Autogene cevumeran

Novartis hits pause on several CAR T trials after three patient deaths, followed by Bristol Myers Squibb after separate safety signals; Revolution Medicines scores early FDA approval for groundbreaking pancreatic cancer drug; BioNTech suspends a mid-stage trial of its mRNA cancer immunotherapy after a futility analysis; and nine mid-sized biopharma companies join their big pharma peers in President Donald Trump’s Most Favored Nation drug pricing scheme. > Listen on Spotify > Listen on Apple Products > Listen on Amazon Music > Listen on iHeart > Watch on YouTube The biggest news of the week belongs to Novartis , which paused several trials of its CAR T candidate rapcabtagene autoleucel in autoimmune disease after the deaths of three patients taking the therapy. Bristol Myers Squibb followed suit, voluntarily freezing autoimmune trials for its own CAR T asset zolacabtagene autoleucel after observing “transient and reversible inflammatory events,” the company told William Blair, which broke the story. On a more upbeat note, Revolution Medicines secured early FDA approval for a groundbreaking pancreatic cancer drug, now dubbed Rasonque. The greenlight is a big win not only for patients with the relentless and deadly disease, but also for the product’s chances in other indications, including first-line pancreatic cancer and non-small cell lung cancer. Truist Securities in a note last week went as far as to say that RevMed “remains on course to emerge as the next oncology titan .” Unfortunately, the news wasn’t all positive in the cancer space last week. BioNTech discontinued a Phase 2 trial of its personalized mRNA cancer immunotherapy autogene cevumeran in colorectal cancer