小程度上的ATF6。例如，在表达BRAFV600E的黑色素瘤细胞中观察到IRE1和ATF6的激活，而与健康供体相比，从伯基特淋巴瘤患者分离的过表达c-MYC的B细胞中发现了磷酸化的ERK、eIF2α的表达增强，以及下游效应物如XBP1s和ATF4的水平升高。同样，在患有脑、乳腺、淋巴瘤和多发性骨髓瘤恶性肿瘤的患者活检样本中，发现XBP1s的高表达与预后不良和患者低生存率相关。此外，具有他莫昔芬诱导的c-MYC表达的小鼠胚胎成纤维细胞也显示出更高的PERK和IRE1信号传导。类似地，具有H-RAS激活的黑色素细胞和角质形成细胞与强烈的UPR参与有关。IRE1-XBP1轴支持肿瘤生长和存活，特别是在高度分泌性癌症中，如多发性骨髓瘤。XBP1s促进对缺氧和营养缺乏环境的适应，有助于肿瘤进展和化疗耐药性。PERK-eIF2α-ATF4轴也有助于结肠癌的肿瘤进展和化疗耐药性。此外，已有报道称，三阴性乳腺癌(TNBC)的增殖和血管生成是由IRE1α-XBP1UPR分支与HIF1α协同作用介导的。同样的级联反应也被发现通过激活MYC介导的信号传导参与前列腺癌的进展，并通过增强代谢性炎症和肝细胞增殖参与肝细胞癌(HCC)的进展。另一方面，几项研究报道了IRE1α在各种癌症类型中的抗癌潜力。恶性细胞通过UPR这种适应性反应在恶劣的肿瘤微环境(TME)中生存的关键作用，已通过敲除或通过小分子靶向介导UPR的基因后癌细胞活力下降的事实得到证实。例如，在靶向ERK磷酸化后，在人结肠直肠癌细胞中观察到肿瘤负荷显著减少。类似地，已报道eIF2α抑制对前列腺癌转移潜能的细胞毒性作用。此外，IRE1α介导的免疫抑制已被报道通过在淋巴瘤、结直肠癌和黑色素瘤细胞的临床前模型中的饮食限制来限制癌症进展，支持IRE1α-XBP1通路的抗癌潜力。总的来说，这些报道支持UPR在恶性生理学中的基本作用。 应激与能量之间的对话： UPR与线粒体交互作用 线粒体是参与脂质转运、钙离子信号传导、内质网应激、凋亡和自噬的关键信号枢纽。它们可以响应环境变化调整其结构和功能，在高动态和整合的细胞网络中发挥核心作用。在代谢应激下，内质网和线粒体形成紧密接触并通过MAM相关联，其中特化的钙离子转运系统促进了两种细胞器之间的钙离子交换。值得注意的是，UPR的早期阶段触发了MAM的动态组装，从而增强了线粒体呼吸和钙摄取。例如，Arruda等人的一项研究证实，内质网应激和增强的MAM形成会扰乱钙稳态，导致氧化应激增加，最终导致肥胖小鼠模型中的胰岛素抵抗。此外，在各种中枢神经系统疾病中观察到内质网应激的强烈成分以及MAM的结构和生化改变。这些研究证据表明，急性或慢性内质网应激都可导致内质网-线粒体通讯的严重破坏，这有助于代谢、细胞死亡调节和氧化还原平衡的病理表现。 许多MAM驻留蛋白已被鉴定并分类为间隔蛋白或系链蛋白，以及其他功能组分。其中，研究最广泛的参与MAM形成和调节的蛋白是线粒体融合蛋白2(Mfn2)，这是一个最初因其在线粒体融合和裂变中的作用而被鉴定的关键角色。作为内质网-线粒体相互作用的关键介导因子，Mfn2富集于MAM，在那里它与存在于线粒体外膜上的Mfn1或Mfn2形成同源或异源二聚体，以调节细胞器间的通讯。越来越多的证据表明Mfn2起着动态调节作用；然而，其确切功能作为物理系链或间隔蛋白仍存在争议。此外，各种体内和体外研究表明，Mfn2缺乏会诱导自发性内质网应激，强调了其在维持内质网稳态中的参与。除Mfn2外，参与调节线粒体动力学和内质网应激信号传导的其他关键参与者是位于线粒体外膜上的裂变蛋白1同源物(Fis1)和存在于内质网膜上的B细胞受体相关蛋白31(BAP31)，后者作为引导新合成膜蛋白的伴侣，并在凋亡级联反应中发挥重要作用。它们在MAM上的物理结合形成了一个关键平台，通过招募和激活procaspase-8来启动凋亡信号传导，导致BAP31裂解成促凋亡片段p20BAP31。由此产生的信号网络组装IP3受体复合物，并促进钙从内质网释放到线粒体，从而为两种细胞器之间的凋亡通讯形成有效桥梁。应激反应性伴侣蛋白和氧化还原酶也高度富集于MAM，它们在蛋白质折叠受损时微调UPR。一个被特别深入研究的例子是sigma-1受体(S1R)，这是一种参与神经保护、癌症进展和细胞可塑性的多功能伴侣蛋白。有趣的是，UPR的三个经典分支都受到S1R的直接调节，导致PERK和ATF6介导的信号传导被抑制，同时稳定IRE1的RNA酶活性，最终塑造整体的应激结果。值得注意的是，S1R的表达在内质网应激条件下上调，通过部署IP3受体导致向线粒体的钙转移增强。所有这些协调活动共同使得S1R成为MAM的决定性驻留伴侣，它在细胞应激期间管理内质网钙动力学，并将UPR信号与线粒体反应整合在一起。类似地，内质网伴侣蛋白钙联蛋白(CNX)调节肌浆/内质网钙ATP酶2b(SERCA2b)的活性，并在钙稳态中发挥重要的调节作用。迄今为止，已知棕榈酰化和与磷呋喃酸性簇分选蛋白2(PACS-2)相互作用这两种确切机制负责SERCA2b在MAM的选择性富集。在正常条件下，棕榈酰化负责CNX定位到MAM，但在早期内质网应激反应期间，这种修饰不会持续。另一方面，完整的MAM蛋白PACS-2促进氧化性蛋白质折叠，并有助于将磷酸化的CNX保留在这些接触域。值得注意的是，除了经典的伴侣蛋白外，MAM还是内质网氧化还原酶和折叠酶(如ERO1α和ERp44)的居所，突显了它们在维持氧化还原稳态和蛋白质质量控制中的作用。此外，PDZ结构域包含蛋白8(PDZD8)，即酵母线粒体形态维持蛋白1(Mmm1)的哺乳动物对应物，也负责哺乳动物系统中内质网和线粒体的系链。突触蛋白2结合蛋白(SYNJ2BP)进一步强化了这一点，SYNJ2BP是一种尾锚定的线粒体外膜蛋白，当过表达时，通过与核糖体结合蛋白1(RRBP1)相互作用，显著增强内质网-线粒体接触。