Sisunatovir

摘要：呼吸道合胞病毒（RSV）是导致儿童严重下呼吸道疾病的主要原因之一，全球范围内其感染率高且疾病负担重 。目前针对 RSV 感染的治疗主要以支持治疗为主，虽有多种治疗和预防手段处于研究阶段，但仍面临诸多挑战 。本文将对 RSV 的特异性治疗、非特异性治疗以及预防策略进行综述，探讨现有治疗手段的效果和局限性，同时介绍预防措施的最新进展，为临床应对 RSV 感染提供参考 。一、引言在新冠疫情背景下，人们愈发关注呼吸道病毒带来的健康威胁，其中 RSV 是 2 岁以下儿童急性下呼吸道感染的首要病因 。几乎所有婴儿在 2 岁前都会感染 RSV，部分会发展为严重疾病并需要住院治疗 。在加拿大，约 2% 的婴儿在出生后 2 年内因 RSV 感染住院，全球范围内，RSV 是导致儿童死亡的重要原因之一，尤其在低收入和中等收入国家 。此外，儿童时期的 RSV 感染可能与日后的反复喘息和哮喘有关 。尽管 RSV 疾病负担沉重，但目前针对它的特异性和非特异性治疗及预防方法有限，不过新的治疗手段正在不断研发中 。二、RSV 的特异性治疗利巴韦林（Ribavirin）：利巴韦林是一种广谱核苷类似物，可抑制 DNA 和 RNA 病毒复制，有雾化、口服和静脉注射等多种剂型 。在针对婴儿和儿童的随机试验中，它与安慰剂相比，在降低死亡率、缩短住院时间、减轻疾病严重程度和改善氧合等方面，大多未显示出统计学差异 。但在骨髓移植和肺移植患者中，利巴韦林治疗可降低病毒载量和肺炎发生率 。不过，它存在一些副作用，如支气管痉挛、头痛等，还可能对医护人员造成暴露风险，且具有潜在的致畸性 。因此，目前不推荐用于健康儿童，但在严重免疫功能低下患者中仍可考虑使用 。单克隆抗体：帕利珠单抗（Palivizumab）是一种重组人源化单克隆免疫球蛋白，1998 年被批准用于预防特定高危人群的严重 RSV 疾病，可结合 RSV 融合蛋白抑制病毒感染 。然而，在治疗急性 RSV 感染的临床试验中，它与安慰剂相比，在住院再入院率、住院时间和重症监护病房入院率等方面均未显示出显著差异 。莫他珠单抗（Motavizumab）是第二代人源化抗 RSV 单克隆抗体，同样在治疗效果上未优于帕利珠单抗，且出现了更高的皮疹发生率，因此未获得 FDA 批准 。此外，RSV 免疫球蛋白（RSV-IVIG）在动物模型中对 RSV 有较强的中和作用，但在临床试验中未能证明其对治疗 RSV 感染有效，且存在血液制品传播风险和干扰常规活疫苗接种的问题，已退出市场 。其他抗病毒药物：目前还有一些其他抗病毒药物正在进行随机对照试验，如 RV521 和 AK0529（ziresovir），它们通过抑制病毒融合或复制来发挥作用，但尚未确定其疗效和安全性 。三、RSV 的非特异性治疗1.RSV 感染与肺部病理：RSV 感染可累及呼吸道从鼻咽到远端肺泡的黏膜，在儿童中，尤其是婴儿和学龄前儿童，更容易引发严重的下呼吸道疾病，如细支气管炎 。这主要是因为婴儿的支气管管腔较小，肺泡侧支通气不成熟，且免疫系统发育不完善 。感染后，气道会出现水肿、上皮细胞损伤、炎症细胞和细胞碎片积聚以及黏液增多等病理变化，导致气道阻塞，引发呼吸困难等症状（可结合文中对 RSV 感染肺部病理变化的描述进行理解） 。2.非特异性治疗方法及效果：针对 RSV 感染引发的气道阻塞等症状，人们尝试了多种非特异性治疗方法（相关内容可参考表 1. Non-specific approaches to treating acute RSV bronchiolitis） 。例如，脱氧核糖核酸酶（hrDNase）可裂解黏液中的细胞外 DNA，降低黏液粘度，但在大型随机对照试验中未能证明其对缩短住院时间或减少吸氧时间有显著效果，仅在严重肺不张的情况下可考虑使用 。N - 乙酰半胱氨酸（NAC）可水解黏蛋白的二硫键并具有抗氧化作用，但目前缺乏高质量的随机对照试验支持其用于 RSV 感染的治疗 。雾化高渗盐水可增加健康人和一些肺部疾病患者的黏液纤毛清除功能，但在 RSV 细支气管炎的临床试验中效果不佳，不能显著改善症状或缩短住院时间，目前不推荐作为标准治疗方法 。支气管扩张剂：沙丁胺醇（Salbutamol）和肾上腺素（Epinephrine）等支气管扩张剂，理论上可通过舒张气道平滑肌来缓解气道阻塞 。