after an Independent Data Safety Monitoring Board determined that continuation would be futile. This almost immediately follows Merck & Moderna’s positive Phase 3 readout in melanoma last month—part of an overall resurgence for mRNA. In other clinical trial struggles, AstraZeneca and Ionis’ Wainua failed more spectacularly in a Phase 3 trial in transthyretin-mediated amyloid cardiomyopathy (ATTR-CM) than originally reported . Detailed data revealed last week showed the hazard ratio in the trial was 1.14—meaning that patients had a 14% higher rate of cardiovascular mortality and recurrent clinical events versus the comparator arm. Meanwhile, on the business front, nine midsize biopharma companies —including Astellas Pharma, BeOne Medicines and BridgeBio—have joined President Donald Trump’s Most Favored Nation drug pricing scheme, pledging to bring down the prices of their products to the same level as in similarly developed countries. And finally, deals continue to soar as Eli Lilly picks up new therapeutic candidates for autoimmune and allergic diseases and Roche finds another oncology gem in Asia, inking an up to $1.5 billion partnership with China’s Simcere Zaiming.

脂质纳米粒介导的mRNA药物全球研发进展 来源（转自：凡默谷公众号） 《中国药学杂志》 2026年6月 第61卷第12期 作者 何西，陈钰婷，国梦然，宋相容 四川大学华西医院生物治疗全国重点实验室； 天府锦城实验室 摘要 信使RNA（mRNA）药物凭借其快速、灵活、可编码任意蛋白的独特优势，被认为是继小分子药物和抗体药物之后具有重要潜力的新型药物平台。然而，mRNA分子在体内稳定性差、免疫原性强、难以跨越细胞膜屏障进入胞质发挥作用，是其成药的关键瓶颈。脂质纳米粒（LNP）是目前唯一获批上市的非病毒mRNA递送系统，可实现高效的mRNA包封、体内递送，被广泛应用于研发mRNA药物。本文综述了基于LNP的mRNA药物研究进展，系统梳理了mRNA⁃LNP在感染性疾病、肿瘤免疫治疗、蛋白替代疗法及体内重编程新兴疗法等领域的临床转化现状，同时在此基础上分析了当前mRNA药物研发中因LNP带来的关键挑战，并探讨了未来mRNA药物的研究方向。 相关阅读：脂质纳米粒（LNP）调研报告及开发难点解析 关键词 mRNA药物；临床转化；脂质纳米粒 _ 正文 _ 信使RNA（mRNA）药物是一类通过体外转录合成mRNA，将其递送至体内特定细胞后，翻译产生功能性蛋白发挥作用的新型生物制剂[1]。