总之，这些蛋白质强调了MAM在调节细胞器间通讯和协调信号级联以启动适应性反应，从而在细胞应激下维持正常细胞生理方面的动态和多面性。 代谢看门人：内质网-线粒体偶联与葡萄糖稳态 细胞器间通讯对细胞代谢调节至关重要，内质网-线粒体接触位点(MAM)作为能量稳态的关键枢纽。有趣的是，新出现的证据强调了它们在维持生理性葡萄糖平衡中的关键作用，这要么通过直接机制，包括微调胰岛素反应性组织中的营养和激素信号，要么通过间接机制，如塑造线粒体和内质网功能、炎症和自噬。  MAM与胰岛素敏感性 最近的证据表明，内质网-线粒体关联位点直接调节胰岛素信号级联反应，这支持了MAM在葡萄糖稳态中的监管作用。此外，MAM被认为是胰岛素信号通路中多个关键因子的定位点，如蛋白激酶B(Akt)、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物2(mTORC2)、糖原合成酶激酶3β(GSK3β)、磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)和蛋白磷酸酶2A(PP2A)，这也强调了这一界面作为关键信号热点的重要性。值得注意的是，MAM的Akt活性负责维持其完整性，正如Betz等人所示，Akt-null细胞的内质网-线粒体相互作用显著减少。它还负责磷酸化肌醇1,4,5-三磷酸受体(IP3R)，从而限制内质网钙释放并防止调节性细胞死亡。研究表明，胰岛素刺激导致肝脏中MAM处的Akt磷酸化和激活。然而，这种磷酸化发生在MAM还是胞浆中仍有争议。为了通过去磷酸化来调节Akt的活性，并通过IP3R增加从内质网到线粒体的钙通量，MAM富含一种称为PP2A的磷酸酶。此外，存在于MAM的另一种激酶mTORC2，响应生长因子刺激而激活Akt，并有助于协调MAM完整性、钙信号传导和线粒体功能。此外，为了通过抵消Akt活性和抑制IP3R来促进内质网介导的钙释放和细胞对凋亡通路的敏化，MAM富含PTEN。也有报道称，存在于MAM的GSK3β激活IP3R以调节H9c2细胞系和成年心肌细胞中的钙动力学。这些报道揭示了MAM作为胰岛素信号传导不可或缺的枢纽的重要性，从而直接影响葡萄糖稳态。一致地，各种已发表的研究表明，维持MAM完整性对于肝脏和骨骼肌的胰岛素反应性至关重要。相反，其破坏与这两个器官中的IR有关。值得注意的是，胰岛素信号的任何损害，无论是通过敲除细胞Akt或mTORC2，还是通过化学修饰如棕榈酸暴露，都会导致MAM的不稳定，这最终表明了一种双向关系。  MAM与葡萄糖稳态 最近的研究强调了MAM的调节特性，它们协调线粒体代谢与不断变化的细胞能量需求，从而作为一个营养反应性和动态网络。最初，实验性破坏MAM已被证明会损害自噬反应，因为它们是自噬体形成和营养剥夺后自噬相关蛋白积累的中心枢纽。此外，在营养稀缺时，内质网和线粒体之间接触位点的长度和数量显著增加，脂肪酸氧化增强，以及线粒体功能增强，这支持了肝脏中MAM显著富集以支持禁食期间所需代谢转变的观点。另一方面，内质网-线粒体相互作用在响应再喂养和高血糖水平时减少，促进从氧化代谢转向糖原和脂质合成，从而促进能量储存并维持代谢灵活性。这凸显了MAM是营养驱动转变的关键调节器。例如，Kabashima等人强调葡萄糖是肝MAM完整性的主要调节器。作者证明，在体外和体内，响应更高的葡萄糖水平，内质网-线粒体接触显著减少，这是由磷酸戊糖途径的激活介导的，该途径产生核酮糖5-磷酸和木酮糖5-磷酸(X5B)，最终导致PP2A的刺激，PP2A是调节MAM结构和信号传导的关键效应物。此外，据报道，PP2A的任何遗传扰动都会阻止葡萄糖介导的MAM破坏，并损害内质网和线粒体之间的钙交换，支持其在MAM界面的葡萄糖感应中的关键作用。根据Giorgi等人的研究，各种已知调节线粒体钙动力学的MAM相关蛋白，如Akt、IP3R和Drp1，与PP2A相互作用。高葡萄糖水平可能减少PP2A在MAM的定位，导致ATP去磷酸化和内质网钙通量增加。从功能上讲，线粒体裂变和呼吸效率降低与葡萄糖介导的MAM破坏有关。因此，MAM解离的任何扰动都会进一步阻断这些线粒体改变。总之，这些结果确立了MAM在肝脏葡萄糖感应和代谢调节中的关键节点。 断裂的对话： 代谢病理学中的内质网-线粒体破坏 鉴于它们在整合营养调节信号和激素通路中的战略作用，MAM已成为代谢完整性的关键调节器。内质网和线粒体之间通讯的任何干扰都日益被认为是代谢性疾病，特别是肝脏IR的原因。因此，MAM被认为是糖尿病病理及相关疾病的前沿。越来越多的证据表明，MAM功能障碍可能导致胰岛素信号传导和分泌受损，这表明治疗性靶向这一界面是恢复葡萄糖稳态的新策略。值得注意的是，与IR和T2D相关的所有关键要素，如线粒体功能障碍、内质网应激和钙信号紊乱，都与内质网-线粒体通讯不畅密切相关，进一步支持了其在代谢疾病进展中的调节作用。 线粒体功能障碍与IR：氧化应激的连接点 线粒体功能失常与氧化应激状态有着不可分割的关系，两者都与IR和T2D的病理生理学密切相关。作为产生生理上重要的含氧自由基(称为活性氧(ROS)，包括过氧化氢(H2O2)、超氧化物(O2•-)、过氧自由基(RO2•)和羟基自由基(•OH))的关键起源，线粒体在氧化代谢中起着关键作用。因此，它被认为是连接燃料损害和IR的细胞器。令人信服的研究证明了线粒体功能在T2D患者中的重要性，进一步支持了功能失调的线粒体ROS(mtROS)产生与胰岛素抵抗之间这种密不可分的联系。随着ATP产生的开始，电子通过电子传递链(ETC)从复合物I流向复合物IV，将氧气还原为水。