然而，相关研究表明，沙丁胺醇等 β - 2 肾上腺素能激动剂在治疗 RSV 细支气管炎时，并未显著改善氧饱和度、住院率或住院时间，还可能带来心动过速、氧饱和度下降等副作用 。肾上腺素虽在一些小规模研究中显示出一定效果，但在综合评估中，其对疾病进展和住院时间并无明显影响，目前也不推荐作为标准治疗 。糖皮质激素和白三烯抑制剂：糖皮质激素如地塞米松（Dexamethasone）、泼尼松龙（Prednisolone）等，具有抗炎作用，但在 RSV 感染的治疗中，其对降低临床评分、住院率或缩短住院时间的效果并不明显，这可能与 RSV 感染时以中性粒细胞炎症为主，对糖皮质激素反应不佳有关 。白三烯抑制剂如孟鲁司特（Montelukast），虽理论上可抑制白三烯介导的支气管收缩和黏液高分泌，但在相关的 Cochrane 综述中，其证据质量较差，无法确定对缩短住院时间或降低临床严重程度评分的作用，目前也不推荐使用 。其他疗法：胸部物理治疗（Chest physiotherapy）如胸部叩击、吸痰等，旨在帮助清除分泌物，减少通气负担，但在临床试验中未达到有临床意义的终点，仅在存在影响有效咳嗽的潜在神经肌肉疾病时可考虑使用 。此外，还有一些联合治疗方案，如雾化肾上腺素与 3% 高渗盐水联合使用，虽在部分研究中显示出改善临床严重程度评分的效果，但仍需进一步试验验证 。高剂量吸入一氧化氮（iNO）也被提出作为一种非特异性治疗方法，在小规模试验中显示出良好的耐受性和缩短临床改善时间的效果，但目前也尚未被推荐用于急性 RSV 感染的治疗 。四、RSV 的预防1.疫苗：RSV 疫苗的研发经历了漫长的过程 。早期的福尔马林灭活疫苗曾导致接种婴儿出现疫苗增强性 RSV 疾病（ERD），这使得疫苗研发停滞多年 。近年来，随着对 RSV 结构生物学和作用机制的深入了解，疫苗研发取得了新进展 。目前的 RSV 疫苗候选产品包括重组载体疫苗、核酸疫苗、蛋白基疫苗、减毒活疫苗和嵌合疫苗等 。重组载体疫苗利用修饰的复制缺陷病毒来诱导免疫反应，有 3 种正在进行 2 - 3 期临床试验 。核酸疫苗通过引入编码 RSV 抗原的信使 RNA 发挥作用，目前虽只有 1 项成人 1 期试验发表，但基于新冠 mRNA 疫苗的成功经验，未来可能会有更多试验 。蛋白基疫苗通过展示多种抗原增强免疫反应，部分产品在临床试验中展现出一定的潜力 。减毒活疫苗模拟自然感染，可产生较强的免疫反应，近期的研究显示其在 6 - 24 个月儿童中具有良好的疗效 。嵌合疫苗则是在相关减毒病毒中表达 RSV 蛋白，安全性良好，但目前研发中的产品较少 。2.单克隆抗体：最初，含有高浓度 RSV 保护性抗体的人静脉免疫球蛋白被用于为高危婴儿提供被动免疫，可降低 RSV 住院率 。随后，帕利珠单抗（Palivizumab）问世，它是一种人源化单克隆抗体，可抑制 RSV 进入和感染细胞 。然而，其成本较高且作用持续时间有限，需要每月注射，这导致部分剂量遗漏，影响了治疗效果，且在低收入国家难以广泛使用 。莫他珠单抗（Motavizumab）作为第二代单克隆抗体，虽对 RSV 亲和力更高，但在 Ⅲ 期试验中未显示出优于帕利珠单抗的效果，还出现较高的皮疹发生率，未获 FDA 批准 。苏帕珠单抗（Suptavumab）在 Ⅲ 期试验中，由于对主要流行的 RSV B 株疗效不佳，未达到试验终点 。尼塞韦单抗（Nirsevimab）是一种重组人 IgG1κ 单克隆抗体，能结合 RSV 融合蛋白的 F1 和 F2 亚基，锁定其预融合构象，阻止病毒进入宿主细胞 。研究显示，单剂量注射尼塞韦单抗可使健康早产儿和足月儿的 RSV 相关下呼吸道感染（LRTI）发生率显著降低，且安全性与帕利珠单抗相似，目前已在欧盟获批用于预防新生儿和婴儿在首个 RSV 季节的疾病 （结合图 1. Immunization Strategies for RSV，可更直观地了解各类免疫策略）。五、专家评论预防的重要性：预防 RSV 感染比治疗更为重要 。现有的预防措施，如疫苗和长效单克隆抗体，具有一定的效果，未来的策略有望进一步降低 RSV 的发病率和死亡率 。例如，在新冠疫情期间，社交隔离措施不仅减少了新冠病毒传播，也使 RSV 传播受到抑制 。但长期依赖此类措施可能导致人群对病毒免疫力下降，因此疫苗接种是提高人群免疫力、预防疾病的最佳选择 。