与传统小分子药物和抗体药物相比，mRNA药物具有设计速度快、生产平台化的显著优势，研发一款候选mRNA药物最快仅需3周，远快于传统药物[2]。然而，mRNA分子在体内面临多重成药瓶颈。外源mRNA可被Toll样受体和视黄酸诱导基因⁃I受体（RIG⁃I）等先天免疫受体识别，诱发非特异性炎症反应。卡塔林·卡里科（Katalin Karikó）和德鲁·韦斯曼（Drew Weissman）发现通过核苷酸碱基修饰技术（如假尿苷替换）可显著降低mRNA的免疫原性，这一开创性研究成果让他们获得2023年诺贝尔生理学或医学奖[3]。裸露的mRNA极易被核糖核酸酶降解，体内半衰期极短。此外，mRNA分子本身携带负电荷，难以跨过同样带负电的细胞膜脂质双层，且进入细胞后必须从内体中逃逸至胞质才能启动翻译，而内体逃逸效率极低。因此，安全、高效的递送载体是mRNA药物研发的关键。 目前，用于mRNA药物的递送载体可分为病毒载体和非病毒载体两大类[4]。病毒载体包括腺病毒载体、腺相关病毒载体、慢病毒载体等，其递送效率较高，但存在免疫原性强、插入突变风险及包装容量有限等局限。有研究者通过对病毒载体进行工程化改造，使其兼具病毒的高靶向性和mRNA非整合、瞬时表达的优点，但仍处于基础研究阶段[5]。非病毒载体主要包括脂质纳米粒（lipid nanoparticle，LNP）、阳离子聚合物、多肽复合物及外泌体等，其中LNP是目前应用最广泛且唯一经过大规模临床安全性验证的非病毒递送系统。基于LNP的新冠mRNA疫苗（Comirnaty®和Spikevax®）于2020年获得紧急使用授权，标志着LNP⁃mRNA技术从概念验证走向产业化。然而，2024年Moderna公司基于LNP的呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus，RSV）mRNA疫苗mRNA⁃1345在针对2岁以下婴幼儿的Ⅰ期临床试验中因出现重症下呼吸道感染病例的不平衡而被迫终止研发，美国食品药品监督管理局（FDA）随后对所有婴幼儿RSV疫苗临床试验发出临床暂停令[6]。这一事件提示，LNP递送系统在特定人群或制剂配方下仍存在潜在的安全风险，mRNA药物的安全性评估需要针对不同人群开展更为严谨的临床研究。尽管如此，LNP介导的mRNA药物临床试验仍在如火如荼地开展，系统梳理基于LNP的mRNA药物全球研发进展，客观评估其疗效与安全性，对于推动该领域的理性发展具有重要意义。 本文聚焦于基于LNP的mRNA药物。首先阐述LNP递送系统的设计原则及发展历程，随后系统梳理mRNA⁃LNP在感染性疾病疫苗、肿瘤治疗性疫苗、蛋白替代疗法及新兴疗法中的临床转化现状，最后总结当前面临的关键挑战并展望未来研究方向。 1 LNP递送载体的设计原则 1.1 LNP递送载体组分及结构的影响 LNP通常由可电离脂质、辅助磷脂、胆固醇及聚乙二醇化（PEG）脂质4类组分自组装而成（图1），各组分的化学结构与组成比例共同决定了mRNA的包封效率、制剂稳定性及递送活性（翻译效率、组织/细胞靶向性等）[7]。可电离脂质是LNP的核心功能组分，其分子结构（氨基头部pKa、疏水尾链长度与分支程度、连接键类型）决定了LNP的pH敏感性及内体逃逸效率。具有叔胺头部及可降解酯键尾链的可电离脂质（如单氮结构的MC3、SM⁃102、ALC⁃0315和多氮结构的IE2、306⁃O12B）可在生理pH（7.4）下保持近中性以减少非特异性相互作用，同时在内体酸性环境（pH5.0~6.5）中快速质子化，通过“质子海绵效应”或与内体膜上的阴离子磷脂形成离子对产生非双层6角相结构，由此促进mRNA释放至胞质[8]。辅助磷脂如商售LNP最常用的1，2⁃二硬脂酰⁃sn⁃甘油⁃3⁃磷酸胆碱（DSPC）是LNP的结构稳定剂，其饱和酰基链赋予了双层膜刚性，但在内体酸性环境中，DSPC与可电离脂质的协同作用是触发膜融合的关键[9]。此外，临床前研究中常用1，2二油酰基⁃sn⁃甘油⁃3⁃磷酸乙醇胺（DOPE）作为辅助磷脂，其不饱和尾巴不仅形成了更具流动性的脂质层，而且能够形成倒6角相结构，促进脂质膜与内体膜的融合，导致mRNA的胞质释放[10]。