那些无法通过ETC复合物IV传递的单电子与分子氧反应，形成线粒体的初级ROS，即超氧化物。mtROS的过量产生无疑会导致关键蛋白、细胞器和酶的功能丧失，对细胞功能产生不利影响。由于假设在肥胖个体的T2D过程中，脂肪组织是全身性IR的起源，其他组织中的胰岛素抵抗可能被认为是次要的。例如，Anderson等人的一项研究报告称，过量脂肪摄入增强线粒体H2O2的产生，导致向氧化状态的生理转变。此外，作者报道，这种氧化还原失衡通过改变PI3K/Akt通路来破坏胰岛素信号传导。类似地，喂食高脂饮食的肥胖个体和IR大鼠，其骨骼肌中线粒体H2O2产生增强。在另一项研究中，已确定具有单核苷酸多态性的芳胺N-乙酰转移酶2(NAT2)基因是独立于体重指数的IR发展的原因。类似地，在NAT敲除小鼠上进行的一项研究通过显示由NAT2基因变体介导的胰岛素抵抗，确立了线粒体功能障碍在定义IR病因学中无可争议的作用。Lee等人报道，在高脂饮食过程中，过表达线粒体靶向的过氧化氢酶以解毒H2O2的产生，通过限制骨骼肌中的线粒体氧化剂负担来保持胰岛素敏感性。Fazakerley等人进行的一项研究进一步巩固了mtROS在胰岛素抵抗信号传导中的致病作用，该研究表明，选择性增强线粒体氧化应激足以引起胰岛素损害，而不会进一步干扰ATP产生或氧化磷酸化。这些结果强调，线粒体功能障碍介导的IR不需要能量学的改变；相反，过量的ROS可能干扰控制胰岛素敏感性的氧化还原敏感通路。所有上述研究和其他临床前模型，包括实验动物和细胞培养，可以使用多种技术来测量线粒体氧化剂，从而产生线粒体失调在IR中最实质性的证据。尽管使用了这类易处理的系统和取得了进展，但一个重要的担忧是研究人员只使用了少量的氧化还原技术，这些技术仅提供活性物种产生的间接测量。例如，大多数研究证据报告了来自线粒体来源的最大H2O2产生，而一些研究人员使用呼吸链抑制剂来确定H2O2释放的特定部位。这些氧化还原测定法，当孤立应用时，对驱动IR发病机制的确切活性物种提供的见解很少。因此，开发和应用能够在生理环境中检测和区分选择性ROS的方法学仍然是该领域的一个严峻挑战。总之，来自体外和体内研究模型的汇聚证据支持mtROS过量产生驱动脂肪组织中的IR和代谢功能障碍，进一步将线粒体损伤与全身性IR和T2D联系起来。然而，在确定组织特异性靶点和背景依赖性机制方面，特别是在人类中，仍然存在关键的知识空白。 MAM在肝脏和骨骼肌IR中的作用 肝脏IR是一种生理状况，其中肝细胞对胰岛素的代谢作用反应低效。在标准系统下，胰岛素与其在肝细胞上的受体结合启动PI3K和AKT介导的信号传导，调节葡萄糖代谢并导致糖原合成。然而，该通路的任何损害都会破坏葡萄糖摄取和储存，导致葡萄糖耐受不良、肝糖异生增强和脂质积累。大量新出现的证据强调了内质网和线粒体功能障碍在肝脏IR进展中的关键作用。例如，Lim等人进行的一项研究表明，由于胞质钙水平升高，通过钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II，肝脏IR和增加的糖异生与线粒体功能失常和内质网应激直接相关。支持这一观点，Fu等人进行的一项研究表明，肌浆/内质网钙ATP酶泵过表达肌浆/内质网Ca2+-ATP酶可减轻内质网应激，恢复钙稳态，并改善肥胖小鼠肝脏的胰岛素敏感性。此外，Brito和Scorrano证明，当Mfn2(MAM的关键系链蛋白)在小鼠肝脏或骨骼肌中特异性敲除时，会建立线粒体功能障碍、内质网应激和IR。同样，在Betz等人进行的另一项研究中，在mTORC2或Akt缺陷的小鼠胚胎细胞中观察到MAM完整性破坏和线粒体形态改变。同时，rictor(mTORC2的重要组分)肝脏特异性敲除的小鼠表现出内质网-线粒体接触减少和葡萄糖调节受损。此外，在肌醇1,4,5-三磷酸受体1(IP3R1)杂合突变小鼠中观察到葡萄糖稳态改变以及β细胞团和胰岛素含量减少，表明MAM通过其驻留蛋白的广泛参与系统性地调节代谢。有趣的是，Gutierrez及其同事对心肌细胞进行的一项研究表明，除了遗传中断外，内质网介导的钙向线粒体转移的药理学或应激诱导扰动会损害胰岛素信号传导并减少葡萄糖摄取。一致地，Tubbs等人进行的一项研究，在肥胖和糖尿病小鼠模型的肝脏上采用邻近连接测定、亚细胞分级分离和透射电子显微镜，证实了在肥胖和IR状态下MAM的破坏。 胰岛素抵抗与癌症风险：机制性联系 肥胖和相关的代谢功能障碍与多种恶性肿瘤的风险增加有关。从机制上讲，肥胖、IR和高胰岛素血症之间错综复杂的相互作用通过创造一种促进肿瘤发生和进展的环境，显著增加了癌症风险和死亡率。这些条件通过诱导慢性低度炎症、改变脂肪因子谱和激活关键的促生存信号通路，协同作用于全身。例如，升高的胰岛素水平可以直接与胰岛素受体(INSR)和胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)结合，激活下游信号级联，促进细胞增殖、存活和转移。此外，与肥胖相关的脂肪因子失调，如脂联素(APN)减少和瘦素增加，进一步加剧了这种致癌环境。以下各节将深入探讨IR及其相关代谢紊乱如何在特定癌症类型中促进肿瘤发生和进展。 图2. 代谢综合征、胰岛素抵抗和高胰岛素血症促进致癌信号通路。 与肥胖相关的继发性并发症包括游离脂肪酸升高、活性氧(ROS)产生、促炎细胞因子释放以及脂毒性，这些都会导致系统性胰岛素抵抗(IR)并增强胰岛素样生长因子1和2(IGF1和IGF2)的增殖效应。生活方式的改变、饮食调整和药物干预是限制肥胖介导的致癌效应的关键因素。多种癌症存在胰岛素受体(INSR)的过表达。当胰岛素与其受体结合后，胰岛素受体底物(IRS)发生磷酸化，进而通过p110催化亚基激活磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)。