治疗的困境：尽管在 RSV 治疗方面投入了大量努力，但目前仍缺乏有效的特异性治疗方法 。这可能是由于 RSV 感染的临床特点使得治疗难度较大，当患者出现症状时，上皮细胞感染往往已进展到较严重程度，抑制病毒感染的效果有限 。因此，未来需要探索新的策略，如更早识别感染或采用暴露后预防模型，以提高治疗的有效性 。资源的合理分配：目前，支持性治疗仍是 RSV 感染的主要治疗方式，且在降低死亡率方面发挥了重要作用 。低收入和中等收入国家与发达国家之间的 RSV 死亡率差距，部分归因于现有支持性治疗措施的可及性差异 。因此，与其投入大量资源研发昂贵的新疗法，不如更合理地分配资源，改善低收入和中等收入国家的医疗现状，以最大程度降低 RSV 的疾病负担 。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

生物医药行业总是风云变幻。 2022年，辉瑞公司年收入突破千亿美元，成为全球营收最多的制药企业。然而，随着新冠疫情迅速退潮，2023年营收下降了41%，营收排名也从第一跌到了第四。 近日，著名的激进投资机构Starboard value携10亿美元入股辉瑞，将给这家制药巨头带来怎样的改变？ 01 千亿美元大厂 1849年，Charles Pfizer和Charles Erhart在纽约创立了辉瑞公司，最初以生产化工产品为主。二战期间，辉瑞成功量产青霉素，又推出了土霉素，正式进军制药行业。此后，辉瑞通过研发和并购不断扩张，推出了如络活喜、万艾可等重磅药物，并逐渐成为全球领先的制药企业。 进入21世纪以来，辉瑞从2001年到2013年连续蝉联全球制药企业50强（Pharm Exec Top50）榜首，被称为“宇宙药厂”。 2020年，COVID-19新冠病毒席卷全球，辉瑞与BioNTech合作，迅速推出了mRNA COVID-19疫苗Comirnaty，又自主开发了新冠口服药物Paxlovid。 图片来源：参考资料 凭借这两款新冠产品的畅销，2021年辉瑞销售收入达到720.43亿美元，2022年辉瑞公司的收入更是突破了千亿美元，达到了1003亿美元，创下了公司174年历史上的最高纪录。 其中COVID-19疫苗Comirnaty在2022年的销售额为378亿美元，新冠口服药物Paxlovid在2022年的销售额为189亿美元，新冠相关产品收入合计567亿美元。 但是，疫情很快发生了变化，2023年新冠产品的销售额并没有如辉瑞预计的那样继续畅销。 2023年，Comirnaty和Paxlovid合计销售额125亿美元，远低于辉瑞管理层预计的215亿美元。而2024年，这两款产品的继续大幅下降，没有实现辉瑞预期额增长。 或许是新冠疫情变化太快，辉瑞应对不足，导致营收大幅下降，2023年全年收入585亿美元，同比下降41%。 资本市场上，辉瑞目前股价不到30美元，比2021年12月高点的近60美元，降低了50%，甚至略低于疫情前的水平。 02 质疑声起 近日，Starboard准备了一份关于辉瑞的投资者峰会演示文稿，讨论了辉瑞的市场表现、研发管线、以及并购投资等。 首先，他肯定了辉瑞在新冠疫情中做出的贡献，但他认为，辉瑞的之后表现落后于同行和市场，包括研发管线不及预期、巨额并购没有带来预期的回报等。 在研发方面，辉瑞曾在2018年定下未来5年内推出15个“重磅炸弹”的目标，然而回看这些管线，辉瑞遇到了不少挑战。 图片来源：参考资料 过去几年，辉瑞除了在新冠产品上的成功，还推出了不少创新药，例如： Vyndaqel(tafamidis meglumine)是辉瑞开发的一款口服TTR稳定剂，于2019年获得美国FDA批准，是首个也是唯一一个治疗ATTR-CM的药物。2023年Vyndaqel系列药物销售额为33.2亿美元，今年上半年该药销售额24.6亿美元，同比增长68%。 PCV20（Prevnar 20，20价肺炎球菌结合疫苗）成功接替了PCV13，成为辉瑞业绩的一大亮点。 RSV疫苗Abrysvo在2023年5月获批后，首年即产生了8.9亿美元的收入。 但是，不达预期的项目也有很多。例如，Bavencio虽已获得监管机构批准上市，但距离“重磅炸弹”门槛（10亿美元）还尚远。而且辉瑞在2023年3月终止了与默克的合作，并将相关权益转交给默克。Cibinqo(JAK1)、Litfulo(JAK3)两款自免新药放量也较慢。 