胆固醇则通过填充脂质分子间隙调节膜的流动性及通透性，研究表明，胆固醇类似物的取代可显著影响LNP的内体运输及胞内递送效率[11⁃12]。PEG化脂质如1，2⁃二肉豆蔻酰⁃rac⁃甘油⁃3⁃甲氧基聚乙二醇2000（DMG⁃PEG2000）、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺⁃聚乙二醇2000（DSPE⁃PEG2000）在LNP表面形成水化层以提供空间位阻，可提高粒子稳定性，减少粒子在体内与血浆蛋白的结合，延长体循环时间[13]。然而，其PEG链长度与摩尔比例（通常0.5%~1.5%）需严格优化，过高的PEG密度会显著抑制细胞摄取及内体逃逸，而多次给药后抗PEG抗体的产生会加速LNP的血液清除，导致疗效削弱[14]。目前有研究通过聚羧基甜菜碱（PCB）脂质[15]、糖脂替代PEG脂质[16]，避免PEG脂质带来的免疫原性。除了常规的4组分配方，研究者也同步探索了5组分LNP和精简组分LNP的可能。在传统4组分LNP的基础上引入第5组分选择性器官靶向脂质（selective organ target，SORT），可系统性改变LNP的体内递送特性，实现对特定器官（如肺、脾、骨髓等）的精准递送[17]。此外，有研究利用富含仲胺的阳离子脂质TE⁃EP8⁃S作为独立的单一组分制备LNP，实现了mRNA的体外和体内有效递送[18]。 LNP的各个组分使得mRNA被装载、免受降解破坏并有效内吞进细胞表达蛋白发挥作用，但其体内命运仍受到多个关键因素影响。LNP⁃mRNA药物经系统给药后，LNP表面会迅速吸附蛋白形成蛋白冠，极大程度影响LNP的体内分布。例如，研究表明LNP表面蛋白冠中富集载脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE），可通过与肝细胞低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）受体的高亲和力结合实现肝脏靶向[19]。经受体介导内吞后，LNP将会面临内体逃逸的挑战，尽管可电离脂质在内涵体酸性环境中质子化，与内体膜阴离子磷脂形成锥形离子对可触发膜失稳，但整体逃逸效率仍未达到预期，意味着仍有大量LNP未能从内体中逃逸出来。这可能来源于LNP颗粒本身的结构异质性，微流控制备的LNP颗粒存在单/双层胶束、囊泡、多层囊泡或出芽囊泡等多种形态，导致单颗粒的逃逸能力有所不同[20]。即便是成功逃逸至胞质的LNP，mRNA从LNP中的释放效率也将影响最终翻译效率[21]。总体而言，LNP各组分的化学结构和比例配方可能通过其表面蛋白冠组成、结构异质性和胞内释放效率等多因素影响mRNA的蛋白表达，如何多维度协同推进LNP的设计是需要深入探索的。值得注意的是，mRNA分子同样对LNP的结构组成与功能存在影响[22]。例如，较长的mRNA分子尺寸更大、构象柔性更高，可能需要增加可电离脂质的比例、调节LNP配方及微流控工艺参数等以实现高包封效率；mRNA的二级结构如发卡结构、茎环结构会影响其与可电离脂质通过静电相互作用结合。此外，有研究发现在mRNA分子中使用N1⁃甲基假尿苷（m1ψ）替换尿苷可降低天然免疫应答、增强蛋白表达水平，使得流感疫苗的抗体滴度得到提高，但当LNP的可电离脂质从MC3改为L319，这种化学修饰的优势被削弱了，这说明mRNA核苷酸修饰与脂质结构之间存在不可忽视的协同效应[23]。由此可见，合理设计mRNA分子与LNP系统协同发挥提升制剂稳定性和递送效率的作用，这也将成为mRNA药物研发的重要方向之一。 1.2 LNP的靶向递送策略 给药途径直接影响LNP⁃mRNA药物的体内生物分布特征与临床适应证（表1）。肌内注射是目前应用最广泛的给药途径，主要将mRNA⁃LNP递送至局部肌细胞及浸润的抗原呈递细胞，并经由淋巴系统引流至淋巴结，适用于感染性疾病预防疫苗及肿瘤治疗性疫苗[24]。