被激活的PI3K产生磷脂酰肌醇(3,4,5)-三磷酸(PIP3)，从而刺激磷酸肌醇依赖性激酶1(PDK1)对蛋白激酶B(AKT)进行磷酸化并使其部分激活。同时，底物与INSR的相互作用刺激哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物2(mTORC2)对AKT进行完全激活，进而调节mTORC1和叉头框蛋白O1(FOXO1)等多条通路，以控制细胞分裂、存活和生长。由于FOXO1抑制了GSK3，导致细胞周期蛋白D1(cyclinD1)的表达增加。同时，mTORC1通过核糖体蛋白S6激酶beta-1(p70S6K)介导的IRS抑制作用，进一步加剧胰岛素抵抗。此外，mTORC1的促癌效应也通过缺氧诱导因子1(HIF-1)介导。另一个由INSR激活的信号级联是，通过生长因子受体结合蛋白2和鸟嘌呤核苷酸交换因子复合物(Grb2-GEFs)磷酸化大鼠肉瘤蛋白(RAS)，从而激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)。使用二甲双胍进行药物干预可抑制mTORC1信号通路并恢复代谢控制，从而减弱高胰岛素血症的促肿瘤效应。 胰腺癌 胰腺癌(PC)，特别是其最常见的形式——胰腺导管腺癌(PDAC)，是所有恶性肿瘤中预后最差的一种。吸烟、慢性胰腺炎、肥胖、T2D和非白人种族是导致PC风险增加的主要因素。越来越多的流行病学和临床证据支持IR、高胰岛素血症和PC发展之间的强关联。例如，T2D患者患PC的风险显著升高，新发糖尿病常被视为PC的早期表现。此外，胰岛素抵抗的稳态模型评估(HOMA-IR)评分升高，是代谢综合征(MetS)个体的一个关键特征，与胰岛素和胰岛素原水平升高有关。此外，即使在非糖尿病个体中，较高的HOMA-IR水平和循环胰岛素水平也会增加PC死亡率，突显了代谢功能障碍在胰腺癌发生中的致病作用。此外，有充分证据表明，肥胖个体由于促癌脂肪因子瘦素的高表达，会经历高度侵袭性和增殖性的PDAC，瘦素激活包括PI3K、信号转导和转录激活因子3(STAT3)和MAPK在内的各种致癌信号通路。此外，肥胖通过诱导慢性炎症在调节PDAC的TME中发挥关键作用，导致促炎细胞因子和趋化因子的分泌。这些炎症诱导因子为青春期PDAC的发展和进展提供了有利的土壤。总之，这些报道揭示了糖尿病、肥胖中的慢性代谢紊乱与PC易感性和进展增加之间的关键联系。 PC-糖尿病轴中一个仍未得到解答的关键问题是，T2D是作为独立危险因素，还是PC本身通过β细胞功能障碍诱导糖尿病。虽然两种假设可能都有一定道理，但后者的可能性较低。各种报道证实，慢性高胰岛素血症刺激肿瘤发生；然而，PC风险与T1D无显著相关性，而大多数老年糖尿病患者患有T2D，因此患胰腺恶性肿瘤的风险较高。这种升高的胰岛素通过胰内门静脉循环分泌到邻近的胰腺导管和腺泡细胞，导致胰岛素过载、消化酶产生增加和局部炎症，导致促炎物质(包括IL-6、C反应蛋白、瘦素和IL-1β)的释放，通过激活NF-κB途径增加巨噬细胞数量。这些免疫学改变通过改变T细胞亚群导致T细胞功能障碍，从而损害胰腺β细胞。相反，在患有PC和糖尿病的个体中，与仅患有PC的患者相比，观察到胰岛素抑制肽(称为肾上腺髓质素)的过表达，暗示了可能的肿瘤诱导的致糖尿病机制。此外，在胰腺组织中观察到INSR、IGF-1及其受体IGF-1R的高表达水平，这些是通过增强MAPK和PI3K通路导致细胞增殖、通过VEGF上调导致血管生成，并具有抗凋亡特性的已知因素，导致胰腺肿瘤的侵袭性。类似地，在这方面，Levitt等人进行的一项研究表明，抑制BxPC-3细胞系中上调的环氧合酶-2(COX-2)具有抗肿瘤作用。然而，COX-2抑制剂的抗肿瘤作用被IGF-1处理所拮抗，后者阻止G1细胞周期阻滞并通过Akt激活阻断凋亡通路。此外，在另一项研究中，维生素C的亲脂性衍生物，抗坏血酸硬脂酸酯，已被证明能下调IGF-1R的表达，抑制PC细胞增殖并促进凋亡。 前列腺癌 有大量证据表明IR与PCa进展相关，PCa是男性癌症相关死亡率的主要原因。值得注意的是，INSR，特别是最具促分裂作用的INSR-A亚型，在高级别前列腺肿瘤的膜上发现其表达量显著升高。响应增加的胰岛素含量被激活后，这些受体刺激关键的致癌信号级联反应，包括PI3K/Akt/mTOR和MAPK/ERK通路，从而增强细胞增殖、迁移和存活。这种分子背景表明，在高胰岛素血症的生理状态下，由于肿瘤细胞上上调的INSR，过量的循环胰岛素是导致PCa生长和侵袭性的一个因素。此外，IGF1和IGF-2的参与也已在PCa的发病机制中得到报道。这些生长因子具有双重结合潜力，即它们可以结合INSR或拥有自己的受体IGF-IR，通过自分泌、旁分泌和内分泌机制驱动促肿瘤效应。有趣的是，较高循环水平的IGFBP-3(作为IGF拮抗剂)似乎具有保护作用，并与PCa风险呈负相关。 此外，临床研究强烈地将侵袭性PCa与代谢脆弱性联系起来。例如，Zamboni等人进行的一项调查报道，与BMI匹配的非癌症对照组相比，PCa患者的空腹胰岛素和HOMA-IR评分更高，即使他们在口服葡萄糖耐量试验(OGTT)后2小时血糖水平正常。类似地，在另一项研究中，也报道了HOMA-IR值较高四分位数的患者更易患PCa。类似地，DiSebastiano等人报道，与身体成分和年龄相似的健康男性相比，新诊断的PCa患者在OGTT期间表现出葡萄糖耐受不良以及胰岛素和C肽水平升高。值得注意的是，肥胖由于循环脂联素水平较低，在前列腺从良性前列腺增生(BPH)到去势抵抗性前列腺癌(CRPC)的癌变过程中也扮演着重要角色。