另外，C.Difficile疫苗、Rivipansel、Tanezumab等新药未能顺利获批上市，而且其重磅乳腺癌药Ibrance一项III期研究结果不佳。 而在热门领域，Bourla将GLP-1项目视为潜在的100亿美元产品。但由于安全性等问题，辉瑞终止了第二代小分子GLP-1R药物lotiglipron(PF-07081532)的开发。Danuglipron（每日口服两次）也因为副作用导致的高退出率。而后，辉瑞又推出了每日口服一次的改良版danuglipron，目前其用于治疗型糖尿病和肥胖两个适应症均处于临床Ⅰ期。另一款口服小分子GLP-RA药物PF-06954522也还处于临床Ⅰ期，进度落后于竞争对手。 在并购方面，辉瑞在新冠产品获得充沛现金流后，其“巨额并购”的基因觉醒，斥资430亿美元收购ADC公司Seagen。疫情以来，辉瑞用于并购的资金更是高达700亿美元。 表1 辉瑞的部分巨额并购 数据来源：辉瑞官网以及公开信息整理 但是，这些并购没能带来预期中的回报。Seagen在2024年上半年，为辉瑞带来了15.87亿美元的收入。但这与辉瑞此前预测的“到2030年，Seagen系列产品有望贡献超100亿美元的年销售额”还有不少距离。 另外，辉瑞在2022年以54亿美元的价格收购Global Blood Therapeutics，获得了镰状细胞病药物Oxbryta（voxelotor）。但近日，出于对患者最佳利益考虑，辉瑞从全球市场撤回了这款药物。 祸不单行，2022年辉瑞以5.25亿美元收购ReViral，获得的两个RSV候选药物Sisunatovir和RV-299（RSV N蛋白抑制剂）也相继被辉瑞从管线中剔除。 03 转折将至？ 辉瑞无论是自研，还是外部引进的管线似乎都遇到了不小挑战。而新冠疫情又变化太快，辉瑞新冠产品没能给公司带来预期的收入，针对辉瑞的质疑声越来越多。 此时，Starboard value携10亿美元入股辉瑞，虽然其股票占辉瑞总市值不到1%，但其可以通过各种方式说服其他股东加入自己的阵线，迫使管理层调整策略。 据悉，Starboard Value由杰夫·史密斯（Jeff Smith）创立，风格强势，是华尔街最令人“畏惧”的激进投资机构之一。其通常的投资策略是，持有公司部分股权，力图对公司管理层和董事会施压，推动公司进行战略调整、削减成本、推动并购和改革，以优化运营效率，提升价值，为股东带来更高回报。 这一次，Starboard Value问责辉瑞，指出导致其市值下跌的一系列原因，包括内部研发不顺利、管线估值低、巨额并购回报有限、未能达到预期的业务目标等问题，并敦促辉瑞降本提效，调整策略。 实际上，辉瑞早已开始调整，2023年辉瑞宣布削减40亿美元开支的计划，今年5月又公布了一项新计划，到2027年底再削减15亿美元开支。基于这两项计划，辉瑞在去年和今年都进行了多次裁员。 在人事上，辉瑞也频繁调整，聘请了前诺华美国肿瘤业务的高级副总裁Tina Deignan担任肿瘤学商业化负责人，以帮助公司实现到2030年销售8种重磅药物的目标。另外，辉瑞首席科学官兼研发总裁Mikael Dolsten博士也将离职，辉瑞正在寻找研发部门的下一任负责人。 无论是否受制于Starboard Value的压力，辉瑞都已开始改变，相信在不久的将来，我们将看到这家制药巨头的新面貌。 参考来源： 1.https://www.fiercepharma.com/pharma/starboard-wants-hold-pfizer-leadership-accountable-overpaid-ma-deals-poor-return-rd 2.https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/tim-buckley-elected-pfizers-board-directors 3.辉瑞：2024 Active-Passive Investor Summit 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 小月石 转载开白 | 马老师 18996384680（同微信） 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