采用肌内注射的新冠疫苗mRNA⁃1273（Moderna公司）和新冠疫苗BNT162b2（辉瑞/BioNTech公司）已在大规模人群中验证了其安全性与有效性。此外，Moderna公司的RSV疫苗mRNA⁃1345（mRESVIA®）同样采用肌内注射。在肿瘤领域，Moderna与默沙东公司联合开发的个性化新抗原疫苗mRNA⁃4157（V940）通过肌内注射给药，与PD⁃1抑制剂帕博利珠单抗联用，在已切除的高危黑色素瘤患者中显著延长了无复发生存期，已进入Ⅲ期临床[25]。静脉注射是全身性治疗的常用途径，大部分mRNA⁃LNP经血液循环后主要富集于肝脏，利用肝窦窗孔结构实现肝细胞高效转染。这一特性使其特别适用于肝靶向的蛋白替代疗法及体内基因编辑疗法。Intellia与再生元公司联合开发的NTLA⁃2001即采用静脉注射，通过LNP递送成簇规律间隔短回文重复序列关联蛋白9（CRISPR⁃Cas9）组分至肝细胞以敲除TTR基因，用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性，Ⅰ期临床数据显示单次给药可持久降低血清TTR蛋白水平，已进入Ⅲ期临床试验[26]。吸入给药是近年来肺部靶向递送的研究热点，通过雾化吸入将mRNA⁃LNP直接递送至肺上皮细胞及巨噬细胞，适用于囊性纤维化、呼吸道感染及肺癌等肺部疾病的治疗[27⁃28]。然而，雾化过程中产生的剪切力和气⁃液界面效应可能破坏LNP结构及mRNA完整性，对制剂稳定性提出严峻挑战[29]。除上述主流给药途径外，肿瘤内注射在实体瘤治疗中也显示出独特优势。例如，编码白细胞介素⁃12（IL⁃12）的自复制mRNALNP（STX⁃001）通过瘤内注射激活局部先天免疫并诱导免疫原性细胞死亡，已在晚期实体瘤患者中开展Ⅰ期临床试验[30]。口服递送虽可实现无创给药和提高患者依从性，但需克服胃肠道中酶降解、黏液屏障及跨上皮吸收等多重障碍，目前仍处于早期研究阶段[31]。总体而言，给药途径的选择需结合组织/细胞靶向性、LNP的稳定性及安全性进行综合考量，且LNP制剂（如脂质结构、配方、粒径电位等理化性质）需针对特定给药途径进行优化设计，以实现最佳的递送效果。 LNP的组织/细胞靶向性主要由其理化性质决定，目前绝大部分LNP经系统给药后天然富集于肝脏，这一被动靶向性源于ApoE等内源性蛋白在颗粒表面形成的蛋白冠，通过识别肝细胞表面LDL受体介导高效摄取。因此，优化LNP的被动靶向性、突破肝脏限制并实现肝外器官（如肺、脾或免疫细胞）的靶向递送，目前多通过直接筛选具有不同器官选择性的可电离脂质结构或LNP配方的方式。在此基础上，为进一步提高靶向精度和效率，主动靶向策略被提出。通过在LNP表面引入配体分子，实现对特定细胞表面受体的精准识别。常用的配体修饰手段包括：共价偶联GalNAc（N⁃乙酰半乳糖胺）以靶向肝细胞表面的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR），极大提升肝实质细胞的选择性[32]；偶联抗体片段（如抗CD3、抗CD5的纳米抗体）介导免疫细胞靶向，用于在体CAR⁃T细胞工程等前沿应用[33⁃34]。这些配体与相应细胞特异性受体的高亲和力结合，触发受体介导内吞，将LNP⁃mRNA货物高效导入目标细胞。值得注意的是，被动靶向的脂质结构/制剂配方筛选与主动靶向的配体修饰并非相互独立，两者协同设计才能真正打破单一策略的局限性，实现从“肝脏被动蓄积”到“精准器官或细胞靶向”的突破。 2 LNP递送系统的国内外发展布局 作为目前最成熟的递送系统，LNP的专利布局可追溯至2000年代初期Protiva Biotherapeutics公司（后重组为Arbutus Biopharma）及其合作者围绕稳定核酸脂质粒（stable nucleic acid lipid particle，SNALP）提交的核心申请[35]。这些早期专利限定了LNP的可电离脂质结构及配方，奠定了LNP递送平台的基础架构，也构成了Arbutus公司后续专利运营与商业许可的核心资产。