例如，一项对96名PCa患者进行的研究报道，APN通过抑制PCa细胞的增殖和迁移作为肿瘤抑制因子，然而，敲低脂联素具有促肿瘤作用。总之，这些研究表明，代谢扰动可能在促进前列腺细胞增殖和肿瘤生长中发挥关键作用。然而，其在从良性状态向侵袭性恶性行为转变过程中的确切功能仍未得到解决。 乳腺癌 全球范围内肥胖病例的上升是全球女性中最常见恶性肿瘤BC发病率增加的重要促成因素之一。此外，肥胖、IR和BC细胞等代谢差异之间的复杂相互作用增加了疾病进展管理的复杂性，影响化疗的毒性和耐药性。值得注意的是，患有雌激素受体阳性(ER+)BC的肥胖个体与肿瘤发展、复发和死亡的风险增加有关。根据妇女健康倡议发布的数据，无论其糖尿病状况如何，HOMA-IR值最高四分位数的绝经后妇女患BC的风险显著高于最低四分位数的妇女。此外，在具有较高HOMA-IR值的患者中，发现HER2阳性和分化良好的BC肿瘤的可能性较低，同时死亡率风险显著更高。此外，据报道，IR和肥胖相关的继发性并发症会对BC患者内分泌治疗的有效性产生负面影响。然而，BC特异性死亡率与HOMA-IR之间没有显著关联。参与发展侵袭性BC风险的另一个关键因素是绝经前和绝经后年龄的过度肥胖，这是由于各种致癌因素，包括APN的表达模式变化、高密度脂蛋白(HDL)和生长素释放肽的循环水平显著降低，以及C反应蛋白和TNF-α水平升高。据报道，APN不仅负调节肥胖诱导的乳腺肿瘤形成，而且抑制BC细胞的增殖和存活。例如，Brakenhielm等人进行的一项研究证实，APN水平显著较低的BC患者具有更高的肿瘤增殖率和疾病的侵袭性。类似地，脂联素处理也已被报道通过其受体AdipoR1诱导BC细胞在G0/G1期发生细胞周期停滞和凋亡。 如上所述，PI3K/AKT/mTOR通路是癌细胞增殖、存活和侵袭的关键调节因子，由胰岛素结合INSR激活。在ER+BC患者中，已报道了ER和PI3K/AKT/mTOR信号通路之间的广泛交互作用以及影响多个通路节点的遗传改变。此外，GENIE联盟报道，大约36%、7%和5%的BC分别具有突变的PI3K3A、PTEN和AKT1。值得注意的是，BC的不良预后与磷酸化AKT(一种活化形式)的过表达直接相关，尽管研究结果并非完全一致。因此，循环胰岛素水平升高与BC发病率和死亡率增加相关，因为激活的INSR驱动PI3K/AKT/mTOR信号传导。有趣的是，使用抗INSR抗体、胰岛素类似物和小分子抑制剂的实验研究进一步阐明了胰岛素信号在BC发展和进展中的作用。此外，具有更差结果的内分泌耐药性BC经常表现出更高的INSR表达和PI3K/AKT/mTOR通路组分的过表达，而低INSR表达与患者总生存期改善相关。因此，在临床环境中，靶向PI3K/AKT/mTOR通路以增强ER+BC患者内分泌治疗的潜力已被牢固确立。例如，BOLERO-2的3期试验报道，当mTOR抑制剂依维莫司与芳香化酶抑制剂依西美坦联合用于疾病在单药芳香化酶抑制剂上进展的患者时，中位无进展生存期显著改善。类似地，在SOLAR-13期研究中也确立了在对一线内分泌治疗耐药的PIK3CA突变、ER+转移性BC患者的治疗方案中，将PI3K抑制剂阿培利司添加到氟维司群中的强大治疗潜力，与单独使用氟维司群相比，联合治疗个体的无进展生存期延长。在另一项姊妹研究中，在Phase3、安慰剂对照的CAPitello-291试验中，当AKT抑制剂卡匹色替添加到氟维司群中时，无论PIK3CA突变状态如何，ER+BC患者的结果均有改善。最近，Bedard等人报道，通过将新型PIK3抑制剂伊那利塞与帕博西尼和氟维司群联合给药，转移性BC患者的研究者评估的无进展生存期显著改善。除了药物干预外，通过饮食调节对PIK3/AKT/mTOR通路的调节也显示出有希望的结果。例如，据报道，将周期性或禁食模拟饮食与激素疗法(氟维司群或他莫昔芬)联合使用，由于瘦素、胰岛素和IGF-1水平降低，从而促进持续的肿瘤消退并克服ER阳性模型中的获得性耐药，从而增强了抗癌效果。总之，这些报道强调了AKT通路的激活是BC的不良预后因素，并支持在BC患者和高危女性中靶向正常化胰岛素驱动的PIK3/AKT/mTOR信号的策略。 肺癌 肺癌是全球继BC之后的主要恶性肿瘤部位之一。虽然吸烟被认为是主要的危险因素，但最近的报道也探讨了其他主要促成因素，包括氡、石棉、MetS、体重指数(BMI)以及新近确定的因素IR。越来越多的证据证实了IR与非小细胞肺癌(NSCLC)之间已确立的强关联。例如，Petridou及其同事发表的一篇关于雅典队列的报道显示，患有IR的个体发生NSCLC的风险很高。此外，这项报道得到了另一项在Alpha-Tocopherol,Beta-CaroteneCancerPreventionProgramme中对患者进行的姊妹研究结果的支持，该研究表明，与较低四分位数的个体相比，HOMA-IR值较高四分位数的个体患肺癌的风险显著更高。值得注意的是，也有报道称，IR增加了无糖尿病史个体患肺部恶性肿瘤的风险。另一方面，也有研究发现甘油三酯-葡萄糖指数与NSCLC风险之间没有合理相关性，表明饮食、生活方式、地理环境和遗传组成会影响结果。此外，Luo等人进行的一项研究表明，无论胰岛素是外源性给药还是通过失调的胰岛素利用，高胰岛素血症都显著增加NSCLC的风险。作者还报道，处于绝经后阶段并接受胰岛素治疗的糖尿病女性患肺癌的风险增加。RenQiu等人的一项类似研究表明，胰岛素参与A549NSCLC细胞系的增殖增加，进一步支持了IR中外源性胰岛素沉积增强肺肿瘤生长的观点。尽管危险因素存在人群特异性变异，但已有大量研究强烈支持NSCLC与IR之间的密切关联。 NSCLC的主要驱动因素是胰岛素样生长因子轴，它参与其进展，并负责肿瘤生长，随后是EMT、肿瘤侵袭和转移。由IGF介导的NSCLC进展和转移过程由IGF-1R、IGF-2R和其他IGFBP协调。此外，通过结合IGF-1或IGF-2与其受体IGF-1R，增强了NSCLC细胞的转移潜力。这种结合启动受体的自磷酸化和适配器分子(如IRS-1和SHC)的磷酸化，这反过来又激活下游信号级联反应，包括PI3K-AKT-mTOR通路和RAS-RAF-MEK-ERK通路。IGF-1R的水平与NSCLC中IGF-1的表达直接相关。还观察到，IGF-1、IGF-1R的表达以及IL-6和EGFR的共表达表明NSCLC预后不良、致癌信号放大和无病生存期缩短。另一方面，较低的IGF-2R表达水平与晚期NSCLC病例的不良结局相关。此外，IGFBP通过其掩蔽IGF的作用负调节NSCLC的转移潜力、血管生成和肿瘤发生，这也降低了受体激活。IGFBP的这种特性在探索其使用IGF-1R抑制剂的治疗潜力和涉及IGFBP的调节策略方面被证明是重要的。此外，IR进一步增强了代谢重编程，即肿瘤细胞从依赖葡萄糖氧化转变为增加脂肪酸和氨基酸的利用，这反过来帮助癌细胞增强其生物合成能力，并在营养缺乏的条件下茁壮成长。现在富集了代谢可塑性和炎症细胞因子(如TNF-α和IL-6)的癌细胞可以维持血管生成信号，从而创建一个自我维持的代谢失调循环，加速肿瘤进展和转移能力。总之，强有力的研究证据支持NSCLC的进展与IR之间的直接关系。 肝细胞癌 HCC是全球最常见且增长最快的肝脏恶性肿瘤之一，死亡率持续上升。在大多数病例中，慢性肝病、长期饮酒以及乙型和丙型肝炎病毒感染引起的肝硬化是HCC的主要致病因素。除此之外，代谢和生活方式相关的结果，包括非酒精性脂肪性肝病、MetS、肥胖、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、T2D，以及最近的IR，已逐渐被认为是重要的促成因素。例如，一项对165名新诊断HCC患者进行的研究确立了肥胖相关脂肪因子APN在调节不同阶段肝硬化中的作用。类似地，另一项对65名HCC患者进行的研究报道，与健康个体相比，其血清APN水平显著更高。此外，免疫印迹数据显示，与邻近的正常组织切片相比，肿瘤组织中的APN表达更高。值得注意的是，这项研究的作者没有发现APN表达与组织学分级、肿瘤分期、血管浸润和肝硬化的直接关系；然而，肿瘤大小已被报道与APN表达模式直接相关。因此，已得出结论，升高的APN对抗HCC的恶性和增殖行为。也有报道称，脂联素处理可在体外诱导HCC细胞系凋亡，并在体内抑制转移和血管生成。HCC病例中还有一小部分涉及罕见的遗传性和代谢性疾病，如糖原贮积病、血色素沉着症、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、威尔逊病和遗传性酪氨酸血症。IR与慢性肝病进展和恶性的更强关联是引起科学界关注的另一个危险因素。还观察到，患有与HCV相关的肝硬化并伴有HCC疾病的患者，与未患HCC的患者相比，表现出显著更高的IR。这对于HIV/HCV合并感染的患者也是如此，因此他们因IR升高而面临更高的患肝癌风险。此外，在IR状态升高的HBV患者中，HCC的发病率增加。值得注意的是，IR深刻影响HCC的病理生理学，因为它参与重塑肝脏代谢并破坏胰岛素-IGF信号通路。 在正常生理条件下，IGF-I的作用是调节细胞生长和代谢效应；然而，在肝脏慢性损伤的情况下，这些水平显著下降，这导致肝细胞合成效率下降并促进恶性微环境。此外，IGF-I的降低还与肝功能受损和肿瘤侵袭性相关，导致HCC预后不良。这种降低也导致肝细胞转向依赖胰岛素和IGF-II作为代偿性信号反应。这种代偿性转变导致高胰岛素血症(IR的标志)，并负责加剧IGF-IR的过度激活。另一方面，IGF-II的过表达驱动肝硬化和癌前病变的产生。这种向IGF-II和胰岛素依赖性的异常转变导致增殖和存活通路(包括PI3K/AKT和MAP-K/ERK)的持续下游信号传导，为癌变铺平了道路。 在IGFBP中观察到另一种失调，IGFBP通常参与调节IGF配体的可用性和信号传导。然而，在HCC中，由于IGFBPs的下调，这种控制丧失，并且观察到IGF驱动的有丝分裂信号增加。通常，IGFBPs抑制IGF-I，阻止AKT和ERK的激活，从而阻止增殖和存活通路的激活。与这些下调的IGFBP相比，一些IGFBP(如2和5)上调，并通过增强IGF通路激活发挥作用，导致侵袭性肿瘤生长。综合所有这些情况，IR可以建立一种病理生理环境，其中高胰岛素血症升高IGF-II，降低IGF-I，并失调IGFBP，导致持续的慢性IGF-IR信号传导。这种环境变得不利于维持健康的肝细胞，促进其不受控制的增殖、进展、凋亡和恶性转化。所有这些变化共同将IR定位为HCC生长和发展的核心驱动因素。 癌症中的IR与糖尿病： 相互作用、恶性循环与预后意义 在癌症的病理生理学中，细胞对胰岛素的抵抗和糖尿病并发症不仅仅是合并症，而且是不良预后因素，导致更高的发病率和死亡率。此外，由于肥胖、缺乏运动、IR、慢性低度炎症和高血糖，糖尿病患者筛查延迟和治疗相关并发症增加，导致癌症结局更差，癌症相关死亡的可能性显著高于非糖尿病个体。这种强关联已得到临床证据的支持；例如，Mao等人对可切除PC患者进行的荟萃分析证实了糖尿病患者预后较差，而Sebastiano及其同事的另一份报告指出，由于内脏脂肪沉积增加和肌肉减少，糖尿病会加剧PC诱导的恶病质。类似地，据报道，高血糖会显著增加多发性骨髓瘤化疗期间的感染率、妇科恶性肿瘤的术后感染以及急性淋巴细胞白血病诱导治疗期间的脓毒症风险。