Alnylam公司最早与Arbutus及其关联方签署协议，确立了Alnylam就Arbutus LNP专利组合获得治疗性RNAi药物开发许可的权利，并于2018年凭借Arbu⁃tus的LNP平台成功推动首款LNP⁃siRNA药物Patisiran（Onpattro®）获FDA批准上市。Patisiran的获批不仅验证了LNP平台在核酸药物中的临床价值，也为mRNA⁃LNP时代的专利布局奠定了技术和法律基础。 随着mRNA技术的兴起，LNP专利纷争在新冠疫苗商业化后全面爆发。Arbutus于2022年起在美国对Moderna发起诉讼，指控其新冠疫苗Spikevax®和RSV疫苗mRESVIA®侵犯其核心LNP专利。后于2026年3月，双方达成高达22.5亿美元的全球和解。同时，Arbutus也在继续推进对BioNTech/辉瑞的平行诉讼。在国际LNP专利战愈演愈烈的背景下，国内mRNA药物研发团队和企业也在积极推进自主知识产权的LNP技术布局以规避国际专利壁垒，研发具有我国自主知识产权的mRNA药物。例如，艾博生物开发的LUNAR®纳米脂球递送系统已在新冠mRNA疫苗的Ⅲ期临床中得到大规模验证，其核心可电离脂质已获得中、美、澳及欧洲多个主要国家的专利授权。康希诺生物基于自主研发的可电离甾醇脂质，构建了3组分LNP递送系统（ISL⁃3C⁃LNP），有别于传统4组分LNP。威斯津生物自主研发的多氮结构可电离化脂质及配方已获得多项国际专利授权，并与华大火眼工程达成11亿元项目合作，应用于华大火眼工程预防性疫苗项目的全球研发、生产及商业化。 纵观LNP递送系统的全球专利演进，其发展脉络清晰可辨：从siRNA时代Arbutus底层专利与Alnylam许可合作的早期模式，到mRNA商业化后围绕LNP配方和可电离脂质的全面专利战争，再到以Arbutus/Moderna天价和解及BioN⁃Tech/CureVac并购整合为代表的新一轮格局重塑。对于我国mRNA药物领域的研究团队和研发企业而言，提前对LNP进行专利布局将有利于我国自主mRNA药物研发。 3 mRNA药物的临床转化进展 根据作用机制的不同（图2），基于LNP的mRNA药物可分为两大类。第一类是mRNA疫苗，其编码病原体特异性抗原或肿瘤相关抗原，经体内递送后在抗原呈递细胞中翻译表达，激活CD4+辅助T细胞和CD8+细胞毒性T细胞，从而诱导特异性免疫应答[36]。这类疫苗既包括针对传染性疾病的预防性疫苗（如新冠、RSV、流感疫苗），也包括针对肿瘤的治疗性疫苗。第二类mRNA药物则直接编码功能性蛋白，进入靶细胞后翻译产生具有治疗活性的蛋白分子，无需诱导免疫应答即可发挥治疗作用。此类药物涵盖蛋白替代疗法（如针对罕见代谢病编码缺陷酶）、体内基因编辑疗法以及在体细胞重编程疗法（如编码嵌合抗原受体将免疫细胞原位编程为CAR⁃T细胞）[37⁃39]。上述两类作用机制决定了mRNA药物的设计策略、递送需求及临床评价体系存在显著差异。本文从感染性疾病疫苗、肿瘤治疗性疫苗、蛋白替代疗法及新兴mRNA药物4个方面，系统梳理了基于LNP的mRNA药物临床转化现状，重点关注已获批产品及关键临床阶段管线的研究进展。 3.1 感染性疾病疫苗 感染性疾病预防性疫苗是目前LNP⁃mRNA技术最为成熟的临床应用方向。凭借快速的设计与生产响应能力，mRNA疫苗在突发性传染病防控方面展现出了独特的优势。两款基于LNP的新冠mRNA疫苗先后获得美国FDA的紧急使用授权（EUA），一款RSVmRNA疫苗获得FDA批准，针对季节性流感研发的六价mRNA疫苗mRNA⁃1010也已完成Ⅲ期临床试验，在多国提交上市申请。此外，HIV、单纯疱疹病毒（HSV）等领域均有mRNA疫苗进入临床阶段。由此可见，LNP⁃mRNA技术在感染性疾病预防领域已从新冠的应急响应模式逐步走向系统化的产品研发。值得注意的是，目前获批的传染病mRNA疫苗均面向成年人，RSV mRNA疫苗虽然在婴幼儿人群中开展了临床试验，但因重症RSV感染的发生率高于安慰剂组，最后试验被终止。这一结果提示，LNP⁃mRNA疫苗在不同年龄段人群中可能呈现差异化的风险和获益。