此外，空腹胰岛素水平和HbA1c水平升高的新诊断BC患者复发风险更大，生存率显著下降。同样，患有糖尿病的前列腺恶性肿瘤患者的PCa去势抵抗性质发展得非常快，并且勃起功能障碍的风险增加。值得注意的是，重要的研究证据表明，患有糖尿病并发症的恶性肿瘤患者在大肠癌、乳腺癌和肺癌手术中，还会经历更差的手术结果、更高的术后死亡率、更长的住院时间，以及更高的手术部位感染和腹腔内脓肿风险。除了术后并发症外，患有糖尿病合并症的患者也容易受到化疗相关毒性的影响，如顺铂引起的肾病、紫杉烷引起的神经病变。 重要的是，癌症和糖尿病具有双向关系，形成恶性循环，由于神经内分泌改变(如皮质醇和儿茶酚胺增加)、癌症相关炎症以及传统的IR危险因素(如衰老、肥胖和MetS)，癌症患者在确诊后的头两年内发生糖尿病的风险更高。此外，癌症治疗方法，包括激素疗法如他莫昔芬和亮丙瑞林，以及致癌通路抑制剂(如PI3K/mTOR抑制剂阿培利司和艾代拉利司)，通过促进IR和损害胰岛素分泌，在相当大比例的患者中通过高血糖加剧了这种代谢负担。类似地，使用CTLA-4和PD-1/PD-L1抑制剂作为免疫检查点调节剂，通过在大约1%的患者中触发自身免疫性糖尿病，进一步造成了代谢挑战，最终导致严重高血糖和糖尿病酮症酸中毒，需要基于胰岛素的管理。多种原因，包括胰腺炎、罕见的脂肪营养不良综合征、糖皮质激素的使用、已有T2D的恶化以及自身免疫性糖尿病，都是检查点治疗引起的高血糖的原因。除了其临床负担外，糖尿病的慢性高血糖还会影响免疫疗法的治疗效果，导致生存率降低。Chiang等人进行的一项回顾性队列研究显示，在接受免疫检查点抑制剂治疗的患者中，使用二甲双胍可改善总生存期和无进展生存期，可能是由于在低氧条件下二甲双胍的CD8+T细胞增强活性，尽管还需要进一步的前瞻性验证。此外，大量癌症患者在化疗方案中使用糖皮质激素来管理继发性器官的转移性并发症，是导致高血糖的另一个因素，因为糖皮质激素能够增强肝脏糖异生、减少胰岛素分泌并减少细胞对葡萄糖的摄取，所有这些都会加剧IR。总之，这些发现强调了IR和T2D不仅是癌症进展、并发症和治疗反应的主动驱动因素，而且是危险因素，需要在癌症治疗中引起更大的临床关注。 糖尿病管理与癌症护理的交集 多学科护理和高血糖管理的方法 谨慎协调多学科方法是满足处理癌症患者糖尿病所需的解决代谢功能障碍和肿瘤治疗联合负担的最重要要求。此外，肿瘤学家、内分泌学家、糖尿病教育者、营养师、药剂师和心理社会支持专业人员的关键合作努力对于减少可能导致显著更差癌症结局的糖尿病相关并发症至关重要。护理的基本组成部分包括自我管理培训、患者家庭血糖检测教育，以及识别和应对潜在副作用的教育。与此同时，由于高血压、心血管疾病、肾功能损害、感染和胃肠道自主神经病变等高度流行的合并症，抗癌治疗也可能变得复杂；因此，对这些进行积极管理是必要的。 癌症患者化疗期间的一个重大挑战是高血糖，因为它可能加剧腹泻、厌食、粘膜炎或恶心引起的脱水，同时使患者易患酸中毒并放大治疗相关毒性。因此，定期血糖检查与个体化治疗至关重要。为了抑制餐间和夜间的肝葡萄糖生成，并促进餐后葡萄糖进入骨骼肌，对于使用降糖药物的患者，可能需要临时使用胰岛素。同时，对于已经使用胰岛素的患者，通常需要调整方案。此外，晚期癌症患者发生低血糖的风险较高，需要不太积极的血糖控制目标。高血糖癌症患者的另一个严重障碍是糖尿病酮症酸中毒的发展，这需要立即纠正电解质失衡、低血容量，并开始胰岛素输注，一旦代谢稳定性恢复，再恢复癌症治疗。 二甲双胍因其有效性和低低血糖风险，被认为是治疗T2D的一线药物，起始剂量为500mg每日两次，根据耐受性逐渐增加至2000mg/日。然而，对于有显著肾或肝损害的患者、患有乳酸性酸中毒的个体，以及在经历化疗引起的胃肠道副作用的癌症患者中，其使用存在争议且耐受性差。如果最大耐受剂量的二甲双胍无法达到血糖控制目标，也可以使用其他口服药物，如二肽基肽酶-4抑制剂或钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂、格列酮类和磺脲类药物，同时密切监测尿路感染和念珠菌病。另一种选择是使用胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂；然而，其胃肠道副作用和可能导致体重减轻的潜力可能限制其在癌症患者中的使用。值得注意的是，随着时间的推移，如果口服补充剂或注射剂无法维持血糖谱，唯一优选的方法是胰岛素治疗，餐前使用速效胰岛素，以达到通常包括空腹和随机血糖最佳范围的治疗目标，HbA1c≤8%。也有报道称，如果空腹血糖超过阈值，癌症治疗可能会暂时中断，直到达到足够的血糖控制。应鼓励保持健康饮食、进行定期体育活动和达到最佳体重，作为护理的组成部分，支持癌症治疗耐受性和糖尿病管理。 抗癌治疗过程中糖尿病并发症的管理 在接受化疗的糖尿病癌症患者中观察到额外的代谢负担，导致长期微血管和大血管并发症的加速发生，从而对先前存在的糖尿病引起的器官衰竭产生更差的结果。因此，只要生存时间足够，对同时患有糖尿病和癌症的患者进行严格的肾、眼、心血管和神经损伤监测和管理是必要的。 通过各种靶向疗法，特别是使用贝伐珠单抗、舒尼替尼和索拉非尼作为抗血管内皮生长因子(VEGF)药物，已诱导出高血压。此外，由于不受控制的高血压，糖尿病患者的肾功能不全可能会加剧，造成复合风险。鉴于此，在糖尿病癌症幸存者中进行警惕的监测和严格的血压管理至关重要，这不仅是为了降低发病率和死亡率，也是为了预防进一步损害长期健康结果的靶器官损伤。 T2D患者死亡率的一个重要部分是大血管并发症，包括缺血性心脏病、中风和外周血管疾病，心力衰竭的风险是非糖尿病个体的两倍。此外，糖尿病患者发生心源性休克、肾衰竭、复发性心肌梗死和充血性心力衰竭的几率也更高。在这一高危人群中，当应用癌症治疗时，心血管(CV)并发症的负担显著加剧。例如，使用常规药物如蒽环类、抗代谢物、环磷酰胺以及新型治疗方式，包括使用单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂和免疫检查点抑制剂，与不良CV毒性直接相关，导致左心室功能障碍伴心力衰竭、血管心律失常、血栓形成和缺血、心肌病、心肌纤维化和心肌炎。也有报道称，抗癌治疗的类型、治疗持续时间、患者年龄和合并症是影响治疗引起的CV损伤严重程度的因素。例如，溶细胞性化疗已导致进行性和不可逆的心脏损伤，而一些较新的生物疗法是短暂的、可逆的功能障碍，无长期影响。因此，通过分析心脏生物标志物和使用影像学方式，如超声心动图和心脏MRI，在接受癌症治疗的糖尿病患者中积极实施密切随访和早期诊断，以减轻长期心脏毒性。类似地，这一高危患者群体中无明显原因的呼吸困难应被视为心绞痛的可能等同症状，并立即进行心电图、心脏酶和负荷测试检查。此外，可考虑使用β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂和盐皮质激素受体拮抗剂。然而，这些心脏保护药物在癌症治疗相关损伤中的疗效仍未确定。此外，预防措施，如通过均衡的脂质摄入保持健康体重、进行定期体育活动和控制血糖水平，对于降低长期幸存者CV并发症的累积风险至关重要。 另一个危险因素是糖尿病肾病的发生，这是30-35%糖尿病患者的终末期肾病的重要原因，其标志是进行性蛋白尿增加和估计肾小球滤过率稳步下降，据报道，抗癌治疗方案会使其恶化。例如，使用mTOR抑制剂依维莫司和坦罗莫司，由于其高血糖效应，导致肌酐谱和蛋白尿显著增加。类似地，接受单克隆抗体(贝伐珠单抗、阿柏西普)或酪氨酸激酶抑制剂(帕唑帕尼、舒尼替尼、阿西替尼、索拉非尼和拉帕替尼)治疗的患者蛋白尿增加。此外，各种用于骨髓瘤的新型上市药物，如沙利度胺和硼替佐米，可诱导或加重糖尿病神经病变。此外，铂盐(奥沙利铂、卡铂和顺铂)、紫杉醇类药物和长春花生物碱是已知具有较高神经毒性率的化疗药物。  糖尿病-肿瘤学的未来展望 癌变与糖尿病之间的关联日益得到认可；然而，其潜在机制仍然是个谜。众所周知，IR是代谢差异和肿瘤学的汇聚中心节点，许多其他附加因素，包括高血糖、血脂异常、脂肪因子和细胞因子失衡以及肠道微生物组改变，被认为是肥胖和糖尿病患者中癌变的驱动因素。尽管如此，仍有必要进一步研究从慢性代谢应激到肿瘤起始和进展的具体通路。此外，肿瘤学中IR的挑战因抗糖尿病治疗的影响而进一步复杂化，因为一些治疗降低了癌症风险，而另一些治疗可能无意中增强癌变；然而，尚未确定明确的因果关系。同时，肠道微生物组是IR和癌变的另一个潜在新兴介质。例如，糖尿病患者产生丁酸盐的梭菌目细菌显著减少，而促炎类群如大肠杆菌和变形菌增加，导致IR伴有慢性炎症。类似地，癌症风险与肠道微生物群改变直接相关，例如具核梭杆菌与结肠、胆囊和胰腺恶性肿瘤的最常讨论的关联。然而，悬而未决的问题是，特定群落的微生物是直接驱动肿瘤发生，还是间接调节代谢和炎症通路。因此，为了阐明糖尿病并发症的严重程度和持续时间与癌症发展风险之间的关系，未来的研究应侧重于采用高质量研究和创新工具的大规模、生物标志物驱动、基于人群的研究。此外，这些证据有助于制定和实施更有效的一级预防策略、更早的癌症筛查以降低风险，以及为患有癌症的糖尿病患者优化治疗措施。 在临床进行癌症试验的另一个主要限制是糖尿病患者，特别是老年患者或患有多种合并症的不受控制的高血糖患者的未参与，这降低了研究结果对现实世界人群的适用性。弥补这一差距的一个重要替代方案是模拟建模，通过整合临床试验数据、文献和大型数据集生成计算机模拟患者队列，其中微观模拟研究报告可以通过应用癌症生存、非癌症死亡率、糖尿病并发症和生活质量的转移概率，为传统试验中系统性未充分代表的人群的治疗决策提供信息。最终，制定针对高危人群的肥胖减少、增强体育活动、早期筛查和教育的策略在社区医学层面至关重要。总之，将精准医学的概念与代谢组学、基因组学和微生物组分析等先进方法相结合，为高风险的糖尿病和癌症相关死亡率个体制定量身定制的策略至关重要。这种方法具有创造真正个性化治疗干预措施的潜力，从而减轻与这些相互关联的疾病相关的全球死亡率负担。 参考文献：Abdullah KM, Sharma G, Anjum B, Alam MF, Yadav S, Singh Y, Sinha RA, Venkatesh V, Siddiqui JA, Chakravarti B. Insulin resistance: The central node of convergence between unfolded protein response, diabetes, and cancer. Mol Aspects Med. 2026 Feb 13;108:101458. doi: 10.1016/j.mam.2026.101458. Epub ahead of print. PMID: 41690012. 【重要声明】 本公众号仅为医学文献资讯分享，不构成诊疗建议，不能替代专业医生面诊。 本公众号内容主要面向医疗专业人士。非专业人士(患者及家属)阅读时，请务必咨询您的主治医生，切勿依据本文自行决定治疗方案。 本公众号部分内容由人工智能(KIMI+/DeepSeek)辅助翻译整理，已进行人工审核，但可能存在理解偏差，欢迎批评指正，请以原始文献为准。 因参考本公众号中的内容导致的任何健康或经济损失，本公众号及运营方不承担法律责任。 自2026年4月13日起，本公众号采用以上声明作为统一标准，适用于本公众号以往所有推送内容。