感染性疾病预防性mRNA疫苗通常采用肌内注射，LNP的固有佐剂效应可增强免疫应答，对转染效率要求相对较低，但疫苗多面向健康免疫人群，LNP的安全性将是研发者应该审慎评估的重要指标。 3.2 肿瘤治疗性疫苗 mRNA肿瘤治疗性疫苗通过编码肿瘤相关抗原（tumor associated antigens，TAA）或肿瘤特异性新抗原，激活患者自身免疫系统识别并清除肿瘤细胞。根据抗原来源的不同，主要分为两类：通用抗原疫苗使用预先选定的TAA，无需个体化定制，可快速应用于群体患者；个性化新抗原疫苗则基于患者自身肿瘤突变谱设计，实现“一人一药”的精准治疗，但生产周期较长、成本较高[40]。在个性化新抗原疫苗领域，Moderna与默沙东联合开发的mRNA⁃4157（V940）进展最为领先。该疫苗基于每位患者肿瘤DNA测序，编码多达34种新抗原，Ⅱb期研究显示mRNA⁃4157联合帕博利珠单抗用于已切除高危黑色素瘤患者，5年随访数据显示复发或死亡风险降低49%，且与3年数据一致，证实了持久的抗肿瘤免疫记忆效应[25]。目前，该联合疗法已在黑色素瘤、非小细胞肺癌等多个瘤种中启动Ⅲ期临床试验。此外，BioNTech的个性化新抗原疫苗BNT122编码20余种特异性新抗原，Ⅰ期研究显示，在招募的213名黑色素瘤、乳腺癌和肺癌等晚期或复发性实体瘤患者中，71%的患者对疫苗产生应答，部分患者的T细胞活性持续23个月以上[41]。通用抗原疫苗方面，BioNTech的BNT116编码6种在非小细胞肺癌（NSCLC）中频繁表达的TAA，Ⅰ期研究中联合PD⁃1单抗治疗晚期NSCLC患者，客观缓解率达45%，疾病控制率80%[42]。国内方面，各mRNA药物企业也正在mRNA肿瘤疫苗领域加速布局，例如威斯津生物研发的WGc⁃043编码EB病毒抗原的通用“货架型”mRNA疫苗已获得中、美Ⅰ期临床批件[43]。尽管mRNA肿瘤治疗性疫苗在黑色素瘤、胰腺癌等领域已初步验证临床获益，但在其他瘤种中的疗效尚待更大规模研究证实，且个性化疫苗的生产时效性和成本仍是其广泛应用的主要制约因素。此外，对于肿瘤治疗性mRNA疫苗而言，高效激活机体免疫是最终疗效的关键影响因素，这对LNP的转染效率和靶向性提出了更高的要求。LNP需精准将mRNA递送至脾脏、淋巴结内的抗原呈递细胞，表达高水平的抗原蛋白/多肽，以激活特异性抗肿瘤免疫；LNP固有的佐剂效应对于激活免疫是具有促进作用的。 3.3 蛋白替代疗法 蛋白替代疗法是LNP⁃mRNA技术从疫苗向治疗性药物延伸的重要应用领域。该疗法通过LNP将编码功能性蛋白的mRNA递送至靶器官（主要为肝脏），利用细胞翻译产生内源性蛋白，以补偿遗传缺陷导致的酶或蛋白缺失，适用于多种罕见代谢病。目前，该领域进展最快的管线为Moderna针对甲基丙二酸血症（MMA）开发的mRNA⁃3705，编码甲基丙二酰辅酶A变位酶（MUT），已进入Ⅰ/Ⅱ期临床试验，并入选FDA START罕见病项目，计划于2026年启动注册性研究[44]。然而，蛋白替代疗法在临床开发中也遭遇了多项挫折。Moderna针对糖原贮积症1a型的mRNA⁃3745在Ⅰ/Ⅱ期后决定不推进Ⅱ期[NCT05095727]；Korro Bio针对α1⁃抗胰蛋白酶缺乏症的KRRO⁃110因未达统计显著性而终止[NCT06677307]。这些失败提示，mRNA蛋白替代疗法面临重复给药导致的免疫原性、功能性蛋白的长期表达效率以及LNP载体的累积毒性等关键挑战，需要避免抗药抗体产生，同时需要实现持续、足量的功能蛋白表达。目前，该领域仍需在优化mRNA序列、降低LNP免疫原性以及开发靶向肝外组织的递送系统等方面取得突破。 3.4 新兴mRNA药物 新兴mRNA药物主要包括体内基因编辑和在体CAR细胞疗法。体内基因编辑利用LNP将编码CRISPR⁃Cas9系统（或碱基编辑器）的mRNA及单向导RNA（sgRNA）递送至靶细胞，实现基因的永久性修复或敲除。Intellia与再生元联合开发的NTLA⁃2001是首个进入Ⅲ期的体内CRISPR⁃LNP疗法，通过静脉注射将靶向TTR基因的CRISPR⁃Cas9组分递送至肝细胞，用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR），Ⅰ期数据显示单次给药后血清TTR水平持续降低超过90%。然而，2025年因1例患者出现4级肝脏不良事件，FDA对NTLA⁃2001的两项Ⅲ期试验实施了部分临床暂停（NCT06128629，NCT06672237），提示LNP递送系统在基因编辑场景中的安全窗口仍需谨慎评估。此外，Verve Therapeutics的碱基编辑疗法VERVE⁃101以PCSK9基因为靶点，用于治疗杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）[45]。然而，据公开信息，VERVE⁃101的临床试验因出现1例3级血小板减少和1例3级ALT升高的剂量限制性毒性（DLT）而被暂停，该公司已转向使用GalNAc⁃LNP递送的VERVE⁃102[46]。在体CAR细胞疗法则是通过LNP将编码嵌合抗原受体（CAR）的mRNA直接递送至体内T细胞，使其原位转化为CAR⁃T细胞，避免传统CAR⁃T疗法复杂的体外制备流程。虹信生物开发的HN2301是全球首个在系统性红斑狼疮（SLE）患者中验证的体内CAR⁃T疗法，使用抗体偶联LNP递送CD19CAR⁃mRNA，Ⅰ期数据表明，HN2301实现了B细胞深度清除且无需清淋预处理[47]。微滔生物的GT801采用T细胞靶向LNP递送CD19CAR⁃mRNA，在复发/难治性B细胞淋巴瘤患者中同样观察到部分缓解[48]。Myeloid Therapeutics基于LNP平台研发的MT⁃302用于治疗TROP2高表达晚期实体瘤，其中1例乳腺癌患者达到部分缓解（PR），持续16个月[49]。此外，环状RNA⁃LNP递送CAR，如Orna的ORN⁃252（NCT07439796）、Orbital的OTX⁃201也已进入IND⁃enabling阶段。总体而言，新兴mRNA药物展示了从“一次性”基因修复到即时免疫细胞重编程的广阔前景，但这要求LNP具备极高的靶向递送效率和内体逃逸能力，能表达高水平的功能蛋白，以实现对特定器官细胞（如肝实质细胞、T细胞）的重编程。 4 总结 目前，基于LNP的mRNA药物已从概念验证走向多元化临床转化，新冠、RSV及流感疫苗的成功/临近上市验证了该平台的临床价值，肿瘤治疗性疫苗、蛋白替代疗法、体内基因编辑及在体CAR细胞疗法等新兴方向也已进入临床探索阶段。临床试验中发生的安全性事件或疗效未达预期，提示当前LNP⁃mRNA药物的临床转化仍面临多重瓶颈：LNP天然趋向肝脏，限制了肝外靶向递送；重复给药诱导的抗PEG抗体和LNP累积毒性影响安全性和免疫原性；RSV疫苗在婴幼儿中的试验终止及NTLA⁃2001的肝脏不良事件提示LNP安全性需针对不同人群审慎优化。因此，未来加速mRNA药物的临床转化应聚焦LNP递送技术的突破：一是开发下一代可生物降解、低免疫原性的可电离脂质，结合高通量筛选和AI辅助设计，实现肺、脾、淋巴等肝外器官的精准靶向；二是探索PEG替代物或可脱落PEG策略，降低重复给药的免疫原性；三是优化LNP冻干制剂，提高稳定性以摆脱超低温冷链依赖。综上，LNP递送系统临床转化瓶颈突破的优先级可归纳为：安全性（包含免疫原性）>递送效率与靶向性>制造成本与稳定性。随着可电离脂质结构创新、靶向递送策略优化及制剂工艺改进等关键技术的持续突破，LNP⁃mRNA药物有望在更广泛的治疗领域实现临床转化。 参考文献 《中国药学杂志》 2026年6月 第61卷第12期 知识星球 国内上市的改良型新药 技术详解国内已上市的改良型新药 国内上市复杂注射液 技术详解国内已上市复杂注射剂 药物递送技术 药物递送技术文章合集 付费阅读 付费阅读文章合集 其他原创 其他原创合集 好书推荐 好书推荐合集 加微信交流群/商务/媒体合作/转载授权，扫下方二维码 药物递送技术文献共享2000人QQ群，扫下方二维码 本公众号长期征稿：征稿启事